DE2052719A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 5 Nitrofuryldenvaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 5 Nitrofuryldenvaten

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DE2052719A1
DE2052719A1 DE19702052719 DE2052719A DE2052719A1 DE 2052719 A1 DE2052719 A1 DE 2052719A1 DE 19702052719 DE19702052719 DE 19702052719 DE 2052719 A DE2052719 A DE 2052719A DE 2052719 A1 DE2052719 A1 DE 2052719A1
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compounds
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DE19702052719
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William Dr Bramhall Howarth Graham Arton Dr Wilmslow Cheshire Gainer James Tyldesley Lancashire Hoyle, (Großbritannien)
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J R Geigy AG, Base! (Schweiz)
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Catalysts (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I*« I ι . ■ (Hj. . . ■
J.R.Geigy A.G., CH-4000 Basel 21
P 20 52 719.9 D 4-3187/m 1413*
r Df- F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann OMLKoenigsberger - DipI.Phyo. R. Holzbauer \ Dr. F. 2um3ici;i pn,
Patentanwälte t München 2, Brauhausstraße 4/111
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofurylderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 5-Nitrofurylderivate von Pyrazolpyrimidinonen und Ver- · fahren zur Herstellung dieser Verbindung der allgemeinen Formel I .
UL.
"2 (I)
R-,
worin
R, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet , und
R„ ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, in welcher ein Wasserstoffatom, mehrere Wasserstoffatoine oder alle Wasserstoff-
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atome durch Chlor- bzw. Bromatome ersetzt sein können, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im carbocyclischen Ring, eine Aralkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen bedeutet.
Beispielsweise können die Alkylgruppen,welche R1 und R2 bzw. die Alkylgruppen,welche das Kohlenstoffgerüst der Gruppen R, und R2 verkörpern, die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.rButyl-oder n-Pentylgruppen bedeuten.Wenn R, ^ . eine Alkylgruppe bedeutet,so enthält sie vorzugsweise 1 bis 3
' Kohlenstoffatome. Wenn R0 eine Cycloalkylgruppe bedeutet, so kann die Cycloalkylgruppe beispielsweise eine Cyclohexylgruppe bedeuten Falls R0 einen Aralkylrest bedeutet, so kann dieser eine Benzyl-
gruppe sein.
5-Nitrofurylderivate von Pyrazolpyrimidinonen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man 5-Nitrofuryl- ). pyrazole der allgemeinen Formel II,
O2N
CONH2
(II) ·
R1
in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Reaktanten R2-C(OR^)3, worin R, eine Alkylgruppe mit Ί bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, inGegenwart bzw. Abwesenheit eines Roaktionsbcschlcuriigcrs wie z.B. eines Carbonsäureanhydride um-KC!t:/.t und das erhnlLena Zwischenprodukt der allgemeinen Formol, 111,
/1789
— 3 —
CONH2
(III) = C - OE^
E2
worin Ε,,, Ep und E2, die oben erwähnten Bedeutungen haben, ohne vorherige Isolierung cyclisiert.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung II und dem ausgewählten Eeaktanten kann unmittelbar ohne oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Diemthylsulfoxid oder Dimethylformamid erfolgen. Bei Verwendung einer festen Substanz als Verbindung der allgemeinen Formel II ist die Gegenwart eines inerten Lösungsmittels auf jeden Fall wünschenswert. In allen Fällen wird die Umsetzung bei einer Temperatur, welche im Bereich von 200C bis zur Bückflusstemperatur des Eeaktionsge-i misches liegt, ausgeführt.
Wechselweise kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Carbonsäurederivat Ep-COX oder (EpCO)pO, worin Ep die oben angegebene Bedeutung hat und X die Hydroxylgruppe, ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Brom), die Amino- oder die E^O-Gruppe bedeutet, worin E^ eine 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthaltende Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, umgesetzt und das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
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N J V0
(IV)
NHCOR,
ι 2
Rl
ohne weitere Isolierung cyclisiert werden.
Nach einem weiteren Verfahren können Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel V,
O2N J
CN
(V)
N
in welcher R. die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit Ameisensäure oder einem Carbonsäurederivat R5COX oder (R worin R^ und X die vorher angegebene Bedeutung (mit Ausnahme, dass X eine Hydroxylgruppe bedeutet) haben, zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI,
o2i
^CN
(VI) COR2
worin R^ und R^ die unter Formel I definierten Bedeutungen haben,
.■■*'* umsetzt.
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Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Säure- bzw. Basekatalysators ausgeführt und das erhaltene Zwischenprodukt wird isoliert bzw. ohne Isolierung sofort cyclisiert. Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neue Verbindungen per se und weisen antimikrobielle Eigenschaften auf.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R, und 1*2 die bereits oben erwähnten Bedeutungen haben, können erfindungsgemäss nach einem weiteren Verfahren erhalten werden, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Ueberschuss an Säureanhydrid (R2CO)2O in Abwesenheit eines Katalysators umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel VII,
I R
CN '
(VII) N(COR2)2
worin R, und R2 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, darauf nach oder ohne vorherige Isolierung protonisiert und hydrolysiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind neu und weisen antimikrobielle Wirksamkeit auf.
Dieses Verfahren, ausgeführt in Abwesenheit eines Säurekatalysators, unterscheidet sich von jenem, bei welchem Verbindungen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Säure- öder Basekatalysators, wie z.B. konz. Schwefelsäure, mit einem Säureanhydrid zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Die Anwesenheit der S.'iurekatalysatoren bewirken die Her-
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stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder liber die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII oder der bereits erwähnten allgemeinen Formel IV,
I I
^o^
N(COR2),
(VIII)
R1
NHCOR,
(IV)
worin R, und Ry die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindungen der Formel VIII können fllr sich isoliert werden und sind neue Verbindungen mit antimikrobiellen Eigenschaften, wogegen Verbindungen der Formel IV nicht isolierbar sind.
Nach einem weiteren Verfahren können Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden } indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V
CN . ~
(V)
NH,
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■■ο ■■■ ■ . -. ^m
mit einem Säurcanhydrid (R9CO)9O in Gegenwart eines nicht-dehydra· tisierenden Protonendonators als Katalysator umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX,
(IX)
R,
worin R, und R« die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, nach oder ohne vorherige Isolierung mit Ammoniak oder einer in situ Ammoniak abgebenden Substanz unter den genannten Reaktionsbedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.
Die erste Stufe der Reaktion kann so ausgeführt werden, dass die ausgewählte Verbindung der Formel V mit dem ausgewählten Säureanhydrid direkt in Gegenwart des Reaktionskatalysators umgesetzt wird, unter der Voraussetzung, dass die Substituenten R, und R2 so geartet sind, dass das Reaktionsgemisch in flüssiger Phase vorliegt.
GewUnschtenfalls kann jedoch die Umsetzung fester Reaktanzen in Gegenwart inerter Lösungsmittel unter den angegebenen Reaktionsbedingungen erfolgen. Vorzugsweise wird als Katalysator eine Arylsulfonsäure verwendet. Als sehr zufriedenstellend erwies sich als Katalysator p-Toluolsulfonsäure, obwohl auch andere Sulfonsäuren* verwendet werden können.
Die Zwischenverbindungen der Formel IX sind isolierbar und stellen neue Verbindungen per se dar.
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Die zweite Stufe des Verfahrens erfordert die Umsetzung des Zwischenproduktes der Formel IX mit Ammoniak oder einer Ammoniak abscheidenden Verbindung.
Bei Verwendung von Ammoniak verwendet man am besten eine alkoholische Lösung oder den Ammoniak in flüssiger Form.
Als Ammoniak abgebende Verbindung in Gegenwart von Wasser kann man Hexamethylentetramin verwenden.
Während fUr die Umsetzung dieser Stufe keine spezifischen Temperaturbegrenzungen vorgeschrieben sind, mit Ausnahme von unverkennbaren Beschränkungen, die alleine durch die Eigenart der Reaktanten auferlegt werden, soll die Umsetzung bei möglichst niedriger Temperatur vorgenommen werden,sofern eine leidliche Umsetzung noch stattfindet. Aus diesem Grunde soll ein Lösungsmittel mit möglichst niedrigem Siedepunkt verwendet werden, so dass die Umsetzung unter Rückfluss, jedoch bei bescheidener Temperaturerhöhung erfolgen kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel II werden hergestellt, Indem die entsprechenden Nitrofuryl-pyrazol -Verbindungen der allgemeinen Formel V,
2 ^V.Λ s ι, .ι ^
R,
worin R, die vorher definierte Bedeutung hat, hydrolysiert werden,
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Nitrofury!pyrazole der allgemeinen Formel V werden hergestellt, indem man das entsprechende Nitrofuryl-nitrilimin, dessen eine mesomere Form duch die folgende allgemeine Formel X dargestellt werden kann,
I I
(+J
0 · -co
R1
mit Malonsäure-dinitril umsetzt, wobei R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und gewlkischtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem Salz umsetzt.
Das Nitrofuryl-nitrilimin der allgemeinen Formel X kann zweckdienlich so, wie es fUr die Reaktion mit Malonsäure-dinitril erforderlich ist, hergestellt werden, indem man das entsprechende Nitrofuryl-a-halogenhydrazon der allgemeinen Formel XI.
O2N
C—X
worin X ein Halogenatom bedeutet und R, die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Base behandelt. Die Behandlung wird gewlinschtenfalls noch in Gegenwart eines anderen Üblichen Halogenwasserstoffakzeptors ausgeführt. Das in dem Halogenhydrazon der allgemeinen Formel XI enthaltene Halogen ist vorzugsweise Chlor
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formeln I, VI, VII und VIII besitzen wertvolle antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere antibakterielle, antimycoplasmische, anthelrainthische , antiprotozoelle, coccidiostatische, trypanocide und antimalaria Eigenschaften von Bedeutung in der Human- und Veterinärmedizin.
Als besonders wertvoll erv/eisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen dos Intestinal- oder des Ksrntrakts. ^ Sie können susserdem zurt Schutz von hydrophoben oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen i-inci, wobei rcan diese Stoffe mit den Verbindungen zusamn:onbrin£t, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden · auch als wachstusr.sfordernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie im Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.
Erfindungsgemäss erhält man auch eine therapeutische Stoffzusammenstellung, die aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, VI, VII und VIII und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstofi. oder flüssigen Verdünnungsmittel besteht.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln I, VI, VII oder VIII als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen phcrrriazeutiEcnon TrägcrsLcfi*. Die Art dor Trügcrfc! richtet jsJch weitgehend jj&ch dem Ar.v/cntiuugis^cftiot. Zur
P 20 52 719.9
. J. B. Geigy A. G. 4-3187/HA 1413* (H) - ii -
äusserlichen Anwendung, zum Beispiel zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind,kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen flir Salben können wasserfrei sein, zum Beispiel aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe fllr Puder eignen sich zum Beispiel Stärken wie Reisstärke, die gewlinschtenfalls zum Beispiel durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen enthalten mindestens einen Wirkstoff in wässrigem, insbesondere 45-75 %igem Aethanol, dem gewlinschtenfalls 10-20 % Glycerin beigefügt ist. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von Polyäthylenglykol und anderen Üblichen Lösungsvermittlern sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur ausserliehen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1. und 5 %. .
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5 % Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d.h. feste Doseneinheitsfonnen vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von zum Beispiel 0,2-20 Gew.-% sowie den üblichen Zusätzen wie Bindemittel und Aroma-
Stoffen· 109838/1789
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen wie Tabletten, Dragees und Kapseln in Frage, die vorzugsweise zwischen 10% und 90% eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht, Dragee-Kerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche zum Beispiel noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen UeberzUgen können Farbstoffe zugefügt werden, zum Beispiel zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können zum Beispiel Mischungen einer Verbindung der Formel I mit Polyäthylenglykol enthalten. Steckkapseln enthalten zum Beispiel Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Haisstärke oder Amylopektin; Cellulosederivate und Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearin-
Bäar*' 109838/1789
In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formeln I, VI, VII oder VIII als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und /oder antimyko tischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombinert sein, beispielsweise zur Verbreitung des Anwendungsbereiches. Sie können zum Beispiel mit 5,7-Dichlor-2-methyl-2-chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit 3,4',5-Tribromsalicylanilid oder i anderen halogenierten Silicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, nut Polychlor-hydroxydiphenylmethanen, mit Halogen-dihydroxydiphenyl-sulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxy-diphenyl-äther oder 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther oder anderen PoIyhalogenhydroxydiphenyläthern oder mit bakteriziden Quaternarverbindungen oder mit gewisschen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie Tetramethyl-thiuramdisulfid, verbunden werden. Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften { besitzen, zum Beispiel Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als ein Komponent der Salbenbasen, verwendet werden.
Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bekterien oder andere Mikroben ausgesetzten Stoffen vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Stoffe mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln I, VI, VII
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oder VIII behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein naturliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial sein.
Erfindungsgemäss erhält man auch eine tierische Futterstoff zusammensetzung, die ein Nitrofuryl-pyrazol der allgemeinen Formeln I, VI, VII oder VIII in ausreichender Menge enthält, um das Wachstum des mit der Stoffzusammensetzung gefutterten Tieres zu fördern.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiterhin. Prozente sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.
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Beispiel 1
Eine Mischung aus 10 g 5-Amino-4-cyan-l-methyl-3~(5-nitro-2-furyl) -pyrazol und 100 ml 90 Xiger Ameisensäure wird unter Rückfluss während einer Stunde erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält das 1-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-dlpyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ^>300° C.
Beispiel 2
Auf dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg wird anstelle von 5-Amino-4-cyan-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol unter den gleichen Reaktionsbedingungen 5-Amino-4-carbamoyl-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält das 1-Methyl-3-(5-nitro-2-furyI)-IH-pyrazol[3,4-d]pyrimid in-4 (5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ]>300o C, der mit demjenigen des Produkts aus Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 3
Eine Mischung aus 0,2 g 5-Amino-4-carbamoyl-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol und 5,0 g o-Ameisensäuretriäthylester wird unter Rückfluss während drei Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Aethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das 1-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl) -IH-pyrazol [3,4-d ]pyrimidin-4(5H) -on mit einem Schmelzpunkt von >300° C.
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Beispiel 4
Auf dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg wird anstelle von 5-Amino-4-cyan-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol unter den gleichen Reaktionsbedingungen 5-Amino-4-cyan-l-isopropyl-3-(5-niLro-2-furyl)-pyrazol als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhalt das l-Isopropyl-3-(5-ntiro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d] pyrimidin-4(5H)-on.
Beispiel 5
Auf dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg wird anstelle von 5-Amino-4-cyan-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyI)-pyrazol unter den gleichen Reaktionsbedingungen 5-Amino-4-cyan-(5-nitro-2-furyl)-1-n-pentyl-pyrazol als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhalt das 3-(5-nitro-2-furyl)-1-n-pentyl-IH-pyrazol{3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on.
Beispiel 6
Eine Mischung aus 10 g 5-Amino-4-carbamoyl-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol und 100 ml Essigsäureanhydrid wird unter Ruckfluss während sechs Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Alkohol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält das 1,6-Dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol(3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ]>300o C.
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Beispiel 7 /rl
Auf dem in Beispiel 6 beschriebenen Weg wird anstelle von Essig-säureanhydrid unter den gleichen Reaktionsbedingungen Crotonsnureanhydrid als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält das l-Methyl-6-(l-propenyl)-3-(5-nitro-2-£uryl)-lII-pyrazol[3,4-d] pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von >300° C.
Beispiel 8
Auf dem in Beispiel 6 beschriebenen Weg wird anstelle von Essig,-säureanhydrid unter den gleichen Reaktionsbedingungen Chlor- ' essigsäureanhydrid als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält das 6-Chlormethyl-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-d]-pyrimidin-4-(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ^> 300° C unter Zersetzung.
Beispiel 9
Auf dem in Beispiel 6 Beschriebenen Weg wird anstelle von Essigsäureanhydrid unter den gleichen Reaktionsbedingungen Cyclohexancarbonsäureanhydrid als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält das 6-Cyclohexyl-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d] pyrimidin-4-(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ^>300° C.
Beispiel 10
Auf dem in Beispiel 6 beschriebenen Weg wird anstelle von Essigsäureanhydrid unter den gleichen Reaktionsbedingungen phenylessigsäureanhydrid als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält das 6-Benzy1-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-dIpyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ^> 300° C.
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Beispiel 11
Eine Mischung aus 14,0 g 5-Amino-4-cyan-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-«pyrazol, 7,8 g Propionsäureanhydrid und 2,0 g konzentrierter Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1,84) wird bei einer Reaktionstemperatur von 100-120° C während 15 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisierung aus Dimethylformamid erhält man 6-Aethyl-lmethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ^>300° C.
Beispie 12
Auf dem in Beispiel 11 beschriebenen Weg wird anstelle von Propionsäureanhydrid unter den gleichen Reaktionsbedingungen Crotonsäureanhydrid als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält das 1-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-6-(1-propeny1)-IH-pyrazol[3,4-d pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ^> 300° C.
Beispiel 13
Auf dem in Beispiel 11 beschriebenen Weg wird anstelle von Propionsäureanhydrid unter den gleichen Reaktionsbedingungen Buttersäureanhydrid als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält das 1-Methyl-3-(5-nitro-2-fury1)-6-propy1-IH-pyrazol[3,4-d] pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ^>300° C.
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Beispiel 14
Eine Mischung aus 14,0 g 5-Amino-4-cyan-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol, 9,5 g Isobuttersäureanhydrid und 0,6 g konzen-Lrierter Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1,84) wird bei einer Reaktioiis temperatur von 100-120° C während 15 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Aether gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisierung aus wässrigem Dimethylformamid erhält man 4-Cyan-5-isobutyramido-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 225° C. Eine Mischung aus 3,5 g 4-Cyan-5-isobutyramido-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol, 20 ml Dimethylformamid und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1,84) wird unter Rückfluss während einer Stunde erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wird mit 50 ml Wasser verdünnt. Der entstehende Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisierung aus Dimethylformamid erhält man 6-Isopropyl-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol [3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von J>300° C.
Beispiel 15
Eine Mischung aus 11,6 g 5-Amino-4-cyan-l-äthoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol. 4,1 g Essigsäureanhydrid und 2,0 g kvm:-.L'nLrierter Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1,«S4) wird unter Rückfluss während drei Stundexi erhitzt. Der während der Umsetzung entstehende Feststoff wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisierung aus Dimethylformamid erhält man l-Aethoxycarbonyl-6-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol-[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on mit einem Zersetzungspunkt von 296° C.
109b33/1789
Beispiel 16 · ^ 20S271S
Auf dem in Beispiel 11 beschriebenen Weg wird anstelle von
PropionsHureanhydrid unter im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen Chloressigsäureanhydrid als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält 6-Chlormethyl-l-methyl-3-(5~nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 300° C unter Zersetzung.
Beispiel 17
Eine Mischung aus 2,3 g 5-Amino-4-cyan-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol, 15 ml Dimethylformamid, 15 ml wasserfreiem
Pyridin und 0,8 g Acetylchlorid wird unter Rückfluss während
zwei Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wird mit 50 ml Eiswasser verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisierung aus wässrigem Dimethylformamid erhält man 5-Acetamido-4-cyan-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 250° C.
Beispiel 18
a) Auf dem in Beispiel 17 beschriebenen Weg wird anstelle von Acetylchlorid unter den gleichen Reaktionsbedingungen Hexahydrobenzoylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält 4-Cyan-5-hex;>fhydrobenzamido-l-fliethyl-3-(5-nitro-2-furyl) -pyrazol mit
einem Schmelzpunkt von 234° C.
b) Eine Mischung aus 10,0 g 4-Cyan-5-hexahydrobenzamido-ltnethyl-3-(5-nitro-2-furyl) -pyrazol, 60 ml Aethanol und 40 ml
konzentrierter Schwefelsaure (spezifisches Gewicht 1,84) wird unter Rückfluss während einer Stunde erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wird mit 50 ml Wasser verdünnt. Der entstehende Fest· stoff wird abgetrennt, mit Aether gewaschen und getrocknet.*
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Nach Unikristallisierung aus wasserfreier Essigsäure erhält man 6-Cyclohexyl-1 -niethyl -3 -(5 -nitro-2-furyl) -IH-pyrazol [3,4-d] pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 300° C.
Beispiel 19
Eine Mischung aus 11,6 g 5-Amino-4-cyan-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol, 7,7 g Phenylacetylchlorid, 50 ml Dimethylformamid und 30 ml wasserfreies Pyridin wird unter Rückfluss während vier Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wird mit 100 ml Eiswasser verdünnt, worauf man einen rohen Feststoff erhält. Eine Mischung aus diesem Feststoff, 10 ml Dimethylformamid und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1,84) wird unter Rückfluss während 30 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Nach Verdünnung der Mischung mit 50 ml Eiswasser erhält man ein Produkt, dass nach Umkristallisierung aus Dimethylformamid 6-Benzyl-1-methyl-3 -(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von >300° C liefert.
Beispiel 20
Eine Mischung aus 0,5 g 5-Amino-4-cyan-3-(5-nitro-2-furyl) -1-npropylpyrazol und 5 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rückfluss während drei Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der Ueberschuss an Essigsäureanhydrid wird durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mi: Aether verriebens gesammelt und getrocknet., Nach Umkristallisierung aus wässrigen Aethanol erhält man 4-Cyan-5-diacetylamino-3-(5-nitro-2-£uryl)-1-n-propylpyrazol mit einem Schmelzpunkt von 156° C, Eine Mischung aus 0,3 g 4-Cyan-5-diacetylair.inc-3 - (5-nifn -" -furyl) l-n-propylpyrazol und 5 ml 40 %iger (Gewichtsprozent) ät'^anolischer Chlorwasserstoff lösung wird unter Rückfluss «fibre·" d Vj ::· nuten
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erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 6-Methyl-1-n-propyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-d] pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 276° C.
Beispiel 21
Eine Mischung aus 14,5 g 5-Amino-4-cyan-3-( 5-nitro-2-furyl)-1-methylpyrazol, 50 ml Buttersäureanhydrid und 3,0 g konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rückfluss während 15 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Aethanol gewaschen und aus einer Mischung von Aethanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 4-Carbamoyl-5-dibutyrylamino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 225° C.
Eine Lösung aus 0,5 g 4-Carbamoyl-5-dibutyrylamino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol und 5,0 ml einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure und Aethanol in einem Verhältnis von 3:1 wird unter Rückfluss während 15 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Zu dieser Mischung werden 20 ml Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Feststoff wird dann gesammelt. Der Feststoff wird mit 50 ml siedendem Wasser extrahiert. Man erhalt 1-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl) -6-propyl-lll-pyrazol [3,4-d ] pyrimidin-4(5Il)-on mit einem Schmelzpunkt von ^>300° C als unlöslichen Rückstand.
Beispiel 22
Eine Mischung aus 20 g 5-Amino-4~cyan-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol, 8 g p-Toluolsulfonsäure und 600 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rückfluss während acht Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Aether gewaschen und dann getrocknet. Man erhalt 1,6-Dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]oxazin-4-on mit einem Schmelz-
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punkt von 244° C. Eine Mischung aus 15 g l,6-Dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lll-pyrazol [3,4-d ]oxazin-4-on, 50 ml Aethanol und 50 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht 0,88) wird unter Rückfluss während 15 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisierung aus wässrigem Dimethylformamid erhält man 1 ,.6-Dimethyl.· 3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ^>300° C.
Beispiel 23 "
Zu einer Lösung von 15 g Hexamethylentetramin in 50 ml Wasser gibt man 5 g 1,6-Dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-d] oxazin-4-on. Man rlihrt die Mischung während 24 Stunden bei 30° C. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisierung aus wässrigem Dimethylformamid erhält man 1,6-Dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol [3,4-d]-pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von ^>300° C und einem Infrarotspektrum, das mit demjenigen des in Beispiel erhaltenen Produktes identisch ist.
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Claims (11)

  1. Patentansprüche
    in der R, eine unsubstituierte, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe;
    oder eine im Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Carbalkoxygruppe
    und R2 Wasserstoff; eine 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe,. die unsubstituiert sein kann oder in der ein,mehrere oder alle Wasserstoffatome durch Chloroder Bromatome ersetzt werden können; oder eine im carbocyclischen Ring 5 bis 7 Kohlenstoffatomc enthaltende Cycloalkylgruppe; eine bis zu 12 Kohlenstoffatome enthaltende Aralkylgruppe; oder eine 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkenylgruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    O2N
    CONH2
    (II)
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    P_2O_^2_719.9 2. März 1971
    in. der R, die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Reaktanten R2-C(OR^).,, in dem R2 die oben angegebene Bedeutung hat und R, eine 1 bis 3 Kohlen st off atome enthaltende Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, um ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III.
    O0N
    (HI)
    \ ί ι co:, C - R1 N κ { R2
    worin R,, R^ und R, die oben erwähnten Bedeutungen haben,zu erhalten, welches ohne Isolierung zur Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert wird. .
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    CONH2
    in der ILj die angegebene Bedeutung hat, mit einem Carbonsäurederivat, E2COX oder (R2CO)2O, worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X die Hydroxylgruppe, ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Brom), die Amino- oder die ORj-Gruppe bedeutet, worin R, eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, umsetzt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    109838/1789
    CONH2
    (IV) NHCOR,
    2 I R,
    worin R, und R« die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ohne Isolierung cyclisiert.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten P Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
    O2N
    I I
    CN
    \,- -NH (V)
    N Nti2
    «1
    in der R, die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Säurekatalysators oder eines basischen Katalysators mit Ameisensäure oder mit einem Karbonsäurederivat, R2COX oder (R2CO)2, worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, jedoch mit der Ausnahme, dass X keine Hydroxylgruppe sein darf, umsetzt, und ein erhaltenes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI
    .CN
    (VI)
    O2N
    KK
    IHCOR. Ri
    1 109838/1789
    worin R, und R^ die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach oder ohne vorausgehende Isolierung cyclisiert.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    O2N
    /™
    " " (VD
    N MHCOR 14I
    in der R, und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, cyclisiert.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, diiss man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    O0NJ[ ,j 2 -K0^
    CN
    'ν' "NH2 (v)
    R1
    ohne Katalysator mit einem Ueberschuss an Säureanhydrid (R worin R-, und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und eine erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VII,
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    1 -cN
    O9N J U S
    R1
    worin R, und R2 die unter Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, anschliessend mit oder ohne vorausgehende Isolierung protonisiert und hydrolysiert.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    -C.
    CH
    I R
    in der R, und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, protonisiert und hydrolysiert.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
    I I
    .CO-NlI2
    ν (VIII)
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    in der R, und R2 die im Anspruch'1 angegebene Bedeutung haben, cyclisiert.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    CN
    (V)
    mit einem Säureanhydrid ^CO^O, worin R, und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines nichtdehydratisierenden Protonendonator-Katalysators umsetzt, und das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX
    y. Γ
    2 ^v
    (IX) ΊΓ *R9
    UUA1
    Rl
    anschliessend nach oder ohne vorausgehende Isolierung mit Ammoniak oder mit einer Verbindung , die Ammoniak in situ unter den Rcaktionsbedingungen freigibt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I rc.'igi.orcn lässt.
  9. 9. Verfahren zur herstellung der im A-ispru-.-h 1. dcfi-109838/1789
    liierten Verbindungen dor allgemeinen Formel I, dadurch gekonnzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,
    P (ix)
    νΛβ.
    R,
    in der R, und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak oder mit einer in situ Ammoniak abgebenden Verbindung unter den Reaktionbedingungen umsetzt.
  10. 10. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    O2N
    Ii ü X-R
    K /kN^~R2 (I)
    Rl
    in der R, eine unsubstituierte, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Älkylgruppe; oder
    eine im Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Carbalkoxygruppe und
    R2 Wasserstoff; eine 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Älkylgruppe, die unsubstituiert sein kann oder in der ein, mehrere oder alle Wasscrstoffatonic durch Chlor oder Bromatonic ersetzt werden kb'nncn; oder eine im carbocyclischen Ring 5 bis 7 Kohlcnstoffntomc (Mithaltende Cycloalkylgruppc; eine bis zu 12 Kohlenstoff- > 109838/1789
    atome enthaltende Aralkylgruppe; oder eine 2 bis A Kohlenstoffatome enthaltende Alkenylgruppe bedeuten.
  11. 11. Verwendung therapeutischer Präparate mit antimikrobieller Wirksamkeit, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 11 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R, und R^ die dort angegebenen Bedeutungen haben, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenen falls weiteren Zuschlagstoffen.
    11. 12. 70/HFO/ms
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