DE2218717A1 - Neue Aminopyrazolpyrimidine - Google Patents
Neue AminopyrazolpyrimidineInfo
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Description
4-7478/MA. 1478 /1-4/
Deutschland
Neue Aininopyrazolpyrimidine"
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 5-Nitrofurylderivate von. Aminopyrazolpyrimidinen.
und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I,
R3 R-
4^ (ΐ)
'* V
Ri
Ri eine niedere Alkylgruppe,
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R« ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe,
Ro ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere
Hydroxyalkyl-, niedere Alkenyl-, Niederalkoxyniederalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe und
R, die Bedeutung von R3 mit Ausnahme einer
Hydroxygruppe, oder
Ro und R, zusammengenommen eine Polymethylenkette mit 4 bis
6 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, bedeuten,
ihrer 5-N-Oxide oder den Säureadditionssalzen der Verbindungen
der allgemeinen Formel I oder ihrer 5-N-Oxide.
Die Bezeichnungen niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl- und Niederalkoxyniederalkyl-gruppen sind für die
Substituenten R-,, R«>
Ro und R, wie folgt definiert:
Niederalkylgruppen R-, bis R, sind z.B. Methyl-,
Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen und wenn R3 bzw. R,
eine niedere Hydroxyalkylgruppe bedeutet, so sind dies z.B. die Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxy-n-propyl- oder die
Hydroxyisopropylgruppe. Wenn R-, und R, einen niederen Alkenylrest
bedeuten, so können sie beispielsweise den Vinyl-, Allyl- oder den Crotonylrest bedeuten und wenn sie einen niederen
AlkoxyalkyIrest bedeuten, können sie den Methoxymethyl-, Methoxyäthyl-,
Methoxy-n-propyl-, Methoxyisopropyl-, Aethoxymethyl-, Aethoxyäthyl-, Aethoxy-n-propyl-, Aethoxyisopropyl-, n-Propoxymethyl-,
n-Propoxyäthyl-, n-Propoxy-n-propyl-, n-Propoxyiso-
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propyl-, Isopropoxymethyl-, Isopropoxyäthyl-, Isopropoxy-npropyl-oder
den Isopropoxyisopropylrest bedeuten. Die Substituenten R>. und R, , welche zusammengenommen eine PoIymethylenkette
mit 4-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
können mit dem anliegenden Stickstoffatom als Rest N-Ro-Ry
einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin- oder Azepinrest bedeuten.
Säureadditionssalze, die auch als Zwischenprodukte, z.B. bei der Reinigung der freien Verbindungen (z.B. durch
Ueberfuhren einer freien Verbindung in ein Salz, Isolieren
des Salzes und Freisetzen der freien Verbindung aus dem Salz), oder zu Identifikationszwecken (z.B. die Pikrate) verwendet
werden können, sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbar, nicht-toxische Säureadditionssalze, wie diejenigen mit
anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffstoff-, Bromwasserstoff-,
Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen,
cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen
Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-,
Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-,
Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxy-
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benzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-,
Aethansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-,
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-,
SuIfanil- oder N-Cyclohexylsulfaminsäuren. Salze mit Säuren,
wie den obigen, werden in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln der freien Verbindung mit einer Säure oder mit einem geeigneten
Ionenaustauscher, hergestellt.
In der vorliegenden Anmeldung wird aus Gründen der Klarheit die allgemeine Formel I als für alle Verbindungen
gültig angenommen, doch möchten wir darauf hinweisen, dass für Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren 5-N-Oxide
im Falle, dass R3 bzw. R, Wasserstoff oder beide Substituenten
Wasserstoff bedeuten, tautomere Verbindungen vorliegen, welche z.T. durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden.
I (c)
Rl H
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Das verschiebbare Proton kann entweder in 2-, 5- oder 7-Stellung des Ringsystems angelagert sein. Im Falle, dass IU
eine Hydroxygruppe darstellt, handelt es sich bei den tautomeren Verbindungen I (b), I (c) und I (d) um 4-Hydroxylaminverbindüngen.
Die sich aus der Formel I ableitbaren 5~N-0xide
können in analoger Weise durch folgende Formelserie beispielsweise wiedergegeben werden.
Hinzufügend sei erwähnt, dass Verbindungen der Formel I, in ■
welcher R~ eine Hydroxygruppe bedeutet, mit den entsprechenden
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N-Oxiden am angelagerten Stickstoffatom in 4-Stellung ebenfalls
im tautomeren Gleichgewicht stehen, wie beispielsweise, durch folgendes Schema wiedergegeben werden kann:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-N-Oxide und ihre Salze besitzen antibakterielle, antimykotische,
antimycoplasmische, anthelminthische, antiprotozoelle,
coccidiostatische, trypanocide und antimalaria Eigenschaften
von Bedeutung in der Human- und Veterinärmedizin und erweisen sich als besonders wertvoll durch ein breites WirkungsSpektrum
gegen Mikroorganismen. Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen des Harn-
und Intestinaltrakts. Bevorzugte Verbindungen, welche besonders
wertvolle antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-N-O.xide,
in der R, eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methyloder die Aethylgruppe, R~ Wasserstoff und R~ und R, jeweils
Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeuten.
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Die antibakterielle Wirksamkeit wird an Hand einer Anzahl angeführter üblicher pharmakologischer Versuche
nachgewiesen. Beispielsweise weisen die Verbindungen 4-Aminol-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)~lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-5-oxid,
4-Amino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
und 1-Methy1-4-methylamino-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
in vitro ausgezeichnete wachstumshindernde Eigenschaften auf Bakterienkulturen gegenüber den
Stämmen Staphylococcus aureous, Eccherichia coli, Klebsieila pneumonia, Salmonella typhi und anderen Stämmen unter Verwendung
von Dosen zwischen 0,1 - 10,0 ^ig/ml, insbesondere
jedoch von 1,0 - 10 pg/ml auf. Ferner wird darauf hingewiesen,
dass beispielsweise die Verbindungen 4-Amino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-5-oxid
und 4-Dimethylamino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-dl
pyrimidin in vivo bei Mäusen, welche mit einer letalen Infektion von Staphylococcus aureous befallen sind, bei
oraler Verabreichung eine ausgezeichnete curative Wirksamkeit aufweisen.
Die Toxizität der erwähnten Verbindungen liegt beispielsweise an Mäusen veranschaulicht extrem niedrig.
Die wirksamen Verbindungen werden bei der beabsichtigten innerlichen Verabreichung, wie z.B. bei der Behandlung von
Infektionen des Intestinal- und Harntrakts in Dosen verab-
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reicht, welche sich nach der Art der Infektion, der Species, dem Alter, dem Gewicht und insbesondere dem Zustand der zu
behandelnden einzelnen richtet. Im allgemeinen variiert die tägliche Dosis bei oraler Verabreichung zwischen 1 und
100 mg/kg für Säugetiere.
5-Nitrofurylderiväte von Aminopyrazolpyrimidinen
der allgemeinen Formel I und ihre 5-N-Oxide werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(H)
worin R, und R„ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen
haben und
X einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formal III,
(III)
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
z.B. Aethylacetat, vorzugsweise unter Rückflusstemperatur des Lösungsmittels umsetzt und die erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel I gegebenenfalls in das entsprechende 5-N-Oxid umwandelt bzw. eine erhaltene Verbindung der Formel I
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bzw. das entsprechende 5-N-Oxid gewUnschtenfalls in ein
Salz umwandelt.
Ein in eine· Aminogruppe überführbarer Rest X ist
in erster Linie eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie eine durch eine starke anorganische oder organische Säure,
vorzugsweise eine Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure (d.h. ein Halogen-,
z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom), ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfon-, wie starke aromatische
SuIfon-, z.B. Benzolsulfon-, 4-Brombenzolsulfon- oder 4-Toluolsulfonsäure,
veresterte Hydroxygruppe. Der Rest X kann aber auch eine freie oder verätherte Mercapto-, wie eine
Niederalkylmercapto-, z.B. Methy!mercapto-, oder eine Arylniederalkylmercapto-,
z.B. Benzylmercaptogruppe, ferner eine geeignete verätherte Hydroxy-, wie eine Niederalkoxy-, z.B.
Methoxy- oder Aethoxy-, oder eine Aryl-niederalkoxy-, z.B.
Benzyloxygruppe, eine Ammoniumgruppe, wie eine Triniederalkylammonium-,
z.B. Trimethylammoniumgruppe, eine Sulfonylgruppe, wie eine Niederalkyl-sulfonyl-, z.B. Me thy!sulfonylgruppe
oder die Cyangruppe, bedeuten.
Die Ueberführung der obigen Ausgangsstoffe in die gewünschten Endprodukte wird durch Behandeln mit Ammoniak
oder einem diesen abgebenden Mittel oder mit einem primären oder sekundären Amin, wenn erwünscht, einem Ueberschuss davon
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durchgeführt, wobei man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur
arbeitet.
Die obengenannten Reaktionen werden in bevorzugter Weise in Gegenwart von Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln,
wenn notwendig, in Gegenwart eines Katalysators oder eines Kondensationsmittels, unter erhöhtem Druck und/oder in der
Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X ein Chloratom bedeutet, sind neue Verbindungen und weisen
antimikrobielle Eigenschaften auf.
Bei Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Hydroxylamin der Formel R,-NHOH reagiert die aktive
Gruppe X mit dem Hydroxylamin unter Abspaltung von HX, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R, eine
Hydroxygruppe bedeutet. Vorzugsweise verwendet man bei dieser Umsetzung als Lösungsmittel Methylalkohol.
Die gewünschtenfalls auszuführende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ein 5-N-Oxid
erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Peroxid oxidiert. Beispielsweise kann die Umsetzung
unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Eisessig oder unter Verwendung einer
organischen Persäure, wie z.B. Peressigsäure, die gleich-
o η q R L 7 / 1 1 7 4
-Jl-
zeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden kann, erfolgen. In gleicher Weise-kann auch ein tertiäres Amylhydroperoxid
in Gegenwart von Molybdänpentachlorid verwendet werden.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher X ein Halogenatom bedeutet, werden hergestellt,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
mit einem Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, gewünschtenfalls
in Gegenwart eines Protonenacceptors umsetzt. Vorzugsweise verwendet man als Halogenierungsmittel ein üblicherweise
Phosphor enthaltendes Mittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Protonenacceptors. Vorzugsweise wird die Chlorierung oder
Bromierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von Dimethylanilin als Protonenacceptor unter Verwendung von Phosphoroxychlorid als Halogenierungsmittel ausgeführt.
Als weitere Halogenierungsmittel können Phosphorpentachlorid, Phosphoroxybromid oder Phosphorpentabrbmid verwendet
werden. Als angemessene Temperatur sei der Bereich beginnend von Zimmertemperatur bis zur Rückflusstemperatur
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des Reaktionsgemisches zu bezeichnen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV werden beispielsweise erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen
Formel V,
O2N
CN
-N-
(V)
mit einem Säureanhydrid (R„CO)„0 oder einem Säurechlorid
(R„COC1) in Gegenwart eines Säure- bzw. Basenkatalysators
zu einer Zwischenverbindung der Formel VI,
f\
N I R,
CN *NHCOR,
(VI)
umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt anschliessend mit oder ohne vorherige Isolierung cyclisiert. Verbindungen der
allgemeinen Formel V sind bekannt und werden im Südafrikanischen Patent No. 70/1303 beschrieben.
Nach einem weiteren Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in der R« und R, Wasser-
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-43 ■
stoff bedeuten und R« Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere
Hydroxyalkyl-, niedere Alkenyl- oder eine Niederalkoxyniederalkylgruppe
bedeutet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, .
CN
m (VII)
Ri
in der
R und Rj^ eine niedere Alkylgruppe bedeuten,
mit einem Amin der .allgemeinen Formel VIII
R4 - NH2 (VIII)
umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in das entsprechende 5-N-Oxid umwandelt und gewünschtenfalls
eine erhaltene Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes 5-N-0xid in ein Säureadditionssalz umwandelt. Vorzugsweise
wird diese Reaktion ausgeführt, indem eine Verbindung der Formel VII mit einer wässrig-alkoholischen Lösung eines
Amins der Formel VIII bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels umgesetzt
wird. Bedeutet R3 auch Wasserstoff, so kann als Base
Ammoniak oder unter den Reaktionsbedingungen Ammoniak abgebende Verbindung, wie z.B. Hexamin, verwendet werden.
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■ 1Ä -
Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannte Verbindungen
und köntfen aufgrund einer Reihe von Schritten aus
Nitrofurylnitriliminen der allgemeinen Formel IX,
(IX)
worin R, die oben genannte Bedeutung hat, hergestellt werden.
Die Umsetzung letzterer Verbindung mit Malonsäuredinitril führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel V,
(V)
welche im Südafrikanischen Patent No, 70/1303 beschrieben
werden.
Verbindungen der Formel VII können aus Verbindungen der allgemeinen Formel V durch Umsetzung mit einem Orthoester
R9-C(OR)^ erhalten werden, wobei der aus der Reaktion entstehende
Alkanol chemisch bzw. physikalisch entfernt wird. Die Entfernung des Alkanols bei laufender Umsetzung kann auf
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chemischem Wege, z.B. durch Ausführung der Umsetzung in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids, beispielsweise Essigsäur
eanhydr id, oder auf physikalischem Wege erfolgen, z.B. durch Abdestillation des sich bildenden Alkanols. Falls die
Reaktanten flüssig sind, kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Sind jedoch beide Reaktanten
fest, bzw. gewünschtenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart
eines wasserfreien, nicht mitreagierenden Lösungsmittels erfolgen.
Nach einem weiteren Verfahren können Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in welcher R, eine Alkylgruppe, R«, R« und R,
Wasserstoff bedeuten, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V,
(V)
mit Formamid, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur umsetzt.
Erfindungsgemäss können auch 5-N-Oxide der Verbindungen der
Formel I, in der R1 eine niedere Alkylgruppe und R2, R3 und R,
Wasserstoff bedeuten, hergestellt werden, indem man eine,Verbindung der allgemeinen Formel VII, =
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CN
OR (VII)
in der
R und R.. einen niederen Alkylrest bedeuten,
mit Hydroxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in wässrigem Aethanol umsetzt.
Entsprechend ihren antimikrobiellen Eigenschaften können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-N-Oxide
und ihre Säureadditionssalze zum Schutz von hydrophoben
oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht
dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen
zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden auch als wachsturnsfördernde Zusätze zu
tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie im Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.
Erfindungsgemäss erhält man auch eine therapeutische
StoffZusammenstellung, die aus einem antimikrobiell
wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe oben), ihren 5-N-Oxiden oder einem Säureadditionssalz
und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel besteht.
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Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeiren
Formel I (s. oben) als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet
sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur ausserliehen
Anwendung, z.B.- zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und
Schleimhautaffektionenj die durch Bakterien verursacht sind,
kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z.B. aus
Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff
suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z.B. Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls z.B. durch
Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk, schwerer gemacht werden können. Tinkturen
enthalten mindestens einen Wirkstoff in wässrigen, insbesondere 45-75%-igem Aethanol, dem gewünschtenfalls 10-20% Glycerin
beigefügt ist. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von Polyäthylenglykol
und anderen üblichen Lösungsvermittlern sowie gegebenenfalls
von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der.
pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur ausserliehen Anwendung
liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5%.
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- J* ■
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung,
insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können,"und
andererseits Lutschtabletten, d.h. feste.Doseneinheitsformen vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder
ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von z.B. 0,2-20 Gew.-% sowie den üblichen Zusätzen, wie
Bindemitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste
Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 107o und 90% eines Wirkstoffes
der allgemeinen Formel I (siehe oben) enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen
Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und
Dragee-Kernen kombiniert man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose,
Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz
von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder
Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragee-Kerne
überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzen-
1174
trierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi,
Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in
leichtflüchtigen organischen Lösungsmittein.oder Lösungsmittel gemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe
zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene
Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können z.B. Mischungen einer Verbindung der
Formel I mit Polyäthylenglykol enthalten. Steckkapseln enthalten z.B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen
Trägerstoffen, wie z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit,
Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate und Gelatine sowie Magnesiumstearat
oder Stearinsäure.
In allen Anwendungsformen können Verbindungen der
allgemeinen Formel I (siehe oben) als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten pharmakologisch
wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert
sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Anwendungsbereiches. Sie können z.B. mit 5,7-Dichlor-2-methyl-8-chinolinol oder
anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder
Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit
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3,4',5-Tribromsalicylanilid oder anderen halogenierten
Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten
Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen,
mit Halogen-dihydroxy-diphenylsulfiden,
mit 4,4r-Dichlor-2-hydroxy-diphenyl-ä"ther oder
2',4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther oder anderen PoIyhalogenhydroxydiphenyläthern
oder mit bakteriziden Quaternärverbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten,
wie Tetramethyl-thiuramdisulfid, verbunden werden. Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische
Eigenschaften besitzen, z.B. Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als ein Komponent der Salbenbasen, verwendet
werden.
Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien oder andere
Mikroben ausgesetzten Stoffen vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Stoffe mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel I (siehe oben) behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres
Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige
Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial sein.
Erfindungsgemäss erhält man auch eine tierische FutterstoffZusammensetzung, die ein Nitrofuryl-pyrazol der
allgemeinen Formel I (siehe oben) in ausreichender Menge
2 ύ y 8 A 7 / 1 1 '/" 4
enthält, um das Wachstum des mit der St off zusammensetzung
gefütterten Tieres zu fördern.
Die nachfolgenden Beispiele a) und b) sollen die Herstellung einiger" typischer Applikationsformen erläutern,
jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen
von solchen darstellen.
a) 250,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer
alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g
Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und
20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 101OOO Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt,
die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren
Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein ·
Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g
Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem
Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und
1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen
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Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die
Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Eine Mischung aus 20,0 g 4-Cyano-5-äthoxymethylenamino-l-methyl-3-(5~nitro-2-furyl)-pyrazol,
200 ml Aethanol und 100 ml konz. wässeriger, Ammoniaklösung (Sp. Gew. 0,88)
wird unter Rückfluss während einer Stunde erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Teststoff wird abgetrennt3 mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisierung
aus Dimethylformamid erhält man 4-Amino-l-methyl-3-(5~nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
mit einem Zersetzungspunkt von 305 C.
Aufgrund von charakteristischen Bestimmungen des Kernresonanzspektrums (Trifluoressigsäure) können folgende
Werte angegeben werden:
ξ (ppm). 8.75 (2 H, s, austauschbar), 8.70 (1 H, s), 7.60 (1 H5 d)
7.44 (1 H, d), 4.26 (3 H, s).
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Auf dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg wird anstelle von 4-Cyano-5-äthoxymetl^.ylen.amino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol
unter den gleichen Reaktionsbedingungen 4-Cyano-5-(l-äthoxyäthylidenamino)-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol
als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält das 4-Amino-l,6-dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
mit einem Zersetzungspunkt >300°C.
Charalteristische Banden des NMR-Spektrums (Trifluoressigsäure)
sind:
/'(ppm). 8.51 (2 H, s, austauschbar), 7.65 (1 H, d),
7.45 (1 H, d), 4.23 (3 H,-s), 2.83 (3 H, s).
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a) Zu einer Mischung aus 5,0 g 1-Methy1-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on
und 100 ml Phsphoroxychlorid werden langsam 48,0 g N, N-Dimethylanilin
hinzugefügt. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und vorsichtig auf 1,0 kg
zerstossenes Eis gegossen. Der kristalline Teststoff wird abgetrennt, mit Aether gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation
aus Aethylacetat erhält man 4-Chior-I-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)~lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 1950C.
b) Ein Gemisch aus 1,0 g 4~Chlor~l-methyl-3~
(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin und 100 ml
mit Ammoniakgas gesättigte-, trockne Aethanollösung wird in
einem Bombenrohr aus rostfreiem Stahl bei einer Badtemperatur von 130 C und einem Druck von 7 Atmosphären während 3 Stunden
erhitzt und anschliessend abgekühlt. Der kristalline Teststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
.Umkrißtallisation aus Dimethylformamid erhält man 4-Amino-lmethyl-3-(5-nitro-2-füryl)-lH-pyrazöl[3i4-d]pyrimidin
mit einem Zersetzungspunkt von 305'C, der mit dem des Produktes
aus Beispiel 1 identisch ist.
209847/1174
iV
a) Auf dem in Beispiel 3 a) beschriebenen Weg wird anstelle von 1-Methyl~3-(5-nitro-2~furyl)-lH-pyrazol
[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on als Ausgangsmaterial 1,6-Dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on
unter den gleichen Reaktionsbedingungen verwendet. Der kristalline Teststoff wird abgetrennt, mit Wasser ge\?aschen
und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat erhält man 4-Chlor-l,6-dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 212 C.
b) Auf einem in Beispiel 3 b) beschriebenή
Weg wird anstelle von 4-Chlor-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
als Ausgangsmaterial 4-Chlor-l,6-dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl) -lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin unter
den gleichen Reaktionsbedingungen verwendet. Der kristalline Teststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 4-Amino-l,6-dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
mit einem Zersetzungspunkt >300 C, der mit dem des
Produktes aus Beispiel 2 identisch ist.
209847/1174
a) Auf dem in Beispiel 3 a) beschriebenen Weg
wird anstelle von l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]
pyrimidin-4(5H)-on als Ausgangsmaterial unter gleichen Reaktionsbedingungen
das 6-Aethyl~l~methyl-3~(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on verwendet. Der kristalline
Teststoff wird abgetrennt, mit Wasser gex^aschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat erhält man 4-Chlor-6~
äthyl-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 165 C.
b) Auf einem in Beispiel 3b) beschriebenen Weg wird anstelle von 4-Chlor-l-raethyl-3- (5-nitro-2-furyl)-l.H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
das ^-Chlor-ö-äthyl-l-methyl-S-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
als Ausgangsmaterial unter gleichen Reaktionsbedingungen verwendet. Der kristalline
Teststoff wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und man erhält das 4-Amino-6-äthyl-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
mit einem Zersetzungspunkt von 294 C.
Charakteristische Banden des NMR-Spektrums (Trifluoressigsäure):
(ppm). 8.50 (2 H, s,austauschbar), 7.60 (1 H, d), 7.50 (1 H, d),
4.28 (3 H, s), 3.08 (2 H, q), 1.51 (3 H, t).
20 9 8 A 7 / 117
a) In analoger Weise wie im Beispiel 3 a) beschrieben, verwendet man anstelle von l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on
das 6-Isopropyll-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on
als Ausgangsmaterial unter gleichen Reaktionsbedingungen. Der kristalline Teststoff wird abgetrennt, mit Petrolä'ther
(Sdp. 60-80 C) gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch Toluol und Petrolä'ther (Sdp. 60-8O0C)
in einem Volumenverhältnis 1:3 erhält man 4-Chlor-6-isopropyll-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-IH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 112 C.
b) Auf einem in Beispiel 3 b) beschriebenen Weg wird anstelle von 4-Chlor-l-methyl-3- (5-nitro-2--furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
als Ausgangsmaterial 4-Chlor-6-isopropyl-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
unter gleichen Reaktionsbedingungen verwendet. Der erhaltene
kristalline Teststoff wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und man erhält 4-Amino-6-isopropyl-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
mit einem Zersetzungspunkt von 23O°C.
Die charakteristischen Banden des Kernresonanzspektrums (Trifluoressigsäure)
sind:
<f(ppm). 8.47 (2 H, s, austauschbar), 7.63 (1 H, d), 7.47 (1 H, d),
4.27 (3 H, s), 3.11 (1 H, septet).
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Eine Mischung aus 5.0 g 5-Amino-4-cyano-lmethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol
und 10 ml Formamid wird unter heftigem Rückfluss während 30 Minuten erhitzt und anschiiessend gekühlt. Der Teststoff wird abgetrennt
und mittels DünnschichtChromatographie nachgewiesen, dass A-Amino-l-methyl-S-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazoll3,4-d]py-.
rimidin erhalten worden ist, welches mit dem Produkt aus Beispiel ί identisch ist.
209847/1174
a) Zu einer Mischung aus 5.0 g l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on
und 100 ml Phosphoroxychlorid werden langsam 48.0 g N,N-Dimethylanilin
hinzugegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und vorsichtig auf 1.0 kg zerstossenes
Eis gegossen. Der kristalline Teststoff wird abgetrennt, mit
Aether gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat erhält man 4-Chlor-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)~
lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 195 C.
b) Eine Mischung aus 10.0 g 4~Chlor-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazoll3,4-d]pyrimidinJ
6.0 g Dimethylamin und 600 ml Aethylacetat wird unter Rückfluss 30 Minuten
erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die abgetrennte organische
Phase wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der kristallin erhaltene Stoff wird abgetrennt,
mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat erhält man 4-Dimethylamino~l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazoli3,4-d]pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 161"C.
209847/1174
Unter Ausführung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8 b) beschrieben, erhält man bei Verwendung von
4-Chlor-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin und äquivalenter Menge an Pyrrolidin anstelle von Dimethylamin
unter gleichen Reaktionsbedingungen l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)~4-pyrrolidin-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin,
Smp. 185 C,
Unter Ausführung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8 b) beschrieben, erhält man bei Verwendung von
4-Chlor-l~methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin und äquivalenter Menge an Piperidin anstelle von Dimethylamin
unter gleichen Reaktionsbedingungen l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-4-piperidin-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin,
Smp. 184°C.
Unter Ausführung des gleichen Verfahrens wie im
Beispiel 8 b) beschrieben, erhält man bei Verwendung von 4-Chlorl-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
und äquivalenter Menge an Morpholin anstelle von Dimethylamin unter
gleichen Reaktionsbedingungen l-Methyl-4-morpholin-3-(5rnitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin,
Smp. °
209 84 7/1174
Unter Ausführung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8 b) beschrieben, erhält man bei Verwendung von
4-Chlor-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
und äquivalenter Menge an Diäthanolamin anstelle von Dimethylamin unter gleichen Reaktionsbedingungen 4-(Di-2-hydroxyäthylamino)-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol
[3,4-d]pyrimidin, Smp. 168 C.
Eine Mischung aus 10.0 g 4-Cyano-5-äthoxymethylen- -S-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol und 100 ml einer
337o-igen äthanolischen Methylaminlb'sung wird 30 Minuten unter
Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt. Der kristalline Teststoff wird abgetrennt, mit Aether gewaschen und anschliessend
getrocknet. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 4-Methylamino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin,
Smp. 208 C.
Unter Ausführung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 13 beschrieben, erhält man bei Verwendung von 4-Cyano-·
S-äthoxymethylenamino-l-methyl-S-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol[3,4-d]
pyrimidin und äquivalenter Menge an Diäthylamin anstelle von Dimethylamin unter gleichen Reaktionsbedingungen 4-Aethylaminol-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4~d]pyrimidin,
Smp. 24O°c. 209847/1174
Unter Ausführung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 13 beschrieben, erhält man bei Verwendung von 4-Cyano-5-äthox37methylenamino~i-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)
-pyrazol [3,4-d]pyrimidin und äquivalenter Menge an Aethanolamin anstelle
von Methylamin unter gleichen Reaktionsbedingungen 4-(2-Hydroxyäthylamino)-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyI)-lH-pyrazol[3,4~dJ
pyrimidin, Smp. 212 C.
Unter Ausführung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 13 beschrieben, erhält man bei Verwendung von 4-Cyano-5
- a thoxyme thyI enamino -1 -methyl - 3 ■- (5 -ni t r ο - 2 - fur yl) -pyraz ο 1 {3,4 ■- d.]
pyrimidin und äquivalenter Menge an 3-Methoxy-propylamin anstelle von Methylamin unter gleichen Reaktionsbedingungen
4- (3-Methoxypropylamin) -l-methyl-3- (5-nitro*-2-furyl) -IH-pyrazol{3,4-d]pyrimidinj
Smp. 173 C.
Unter Ausführung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 13 beschrieben, erhält man bei Verwendung von 4-Cyano-5-äthoxymethylenamina-l-methyl-3-<5-nitro-2-furyl)-pyr^zoli3,4-dl
pyrimidin und äquivalenter Menge an Allylamiii anstelle von
Methylamin unter gleichen Reaktionsbedingungen 4'-Aliylämino-i-"
methyl-3- (5~nitro-2-furyl) -lH-pyrazoll3i4-d]pyrimidin,"imp," °
269847/1174
Beispiel 18 ^_
ι I
Unter Ausführung des gleichen Verfahrens wie im ' Beispiel 8 b) beschrieben, erhält man bei Verwendung von
4-Ch.lor-l-meth.yl-3- (5-nitro--2-furyl)-lH~pyrazol{3,4-d]pyrimidiii
und äquivalenter Menge an Methylamin anstelle von Dimethyl-,
amin unter gleichen Reaktionsbedingungen 4-Methylamino~l~ methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin mit
einem Schmelzpunkt von 280 C und ist identisch mit dem erhaltenen Produkt im Beispiel 13.
2 Q 9 8 4 7/1 174
a) 5.0 g 4-Chlor-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
werden in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 10.0 g Methy!mercaptan, gelöst in einem
Lösungsmittel aus 5.0 g Kaiiumhydroxid und 30 ml Methanol,
hinzugegeben. Die Mischung wird während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und anschliessend gekühlt. Der kristalline
Teststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation erhält man das l-Methyl-4-methylmercapto-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin.
b) Eine Mischung bestehend aus 3.0 g l-Methyl-4-methylmercapto-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin,
50 ml einer 33%-igen äthanolischen Methylaminlösung und 20 ml Aethylacetat wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und anschliessend
abgekühlt. Der kristalline Teststoff wird abgetrennt, mit Aethanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation
aus Aethylacetat erhält man das 4-Methylaminol-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 28O°C und ist identisch mit dem erhaltenen
Produkt im Beispiel 13.
209847/1T74
Beispiel 20 "^"
Man lässt eine Mischung aus einer Lösung von 2.0 g 4-Amino-l-methyl-3-(5~nitro~2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]
pyrimidin in 100 ml Eisessig und 10 ml einer 30%-igen
(Gewichtsprozent) Wasserstoffperoxid^sung 3 Tage bei Raumtemperatur
stehen. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Teststoff abgetrennt, mit Essigsäure gewaschen
und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man 4-Amino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-5-oxid,
Smp. 285°C.
Die charakteristischen Banden des Kernresonanzspektrums (Trifluoressigsäure) sind:
£(ppm). 8.53 (1 H, s, austauschbar); 8.25 (1 H, s) ;
8.00 (1 H, s, austauschbar); 7.17 (1 H, d); 6.95 (1 H, d); 3.70 (3 H, s).
Das IR-Spektrum zeigt folgende Banden: 3490, 1640, 1572 cm (Nujöl).
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Ein Gemisch bestehend aus 14.4 g 4-Cyano~5-äthoxymethylenamino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol,
3.5 g Hydroxylaminhydrochlorid, 150 ml Aethanol und 10.0 ml einer 2.0 g Kaiiumhydroxid enthaltenden wässerigen Lösung
wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und anschliessend gekühlt. Der kristallin erhaltene Teststoff wird abfiltriert,
mit Aethanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Wasser erhält man 4-Amino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-5-oxid
mit einem Schmelzpunkt von 285°C. Der Schmelzpunkt, die IR-Spektren und NMR-Spektren
sind identisch mit denen des in Beispiel 20 erhaltenen Produktes.
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a) Zu einer Lösung, welche 1,4 g 4-Chlor-lmethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin
in 600 ml Aethanol enthält, wird eine Lösung von 0,7 g ent- wässertes Hydroxylamin in 50 ml Methanol bei einer Temperatur
von 30 C hinzugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird
weitere 15 Minuten gelinde zum Rückfluss erhitzt und anschiiessend
gekühlt. Das kristallin erhaltene Produkt wird mit Aether gewaschen und anschliessend getrocknet. Nach
Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 4-Hydroxyamino-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)
-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidiii mit einem Schmelzpunkt von 294 C.
Die charakteristischen Banden des NMR.-Spektrums (in Trifluoressigsäure)
sind:
^f (ppm). 8.73 (1 H, s); 7.53 (1 H, d) ; 7.36 (1 H, d);
4.30 (3 H, s).
Die charakteristischen Banden des IR-Spektrums sind:
3300, 1655, 1595 cm" (Nujöl).
b) Zu einer Mischung aus 5,0 g l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on
und 100 ml Phosphoroxychlorid werden langsam 48,0 g N,N-Dimethylanilin
209847 / 1174
hinzugegeben. Das-^4*em.isch wird 2 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, gekühlt und anschliessend auf 1,0.kg zerkleinertes
Eis gegossen. Das kristallin erhaltene Produkt wird abgetrennt, mit Aether gewaschen.und getrocknet. Nach Umkristallisation
aus Aethylacetat erhält man 4-ChIOr-I-methyl-3-(5-nitro-2~furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin,
Smp. 195°C. .
2098 4 7/117A
Claims (21)
- Patentansprüche5-Nitrofurylderivate der allgemeinen Formel I,R,(DR- eine, niedere Alkylgruppe,R„ ein Wa1Sserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Ro ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Alkenyl-, Niederalkoxyniederalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe undR, die Bedeutung von R„ mit Ausnahme einer Hydroxygruppe, oderR- und R, zusammengenommen eine Polymethylenkette mit 4 bis Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, bedeuten,ihre 5-N-Oxide oder Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer 5-N-Oxide.
- 2. 5-Nitrofurylderivate der allgemeinen Formel I, worin R.. eine niedere Alkylgruppe, R« Wasserstoff und R- und R,2 ■) a < .\ 7 / 1 1 Ί 418717Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, ihre 5-N-Oxide und ihre Säureadditionssalze.
- 3. 5-Nitrofurylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Methyl- oder Aethylgruppe, R2 Wasserstoff und R^ und R, Wasserstoff oder eine Methyl- bzw. Aethylgruppe bedeuten, ihre 5-N-0xide und. ihre Säureadditionssalze.
- 4. Verfahren zur Herstellung von 5-NitrofuryIderivaten der allgemeinen Formel I,(DR^ eine niedere Alkylgruppe,Rn ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Ro ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Alkenyl-, Niederalkoxyniederalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe, undR, die Bedeutung von Ro mit Ausnahme einer Hydroxygruppe, • . oderRo und R/ zusammengenommen eine Polyrnethylenkette mit 4 bis209847/1174;<ohlensto££atofaen, welche gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, bedeuten,ihrer 5-N-Oxide oder den Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer. 5-N-0xide, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,(II)worin R^ und R^ die unter Formel I angegebenen Bedeutung habenX einen in eine Aminogruppe Uberführbaren Rest darstellt,mit einem Amin der allgemeinen Formel III,0 NH (III)umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in das entsprechende 5-N-Oxid überführt bzw. eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder das entsprechende 5-N-Oxid gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-5, dadurchgekennzeichnet, dass X eine durch eine Halogenwasserstoffsäure209847/1174«γ-Μ-3veresterte Hydroxygruppe darstellt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X eine freie oder veratherte Mercaptogruppe darstellt,,
- 8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X eine veratherte Hydroxygruppe darstellt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Ammoniumgruppe darstellt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Sulfonylgruppe darstellt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Cyangruppe darstellt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Ammoniak, einem Ammoniak-abgebenden Mittel oder mit einem primären bzw.
sekundärem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt. - 13. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung einer
Verbindung der .allgemeinen Formel I, in der209847/117R9 und R~ beide die Bedeutung von Wasserstoff und R» Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Hydroxyalkyl-, niederen Alkenyl- oder einen Niederalkoxyniederalkylrest bedeutet,ihrer 5-N-Oxiden"oder den SMureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer 5-N-Oxide, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,(VII)/ORin welcherR und R, eine niedere Alkylgruppe bedeuten, mit einem Amin der Formel VIII,R4- NH2 (VIII)in der R, die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls in das entsprechende 5-N-Oxid überfuhrt bzw. eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder das entsprechende 5-N-0xid gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt. - 14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet j dass mal eine Verbindung der allgemeinen Formel VIImit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII in wässrigalkoholischer Lösung umsetzt.
- 15. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_ eine niedere Alkylgruppe und R», R^ und R, Wasserstoff bedeuten, ihren 5-N-Oxidenoder den Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer 5-N-Oxide, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,CN(V)N -NHmit Formamid umsetzt und gegebenenfalls in das entsprechende 5-N-Oxid überführt bzw. eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder das entsprechende 5-N-0xid gewünschtenfalls in ein S'äureadditionssalz umwandelt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit Formamid unter Rückflusstemperatur ausführt.
- 17. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung eines 5rN-0xids einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der209847/ 1174R^ eine niedere Alkylgruppe, R2, Rv und R, Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,(VII)in derR und R, eine niedere Alkylgruppe bedeuten, mit Hydroxylamin umsetzt und das erhaltene 5-N-Oxid gewünschtenfalls in ein S'äureadditionssalz umwandelt.
- 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Hydroxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. in einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel ausführt.
- 19. Verfahren gemäss Ansprüchen 4-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre entsprechen- ' den 5-N-Oxide und ihre S'äureadditionssalze, worin R-^ eine niedere Alkylgruppe, R~ Wasserstoff und R„ und R, Wasserstoff209 8 47/1174oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, herstellt.
- 20. Verfahren gemäss Ansprüchen 4-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I-, ihre 5-N-Oxide und ihre Säureadditionssalze, worin R-, eine Methyloder Aethylgruppe, R2 Wasserstoff und R~ und R, Wasserstoff
oder eine Methyl- bzw. Aethylgruppe bedeuten, herstellt. - 21. Pharmazeutische Präparate mit antimikrobiellen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer unter der allgemeinen Formel I genannten Verbindungen in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.9SSf Behandlung von Injektionen verschiedener Gene-se durch orale oder topische Verabreichung^einer therapeutisch wirksamen Menge einer unter - der--'ällgemeiner\_^örmel I genannten
Verbindungen.HFO/at209 8 47/1174
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Cited By (1)
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Cited By (1)
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