DE2444070A1

DE2444070A1 - Neue imidazole und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2444070A1
Application number: DE2444070A
Authority: DE
Inventors: Vishwa Prakash Arya; Thomas Dr George; Kuppuswamy Nagarajan
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-09-24
Filing date: 1974-09-14
Publication date: 1975-03-27
Also published as: CH592653A5; HU171562B; FI62293C; NO141895C; YU37339B; IL45536A; PL96510B1; FR2244498B1; YU37338B; CS195689B2; ATA762174A; PH13743A; PL95689B1; OA04828A; NO141895B; AR207980A1; FR2244498A1; NL7412482A; SU571191A3; IE40003B1

Description

Neue Imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft· neue Imidazole, insbesondere Nitroimidazole und Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung . der Formel I

V^ N N-X-R₅ (I),

^R4

worin einer der Reste R, und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe bedeutet, Ro Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R/ Oxo oder Thioxo ist, X eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Sulfinyl-

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• . - 2 - ■

oder Sulfonylgruppe bedeutet, und wenn X eine Carbonylgruppe bedeutet, R₅ für Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino steht, und wenn X eine Thiocarbonyl-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, R Niederalkyl, Aryl, Amino, Nieder alky lamino oder Dinieder-, alkylamino ist und "alk" Niederalkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeutet, ihrer Salze und N-Oxide.

Niedere Reste vor- und.nachstehend sind vor allem solche Reste, die bis zu 7 C-Atotne, insbesondere bis zu 4 C-Atome, enthalten. · .

Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl, oder gcradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.

Hydroxyniederalkylgruppen sind vor allem solche •mit höchstens 7 C-Atomen, vorzugsweise mit höchstens 4 C-Atomen, in denen der Niederalkylanteil obige Bedeutung hat, vie z.B. Hydroxyinethyl, 3-Hydroxy-n-propyl und besonders 2-Hydroxyäthyl.

Niederalkoxyniederalkylreste sind z.B. solche, die in den Niederalkylteilen jeweils bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome haben, beispielsweise Methoxymethyl, Aethoxymethyl, n-Propoxymethyl, n-Butoxytnethyl, 2-(n-BuL-oxy)-äthyl, 3-(n-Propoxy)-propyl oder insbesondere 2-Mcthoxyäthyl.

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Niederalkylsulfonylniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Niederalkylsulfonylgruppe trägt, V7orin der Niederalkylteil obige Bedeutungen hat, wie · Methylsulfony!methyl·, Aethylsulfonylraethyl, 2-Methylsulfonyl-Sthyl, n-Propylsulfonylmethyl, 2-n-Propylsulfonyläthyl, 3-n-Propylsulfonyl-n-propyl oder Aethylsulfonyläthyl, insbesondere 2-Aethylsulfonyläthyl·. ' ·

ι Aminoniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Aminogruppe, insbesondere eine tertiäre Aminogruppe trägt. Eine tertiäre Aminogruppe ist z.B. Diniederalkylamino, wie Dimethyl amino, N-Me t hy 1-N-äthyl-amino, Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-n-butylamino, oder Niederalkylenamino, wobei der Niederalkylenteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxanie'deralkylenamino, Thianiederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, z.B.

• Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiombrpholino, 2,6-Dimethyl-thiomorpholino, Piperazino, N¹-Methylpiperazino oder N'-(/5-Hydroxy-äthyl) -piperazino. Aminoniederalkyl ist doingemäss z.B. Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, 2-Diniethylarainoäthyl, Pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidino-äthyl, 3-Pyrrolidino-n-propyl, Piperidino-methyl, Morpholino-methyl, 2-Morpholino-äthyl, 2-Thiomorpholino-äthyl, Piperazino-methyl, 2-Piperazino-äthyl, N¹-Methyl-piperazino-methyl, 3-(H¹-Methylpiperazino)-n-propyl und N^f-(p-Hydroxyäthyl)-piper- , azino-methyl.

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Aryl Rc ist ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, beispielsweise ein einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphtylrest oder auch ein unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest, sowie ferner z.B. ein gegebenenfalls substituierter 5,6,7,8-Tetrahydro-1- oder 2-Naphthylrest; Bevorzugt ist ein gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und insbesondere ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest oder Naphthylrest, und ganz besonders ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest.

Ein Arylrest R₅ ist beispielsweise durch die oben definierten Niederalkylgruppen substituiert.

Ein Arylrest Rj- kann aber auch durch eine oben de-• finierte Niederalkoxygruppe substituiert sein.

Der Arylrest R₅ kann auch durch Halogenatome oder durch die Trifluormethylgruppe substituiert sein.

Als Kalogenatome kommen insbesondere Chlor- oder Bromatome, insbesondere Fluor in Betracht.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n»Butylosy oder n-Pentyloxy und Niederalkylamlno ist z.B. Methylamino, Aethylamino und Diniederalkylamino z.B. Dimethylamine, Aethy!methylamino oder Diäthy!amino.

Niederalkylen ist ein verzweigtes oder insbesondere

■geradkettiges Niederalkylen mit 2-4 C-Atomen in der AIk-

■ ylenkette, wie 1₉2-Propylen, 1₉2-Butylen₉ 1,2-Pentylen, 1,2-. Hexylen, 2--Methyl-l,2-propylen, 2,3-Butylen, 1,3-Butylen, ■ Ii3-Propylen_s 1₈4-Butylen oder insbesondere 1,2-Aethylen.

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Die neuen Verbindenden besitzsn wartvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gegen grammnegative Keime, Protozoen und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen . von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg/p.o.. Die neuen Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistosomen, Trichomonaden und Bakterien verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.

Die Erfindung betrifft in"erster Linie Verbindungen der Formel Ia .

Il _N

? Y

N- X-R₁- (Ia),

worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R« Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo ist, X und R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und alk Niederalkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette ist, ihre Salze und N-Oxide.

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In gleicher Weise b^-irif.fr, <b' e- Erfindung in erster Linie auch Verbindungen der Formel Ib)

N ^Ik

, N ^Ik

J JJ / N-X.- R-. (Ib),-

worin R„ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R^ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo ist, X und Rc die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben

und alk Niederalkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette ist, ihre Salze und N-Oxide.

Insbesondere betrifft die Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel Ia, in der R.,, R-, R, und alk die unter der Formel Ia beschriebenen Bedeutungen, X eine Carbonylgruppe und Rc Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeuten und diejenigen Verbindungen der Formel Ib, in der R£, Ro, Ra und alk die unter der Formel Ib beschriebenen Bedeutungen, X eine Carbonylgruppe und R₁. Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeuten, ihre Salze und N-Oxide.

Ferner betrifft die Erfindung auch Verbindungen der Formeln Ia und Ib, in denen R^ bzw. R₂, Ro, Ra und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben, X eine Thiocarbonyl und R^ Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Amino, Niederalkylamino

oder Diniederalkylamino bedeuten, ihre Salze und N-Oxide.

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Von besonderem .Interecs-e sind V-äybinoaagen der Formel Ia und Ib, in denen R-, bzw. R^ die unter der Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, R- Niederalkyl, beispielsweise Methyl oder Aethyl, Hydroxyniederalkyl wie z.B. ß-Hydroxyäthyl, ß-Hydroxypropyl, alk eine 1,2-Aethylengruppe, X eine Carbonylgruppe, R, Oxo, und R,- Niederalkoxy, beispielsweise Methoxy oder Aethoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino und ihre Salze und N-Oxide.

Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen der Formeln Ia und Ib, in denen X eine Thiocarbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeuten, R, bzw. R2 die unter der Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, R~ Niederalkyl wie z.B. Methyl- oder Ae.thyl, und Ni ed er hydroxyalkyl wie z.B. ß-Hydroxyäthyl oder ß-Hydroxypropyl und alk eine 1,2-Aethylengruppe, R/ eine Carbonylgruppe und R₁. eine Niederalkoxy wie z.B. Methoxy oder Aethoxy, Amino, Niederalkylamino oder piniederalkylamino und ihre Salze und N-Oxide.

Besonders zu nennen sind von diesen neuen Imidazolen der Formel I das 1-(Methylsulfonyl)-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, l-N,N-Diäthylcarbamoyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, l-N-Aethylthiocarbamoyi-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol und l-N-Methylthiocarbamoyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, die an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolyti-

cy infiziert ist, bei Gabe von Dosen von 10 bis 100 mg/kg/p.o. eine deutliche Abzessfreiheit bewirken.

BAD ORKMNAL.

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2U4070

Die neuen Imidazo]? werden -vieh hn <nch bekannten Methoden erhalten. "

So kann man z.B. die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazo! der Formel II

^l2 \
N

-N

(II) ,

worin Rp R^ und R₃ obige Bedeutung haben und Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige ver· ätherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Sulfinylgruppe oder eine SuIfony!gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III

/^aa\ :

HN N-X - R₅ (III) ,

umsetzt, worin R,, R₅, X und alle die obige Bedeutung haben.

" Eine reaktionsfähige veresterte HydroxygruppeZ ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure·, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische SuIfonsäure, z.B. Benzo'l-

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- 9 - ■ ■ "

sulfonsäure, p-Brombenzolsulf ons M¹Ui e· οJer p·Tcluolsulfonsäure, oder eine aliphatische S'ulfonsäurfe, wie eina Alkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe ist z.B. eine mit einem aromatischen oder aliphatischen, vor allem einem niederen aliphatischen Alkohol verätherte Hydroxylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe oder eine Alkoxygruppe, vor allem eine Niederalkoxygruppe speziell Methoxy oder Aethoxy.

Eine verätherte Mercaptogruppe ist z.B. eine gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe oder insbesondere eine Niederalkylmercaptogruppe, wie die Aethyl- oder Methylmercaptogruppe.

Eine Ammoniumgruppe ist insbesondere ein quaternäre Ammoniumgruppe, vor allem eine Tri-niederalkylammoniumgruppe, z.B. die Trimethyl- oder Triäthyl-ammoniumgruppe oder das Kation einer aromatischen Stickstoffbase, z.B. die Pyridinium- oder Chinoliniumgruppe.

Eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist insbesondere eine von einer organischen Sulfin- oder Sulfonsäure, insbesondere von einer aromatischen Sulfin- oder Sulfonsäure abgeleitete Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe. So steht Z insbesondere für Benzolsulfinyl oder Methylsulfinyl bzw. für Benzölsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl.

β«,

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Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines basi-. sehen Kondensationsrnittels oder man setzt die Verbindung der Formel III in Form ihres N-Metall-Derivats ein, wie ihres N-Alkalimetall-Derivats, das beispielsweise aus der Verbindung der Formel III und einem Amid, Hydrid, einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem Hydroxyd oder Alkoholat eines Alkalimetalls, wie Lithium, Natrium oder Kalium, erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Geeignete basische Kondensationsmittei sind z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z.B. Trimethylamin und Triäthylamin, oder Pyridine Man kann ferner auch einen Ueberschuss der Verbindung der Formel III verwenden. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Lösungsmittels mit polaren funktioneilen Gruppen, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatisch^ Aether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.

Nach einem zweiten Verfahren kann man die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel IV

" ^R5

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worin Ro» Ra> Rc, X und alk obige Bedeutung haben, und einer der Reste Ri und R' Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere Wasserstoff, nitriert.

Die Nitrierung kann in.fUr die Imidazol-Chemie bekannter Weise durchge.fUb.rt werden, z.B. mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie z.B. Essigsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, wie z.B. Essigsäur eanhydrid, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie z.B. der Essigsäure, durch thermisches und/ oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IV, mit Distickstofftetroxyd, z.B. Distickstofftetroxyd-Bortrifluorid, insbesondere in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitroalkane, z.B. Nitromethan, oder mit Distickstofftetroxyd z.B. in Acetonitril, oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen.

Geeignete-N-Nitro-Verbindungen sind z.B. Nitramide, wie Nitro-urethane, Nitro-guanidine, Nitro-biuret und Nitroharnstoff, z.B. Aethylendinitroharnstoff (vgl. J. org. Chem. 1952, 1886-1894). . ' ·

Bei den Nitrierungen können saure Mittel anwesend sein, wie Essigsäure, in erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, vorzugsweise in konzentrierter Form.

Die saure Behandlung eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IV wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 40 und 100°, z.B.

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bei 60-80°, vorgenommen. Das gevHnschte Produkt': kaan nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, e.B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder in Eiswasser.

Nach einem- dritten Verfahren kann man Verbindungen der Formel I erhalten, indem man eine Verbindung der Formel V

^Rl ij —N alk " - ■-

¹TjLl !„ <?....

^R2 ^* ^V

1 Κ,

Ro 4

worin R,, R^» R~, Ra und alk die obige Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel VI

worin X und R₁- die obige Bedeutung und Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe,eine freie oder verätherte Mercaptogruppcj, eine Ammoniumgruppe, eine SuIfiny!gruppe, eine Sulfonylgruppe (eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, Thiocarboxyl- oder Dithiocarboxylgruppe) ist, umsetzt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Sulfinylgruppe und eine Sulfonylgruppe sind solche Gruppen, wie sie oben beschrieben wurden.

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Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet mari unter den gleichen Bedingungen wie sie für die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III beschrieben wurden.

Die neuen Imidazole können auch nach einem weiteren Verfahren hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII, - _alk

N^ Ν) (VII),

^V2 \

in der R,, R2, R₃> ^ra ^un^ ^a^ ^^e °^^en angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VIII

H₂N-X-R₅ (VIII),

worin R₅ und X die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt. . " ·

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII erfolgt vorzugsweise unter Erwärmen in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel. Die Umsetzung kann jedoch auch unter Zuhilfenahme eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Phosphorpentoxid erfolgen.

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In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten. ..."

So kann man in erhaltene Verbindungen, in denen R-Hydroxyniederalkyl ist, R₃ in üblicher Weise durch Alkylierung in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. So kann man z.B." eine erhaltene Hydroxyniederalkylverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem oben genannten, eines Niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem genannten, z.B. einem Alkalihydroxyd, oder mit einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan, vorzugsweise in Gegenwart von Bortrifluorid, umsetzen. ..._..

Man kann aber auch einen Hydroxyniederalkylrest Ro in üblicher Weise in einen Aminoniederalkylrest umwandeln. So kann man eine erhaltene Rydroxyniederalkyi-Verbindung zunächst in eine Verbindung mit einem reaktions-.fähig veresterten Hydroxyniederalkylrest umwandeln, wobei ein reaktionsfähiger Ester insbesondere solcher von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie besonders von Halogenwasserstoffsäuren ist, z.B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, von Sulfonsäuren, wie insbesondere Aryl-

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sulfon- z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsauren, von Alkylsulfonsäuren oder von der Schwefelsäure. Z.B. kann man eine Hydroxyniederalkyl-Verbindung durch Behandeln mit halogenierenden Mitteln, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentabromid, in eine Halogenniederalkyl-Verbindung umwandeln. In dem erhaltenen reaktionsfähigen Ester kann dann in üblicher Weise die reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden, z.B. durch Behandeln mit entsprechenden Aminen.

In Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R~ eine Aminoniederalkylgruppe mit mindestens einem an ein Stickstoffatom gebundenen Wasserstoffatom aufweisen, kann man dieses in üblicher Weise substituieren. So kann man insbesondere so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel I, in der R, eine primäre oder sekundäre Aminogruppe ist, init einem reaktionsfähigen Ester eines einem Substituenten der Aminogruppe'des Aminoniederalkylrestes entsprechenden Alkohols umsetzt.

Ferner kann man ein Imidazol der Formel I, das einen N-heterocyclischen Rest trägt, N-oxydieren.

Die Oxydation wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. mit K-Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon, anorganischen Persäuren, z.B. Perschwefelsäuren, wie Caro¹ sehe Säure, oder insbesondere mit organischen Peroxyverbin-■ düngen, vor allem organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Pertrifluoressigsätire, Perbenzoesäure oder Phthalmonopersäure,"

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die auch substituiert sein können, z.B» durch Kalogenatome, wie Chloratome_s beispielsweise Chlorphthalraonopersäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder tertiären Hydrpperoxydverbindungen, wie tert.-Butyl- oder Cumolperoxyd, gegebenenfalls in" Anwesenheit von Katalysatoren, wie Vanadium-, Titan- oder Molybdänverbindungen,

Erhaltene.Verbindungen der Formel I₅ die einen N-oxydierten N-heterocyclischen Rest tragen, können reduktiv in die entsprechenden Verbindungen der Formel I mit einem N-heterocyclischen Rest Überführt: werden.

In. erhaltenen Verbindungen,, in denen R, Thioxo bzw. X eine Thiocarbonylgruppe bedeutet, kann man RV bzw. X in üblicher Weise in die Oxogruppe bzw« Carbony!gruppe umwandeln, insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen Thioxo-Verbindungen mit einem alkalischen Mittel wie einem Alkalihydroxyd in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Wasserstoffperoxyd. Die Umwandlung kann auch in Gegenwart einer starken Säure, beispielsweise einer Mineralsäure'wie z.B. in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden.

φ —· - -

In erhaltenen Verbindungen, in denen R/ Oxo ist, kann man R/ in üblicher Weise in die Thioxogruppe umwandeln, insbesondere- durch Behandeln der erhaltenen Oxo-Verbindungen •mit geeigneten Sulfiden, wie Phosphorpentasulfid, Aluminiumsulfid, Siliciumdisülfid oder Borsulfid.in Gegenwart geeigneter

Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Xylol oder Pyridin.

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Erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen X eine Sulfinylgruppe bedeutet, können durch Oxidation zu den entsprechenden SuIfonen (S-Dioxiden) umgewandelt werden.

Die Oxidation zu den Sulfonen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem S-Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Persäuren, insbesondere Peressigsäure, Perbenzoesäuren o.der Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, 1-Chlorbenzotriazol, Chromsäure, Kaliumpermanganat, Hypohalogenite oder Salpetersäure, nitrose Gase u. dgl. öder elektrolytisch. Bei diesen Umsetzungen werden bei Erwärmen und Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten des Oxidationsmittels die Sulfone erhalten.

Erhaltene S-Dioxide können zu den entsprechenden

S-Oxiden der Formel I reduziert werden, z.B. mit einem Reduktionsmittel, wie nascierendem Wasserstoff, z.B. Zink und Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder z.B. mit Sulfiten oder Jodwasserstoff säure, oder insbesondere mit Tripheny!phosphin.

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Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzier-

• -

bare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Ganz besonders ist auch darauf zu achten, dass die Nitrogruppe (R, oder R2) nicht reduziert wird. Bevorzugt sind schwefelfeste Katalysatoren zu verwenden und gegebenenfalls ist die Wasser stoff auf nähme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die-Hydrierung abzubrechen.

Verbindungen der Formel I, die als Rest R2 eine . Nitrogruppe enthalten, können in die entsprechenden 4-Nitroimidazole, d.h. solche Verbindungen der Formel I, die als Rest R-, eine Nitrogruppe enthalten, umgelagert werden. Eine solche Umlagerung erfolgt beispielsweise durch Einwirkung z.B. eines Ueberschusses von Alkalijodid,besonders Kaliumiodid,in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,vorzugsweise eines Lösungsmittels mit polaren funktioneIlen Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyläulfoxyd, Acetonitril oder Hexamethy!phosphorsäuretriamid.

Die Umlagerung von R2=Nitro in R^= Nitro-Verbin-' düngen der Formel I kann ebenfalls erfolgen durch Einwirkung eines Jodides, das dem Rest R. entspricht, R^J, wie z.B. Einwirkung von Methyljodid auf Verbindungen der Formel I, die

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als R~-Rest eine Methylgruppe enthalten. Bei dieser Umlagerung wird das unsubstituierte Stickstoffatom des Imidazolringes quaternisiert. Anschliessend wird.das quaternäre Salz pyrolysiert. Diese Umlagerung erfolgt ebenfalls z.B. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel, vorzugsweise den ol>en beschriebenen.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und -in beliebiger· Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Erfindung betrifft. auch diejenigen Ausführungs-

• 9

formen eines Verfahrens, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf ir-• gendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die· fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in Üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Falls zweckmässig, wird in grosser Verdünnung gearbeitet (VerdUnnungsprinzip).' *

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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu'sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III, die im ersten Verfahren zur Umsetzung verwendet werden, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel ,

HN NH

worin alk und R, die obige Bedeutung haben, d.h. indem man beispielsweise ein Imidazolidin-2-on oder ein Hexahydropyrimidin-2-on mit einer Verbindung der Formel R₁--X-Z, worin Rc, X und Z die oben erwähnten Bedeutungen haben, umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, die im zweiten Verfahren zur Umsetzung gelangen, können hergestellt werden, indem man ein geeignetes Imidazolderivat der Formel II mit einer austauschbaren Gruppe Z mit einer Verbindung der Formel III nach der im ersten Verfahren beschriebenen Methode kondensiert.

509813/1 U 7'

Ausgangsverbindungen der Formel VII werden hergestellt, indem man ein Imidazolderivat, welches in 2-Stellung eine austauschbare Gruppe enthält mit einer Verbindung der Formel IX

Alk

(IX)

⁴
umsetzt. Verbindungen der Formel IX sind beispielsweise

Oxäzolid-2-one oder l,3-Oxazin-2-one.

Die hier beschriebenen Nitroimidazole, welche als Zwischenprodukte oder Ausgangsprodukte verwendet werden, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

So zeigen sie insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gramnegative Keime, Protozoen und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, Coccidien und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg/p.o.. Die neuen Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistosomen, Trichomonaden und Bakterien verwendet werden.

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Je nach den Verfahrensbedingungeii und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe· in freier Form oder in der eben-ι ·

falls in der Erfindung inbegri'ffenen Form ihrer Saureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise" in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden, insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malcin-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Arninobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin.

I '

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie I " " . .._... ....

2.'B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen,- indem man die freien Basen in Salze Über-■fuhrt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Raccmatgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

R.eine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden,

beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen» oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Lb'slichkeiten, in die Diastereomeren, aus .denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt wer-.deri können, zerlegen. Be-sonders gebräuchliche optisch aktive

509813/1U.7"

Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluy!weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Campersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form.der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.

Entsprechend ihren antimikrobiellen Eigenschaften können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-N-Oxide, Sulfoxide, Sulfone und ihre Säureadditionssalze zum Schutz von hydrophonen oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben, unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden auch als wachstumfö'rdernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie im Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.

Erfindungsgemäss erhält man auch eine therapeutische StoffZusammenstellung, die aus.einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbandungen der.allgemeinen Formel I (siehe oben), ihren 5-N-0xide oder einem Säure- —

additionssalz und. einem pharmakblogisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmitteln besteht.

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Die erfindungsgemässcn pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen formel I '(s.oben) als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger stoff. Die Art der Trä'gcrstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z.B. zur Desinfektion der gesunden Kaut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffcktionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. . · Grundlagen für S.alben können wasserfrei sein, z.B. aus Mischungen.von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich •z.B. Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls z.B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von' Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen enthalten mindestens einen Wirkstoff in wässrigen, insbesondere 45-75%-igem Aethanol, dem gewünscht.enfalls 10-20% Glycerin beigefügt ist. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden HaVit kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von Polylithylenglykol und anderen üblichen Lösungsvermittlem sowie·gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der

pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äusserlichen An- -ig liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5%.

SAD

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Zur Kund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Eereitung, insbesondere alkoholische Losungen mit 1-5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und. andererseits Lutschtabletten, d.h. feste Doseneinheitsformen vorzugsweise rait einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von z.B. 0,2-20 Gew.-% sowie den üblichen Zusä'tzeii, wie Bindemitteln und Aromastoffen.

Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Karntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie. Tabletten, Dragees und Kapseln, in Frage,-die vorzugsweise zwischen 107_o und 90% eines Wirkstoffes' der allgemeinen Formel I (siehe oben) enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g ar. erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die'Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen, pulvcrförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise, unter Zusatz, von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragee-Kerne überzieht man anschliesscnd beispielsweise mit konzen-

SAD 509813/1147 .

2.4U070

trier ten Zucker lö-sungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügcn können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung.verschiedener' Wirkstoffdosen. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können z.B."Mischungen einer Verbindung der Formel I mit Polyäthylenglykoi enthalten. Steckkap sein enthalten z.B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z.B, Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate und Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure. . "

In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ (siehe oben) als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Anwendungsbereiches. Sie können z.B. mit 5,7-Dichlor-2~methyl-8-chinolinol oder anderen-Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder SuIfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit

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244Λ070

- 23 ·

3,4',5-Tribromsalicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogeniertcn Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit PolychlorhydroxydiphenylmeChanen, mit .Kalogen-dihydroxy-diphenylsulfidcn, mit A,4'-Dichlor-2-hydroxy-diphenyl-'ather oder 2¹ ,A^'-Trichlor-^-hydroxycUphenyläther oder anderen PoIyhalogcnhydroxydiphenyläthern oder mit bakteriziden Quaternärverbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsa'urederivaten, wie Tetrsmethyl-thiuramdisulfid, verbunden werden. Es können · auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, z.B. Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als ein Komponent der Salbenbasen, verwendet werden. .

Die.Erfindung sieht auch ein Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien oder andere Mikroben ausgesetzten Stoffen vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Stoffe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I (siehe oben) behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine prοteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser-' oder Textilmaterial sein.

• *

-. . . Erf indungßgcmäss crh'ält man auch eine, tierische Futterstoffzusammensetzung, die ein 5-Nitrofuryl-derivat der allgemeinen Formel I (siehe oben) in ausreichender Menge

SAD 0RK3INAL

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• - 29 - 24U070

enthalt, um'das Wachstum des mit der Stoff Zusammensetzung gefütterten Tieres zu fördern.

Die nachfolgenden Beispiele a) und d) sollen die Herstellung einiger typischer Applikationsformen erläutern,' jedoch keineswegs die einzigen Aus führung s formen von solchen darstellen.

a) 250,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von .8 g Gelatine befeuchtet und durch · ein Sieb granuliert. Naclv dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung verschen sein können.

b) Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen"presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g'krist. Saccharose-, 20,0 g Schellack, 75,Og arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und

1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.

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. SAD ORfGlNAL

c) 25,0 g Wirkstoff und 1975 g fein gerieb.ene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppoüitorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff.

d) Zur Bereitung eines Sirups mit 0,25% Wirkstoffgehalt löst man in 3 Litern dest. Wasser 1,5 Eiter Glycerin, 42 g p-llydroxybcnzoesciure-methylester, 18 g p-Hydroxybenzoesa'uren-propylester und unter leichtem Erw'armen-25,0 g Wirkstoff fügt 4 Liter 70%-ige Sorbitlösung, 1000 g krist. Saccharose, 350 g Glucose und einen Aromastoff, z.B. 250 g "Orange Peel Soluble Fluid" von Eli Lilly and CoI, Indianapolis, oder je 5 g natürliches Zitronenaroma und 5 g "Halb und Halb"-Essenz, beide von der Firma Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zu, filtriert die erhaltene Lösung und ergänzt das Filtrat mit dest. Wasser auf 10 Liter.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von-7,95 g l-(Methyl-thiocarbamoyl)-2~oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazol in 100 ml Dimethylformamid werden 2,4 g einer 50%igen Suspension aus Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt und bei 50° 30 Minuten gerUhrt, dann werden 10,25 g l-Methyl-2-methylsulphonyl-5-nitroimidazol zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden bei 100° gerUhrt. Das Reaktionsgemisch wird im Vacuum eingedampft und dann mit Wasser behandelt. Der Eindampfrlickstand wird abfiltriert, mit Wasser und Aether gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol erhält man das 1- (Methyl-thiocarbamoyl) — 2-oxo-3- [l-methyl-5- -nitroimidazolyl-(2)3-tetrahydroimidazol der Formel

Γ I

N Ν - ic - MCH

Y · ³

OS

CH₃ .

welches bei 185-187° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte l-(Methyl-thiocarbamoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazol kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 86,Og Aethylenharnstoff und 73,Og Methylisothiocyanat werden 4 Stunden bei 100° unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmasse wird nach dem Kühlen

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mit Aether und Wasser gereinigt, filtriert und mit einer Alkohol/Aether-Mischung gewaschen.. Es wird aus Methanol umkristallisiert; Smp. 168-171°.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 4,7'g 1-(Benzyl-thiocarbamoyl)- -2-OXO-2,3,4,5-tetrahydroimidazol in 50 ml Dimethylformamid werden 0,95 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 50° unter RUhren erhitzt« Anschliessend gibt man 4,1 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol zu und rührt dann noch weitere 4 Stunden bei 100° . Das Reaktionsgemisch wird im Vacuum eingedampft, mit Wasser behandelt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlb'sung wird mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Produkt wird mit Aether angerieben und aus Chloroform/Alkohol umkristallisiert Man erhält 1-(Benzyl-thiocarbamoyl)—2-oxo-3~ [l-methyl-5- -nitroimidazolyl- (2) ]- tetrahydroimidazole, welches bei 178-18o° schmilzt.

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Das als Ausgangsmaterial benötigte Thiqcarbamoylimidazol kann wie folgt hergestellt werden. Eine Mischung von 86,Og Aethylenharnstoff und 149 g Benzylisothiocyanat werden 6 Stunden bei 150° gerlihrt. Nach dem Abkühlen erhält man eine feste Reaktionsmasse, welche mit Aether' und. dann mit heissem Alkohol angerieben und anschliessend abfiltriert wird. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Aethanol erhält man l-(Benzylthiocarbamoyl)-2-oxq-tetrahydroimidazol. .

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 5,0 g l-(Methyl-carbamoyl)- -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazol in 50 ml Dimethylformamid werden 1,7 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 50° gerlihrt. Anschliessend gibt man eine Lösung von 7,2 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol in 30 ml Dimethylformamid zu und rührt das erhaltene Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei 100°.

Das Reaktionsgemisch wird im Vacuum eingedampft, und zu dem erhaltenen Rückstand ^T?ird Wasser hinzugegeben. Die erhaltene rot gefärbte Lösung wird dann mit Chloroform extrahiert und ergibt ein OeI. Nach dem Reinigen mit Methanol und nach dreifacher Umkristallisierung aus Methanol erhält man das l-(Methyl-carbamoyl)-2-oxo-3-{l-methyl-5-nitro-iniida-

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zolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, welches bei 176-1/7 schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte Methylcarbamoylimidazol wird durch 3-stundige Erwärmung einer Mischung von 8,6 g Aethylenharnstoff und 5,7 g Methylisocyanat bei 130° in einer zugeschmolzenen Röhre erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser und anschliessend aus Chloroform/Methanol erhält man das Methylcarbamoyl-imidazol mit einem Schmelzpunkt von 198-200° .

Beispiel 4 ■

Zu einer Lösung von 16,4 g 1-(Methylsulfonyl)-. -2-oxo-2,-3,4,5-tetrahydroimidazol in 120 ml Dimethylformamid werden 4,8 g einer 50%igen Suspension von Natriurnhydrid in Mineralöl zugegeben. Die Mischung wird bei 50° C 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 20,5 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5- -nitro-imidazol in 70 ml Dimethylformamid gibt man hinzu und erhitzt 1 Stunde bei 100° . Das R.eaktiorisgemisch wird im Vacuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen erhält man einen kristallinen Rückstand,

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der dann abfiltriert wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol erhält man das 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3- -[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol , welches bei 202-204° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1- (Methylsulf onyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazol kann wie folgt hergestellt werden;

Eine Mischung von 86,0 g Aethylenharnstoff und 115 g Methansulfonylchlorid werden bei 120° 6 Stunden gerlihrt und dabei wird ein Stickstoff-Strom in das Reaktionsgemisch eingeleitet, um entstehendes Chlorwasserstoffgas zu entfernen. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und die Mischung auf einem Dampfbad erhitzt,bis sich ein kristalliner Niederschlag bildet. Nach dem Abfiltrieren werden die Kristalle mit Alkohol/Aether gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; Smp. 192-195°.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 8,0 g 1-(Benzyl-thiocarbamoyl)- -2-OXO-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2,3,4,5-tetrahydro-

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imidazol in 80 ml Di-methylsulfoxid werden 5 ml konz. Schwefelsäure zugegeben und die Lösung auf einem Dampfbad 2 Tage lang erhitzt. Der Rückstand wird mit Wasser verdllnnt, abfiltriert und dann in Aethylacetat aufgelöst. Man gibt Aether hinzu und nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat/Aether erhält man das 1-(Benzyl-carbamoyl)-2-OXO-3- [l-methyl-5-nitroimidazolyl- -(2)]-2,3,4,5-tetrahydro-imidazol, welches bei 113-115° schmilzt.

Beispiel 6

Zu einer Suspension von 1,5 g 50%igem Natriumhydrid in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren während 15 Minuten eine Lösung von 5,3 g 1-N-Aethyl-thiocarbamoyl-2-oxo-tetrahydroimida2ol in 20 ml trock. Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 50° während 30 Minuten gerührt, und eine Lösung von 4,5 g l-Methyl-2-methyl-sufonyl-5-nitroimidazol in 10 ml.trock. Dimethylformamid wird dann während 5 Minuten zugegeben und anschliessend bei 100° 4 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vacuum eingedampft; der Rückstand wird

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mit 50 ml Wasser angerieben, mit Aethylendichlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der eingedampfte Rückstand wird über Silicagel chromatographiert. Man eluiert die Fraktion mit 27_oigem Methanol in Chloroform und erhält das 1-N-Aethy1-thiocarbamoyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazol- -(2)3-teträhydroimidazol , welches nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei 213 schmilzt.

Die als Ausgangsmaterial oben erwähnte Verbindung kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 8,6 g Aethylenharnstoff und 8,7 g Aethylisothiocyanat wird bei 100⁰C 4 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt aus Aethanol/Aether umkristallisiert,· man erhält das l-N-Aethyl-thiocarbamoyl-2-oxo-tetrahydroimidazol, welches bei 135-136° schmilzt.· ; '· w"

Beispiel 7

Zu einer Suspension von.2,2 g 50%igem Natriumhydrid in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird während

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15 Minuten unter Rühren eine Lösung von 8,7 g I-(N,N-Dimethylsul£amoyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol in 20 ml trock. Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 50° 1 Stunde gerührt und eine Lösung von 9,25 g l-Methyl-2-methyl-sul£onyl-5-nitroimidazol in 20 ml trock. Dimethylformamid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und unter Stickstoff bei 95° 3 Stunden ^! erhitzt. Die Lösung wird im Vacuum abdestilliert und der Rückstand mit 45 ml Wasser angerieben. Die Suspension wird mit Aethylendichlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Hexan gewaschen und mit Aceton angerieben. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid/Aether erhält man das 1-(N,N- -Dimethyl-sulf amoyl)-2-oxo-3- [l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2) ]- -tetrahydroimidazol , welches bei 217° schmilzt.

Das als. Ausgangsmaterial benötigte 1-(Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 17,2 g Aethylenharnstoff und 28,7 g N,N-

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Dimethyl-sulfamoylchlorid bei 100° 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann mit 100 ml Methanol angerieben. Der Rückstand wird abfiltriert, getrocknet, dann in 5%igem Methanol in Chloroform aufgelöst und Über eine Kolonne von 150 g Silicagel chromatographiert. Die Fraktion wird mit 2%igem Methanol in Chloroform eluiert und dann aus einer Mischung von Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 129°. . . ·

Beispiel 8

Eine Mischung von 34,4 g Aethylenharnstoff und 54,2 g Ν,Ν-Diäthyl-carbamoylchlorid wird unter Stickstoff bei 110° 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 200 ml Aceton verdünnt, dann filtriert und eingedampft. Das Produkt wird Über einer Kolonne von 450 g Silicagel chromatographiert - Die Fraktion wird mit 3%-igem Methanol in Chloroform eluiert. Man erhält das 1-(N,N-Diäthyl-carbamdyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol als farbloses OeI. . ....,-

Zu einer Suspension von 5,8 g 507_oigem Natriumhydrid in 20 ml trock. Dimethylformamid wird unter Rühren während 15 Minuten eine Lösung von 22 g des oben erwähnten l-(N,N-Diäthyl-carbamoyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol in 40 ml trock. Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktiönsgemisch

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wird unter Stickstoff bei 50° 1 Stunde gerührt. Zu diesem wird eine Lösung von 24,6 g l-Methyl-2-methyl~sulfonyl-5- -nitroimidazol in 40 ml trock. Dimethylformamid auf einmal zugegeben .

Das Reaktionsgemisch wird weiter wie unter Beispiel 6 aufgearbeitet und der erhaltene Rückstand (36 g) über einer Kolonne von 360 g Silicagel chromatographiert. Die Fraktion wird mit 2,5%igem Methanol in Chloroform eluiert, Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid/Hexan erhält man l-N,N-Diäthyl-carbamoyl-2-oxo-3- -[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)3-tetrahydroimidazol, welches bei 133° schmilzt.

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 24,5 g 50%igem Natriumhydrid in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren während 15 Minuten eine Lösung von 78,5 g 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol in 150 ml trock. Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 50° 1 Stunde gerührt und innerhalb von

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10 Minuten eine Lösung von 102,5 g l-Methyl-2-methyl-sulfonyl- -5-nitroimidazol in 100 ml trock . Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff und Rtihren bei ■ 100° 3 Stunden erhitzt. Die weitere 'Aufbearbeitung erfolgt wie im Beispiel 6 beschrieben. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid/Hexan erhält man 1-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2-oxo~3-[1-methyI-5-nitroimidazolyl-(2)]- -tetrahydroimidazol, welches bei 190-191° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-2-oxo-tetrahydroimidazol kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 86 g Aethylenharnstoff und 118 g N,N-Dimethyl-carbamoylchlorid in 200 ml Aethylendichlorid wird 3 Stunden unter Stickstoff bei Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgelöst und über einer Kolonne von 1,5 kg. Silicagel chromatographiert. Die Fraktion wird mit 5%igem Methanol in Chloroform eluiert und aus einer Mischung von Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Das obengenannte Produkt schmilzt bei 134-136°. -■-...

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Beispiel 10

a) Zu einer Suspension von 4,5 g 50%igem Natriumhydrid in 10 ml trockenem Dimethylformamid.wird innerhalb von 15 Minuten unter RUhren eine Lösung von 16 g 1-Aethylsulfonyl-2-oxo-tetrahydroimidazol in 30 ml trock. Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 50° 45 Minuten gerlihrfund dann eine Lösung von 18,5 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5~nitroimidazol in 30 ml trock. Dimethylformamid auf einmal zugegeben und das ■Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 100° erhitzt. Anschliessend wird wie im Beispiel 6 beschrieben weiter gearbeitet.

Das Rohprodukt wird aus einer Mischung von Methylenchlorid/ Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene 1-N-Aethyl-sulfonyl- -2-OXO-3-[l-methyl"5-nitroimidazolyl-(2)j-tetrahydroimidazol, welches bei 176-177 schmilzt.

b) Das benötigte Ausgangsmaterial wird wie,, folgt hergestellt:

Eine Mischung von 29,2 g Aethylenharnstoff und 43,7 g Aethansulfonylchlorid wird 3 Stunden bei 110° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Methanol angerieben und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand

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in Chloroform aufgelöst und liber einer Kolonne von 750 g Silicagel ch'romatographiert. Die Fraktion wird mit 5 %igem Methanol in Chloroform eluiert und dann die kristalline Substanz aus einer Mischung von Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene l-Acthylsulfonyl-2-oxo- -teträhydroimidazol schmilzt bei 114-116°.

Beispiel 11

In analoger Weise wie in Beispiel 10 a) beschrieben erhält man unter Verwendung von 5,8 g 1-(4-Fluorsulfonyl)- -2-oxo-tetrahydroimidazol und 5,0 g l-Methyl-2-methylsulfonyl- -5-nitroimidazol das l-N-(4-Flu.or-phenyl~sulfonyl)-2-oxo- -3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl»(2)3-tetrahydroimidazol, welches bei 198-200° schmilzt.

Das benötigte obengenannte Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :

Eine Mischung von 17 g Aethylenharristoff und 19,5 g p-Fluorphenyl-sulfonylchlorid wird 3 1/2 Stunden bei 100° erhitzt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol/Wasser

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umkristallisiert; man erhält das l-(4-Fluor-phenyl-sulfonyl)- -2-oxo-tetrahydroimidazol, welches bei 183-185° schmilzt.

Beispiel 12

Zu einer Suspension von 0,1 g 50%igem Natriumhydrid in 2 ml trockenem Dimethylformamid tropft man eine Lösung von 0,4 g 2-Oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol in 8 ml trockenem Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt und hierzu wird eine Lösung von 0,2 g Methylisocyanat in 2 ml trock. Dimethylformamid-zugegeben, anschliessend noch 3 Stunden bei 100° erhitzt. Eine Weiterverarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 6 beschrieben.

Der Rückstand wird über einer Kolonne von 40 g Silicagel· chromatographiert. Die Fraktion wird mit 5%igem Methanol in Chloroform eluiert. Man erhält das 1-N-Methylcarbamoyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol , welches bei 176-177° schmilzt.

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Beispiel 13

Zu einer gerührten Suspension von 1,3 g 50%igem Natriumhydrid dispergiert in Mineralöl in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise eine Lösung von 5,41 g l-Piperidino-carbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazol in 15 ml Dimethylformamid bei gleichbleibender Temperatur zugegeben. Die Temperatur der Reaktion wird auf 50° eingestellt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Eine Lösung -von 5,12 g 1-Methyl-2-methylsulf onyl— 5-nitroimidazol in 20 ml Dimethylformamid wird tropfenweise innerhalb von·20 Minuten zugegeben und die Temperatur auf 95° erhöht und 1 Stunde konstant gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vacuum eingedampft und der Rückstand mit Isopropanoläther (5:1) behandelt. Das farblose Granulat wird aus Aethylacetat/ Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene l-Piperidino-2- -OXO-3-- [l-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) ]-tetrahydroimidazol schmilzt bei 152 .

509813/1 U7

■ 24U070

Beispiel 14

Zu einer gerührten Suspension von 1,92 g 507₀igem Natriumhydrid dispergiert in Mineralöl in 25 ml entwässertem Dimethylformamid wird tropfenweise eine Lösung von 7,96 g l-Morpholino-carbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazol in 15 ml trock. Dimethylformanid zugegeben. Die Suspension wird bei 50° 30 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 8,2 g 1-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazol in 15 ml Dimethylformamid innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Die Temperatur der Reaktion wird auf 95° C erhöht und 2 Stunden unter Ruhren gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vacuum eingedampft und der Rückstand mit Aether gewaschen und mit zerkleinertem Eis behandelt. Nach Filtration erhält man l-Morpholinocarbonyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, welches bei 180° nach Umkristallisation aus Aether schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-Morpholinocarbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazol wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 22,27 g l-Chlor-carbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazo1 in 80 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise

509813/1147

unter Rühren eine Lösung von 26., 1 g Morpholin in .20 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rlickfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert,mit einer gesättigten Lösung von NaHCOo behandelt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man das l-Morpholin-carbonyl-2- -oxo-tetrahydroimidazol, welches bei 158° schmilzt.

'. -tr

50 9 8 1 3./ 1 14 7

24U070

Eine Lösung von 2,9 g 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol und 1,9 g Aethyloxoniumfluoborat in 200 ml Chloroform werden bei Raumtemperatur 72 Stunden lang stehen gelassen. Es scheidet sich ein dickflüssiges OeI ab und kristallisiert nach dem Anreiben mit Aethanol. Der erhaltene feste Rückstand wird abfiltriert, mit Aceton ausgekocht und nach dem Abfiltrieren aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-Methyl-2-[3-(methylsulfonyl)-2-oxo-tetrahydroimidazolyl (1)]-3-aethyl-5-nitroimidazolium-fluoborat der Formel,

N'
0,N- ^J N_YN-_SO₂CH₃

I ϊ ■ θ

CH₃ BFf

Δ.

welches bei 265-267 schmilzt.

Beispiel 16

.Eine Lösung von.3,0 g 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3-[1-methy1-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol in 30 ml Dimethylformamid, dem 3,0 g Kaliumiodid zugegeben worden sind,wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum

509813/1 U7

entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt und filtriert. Das erhaltene Filtrat wird angesäuert mit 2-n Salzsäure, abgekühlt und nochmals filtriert, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen.

Das Filtrat wird weiterhin abgekühlt und der sich abscheidende kristalline Rückstand abfiltriert und zx^eimal aus einem Aceton/ Methanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das 1-(Methylsulfonyl- -2-oxo-3-[l-methyl-4-nitroimidazolyl- (2) ]-tetrahydroimidazol, welches bei 180-181° schmilzt.

Beispiel 17

Eine Lösung von 3,0 g 1-(Methyl-thiocarbamoyl)-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol in 25 ml Dimethylformamid, dem 3,0 g Kaliumiodid zugegeben worden ist, wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und der Rückstand nacheinander mit heissem Aethanol und Methanol gewaschen und anschliessend aus einem Gemisch von Aceton/Methanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(Methyl-thiocarbamoyl)-2-oxo-3-[l-methyl-4-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, welches bei 239-241 schmilzt.

Beispiel 18

a) Eine Lösung von 0,49 g 1-(Methylsulfonyl)-2-oxotetrahydroiriiidazol in 5 ml Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von 50 eine Stunde mit 0,15 g einer Suspension von 50%-igem

5 0 9.813/1 147

Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Das Gemisch wira mrt Cr,5/ g 1-Methyl-2-(methylsulfinyl)-5-nitroimidazol versetzt und das Lb'sungsgemisch unter Rühren 3 Stunden auf 100 erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und Wasser zum Rückstand hinzugefügt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton/Methanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(Methylsulfonyl)-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, welches bei 202-204° schmilzt und ist mit der im Beispiel 4 erhaltenen Verbindung identisch.

b) Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

Ein Lösungsgemisch von 3,4 g 1-Methyl-2-(methylmercapto)-5-nitroimidazol und 5 ml einer 30%-igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung in 20 ml Methoxyäthanol werden 6 Stunden mit frisch bereitetem Titandioxyd auf eine Temperatur von 100 erhitzt und anschliessend mit Wasser verdünnt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltene Chloroformschicht eingedampft. Man erhält 2,5 g eines Oeles, welches sich beim Stehenlassen langsam verfestigt. Der erhaltene feste Rückstand wird einmal aus Aethanol und anschliessend aus einem Gemisch von Chloroform/Aether umkristallisiert. Man erhält das 1-Methyl-2-(methylsulfinyl) -5-nitroimidazol.

ORIGINAL INSPECTED 509.8 13/11.47

a) Zu einer gerührten Suspension von 6,1 g 50%-igem Natriumhydrid dispergiert in Mineralöl in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 30 g 1-(N,N-Diäthylsulfamoyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 50 1 Stunde gerührt und anschliessend mit einer Lösung aus 25,6 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf 95° erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser digeriert. Die erhaltene Suspension wird mit Aethylenchlorid extrahiert, die Aethylenchloridschicht getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus Silicagel chromatographiert und in der Fraktion, die mit einem 1%-igem Methanol-Chloroform-Gemisch eluiert wird, scheidet sich ein kristalliner Niederschlag aus, der aus einem Gemisch von Methylenchlorid/Aether umkristallisiert wird. Man erhält das l-NjN-Diäthylsulphamoyl-^-oxo-S-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, welches bei 146-147 schmilzt.

509813/1 1.47

b) Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Ein Gemisch von 51,6 g Aethylenharnstoff und 90 g N,N~Diäthylsulphamoylchlorid wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von 110 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 300 ml Methanol digeriert, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem 5%-igem Methanol/Chloroform-Gemisch gelöst und an einer Säule aus Silicagel chromatographiert. Die kristalline Fraktion, die mit einem 5%-igem Methanol/ Chloroform-Gemisch eluiert, wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert. Man erhält das 1-(N,N-Diäthylsulphamoyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol, welches bei 80-82° schmilzt.

Beispiel 20

a) Zu einer gerührten Suspension von 1,6 g 50%-igem Natriumhydrid dispergiert in Mineralöl in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 5,9 g l-Pyrrolidinocarbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazol in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 50 1 Stunde lang gerührt und anschliessend mit einer Lösung aus 6,6 g 1-Methyl- -2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol in 20 ml wasserfreiem Formamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang auf eine Temperatur von 95° erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand mit Wasser digeriert und mit Aethylenchlorid extrahiert,

509813/1 1.47

getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Ruckstanfl einer Säule aus Silicagel chromatographiert und die Fraktion, die mit einem 3%-igem Methanol/Chloroform-Gemisch eluiert, ergibt ein kristallines Gemenge, das aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wird. Man erhält das 1-Pyrrolidino- -carbonyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, welches bei 155-156 schmilzt.

b) Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 40 g Aethylenharnstoff und 72 g 1-Pyrrolidinocarbonylchlorid (Kp. 100-104 /4,5 mmHg) wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von 110 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 200 ml Chloroform versetzt. Der unlösliche Anteil wird beim Filtrieren abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus Silicagel chromatographiert und die Fraktion, die mit einem 4%-igem Methanol/Chloroform-Gemisch eluiert, ergibt ein kristallines Gemenge, welches aus Aethylacetat umkristallisiert wird. Man erhält das 1-Pyrrolidino- -carbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazol, welches bei 153-154 schmilzt.

Beispiel 21

a) Zu einer Suspension von'3,5 g 50%-igem Natriumhydrid dispergiert in Mineralöl in 20 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 15,6 g l-Pyrrolidino-sulfonyl-2-oxotetrahydroimidazol in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzu-

ORJGiNAL INSPECTED 5 0 9.813/1 U 7

gegeben. Das Reaktidnsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 50 eine Stunde lang gerührt und anschliessend mit einer Lösung aus 14,4 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgernisch wird unter Ruhren und Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang auf eine Temperatur von 95 erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand mit 50 ml Wasser digeriert, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert. Man erhält das !-Pyrrolidino-sulfonyl-2-oxo-3™[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, Smp. 226°.

b) Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 30 g Aethylenharnstoff und 64,5 g Pyrrolidino-I-sulfonylchlorid (Kp. 120°/ll mmHg) wird 3 Stunden lang auf 110° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 300 ml Chloroform gelöst, filtriert^ das erhaltene Filtrat eingedampft im Vakuum und der Rückstand in einem 4%-.igen Methanol/Chloroform-Gemisch gelöst und an einer Säule aus Silicagel chromatographiert. Die Fraktion, die mit einem 2,5%-igen Methanol/Chloroform-Gemisch eluiert, ergibt das 1-Pyrrolidino-sulfonyl-2-oxo-tetrahydroimidazol, welches nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat bei 150 schmilzt.

5 0 9.813/1 147

24U070

Beispiel 22

a) Zu einer Suspension von 1,92 g 50%-igem Natriumhydrid dispergiert in Mineralöl in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer Lösung von 9,3 g 1-Piperidinosulfonyl-2-oxo-tetrahydroimidazol in 15 ml Dimethylformamid bei Zimmertemperatur versetzt. Die Temperatur der Reaktion wird auf 50 erhöht und weitere 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 8,2 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol in 25 ml Dimethylformamid wird hinzugefügt und die Temperatur der Reaktion 2 Stunden lang auf 100 gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser enthaltendem zerstossenem Eis behandelt. Der Rückstand wird nach dem Entfernen der wässrigen Schicht md.t einem Lösungsmittelgemisch I sopropanol/Aether (5:1) behandelt. Der so erhaltene schwach gelbe Niederschlag wird aus Aethylacetat umkristallisiert und man erhält das 1-Piperidinosulfonyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, Smp. 192°.

b) Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Zu 17,4 g ^ethylenharnstoff werden unter Schütteln 36 g Piperidinosulfonylchlorid (Kp. 130°/ll mmHg) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang auf 100° gehalten. Nach dem Abkühlen wird das gummiartige Reaktionsprodukt mit einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol/Isopropanol (1:1) behan-

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delt. Man erhält das. 1-Piperidinosulf onyl-2-oxo-tetrÄy<rca:rJnidfi.zol als körniges Produkt, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 201 schmilzt.

Beispiel 23

a) Zu einer Lösung von 8 g 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydroimidazol in 30 ml entwässertem Dimethylformamid werden 2,2 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl hinzugefügt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 9,2 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol in 20 ml entwässertem Dimethylformamid hinzugefügt und anschliessend weitere 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand im Wasser gelöst. Beim Kühlen der Lösung erhält man einen kristallinen Niederschlag, der abfiltriert wird und aus einem Gemisch von Methylenchlorid/Aether umkristallisiert wird. Man erhält das 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-4-methyl-tetrahydroimidazol, welches bei 199-200 schmilzt.

b) Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydroimidazol wird wie folgt hergestellt:

ORSGSMAL INSPECTED

5 0 9.813/1 U 7

Ein Gemisch bestehend aus 10 g 4-Methyl-2-imidazolidl_ttc4AiJd 0 11,5 g Methylsulfonylchlorid wird 3 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von 120 erhitzt. Gleichzeitig wird ein Stickstoffstrom hineingeleitet, um entstehendes Salzsäuregas zu entfernen. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt und das Gemisch auf dem Wasserbad so lange erhitzt bis ein kristallines Pulver sich bildet, welches abfiltriert wird, und nach Auflösung in Chloroform"an einer Silicagel-Säule chromatographiert wird. Die Fraktion, die mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol (97:3) eluiert, enthält das 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydroimidazol, welches aus einem Lösungsmittelgemisch Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wird und bei 129-130° schmilzt.

ORiGlMAL INSPECTED

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Case 4-8925/CIN 57/-!-

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 8,2 g 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazol in 60 ml Dimethylformamid werden 2,4 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von 12,45 g 1-(ß-Methoxyaethyl)-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol in 20 ml Dimethylformamid gibt man hinzu, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 4 1/2 Stunden gerührt. Das Dimethylformamid wird im Vakuum auf einem Dampfbad abgedampft. Der Rückstand wird mit 30 g zerkleinertem Eis behandelt bis sich Kristalle bilden. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert und dann aus einer Mischung von Aceton/Methanol und Aether umkristallisiert. Man erhält das 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo~3-[l~ß-methoxyaethyl-5~nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol

^JI

CH₂-CH₂-OCH₃

-SO₂OH₃

Smp. 126-127 .

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⁵⁸ ' 24U070

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

a) ß-Methoxy-aethylamino-acetaldehyd-diethylacetal

Ein Gemisch von 170 ml 65%-iger wässeriger Lösung aus ß-Methoxyaethylamin und 90 g Bromacetaldehyd-diaethylacetal wird in einer Stahlrohre 16 Stunden auf 120 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 75 g Kaliumhydroxid bei Kühlung behandelt, filtriert, und das Filtrat wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, dann bei 115-120°/12 mm destilliert und man erhält das ß-Methoxyaethylamino-acetaldehyd-diaethy!acetal.

b) 1-(ß-Methoxyaethyl)-2-mercaptoimidazol

Eine Lösung von 9,55 g β-Methoxyaethylamino-acetaldehyddiaethy!acetal in 50 ml absolutem Aethanol wird nacheinander mit 6 g Kaliumthiocyanat und 27,5 ml 2 N Hydrochloridsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum auf einem Dampfbad entfernt und der Rückstand mit Aceton extrahiert. Der Extrakt wird zu einem kleinen Volumen konzentriert und mit Aether behandelt. Der erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton/Aether umkristallisiert. Man erhält das 1-(ß-Methoxyaethyl)-2-mercaptoimidazol, Smp. 92-95°.

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60 24U070

c) 1- (ß-Methoxyaethyl)-2-methylmercapto-5-nitro-iinidazol

Zu einer gekühlten Lösung von 15,8 g 1-(B-Methoxyaethyl)-2-mercaptoimidazol in 90 ml Methanol wird auf einmal 110 ml 10 N Natriumhydroxid unter Rühren und Kühlung hinzugefügt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 6,6 ml Methyljodid während 1 Stunde behandelt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei 10 gerührt, das Methanol wird im Vakuum bei 50 entfernt und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Methylchlorid extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Die oben erhaltene Verbindung (15,3 g) wird tropfenweise mit 82 ml konz. Salpetersäure unter Stickstoffatmosphäre behandelt. Das Reaktionsgemisch wird langsam unter Rühren erhitzt und 40 Minuten bei 100 gehalten. Nach dem Abkühlen zur Zimmertemperatur wird der Rückstand auf 50 g zerkleinertes Eis gegossen, mit 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird langsam aus Hexan umkristallisiert, und man erhält das oben genannte Produkt, Smp. 44-45°.

d) 1-(ß-Methoxyaethyl)-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol

Eine Lösung von 26 g 1-(ß-Methoxyaethyl)-2-methylmercapto-5-nitroimidazol in 80 ml Methylenchlorid wird tropfenweise mit 550 ml 0,48 Molar-Lösung von Monoperphthaliksäure 6 Stunden bei

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10-15 behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, unter Rückfluss 1 Stunde gekocht und zur Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Natriumbicarbonat-Lö'sung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wird. Man erhält das 1-(ß~Methoxyaethyl)-2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazol, Smp. 92-93 .

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole der Formel I

N . .alk

N N-X -_R, (I),

worin einer der Reste R, und R_? Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe bedeutet, Ro Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Am5.noniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, X eine Carbonyl-,Thiocarbonyl-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, und wenn X eine Carbony!gruppe bedeutet, R₅ fllr Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino steht, und wenn X eine Thiocarbonyl-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, R,- Niederalkyl, Aryl, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino ist

und "alk" Niederalkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeutet, ihre Salze und N-Oxide, dadurch gekennzeichnet, dass man

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a) ein Imidazol der Formel II

B₁-

(ID ,

worin R^, R2 und R~ obige Bedeutung haben und Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine SuIfony!gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III

alk HN N-X-R₅ (III)

'umsetzt, worin R,, R₅, X und alk obige Bedeutung haben;' oder

b) ein Imidazol der Formel IV

IT

N N-X-R. , Uy) ,

in R-, R/, Rr₅ X und alk obige Bedeutung haben, und einer der Reste R^ und R' Wasserstoff oder Niederalkyl ist und

509813/1147

der andere'Wasserstoff, nitriert; oder c) ein Imidazol der Formel V

^l2 Κ
R₃

-N KH

worin R^, R„, R~, R/ und alk die obige Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel VI

Z-X-R₅ (VI) ,

worin X und R₅ die', obige Bedeutung und Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine SuIfonylgruppe umsetzt, oder

d) ein Imidazol der Formel VII

ilk

I: y \

(VII) ·. ,„

I R ·

R₃ ^R4

in der R., R2, Rq, Ra und alk die obige Bedeutung haben •mit einer Verbindung der Formel VIII ■ ·

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H₂N-X- R₅ (VIII)

worin Rc und X die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und wenn erwünscht, im Rahmen der Definition

-der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racerr.atgemische in die reinen Raceraate, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt. '

2. Verfahren nach Anspruch 1", dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in einer Verbindung der Formel II bzw. VI eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z in einer Verbindung der Formel II bzw. VI eine durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z in einer Verbindung der Formel II bzw. VI eine durch eine Benzolsulfonsäure oder Methansulf onsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

5098 13/1 1.4 7 .

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, dass Z eine von einer organischen SuIfonsäure abgeleitete SuIfony!gruppe ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung einer Verbindung der Formel IV mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, mit
Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, mit,dem
gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, durch thermisches und/oder saures Behandein eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der· Formel IV, mit
Distickstofftetroxyd oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen durchführt, wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII unter Erwärmen in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel erfolgt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII unter Zuhilfenahme eines Dehydrati-

sierungsmittels erfolgt.

SAD ORIGINAL

509-8 13/1147.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9,. dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I

^Rr

IT

1\^T .alk
]L- / N-X-R _c (D

herstellt,

worin einer der Reste R*, und Rr, Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe bedeutet, R„ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Nieder· alkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, X eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, und wenn X eine •Carbonylgruppe bedeutet, R₁- für Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino steht, und wenn X eine Thiocarbonyl-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, R(- Niederalkyl, Aryl, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino ist und "alk" Niederalkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeutet, ihre Salze Und N-Oxide.

509813/1147

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I a)

0 N-

K K-X-R

N--1 y K K-X-R₅

ί ^

herstellt,

worin R^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₃ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo ist, R₁-; X und alk ' die unter der Formel I angegebene Bedeutung ■ haben, ihre Salze, und N-Oxide.

12 i Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I b)'

O₂N-

pr X-R, ' (Ib)

herstellt,

worin R_? Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R- Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R/ Oxo ist, .X, R, und alk die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, ihre Salze und N-Oxide.

509813/1U7

" 24U070

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I a) herstellt, in der R₁, R,, R, und alk die unter der Formel I a) beschriebenen Bedeutungen, X eine Car bony !gruppe und R₁- Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeuten bzw. Verbindungen der Formel I b) herstellt, in der Rn, R~, -R, und alk die unter der Formel Ib) beschriebenen Bedeutungen, X eine Carbony!gruppe und Rc Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, oder Diniederalkylamino bedeuten, ihre Salze und N-Oxide.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln Ia) bzw. I b) herstellt, in denen R₁ bzw., Rp, R~, R/ und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben, X eine Thiocarbonyl und Rr Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeuten, ihre Salze und N-Oxide.

15. " Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichne't, dass man Verbindungen der Formeln I a) 'und I b) herstellt, in denen R, bzw. R₂, Rv, R, und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben und X, Sulfinyl oder Sulfonyl und R Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeuten, ihre Salze und N-Oxide.

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16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln Ia) bzw. I b) herstellt, in denen X eine Carboxylgruppe, R, bzw. R^ die unter der Formel¹ Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung hat, R~ Niederalkyl, beispielsweise Methyl oder AethyI, Hydroxyniederalkyl wie z.B. ß-Hydroxyäthyl, ß-Hydroxypropyl, R, eine Oxogruppe, alk eine 1,2-Aethylengruppe und R_n. Niederalkoxy, beispielsweise Methoxy oder Aethoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, ihre Salze oder N-Oxide.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln I a) bzw. I b) herstellt, in denen X eine Thiocarbonyl-, SuIfinyl- oder SuI-fonylgruppe bedeutet, R, bzw. R_? die unter der Formel I a) bzw. I b) angegebene Bedeutung hat, R~ Niederalkyl wie z.B. Methyloder Aethyl und Niederhydroxyalkyl wie z.B. ß-Hydroxy'äthyl oder ß-.Hydroxypropyl, R, eine Oxogruppe, alk eine 1_} 2-Aethylengruppe und R₁- eine Niederalkoxy wie z.B. Methoxy oder Aethoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeuten, ihre Salze und N-Oxide.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-(Methyl-thiocarbamoyl)-2- -0X0-3^[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt. . ■ <

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19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9,, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(Benzyl-thiocarbamoyl)-2-oxo- -3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch

gekennzeichnet, dass man das 1-(Methyl-cärbamoyl)-2-oxo-3- -[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-(Methansulfonyl)-2-OXO-3-

-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.

.22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(Benzyl-carbamoyl)-2-oxo-
-3- [l-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) ]-2,-3,4,5-rtetrahydroimidazol herstellt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-N-Aethyl-thiocarbamoyl-2-
-oxo-3-[l-methyi-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.

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. 2U4070

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-N,N-Dimethyl-sulfamoyl-2-
-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt .

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-2-
-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-N,N-Dirnethyl~carbamoyl-2-
-OXO-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche l-'9, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-N-Aethylsufonyl-2-oxo-3-

-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.

28. - Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9,' dadurch gekennzeichnet, dass man das l-N-(4-Fluor~phenyl-sulfonyl)-2- -oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.

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29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-N-Methyl-carbamoyl-2-oxo- -3-[l-methyl-5-nitroimidazol-(2)]-tetrahydroimidazol· herstellt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Piperidino^-oxo-S-(1-methyl -5-nitroimidazolyl-2)-tetrahydroimidazol herstellt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Morpholino-carbamoyl-2-oxo- -(l-methyl-5-nitroimidazolyl-2)-tetrahydroimidazol herstellt.

32 . Imidazole der Formel I

(D,

V7orin einer der Reste R, · und R~ Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe bedeutet, R~ Kiederalkyl, I-Tydroxynicderalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfor.ylniedcralkyl oder Aioinoniedcralkyl ist, R, , Oxo oder Thioxo ist, X eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, ' SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, und wenn X eine

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Carbony!gruppe bedeutet, R₅ für Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino steht, und wenn X eine Thiocarbonyl-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, Rr Niederalkyl, Aryl, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino ist und "alk" Niederalkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeutet, ihre Salze und N-Oxide.

33. Imidazole der Formel I a)

N alk

y N N- - X - R₅ (Ia),

vorin R-^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₀ Niederalkyl·, Kydroxyniederalkyl, Niederalkoxynicderalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniedcralky.l ist, P_v Oxo ist, X, R^ und alk die unter der Formel I angegebene Bedeutung

haben, ihre Salze und N-Oxide.

34. Imidazole der Formel I b)

2 \

-Ii

H-X-R. (Ib),

worin R^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Ro Niederalkyl,

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Hydroxyniederalkyi, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo ist, X, R₁- und alk die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, ihre Salze und N-Oxide.

35. Imidazole der Formel I a), in der Rp R₃₅ R^ und alk die unter der Formel I a) beschriebenen Bedeutungen haben, X eine Carbonylgruppe und R₁- Niederalkoxy, Amino, Nieder alky lamino oder Diniederalkylamino bedeuten bzw. Imidazole der Formel I b), in der R₂, Ro > R^ ^un(^ ^a^ ^^{e unter} der Formel I b) beschriebenen Bedeutungen haben, X eine Carbonylgruppe und R₁- Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeuten, ihre Salze und N-Oxide.

36. Imidazole der Formeln I a) bzw. I b), in denen R-,, R2, R~, R, und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben, X eine . Thiocarbonyl und R,- Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeuten, ihre Salze und N-Oxide.

37. Imidazole der Formeln I a) bzw. I b), in deh'en R,, R₂,

R^, R, und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben, X SuIfinyl oder Sulfonyl und R₅ Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeuten, ihre Salze und N-Oxide. . ;

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38. Imidazole der Formeln I a) bzw. I b), worin R₁ bzw. R.2 die unter der Formel I a) bzw. I b) angegebene Bedeutung hat, R₃ Niederalkyl, beispielswiese Methyl oder Aethyl, Hydroxyniederalkyl wie z.B. ß-Hydroxyäthyl, ß-Hydroxypropyl, alk eine 1,2-Aethylengruppe, X eine Carbonylgruppe, R, Oxo und R₁- Niederalkoxy, beispielsweise Methoxy oder Aethoxy, Amino, Niederalkylarni.no oder Diniederalkylamino, ihre Salze oder N-Oxide.

39. Imidazole der Formeln I a) bzw. I b), in denen R* bzw. R₂ die unter der Formel I a) bzw. I b) angegebene Bedeutung hat, X eine Thiocarbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfony!gruppe bedeuten, R„ Niederalkyl wie z.B. Methyl- oder Aethyl, und Niederhydroxyalkyl wie z.B. ß-Hydroxyäthyl oder ß-Hydroxypropyl und alk eine 1,2-Ae thy lengruppe, R, Oxo, und R₁- eine Niederalkoxy wie z.B. Methoxy oder Aethoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeuten, ihre Salze und N-Oxide.

"4©, 1-(Methyl-thiocarbamoyl)-2-OXO-3-[l-methyl-5- -nitroimidazolyl- (2) ]-tetrahydroimidazol.

'41. l-^ßenzyl-thiocarbamoyl)-2-0X0-3- [l-meth.yl-.5- -nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.

,42. . 1-(Methyl-carbamoyl)-2-oxo-3- [l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.

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43. 1-(Me thy !.sulfonyl)-2-oxo-3- [l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)J-tetrahydroimidazol.

44. l-(Benzyl-carbamoyl)-2-oxO-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-2,3,4,5-tetrahydroimidazol.

45. l-N-Aethyl-thiocarbamoyl-^-oxo-S-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2). ]-tetrahydroimidazol.

46. l-N,N-Dimethyl-sulfamoyl-2-oxo-3-[l-methyl-5- -nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.

47. 1-[N,N-Diäthylcarbamoyl)-2-oxo-3-[l-methyl-5- -nitroimidazolyl-(2)l-tetrahydroimidazol.

48. l-N,N~Dimethyl-carbamoyl~2-oxo-3-[l-methyl-5-•nitroimidazolyl-(2)3-tetrahydroimidazol.

49. l-N-Aethylsulfonyl-2-oxo-3- [l-methyl-5-nitro-, imidazolyl-(2)l-tetrahydroimidazol.

50. l-N-(4-Fluor-phenyl-sulfonyl)-2-oxo~3-[1-methyl ~5-nitroimidazolyl-(2)-tetrahydroimidazol.

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51. l-N-Methyl-carbamoyl-2-oxb~3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.

52. l-Piperidino-2-oxo-3~(l-methyl~5-nitroimidazolyl- -2)-tetrahydroimidazol.

53. l-Morpholino-carbamoyl-2-oxo-(l-methyl-5-nitroimidazolyl-2)-tetrahydroimidazol.

54. l-Methyl-2- [3- (methylsulfonyl)-2-oxo-tetrahydroimidazolyl-(1)]-3-ethyl-5-nitroimidazolium-fluoborat.

55. 1-(Methylsulfonyl-2-oxo-3-[l-methyl-4-nitroimidazo-IyI-(2)]-tetrahydroimidazol.

56. 1-(Methylthiocarbamoyl)-2-OXO-3-[l-methyl-4-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.

57. 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazo-IyI-(2)]-tetrahydroimidazol.

58. ' l-N,N-Diäthylsulphamoyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.

'59. l-Pyrrolidino-carbonyl^-oxo-S-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.

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60. l-Pyrrolidinosulfonyl^-oxo-S-[l-methyl-5-nitroitaidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol. .

61. 1-Piperidinosulf 0^1-2-0X0-3- [l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2) j-tetrahydroiinidazol.

62. 1- (Methylsulfonyl)-2-oxo-3- [l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-4-methyl-tetrahydroimidazol.

63. Die in einem der Ansprüche 32-62 genannten Verbindungen in freier Form.

64. Die in einem der Ansprüche 32-62 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

65. Die in einem der Ansprüche 32-62 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

66. Pharmazeutische Präparate mit antimikrobiellen Eigenschaften, gekennzeichnet durch" einen Gehalt "an-"''einer unter der allgemeinen Formel I genannten Verbindungen in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.

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