Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych nitroimidazoli oraz ich soli, posiadajacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Nowe nitroimidazole przedstawia wzór ogólny 1, w którym jeden z podstawników Ri oznacza wodór lub nizszy alkil, R2 oznacza grupe nitrowa, R3 oznacza nizszy alkil, hydroksy-nizszy-alkil, nizszy-a I koksy-nizszy alkil, nizszy alkilosulfonylonizszyalkil lub amino-nizszy-alkil, R4 oznacza grupe keto lub tioketo, X oznacza grupe karbonylowa, R5 oznacza nizsza grupe alkiloaminowa lub nizsza dwualkilo-aminowa, „alk" oznacza nizsza grupe alkilenowa o 2-4 atomach C w lancuchu alkilenowym.Nizszymi resztami uprzednio i nastepnie wymienianymi sa przede wszystkim reszty zawierajace do 7 atomów C, zwlaszcza do 4 atomów C.„Nizszymi resztami alkilowymi" sa na przyklad reszta metylowa etylowa, n-propylowa lub izopropylowa albo prosta lub rozgaleziona reszta butylowa, pentylowa, heksylowa lub heptylowa, które moga byc przyla- pzane w dowolnym polozeniu.Nizszymi grupami hydroksy-alki Iowymi sa przede wszystkim zawierajace co najwyzej 7 atomów wegla, zwlaszcza najwyzej 4 atomy C - których czesc nizsza - alkilowa posiada powyzsze znaczenie, na przyklad oznacza hydroksymetyl, 3-hydroksy-n-propylo, a zwlaszcza 2-hydroksyetyl.Nizszymi resztami alkoksylowymi nizszej reszty alkilowej sa na przyklad takie, które w czesci nizszego alkilu posiadaja do 7 atomów C, korzystnie do 4 atomów C, jak na przyklad reszta metoksymetylowa, etoksymetylowa, n-propoksymetylowaf n-butoksymetylowa, 2-(n-butoksy)-etylowa, 3-(n-propoksy)-propylowa lub zwlaszcza 2-metoksyetylowa.Nizsza reszta alkilosulfonylowa nizszej reszty alkilowej jest na przyklad wyzej wymieniona nizsza reszta alkilowa posiadajaca nizsza grupe alkilosulfonylowa, w której czesc stanowiaca nizszy alkil ma powyzsze znaczenie jak grupa metylosulfonylometylowa, etylosulfonylometylowa, 2-metylosuIfonyloetyIowa, n-propylo- sulfonylometylowa, 2-n-propylosulfonylo-etylowa, 3-n-propylosulfonylo-n-propylowa lub etylosulfonyloetylowa, a zwlaszcza 2-etylosulfonyloetylowa,2 95 689 Grupa amino-nizsza alkilowa jest na przyklad wyzej wymienionym nizszym alkilem zawierajacym grupe aminowa zwlaszcza trzeciorzedowa grupe aminowa, Trzeciorzedowymi grupami aminowymi sa na przyklad nizsza dwualkiloaminowa jak dwumetyloaminowa, N mety!oN-etylo-aminowa,dwuetyloaminowa,dwu-n-propy- loaminowa lub dwu-n-butyloaminowa albo nizsza alkilenoaminowa.Jako nizsze grupy alkoksylowe wystepuja na przyklad grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa; izopropyloksylowa, n-butoksylowa, lub n-pentyloksylowa i nizsza alkilo-aminowa jak na przyklad metylo-amino- wa, etyloaminowa i nizsza dwualkiloaminowa, na-przyklad dwumetyloaminowa, etylometylo-aminowa lub dwuetyloaminowa.Jako nizsze grupy alkilenowe wystepuja rozgalezione lub zwlaszcza nierozgalezione nizsze grupy alkilenowe o 2-4 atomach wegla w lancuchu alkilenowym jak 1,2-propylenowaf 1,2-butylenowa, 1,2-pentyleno- wa, 1,2-heksylenowa, 2-metylenc-1,2-propylenowa, 2,3-butylenowa, 1,3-butylenowa, 1,3-propylenowa, M-buty- lenowa lub zwlaszcza 1,2-etylenowa.Nowe zwiazki posiadajace cenne wlasciwosci farmakologiczne, duzo korzystniejsze w stosunku do substra- tu. Wykazuja one dzialanie zwlaszcza przeciw bakteriom, w szczególnosci przeciwko gram ujemnym, przeciwko pierwotniakom i robakom, jak Trichomonae, Schistosomae, a przede wszystkim ameby, co wykazaly badania na zwierzetach, na przyklad na watrobie zdrowych chomików, które zarazone sztucznie Eutamoeba histolytica, przy podawaniu w dawkach doustnych 10-100 mg/kg. Nowe imidazole moq srodek przeciwko amebom, Schistosomae, Trichomonae i bakteriom. Oprócz tego nowe imidazole moga sluzyc jako produkty wyjsciowe lub pólprodukty do wytwarzania innych zwiazków, zwlaszcza o dzialaniu leczniczym.Wynalazek dotyczy przede wszystkim wytwarzania zwiazków o wzorze la, w którym Ri oznacza wodór lub nizszy alkil, R3 oznacz nizszy alkil, hydroksynizszy-alkil, nizszy-alkoksy-nizszy-alkil, nizszy-alkilosulfonylo- nizszy-alkil lub amino-nizszy-alkil, R4 oznacza grupe keto, X i Rs posiadaja znaczenie podane powyzej, alk oznacza nizszy alkilen o 2-4 atomach C w lancuchu alkilenowym oraz ich soli.Szczególnie interesujace sa zwiazki o wzorze 1a, w którym Ri ma znaczenie podane przy omówieniu wzoru 1a, R3 oznacza nizszy alkil, na przyklad metyl lub etyl, hydroksy-nizszy-alkil, jak na przyklad 0-hydroksy^etyl, j3-hydroksypropyl, alk oznacza grupe 1,2-etylenowa, X oznacza grupe karboksylowa, R4 oznacza grupe keto, R5 nizsza-alkilo-aminowa Jub nizsza dwualkijo-aminowa oraz ich sole.W szczególnosci z nowych imidazoli o wzorze 1, nalezy wymienic: 1-N,N-dwuety!okarbamoi!o-2keto 3-[1 - metylo-5-nitroimidazolilo-(2)]- czterowodoroimidazol, 1-N,N-dwumetylokarbomoilo-2-keto-3-[*l-metylo-5-nitro-i- midazolilo-{2)] -czterowodoroimidazol, zwiazki które na watrobie zdrowych chomików zarazonych sztucznie Entamoeba histolylica przy podawaniu doustnym w dawkach 10—100 mg/kg tworzyly wyrazna strefe zabezpie¬ czona.Nowe imidazole o wzorze 1, otrzymuje sie poddajac reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R\, R2, R3 < R4 i alk maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nizszym alkiloizocyjanianem. W otrzymanych zwiazkach mozna podstawniki przeksztalcac w ramach definicji produktu koncowego.Tak wiec mozna w otrzymanych zwiazkach, w których R3 jes nizszym hydroksyalkilem, R3 w zwykly sposób przez alkilowanie przeprowadzic w reszte nizsza-aikoksy-nizsza-alkilówa. Mozna na przyklad nizszy hydroksyalkii w otrzymanym zwiazku poddac reakcji z jednym z wyzej wymienionych estrów zdolnych do reakcji, na przyklad nizszego alkanolu korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensacji jak jednego z wymienionych na przyklad wodorotlenku alkalicznego lub dwuazonizszego-alkanu, jak dwuazometan, korzyst¬ nie w obecnosci trójfluorku boru.Mozna równiez reszte R3 nizszego hydroksyalkilu w zwykly sposób przeprowadzic w nizsza reszte aminoalkllowa. Tak wiec mozna otrzymane zwiazki zawierajace nizsze grupy hydroksyal kilowe przeprowadzic najpierw w zwiazki zawierajace zdolne do reakcji zestryfikowane nizsze grupy hydroksyal kilowe, przy czym estryfikowanie przeprowadza sie za pomoca silnych kwasów nieorganicznych lub organicznych, a zwlaszcza kwasów chlorowcowodorowych, takich jak chloro, bromo lub jodowodorowych, sulfonowych, a zwlaszcza arylosuIfonowych na przyklad benzeno- lub toluenosulfonowych, alkilosulfonowych lub kwasu siarkowego.Mozna równiez w otrzymanych zdolnych do reakcji estrach wymienic w zwykly sposób zestryf i kowane grupy hydroksylowe na grupy aminowe, na przyklad przez potraktowanie odpowiednia amina.Zwiazki o wzorze 1, które jako podstawnik R3 posiadaja nizsze grupy aminoalkilowe z co najmniej jednym atomem wodoru zwiazanym z atomem azotu, mozna podstawiac w zwykly sposób. Mozna zwlaszcza postepo¬ wac wten sposób, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza pierwszorzedowa albo drugorzedowa grupe aminowa poddaje sie reakcji z podstawnikami grupy aminowej w nizszej reszcie aminoalkilowej zdolnego do reakcji estru odpowiedniego alkoholu.W otrzymanych zwiazkach, w których R4 oznacza grupe tioketonowa, wzglednie X oznacza grupe tiokarbonylowa, mozna R4 wzglednie X w zwykly sposób przeprowadzic w grupe ketonowa wzglednie karbony-95689 3 Iowa, zwlaszcza znanymi metodami hydrolizy, na przyklad przez potraktowanie otrzymanych zwiazków tioketono wych srodkiem alkalicznym jak alkaliczny wodorotlenek w obecnosci srodka utlen wodoru. Reakcje mozna prowadzic równiez w obecnosci silnych kwasów na przyklad mineralnego jak stezony siarkowy, w odpowiednim rozpuszczalniku.W otrzymanych zwiazkach, w których R4 oznacza grupe ketonowa, mozna grupe R4 przeprowadzic w grupe tioketonowa, zwlaszcza przez potraktowanie otrzymanego keto-zwiazku odpowiednimi siarczkami, jak pieciosiarczek fosforu, siarczek glinu, dwusiarczek krzemu lub siarczek boru w obecnosci odpowiednich rozpuszczalników jak na przyklad benzen, ksylen lub pirydyna.Wynalazek dotyczy równiez takiej postaci sposobu, wedlug której produkt wyjsciowy wytwarza sie w warunkach reakcji lub ewentualnie stosuje w postaci soli i/lub racematów albo optycznych antypod.Wymienione reakcje przeprowadza sie w zwykly sposób z zastosowaniem lub bez srodków kondensujacych i/lub katalizatorów przy obnizonej, normalnej lub podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w zamknietym naczyniu. Ewentualnie korzystnie jest pracowac w wiekszym rozcienczeniu.Produkty wyjsciowe sa znane lub w przypadku gdy nowe, otrzymuje sie je znanymi metodami.W zaleznosci od warunfcpw procesu i produktów wyjsciowych otrzymuje sie produkty wyjsciowe w postaci wolnej lub w postaci ich soli addycyjnych. Mozna na przyklad z zasadowych, obojetnych lub mieszanych soli ewentualnie otrzymac pól-, mono-, póltora- lub wielowodniany. Sole addycyjne nowych zwiazków mozna w znany sposób przeprowadzic w wolne zwiazki, na przyklad za pomoca srodków zasadowych jak alkalia lub wymieniacze jonowe, zas otrzymane wolne zasady mdga z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami tworzyc sole. Do otrzymywania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie kwasy zwlaszcza odpowiednie do tworzenia soli stosowanych w lecznictwie. Takimi kwasami sa: kwasy chlorowco-wodorowe, siarkowe, fosforowe, azotowe, nadchlorowe, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe jak mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbino¬ wy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pirogronowy fenylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy,antrani- lowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-aminosalicylowy, embonowy, metanosulfonowy,etanosulfonowy, hydroksyetano-sulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfo- nowy, lub sulfanilowy, oraz metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Te i inne sole nowych zwiazków jak na przyklad pikryniany, moga sluzyc takze do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wolne zasady przeprowadza sie w sole, oddziela i z soli ponownie przeprowadza w zasady. i\; Z powodu scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej, a w postaci ich soli rozumie sie pod okresleniem wolne zwiazki, wystepujacym uprzednio i nastepnie, takze odpowiednie sole.W zaleznosci od liczby asymetrycznych atomów C, doboru produktów wyjsciowych i sposobu postepowa¬ nia otrzymuje sie nowe zwiazki w postaci mieszaniny racemicznej w postaci racematów lub optycznych antypodów.Mieszaniny racemiczne mozna rozdzielic na podstawie róznic fizyko-chemicznych czesci stalych w znany sposób, na przyklad na drodze chromatograficznej i/lub krystalizacji frakcjonowanej.Czyste racematy mozna otrzymac znanymi metodami, na przyklad przez krystalizacje z optycznie czynnych rozpuszczalników, za pomoca drobnoustrojów lub przez reakcje z optycznie czynnymi kwasami tworzacymi racemiczne sole i rozdzielenie otrzymanych w ten sposób soli, na przyklad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereomery, z których przez dzialanie odpowiednim srodkiem uwalnia sie antypody.Stosowanymi zazwyczaj optycznie czynnymi kwasami sa na przyklad postacie D i W kwasu winowego, dwu-p-toluilowinowego, jablkowego, migdalowego, kamforonosulfonowego lub chinowego. Korzystnie wydziela sie obie aktywne antypody.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymac równiez produkt koncowy w postaci czystego racematu wzglednie optycznych antypodów, jesli produkt wyjsciowy zawierajacy jeden lub wiecej asymetrycznych atomów C stosuje sie postaci czystego racematu wzglednie optycznych antypod.Zgodnie z ich przeciwbakteryjnymi wlasciwosciami zwiazki o wzorze ogólnym 1, ich sole addycyjne sluza do ochrony hydrofobowych lub innych organicznych materialów o wysokim ciezarze czasteczkowym, które sa zakazone bakteriami lub innymi mikrobami, przy czym materialy te laczy sie razem, impregnuje lub w inny sposób traktuje. Zwiazki te znalazly równiez zastosowanie jako dodatki do pasz wplywajace na wzrost. Stosuje sie je w ilosci 5—500ppm. . , Zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac równiez w srodkach leczniczych skladajacych sie ze zwiazku aktywnego, o wzorze ogólnym 1, lub soli addycyjnej z kwasami i dopuszczalnego farmakologicznie stalego nosnika lub cieklego rozcienczalnika. Rodzaj nosnika zalezy od sposobu stosowania. Do stosowania zewnetrzne¬ go na przyklad do dezynfekcji zdrowej skóry, jak równiez do dezynfekcji ran, oraz do stosowania dermatologiem95689 5 w temperaturze 100°C. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem; pozostalosc zadaje sie 50 ml wody, ekstrahuje chlorkiem etylenu i suszy nad siarczanem bezwodnym. Odparowana pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym. Frakcje eluuje sie w 2% metanolem w chloroformie i otrzymuje sie 1-N-metylokarbamoilo-2-keto-3.[1-metylo-5-nitroimidazolilo-2]- czterowodorimidazol, który topnieje w tempera¬ turze 176-177 C.Przyklad II. Roztwór 0,4 g 3-[1-metylo-5-nitroimidazolilo-2]-2- keto-czterowodorimidazolu w 8 ml dwumetyloformamidu dodaje sie do zawiesiny 0,1 g wodorku sodowego w dwumetyloformamidzie i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 25 minut. Dodaje sie mieszanine 0,2 g izocyjanianu metylowego i 2 ml dwumetyloformamidu i nastepnie ogrzewa w temperaturze 100°C, wciagu 3<:h godzin, po czym odparowuje, rozpuszcza w 1 n kwasie solnym i ekstrahuje chlorkiem metylu. Otrzymuje sie 1 -(metylokarbaK; moilo)-2-keto-3-[1-metylo-5-nitroimidazolilo-2]-czterowodoroimidazol, który topnieje w temperaturze 176-177°C.Przy kl,ad III. W analogiczny sposób jak opisano w przykladzie I lub II otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1-(N,N temperatura topnienia 133°C/ 1-N/N-dwumetylokarbamoilo-2-keto-3-[1-metylo-5-nitroimidazolilo-(2)]-czterowodoroimidazoll temperatura topnienia 190—191°C, 1-piperydyno-2-keto-3-[1-metylo-5-nitroimidazolilo-2]-czterowodoroimidazol, temperatura topnienia 152°C, 1-morfolinokarbamilo-2-keto(1-metylo-5-nitroimidazolilo-2)-czterowodoroimidazol, temperatura topnienia 180°C, 1-pirolidynokarbamol-2-keto-3[1-metylo-5-nitroimidazolilo-(2)]-czterowodoroimidazol, temperatura topnienia 155—156°C. PL PL PL PL PL