(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОЛОВ, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ N -ОКИСЕЙ Примером низших алкоксиалкилов могут служить метокси-, этокси-, н-пропокси- и н-бутоксиметил, 2-(н-бутокси)-7этил, 3-(н-пролокси )-пропил или 2-метоксиэтил. Из низших алкилсульфонилалкилоБ могут быть названы метил-, этил- и н-пропилсульфонилметил , 2-мети. и 2-н-дропил сульфонилэтил, 3-н-лропилсульфонил н-пропил или этилсульфонилэтил {2-этилсульфо- нилэтил). Низший аминоалкил представл ет собой например, низший алкил, содержащий аминогруппу , такую, как даметиламино-, N -метил- N -этиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино- , ди-н-бутиламино-, окса-, тиа- или азаалкиленаминогруппа. остаток пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина , 2,6-диметилтиоморфолина, пипе- Разина, N -метилпиперазина или N -( -оксиэтил)-пиперазина. Примером низших аминоалкилов могут служить диметил- и дк этиламино мет ил, 2- -диметиламиноэтил, пирролидинометил, 2- -пирролидиноэтил, 3-пирролидино-н-пропил, пиперидинометил, морфолинометил, 2-мор- фолиноэтил, 2-тиоморфолиноэтил, пиперазинометил , 2-пиперазиноэтил, N -метил- пиперазинометил, 3-( N -мeтилпипepaзIfflo -н-пропил и М -( |Ь -оксиэтил)-пиперазИ нометил. Когда 1 - арил, то он может представ л ть собой незамещен11ый или моно- или полизамещенный фенил или нафтил, а также замещенный 5, 6, 7, 8-тетрагидро-1 (или 2)-нафтил, предпочтительно моно- или дизамещенный фенил или нафтил:лучше монозаме щенный фенил или нафтил. Кроме того, арил Р может быть замещен на низший алкил, низшую алкоксигруппу,галоид (хлор, бром или фтор) или трифторметил. Низша алкоксигруппа может представл ть собой метокси-, этокси-, н-пропоксиизопропокси- , н-бутокси- или н-пентоксигруппу , а низша алкиламиногруппа-метиламино- , этиламино-, диметиламино-, этилметиламино- или диэтиламиногруппу. Из низших алкиленов могут быть названы 1,2-этилен, 1,2-пропилен, 1,2-бутилен 1,2-пентилен, 1,2-гексилен, 2-.метил-1,2-пропилен , 2,3-бутилен, 1,3-бутилен, 1,3-пропилен и 1,4-бутилен. Из предлагаемых имидазолов формулы можно назвать 1-(метилсульфонил)-, 1 M,N -диэтилкарбамоил-, 1- N,N -диметилкарбамоил- , 1- N -этилтиокарбамоил- и 1- N -метилтиокарбамоил-2- -оксо-3- 1 -метил 5-нитроимидазолил- (2 ) J-тетрагидроимидазолы. Предлагаемые имидазолы формулы I, х соли или N -окиси получают при взаиодействии имидазола общей формулы Л.-г--} л «2 I Z де Р - R, имеют указанные выше знаени ; Z - реакпионноспособна этериидированна в сложный или простой эфир окигруппа , свободна или этерифицированна простой эфир меркаптогруппа, группа амони , сульфинил или сульфонил, с соединеием общей формулы где , R, X и о If как указано выше, с послед;пющим выделением целевого продукта . Дл этерификапии в сложный эфир окси- группы Z можно использовать сильные неорганические или органические кислоты, например сол ную, бромистоводородную, йодисто во дородную, серную, бензолсульфоновую, п-бромбензолсульфоновую, п-толуолсульфоно- вую, метансупьфоновую или этансульфоновую кислоту. Дл этерификации оксигру.ппы Z в простой эфир можно примен ть ароматические или алифатические спирты, например метанол , этанол, фенол. Этерифицированна в простой эфир мер- каптогруппа может представл ть собой фенилмеркапто- или бензилмеркаптогруппу, предпочтительно этил- или метилмеркаптогруппу . Группа аммони - это чаше всего группа четвертичного аммони , например триметил- или триэтиламмоний, катион ароматического азотного основани , например пиридиний или хинолиний, Сульфинил или сульфонил представл ют собой предпочтительно остаток органической сульфиновой или сульфоновой кислоты, например бензол- или метилсульфинил, бе№30J - , п-бромбензол-, п-толуол- или метилсульфонил . Реакпию обычно провод т в присутствии основного агента конденсации или соединени формулы П , вз того в виде N -металлического производного, получаемого из соединени формулы II и амида, гидрида, гидроокиси или апкогол та щелочного металла , такого, как литий, натрий или калий Подход щими основными агентами конденсации вл ютс , например, гидроокиси натри , кали , или кальци , триалкиламины, такие, как триметил- и триэтиламин, пиридин , а также избыток соединени формулы IIЦелесообразно работать при повыщенной температуре и/или в присутствии инертного растворител , например диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида, диметилсульфоксида (ДМСО), ацетонитрила, диоксана или тетрагидрофурана. При алкилировании полученных соединений формулы I , в которых - низший оксиалкил, получают соединени , в которых R - низший алкоксиалкил. Дл этой цели можно использовать низший алканол и основный агент конденсации например гидроокись щелочного металла или диазометан, предпочтительно в присутствии трехфтористо1о бора. Соединение формулы I , в котором Rj низший оксиалкил, можно этерифицировать сильными неорганическими или органически ми кислотами, например сол ной, бромис- то- или йодистоводородной, серной, бензол или толуолсульфоновой, алкилсульфоноБой кислотой. При обработке указанных соед11нений галоидирующими агентами, например тиони хлоридом, хлорокисью или пентабромидом фосфора, получают соединени формулы I, где R, - галоидалкил, которые при взаимо действии с аминами образуют вещества фо мулы I , где RJ - аминоалкил. Когда ,5 - первична или вторичэ1а аминогруппа, соединение форму-пы I можно обрабатывать реакционноспособным сложным эфиром спирта, реагирующим со свободным атомом водорода. Имидазолы формулы 2 , содержащие N -гетероциклическое кольцо, можно окисл т по атому азота известными приемами, например , перекисью водорода, озоном, неор ганическими надкислотами (надсерные кис лоты), органическими пероксисоединени ми, прежде всего органическими надкислотами {перуксусна , пертрифторуксусна , пербензойна кислота, мононадфталева , котора может быть хлорирована, м-хлор- пербензойна кислота) или третигшыми гидропероксисоединени ми (трет бутил-.пер кись или перекись кумола), иногда в присртствии катализаторов, TaKiiX, как соединени ванапи , титана и и молибдена. Полученные N -окиси можно восстанавливать в соединени формулы I с одним N -гетероциклическим кольцом. В имидазолах формулы I , где R4 тиоксогруппа или X - тиокарбонил, Рд и X можно превращать в оксогруппу или карбонил соответственно, предпочтительно путем гидролиза в прис ггствии гидроокиси щелочного металла и окислител , например перекиси водорода. Гидролиз можно проводить в присутствии сильной кислоты, например серной кислоты, в подход щем рас творителе. Соединени формулы I , где R - оксо группа, при обработке сульфидами, например гемилентасул-ьфидом фосфора, сульфидом алюмини , дисульфидом кремни или ауле-фидом бора, Б присутствии растворител , например бензола, ксклопа лпи .a;nia, перевод т в соейинени , где 1 - тиоксогругшб . Соединени формулы I , где X сульфннил , путем окислени , например, перекисью водорода, nerjKHCJiOTaMK (перуксусна , пербекзо1жа или монокадфгталева кис,пота). I -хлорбензотриазо,Г1ом. хромовой кислотой, пермагнатом кали , гнлогалогенитами или азотной кислотой, нитрозными газами или электролитическим путем можно превращать в соответствуюците сульфоны ( S -двуокиси ). Окисление провод т при нагревании в присутствии минимум мол рных эквивалентов окне лите/ . Получез-гаые сульфоны можно восстанавливать в cooTBeTCTBjTomHe S -окиси атО марным водородом, цинком и лминеральной кислотой, сульфитами, йодистоводороди:ой кислотой, трифенилфосфином, так чтобы не затрагивались галоиды, св занные с apovsa-тическими кольцами, и нитрогруппы. Соединени формулы I , в которых нитрюгруппа , перегрухшировываю т в соединени формулы I , где - нитрогруппа, под действпем избытка Гюднда щелоч1.-юго металла или , например СН, 3, когаз в соед1шении формудъ 1 Rj метил, Б присутствии инертного растворител , пред™ почтительно ДМФА, ДМСО, диметилац&та-мида , ацетонитркла или гексамстилфос4ю{- триамида . При этой перегруппировке скачг1ла образуетс четвертична соль, которую гшроллзуют В зависимости от успоЕКй реакции лол чают основные, нейтральные или смешанные соли, а талкже их геми-, моно, сео кви- кли полигкдраты, Со и с кислотами можно известным образом переводить в свободные основани , например, использу основные агенты, такие, как щелочи или ионообменники. Дл получени солей с кислотами примен ют подход щие с точки зрени медицины галоидводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную, надхлорную, муравьиную , уксусную, пропионовую, нтарную, гл колевую, молочную, блочную, , лимонную , аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую , пировиноградную, фенилуксусную , бензойную п-аминобензойную, антраниловую , п-оксибензойную, салициловую, п-аминосалициловую, эмбоновую, метан-, этан-, оксиэтан- и этиленсульфоновую; галоидбензол- , толуол- и нафталинсульфоно- вую, сульфаниловую кислоту; метионин, три тофан, лизин, или аргинин. Некоторые соли, например пикраты, мо но примен ть дл очистки получек11ых сво бодных оснований. Целевые соединени могут быть получе ны в виде рацематов или оптически актив ных антиподов. Смеси рацематов раздел ют известным приемами, например хроматографией и/и,аи фракционной кристаллизацией. Чистые рацематы можно раздел ть известными методами, например перекристал лизацией из оптически активного раствори тел , с помощью микроорганизмов или вза имодействием с оптически активной кисло той, образующей с рацематами соли, с по ледующим разделением полученных солей на диастереомеры. Из оптически активных кислот можно использовать Б - и L -винную, ди-о-толуилвинную , блочную, миндальную, камфарсульфоновую или хинную кислоту. Пример 1. К раствору 7,95 г 1-( метилтиокарбамоил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазола в 10О мл ДМФА добавл ют 2,4 г 50%-ной взвеси гидрида натри в минеральном масле, перемешивают 30 мин при 50°С, прибавл ют 10,25 1-метип-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола , перемещивают 4 час при , концентрируют в вакууме, обрабатывают водой, фильтруют, обрабатывают водой и эфиром, перекристаллизовывают из спирта и получают 1-(метилтиокарбамоил-)-2- -оксо-3- fl-метил-5-нитроимидазолил- -(2)j -тетрагидроимидазол, т. пл, 185187°С . Дл синтеза исходного 1( метилтиокар бамоил )-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазола , т. пл. 168-171°С, 86,0 г этиленмочевины и 73,0 г метилизотиоцианата нагревают 4 час до 100 С при перемеши2473 вании, охлаждают, промывают эфиром и водой, фильтруют, промывают смесью спиртэфир и перекристаллизовывают из метанола. Пример 2. К раствору 4,7 г 1-(бензилтиокарбамоил)-2-оксо-2,3,4.5-тетрагидроимидазола в 50 мл ДМФА прибавл ют 0,95 г 50 о-ной взвеси гидрида натри в минеральном масле, нагревают 30 мин до 5О С при перемешивании, добав ют 4,1 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нигроимидазола , перемещивают 4 час при , выпаривают в BaKjyMe, обрабатывают остаток водой, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над сульфа- том натри , выпаривают в в. кууме, растирают остаток с эфиром, перекристаллизовывают из смеси хлороформ - спирт и получают 1-(бензилтиокарбамоил)-2-оксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидазол , т. пл. 178-180°С. Дл получени исходного тиокарбамоил- имидазола 86,0 г этиленмочевины и 149г бензилизотиоцианата перемешивают 6 час при 150 С, охлаждают, растирают с зфи- ром, а затем с гор чим слирто., фильтруют и перекристаллизовывают из смеси хлороформ - этанол. Пример 3. К раствору 5,0 г 1-(метилкарбамоил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазола в 50 мл ДМФА добавл ют 1,7 г 5О%-ной взвеси гидрида латри в минеральном масле, переме1-; ивают I час при 50 С, добавл ют раствор 7,2 г 1-метил-2-метилеульфонил-5-нитрон мкдазола в 30 мл ДМФА, перемещивают 3 час при 100°С, выпаривают в , добавл ют к остатку воду, полученный красный paci-вор экстрагируют хлороформом, выделеш-юе масло очищают метанолом, перекристаллизовывают из метанола и пол чают 1-(метилкарбамоил)-2-оксо-3- 1-мети; -5-нитроимидазоли№- (2)J -тетрагидроимидазол , т. пл. 176-177 С. Дл синтеза исходного метилкарбамоилимидазола , т. пл. 198-200°С, нагревают смесь 8,6 г этиленмочевины и 5,7 г метилизоцианата при 130°С в запа нной трубке в течение 3 час и перекристаллизовьт-вают из воды, а затем из смеси хлороформ-метанол . Пример 4. К раствору 16,4 г 1 - (мети лсульфонил)-2-ОКСО-2,3,4,5-TSTрагидроимидазола в 120 мл ДМФА добан- л ют 4,8 г взвеси гидрида натри в минеральном масле, перемешивают ЗО мин при 50 С, добавл ют раствор 2О,5 г 1-метил-2- 1етилсульфонил-5-нитроимидазо- ла в 70 мл ДМФА, нагревают 1 час до 100°С, выпаривают в вакууме, раствор ют остаток в воде, охлаждают, отфильтровывают кристаллы, перекристаллизовывают их из смеси ацетон-метанол и получают 1- (метилсульфонил) -2-оксо-З- Г1 -метил-5-нитроимидазолил-{2 ) -тетрагидрокмидазол , т. пл, 202-204°С. Дл получени исходного 1-(метилсуль фонил )-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазо ла, т. пл. 192-195 С, смесь 86,0 г эти ленмочевины и 115 г метансульфонилхло- рида перемешивают 6 час при 120 С, уда л ют хлористый водород током азота, охлаждают , прибавл ют воду, нагревают на паровой бане до образовани кристаллов, отфильтровывают их, промывают смесью спирт-эфир и перекристаллизовывают из метанола. Пример 5. К раствору 8,0 г 1-(бензилтиокарбамоил)-2 оксо-3- Cl-ме ти;1-5-нитроимидазо лил- (2)1 -2,3,4,5-тет рагидроимидазола в 80 мл ДМСО прибавл ют 5 мл конпентрированной серной кислоты , нагревают двое суток на паровой бане, разбавл ют водой, отфильтровывают осадок, раствор ют его в этилацетате, при бавл ют эфир, перекристаллизовывают из смеси этилацетат-эфир и получают 1-(бен зилкарбамоил)--2-оксо-3- 1-метил-5-нит poи iидaзoлкл--( 2) J -2,3,4,5-тетрагидрс- имидазол, т. пл. 113-115 С. Пример 6. К суспензии 1,5 г 5О%--ной взвеси гидрида натри и 10 мл сухого ДМФА добавл ют при размешивании в течение 15 М1Ш раствор 5,3 г 1- -этилтиокарбамоил-2-оксотетрагидро- имидазола в 2О мл сухого ДМФА, перемешивают 30 мин при 50°С в атмосфере азота, прибавл ют в течение 5 мин раствор 4.,Г- г 1-метил-2- Метилсульфоннл-5- -нитрои лидазола в 1О мл сухого ДМФА, нагревают 4 час до 100 С. выпаривают в вакууме, перемешивают остаток с 50 м воды, экстрагируют этиленхлоридом, суша над сульфатом натри , выпаривают, хрома тографируют остаток на силикагеле, элюи- ру 2%-ным раствором метанола в хлороформе , и получают 1- N -этилтиокарбамо Hjv2-OKCO-3 TI -мети; -5-нитроимидазо лил-(2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 213 С (метиленхлорид-гексан). Исходное соединение, т. пл. 135 136 С, получают из смеси 8,6 г этиленмочевины и 8,7 г этилизотиоцианата, кот рую нагревают 4 час до 100°С, охлаждаю и перекристаллизовывают из смеси этанол эфир. Пример 7. К суспензии 2,2 г 5О%-ной взвеси гидрида натри и 10 мл сухого ДМФА прибавл ют в течение 15 мин 473 при размешивании раствор 8,7 г 1-( N,N - -диметилсульфамоил)-2-оксотетрагидроими- дазола в 20 мл ДМФА, перемешивают 1 час при 50°С в атмосфере азота, прибавл ют раствор 9,25 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 20 мл сухого ДМФА, нагревают 3 час до 95°С в атмосфере азота при перемешивании, перегон ют в вакууме , растирают остаток с 45 мл воды, экстрапфуют этиленхлоридом, сушат и выпаривают . Остаток промывают гексаном, растирают с ацетоном, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид - эфир и получают 1( N, N -диметилсульфамоил)-2-оксо-3- - 1-метил 5-нитроимидазолил-(2 ) -тетрагидроимидазол , т. пл. 217 С, Дл получени исходного 1-( N,N -диметилсульфамоил )-2-оксотетраг ид роимида- зола, т. пл. 129 С, смесь 17,2 г этиленмочевины и 28,7 г N,N -диметилсульфа- мои хлорида нагревают 3 час до 10О С, охлаждают, перемешивают с 10 мл метанола , отфильтровывают остаток, сушат, раствор ют в 5 4-гНом растворе метанола в хлороформе , хроматографируют на 150 г сили- кагел , элюиру 2%-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан. Пример 8. Смесь 34,4 г этиленмочевины и 54,2 г N, N -диэтилкарбамоилхлорида нагреваю 3 час до 110 С в атмосфере азота, охлаждают, разбавл ют 200 мл ацетона, фильтруют, выпаривают и хроматографируют остаток на 45 О г сили- кагел , элюиру 1-( N, N -диэтилкарбамо- ил)-2-оксотетрагидроимидазол 3%-ным раствором метанола в хлороформе. К суспензии 5,8 г 50%-ной взвеси гидрида натри в 2О мл сухого ДМФА добавл ют при размешивании в течение 15 мин раствор 22 г получе1жого в виде масла 1-( 4,N -диэтилкарбамоил)-2-оксотетрагидроимидазола в 40 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час в атмосфере азота при 50 С, добавл ют раствор 24,6 г 1-метип-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 40 мл сухого ДМФА, поступают далее, как в примере 6, и полученный остаток (36 г) хроматографируют на 360 г силикагел , элюиру 2, раствором метанола в хлороформе. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают 1- -{ N, N -диэтилкарбамоил)-2-оксо-З- 1-метил-5-нитроимидазолид- (2)J -тетрагид- роимидазол, т. пл. 133°С. Пример 9. К суспензии 24,5 г 50%-ной взвеси гидрида натри в 100 мл сухого ДМФА прибавл ют при перемешиваНИИ в течение 15 мин раствор 78,5 г 1- ( N, N -диметипкарбамоил)-2-оксотетрагидроимидазола в 15О мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50°С в атмосфере азота, в течение 1О мин добавл ют раствор 102,5 г 1-метил-.2-метилсульфони; -5-нитроимидазола в 10О мл сухого ДМФА, нагревают 3 час до 10О°С, в атмосфере азота при перемешивании, поступают , как в примере 6, и после перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают 1-( N,N -диметилкарбамоил )-2-оксо-3- l-метил-5-нитроимидазолил- (2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 190 191°С. Дл синтеза исходного 1-( N, N -диметилкарбамои л) -2-оксотетрагидроимидазо ла т. пл, 134-136 С, смесь 86 г этиленмочевины и 118 г N, N -диметилкарбамоилхлорида в 200 мл этиленхлорида нагревают 3 час до температуры дефлегмации в атмосфере азота, выпаривают, раствор ют остаток в хлороформе, хроматографируют на 1,5 кг силикагел , элюиру 5%-ным раствором метанола в хлороформе , и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан. Пример 10. К суспензии 4,5 г 5О%-ной взвеси гидрида натри в 10 мл сухого ДМФА добавл ют в течение 15 мин при перемешивании раствор 16 г 1-.этил- сульфонил-2-оксотетрагидроимидазола в 30 мл сухого ДМФА, перемешивают 45 ми при 50 С в атмосфере азота, прибавл ют раствор 18,5 г 1-метил-2-.метилсульфони -5-нитроимидазола в 30 мл сухого ДМФА перемешивают 3 час при и поступа ют подобно примеру 6, получа после пере кристаллизации из смеси метиленхлорид - гексан 1-( N -этилсульфонил)-2-оксо -3- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидазол , т. пл. 176-177°С, Дл синтеза исходного 1-этилсульфонил -2-оксотетрагидроимидазола, т. пл. 114- 116 С, смесь 29,2 г этиленмочевины и 43,7 г этансульфони хлорида нагревают 3 час до 110 С, перемешивают с 30 мл метанола, фильтруют, выпаривают фильтрат раствор ют остаток в хлороформе, хроматографируют на 75О г силикагел , элюиру 5%-ным раствором метанола в хлороформе и перекристаллизовывают из смеси мети- ленхлорид-г ексан. Пример 11. Аналогично примеру 1О из 5,8 г 1-(4-фторсульфонил)-2-о сотетрагидроимидазола и 5,0 г 1.-.метиЛ 2 -метилсульфони; -5-нитроимидазола получают 1- N-(4-фтopфeнилcyльфoнил)2-oкco-3- Е1-метил-5-нитроимидазолил- {2) .те рагвдроймидазол, т. пл. 198-200°С. 473 Исходный 1-(4-фторфенилсульфонил)-2-. -оксотетрагидроимидазол, т. пл. 183-.185ЯЗ, получают при нагревании 17 г этиленмочевины и 19,5 г п-фторфенилсульфонилхлорида в течение 3,5 час до 100°С и перекристаллизации из смеси метанол-вода. Пример 12. К1,3г 50%-ной взвеси гидрида натри в минеральном масле и в 20 мл сухого ДМФА прибавл ют по капл м при перемешивании раствор 5,41 г 1-пиперидинокарбони1 -2-оксотетрагидроимидазола в 15 мл ДМФА, нагревают до 50°С, перемешивают 30 мин, добавл ют по капл м в течение 2О мин раствор 5,12 г 1- -метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 20 мл ДМФА, нагревают до 95°С и выдерживают 1 час при этой температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток смесью изопропанолэфир (5:1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают 1-пиперидшю-2-оксо-З- 1 -метил-5-нитроимидазолил .{2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 152°С. Пример 13. К 1,92 г 50%г-ной взвеси гидрида натри в минеральном масле и 25 мл сухого ДМФА прибавл ют по капл м при перемешивании раствор 7,96 г 1 морфолинокарбони; -2-оксотетрагидроимидазола в 15 мл сухого ДМФА, перемешивают 30 мин при 50°С, в течение 5 мин прибавл ют раствор 8,2 г 1- метил-2-м&тилсульфонил-5- .нитроимидазола в 15 мл ДМФА, нагревают до 95 С, перемешивают 2 час при этой температуре, выпаривают в вакууме, промывают остаток эфиром с обработкой измельченным льдом, фильтруют и получают 1-морфолинокарбони№-2-оксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2)3 - тетрагидроимидазол, т. пл. 180°С(зфир). Дл получени исходного 1-морфолшюкарбониг 2-оксотетрагидроимидазола ., т. пл. 158°С, к раствору 22,27 г 1-хлоркарбонил-2-оксотетрагидроимидазола в 80 мл безводного бензола добавл ют по капл м при перемешивании раствор 26,1 г морфолина в 20 мл бензола, нагревают до температуры дефлегмации в течение 4 час, отфильтровывают осадок, обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натри , фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола. Пример 14. Раствор 2,9 г 1- (метилсу ьфонил)-2-оксо-3- 1-метил- -нитроимидазолил (2j -тетрагидроимидазола и 1,9 г фторбората этилоксони в 200 мл хлороформа выдерживают 72 час при комнатной температуре, наблюда вы деление в зкого масла, которое крнсталлизуетс после растирани с этанолом. Кристаллы отфильтровывают, кип т т с ацетоном, перекристаллизовывают из водного этанола и получают фторборат 1-метил-2- 13- (метилсульфонил) -2-оксотетрагидроимидазоли; - ( 1) -3-этил-5-нитроимидазоли , т. пл. 265-267°С, Пример 15. К раствору 3,0 г 1-(метилсульфонил)-2-оксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил- .(2) -тетрагидроим№дазола в 30 мл ДМФА, добавл ют 3,0 г йодида кали , нагревают до температуры дефлегмации в течение 16 час, удал ют растворитель в вакууме, обрабатывают остаток водой, фильтруют, подкисл ют фильтрат 2 н.сол ной кислотой, охлаждают, филь руют, охлаждают фильтрат, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают два раз из смеси ацетонметанол и получают 1-( ме тилсульфонил )-2-оксо-3- 1-метил-4-нитроимидазолил- (2) -теграгидроимидаэол, т. пл. 180-182°С. Пример 16. Раствор 3,0 г 1-(м тилтиокарбамоил)-2-оксо-3- 1-мети№-5- -нитроимидазолил-(2) J -тетрагидроимидазола в 25 мл ДМФА и 3,0 г йодида кали нагревают 16 час до температуры дефлегмации , отфильтровывают осадок, промыва ют последовательно гор чим этанолом и метанолом, перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают 1-(метилтиокарбамоил )-2-оксо-3- Г1 -метил-4-нитроимидазолип- (2 ) Д -тетрагидроимидазол, т. пл. 239-241°С. Пример 17 . Раствор 0,49 г 1-(метилсульфонил)-2-оксотетрагидроими- дазола в 5 мл ДМ-ФА перемешивают 1 час ри 50°С с 0,15 г взвеси гидрида натри в минеральном масле, добавл ют 0,57 г 1-метил-2-( метилсульфонил)-5-нитроимидазола , нагревают 3 час до 100 С при перемешивании, выпаривают в вакууме и смешивают остаток с водой. Ос док отфильтровывают, перекристаллизовыва ют из смеси ацето№-метанол и получают 1 -(метилсульфонил)-2-оксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил- (2) -тетрагидроимидазол , т. пл. 202-204°С, который идентиче соедин«1ию, полученному в примере 4. Дл получени исходного 1-метил -2- -(метилсульфонил )-5-нитроимидазола смес 3,4 г 1-метил-2-(метилмеркапто)-5-ни-рроимидазола и 5 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода в 20 мл метоксиэтанола нагревают 6 час до 100 С со свежеприготовленной окисью титана, разбавл ют водой, фильтруют, экстрагируют фильтрат хлороформом, упаривают экстракт и получают 2,5 г масла, медленно затве1 девающего при сто нии. Продукт перекристаллизовывают из этанола и из смеси хлороформ-эфир . Пример 18. К 6,1 г 5О9 г-ной взвеси гидрида натри в минеральном масле и 2О мл сухого ДМФА добавл ют в течение 15 мин при перемешивании раствор 30 г 1-( М, N -диэтилсульфамоил)-2-ок- сотетрагидроимидазола в 5О мл сухого ЦМФА, перемешивают 1 час при 50°С в атмосфере азота, прибавл ют раствор 25,6г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 40 мл cjocoro ДМФА, нагревают при перемешивании до 95°С в течение 3 час в атмосфере азота, отгон ют растворитель в вакууме и растирают остаток в 100 мл воды. Полученную взвесь экстрагируют этиленхлоридом, сушат экстракт, выпаривают в вакууме, досуха хроматографируют остаток на силикагеле, элюиру 1%-ным раст вором метанола в хлороформе, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-эфир и получают 1-( N,N -диэтилсульфамоил)-2-оксо-3- Г1-метил-5-нитроимидазолил- -(2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 146 147°С . Дл получени исходного соединени , т. пл. 155-156 С, 51,6 г этиленмочевины и 90 г N, N -диэтилсульфамоилхлорица нагревают 3 час до НО С, охлаждают, растирают в 300 мл метанола, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, досуха, раствор ют остаток в 5%-ном растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на силикагеле, элюиру 5%-ным раствором метанола в хлороформе, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан и получают 1-{ N,N -диэтилсулъфамоил)-2- -оксотетрагидроимидазол, т. пл. 80-82°С. Пример 19. К1,6г 50%-ной взвеси гидрида натри в минеральном масле и ЗО мл сухого ДМФА добавл ют в те- чение 15 мин перемешивании раствор 5,9г 1-пирролидинокарбонил-2-оксотетрагидроимидазола в 15 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50°С в атмосфере азота , добавл ют раствор 6,6 г 1-метил-2- -метилсу ьфонил-5-нитроимидазола в 2 О мл сухого ДМФА, нагревают 1 час до при перемешивании в атмосфере азота, удал ют растворитель в вакууме, растирают остаток в воде, экстрагируют этиленхлоридом , сушат и вьшаривают досуха. Остаток хроматографцруют на силикагеле, элюиру раствором метанола в хлороформе, перекристалпизовывают из смеси метиленхлорид-гексан и получают 1-пирролидинокарбонил-2-оксо-З- 1-мвтип-5-нитроимидазолил- (2) J -тетрагидро- имидазол, т, лл. 155-156 С. Дл получени исходного 1-пирролидино карбонил-2-оксотетрагидроимидазола, т. пл 153-154 С, 40 г этиленмочевины и 72 г 1-пирролидинокарбонилхлорида, т. кип. 100 104°С/4,5 мм, нагревают 3 час до 110° охлаждают, прибавл ют 200 мл хлороформа фильтруют, выпаривают фильтрат досуха, хроматографируют остаток на силикагеле, элюиру 4%-ным раствором метанола в хло роформе, и перекристаллизовывают из этил ацетата. Пример 20. К 3,5 г 50%-ной взвеси гидрида натри в минеральном масле и 20 мл ДМФА дооавл ют в течение 15 мин при перемешивании раствор 15,6 г 1-пирролидшюсулъфонил-2-оксотетрагидроимида- зола в 40 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50 С в атмосфере азота, прибав л ют раствор 14,4 г 1-метил-2-метилсуль фони -5-нитроимидазола в 30 мл сухого ДМФА, нагревают до 95°С в течение 1 час при перемешивании в атмосфере азота, отгон ют растворитель в вакууме, растирают остаток в 50 мл воды, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают из смеси метиленхлоридэфир и получают 1-пирролидиносупьфонил-2-оке о-3-f 1 -мети л-5 -нит- роимидазолил-(2)} -тетрагидроимндазол, т, пл. 226°С. Дл синтеза исходного 1-пирролидиносульфонил-2-0 ксотетрагидроимидазола, т. пл. 150 С, 30 г этиленмочевины и 64,5 г пирролидино-1-сулъфони хлорида, т. кип. 12О С/11 мм, нагревают 3 час до 110 С охлаждают, выпаривают в вакууме, раствор ют остаток в 4%-ном растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на силикагеле , элюиру 2,59о-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из этилацетата. Пример 21. К 1,92 г 50°/сг-ной взвеси гвдрида натри в минеральном масле и 2О мл сухого ДМФА добавл ют по капл м при перемешивании раствор 9,3 г 1-пиперидиносульфонил-2-оксотетрагидро- имидазола в 15 мл ДМФА при комнатной температуре, нагревают до 50°С, перемешивают 30 мин, прибавл ют раствор 8,2 г 1-метил-2-метилсупьфонил-5-нитроимидазола в 25 мл ДМФА и выдерживают 2 час при 10О°С. Растворитель удал ют в вакууме , обрабатывают остаток лед ной водой, удал ют водный слой, обрабатывают остаток смесью изопропанол-эфир (5:1), перекристаллизовывают слабожелтый осадок из этилацетата и получают 1- пиперидиносуль- фонил-2-оксо-З- Г1-метил-5-нитроимида73 OJnin-(2) -тетрагидроимидазол, т. пп. 92°С. Дл получени исходного вещества, т. п. 201°С, к 17,4 г этиленмочевины приавл ют при встр хивании 36 г пиперидиосульфонилхлорида , т. кип. 130 С/11 мм, ыдерживают 3 час при 100 С, охлаждат , резинообразный продукт реакции обраатывают смесью метанол-изопропанол (1: :1) и перекристаллизовывают зернистый продукт из метанола. Пример 22 . К раствору 8 г 1-( метилсульфонил)-2-оксо-4-метил-2,3, 4,5-тетрагидроимидазола в 30 мл сухого ДМФА добавл ют 2,2 г 50%-ной взвеси гидрида натри в минеральном масле, перемешивают 1 час при комнатной температуре , добавл ют раствор 9,2 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 20 мл сухого ДМФА, и перемешивают 3 час. Растворитель удал ют в BaKyyA-ie, раствор ют остаток в воде, охлаждают, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают из смеси метилетослорид-эфир и получают 1-(метилсульфонил)-2-оксо-3- - 1 метил-5-нитроимидазолил-(2 ) -4- -метилтетрагидроимидазол, т. пл. 199 200°С . Исходный 1-(мед илсу ьфонил)-2-оксо- -4-метил-2,3,4,5--тетрагидроимидазол, т. пл. 129-130 С, получают из смеси 10 г 4-метил-2-имидазолиаинона и 11,5 г метилсульфонилхлорида , которую в течение 3 час при перемешивании нагревают до 120°С в токе азота, охлаждают, добавл ют воду и нагревают на вод ной бане до образовани кристаллического осадка. Осадок отфильтровывают , раствор ют в хлороформе, хроматографируют на силикагеле, элюиру смесью хлороформ-метанол (93:7), и перекристаллизовывают из смеси метилен- хлопидгексан. Пример 23 . К раствору 8,2 г 1-(метилсульфонил)-2-оксо-2,3,4,5-тет- рагидроимидазола в 6О мл ДМФА прибавл ют 2,4 г 50%-ной взвеси гидрида натри в минеральном масле, перемешивают 1 час при кo Шaтнoй температуре, прибавл ют раствор 12,45 г 1-(| -метоксиэтил)-2метилсульфонил-5-нитроимидазола в 20 мл ДМФА, перемешивают 4,5 час при комнатной температуре, удал ют ДМФА в вакууме на паровой бане, обрабатывают остаток ЗО г измельченного льда до образовани кристаллов, отфипьтровываюгт кристаллы , перекристаллизовывают их из смеси ацетон-метанол в эфир и получают 1-(метилсульфонил )-2-оксо-3- 1- |i-метокси