JPS5910347B2 - 新規イミダゾ−ル化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ｛発明は新規イミダゾール化合物およびその製法に関す
るものである。

本発明は式〔式中、Ｒ１とＲ２との一方は水素原子であ
りそして他方はニトロ基であり、Ｒ３は炭素原子を１〜
３個持つ低級アルキル基または炭素原子を最高４個持つ
低級アルコキシ低級アルキル基であり、Ｘはカルボニル
基、チオカルボニル基、スルフイニル基またはスルホニ
ル基であり、Ｘがカルボニル基である場合には、Ｒ４は
ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、低級アル
キルアミノ基、ベンジルアミノ基またはジ低級アルキル
アミノ基であり、Ｘがチオカルボニル基、スルフイニル
基またはスルホニル基である場合には、Ｒ４は炭素原子
１〜４個を持つ低級アルキル基、・・ロゲン化されてい
る場合のあるフエニル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基
、モルホリノ基、低級アルキルアミノ基、ベンジルアミ
ノ基またはジ低級アルキルアミノ基（ここでアルキル基
は炭素原子１〜４個を持つている）であり、そしてＲ５
は水素原子またはメチル基である〕で表わされる新規イ
ミダゾール化合物およびそれらの塩を提供する。

本明細書中において、有機化合物および基に定義されて
いる“低級８という語は炭素原子４個までをもつ化合物
および基を表わす。

低級アルキル基としてはたとえばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロレル基、ｎブチル基、イソブ
チル基、Ｓｅｃ−ブチル基、またはＴｅｒｔ−ブチル基
が好ましい。

低級アルコキシ低級アルキル基は炭素原子４個までをも
ち、たとえばメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ
−プロポキシメチル基、または特 ５に２−メトキシエ
チル基である。

アリール基Ｒ４はハロゲン原子たとえば塩素原子、臭素
原子またはフツ素原子によつて置換されていることがセ
きる。

低級アルキルアミノ基はたとえばメチルアミノ こ基、
エチルアミノ基であり、ジ低級アルキルアミノ基はたと
えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはエチル
アミノ基である。

本発明による新規化合物は医薬品として有用な性質を示
す。

それらは、特に細菌特にグラム陰性 ４菌、原虫たとえ
ばトリコモーナス、アメーバおよび嬬虫たとえばシスト
ゾーマ、そして特にアメーバに対して活性を示す。実験
動物体内、たとえば赤痢アメーバを感染させたハムスタ
ーの肝臓において経口投与量１０〜１００！！１１？／
ｋ！１１１１で活性を示す。このように本発明による新
規イミダゾール化合物はアメーバ、シストゾーマ、トリ
コモーナスおよび細菌に対して有用である。さらにこの
新規化合物は他の化合物特に治療上活性のある化合物の
製造における出発材料あるいは中間体として有用である
。前記二トロイミダゾール化合物としては特に１−（メ
チルスルホニル）−２−オキソ一３−〔１−メチル−５
−ニトロ−イミダゾリル−｛２）〕−テトラヒドロイミ
ダゾール、１−Ｎ−Ｎ−ジエチルカルバモイル−２−オ
キソ一３−〔１−メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−
｛２）〕−テトラヒドロイミダゾール、１−Ｎ−Ｎ−ジ
メチルカルバモイル−２−オキソ一３−〔１−メチル−
５−ニトロ−イミダゾリル−（２）〕−テトラヒドロイ
ミダゾール、１−Ｎ−エチルチオカルバモイル−２−オ
キソ一３−〔１−メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−
｛２））−テトラヒドロイミダゾール、１−Ｎ一メチル
チオカルバモイル一２−オキソ一３−〔１ーメチル−５
−ニトロイミダゾリル−（２）〕−テトラヒドロイミダ
ゾールがあり、これらの効用は赤痢アメーバに感染して
いる健康なハムスターの肝臓の膿腫を根絶することによ
り示される。

これらの化合物は経口投与量１０〜１００Ｗ９／／Ｋｇ
で、抗アメーバ剤として有用性がある。

新規イミダゾール化合物はそれ自身公知の方法により製
造される。

たとえばその第１の方法は式（式中、Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３は前記と同じ意味をもち、そしてＺはハロゲン原子
、反応性にエステル化されている水酸基、反応性にエー
テル化されている水酸基、遊離のまたはエーテル化され
ているメルカプト基、アンモニウム基、スルフイニル基
またはスルホニル基である）で表わされるイミダゾール
を式 （式中、Ｘ．Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味をもつ）
で表わされる化合物と反応させ、あるいはＸがチオカル
ボニル基である得られた式（１）で表わされる化合物に
おいて、この基をカルボニル基に変え、そして（または
）得られた式（１）で表わされる５−ニトロ化合物を４
−ニトロ化合物に変え、そして所望により得られた塩を
遊離の化合物または他の塩に変えるかまたは得られた遊
離化合物をその塩に変えることにより行うことができる
。

反応性にエステル化されている水酸基ｚは特に無機酸ま
たは有機酸たとえば硫酸または有機スルホン酸たとえば
芳香族スルホン酸たとえばベンゼンスルホン酸、ｐ−ブ
ロムベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸
、または脂肪族スルホン酸たとえばアルカリスルホン酸
たとえばメタンスルホン酸またはエタンスルホン酸によ
りエステル化されている水酸基である。反応性にエーテ
ル化されている水酸基はたとえば芳香族アルコール、脂
肪族アルコールまたはとりわけ低級脂肪族アルコールに
よりエーテル化されている水酸基であり、たとえば場合
により置換されていることのあるフエノキシ基、または
アルコキシ基とりわけ低級アルコキシ基特にメトキシ基
または工・トキシ基である。

エーテル化されているメルカプト基は、たとえば場合に
より置換されていることのあるフエニルメルカブト基ま
たはベンジルメルカプト基、または特に低級アルキルメ
ルカプト基たとえばエチルメルカプト基またはメチルメ
ルカプト基である。

アンモニウム基は特に、第４アンモニウム基、とりわけ
トリ一低級アルキルアンモニウム基たとえばトリメチル
アンモニウム基またはトリエチルアンモニウム基である
か、または芳香族含窒素塩基のカチオンたとえばビリジ
ウム基またはキノリニウム基である。スルホニル基は、
特に有機スルホン酸殊に芳香族スルホン酸の残基である
。

基ｚはベンゼンスルホニル基、ｐ−ブロムベンゼンスル
ホニル基、ｐ一トルエンスルホニル基、またはとりわけ
メチルスルホニル基であることが好ましい。反応は塩基
性縮合剤の存在下で行うか、または式（）の化合物をＮ
一金属誘導体たとえばＮ−アルカリ金属誘導体（アルカ
リ金属たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムの
、アミド、水素化物、水酸化物またはアルコラードで処
理することにより生成させることができこの際必要なら
ばこの生成物を単離しなくてもよい）の形で、式（）の
化合物と反応させる。

塩基性縮合剤としてはたとえば、アルカリ土類金属の水
酸化物たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよ
び水酸化カルシウムまたは３級有機塩基たとえばトリア
ルキルアミンたとえばトリメチルアミンおよびトリエチ
ルアミン、またはピリジンである。反応は、必要ならば
、高めた温度で、そして（または）不活性溶媒たとえば
極性官能基をもつ溶媒たとえばメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチル−スルホキシド、アセト
ニトリル、または環状脂肪族エーテルたとえばジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランの存在下で行う。式（１）
で表わされる化合物を製造するための第二の方法は式） （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ，およびＸは前記の意味をもち
、そしてＲ１′およびＲ２′は水素原子である）で表わ
されるイミダゾールをニトロ化し、あるいはＸがチオカ
ルボニル基である得られた式（１）で表わされる化合物
において、この基をカルボニル基に変え、そして（また
は）得られた式（１）で表わされる５−ニトロ化合物を
４−ニトロ化合物に変え、そして所望により得られた塩
を遊離の化合物または他の塩に変えるかまたは得られた
遊離化合物をその塩に変えることにより行われる。

式（）で表わされ、５化合物のヨトロ化は通常のニトロ
化法たとえば、硝酸、またはニトロ化混合物、または硝
酸とカルボン酸たとえば酢酸との混合物により行うか、
または硝酸とカルボン酸たとえば酢酸との無水混合物に
より行うか、または（）で表わされる化合物の硝酸塩を
熱処理および（または）酸処理することによつて行うか
、または４酸化２窒素たとえばＢＦ３中の４酸化２窒素
によりそして必要ならば適当な溶媒たとえば含窒素炭化
水素たとえばニトロアルカンたとえばニトロメタン中で
行うか、またはたとえばアセトニトリル中の４酸化２窒
素により行うか、またはＮ−ニトロ誘導体により行う。
Ｎ−ニトロ化合物としてはたとえばニトロアミド、たと
えばニトロウレタン、ニトログアニジン、ニトロビユー
レツトおよびニトロ尿素たとえばエチレンジニトロ尿素
である。

式（）で表わされる化合物の硝酸塩の酸処理は、高めた
温度４０〜１００℃、たとえば６０〜８０℃の間で行う
ことができる。

第３の方法としては、式 （式中、Ｒ，とＲ２との一方は水素原子でありそして他
方はニトロ基であり、Ｒ３は炭素原子を１〜３個持つ低
級アルキル基または炭素原子を最高４個持つ低級アルコ
キシ低級アルキル基であり、Ｒ４′は低級アルキル基で
あり、そしてＲ，は水素原子またはメチル基である）で
表わされるニトロイミダゾール誘導体またはその塩は、
式をもつ） で表わされるイミダゾールを触媒としての塩基の存在下
で式Ｒ４′−ＮＣＯ （） （式中、Ｒ′４は前記の意味をもつ） で表わされる化合物と反応させ、そして所望により得ら
れた塩を遊離の化合物または他の塩に変ええるかまたは
得られた遊離化合物をその塩に変えることにより製造さ
れる。

式（１）で表わされる化合物は公知の方法により、その
定義の範囲内で互いにかえることができる。

式（１）でＸがスルフイニル基である化合物はＳ−ジ酸
化物（スルホン）に酸化することができる。

スルホンへの酸化は、それ自身公知の方法、たとえばＳ
一酸化剤たとえば過酸化水素、過酸、特に過酢酸、過安
息香酸またはモノ過フタル酸（これらはまた、たとえば
ハロゲン原子により置換されていることがある）、１−
クロル−ベンゾトリアゾール、クロム酸、過マンガン酸
カリウム、次亜ハロゲン酸塩、硝酸、亜硝酸ガス等によ
り行うか、または電気的に行う。

これらの反応においては、加温しながらそして（または
）酸化剤を少なくとも２モル当量使うことにより、スル
ホンを得る。生成するＳ−ジ酸化物を相当する式（１）
のＳ一酸化物に還元することができる。

この還元反応は、還元剤により、たとえばジ一軽金属水
素化物たとえば水素化ホウ素ナトリウム、または軽金属
水素化物たとえばジボランまたは水素化ホウ素のエーテ
ル付加物たとえばＢＨ，−テトラヒドロフラン、または
とりわけジクロルボランにより、またはたとえば塩化ア
セチル、亜硫酸塩またはヨウ化水素酸により、または特
にはトリフエニルホスフインにより行う。前記還元反応
においては、他の還元できる基がさらに還元されないよ
うに注意しなければならない。

芳香環に結合しているハロゲン原子が存在している場合
には、水素原子により置換されないように特に注意しな
ければならない。特にニトロ基（Ｒ１またはＲ２）が還
元されないようにする必要がある。

イオウにより影響を受けない触媒を優先的に使用する。
そして必要ならば水素の吸収量を測定し、計算した量が
吸収されたら水素化を中止する。Ｒ２としてニトロ基を
もつ式（１）の化合物を相当する４−ニトロ−イミダゾ
ールに転位させることができ、転位させた化合物はすな
わちＲ１にニトロ基をもつ式（１）の化合物である。

この転位反応はたとえば過剰のアルカリ金属のヨウ化物
、特にヨウ化カリウムを使つて、不活性溶媒好ましくは
極性のある官能基をもつ溶媒、たとえばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミド
の存在下で行われる。式（１）の化合物のうちＲ２がニ
トロ基である化合物からＲ１がニトロ基である化合物へ
の転位は、基Ｒ３に相当するヨウ化物即ちＲ３ｌを使つ
て、たとえば基Ｒ３としてメチル基をもつ式（１）の化
合物においてはヨウ化メチルを使つて、行うこともでき
る。この転位反応においてイミダゾール環の置換されて
いない窒素原子は、４級化される。次にその４級塩を熱
分解する。この転位反応はまたたとえば不活性溶媒、好
ましくは前記の溶媒の存在下で行う。この一連の転位反
応を、独立にまたは組合せてそして任意の順序でおこな
うことができる。

それぞれの反応を行う際に、他の官能基が攻撃を受けな
いように注意しなければならない。本発明方法において
、反応は通常の方法により、室温でまたは冷却しながら
またぱ加熱しながら、大気圧下またはさらに加圧した加
圧下で、もし必要ならば希釈剤、触媒および縮合剤の存
在下で、そして（または）不活性ガスたとえば窒素ガス
中で行う。式（１）の化合物を製造するための第１の方
法に使用されている式（）の化合物は式） で表わされる化合物、たとえばイミダゾリジン一２−オ
ンと式Ｒ４−Ｘ−Ｚ （式中、Ｒ４、ＸおよびＺは前記と同じ意味をもつ）で
表わされる化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。

式（１）の化合物を製造するための第２の方法に使用さ
れている式（）の化合物は、式（）における基Ｚのよう
な置換することのできる基をもつ適当なイミダゾール誘
導体と式（）で表わされる化合物とを、式（１）の化合
物を製造するための第１の方法に記載した縮合による方
法によつて反応させることにより製造する。

中間体および出発原料としての本明細書中における新規
二トローイミダゾール類もまた医薬品として有用な性質
を示す。

これらは経口投与量１０〜１００ワ／Ｉ＜ｇで細菌特に
グラム陰性菌、原虫および寄生虫、たとえばトリコモナ
ス、シストゾーム、コシデアおよび特にアメーバに対し
て活性を示す。実験動物で、たとえば人工的に赤痢アメ
ーバを感染させた健康ハムスターの肝臓を使つて、その
作用を示すことができる。したがつて本発明における新
規イミダゾール類を、特にアメーバ、シストゾーム、ト
リコモナスおよび細菌に対する医薬品として使うことが
できる。反応条件および出発物質によつて、最終生成物
は、遊離の形または、酸付加塩の形（これも本発明に含
まれる）で得られる。

したがつて、たとえば塩基性塩、中性塩または混合して
いる塩、およびそれらの％水塩、１水塩、１％水塩また
はポリ水塩もまた得ることができる。新規化合物の酸付
加塩をそれ自身公知の方法により、たとえば塩基性剤た
とえばアルカリ類、またはイオン交換剤により、遊離の
化合物にかえることができる。他方、生成した遊離の塩
基を、有機のまたは無機の酸との、塩の形にすることが
できる。酸付加塩にするために使う酸としては、特に治
療用の医薬として有用な塩を生成するのに適当な酸を使
う。そのような酸の例としては、ハロゲン化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸、過塩素酸であるが、または脂肪族、
脂環式、芳香族、または複素環式カルボン酸またはスル
ホン酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸ま
たはピルビン酸、フエニル酢酸、安息香酸、またはｐ−
アミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸、サリチル酸またはｐ−アミノサリチル酸、エンボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキ
シエタンスルホン酸およびエチレンスルホン酸、ハロゲ
ン化ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸またはスルフアニル酸、メチオニン、ト
リプトフアン、リジンまたはアルギニンである。新規化
合物の前記の塩または他の塩、たとえばピクラートは、
遊離の塩基をその塩にかえこれらを単離し再び塩から塩
基を遊離することからなる得られる遊離の塩基の精製に
役立つ。

本発明による新規化合物は遊離の形と塩の形との間に密
接な関係があり、従つて本明細書においては遊離の形に
関する記載はそれらの塩についてもあてはまる。本発明
はまた工程を任意の段階で中止するか、または工程の任
意の段階で中間生成物として得られる化合物を出発化合
物として使い残りの工程段階をつづける態様さらに、ま
たは反応条件のもとで作られる出発物質または適当なら
＆士塩の形、そして（または）ラセミ体または光学的対
掌体の形で使用される出発物質に関するものである。不
整炭素原子の数により、そして出発物質および処理方法
の選択により、新規化合物はラセミ混合物、ラセミ体ま
たは光学的対掌体の形であることができる。ラセミ混合
物を、その構造の物理化学的差により公知の方法、たと
えばクロマトグラフイ一および（または）分別結晶法に
より純粋なラセミ体に分割することができる。

純粋なセラミ体を公知の方法により、たとえば光学的に
活性な溶媒からの再結晶により、微生物の力により、ま
たはラセミ化合物と塩を形成するような光学的に活性な
酸と反応させこれによつて得られる塩をたとえばその溶
解度の差を利用して分離することにより、ジアステレオ
マ一に分離することができる。

そしてそのジアステレオマ一から、適当な試剤の作用に
よつて対掌体を遊離させることができる。特に通常使わ
れる光学的に活性フな酸としては、たとえば酒石酸、ジ
一０−トルイル−酒石酸、リンゴ酸、マルデル酸、ガン
ファー１０−スルホン酸、またはキナ酸の、Ｄ一型およ
びＬ一型である。

生成する塩を他の塩または遊離の形そして場合により光
学活性な塩基にかえることができるものとし、場合によ
り光学活性な塩基を前記の方法により酸付加塩にかえる
ことができるものとする。式（１）の化合物は抗菌作用
をもつているので、それらの塩を、細菌によるまたは他
の微生物による退化を受けやすい高分子量の疎水性のま
たは他の有機材料を保護するために、約５重量％までの
量で、有機材料と接触することにより、または吸収させ
ることにより、または処理することによつて使うことが
できる。

新規化合物はまた動物の飼料の成長促進添加物としても
使うことができることがわかつた。この場合には、５〜
５００ｐｐｍの割合で添加する。本発明はまた、式（１
）の化合物またはそれらの薬理用に有用な塩と、薬理的
に適当な固体担体または液状希釈剤との抗菌作用を表わ
す割合で調製した治療用製剤にも関するものである。

本発明による医薬用製剤は活性物質として、一般式（１
）の化合物またはそれらの薬理的に有用な塩の少なくと
も１つを含み、さらに通常使われる医薬用担体を含む。

実際使われる担体は、適用方法に多いに関係する。外用
たとえば健康皮フの消毒、傷口の消毒、皮フ病および細
菌または菌類による粘膜の感染症の治療においては軟膏
、散剤およびチンキ剤が特に用いられる。軟膏基剤は無
水物であることができ、たとえばその基剤は羊脂と軟パ
ラフインの混合物からなるか、または活性物質が懸濁し
ている水性乳液からなることもできる。散剤に用いる担
体としてはたとえば米デンプンおよび他のデンプン類が
適当である。所望ならば高次に分散させたケイ酸を加え
ることにより、担体重量を軽くすることができ、またタ
ルクを加えることにより、重くすることができる。チン
キ剤は水性エタノール中に式（１）またはそれらの塩の
少なくとも１つの活性成分を含むものとし、特にエタノ
ールは４５％〜７５％であり、所望によりグリセリン１
０％〜２０％を加えることができる。ポリエチレングリ
コールおよび他の通常使われる溶解促進剤により調製し
た溶液、そして場合により乳化剤により調製した溶液は
、健康皮フの消毒剤として用いると特に有利である。外
用の医薬用製剤中の活性成分の含量は０，１％〜５％の
範囲であるのが好ましい。うがい薬またはうがい薬を濃
縮した薬、そして口中でゆつくりと溶ける錠剤は口およ
びのどの消毒剤として適当である。

うがい薬は活性物質１％〜５％を含む、アルコール溶液
で調製するのが好ましく、グリセリンまたは香料を加え
ることもできる。固体投与単位である錠剤は白糖または
類似の物質を比較的多量含み、そして活性物を比較的少
量たとえば０．２〜２０重量％含み、ならびに通常使わ
れる添加物たとえば結合剤および香料を含むことが好ま
しい。

固体投与単位、特に錠剤、糖衣錠（砂糖でおおわれてい
る錠剤）およびカプセルは、腸内殺菌剤として適用する
のが好ましい。

この場合これらの単位は一般式（１）の化合物またはそ
れらの塩を１０％〜９０％含むことが好ましく、成人の
１日投与量が０．１〜２．５グラムである。また小児に
対しては適当に減じて投薬することができる。錠剤およ
び糖衣錠の核は、一般式（１）の化合物またはそれらの
医薬用として有用な塩と、固体状または粉状の担体たと
えば乳糖、スクロース、ソルビトール、トウモロコシデ
ンプン、じやがいもデンプン、アミロペクチン、セルロ
ース誘導体またはゼラチンとを、好ましくは潤滑剤たと
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ムまたは適当な分子量のポリエチレングリコールを添加
して、混合し、圧縮して調製する。次に糖衣料の核をア
ラビアゴム、タルクおよび（または）二酸化チタンを含
むことのできる濃縮白糖液でコーテイングするか、また
は揮発性の有機溶媒または溶媒混合物に溶かしたラツカ
一でコーテイングすることができる。たとえばさまざま
な薬を区別するために染料をコーテイングの際に加える
こともできる。ゼラチン軟カプセルおよび他の密封して
いるカプセルはたとえばゼラチンおよびグリセリンの混
合物からなり、たとえば式（１）の化合物または薬理的
に有用な塩とポリエチレングリコールとの混合物を含む
ことができる。ゼラチン硬カプセルは、たとえば粒状の
活性物質と、固体の粉状担体たとえば乳糖、スクロース
、ソルビトール、マニトール、デンプン（たとえばじや
がいもデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペ
クチン）、セルロース誘導体またはゼラチン、そしてス
テアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸とを含む。
すべての投薬剤形において、一般式（１）の化合物また
はそれらの塩が唯一の活性物質として存在することがで
き、または他の公知の薬理的に活性のある物質、そして
特に抗菌作用のある物質および（または）抗真菌作用の
ある物質または他の殺菌作用のある物質と併用すること
により、たとえばその適用範囲を広げることができる。

併用するできる他の活性物質としては、たとえば５・７
ージクロル一２−メチル−８−キノリノールまたは他の
８−キノリノールの誘導体、スルフアメラジンまたはス
ルフアフラゾールまたは他のスルフアニルアミドの誘導
体、クロラムフエニコールまたはテトラサイクリンまた
は他の抗生物質、３・ｌ・５−トリブロムサリチルアニ
リドまたは他のハロゲン化サリチルアニリド類、ハロゲ
ン化カルボアニリド類、ハロゲン化ベンズオキサゾール
類またはベンズオキサゾロン類、ポリクロルーヒドロキ
シージフエニルーメタン類、ハロゲン化−ジヒドロギシ
ージフエニルスルフイド類、４−４′−ジクロル−２−
ヒドロキシージフエニルエーテルまたは２・４・ｌ−ト
リクロル−２−ヒドロキシジフエニルエーテルまたは他
のポリハロゲン化ヒドロキシジフエニルエーテル、殺菌
力のある化合物、任意のジチオカルバミン酸誘導体たと
えばテトラメチルチウラムジスルフイド、他のニトロフ
ラン類である。また、それ自身薬理上好ましい性質をも
つ担体、たとえば散剤基剤としてのイオウまたは軟膏基
剤成分のステアリン酸亜鉛を使うことができる。本発明
はまた細菌または他の微生物の攻撃を受けやすい有機材
料を、式（１）の化合物またはそれらの酸付加塩で処理
することにより保護する方法にも関する。

有機材料としては天然のまたは合成の重合体、タンパク
質または炭化水素、または天然のあるいは合成繊維、ま
たはそれらの繊維で作られている織物である。本発明は
また、式（１）の化合物またはそれらの塩を、その飼料
をたべた動物の成長を促進するのに十分な量で加えてあ
る動物の飼料にも関する。

錠剤の調製法１−（メチルスルホニル）−２−オキソ一
３−〔１−メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−（２）
）一テトラヒドロイミダゾール１００ｔとトウモロコシ
デンプン６０．０ｆと乳糖３５．０ｒとを混合し、この
混合物を水７０．０ｔ中のゼラチン５．０ｆ７とグリセ
リン３．０ｆの溶液でしめらせ、ふるいを通して顆粒状
にする。

この顆粒と、タルク１５．０ｒとトウムロコシデンプン
１０．０Ｐとステアリン酸マグネシウム２．０ｔとの混
合物とを混合する。得られた混合物を圧縮して、１００
０錠にする。この錠剤は各各活性成分１００Ｔｎ９を含
む。所望により、投与量に合うように溝をつけることが
できる。糖衣錠の調製法成分（１）に、成分（）を加え
て加熱し、直径１．２ｎメツシユのふるいを通して顆粒
状とする。

この顆粒を乾燥し成分（）と混合する、得られる混合物
を圧縮して糖衣錠の核を１００個作る。次に成分（）で
この核にコーテイングをし、乾燥する。２５５．０１１
１ｆ７の重量をもつ糖衣錠が得られ、その中に活性成分
１００１！１ｆ７を含む。

シロツブ剤の調製法活性物質とコロイド状二酸化ケイ素
とを直径１．２１１メツシユのふるいに通す。

（成分１）ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、クエン
酸およびナトリウムシクラメートとを沸騰している蒸留
水の前記の量の中に溶解し、この溶液にグリセリンを加
える。（成分）ナトリウムカルボキシメチルセルロース
と白糖とを完全に混合する。

（成分）成分（）を７５℃で成分（）にかきまぜながら
加え、完全に溶かす。

粘性があり、わずかに濁つた液体が得られ、室温に冷却
し、必要ならばろ過し、成分（１）と混合する。得られ
る混合物の重量が１１５５．０ｆになるまで水を加える
。そして得られるシロツプを均一化する。以下本発明を
いくつかの実施例により説明する。

部およびパーセント特記しない限りはすべて重量で表わ
し温度は摂氏で表わしてある。例１ ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解した１（メチル
チオカルバモイル）−２−オキソ一２・３・４・５−テ
トラヒドロイミダゾール７．９５ｔの溶液に、鉱油中の
５０％水素化ナトリウムスラリー２．４ｆ７を加える。

混合物を加熱し、５０３０分間かきまぜる。１−メチル
−２−メタンスルホニル−５−ニトロイミダゾール１０
．２５ｔを加え、その混合物を１０００で４時間かきま
ぜる。

その溶液を真空中で少量になるまで濃縮する。そして水
で処理する。結晶性の沈殿物をろ過し、水とエーテルで
洗浄する。次にアルコールから再結晶すると、式で表わ
される１−（メチルチオカルバモイル）一２−オキソ一
３−〔１−メチル−５−ニトロイミダゾリル−（２）〕
−テトラヒドロイミダゾールが得られる。

融点は１８５〜１８７ドである。この反応に必要な出発
材料の１−（メチルチオカルバモイル）−２−オキソ一
２・３・４・５テトラヒドロイミダゾールは次のように
して作られる。

エチレン尿素８６ｆとイソチオシアン酸メチル７３ｆ７
との混合物をかきまぜながら４時間１００℃で加熱する
。冷却することにより得られる結晶性のかたまりをエー
テルおよび水で摩砕する。次にろ過しアルコール−エー
テル混合液で洗浄する。メタノールで再結晶する。融点
は１６８〜１７１メである。例２ ジメチルホルムアミド５０ｍ１中に溶解した１一（ベン
ジルチオカルバモイル）−２−オキソ一２・３・４・５
−テトラヒドロイミダゾール４．７ｆの溶液に鉱油中の
５０％水素化ナトリウムスラリー０．９５ｔを加える。

この混合物を加熱し、５０℃で３０分間かきまぜる。１
−メチル−２−メタンスルホニル−５−ニトロイミダゾ
ール４．１ｔを加え、この混合物を１００イで４時間か
きまぜる。

この溶液を真空中で少量になるまで凝縮し、水で処理を
し、混合物をクロロホルムで抽出する。クロロホルム溶
液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸
発乾固する。残分をエーテルで摩砕し、クロロホルム−
アルコールで残分の固形部分を結晶化すると１−（ベン
ジルチオカルバモイル）−２−オキソ一３−〔１−メチ
ル−５−ニトロイミダゾリル−（２）〕−テトラヒドロ
イミダゾールが得られる。融点は１７８〜１８０ドであ
る。この反応に必要な出発材料のチオカルバモイルイミ
ダゾールは次のようにして作られる。

エチレン尿素８６ｔとイソチオシアン酸ベンジル１４９
ｔを混合し、１５０℃で６時間かきまぜる。冷却すると
固形のかたまりが得られる。このかたまりをエーテルで
そして次に熱アルコールで摩砕し、ろ過する。クロロホ
ルム−メタノールで再結晶すると、１−（ベンジルチオ
カルバモイル）−２−オキソーテトラヒドロイミダゾー
ルが得られる。例３ジメチルホルムアミド５０ｄに溶解
した１（メチルカルバモイル）−２−オキソ一２・３・
４・５−テトラヒドロイミダゾール５ｆの溶液に、．鉱
油中の５０％水素化ナトリウムスラリー１．７ｔを加え
る。

この混合物を５０ウで１時間かきまぜる。ジメチルホル
ムアミド３０ｍ１に溶解した１−メチル−２−メタンス
ルホニル−５−ニトロイミダゾール７，２？の溶液を加
え、この混合物を１００ルで３時間かきまぜる。溶媒を
真空中で除去し、残分に水を加える。得られる赤色溶液
をクロロホルムで抽出すると油を得ることができる。そ
の油はメタノールでこすると固体となり、メタノールで
３回再結晶をすると、１−（メチルカルバモイル）−２
−オキソ一３−〔１−メチル−５−ニトロイミダゾール
−（２）〕−テトラヒドロイミダゾールが得られる。融
点は１７６〜１７７ドである。この反応に必要な出発材
料のメチルカルバモイルイミダゾールは次のようにして
作られる。

エチレン尿素８．６ｆ７とイソシアン酸メチル５．７ｆ
との混合物を密封した管の中で１３００で３時間加熱す
る。そして得られる固体を初め水で次にクロロホルム−
メタノールで結晶化する。融点は１９８〜２０００であ
る。ＺＪ 例４ ジメチルホルムアミド１２０ｄに溶解した１−（メチル
スルホニル）−２−オキソ一２・３・４・５−テトラヒ
ドロイミダゾール１６．４ｔの溶液に、鉱油中の５０％
水素化ナトリウムスラリー４．８ｔを加える。

この混合物を５０ウで３０分間かきまぜる。ジメチルホ
ルムアミド７０ｍ１に溶解した１−メチル−２−メタン
スルホニル−５−ニトロイミダゾール２０．５ｆの溶液
を新らたに加え、１時間１００℃で加熱する。溶媒を真
空中で除去し、残分を水に溶解する。冷却すると結晶性
の沈殿物が得られ、これをろ過し、アセトン−メタノー
ルで再結晶する。１−（メチルスルホニル）−２−オキ
ソ一３−〔１−メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−｛
２）〕−テトラヒドロイミダゾールが得られる。

融点は２０２〜２０４ドである。この反応に必要な出発
材料の１−（メチルスルホニル）−２−オキソ一２・３
・４・５−テトラヒドロイミダゾールは次のようにして
作られる、エチレン尿素８６ｔとメタンスルホニルクロ
リド１１５ｒとの混合物をかきまぜながら６時間、１２
０ｒで加熱する。

同時に窒素をあわだてながら通気し、塩化水素を除去す
る。、冷却したのち、水を加え、次に混合物を、結晶性
粉末が形成されるまで、蒸気浴で加熱する。これをろ過
し、アルコール−エーテルで洗浄し、メタノールで再結
晶する。融点は１９２〜１９５メである。例５ ジメチルスルホキシド８０ｄ中に溶解した１一（ベンジ
ルチオカルバモイル）−２−オキソ一３一〔１−メチル
−５−ニトロイミダゾリル−（２）〕−２・３・４・５
−テトラヒドロイミダゾール８ｔに濃硫酸５ｍＩ１を加
える。

この溶液を蒸気浴上で２日間加熱する。次に水で希釈し
、得られる沈殿物をろ過する。これを酢酸エチルにとか
し、工ーテルを加えると固体が得られる。エチル酢酸エ
ーテルで再結晶すると１−（ベンジルカルバモイル）一
２−オキソ一３−〔１−メチル−５−ニトロイミダゾリ
ル−（２）〕−２・３・４・５−テトラヒドロイミダゾ
ールが得られる。融点は１１３〜１１５ダである。例６ 乾燥ジメチルホルムアミド１０ｄ中の５０％水素化ナト
リウム１．５ｔ濁懸液に、乾燥ジメチルホルムアミド２
０１１ＬＩに溶解した１−Ｎ−エチルチオカルバモイル
−２−オキソーテトラヒドロイミダゾール５．３ｆの溶
液を、かきまぜながら１５分間で加えていく。

反応混合物を窒素ガスの下で５０℃で３０分間かきまぜ
る。そして乾燥ジメチルホルムアミド１０ａに溶解した
１−メチル−２−メチルスルホニル−５−ニトロイミダ
ゾール４．５ｔの溶液を５分間で加え、次に４時間１０
０４で加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残分を水５
０ｄで摩砕し、エチレンジクロリドで抽出する。エチレ
ンジクロリド抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次
に蒸発乾固する。残分でシリカゲルによるクロマトグラ
フイ一を行う。クロロホルム中の２％メタノールで溶離
した溶液から、１−Ｎ一エチルチオカルバモイル一２−
オキソ一３−〔１一メチル一５−ニトロ−イミダゾリル
−（２）〕−テトラヒドロイミダゾールが得られる。メ
チレンクロリドおよびヘキサンの混合物で再結晶すると
、融点は２１３ヘである。この反応の出発材料は、次の
ようにして作られる。

エチレン尿素８．６ｆとイソチオシアン酸エチル８．７
ｆの混合物を４時間１００オで加熱する。冷却し、得ら
れる結晶性生成物をエタノールおよびエーテルの混合物
で再結晶する。１−Ｎ−エチル−チオカルバモイル−２
−オキソーテトラヒドロイミダゾールが得られる。

融点は１３５〜１３６ダである。例７ 乾燥ジメチルホルムアミド１０ｄ中の５０％水素化ナト
リウム２．２ｔの懸濁液に、乾燥ジメチルホルムアミド
２０ｍ１に溶解した１−（Ｎ−Ｎ−ジメチルスルフアモ
イル）−２−オキソーテトラヒドロイミダゾール８．７
ｆの溶液を１５分間でかきまぜながら加える。

この反応混合物を５０℃で１時間窒素ガスの下でかきま
ぜる。乾燥ジメチルホルムアミド２０ｄ中に溶解した１
−メチル−２一メチルスルホニル一５−ニトロイミダゾ
ール９．２５ｆの溶液を、一時に加える。この反応混合
物を窒素ガスの下でそしてかきまぜながら９５混で３時
間加熱する。溶媒を真空中で蒸留によつて除去し、その
残分を水４５ｄで摩砕する。得られる懸濁液をエチレン
ジクロリドで抽出し、乾燥して、蒸発乾固する。残分を
ヘキサンで洗浄し、アセトンで摩砕すると、結晶状の固
体を得る。これをメチレンクロリドおよびエーテルの混
合液で再結晶することにより、１−Ｎ−Ｎ（ジメチルー
スルフアモイル）−２−オキソ一３−〔１−メチル−５
−ニトロイミダゾリル−（２）〕−テトラヒドロイミダ
ゾールを得る。融点ぱ２１７〕である。この反応の出発
材料は次のようにして作られる。エチレン尿素１７．２
ｆとＮ−Ｎ−ジメチルスルフアモイルクロリド２８．７
ｔとの混合物を１１００で３時間加熱する。反応混合物
を冷却し、メタノール１００ｄで摩砕する。少量の固体
が分離してくるがこれは除去する。ろ液を蒸発乾固し、
その残分をクロロホルム中の５％メタノールに溶解し、
シリカゲル１５０ｔのカラムでクロマトグラフイ一を行
う。クロロホルム中の２％メタノールで溶離した溶液を
メチレンクロリドおよびヘキサンの混合物で再結晶する
と、１−（Ｎ−Ｎ−ジメチルスルフアモイル）−２−オ
キソーテトラヒドロイミダゾールを得る。融点は１２９
テである。例８エチレン尿素３４．４ｔとＮ−Ｎ−ジエ
チルカルバミルクロリド５４．２Ｖの混合物を窒素の下
で１１０クで３時間加熱する。

反応混合物を冷却し、アセトン２００Ｔ１Ｌｔで希釈す
る。これをろ過し、ろ液を蒸発乾固する。油状生成物で
シリカゲル４５０ｆのカラムを使つてクロマトグラフイ
一を行う。クロロホルム中の３％メタノールで溶離した
溶液から無色油状の１−（Ｎ−Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル）−２−オキソーテトラヒドロイミダゾールを得る。
乾燥ジメチルホルムアミド２０ａ中の５０％水素化ナト
リクム５．８ｒの懸濁液に、乾燥ジメチルホルムアミド
４０Ｗ１１に溶解した前記１−（Ｎ−Ｎ−ジエチルカル
バモイル）−２−オキソーテトラヒドロイミダゾール２
２ｔの溶液を、かきまぜながら１５分間で加える。

反応混合物を窒素の下で５０１で１時間かきまぜる。乾
燥ジメチルホルムアミド４０１１１に溶解した１−メチ
ル−２−メチルスルホニル−５−ニトロイミダゾール２
４．６ｆ７の溶液を一時に加える。反応混合物を実施例
６に記載した方法で処理をし、黒ずんだ油状残分（３６
ｆ）でシリカゲル３６０ｆＡのカラムでクロマトグラフ
イ一を行う。

クロロホルム中の２．５％メタノールで溶離した溶液か
ら結晶性物質を得る。メチレンクロリドおよびヘキサン
の混合物で再結晶すると１−Ｎ−Ｎ−ジエチルカルバモ
イル−２−オキソ一３−〔１−メチル−５−ニトロ−イ
ミダゾリル−｛２）〕−テトラヒドロイミダゾールを得
る。融点は１３３〕である。例９ 乾燥ジメチルホルムアミド１００ｄ中の５０％水素化ナ
トリウム２４．５Ｖの懸濁液に、乾燥ジメチルホルムア
ミド１５０ｍ１に溶解した１−（Ｎ・Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２−オキソーテトラヒドロイミダゾール７
８．５ｆの溶液を、１５分間でかきまぜながら加える。

反応混合物を窒素の下で５０まで１時間かきまぜる。乾
燥ジメチルホルムアミド１００ｄに溶解した１−メチル
−２一メチルースルホニル一５−ニトロ−イミダゾール
１０２．５Ｖの溶液を１０分間で加える。反応混合物を
窒素下でかきまぜながら１０００で３時間加熱する。実
施例６に記載した方法により処理をし、残分をメチレン
クロリドおよびヘキサンの混合物で再結晶すると１−Ｎ
−Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２−オキソ一３−〔１
−メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−（２）〕−テト
ラヒドロイミダゾールを得る。融点は１９０〜１９１ラ
である。この反応に必要な出発材料は次のようにして作
られる。エチレンジクロリド２００ｍ１中のエチレン尿
素８６ｔとＮ−Ｎ−ジメチルカルバモイル−クロリド１
１８ｆの混合物を、還流下で、窒素の下で３時間加熱す
る。この溶液を蒸発乾固し、残分をクロロホルムに溶か
す。シリカゲル１．５ｋｇのカラムによりクロマトグラ
フイ一を行う。クロロホルム中の５％メタノールで溶離
し、その溶液をメチレンクロリドおよびヘキサンの混合
物で基結晶すると、１−Ｎ−Ｎ−ジメチル−カルバモイ
ル−２−オキソーテトラヒドロイミダゾールを得る。融
点は１３４〜１３６ヒである。例１０ 乾燥ジメチルホルムアミド１０！ｎｌ！中の５０％水素
化ナトリウム４．５ｆ７の懸濁液に、乾燥ジメチルホル
ムアミド３０ｄに溶解した１−エチル−スルホニル−２
−オキソーテトラヒドロイミダゾール１６ｆ７の溶液を
かきまぜながら１５分間で加える。

反応混合物を窒素の下で５０がで４５分間かきまぜる。
乾燥ジメチルホルムアミド３０ｄに溶解した１−メチル
−２−メチルスルホニル−５−ニトローイミダゾール１
８．５ｒの溶液を１時に加え、反応混合物を１００８で
３時間加熱する。実施例６に記載した方法により処理を
し、残分をメチレンクロリドおよびヘキサンの混合物で
再結晶すると、１−Ｎ−エチル−スルホニル−２一オキ
ソ一３−〔１−メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−（
２）〕−テトラヒドロイミダゾールを得る。

融点は１７６〜１７７トである。この反応に必要な出発
材料は次のようにして作られる。

エチレン尿素２９．２ｆ７とエタンスルホニルクロリド
４３．７ｔの混合物を窒素下で１１０ホで３時間加熱す
る。反応混合物をメタノール３０ｍ２で摩砕し、ろ過す
る。ろ液を蒸発乾固し残分をクロロホルムに溶解する。
シリカゲル７５０ｆのカラムでクロマトグラフイ一を行
う。クロロホルム中の５％メタノールで溶離した溶液を
メチレンクロリドおよびヘキサンの混合物で再結晶する
と１−エチルスルホニル−２−オキソーテトラヒドロイ
ミダゾールを得る。融点は１１４〜１１６ドである。例
１１ 乾燥ジメチルホルムアミド１０ＷＬＩ，中の５０％水素
化ナトリウム１．２ｆの懸濁液に、乾燥ジメチルホルム
アミド２８ｍ１に溶解した１−（４−フルオロフエニル
スルホニル）−２−オキソーテトラヒドロイミダゾール
をかきまぜながら１５分間で加える。

反応混合物を窒素の下で室温で１時間かきまぜる。そし
て５０℃でさらに１時間かきまぜる。乾燥ジメチルホル
ムアミド１０ｍ１に溶解した１−メチル−２−メチルス
ルホニル−５−ニトロイミダゾール５ｒの溶液を一時に
加える。反応混合物をかきまぜながら窒素の下で１００
。で３時間加熱する。次に実施例６に記載した方法によ
り処理をし、残分でシリカゲル１５０ｔのカラムによる
クロマトグラフイ一を行う。クロロホルム中の２．５％
メタノールで溶離すると結晶性物質を得る。これをメチ
レンクロリドおよびヘキサンの混合物で再結晶すると１
−Ｎ−（４−フルオロフエニルスルホニル）−２−オキ
ソ一３−〔１−メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−（
２）〕−テトラヒドロイミダゾールを得る。融点は１９
８〜２００ラである。この反応に必要な出発材料は次の
ようにして作られる。

エチレン尿素１７．２ｒとｐ−フルオロペンゼンスルホ
ニルクロリド１９，５ｆ７の混合物を１００スで３．５
時間加熱する。残分をメタノールおよび水の混合物で再
結晶すると、１−（４−フロオルフエニルスルホニル）
−２−オキソーテトラヒドロイミダゾールを得る。融点
は１８３〜１８５ロである。例１２ 乾燥ジメチルホルムアミド８ｍ１に溶解した２−オキソ
一３−〔１−メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−（２
）〕−テトラヒドロイミダゾール０．４ｒの溶液を、乾
燥ジメチルホルムアミド２ａ中の５０％水素化ナトリウ
ム０．１ｆの懸濁液に、滴下して加える。

反応混合物を室温で１５分間かきまぜる。乾燥ジメチル
ホルムアミド２ｍ１に溶解したイソシアン酸メチル０．
２ｆの溶液を加え反応混合物を１００酸で３時間加熱す
る。そして実施例６に記載の方法により処理し、残分で
シリカゲル４０ｆ７のカラムによるクロマトグラフイ一
を行う。クロロホルム中の５％メタノールで溶離した溶
液から１−Ｎ−メチル−カルバモイル−２−オキソ一３
−〔１−メチル−５−ニトロイミダゾリル−（２）〕−
テトラヒドロイミダゾールを得る。融点は１７６〜１７
７ラである。例１３ 乾燥ジメチルホルムアミド２０ｄ中の、鉱油中に分散し
ている５０％水素化ナトリウム１．３ｆの懸濁液に、か
きまぜながら周囲の温度でジメチルホルムアミド１５ｄ
に溶解した１−ビベリジノカルボニル一２−オキソーテ
トラヒドロイミダゾール５．４１ｆの溶液を滴下して加
える。

反応温度を５０．に上げ、３０分間かきまぜる。ジメチ
ルホルムアミド２０ｍｔに溶解した１−メチル−２−メ
チルスルホニル−５−ニトロ−イミダゾール５．１２ｔ
の溶液を２０分間で滴下して加える。温度を９５ｔに上
げ１時間その温度を保つ。溶媒を減圧下で除去し、残分
をエーテルで洗浄し、氷片を含む水で処理する。水性層
を除去した後の残分をイソプロパノールエーテル（５：
１）で処理する。無色の粒状の沈殿物を酢酸エチル−ヘ
キサンで再結晶すると、１−ピペリジノカルボニル一２
ーオキソ一３−〔１−メチル−５−ニトロ−イミダゾリ
ル−（２）〕−テトラヒドロイミダゾールを得る。融点
は１５２〕である。例１４ 乾燥ジメチルホルムアミド２５ｍ１中の、鉱油中に分散
した５０％水素化ナトリウム１．９２ｆの懸濁液に、か
きまぜながら乾燥ジメチルホルムアミド１５ｍ２に溶解
した１−モルホリノカルボニル−２−オキソーテトラヒ
ドロイミダゾール７．９６ｆの溶液を、周囲の温度で滴
下して加える。

この懸濁液を５０周で３０分間かきまぜる。ジメチルホ
ルムアミド１５ｄに溶解した１−メチル−２−メチルス
ルホニル−５−ニトロ−イミダゾール８．２ｔの溶液を
５分間で加える。反応温度を９５８に上げ、かきまぜな
がら２時間その温度を保つ。溶媒を減圧下で除去し、残
分をエーテルで洗浄し、くだいた氷で処理する。得られ
る固体をろ過すると１−モルホリノカルボニル−２−オ
キソ一３−〔１−メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−
（２）〕一テトラヒドロイミダゾールを得る。エーテル
で結晶化したものの融点は１８０得である。出発材料と
して使われている１−モルホリノカルボニル−２−オキ
ソーテトラヒドロイミダゾールは次のようにして作られ
る。

無水ベンゼン８０ｍ１に溶解した１−クロル−カルボニ
ル−２−オキソーテトラヒドロイミダゾール２２．２７
ｙの溶液に、かきまぜながらベンゼン２０ｍ１に溶解し
たモルホリン２６．１ｔの溶液を滴下して加える。混合
物を４時間還流する。反応物をろ過し、ＮａＨＣＯ３の
飽和溶液で処理し、ろ過する。イソプロパノールで再結
晶すると１−モルホリノカルボニル−２−オキソーテト
ラヒドロイミダゾールを得る。融点は１５８テである。
例１５ 乾燥クロロホルム２００ｍＩ１に溶解した１−（メチル
スルホニル）−２−オキソ一３−〔１−メチル−５−ニ
トロイミダゾリル−（２）〕−テトラヒドロイミダゾー
ル２．９ｆ７とフツ化ホウ酸エチルオキソニウム１．９
ｙの溶液を室温で７２時間放置する。

厚い油が分離してくるので、それをアルコールで処理を
して結晶化させる。固体をろ過し、アセトンと共に煮沸
し、ろ過する。残分を水性アルコールで結晶化すると式
で表わされる１−メチル−２−〔３−（メチルスルホニ
ル）−２−オキソーテトラヒドロイミダゾリル一（１）
〕−３−エチル−５−ニトロイミダゾリウムフルオボレ
ートを得る。

融点は２６５〜２６７ルである。例１６ ヨウ化カリウム３．０ｙを含むジメチルホルムアミド３
０ｄに溶解した１−（メチルスルホニル）−２−オキソ
一３−〔１−メチル−５−ニトロイミダゾリル−（２）
〕−テトラヒドロイミダゾール３．０７の溶液を還流下
で１６時間加熱する。

溶媒を真空中で除去する。残分を水で処理し、ろ過する
。ろ液を２Ｎ塩酸で酸性にし、冷却し、ろ過をして、未
反応出発材料を除去する。ろ液をさらに冷却し、析出し
てくる結晶をろ過し、アセトン−メタノールで２回再結
晶すると、１−（メチルスルホニル）−２−オキソ一３
−〔１−メチル−４一ニトロイミダゾリル一（２）〕−
テトラヒドロイミダゾールを得る。融点は１８０〜１８
１ラである。例１７ヨウ化カリウム３．０７を含むジメ
チルホルムアミド２５ｍｔに溶解した１−（メチルチオ
カルバモイル）−２−オキソ一３−〔１−メチル−５−
ニトロイミダゾリル−（２）〕−テトラヒドロイミダゾ
ール３．０ｔの溶液を還流下で１６時間加熱する。

溶媒を真空中で除去し、残分に水を加える。混合物をろ
過し、沈殿物を温エタノールおよびメタノールで連続的
に洗浄する。アセトン−メタノールで２回結晶化すると
、１−（メチルチオカルバモイル）−２−オキソ一３−
〔１−メチル−４−ニトロイミダゾリル−（２）〕−テ
トラヒドロイミダゾールを得る。融点は２３９〜２４１
ラである。例１８ジメチルホルムアミド５ｍ１に溶解し
た１−（メチルスルホニル）−２−オキソーテトラヒド
ロイミダゾール０．４９ｒの溶液と鉱油中の水素化ナト
リウムの５０％懸濁液０．１５ｙとを５００で１時間か
きまぜる。

次に１−メチル−２−（メチルスルフイニル）−５−ニ
トロイミダゾール０．５７ｔで処理し、溶液を加熱し１
００ダで３時間かきまぜる。溶媒を真空中で留去し、残
分に水を加える。結晶性の沈殿物をろ過し、アセトン−
メタノールで再結晶すると１−（メチルスルホニル）−
２ーオキソ一３−（１−メチル−５−ニトロイミダゾリ
ル−（２））−テトラヒドロイミダゾールを得る。融点
は２０２〜２０４ラである。この化合物は実施例４で製
造したものと同一のものである。この反応の出発材料で
ある１−メチル−２一（メチルスルフイニル）−５−ニ
トロイミダゾールは次のようにして作られる。メトキシ
エタノール２０ｍ１に溶解した１−メチル−２−（メチ
ルメルカプト）−５−ニトロイミダゾール３．４Ｖと３
０％過酸化水素水溶液５ｄとの溶液を、新らたに作つた
二酸化チタンと共に１００液で６時間加熱する。次に水
で希釈し、ろ過する。ろ液をクロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を蒸発させると油２．５ｆを得る。油を
放置するとゆつくりと固まる。この固体をエタノニルで
１回、次にクロロホルム−エーテルで結晶化すると１−
メチル−２−（メチルスルフイニル）−５−ニトロイミ
ダゾールを得る。例１９ 乾燥ジメチルホルムアミド２０ｄ中の５０％水素化ナト
リウム６．１ｔの懸濁液に、乾燥ジメチルホルムアミド
５０ｄに溶解した１−（Ｎ−Ｎ−ジエチルスルフアモイ
ル）−２−オキソーテトラヒドロイミダゾール３０ｒの
溶液をかきまぜながら１５分間で加える。

反応混合物を窒素下、５００で１時間かきまぜる。乾燥
ジメチルホルムアミド４０ｄに溶解じた１−メチル−２
−メチルスルホニル−５−ニトロ−イミダゾール２５．
６ｆの溶液を１時に加える。反応混合物をかきまぜなが
ら窒素下、９５えで３時間加熱する。溶媒を真空中で蒸
留によつて除去し、残分を水１００ｄで摩砕する。得ら
れる懸濁液をエチレンジクロリドで抽出し、乾燥し、蒸
発乾固する。残分でシリカゲルのカラムによるクロマト
グラフイ一を行う。クロロホルム中の１％メタノールで
溶離すると結晶性のかたまりを得る。これをメチレンク
ロリドおよびエーテルの混合物で再結晶すると１−Ｎ−
Ｎ−ジエチルスルフアモイル一２−オキソ一３−〔１−
メチル−５−ニトロイミダゾリル−（２）〕−テトラヒ
ドロイミダゾールを得る。融点は１４６〜１４７イであ
る。この反応に必要な出発材料は次のようにして作られ
る。

エチレン尿素５１．６Ｐ？，Ｎ−Ｎ−ジエチルースルフ
アモイルークロリド９０ｆとの混合物を１１０フで３時
間加熱する。反応混合物を冷却しメタノール３００ＷＬ
Ｉで摩砕する。ろ過をし、そのろ液を蒸発乾固する。残
分をクロロホルム中の５％メタノールに溶解し、シリカ
ゲルのカラムでクロマトグラフイ一を行う。クロロホル
ム中の５％メタノールで溶離した溶液をメチレンクロリ
ドおよびヘキサンの混合物で再結晶すると１−（Ｎ・Ｎ
−ジエチルスルフアモイル）−２−オキソーテトラヒド
ロイミダゾールを得る。融点は８０〜８２ヒである。例
２０ 乾燥ジメチルホルムアミド３０ＷＩＩ中の、鉱油中に分
散している５０％水素化ナトリウム１．６ｔの懸濁液に
、かきまぜながら、乾燥ジメチルホルムアミド１５ｍ１
に溶解した１−ピロリジノーカルボニル一２−オキソー
テトラヒドロイミダゾール５．９ｆの溶液を１５分間で
加える。

反応混合物を窒素下５００で１時間かきまぜる。そして
、乾燥ジメチルホルムアミド２０ｄに溶解した１−メチ
ル−２−メチル−スルホニル−５−ニトロイミダゾール
６．６ｆ７の溶液を一時に加える。混合物をかきまぜな
がら窒素下９５をで１時間加熱する。溶媒を真空中で蒸
留により除去する。残分を水で摩砕し、エチレンジクロ
リドで抽出し、乾燥して蒸発乾固する。残分でシリカゲ
ルによるクロマトグラフイ一を行う。クロロホルム中の
３％メタノールで溶離すると結晶状のかたまりを得る。
これをメチレンクロリドおよびヘキサンの混合物で再結
晶すると１−ピロリジノーカルボニル一２−オキソ一３
−〔１−メチル−５−ニトロイミダゾリル−｛２）〕−
テトラヒドロイミダゾールを得る。融点は１５５〜１５
６ラである。この反応に必要な出発材料は次のようにし
て作られる。

エチレン尿素４０ｆと１−ピロリジノーカルボニルクロ
リド（沸点１００〜１０４ジ／４．５１１Ｈｇ）７２ｒ
の混合物を１１０ジで３時間加熱する。反応混合物を冷
却し、クロロホルム２００ａを加える。不溶の物質をろ
過し、ろ液を蒸発乾固する。シリカゲルのカラムでクロ
マトグラフイ一を行ない、クロロホルム中の４％メタノ
ールで溶離した溶液を酢酸エチルで再結晶すると、１−
ピロリジノーカルボニル一２−オキソーテトラヒドロイ
ミダゾールを得る。融点は１５３〜１５４ロである。例
２１ ジメチルホルムアミド２０ｄ中の５０％水素化ナトリウ
ム３．５ｒの懸濁液に、乾燥ジメチルホルムアミド４０
ｍ１に溶解した１−ピロリジノースルホニル一２−オキ
ソーテトラヒドロイミダゾール１５．６ｒの溶液を１５
分間でかきまぜながら加える。

反応混合物を窒素下５０でで１時間かきまぜる。そして
乾燥ジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶゛解した１−メ
チル−２−メチル−スルホニル−５一ニトロイミダゾー
ル１４．４７の溶液を一時に加える。反応混合物をかき
まぜながら窒素下９５にで３時間加熱する。溶媒を真空
中で蒸留により除去する。残分を水５０ｍ２で摩砕する
と結晶性沈殿が生成する。これをろ過し、メチレンクロ
リドおよびエーテルの混合物で再結晶すると１−ビロリ
ジノースルホニル一２−オキソ一３−〔１−メチル−５
−ニトロ−イミダゾリル（２）〕−テトラヒドロイミダ
ゾールを得る。融点は２２６〕である。この反応に必要
な出発材料は次のようにして作られる。エチレン尿素３
０ｆ７とピロリジノ一１−スルホニルクロリド（沸点１
２０ピ／１１ｍｍＨｇ）６４．５ｆ７との混合物を１１
００で３時間加熱する。反応混合物を冷却し、クロロホ
ルム３００ｍ２に溶解する。ろ過し、ろ液を蒸発させ、
残分をクロロホルム中の２．５％メタノールに再び溶解
する。次にシリカゲルのカラムでクロマトグラフイ一を
行う。クロロホルム中の２．５％メタノールで溶離した
溶液から１−ピロリジノースルホニル一２−オキソーテ
トラヒドロイミダゾールを得る。酢酸エチルで再結晶す
ると融点は１５０をである。例２２乾燥ジメチルホルム
アミド２０ｄ中の、鉱油中に分散した５０％水素化ナト
リウム１．９２ｆの懸濁液に、かきまぜながら、周囲の
温度でジメチルホルムアミド１５ｄに溶解した１−ピペ
リジノースルホニル一２−オキソーテトラヒドロイミダ
ゾール９．３ｆの溶液を滴下して加える。

反応温度をフ５００に上げ、３０分間かきまぜる。

ジメチルホルムアミド２５ｍ１に溶解した１−メチル−
２−メチルスルホニル−５−ニトロイミダゾール８．２
ｔの溶液を一時に加える。反応温度は１００８で２時間
保つ。溶液を減圧下で除去し、残分を氷片を含む水で処
理をする。水性層を除去した後の残分をイソプロパノー
ル−エーテル（５：１）で処理する。淡黄色の沈殿物が
得られ、酢酸エチルで再結晶すると、１−ピペリジノー
スルホニル一２オキソ一３−〔１−メチル−５−ニトロ
イミダゾリル−（２）〕−テトラヒドロイミダゾールを
得る。融点は１９２〕である。出発材料は次のようにし
て作られる。

エチレン尿素１７．４ｔにピペリジノスルホニルクロリ
ド（沸点１３００／１１ｍｎＨｇ）３６ｆをふりまぜな
がら加える。この混合物を窒素下１００ふで３時間放置
する。混合物を冷却し、粘着性のある生成物をメタノー
ルーイソプロパノール（１：１）で処理すると、粒状の
生成物１−ピペリジノスルホニル一２−オキソーテトラ
ヒドロイミダゾールを得る。メタノールで再結晶すると
融点は２０１である。例２３ 乾燥ジメチルホルムアミド３０ＷＬｅに溶解した１−（
メチルスルホニル）−２−オキソ一４−メチル−２・３
・４・５−テトラヒドロイミダゾール８１の溶液に、鉱
油中の５０％水素化ナトリウムスラリー２．２Ｖを加え
る。

反応混合物を室温で１時間かきまぜる。乾燥ジメチルホ
ルムアミド２０ｄに溶解した１−メチル−２−メタンス
ルホニルー５−ニトロイミダゾール９．２ｆ７の溶液を
加え、混合物を室温で３時間かきまぜる。次に溶媒を真
空中で除去し、残分を水に溶解する。冷却すると結晶性
の沈殿物を得る。ろ過し、メチレンクロリドおよびエー
テルの混合物で再結晶すると１一（メチルスルホニル）
−２−オキソ一３−〔１−メチル−５−ニトロ−イミダ
ゾリル−（２）〕−４−メチル−テトラヒドロイミダゾ
ールを得る。融点は１９９〜２００ドである。この反応
の出発材料である１−（メチルスルホニル）−２−オキ
ソ一４−メチル−２・３・４・５−テトラヒドロイミダ
ゾールは次のようにして作られる。

４−メチル−２−イミダゾリジノン１０ｒとメタンスル
ホニルクロリド１１．５ｆとの混合物をかきまぜながら
１２０る。

同時に窒素を塩化水素を除去するために、泡状にて通気
する。冷却後、水を加え、反応混合物を、結晶性粉末が
形成するまで、蒸気浴で加熱する。これをろ過し、溶媒
としてクロロホルムを使つてシリカゲルのカラムでクロ
マトグラフイ一を行う。クロロホルム−メタノール（９
７：３）の混合物で溶離した溶液から１−（メチルスル
ホニル）−２−オキソ一４−メチル−２・３・４・５−
テトラヒドロイミダゾールを得る。メチレンクロリドお
よびヘキサンで結晶化すると、融点は１２９〜１３０キ
である。例２４ ジメチルホルムアミド６０ｍ１に溶解した１一（メタン
スルホニル）−２−オキソ一２・３・４・５−テトラヒ
ドロイミダゾール８．２Ｖ溶液に、鉱油中の５０％水素
化ナトリウムスラリー２．４Ｖを加える。

この混合物を室温で１時間かきまぜる。ジメチルホルム
アミド２０ａに溶解した１−（β−メトキシエチル）−
２−メタンスルホニル−５一ニトロイミダゾール１２．
４５ｙの溶液を新らたに加え、反応混合物を室温で４．
５時間かきまぜる。ジメチルホルムアミドを蒸気浴によ
り真空中で除去する。残分を氷片３０１で摩砕すると結
晶性沈殿が析出する。これをろ取し、アセトン−メタノ
ール−エーテルの混合物で再結晶すると式で表わされる
１−（メタンスルホニル）−２−オキソ一３−〔１−β
−メトキシエチル−５−ニトロイミダゾリル−（２））
−テトラヒドロイミダゾールを得る。

融点は１２６〜１２７ラである。出発材料は次のように
して作られる。（イ）β−メトキシエチルアミノアセト
アルデヒドジエチルアセタールβ−メトキシエチルアミ
ンの６５％水溶液１７０７１ＬＩ！とブロムアセトアル
デヒドジエチルアセタール９０ｒとの混合物を、鋼管中
で１２０ジ、１６時間加熱する。

反応混合物を冷却しながら水酸化カリウム７５ｆ７で処
理をし、ろ過し、ろ液を無水炭酸カリウムで乾燥する。
ろ液を１１５−１２００／１２１１Ｈｇで蒸留すると、
β−メトキシエチルアミノアセトアルデヒドジエチルア
セタールを得る。

（ロ） １−（β−メトキシエチル）−２−メルカプト
イミダゾール無水エタノール５０ｄに溶解したβ−メト
キシエチルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール
９．５５ｔの溶液を、チオシアン酸カリウム６Ｖと２Ｎ
塩酸２７．５ｍｔとで連続的に処理する。

反応混合物を還流下で１６時間煮沸する。溶媒を蒸気浴
で真空中で除去する。残分をアセトンで抽出する。この
抽出液が少量になるまで濃縮し、エーテルで処理する。
得られる固形物をアセトンとエーテルの混合物で再結晶
すると融点９２−９５ーの１−（β−メトキシエチル）
一２−メルカプトイミダゾールを得る。・う １−（β
−メトキシエチル）−２−メチルメルカプト−５−ニト
ロイミダゾールメタノール９０ｍ１に溶解した１−（β
−メトキシエチル）−２−メルカプトイミダゾール１５
．８ｔの溶液を冷却した所へ、１０Ｎ水酸化ナトリウム
１１０ｄを、かきまぜながらそして冷却しながら、１時
に加える。

この混合物にヨウ化メチル６．６ｍ２を１時間で滴下す
る。反応混合物を１０６で２時間以上かきまぜる。真空
中５００でメタノールを除去する。残分を水で希釈し、
塩化メチレンで抽出し、乾燥して蒸発乾固する。得られ
る粗化合物（１５．３ｆ）を、窒素中で、濃硝酸８２ｄ
で滴下して処理する。

反応混合物をかきまぜながらゆつくり加熱し、１００合
で４０分間放置する。室温まで冷却後、氷５０ｆ上に注
ぎ、５０％水酸化ナトリウム溶液で中和する。塩化メチ
レンで抽出し、乾燥して蒸発乾固する。残分をヘキサン
でゆつくり結晶化させると、融点４４−４５ンの１−（
β−メトキシエチル）−２−メチルメルカプト−５−ニ
トロイミダゾールを得る。→ １−（β−メトキシエチ
ル）−２−メタンスルホニル−５−ニトロイミダゾール
塩化メチレン８０ＷＬＩに溶解した１−（β−メトキシ
エチル）−２−メチルメルカプト−５−ニトロイミダゾ
ール２６ｒの溶液を０．４８Ｍモノ過フタル酸溶液５５
０ｍ１で１０−１５８で６時間滴下して処理する。

反応混合物を室温で２０時間かきまぜ、還流下で１時間
煮沸する。室温まで冷却し、ろ過する。ろ液を、炭酸水
素ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄する。エーテ
ル様の溶液を乾燥し蒸発乾固すると結晶性物質を得る。
これを塩化メチレンおよびヘキサンの混合物で再結晶す
ると、融点９２−９３のの１−（β−メトキシエチル）
−２−メタンスルホニル−５−ニトロイミダゾールを得
る。

例２５ ジメチルホルムアミド８ｍ１中の３−〔１−メチル−５
−ニトロイミダゾリル（２）〕−２−オキソーテトラヒ
ドロイミダゾール０．４ｔの溶液をジメチルホルムアミ
ド中の水素化ナトリウム０．１ｔの懸濁液に添加し、そ
して反応混合物を室温で２５分間かきまぜる。

イソシアン酸メチル０．２ｔとジメチルホルムアミド２
ｍ２との混合物を添加し、そして次に１０００で３時間
かきまぜ、次に蒸発し、１Ｎ塩酸ですりつぶし、塩化メ
チレンで抽出すると、１−（メチルカルバモイル）−２
−オキソ一３−〔１−メチル−５−ニトロイミダゾリル
−（２）〕−テトラヒドロイミダゾールを得る。融点は
１７６〜１７７イである。例２６ 濃硝酸０．４ｄと濃硫酸４滴との溶液に１−（メチルス
ルホニル）−２−オキソ一３−〔１−メチルイミダゾリ
ル−｛２）〕−テトラヒドロイミダゾール６８Ｔｆ１９
を添加し、そして反応混合物を１１０〜１１５Ｔで２時
間加熱する。

この反応混合物を氷中に注加し、炭酸水素ナトリウムで
中和し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出液をＮａ２
ｓＯ４上で乾燥し、そして次に蒸発する。蒸発残分をシ
リカゲル上クロマトグラフイ一にかける。こうして１−
（メチルスルホニル）−２−オキソ一３−〔１−メチル
−５−ニトロイミダゾリル（２）〕−テトラヒドロイミ
ダゾールを得る。融点は２０２〜２０４ドである。出発
材料は次のようにして作られる。

アセトニトリル１６５ｍ１中の２−アミノ−１−メチル
イミダゾール１６ｔの溶液に室温でかきまぜながら３０
分以内にアセトニトリル８０ｒ１Ｌ１中のイソシアン酸
クロロエチル３１ｆ７の溶液を滴加し、そして次に還流
下で１０時間加熱する。溶液を冷却し、残分を再結晶す
る。微細な塩基１−〔メチル−イミダゾリル一（２）〕
−イミダゾリジノンを炭酸カリウムで遊離させ、そして
クロロホルム−エーテルから晶出させる。融点は１３６
〜１３７エである。１０℃に冷却したジメチルホルムア
ミド５ｄとジオキサン３０ｍ１との中の１−〔メチル−
イミダゾリル−（２）〕−イミダゾリジン−２−オン５
００ηの溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の５０％分散
液）０．１６ｆを添加し、そして反応混合物を３０分間
かきまぜる。

メタンスルホニルクロリド（０．６Ｖ）を滴加し、そし
てこの溶液を氷浴中で１時間かきまぜ、そしてこの周囲
温度に３時間保つ。残分をろ過し、ろ液を蒸発乾固する
と、油状残分０．６ｔを得、これをシリカゲル上クロマ
トグラフイ一にかける。画分をクロロホルムで溶離し、
イソプロパノール−エーテルから結晶化すると、１−（
メチルスルホニル）−２−オキソ一３−〔１−メチル−
イミダゾリル−（２）〕−テトラヒドロイミダゾールを
得る。融点は１７１〜１７２ラである。比較試験例 １．供試化合物 （１） １−メチルスルホニル−３−〔１−メチル−５
−ニトロイミダゾリル−（２）〕−２−オキソーテトラ
ヒドロイミダゾール〔本発明の化合物：例４参照〕（２
） １−アセチル−３−〔１−メチル−５−ニトロイミ
ダゾリル−（２）〕−２−オキソーテトラヒドロイミダ
ゾール〔特開昭４７一４２６６８の例１に記載の公知化
合物〕 ２．試験方法 ２．１．トリコモナス症 トリコモナス症に対する前記化合物の生体内実験のスク
リーニングモデルとして、トリコモナス・ホエツス（Ｔ
．ｆＯｅｔｕｓ）およびちつトリコモナス（Ｔ．ｖａｇ
ｉｎａｌｌｓ）に感染したスイス株アルビノ・マウスを
選んだ。

体重２０〜２５ｔのアルビノ・マウスのけい部に注射器
でトリコモナス・ホエツスおよびちつトリコモナスを皮
下接種した。

接種量はマウスあたり０．１〜０．５ａで変えた。トリ
コモナス・ホエツスおよびちつトリコモナスはけい部に
病巣を生じ、接種後５日目にこれを切開して運動性トリ
コモナスを顕微鏡下で調べた。マウスへの薬物投与は接
種の２〜４時間前に開始した。

薬物投与は更に３日間続けた。５日目にマウスを殺し、
病巣部におけるトリコモナスの存在を顕微鏡で調べた。

薬物投与した動物中にトリコモナスが存在しない場合を
完治とし、完治率を示した。

２．２．盲腸アメーバ症 盲腸アメーバ症に対する効果を試験するためのスクリ−
ニングモデルとしてゴールデンハムスターを選んだ。

ハムスターの盲腸は簡単に感染し、アメーバ性膿瘍を生
じる。ハムスター（体重４０〜１１０ｒ）を小さなガラ
スびん中でエーテル蒸気で麻酔した。

腹部の左側の胃の下方を小さく切開し、盲腸を取り出し
て注射器でアメーバを接種した。接種液は塩緩衝液１ｍ
ｌ中にアメーバ約２０００００個を懸濁したものを使つ
た。

赤痢アメーバ（Ｅ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）の培養は
ＬＥＳ培地で通常め方法で行い、２４時間培養したもの
をハムスターの接種に使用した。

ハムスターへの薬物投与は接種の２４時間後から始め、
４日間続けた。

接種後５日目に薬物投与した動物を殺した。盲腸を解剖
し、塗抹標本を作り赤痢アメーバの存在を顕微鏡で調べ
た。更に確認のため、盲腸材料を培養した。比較用ハム
スターは膿瘍を伴う急性感染を示した。薬物投与した動
物におけるアメーバの不存在を完治とし、完治率を示し
た。

２．３．肝アメーバ症 肝赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏ１ｙｔｉｃａ）の感染実験にハムスターを使
５用した。

アメーバ性肝膿瘍をゼラチンースポンジ接種法（Ｊａｒ
ｕＩｎｉｌｉｎｔａ１１９６６）により若いゴールデン
ハムスター（生後約１カ月、体重４５〜９０ｆ）に生じ
させた。感染用接種物は人間の患者の赤痢アメーバ（Ｓ
ＬＦ３） Ｃの毒性株のトロンボゾイテス（ｔｈｒｏｎ
１ｂｏｚｏｉｔｅｓ）の２４時間培養によつて得た。

約６．０×４×２．５ｍ１ｔの小さな無菌のゼラチンス
ポンジ（ｓｐｏｎｇｏｓｔａｎ：Ａ／ＳＦｅｒｒｏｓｅ
ｎ，．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｆａｂｒｉｃ，デンマー
ク、コペンハーゲン）を、接種時に肝臓の表面にアメー
バを配置するための道具として使用した。エーテル麻酔
の下で、上腹部の短い切開部により腹腔を開いた。かん
子を使い、ゼラチンスポンジ片を肝臓の中央と左葉との
間で胆のうのすぐ上に置いた。アメーバ懸濁液０．１ｍ
ｔの接種物（アメーバ約３００００〜３５０００）を注
射器を通してゼラチンスポンジ上に導いた。

ミシエルかん子によつて腹部切開部を閉じた。手術を通
じて無菌性操作に注意した。無作為抽出したハムスター
への処置は感染２４時間後に行い、１日だけ１回または
２日間に２回行つた。

感染５日後に動物を解剖し、肝臓中の生きたアメーバを
調べた。病巣中のアメーバは顕微鏡による観察または化
合物の活性に基づく培養から調べることができる。薬物
投与した動物中にアメーバが存在しない場合を完治とし
、完治率を示した〔Ｊ．Ｊａ闇１１１ｎｓａ；Ａｎｎ．
Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｐａｒ銘１ｔ ６０（２）１３９（
１９６６）〕。

試験結果対トリコモナス活性 対盲腸アメーバ活性（複数回投与） ３．３． 対肝アメーバ活性（１回投与） ３．４． 対肝アメーバ活性（複数回投与） ４．結論 上記の各表の結果から明らかなとおり、本発明の化合声
１）は公知化合物（２）と比べすべての点で優れた効果
を示す。

例えば、対トリコモナス活性は化合物（１）が化合物（
２）の４倍の活性を示す。すなわち、化合物（４）は投
与量１５×２Ｔｆ９／Ｋｇで動物の４０％を完治するの
に対し、化合物（２）では２倍の投与量でも動物の１０
％しか完治できない。また両化合物は投与量を増加すれ
ばその効果も向上する。すなわち、化合物（１）は投与
量１５Ｘ３Ｔｎ９／Ｋｇで動物の９０％を完治し、化合
物（２）はその２倍の投与量で動物の５０％を完治する
。対盲腸アメーバ活性では、化合物（１）は化合物（２
）の約３倍の活性を示す。

対肝アメーバ活性では、化合物（１）は化合物（２）と
比べ、１回投与で約２倍そして複数回投与でも約２倍の
活性を示す。以上のように、上記３種の活性すべてにつ
いて、化合物（１）は化合牧０）より優れていることが
明らかである。以上本発明を詳細に説明したが、本発明
の構成の具体例を要約すれば次のとおりである。

（１） Ｚがハロゲン化水素酸によつてエステル化され
ている水酸基である式（）の化合物を使う前記特許請求
の範囲１に記載の方法。

（２） Ｚがベンゼンスルホン酸またはメタンスルホン
酸によつてエステル化されている水酸基である式（）の
化合物を使う前記特許請求の範囲１に記載の方法。

（３） Ｚが有機スルホン酸から誘導した有機スルホニ
ル基である式（）の化合物を使う前記特許請求の範囲１
に記載の方法。

（４） Ｚがベンゼンスルホニル基、ｐ−ブロムベンゼ
ンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基またはメチ
ルスルホニル基である前記特許請求の範囲１に記載の方
法。

（５）式（）の化合物のニトロ化を硝酸により、硝酸と
カルボン酸との混合物により、硝酸とカルボン酸の無水
物との混合物により、硝酸とカルボン酸との無水混合物
により、式（）の化合物の硝酸付加塩を熱処理および（
または）酸処理することにより、４酸化２窒素により、
または適当なＮ−ニトロ誘導体により行う前記特許請求
の範囲２に記載の方法。

（６）式（）の化合物をイソシアン酸メチルと反応させ
る前記特許請求の範囲３に記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿
   １とＲ＿２との一方は水素原子でありそして他方はニト
   ロ基であり、Ｒ＿３は炭素原子を１〜３個持つ低級アル
   キル基または炭素原子を最高４個持つ低級アルコキシ低
   級アルキル基であり、そしてＺはハロゲン原子、反応性
   にエステル化されている水酸基、反応性にエーテル化さ
   れている水酸基、遊離のまたはエーテル化されているメ
   ルカプト基、アンモニウム基、スルフィニル基またはス
   ルホニル基である）で表わされるイミダゾールを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｘ
   はカルボニル基、チオカルボニル基、スルフィニル基ま
   たはスルホニル基であり、Ｘがカルボニル基である場合
   には、Ｒ＿４はピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリ
   ノ基、低級アルキルアミノ基、ベンジルアミノ基または
   ジ低級アルキルアミノ基であり、Ｘがチオカルボニル基
   、スルフィニル基またはスルホニル基である場合には、
   Ｒ＿４は低級アルキル基、ハロゲン化されている場合の
   あるフェニル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホ
   リノ基、低級アルキルアミノ基、ベンジルアミノ基また
   はジ低級アルキルアミノ基（ここで低級アルキル部分は
   炭素原子１〜４個を持つている）であり、そしてＲ＿５
   は水素原子またはメチル基である〕で表わされる化合物
   と反応させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
   ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記
   の意味である）で表わされるニトロイミダゾール誘導体
   とし、そして所望により、得られた塩を遊離の化合物ま
   たは他の塩に変えるかまたは得られた遊離化合物をその
   塩に変えることから成る、式（ I ）で表わされるニト
   ロイミダゾール誘導体またはその塩の製法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｒ＿
   １′とＲ＿２′とは水素原子であり、Ｒ＿３は炭素原子
   を１〜３個持つ低級アルキル基または炭素原子を最高４
   個持つ低級アルコキシ低級アルキル基であり、Ｘはカル
   ボニル基、チオカルボニル基、スルフィニル基またはス
   ルホニル基であり、Ｘがカルボニル基である場合には、
   Ｒ＿４はピペリジノ基、ピロリジノ基、モノホリノ基、
   低級アルキルアミノ基、ベンジルアミノ基またはジ低級
   アルキルアミノ基であり、Ｘがチオカルボニル基、スル
   フィニル基またはスルホニル基である場合には、Ｒ＿４
   は低級アルキル基、ハロゲン化されている場合のあるフ
   ェニル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基
   、低級アルキルアミノ基、ベンジルアミノ基、またはジ
   低級アルキルアミノ基（ここで低級アルキル部分は炭素
   原子１〜４個を持つている）であり、そしてＲ＿５は水
   素原子またはメチル基である〕で表わされる化合物をニ
   トロ化し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
   ＿１とＲ＿２との一方は水素原子でありそして他方はニ
   トロ基であり、そしてＲ＿３、Ｘ、Ｒ＿４およびＲ＿５
   は前記の意味である）で表わされるニトロイミダゾール
   誘導体とし、そして所望により、得られた塩を遊離の化
   合物または他の塩に変えるかまたは得られた遊離化合物
   をその塩に変えることから成る、式（ I ）で表わされ
   るニトロイミダゾール誘導体またはその塩の製法。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＿
   １とＲ＿２との一方は水素原子でありそして他方はニト
   ロ基であり、Ｒ＿３は炭素原子を１〜３個持つ低級アル
   キル基または炭素原子を最高４個持つ低級アルコキシ低
   級アルキル基であり、そしてＲ＿５は水素原子またはメ
   チル基である）で表わされるイミダゾールを式Ｒ′＿４
   −ＮＣＯ（VI） （式中、Ｒ′＿４は低級アルキル基である）で表わされ
   る化合物と反応させ、式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ I ａ）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ′
   ＿４およびＲ＿５は前記の意味である）で表わされるニ
   トロイミダゾール誘導体とし、そして所望により、得ら
   れた塩を遊離の化合物または他の塩に変えるかまたは得
   られた遊離化合物をその塩に変えることから成る、式（
   I ａ）で表わされるニトロイミダゾール誘導体または
   その塩の製法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）〔式中、
   Ｒ＿１とＲ＿２との一方は水素原子でありそして他方は
   ニトロ基であり、そしてＲ＿３は炭素原子を１〜３個持
   つ低級アルキル基または炭素原子を最高４個持つ低級ア
   ルコキシ低級アルキル基であり、Ｒ″＿４はピペリジノ
   基、ピロリジノ基、モルホリノ基、低級アルキルアミノ
   基、ベンジルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基（
   ここで低級アルキル部分は炭素原子１〜４個を持つてい
   る）であり、そしてＲ＿５は水素原子またはメチル基で
   ある〕で表わされる化合物のチオカルボニル基をカルボ
   ニル基に変え、式▲数式、化学式、表等があります▼（
   I ｃ）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ″＿４お
   よびＲ＿５は前記の意味である）で表わされるニトロイ
   ミダゾール誘導体とし、そして所望により、得られた塩
   を遊離の化合物または他の塩に変えるかまたは得られた
   遊離化合物を塩に変えることから成る、式（ I ｃ）で
   表わされるニトロイミダゾール誘導体またはその塩の製
   法。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）〔式中、
   Ｒ′＿１は水素原子であり、Ｒ＿３は炭素原子を１〜３
   個持つ低級アルキル基または炭素原子を最高４個持つ低
   級アルコキシ低級アルキル基であり、Ｘはカルボニル基
   、チオカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル
   基であり、Ｘがカルボニル基である場合には、Ｒ＿４は
   ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、低級アル
   キルアミノ基、ベンジルアミノ基またはジ低級アルキル
   アミノ基であり、Ｘがチオカルボニル基、スルフィニル
   基またはスルホニル基である場合には、Ｒ＿４は低級ア
   ルキル基、ハロゲン化されている場合のあるフェニル基
   、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、低級ア
   ルキルアミノ基、ベンジルアミノ基またはジ低級アルキ
   ルアミノ基であり（ここで低級アルキル部分は炭素原子
   １〜４個を持つている）、そしてＲ＿５は水素原子また
   はメチル基である〕で表わされる５−ニトロ化合物をア
   ルカリ金属のヨウ化物の存在下で４−ニトロ化合物に変
   え、式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ）（
   式中、Ｒ′＿２は水素原子であり、そしてＲ＿３、Ｘ、
   Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意味である）で表わされる
   ニトロイミダゾール誘導体とし、そして所望により、得
   られた塩を遊離の化合物または他の塩に変えるかまたは
   得られた遊離化合物をその塩に変えることから成る、式
   （ I ｅ）で表わされるニトロイミダゾール誘導体また
   はその塩の製法。