FI62293C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma nitroimidazolderivat - Google Patents

Description

r_- KUULUTUSJULKA1SU

jjQT* : ·3; *'1·' UTLÄGGNINGSSXRIFT 62293 i+j&fpQg ] c (45) Patentti ay.hue My 10 !S 19 J2 (5η KOk.3/!nt.a.3 0 07 D 233/92

SUOf^; — (21) P*Mn«Ih*k«mo* — P*t«m»n»8knlnf 2669/TU

(22) H»k*ml*pilvt — Aiwökf»lnjfd»e 12 . C 9. 7 U

/e 'Λ · '

'5 - (23) Aikupilvt —12.09.7U

(41) Tullut julki*· k»l — Bllvlt oPentllg 2 5.0 3. 7 S

^»tentti- Ja rekisterlhaUstu* (44) Nlhtivlfc»lp«non |» kuuLJullultun pvm. — Ρ*ί**ΐφ· och regirtirttyrtlien ' An«9k*n utltgd ech utUkrlften puallcarad 31.08.82 (32)(33)(31) Prrd^tty etuolkeu* —S*«»r«l priori»·» 2 U . 0 9. T 3

Sveitsi-Schweiz(CH) 13667/73 (71) Ciba-Geigy AG, CH-U002 Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Kuppusvamu Nagarajan, Bombay, Vistrwa Prakash Arya, Bombay,

Thomas George, Bombay, Intia-Indien(IN) (7U) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (iU: An alogiamene telaa terapeuttisesti vaikuttavien nitroioi dat soli johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verk-samma nitroimidazolderivat ' Tlröä keksintö koskee analogiamenetelmää uusien terapeuttisesti vaikuttavien nitroimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on

jf f I

-X-R* R3 0 jossa toinen tähteistä R,, ja tarkoittaa vetyä ja toinen nitro-ryhmää, Ro tarkoittaa alempialkyyliä, jossa on 1-3 hiiliatomia tai alampial-

O

koksialempialkyyliä, jossa on korkeintaan, u hiiliatomia, X tarkoittaa karbo-nyyli-, tiokarbonyyli- tai sulfonyyliryhmää, ja kun X tarkoittaa kai’bonyyl iryhmää tai ^u:-onyv_i '-yhu- "i- , R., on e ; p^r-id i ^o-, pyrrolidine-, morieliv'u- - empi aiv .. vii e- >· - ai J r-l "p: .-Ikyvliam :-o^yhmä , 2 62293 ja kun X tarkoittaa tiokarbonyyliryhmää, on bentsyyliamino-, alempialkyyliamino- tai dialempialkyyliaminoryhmä, ja kun X tarkoittaa sulfonyyliryhmää, on alempialkyyliryhmä tai mahdollisesti halogenoitu fenyyli, ja R^ tarkoittaa vetyä tai metyyliä, sekä niiden suolojen tai N-oksidien valmistamiseksi.

Alempia alkyylitähteitä ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli tai isopropyyli, tai suoraketjuinen tai haarautunut bu-tyyli.

Alempialkoksialempialkyylitähteitä ovat esim. sellaiset, joiden alempialkyyliosissa on enintään 4 C-atomia, esimerkiksi metok-simetyyli, etoksimetyyli, n-propoksimetyyli, n-butoksimetyyli, 2-(n-butoksi)-etyyli, 3-(n-propoksi)-propyyli tai erityisesti 2-me-tyylioksietyyli.

Alempialkyyliamino on esim. metyyli-, etyyli- tai n-propyy-liamino ja dialempialkyyliamino on esim. dimetyyliamino, N-metyy-li-N-etyyli-amino, dietyyliamino, di-n-propyyliamino tai di-n-bu- tyyliamino.

Fenyylitähde R^ voi mahdollisesti olla substituoitu myös ha- logeeniatomeilla.

Kalogeeniatomeina tulevat kysymykseen kloori- tai bromiatomit, erityisesti fluori.

Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niinpä ne ovat erityisesti tehokkaita bakteereita, erityisesti gram-negatiivisia itiöitä, prototsoeja ja matoja, kuten triko-monadeja, skistosomeja ja ennenkaikkea ameeboja vastaan, mikä voidaan osoittaa eläinkokeilla, esim. terveiden hamstereiden maksassa, jotka on keinotekoisesti tartuettu Entamoeba histolytica'11a, käyttäen noin 10 - noin 100 mg/kg/p.o.:n annoksia.

Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden terapeuttiset vaikutusominaisuudet käyvät ilmi seuraavista koeselostuksista.

3 62293

Koeselostus n:o 1 Tutkitut yhdisteet I. l-metaanisulfonyyli-3-(l-metyyli-5-nitroimdatsolyyli-(2)}-2-okso-tetrahydroimidatsoli (tämän keksinnön mukainen yhdiste) II. l-asetyyli-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2)}-2-okso-tetra-hydroimidatsoli (DE-OS 2 220 235 mukainen yhdiste)

Koemenetelmät

Tr ichcmo n i a s i s

Yhdisteiden in-vivo kokeilua varten trichomoniasis'ta vastaan valittiin koe-eläimiksi albino-hiiriä, Swiss-kanta, jotka ovat herkkiä sekä T.foetus'elle että T. vaginalis'ille.

Albino-hiiriä (Swiss-kanta), joiden paino on 20 ja 25 g:n välillä, tartutettiin T. foetus’ella tai T. vaginalis'elia ihonalaisesti niskan kohdalla ruiskulla ja neulalla. Rokotteen tilavuus vaihteli 0,1 ja 0,5 ml:n välillä hiirtä kohti. Sekä T foetus että T. vaginalis aiheuttivat leesioita niskan seudulla. Kun hiirille viidennellä päivällä infektion jälkeen suoritettiin ruuminavaus, havaittiin runsaasti liikuntakykyisiä Trichomonas-eliöitä mikroskoopin avulla.

Hiirien lääkitseminen aloitettiin 2-4 tuntia ennen tartuntaa. Lääkitseminen jatkui vielä kolmena seuraavana päivänä. Viidentenä päivänä hiiret tapettiin. Leesiot tutkittiin mikroskoopin avulla Tricho-monas-eliöiden läsnäolon toteamiseksi.

Trichomonas-eliöiden puuttumista käsitellyissä eläimissä pidettiin parantumisena ja prosentuaalinen parantuminen laskettiin. Umpisuolen ameebatauti

Yhdisteiden kokeilemiseksi umpisuolen ameebatautia vastaan valittiin koe-eläimiksi kultahamstereita. Hampstereiden umpisuoli voitiin helposti tartuttaa ja aikaansaada ameebapaiseita hamsterin umpisuolessa .

Hamsterit (40-110 g:n painoisia) nukutettiin pienessä lasiastias-sa eetterihöyryllä. Hamstereille, niiden vasemmalla vatsapuolella tehtiin pieni paramediaaninen viilto mahalaukun alapuolella. Umpisuoli poistettiin ja ameebarokote annettiin umpisuoleen ruiskulla ja neulalla. Suunnilleen 200 000 ameebaa oli suspensoitu 1 mlraan pusku-risuolaliuosta joka muodosti infektoivan rokotteen.

E. histolytica viljely tehtiin tavallisena menetelmällä LES-valiaiheessa ja 24-tuntista viljely':' käytettiin hamstereider- tartuttamiseen.

4 62293

Hamstereiden lääkitseminen aloitettiin 24 tuntia tartuttamisen jälkeen ja jatkettiin 4 seuraavana päivänä. Viidentenä päivänä infektion jälkeen lääkityt eläimet tapettiin. Umpisuoli leikattiin pois ja sivelynäytteitä otettiin ja tutkittiin mikroskoopin avulla E. histolytica'n läsnäolon toteamiseksi. Lisävarmistusta varten viljeltiin myös umpisuoliainetta. Vertailuhamstereissa oli akuuttinen tartunta paiseineen.

Ameebojen puuttumista käsitellyissä eläimissä pidettiin parantumisena ja prosentuaalinen parantuminen laskettiin.

Maksan ameebatauti

Kokeellista maksan Entamoeba histolytica-infektiota varten käytettiin hamstereita. Ameebamaksapaiseita aikaansaatiin nuorissa kul-tahamstereissä (noin kuukauden ikäisiä ja 45-90 g:n painoisia) hyyte-lösieni-implantaatio-menetelmällä (gelatin-sponge implant; Jarumilinta, 1966) . Rokote tartuttamista varten oli peräisin ihmispotilaan virulen-tin Entamoeba histolytica-kannan (SLF^) trofosoiittien 24-tuntisesta viljelyksestä. Pieniä kappaleita steriiliä hyytelösientä (spongostan; A/S Ferrosen, Chem.Phams.Fabrik, Kööpenhamina, Tanska), jotka olivat noin 6,0 x 4,0 x 2,5 mm, käytettiin ameebojen paikallistamiseksi maksan pinnassa tartuttamisen aikana. Eetterinukutuksen alaisten hamstereiden vatsaontelo aukaistiin lyjyellä paramediaanisella viillolla epigastrisella alueella. Pihtien avulla asetettiin pala hyytelösientä maksan keski- ja vasemman lohkon väliin juuri sappirakon yläpuolelle. 0,1 ml ameebasuspensiorokotetta (noin 30 000 - 35 000 ameebaa) lisättiin hyytelösienelle ruiskun avulla. Vatsahaava suljettiin sitten Michel-hakasilla. Aseptisia varotoimenpiteitä noudatettiin leikkauksen aikana.

Ameebojen puuttumista käsittellyissä eläimissä pidettiin parantumisena ja prosentuaalinen parantuminen laskettiin.

R. Jarumilinta; Ann.Trop.Med.Parasit. 6j0 (2) 139 (1966) .

Koetulokset

Antitrichomonaalinen aktiviteetti

Yhdiste Kanta Annos mg/kg % parantunut ___p, o, 4 päivää__ I T.foetus 15 x 2 40 T.vaginalis 15 x 2 40 15 x 3 90 II T.foetus 30 x 2 10 T.vaginalis 30 x 2 10 30 x 3 50 5 62293

Umpisuoien-antiameeba aktiviteetti (moninkertainen annos)

Yhdiste Kanta Annos mg/kg % parantuneet ___ p.o. 4 päivää __ I E.histolytica 20 100 II S. histolytica 20 33,3 30 80

Maksan antiameeba aktiviteetti (yksi annos) _Yhdiste_Kanta_ Annos mg/kg xl % parantuneet I E.histolytica 50 x 1 100 II E.histolytica 50 x 1 42,8

Maksan antiameeba aktiviteetti (moninkertainen annos)

Yhdiste Kanta Päivittäinen % parantuneet annos, 2 päivää ___mg/kg p.o._ I E.histolytica 20 84,6 10 47,3 II E.histolytica 20 40,9 10 27,2

Yhteenveto

Edellä olevissa taulukoissa annetut tiedot osoittavat selvästi yhdisteen I ylivoimaisuuden kaikissa kokeissa verrattuna yhdisteeseen II. Esimerkiksi antitrichomonaaliselta aktiviteetiltaan yhdiste I on noin 4 kertaa parempi kuin yhdiste II; 15 x 2 mg/kg:n annostuksella yhdiste I paransi 40 % eläimistä kun yhdiste II jopa kaksinkertaisella tällaisella annostuksella paransi ainoastaan 10 %. On ilmeistä että teho on annos-vastainen molemmille yhdisteille, sillä 15 x 3 mg:n annostuksella yhdiste I paransi 90 % eläimistä kun kaksinkertaisella tällaisella annostuksella yhdiste II paransi ainoastaan 50 %.

Umpisuolen antiameeba-aktiviteetiltaan yhdiste I on noin 3 kertaa tehokkaampi kuin yhdiste II. Maksan antiameeba-aktiviteetiltaan yksinkertaisessa annostuksessa yhdiste I on yli kaksi kertaa tehokkaampi kuin yhdiste II, kun taas moninkertaisessa annostuksessa yhdiste I on kaksi kertaa tehokkaampi kuin yhdiste II.

Täten on ilmeistä, että kaikissa kolmessa parametrissä yhdiste I on yhdistettä II huomattavasti ylivoimainen.

6 62293

Koeselostus n;o 2

Uudet keksinnön mukaisesti valmistettavissa olevat yhdisteet kokeiltiin niiden ameebavastaisten ominaisuuksiensa suhteen ja verrattiin kaupalliseen yhdisteeseen, 1-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-5-nit-roimidatsoliin (Flagyl®, US-patentti 2 944 061).

Tutkitut yhdisteet: A. 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2)) -tetrahydroimidatsoli (tämän keksinnön mukainen), B. 1-(metyyli-tiokarbamoyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyy-li-(2)1-tetrahydroimidatsoli (tämän keksinnön mukainen), C. 1-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyy-li-(2))-tetrahydroimidatsoli (tämän keksinnön mukainen), D. l-N,N-dietyyli-karbamoyyli-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyy-li-(2))-tetrahydroimidatsoli (tämän keksinnön mukainen), E. l-metyyli-3-(l-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyyli-4-imidatsoliini-2-tioni (DE-OS 2 304 508.1 mukainen), F. 1- (2-hydroksietyyli) -2-metyyli-5-nitroimidatsoli (FLAGYL®) (US-patentin 2 944 061 mukainen).

Koeyhdisteiden parantava vaikutus ameeboja vastaan terveiden hamstereiden maksassa, jotka keinotekoisesti on tartutettu Entamoeba hystolytica'11a on (Lit.: Jarumilinta, Rawewn (1966), Ann.Trop.Med.

Parasit. £0, 130): j Koesubstanssi ED50 p.o. x 2 ! A 12 (11-15) B 8 ( 6-10) j C 13 (11-15) D 15 (13-17) E 28 (25-31) F 44 (42-46)

Saadut tulokset osoittavat että uusilla yhdisteillä A, B, C ja D on selvästi ylivoimainen vaikutus verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin E ja F.

» ) • 62293

Uusia imidatsoleja voidaan täten erityisesti käyttää ameeboja, skistosomeja, trikomonadeja ja bakteereita vastaan. Uusia iinidatsoleja voidaan myös käyttää lähtöaineina tai välituotteina muiden, erityisesti terapeuttiesesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi.

Kaavan I mukaisista uusista imidatsoleista mainittakoon erityisesti 1-(metyylisulfonyyli)-2-oksi-3-(l-metyyli-5-nitroi mi dat so-lyyli-(2 ) ]-tetrahydroimidatsoli, 1-N,N-dietyylikarbamoyyli-2-okso- 3- (l-metyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsoli, 1-N,N-dimetyylikarbamoyyli-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitro-imidatsolyyl‘- (2))-tetrahydroimidatsoli, l-N-etyylitiokarbamoyyli-2-okso-3- (l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli- (2)) - tetrahydroimidatsoli j a 1-N-me-tyylitiokarbamoyyli-2-okso-3-[l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsoli, jotka terveiden hamstereiden maksassa, jotka on tartutettu keinotekoisesti Entamoeba histolytica'11a, 10-100 mg/kg/p.o.:n annoksina aikaansaavat selvästi märkäpesäkkeiden häviämisen.

Uudet imidatsolit valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä .

Niinpä voidaan uusia imidatsoleja saada esim. siten, että imidatsoli, jonka kaava on

R -N

Il 11

R -ϋ 1J—Z

*3 jossa , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z reakticky-kyistä esteröityä hydroksiryhmää, halogeeniatomia, reaktiokykyistä eetteröityä hydroksiryhmää, vapaata tai eetteröityä merkaptoryhmää, ammoniumryhmää, sulfinyyliryhmää tai sulfonyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on *5_

I I III

HN N - X - R

Y

0 8 62293 jossa R^, Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä Z on erityisesti vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella, ennenkaikkea halogeenivety-hapolla, kuten kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla tai jodivety-hapolla, myös rikkihapolla tai orgaanisella sulfonihapolla, kuten aromaattisella sulfonihapolla, esim. bentseenisulfonihapolla, p-bromibentseenisulfonihapolla tai p-tolueenisulfonihapolla, tai ali-faattisella sulfonihapolla, kuten alkaanisulfonihapolla, esim. me-taanisulfonihapolla tai etaanisulfonihapolla esteröity hydroksyy-liryhmä. Niinpä tarkoittaa Z erityisesti klooria, bromia tai jodia.

Reaktiokykyinen eetteröity hydroksiryhmä on esim. aromaattisella tai alifaattisella, ennenkaikkea alemmalla alifaattisella alkoholilla eetteröity hydroksyyliryhmä, kuten mahdollisesti subs-tituoitu fenoksiryhmä tai alkoksiryhmä, ennenkaikkea alempialkoksi-ryhmä, erityisesti metoksi tai etoksi.

Eetteröity merkaptoryhmä on esim. mahdollisesti substituoitu fenyylimerkapto- tai bentsyylimerkaptoryhmä tai erityisesti alempi-alkyylimerkaptoryhmä, kuten etyyli- tai metyylimerkaptoryhmä.

Ammoniumryhmä on erityisesti kvaternäärinen ammoniumryhmä, ennenkaikkea tri-alempialkyyliammoniumryhmä, esim. trimetyyli- tai trietyyliammoniumryhmä tai aromaattisen typpiemäksen kationi, esim. pyridinium- tai kinoliniumryhmä.

Sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmä on erityisesti orgaanisesta sulfiini- tai sulfonihaposta, erityisesti aromaattisesta sulfiini-tai sulfonihaposta peräisin oleva sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmä. Niinpä tarkoittaa Z erityisesti bentseenisulfinyyliä tai metyyli-sulfinyyliä, vast, bentseenisulfonyyliä, p-bromibentseenisulfonyy-liä, p- tolueenisulfonyyliä tai metyylisulfonyyliä.

Tämä reaktio voidaan suorittaa tavanomaiseen tapaan. Työskennellään mieluimmin emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa, tai kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sen N-metallijohdannaisen, kuten sen N-alkalimetallijohdannaisen muodossa, joka saadaan esimerkiksi kaavan III mukaisesta yhdisteestä ja alkali-metallin, kuten litiumin, natriumin tai kaliumin amidista, hydr.i-distä, hiilivety-yhdisteestä, hydroksidista tai alkoholaatista, ja jota voidaan käyttää ilman eristämistä. Sopivia emäksisiä konden-saatioaineita ovat esim. alkali- tai maa-alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai kalsiumhydroksidi, tai 9 62293 orgaaniset tertiääriset typpiemäkset, kuten trialkyyliamiinit, esim. trimetyyliamiini ja trietyyliamiini, tai pyridiini. Voidaan myös käyttää kaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärää. Työskennellään edullisesti korotetussa lämpötilassa ja/tai inertin liuottimen, kuten polaarisia funktionaalisia ryhmiä sisältävän liuottimen, esim. dimetyyliformamidin, dimetyyliasetamidin, dimetyylisulfoksidin , asetonitriilin tai syklisten alifaattisten eettereiden, kuten diok-saanin ja tetrahydrofuraanin läsnäollessa.

Erään toisen menetelmän mukaan voidaan uudet imidatsolit saada siten, että nitrataan imidatsoli, jonka kaava on I5

V--N |-1 IV

r i j—;-χ - r4

> T

R3 0 jossa Rg, R^ , Rs ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tähteet R^’ ja R?' tarkoittavat vetyä.

Nitraus voidaan suorittaa imidatsoli-kemiasta tunnetulla tavalla, esim. typpihapolla, typpihapolla ja karbonihapolla, kuten esim. etikkahapolla, typpihapolla ja karbonihapon anhydridillä, kuten esim. etikkahappoanhydridillä, typpihapon ja karbonihapon, kuten esim. etikkahapon seka-anhydridillä, käsittelemällä termisesti ja/tai happamasti kaavan IV mukaisen yhdisteen typpihappo-additiosuolaa, dityppitetroksidilla, esim. dityppitetroksidi-boo-ritrifluoridilla, erityisesti sopivassa liuottimessa, esim. nitro-hiilivedyssä, kuten nitroalkaaneissa, esim. nitrometaanissa, tai dityppitetroksidilla, esim. asetonitriilissä, tai sopivilla N-nitroyhdisteillä.

Sopivia N-nitroyhdisteitä ovat esim. nitramidit, kuten nitro-uretaanit, nitro-guanidiinit, nitro-biureetti, ja nitro-virtsa-aine, esim. etyleenidinitrovirtsa-aine (vrt. J.Org.Chem. 1952, 1886-1894) .

Nitrauksessa voi olla läsnä happamia aineita, kuten etikka-happoa, ensisijaisesti mi.neraalihappoja , ennenkaikkea rikkihappoa, mieluimmin väkevässä muodossa.

62293 10

Kaavan IV mukaisen yhdisteen typpihappoadditiosuolan hapan käsittely suoritetaan tarkoituksenmukaisesti korotetussa lämpötilassa, tarkoituksenmukaisesti i+0-100oC: ssa ,· esim. 60-80°C:ssa. Haluttu tuote voidaan eristää sinänsä tunnetuille menetelmillä, esim. kaatamalla reaktioseos jäähän ja jääveteen.

Erään kolmannen menetelmän mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä saattamalla yhdiste, jonka kaava on

Is MTJLn nh v r3 o jossa R^ , , Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

R4 - N = C = 0 VI

jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.

Reaktio voidaan suorittaa tavanomaiseen tapaan. Mieluimmin työskennellään samoissa olosuhteissa jotka on selitetty kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktiolle kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa.

Saatuihin yhdisteisiin voidaan lopputuotteiden määritelmän puitteissa liittää substituentteja, niitä voidaan muuntaa tai lohkaista.

Kaavan I mukainen imidatsoli, jossa on N-heterosyklinen tähde, voidaan N-hapettaa.

Hapetus tapahtuu tavanomaiseen tapaan, esim. N-hapetusaineil-la, kuten vetyperoksidilla, otsonilla, epäorgaanisilla perhapoil-la, esim. perrikkihapoilla, kuten Caro’n hapolla, tai erityisesti orgaanisilla peroksiyhdisteillä, kuten ennenkaikkea orgaanisilla perhapoilla, kuten peretikkahapolla, pertrifluorietikkahapolla, perbentsoehapolla, tai ftaalimonoperhapolla, jotka myös voivat olla substituoituja, esim. halogeeniatomeilla, kuten klooriatomeilia, esimerkiksi klooriftaalimonoperhapolla tai m-klooriperbentsoe-hapolla, tai tetriäärisillä hydroperoksidiyhdisteillä, kuten tert.- 11 62293 butyyli- tai kumoliperoksidilla, mahdollisesti katalysaattoreiden , kuten vanadiini-, titaani- tai molybdeeniyhdisteiden läsnäollessa.

Saaduissa yhdisteissä, joissa X tarkoittaa tiokarbonyyliryh-mää, voidaan X tavanomaiseen tapaan muuttaa karbonyyliryhmäksi , erityisesti sinänsä tunnettuja hydrolyysimenetelmiä käyttäen, esim. käsittelemällä saatuja tiokarbonyyliyhdisteitä alkalisella aineella, kuten alkalihydroksidilla hapetusaineen, kuten vetyperoksidin läsnäollessa. Muuttaminen voi myös tapahtua vahvan hapon, esimerkiksi mineraalihapon, kuten esim. väkevän rikkihapon läsnäollessa sopivassa liuottimessa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka tähteenä sisältävät nitroryhmän, voidaan toisiintumisreaktiolla muuttaa vastaaviksi nitro-imidatsoleiksi, ts. sellaisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jotka tähteenä R^ sisältävät nitroryhmän. Tällainen toisiin-tuminen tapahtuu esimerkiksi antamalla alkalijodidin, erityisesti kaliumjodidin ylimäärän vaikuttaa inertissä liuottimessa, mieluimmin polaarisia funktionaalisia ryhmiä sisältävässä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisul-foksidissa, asetonitriilissä tai heksametyylifosforihappotriamidis- S 3. -

Kaavan I mukaisten Rj = nitro-yhdisteiden toisiintumisreak-tio R^ = nitro-yhdisteiksi voi myös tapahtu antamalla tähdettä Rg vastaavan jodidin, RgJ:n, kuten esim. metyylijodidin vaikuttaa kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, jotka Rg-tähteenä sisältävät metyy-liryhmän. Tässä toisiintumisessa kvaternoituu imidatsolirenkaan substituoimaton typpiatomi. Sen jälkeen hydrolysoidaan kvaternää-rinen suola. Tämä toisiintuminen tapahtuu myös esim. inertin liuottimen, mieluimmin jonkin edelläselitetyn liuottimen läsnäollessa.

Jälkeenpäin tapahtuvat muutokset voidaan suorittaa yksittäin tai yhdistettyinä ja mielivaltaisessa järjestyksessä. Yksittäisissä toimenpiteissä on varottava etteivät muut funktionaaliset ryhmät reagoi.

Lähtöaineet ovat tunnettuja tai, mikäli ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Uudet lähtöaineet muodostavat myös keksinnön kohteen.

Kaavan III mukaiset lähtöayhdisteet, joita käytetään ensimmäisen menetelmän reaktiossa, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on 12 62293 R5

HN NH

jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ts. saattamalla esimerkiksi imidatsolidin-2-oni reagoimaan kaavan R^-X-Z mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet, joita käytetään toisessa menetelmässä, voidaan valmistaa kondensoimalla sopiva kaavan II mukainen imidatsolijohdannainen, jossa on korvattavissa oleva ryhmä Z kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa ensimmäisen menetelmän yhteydessä selitetyn menetelmän mukaan.

Aina riippuen menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista saadaan lopputuotteet vapaassa muodossa tai myös keksinnön puitteisiin kuuluvina happoadditiosuoloina. Niinpä voidaan saada esimerkiksi emäksisiä, neutraaleja tai sekasuoloja, mahdollisesti myös niiden hemi-, mono-, seskvi- tai polyhydraatteja. Uusien yhdisteiden happoaddi-tiosuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaaksi yhdisteeksi, esim. emäksisillä aineilla, kuten alkaleilla, tai ionin-vaihtajilla. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Happoadditio-suolojen muodostamiseksi käytetään erityisesti sellaisia happoja, jotka sopivat terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi. Tällaisina happoina mainittakoon esimerkiksi: halogeenive-tyhapot, rikkihapot, fosforihapot, typpihappo, perkloorihappo, ali-faattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboni- tai sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, materiini-, hydroksimaleiini- tai palorypälehappo; fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-, antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli- tai p-aminosalisyylihappo, embonihappo, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni- , etyleenisulfonihappo ·, halogeenibentseeni-sulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaleenisulfonihappo tai sulfaniili-happo; metioniini, tryptofaani, lysiini tai arginiini.

13 62293

Uusien yhdisteiden näitä ja muita suoloja, kuten esim. pik-raatteja, voidaan myös käyttää saatujen vapaiden emästen puhdistamiseksi, muuttamalla vapaat emäkset suoloiksi, erottamalla nämä ja vapauttamalla suoloista jälleen emäkset. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä olevassa ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja.

Aina riippuen asymmetristen C-atomien lukumäärästä ja lähtöaineiden valinnasta ja työskentelytavasta voivat uudet yhdisteet olla rasemaattiseoksina, rasemaatteina tai optisina antipodeina.

Rasemaattiseokset voidaan ainekomponenttien fysikaalis-kemial-listen eroavaisuuksien perusteella tunnetulla tavalla erottaa puhtaiksi rasemaateiksi, esim. kromatografoimalla ja/tai fraktioivasti kiteyttämällä.

Puhtaat rasemaatit voidaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä uudestaan optisesti aktiivisesta liuotti-mesta, mikro-organismien avulla tai saaattamalla reagoimaan raseenu-sen yhdisteen kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen hapon kanssa ja erottamalla tällä tavoin saadut suolat, esim. niiden eri liukoisuuksiin perustuen, erottaa diastereomeereiksi, joista anti-oodit voidaan vapauttaa sopivilla aineilla. Erityisen käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. viinihapon, di-o-toluyyli-viinihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon tai kiina-hapon D- ja L-muodot. Edullisesti eristetään tehokkaampi molemmista antipodeista.

Keksinnön mukaisesti voidaan lopputuotteet saada myös puhtaiden rasemaattien vast, optisten antipodien muodossa, käyttämällä yhtä tai useampia asymmetrisiä C-atomeja sisältävää lähtöainetta puhtaiden rasemaattien vast, optisten antipodien muodossa.

Keksinnön mukaisesti saadaan myös terapeuttinen ainekoostumus, joka koostuu antimikrobisesti tehokkaaasta määrästä yleisen kaavan I (vrt. edellä) mukaista yhdistettä, sen 5-N-oksidia tai happoaddi-tiosuolaa, ja farmakologisesti käyttökelpoisesta kiinteästä kantaja-aineesta tai nestemäisistä laimennusaineista.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat yleisen kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden valmistusta. Lämpötilat on annettu Celsiusasteina .

62293 14

Esimerkki 1:

Liuokseen, jossa on 7,95 g 1-(metyyii-tiokarbamoyyli)-2-okso- 2,3,4,5-tetrahydroimidatsolia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 2,4 g natriumhydridin 50%:sta mineraaliöljysuspensiota. Reak-tioseosta kuumennetaan ja hämmennetään 50°:ssa 30 minuuttia, sen jälkeen lisätään 10,25 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimid-atsolia ja reaktioseosta hämmennetään vielä 4 tuntia 100°:ssa. Reak-tioseos haihdutetaan tyhjössä ja käsitellään sen jälkeen vedellä, Haihdutusjäännös suodatetaan, pestään vedellä ja eetterillä. Uudel-leenkiteyttämisen jälkeen alkoholista saadaan 1-imetyyli-tiokarba-moyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydro-imidatsolia, jonka kaava on »-Ιί I-1 |i i I ^ 0oN-k. >--N N - C - NHCHo 2 Nr | 3 ! I s CH3 o 15 62293 joka sulaa 185-187°:ssa.

Lähtöaineena tarvittava 1-(metyyli-tiokarbamoyyli)-2-okso- 2.3.4.5- tetrahydroimidatsoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Seosta, jossa on 86,0 g etyleenivirtsa-ainetta ja 73,0 g metyyli- isotiosyanaattia, kuumennetaan 4 tuntia 100°:ssa samalla hämmentäen. Reaktiomassa puhdistetaan eetterillä ja vedellä jäähdyttämisen jälkeen, suodatetaan ja pestään alkoholi/eetteriseoksella.Kiteytetään uudestaan metanolista, sul.p. 168-171°.

Esimerkki 2:

Liuokseen, jossa on 4,7 g IHbentsiyLi-tiokarbamoyyli )-2-okso- 2.3.4.5- tetrahydroimidatsolia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 0,95 g natriumhydridin 50%:sta mineraaliöljysuspensiota. Reak-tioseosta kuumennetaan 30 minuuttia 50°:ssa samalla hämmentäen. Sen jälkeen lisätään 4,1 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimid-atsolia ja hämmennetään edelleen 4 tuntia 100°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, käsitellään vedellä ja uutetaan sitten kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksenä saatu tuote hierretään eetterin kanssa ja kiteytetään uudestaan kloroformi/alkoholista.

Saadaan 1-<bentsyyli-tiokarbamoyyli)-2-okso-3- (1-metyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2)}-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 178-180°:ssa.

Lähtöaineena tarvittava tiokarbamoyyli-imidatsoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla. Seosta, jossa on 86,0 g etyleenivirtsa-ainetta ja 149 g bentsyyli-isotiosyanaattia hämmennetään 6 tuntia 150°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan kiinteä reaktiomassa, joka hierretään eetterin ja sen jälkeen kuuman alkoholin kanssa minkä jälkeen suodatetaan. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen kloroformi/ etanolista saadaan 1-(bentsyylitiokarbamoyyli)-2-okso-tetrahydro-imidatsolia.

Esimerkki 3:

Liuokseen, jossa on 5,0 g 1-(metyyli-karbamoyyli)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidatsolia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 1,7 g natriumhydridin 50%:sta mineraaliöljysuspensiota. Reaktio- 16 62293 seosta hämmennetään 1 tunti 50°:ssa. Sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 7,2 g "1 -metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidat-solia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia ja saatua reaktioseosta hämmennetään vielä 3 tuntia 100°:ssa.

Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja saatuun jäännökseen lisätään vettä. Saatu, punaiseksi värjätty liuos uutetaan sen jälkeen kloroformilla ja saadaan öljy. Puhdistamisen jälkeen metanolilla ja kolminkertaisen uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista saadaan 1 -(metyyli-karbamoyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitro-imidatsolyyli- (2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 176-177°:ssa.

Lähtöaineena tarvittava metyylikarbamoyyli-imidatsoli saadaan lämmittämällä 3 tuntia seosta, jossa on 8,6 g etyleenivirtsa-ainetta ja 5.7 g metyyli-isosyanaattia 130°:ssa umpeensulatetussa putkessa. Uudelleenkiteytyksen jälkeen vedestä ja sen jälkeen kloroformi/me-tanolista saadaan metyylikarbamoyyli-imidatsolia jonka sulamispiste O" 128-200°.

Esinerkki 4:

Liuokseen, jossa on 16,4 g 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-2,3,4,5-fetrahydroimidatsolia 120 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 4,8 g natriumhydridin 5G%:sta mineraaliöljysuspensiota. Seosta hämmennetään 5C°:ssa 30 minuuttia. Lisätään liuos, jossa on 20,5 g 1-metyyli-2-ir.etj,ylisuIfonyyli-5-nitro-imidatsolia 70 ml:ssa dimetyyliformamidia ja kuumennetaan 1 tunti 100°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja saatu jäännös liuotetaan veteen. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan kiteinen jäännös, joka sen jälkeen suodatetaan. Uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen asetoni/metanolista saadaan 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso- 3-(l-metyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 202-204°:ssa.

Lähtöaineena tarvittava 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidatsoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 86,0 g etyleenivirtsa-ainetta ja 115 g metaani-sulfonyylikloridia hämmennetään 120°:ssa 6 tuntia ja sen jälkeen johdetaan reaktioseokseen typpivirta muodostuneen kloorivetykaasun poistamiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja seosta kuumennetaan höyryhauteella kunnes muodostuu kiteinen sakka. Suodattamisen jälkeen pestään kiteet alkoholi/eetterillä ja kiteytetään uudestaan metanolista; sul.p. 192-195°.

17 62293

Esimerkki 5:

Suspensioon, jossa on 1,5 g 50%:sta natriumhydridiä 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään samalla hämmentäen 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,3 g 1-N-etyyli-tiokarbamoyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktio-seosta hämmennetään typpikaasussa 5o8:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 4·, 5 g 1 -metyyli-2-metyyli-sulfonyyli-5-nitroimidatsolia 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia 5 minuutin kuluessa ja kuumennetaan sitten 100°:ssa 4 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä; jäännös hierretään 50 ml:n kanssa vettä, uutetaan etyleenidikloridilla ja kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutus-jäännös kromatografoidaan piigeelissä. Fraktio eluoidaan 2%:sella metanolilla kloroformissa ja saadaan 1-N-etyyli-tiokarbamoyyli-2-ckso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsoli-(2)) -tetrahydroimidatsolia, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta sulaa 213°:ssa.

Edellä lähtöaineena mainittu yhdiste voidaan valmistaa seuraavasti .

Seosta, jossa on 8,6 g etyleenivirtsa-ainetta ja 8,7 g etyyli-isotiosyanaattia, kuumennetaan 100°:ssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tuote kiteytetään uudestaan etanoli-eetteristä; saadaan 1-N-etyyli-tiokarbamoyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 135-136°:ssa.

Esimerkki 6:

Suspensioon, jossa on 2,2 g 50%:sta natriumhydridiä 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 15 minuutin kuluessa samalla hämmentäen liuos,jossa on 8,7 g 1-(N,N-dimetyylisuifamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpikaasussa 50°:ssa 1 tunti ja lisätään yhdellä kertaa liuos jossa on 9,25 g 1-metyyli-2-metyyli-sul- 18 62293 fonyyli-5-nitroinidatsolia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan samalla hämmentäen typpikaasussa 95°: ssa 3 tuntia. Liuos tislataan tyhjössä ja jäännös hierretään 45 ml: n kanssa vettä. Suspensio uutetaan etyleenidikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu jäännös pestään vedellä ja hierretään asetonilla. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi/eetterin seoksesta saadaan 1-(N,N-dimetyyli-sulfamoyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 217 :s s a.

Lähtöaineena tarvittava 1-(N,N-dimetyyli-sulfamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 17,2 g etyleenivirtsa-ainetta ja 28,7 g M,N-dimetyyli-sulfamoyylikloridia, kuumennetaan 3 tuntia 100°:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja hierretään sen jälkeen 100 ml :11a meta-nolia. Jäännös suodatetaan, kuivataan, liuotetaan sitten 5%:seen metanoliin kloroformissa ja kromatografoidaan 150 g piigeeliä sisältävän pylvään läpi. Fraktio uutetaan 2%:sella metanolilla kloroformissa ja kiteytetään sitten uudestaan metyleenikloridi/hek-saanin seoksesta. Tuote sulaa 129°:ssa.

Esimerkki 7;

Seosta, jossa on 34,u g etyleenivirtsa-ainetta ja 54,2 g ''-N-dietyyli-karbamoyylikloridia, kuumennetaan typpikaasussa 110°: ssa ? tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan 200 ml:lla asetonia, suodatetaan ja haihdutetaan. Tuote kromatografoidaan pylväässä jossa on 450 g piigeeliä. Fraktio eluoidaan 3%:sella metanolilla kloroformissa. Saadaan 1 -(N,Ν-dietyyli-karbamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia värittömänä öljynä.

Suspensioon, jossa on 5,8 g 50%:sta natriumhydridiä 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään samalla hämmentäen 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 22 g edellä mainittua 1-(N,N-di-etyyli-karbamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia 40 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpikaasussa 50°:ssa 1 tunti. Tähän lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa on 24,6 g 1-metyyli-2-metyyli-sulfonyyli-5-nitroimidatsolia 40 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia.

Reaktioseosta käsitellään edelleen kuten esimerkissä 6 on selitetty ja saatu jäännös (36 g) kromatografoidaan pylväässä jossa on 360 g piigeeliä. Fraktio eluoidaan 2,5%:sella metanolilla kloroformissa. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleerikloridihek-säänin seoksesta saadaan 1-N,N-dietyyli-karbamoyvli-2-ckso-2- I9 62293 (l-metyyli-5-nitroimidatsoly^li-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 133°:ssa.

Esimerkki 8;

Suspensiöon, jossa on 24,5 g 50%:sta natriumhydridiä 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään samalla hämmentäen 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 78,5 g 1-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia 150 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpikaasussa 50°:ssa 1 tuntia ja 10 minuutin kuluessa siihen lisätään liuos, jossa on 102,5 g 1-me-tyyli-2-metyyli-sulfonyyli-5-nitroimidatsolia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan typpikaasussa samalla hämmentäen 100°:ssa 3 tuntia. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 5 on selitetty. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen mety-leenikloridin ja heksaanin seoksesta saadaan 1-N,N-dimetyyli-kar-bamoyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydro-imidatsolia, joka sulaa 190-191°:ssa.

Lähtöaineena tarvittava 1-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2-okso-tetrahydroimidatsoli voidaan valmistaa seuraavalla lavalla:

Seosta, jossa on 86 g etyleenivirtsa-ainetta ja 118 g N,N-dimetyyli-karbamoyylikloridia 200 mlrssa etyleenidikloridia, kuumennetaan 3 tuntia typpikaasussa palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan kloroformiin ja kro-matografoidaan 1,5 kg piigeeliä sisältävän pylvään läpi. Fraktio eluoidaan 5%:sella metanolilla kloroformissa ja kiteytetään uudestaan metyleenikloridiheksaanin seoksesta. Edellä mainittu tuote sulaa 134-136°:ssa.

Esimerkki 9: a) Suspensioon, jossa on 4,5 g 50%:sta natriumhydridiä 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 15 minuutin sisällä samalla hämmentäen liuos, jossa on 16 g 1-etyyli-sulfonyyli-2-okso-tetra-hydroimidatsolia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktio-seosta hämmennetään typpikaasusssa 50°:ssa 45 minuuttia ja sen jälkeen lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa on 18,5 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, ja reaktioseosta kuumennetaan 3 tuntia 100°:ssa. Sen jälkeen käsitellään edelleen kuten esimerkissä 5 on selitetty. Raakatuote kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta. Näin saatu l-etyyli-sulfonyyli-2-okso-3-(l-metyyli- 5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsoli sulaa 176-177° 2ssa.

20 6 2 2 9 3 b) Tarvittava lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 29,2 g etyleenivirtsa-ainetta ja 43,7 g etaanisulfonyylikloridia, kuumennetaan 3 tuntia 110°:ssa. Reaktio-seos hierretään 30 ml:n kanssa metanolia ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan 750 g piigeeliä sisältävän pylvään läpi. Fraktio eluoidaan 5%:sella metanolilla kloroformissa ja kiteinen aine kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta. Näin saatu 1-etyylisulfo-nyyli-2-okso-tetrahydroimidatsoli sulaa 11 ti-116° : ssa.

Esimerkki 10:

Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9a) on selitetty saädaan käyttämällä 5,8 g l-(4-fluorifenyylisulfonyyli)-2-okso-tetrahydroimidatso-lia ja 5,0 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia 1-(4-fluori-fenyyli-sulfonyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimid- atsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 1 98-200°:ssa.

Edellä tarvittava lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 17 g etyleenivirtsa-ainetta ja 19,5 g p-fluori-fenyyli-sulfonyylikloridia, kuumennetaan 3 1/2 tuntia 100°:ssa. Jäännös kiteytetään uudestaan metanolin ja veden seoksesta; saadaan 1-(4-fluori-fenyyli-sulfonyyii)-2-okso-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 183-185°:ssa.

Esimerkki 11:

Suspensioon, jossa on 0,1 g 50%:sta natriumhydridiä 2 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,4 g 2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia 8 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,2 g metyyli-isosyanaattia 2 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, ja sen jälkeen kuumennetaan vielä 3 tuntia 100°:ssa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 5 on selitetty.

Jäännös kromatografoidaan pylväässä, jossa on 40 g piigeeliä. Fraktio eluoidaan 5%:sella metanolilla kloroformissa. Saadaan 1-N-metyylikarbamoyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli- (2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 176-177°:ssa.

Esimerkki 1 2: Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 1,3 g 50%:sta aatriumhyd-ridiä dispergoituna mineraaliöljyyn 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 5,41 g 1-piperi- dino-karbonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia samassa lämpötilassa. Reaktiolämpötila säädetään 50°:seen ja 21 62293 reaktioseosta hämmennetään 30 minuuttia. Lisätään liuos, jossa on 5,12 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, tipoittain 20 minuutin kuluessa ja lämpötila nostetaan 95°:seen ja pidetään 1 tunti vakiona. Sen jälkeen reaktio-seos haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä käsitellään isopropanoli/ eetterillä (5:1). Väritön granulaatti kiteytetään uudestaan etyyli-ase taat ti /heksaanista. Näin saatu l-piperidino-karbonyy].i-?-okso-3-(l-metyy] i- 5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsoli sulaa 152°:ssa. Esimerkki 13; Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 1,92 g 50%:sta natriumhyd-ridiä dispergoituna mineraaliöljyyn 25 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 7,96 g 1-morfolino-karbonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Suspensiota hämmennetään 50°:ssa 30 minuuttia. Sen jälkeen lisätään 5 minuutin kuluessa liuos, jossa on 8,2 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitro-imidatsolia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktiolämpötila nostetaan 95°:seeh ja pidetään tässä lämpötilassa 2 tuntia samalla hämmentäen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös pestään eetterillä ja käsitellään hienonnetulla jäällä. Suodattamisen jälkeen saadaan 1-morfolinokarbonyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2)}-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 180°:ssa uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteristä.

Lähtöaineena tarvittava 1-morfolino-karbonyyli-2-okso-tetra-hydroimidatsoli valmistetaan seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 22,27 g 1-kloori-karbonyyli-2-okso-tetra-hydroimidatsolia 80 ml:ssa vedetöntä,bentseeniä, lisätään tipoittain samalla hämmentäen liuos, jossa on 26,1 g morfoliinia 20 mlrssa bentseeniä. Seostä kuumennetaan 4 tuntia palautus jäähdyttäen. Reaktiotuote suodatetaan, käsitellään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja suodatetaan. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista saadaan 1-morfoliini-karbonyyli-2-okso-tetrahydro-imidatsolia, joka sulaa 158°:ssa.

Esimerkki 14;

Liuokseen, jossa on 2,9 g 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia ja 1,9 g etyylioksoniumfluorboraattia 200 ml:ssa kloroformia, annetaan seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia.

« 62293 Tällöin erottuu paksujuoksuinen öljy joka kiteytetään hiertämällä etanolin kanssa. Saatu kiinteä jäännös suodatetaan, keitetään asetonin kanssa ja suodattamisen jälkeen se kiteytetään uudestaan vesipitoisesta etanolista. Saadaan 1-metyyli-2-(3-(metyylisulfonyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolyyli-(1))-3-etyyli-5-nitroimidatsolium-fluoriboraattia, jonka kaava on C~H p +/ 2 5 --N ---------1 ^ ----N N-S02CH3

OoN ^ I

1 I

CH~ 0 0 BF4 joka sulaa 265-267°:ssa.

Esimerkki 15:

Liuosta, jossa on 3,0 g 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(1-me-tyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia 30 ml:ssa dime-tyyliformamidia ja johon on lisätty 3,0 g kaliumjodidia, kuumennetaan 16 tuntia palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen poistetaan liuotin tyhjössä ja jäännös käsitellään vedellä ja suodatetaan. Saatu suodos tehdään happamaksi 2n suolahapolla, jäähdytetään ja suodatetaan vielä kerran reagoimattoman lähtöaineen poistamiseksi.

Suodos jäähdytetään uudestaan ja erottuva kiteinen jäännös suodatetaan ja kiteytetään kaksi kertaa uudestaan asetoni/metanoli-seok-sesta. Saadaan 1 -(metyylisulfonyyli-2-okso-3-(l-metyyli-4-nitro-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 180-181°:ssa. Esimerkki 16:

Liuosta, jossa on 3,0 g 1-(metyyli-tiokarbamoyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia 25 ml:ssa dimetyyliformamidia ja johon on lisätty 3,0 g kaliumjodidia, kuumennetaan 16 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos suodatetaan ja jäännös pestään peräkkäin kuumalla etanolilla ja metanolilla ja kiteytetään sen jälkeen uudestaan asetonin ja metanolin seoksesta.

Saadaan 1-(metyyli-tiokarbamoyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-4-nitroimid-atsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 2 39-2 41°:ssa.

23 62293

Esimerkki 17: a) Liuosta, jossa on 0,49 g 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, hämmennetään 50°:n lämpötilassa yhden tunnin ajan 0,15 g:n kanssa natriumhydri-din 50%:sta suspensiota mineraaliöljyssä. Seokseen lisätään 0,57 g 1-metyyli-2-(metyylisulfinyyli)-5-nitroimidatsolia ja seosta kuumennetaan samalla hämmentäen 3 tuntia 100°:ssa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännökseen lisätään vettä. Kiteinen sakka suodatetaan ja kiteytetään uudestaan asetonin ja metanolin seoksesta. Saadaan 1 -(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia joka sulaa 202-204°:ssa ja on identtinen esimerkin 4 mukaan saadun yhdisteen kanssa.

b) Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: LiuosSeosta, jossa on 3,4 g 1-metyyli-2-(metyylimerkapto)-5-nitro-imidatsolia ja 5 ml 30%:sta vetyperoksidivesiliuosta 20 ml:ssa metoksietanolia, kuumennetaan 6 tuntia vastavalmistetun titaanidioksidin kanssa 100°:n lämpötilassa ja laimennetaan sen jälkeen vedellä ja suodatetaan. Suodos uutetaan kloroformilla ja saatu kloroformikerros haihdutetaan. Saadaan 2,5 g öljyä, joka seisotettaessa hitaasti muuttuu kiinteäksi. Saatu kiteinen jäännös kiteytetään kerran etanolista ja sen jälkeen kloroformin ja eetterin seoksesta. Saadaan 1-metyyli-2-(metyylisulfinyyli)-5-nitroimidatsolia.

Esimerkki 18: a) Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 6,1 g 50%:sta natrium-hydridiä dispergoituneena mineraaliöljyyn 20 ml:ssa vedetöntä dime-tyyliformamidia, lisätään 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 30 g 1-(N,K-dietyylisulfamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia 50 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpi-atmosfäärissä 50°:n lämpötilassa 1 tunti, sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 25,6 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitro-imidatsolia 40 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 3 tuntia 95°:ssa. Liuotin poistetaan tyhjötislaamalla ja jäännös uutetaan 100 ml:lla vettä.Saatu suspensio uutetaan etyleenikloridilla, etyleenikloridi-kerros kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös kromato-grafoidaan piigeelipylväässä ja fraktiossa, joka eluoidaan 1%:sella metanoli-kloroformi-seoksella, erottuu kiteinen sakka,joka kiteytetään 21 62293 uudestaan metyleenikloridi/eetteriseoksesta. Saadaan 1-N,N-di-etyylisulfamoyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2 )) -tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 1k6-1u78:ssa.

b) Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 51,6 g etyleenivirtsa-ainetta ja 90 g N,N-dietyyli-sulfamoyylikloridia, kuumennetaan 3 tuntia 110°:n lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan 300 ml :11a metanolia, suodatetaan ja suddos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan 5%:seen metanoli/kloroformirseokseen ja kromatografoidaan pii-geelipylvään läpi. Kiteinen fraktio joka eluoidaan 5%:sella metanoli/ kloroformi-seoksella, kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta. Saadaan 1-(N,N-dietyylisulfamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 80-82°:ssa.

Esimerkki 19: a) Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 1,6 g 50%:sta natrium-hydridiä, dispergoituna mineraaliöljyyn 30 ml:ssa vedetöntä dime-tyyliformamidia, lisätään 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,9 g 1-pyrrolidinokarbonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 15 ml: ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpi-atmosfäärissä 50°:n lämpötilassa 1 tuntia ja sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 6,6 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitro-imidatsolia 20 ml:ssa vedetöntä formamidia. Reaktioseosta kuumennetaan samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 1 tunti 95°:n lämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjötis laamalla, jäännös uutetaan vedellä ja etyleenikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piigeelipylväässä ja fraktiosta, joka eluoidaan 3%:sella metanoli/kloroformi-seoksella, saadaan kiteinen massa joka kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta. Saadaan 1-pyrrolidino-karbonyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimid-atsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 155-156°:ssa.

b) Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on LO g etyleenivirtsa-ainetta ja 72 g 1-pyrrolidino-karbonyylikloridia (k.p. 100-104°/4 , 5 mm Hg) kuumennetaan 3 tuntia 110°:n lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään 20C ml kloroformia. Liukenematon aineosa erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piigeeli-pylvään läpi ja fraktiosta, joka eluoidaan 4%: sella metanoli/kloroformi-seoksella, saadaan kiteinen massa, joka kiteytetään uudestaan 25 62293 etyyliasetaatista. Saadaan 1 -pyrrolidino-karbonyyli-2-okso-tetra-hydroimidatsolia, joka sulaa 153-154°:ssa.

Esimerkki 20: a) Suspensioon, jossa on 3,5 g 50%:sta natriumhydridiä dispergoi-tuna mineraaliöljyyn 20 mlrssa dimetyyliformamidia, lisätään 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 15,6 g 1-pyrrolidino-sulfonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 40 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpiatmosfäärissä 50°:n lämpötilassa 1 tunti ja siihen lisätään sen jälkeen liuos, jossa on 14,4 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia 30 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan samalla hämmentäen ja typpiatmosfäärissä 1 tunti 95°:n lämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjötislaamalla, jäännös uutetaan 50 ml :11a vettä, jolloin muodostuu kiteinen sakka, Saatu sakka suodatetaan ja kiteytetään uudestaan ·metyleenikloridin ja eetterin seoksesta. Saadaan 1-pyrrolidino-sulfonyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetra-hydroimidatsolia, sul.p. 226°.

b) Lähtöaine valistetaan seuraavalla ta/alla:

Seosta, jossa on 30 g etyleenivirtsa-ainetta ja 64,5 g pyrroli-dino-1-sulfonyylikloridia (k.p.120°/11 mm Hg) kuumennetaan 3 tuntia 110°:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja liuotetaan 300 ml:aan kloroformia, suodatetaan; saatu suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaaan 4 %:seen metanoli/kloroformi-seokseen ja kromatografoi-daan piigeelipylväässä. Fraktiosta, joka eluoidaan 2,5%:sella meta-no li/kloroformi-seoksella, saadaan 1 -pyrrolidino-sulfonyy li - 2-okso-tetrahydroimidatsolia, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista sulaa 150°:ssa.

Esimerkki 21: a) Suspensioon, jossa on 1,92 g 50%:sta natriumhydridiä, dis-pergoituna mineraaliöljyyn 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 9,3 g 1-piperidino-sulfonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktiolämpötila nostetaan 50°:seen ja hämmennetään edelleen 30 minuuttia. Lisätään liuos, jossa on 8,2 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia 25 ml:ssa dimetyyliformamidia ja reaktiolämpötila pidetään 2 tuntia 100°:ssa. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännöstä käsitellään vettä sisältävällä hienonnetulla jäällä. Vesipitoinen kerros erotetaan 2f 62293 ja jäännöstä käsitellään isopropanolin ja eetterin (5:1)-liuotin-seoksella. Näin saatu heikosti kellertävä sakka kiteytetään uudestaan etyyliasetaatista ja saadaan 1-piperidino-sulfonyyii-2-okso- 3- (l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, sui.p. 192°.

b) Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 17,4 g:aan etyleenivirtsa-ainetta lisätään samalla ravistellen 36 g piperidino-sulfonyylikloridia (k.p. 130°/11 mm Hg) ja reaktioseos pidetään typpiatmosfäärissä 3 tuntia 100°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen käsitellään kumimaista reaktiotuotetta.metanolin ja isopropanolin (1:1)-1iuotinseokse11a. Saadaan 1-piperidinosuifonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia raemaisena tuotteena, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolista sulaa 201°:ssa.

Esimerkki 22: a) Liuokseen, jossa on 8 g 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-4-metyyli-2,3,4,5-tetrahydroimidatsolia 30 ml:ssa vedetöntä dimetyyli-formamidia, lisätään 2,2 g natriumhydridin 50i>:sta mineraaliöljy-suspensiota ja seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 1 tunti.

Tähän reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 9,2 g 1-metyyli-2-metyylisulfcnyyli-5-nitroimidatsolia 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyli-formamidia, ja hämmennetään sen jälkeen vielä 3 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen. Jäähdyttämällä liuos saadaan kiteinen sakka, joka suodatetaan jakiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja eetterin seoksesta. Saadaan 1-(metyyli- suifonyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-4-metyy-li-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 199-200°:ssa.

b) Lähtöaineena käytetty 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-4-metyyli-2,3,4,5-tetrahydroimidatsoli valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, joka koostuu 10 g:sta 4-metyyli-2-imidatsolidinonia ja 11,5 g:sta metyleenisulfonyylikloridia, kuumennetaan 3 tuntia samalla hämmentäen 120°:n lämpötilassa. Samanaikaisesti siihen johdetaan typpivirta muodostuneen suolahappokaasun poistamiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja seosta kuumennetaan niin kauan vesihauteella kunnes...muodostuu kiteinen jauhe, joka suodatetaan ja liuottamisen jälkeen kloroformiin se kromatografoidaan piigeelipylväässä. Fraktio joka eluoidaan kloroformin ja metanolin (97:3)-seoksella , sisältää 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-4-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydroimidatsolia,joka kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin liuotinseoksesta ja sulaa 129-130°:ssa.

27 62293

Esimerkki 23:

Liuokseen, jossa on 8,2 g 1-{.metyylisulfonyyli )-2-okso-2 , 3 ,M·,5-tetrahydroimidatsolia ja 60 ml dimetyyliformamidia , lisätään 2,4 g natriumhydridin 50%:sta mineraaliöljysuspensiota, Seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 1 tunti. Lisätään liuos, jossa on 12,45 g 1-(β-metoksietyyli)-2-metyylisulfonyyli-5-nitro-imidatsolia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia ja reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 4 1/2 tuntia. Dimetyyliformamidi haihdutetaan tyhjössä höyryhauteella. Jäännöstä käsitellään 30 g:11a hienonnettua jäätä kunnes muodostuu kiteitä. Kiteinen jäännös suodatetaan ja kiteytetään sitten uudestaan asetonimetanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(ΐ-β-metoksi-etyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, jonka kaava on I ^ l*'* | JL S-f* .N - S02CH3 o2,r n ύ o ch2-ch2-och3 sul.p. 126-127°.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) g-metoksi-etyyliamino-ase1aLdehydi-dietyyliasetaali

Seosta, jossa on 170 ml β-metoksietyyliamiinin 65%:sta vesi- liuosta ja 90 g bromiasetaldehydi-dietyyliasetaalia, kuumennetaan teräsputkessa 16 tuntia 120°:ssa. Reaktioseosta käsitellään 75 g:lla kaliumhydroksidia samalla jäähdyttäen, suodatetaan ja suodos kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla, tislataan sen jälkeen 115-120°:ssa/12 mm ja saadaan β-metoksi-etyyliamino-asetaldehydi-di-etyyliasetaalia.

b) 1-(β-metoksietyyli)-2-merkaptoimidatsoli

Liuos, jossa on 9,55 g β-metoksietyyliamino-asetaldehydi-di-etyyliasetaalia 50 ml:ssa abs. etanolia, käsitelläänperäkkäin 6 g:lla kaliumtiosyanaattia ja 27,5 ml·.: 11a 2N kloorivetyhappoa. Reaktio-seosta keitetään 16 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin poistetaan tyhjössä höyryhauteella ja jäännös uutetaan asetonilla. Uute väke-vöidään pieneen tilavuuteen ja käsitellään eetterillä. Saatu 78 62293 jäännös kiteytetään uudestaan asetonin ja eetterin seoksesta.

Saadaan 1 -(β-metoksietyyli)-2-merkaptoimidatsolia, sul.p. 92-95°.

c) 1-(g-metoksietyyli )-2-metyylimerkapto-5-nitro-imidatsoli Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 15,8 g 1 -(β-metoksietyyli)-2- merkaptoimidatsolia 90 ml:ssa metanolia, lisätään yhdellä kertaa 110 ml 10N natriumhycroksidia samalla hämmentäen ja jäähdyttäen. Sen jälkeen käsitellään reaktioseosta tipoittain 6,6 ml :11a metyylijodi-öia 1 tunnin ajan. Reaktioseosta hämmennetään edelleen 2 tuntia 10°:ssa, metanoli poistetaan tyhjössä 93°:ssa ja jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.

Edellä saatu yhdiste (15,3 g) käsitellään tipoittain 82 ml :11a väkevää typpihappoa typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta kuumennetaan hitaasti, samalla hämmentäen, ja pidetään 40 minuuttia 100°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan jäännös kaadetaan 50 g:aan hienonnettua jäätä, neutraloidaan 50%:sella natriumhydroksidiliuokse1-la ja uutetaan metyleenikloridilla ja. haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään hitaasti uudestaan heksaanista ja saadaan edellä mainittua tuotetta, sul.p. 44-45°.

d) 1 -(g-metoksietyyli)-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsoli

Liuosta, jossa on 26 g 1-(β-metoksietyyli)-2-metyylimerkapto- 5-nitroimidatsolia 80 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään tipoittain 5 50 ml :11a monoperftaalihapon 0,48 molaarista liuosta 6 tuntia 1C-15°:ssa. Reaktioseosta hämmennetään 20 tuntia huoneen lämpötilassa, keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin natriumbikarbonaat-tiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan kiteinen jäännös, joka kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta. Saadaan 1-(β-metoksietyyli)-2-metyylisulfonyyli- 5-nitro-imidatsolia, sul.p. 92-93°.

29 62293

Esimerkki 24:

Liuos, jossa on 0,4 g 3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-2-okso-tetrahydroimidatsolia 8 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään suspensioon, jossa on 0,1 g natriumhydridiä dimetyyliformamidissa, ja reaktioliuosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 25 minuuttia. Seos, jossa on 0,2 g metyyli-isosyanaattia ja 2 ml dimetyyliformamidia lisätään ja sitten kuumennetaan 100°:ssa 3 tuntia, minkä jälkeen haihdutetaan, hienonnetaan IN suolahapon kanssa, uutetaan metyylikloridin kanssa, jolloin saadaan l-(metyylikarbamoyyli)-2-okso-3-(l-met.yyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 176-177°:ssa. Esimerkki 25:

Liuokseen, jossa on 0,4 ml väk. typpihappoa ja 4 tippaa väk. rikkihappoa, lisätään 68 mg 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, ja reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia 110-115°:ssa. Reaktioliuos kaadetaan jäälle, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoi-daan piigelillä. Saadaan 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(l-metyyli- 5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 202-204°: ssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 16 g 2-amino-l-metyyli-imidatsolia 165 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään hämmentäen ja tipoittain 30 minuutissa liuos, jossa on 31 g kloorietyyli-isosyanaattia 80 ml:ssa asetonitriiliä, huoneen lämpötilassa ja sitten kuumennetaan 10 tuntia palautusjääh-dyttäen. Liuos jäähdytetään ja jäännös kiteytetään uudelleen. Vapaa emäs 1-(metyyli-imidatsolyyli-(2))-imidatsolidinoni saostetaan kalium-karbonaatin avulla ja kiteytetään kloroformieetteristä, ja se sulaa 136-137°:ssa.

Liuokseen, jossa on 500 mg l-(metyyli-imidatsolyyli-(2))-imidat-solidin-2-onia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 30 ml:ssa dioksaania, joka jäähdytetään 10°:seen, lisätään 0,16 g natriumhydridiä (50 %:nen dispersio öljyssä) ja reaktioliuosta hämmennetään 30 minuuttia. Metaa-nisulfonyylikloridia (0,6 g) lisätään tipoittain ja liuosta hämmennetään tunnin jäähauteessa ja pidetään ympäröistön lämpötilassa 3 tuntia. Jäännös suodatetaan, suodos haihdutetaan kuivaksi, saadaan 0,6 g öljy-mäistä jäännöstä, joka kromatografoidaan piigeelillä. Fraktio eluoi-daan kloroformin kanssa, kiteytetään isopropanolieetteristä ja saadaan 1- (metyylisulfonyyli) -2-okso-3- (l-met.yyli-imidatsolyyli- (2) ) -tetrahyd-roimidatsolia, joka sulaa 171-172°:ssa.

Claims (2)

1. 30 62293 Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavien nitroimidatso-lijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R5 :'Ti» N-x-r4 1 R3 o jossa toinen tähteistä ja R3 tarkoittaa vetyä ja toinen nitroryh-mää, R^ tarkoittaa alempialkyy1iä, jossa on 1-3 hiiliatomia tai alempialkoksi-alempialkyyliä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, X tarkoittaa karbonyyli-tiokarbonyyli- tai sulfonyyliryhmää, ja kun X tarkoittaa karbonyyli-ryhmää tai sulfonyyliryhmää, R4 on piperidino-, pyrrolidino-, morfo-linO-, alempialkyyliamino- tai dialempialkyyliaminoryhmä, ja kun X tarkoittaa tiokarbonyyliryhmää, R^ on bentsyyliamino-, alempialkyyliamino- tai dialempialkyyliaminoryhmä, ja kun X tarkoittaa sulfonyyliryhmää, R^ on alempialkyyliryhmä tai mahdollisesti halogenoitu fenyyli, ja R^ tarkoittaa vetyä tai metyyliä, sekä niiden suolojen ja N-oksidien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että joko a) imidatsoli, jonka kaava on R —-N 1. i z 11 »3 jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on reaktio-kykyinen esteröity hydroksiryhmä, halogeeniatomi, reaktiokykyinen eet-teröity hydroksiryhmä, vapaa tai eetteröity merkaptoryhmä, ammonium-ryhmä tai sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 31 62293 R5 I III HN^ .N - X - R4 0 jossa R4, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä; tai b) imidatsoli, jonka kaava on R5 R·!—-N I 1. m I IV Ri_J J-N .N - X - R, r V r3 · 0 jossa R^f R4/ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja tähteet R| ja RJ, ovat vety, nitrataan; tai c) imidatsoli, jonka kaava on R5 R, —r-n -- i jf I v /S,N/1-N\/NH R„ ' T
2. 2 R3 0 jossa R^, R3, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R4 - N = C = 0 VI jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai saadussa yleisen kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa X tarkoittaa tiokarbonyyliryhmää, tämä ryhmä voidaan muuttaa karbonyyliryhmäksi, ja/tai saatu kaavan I mukainen 5-nitroyhdiste muutetaan 4-nitroyhdisteeksi, ja/tai saadut suolat muutetaan vapaiksi yhdisteiksi tai muiksi suoloiksi tai saadut vapaat yhdisteet muutetaan suoloikseen. 32 62293 Patentkrav. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verksamma nitroiinidazolderivat med formeln R5 r N | J D II_N N - X - R, R—Y 4 *3 i vilken den ena av resterna och R2 avser väte och den andra en nitrogrupp, R3 avser lägalkyl med 1-3 kolatomer eller lägalkoxilägalkyl med högst 4 kolatomer, X avser en karbonyl-, tiokarbonyl- eller sulfonyl-grupp, och da X avser en karbonylgrupp eller sulfonylgupp, är R^ en piperidino-,pyrro-lidino-, morfolino-, lägalkylamino- eller dilägalkylaminogrupp, och dä X avser en tiokarbonylgrupp,är R4 en bensylamino-, lägalkylamino- eller dilägalkylaminogrupp, och dä X avser en sulfonylgrupp, är R4 en lägalkylgrupp eller eventuellt halogenerad fenyl, och R,- avser väte eller metyl, samt deras salter och N-oxider, känneteck-n a t därav, att a) en imidazol med formeln R1--N il 11 i vilken R^, R2 och R^ avser detsamma som ovan och Z är en reaktiv förestrad hydroxigrupp, en halogenatom, en reaktiv företrad hydroxi-grupp, en fri eller företrad merkaptogrupp, en ammoniumgrupp eller sulfinyl- eller sulfonylgrupp, omsättes med en förening med formeln R5 -1 111 HN N - X - R. V" O