CS195689B2 - Method of producing novel derivatives of nitroimidazole - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů nitroimidazolu obecného vzorce I,

v němž jeden ze zbytků .Ri a Rž znamená vodík, a druhý z těchto zbytků znamená nitřoskupiínu,

R3 znamená nižší alikylcvý zbytek s 1 až 2 latomy uhlíku nebo (nižší )alkoxy( nižší )alkylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,

X znamená karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skUpinu, a jestliže X znamená karboinylovoui skupinu. nebo· thiokarbonylovou skupinu, potom

Rs znamená benzylaminoskupinu, piperidinoskupinu, nižší alkylatainoskuptou, morfolHtoskupinu, pyrrolidiinoskupinu! nebo di(nižší) alky laminoskupinu, přičemž nižší alky lová skupina obsahuje vždy 1 až 4 atomy uhlíku a jestliže

X znamená sulfonylovou skupinu, potom

195989

Rs znamená nižší alkylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu,. pyrrolidinoskUpíinu,, piperidinioskupinu, nižší alkytamlnoškUpínu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu,; přičemž alkylová skupina může obsahovat · vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí. .

Nižšími aikoxy(nižšími.) alkylovými .zbytky jsou například takové* které Obsahují v nižších. alkylových částech . vždy až 4 atomy uhlíku, například methoxymethyl, ethpxyniethyl, .n-propoxymethyl, ih-biitpxymefhýl, 2- (n-butoxy) ethyl, 3-(n-pro.poxyJ.propy.1 nebo zejména 2-methoxyethyl. '<

Amino( nižší jalkylový.m zbytkem je například některý ze shora definovaných nižších alkylových žbytků, který obsahuje ámitajoskupinu, zejména 1ёГ1С;а.т1прзкир1пи. Terciární amilnoskupiindu je například dť( nižší Jalkylaminoskupina, jako diiňéthylainiinoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, diethylaminoškuipina, di-n-propylataitapskupina: nebo dl-n-butylaminoskupina.

Jako atomy, halogenu přicházejí у úvahu především atomy chloru .nebo atomy bromu, zejmélna však atomy fluoru. ·

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti. Tak mají účinky zejména proti bakteriím, zvláště proti grárnlnegativnta bakteriím, prvkům (Priotozoa) a červům, jako jsou bičenky (Trichomionaé), krevničky - (Schistosoma) a .iměttavktoi (Amoebaj, jak -se dá prďkázeS pokusy na zvířatech, například na Játrech zdravých (křečků, kteří bylí uměle infikováni měňavkou úplovičunou - (Entamdeib.o , hištolýtlca], ipři. aplikaci «dáVek od asi - ' 10 do asi ' 100 iPii^/*ι/kg perorálně. Nové imldazoly se mohou tudíž používat zejména jako - prostředky proti měňavkám . (Amoeba), - krevničkám - (Schisliosoma), bičenkám (Tridhomonae), a bakteriím. Dále se .mohou nové imldazoly používat jako výchozí látky - nebo jako- meziprodukty pro výrobu dalších, zejména - terapeuticky účinných sloučenin.

i Vynález se týká především výroby -sloučenin obecného vzorce Ia,

v- němž Ri znamehá vodík,

R3, X a· Rs mají význam· uvedený pod vzorcem I a jejich solí.

₊'..Stajrým...způoob(mb se vynález - - týká také především výroby sloučenin - - vzorce Ib,

v - ně niž - - :

Ro znamená vodík,

Řs, - X a - Rs mají význam uvedený pod vaor•cetao Ί a jejich- SolL

j. .Zejména - se.' vynález; týká výroby, těch sloučenin vzorce - Ia, - v němž- Ri a Rs mají významy -uvedené - pod - vzorcem Ia, X znamená - karhoinylovou skupinu a - . Rs - znamená pípeíidtaQakupinu, pyrrolidinoskupínu, morfoIínoskupinu, nižSí - alkylaminoskupinu - nebto ,di( nižší ) alkylaminoskupinu, -přičdmž nižší - alkyly obsahují 1 až 4 atomy - uhlíku a jejich -solí. -' .

Dále - se vynález týká také výroby sloučenin' vzorců Ia - a - lb, v nichž Ri, popfípodě--Rz a - Rs miaijí shora ' - uvedené významy, X znamená thiokarbonylovou - skupinu a Rs znamená henzyláminoskupinu, nižší alkylamínoskupinu nebo di(nižší jalkylaminoskupinu, přičemž nižší alkyldvá skupina - obsahuje 1 až 4- atomy uhlíku a jejich solí.

'Zvláštní význam- mají sloučeniny vzorce Ia a Ib, v němž Ri, - popřípadě. Rj ntá výrnam Uvedený pod - vzorcem- Ia, popřípadě - -pod vzorcem; - Ib, -Rs - znamená nižší alkylový zbytek, například methyl- nebo ethyl, X - znamená karbonylovou _ skupinu a Rs znamená morfallnoskupinu, piperidinoskuptou, (níž šíjalkylaminoskupinu nebo di( nižší jatky 1iomihoskupíiiiu, zejména methyiamítao-, ditaétholbmino.- nebo; diethylamlnoskupinu a jejich soli.

Zcela zvláštní význam mají sloučeniny vzorců Ia a· Ib, v - nichž X znamená -sulfonylovpu -skupinu, - -Ri, popřípadě R.2 mají vý_ znam uvedený pod vzorcem - la, popřípadě '- Ib, Řs znamená - nižší alkylový - zbytek, jako například methylový nebo ethylový zbytek a Rs znamená pyrrolidinoskupánu, píperidinoskupinu, nižší alkylovou skupinu, jako například methyl, nižší o-lkolom^n^ostkupinu nebo c®( nižšíjalkylominoskupinu, jako inapř. methylamíno-, ethylataíno-, dimethylamkionebo diethylaminoskupinu a jejich soli.

Z těchto nových- imidazolů vzorce I - je nutno zvláště kivést:

1- (methylsulf onyl) -2-oxo-3- [ l-me'tlhyl-5...,.. - -^Jnitroimiιd02Ol-2-yl]tetrah0ilr'Qimid·azol, l-N,N-diethyl'karbamool-2-oko-3.-[ 1-rnethyl-S-nitroimidazoli-J-yl ] ťetra•hydroiml.dazol, l-N,N-diniethyÚoaribainool-2-oxo-3-[ 1-methyl-5-niitrcOinldiaol-2-ylJtetrahydroimidázol, l-N-eihylthi(Okarbbmool-2-oxo-3-[l-methy 1-5-niitroimid a zol-2 - y 1 ] tet r a. hydroimidorzol -a l-N-.methol^lthíokarbamoyl-2-oxo-3-[ 1-methyl-S-niiroi-midozol-J-yl jtetr ahydroimidozol, . - které v játrech zdravých - křečků, kteří byli *- uměle infikováni měňovkou -úplavičnou (Entamiodba histolotico], způsobují při podání . dávek od 10· do 100 mg/kg - perorálně - zřetelné - . uvolnění abscesu, jako například 1.( methol'sulfonyl]-2-oxo-3-[ l-mět'hyl-5-nitroimidozól-J-ol] tetrohodroimidozol způsoibuje při podání 45 -mg/kg - p. o. x - 2(2 dny] i(LO0'^o/o - snížení a- l-N,N-dtetholkar.bomoyl-2-0X0-3- [Ί-methyl-5jnltrOímld02ol-2-yl ] tetrohodroimidozol způsobuje při podání- 50 mg/kg p. d, x '2 (2 dny] také - 100% -snížení, Podle vynálezu se nové imidOzoly získávají tak, že se na imidozol vzorce II,

v němž : Ri, Rj - o Rs- mají shora uvedený význam a

Z znamená - olkolsuKonolovou Skupinu, kde alkyl obsahuje- 1 - až 2 - atomy - uhlíku, působí - Sloučeninou obecného vzorce III,

О ^υ (т) v němž

Ra а X mají shora uvedený význam.

Tato reakce se může provádět obvyklým způsobem.. Výhodně se. pracuje v přítomnosti bazického 'kondenzačního· činidla nebo se sloučenina vzorce III používá ve formě svého· N-kovového derivátu, Jako N-('alkalický kov jderivátu, který lze získat například ze stoučentoy vzorce III a amidu, hydriídu, derivátu uhlovodíku, hydroxidu nebe alkoxidu alkalického kovu, jako lithia, sodíku nebo draslíku, a může se používat bez izolace. Vhodnými bazickými kondenzačními činidly jsou například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů· alkalických .zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý, nebo organické terciární dhsíkaté báze, jako jsou tríalkylamtoiy, .například tolmefettylamih, triethylamin neibo pyridin. Déle lize používat tá‘ké nadbytku sloučeniny vzorce III. Výhodně se pracuje při zvýšené teplotě ne- . bo/,a v přítomnosti inertního rozpouštědla, Jako rozpouštědla s polárními funkčními skupinami, jako je například dimethyliformamld, dimethylacetamid, ďimethylsulfoxid, acetonitril raabo cyklické alifatické ethery, jako dtoxan atetrahydrOÍuran.

V získaných sloučeninách lze v rámci definice konečných látek substituerrty obměňovat, odštěpit nebo je lze zavést.

V získaných sloučeninách, v nichž X znamená thiokařboaytovou skupinu, lze skupinu X přeměnit obvyklým způsobem na ka/rbonylovou skupinu, zejména o· sobě známými metodami hydrolýzy, například působením alkalického· prostředí, jako hydroxidu alkalického kovu, na získané Shioxosloučentny, v přítomnosti oxidačního-činidla, jako perobddu vodíku. Přeměna se může provádět také v přítomnosti silné kyseliny, například minerální kyseliny, jako 'například v (přítomnosti koncentrované kyseliny sírové we vhodném rozpouštědle.

í Sloučenlný vzorce I, které obsahují nitroskupinu ve výaníamu symbolu R2, se mohou ipřestaayknout na příslušné ^-nitroimidazoly, ftj. ®a takové sloučeniny vzorce I, které obsahují nitiroskupihu ve významu symbolu Ri. Takovýto přěsimyk se provádí (například působeními jodidu alkalického kovu, používaného například v nadbytku, zejména joididu draselného, v přítomnosti inertního rozpouštědla, výhodně rozpouštědla s po- ’ lárnlmi funkčními skupinami, jako je dime•thylřormainld, dimethylacetamid, dimethylsulfo-xid, acetonitril nebo hexatnetrhyltriGmid kyseliny fosforečné.

Přesmyk sloučenin vzorce í s nitroskupinou ve významu 'symbolu· R2 nia sloučeniny s initroskuipinon ve významu symbolu Rj se •může rovněž provádět působením jodidu, •který odpovídá zbytku Rs, jako například •působením methyljodidu na sloučeniny vzorce I, které obsahují jako zbytek Rs methylovou skupinu. Pří tomto přesmyku se kvarterniísuje nesubstitmovaný atom dusíku tmldazolového· kruhu. Potom se knartérní sůl pyralyzutje. Tento přesmyk se provádí rovněž například v přítomnosti inertního rozpouštědla, výhodně některého ze shora popsaných.

Následující přeměny se mohou provádět jednotlivě neboi v kombinaci a v libovolném pořadí. Při jednotlivých, opeiracíích je nutno dbát- na to, aby nebyly (atakovány jiné funkční skupiny.

Vynález se týká také těch alternativ provedení postupu, při nichž se postup na libovolném stupni přeruší, nebo při nichž se jako 'výchozí látky používá sloučenštty, která byla získána jako meziprodukt na libovolném stupni postupu, nebo při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo se popřípadě používá ve formě soli, nebo/ía racemátu, nebo/a optických antipodů. Uvedené reakce se provádějí obvyklým způsobem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti ředidel, kondenzačních činidel, nebo/a 'katalytických činidel, při teplotě místnosti 'nebo při teplotě nižší nebo vyšší, než je teplota místnosti, popřípadě v uzavřené nádobě. Pokud je to Učebné, pracuje se ve větším zředění (zřeďovací princip).

Výcható látky jison známé nebo se mohou, pokud jsou nové, získávat o sobě známými metodami. Nové výchozí látky tvoří rovněž předmět tohoto vymálezu.

Výchozí sloučeniny vzorce lil, se mohou vyrábět tím, že se na sloučeninu vzorce z~v o

ťj. na imídazolidta-2-on nebo na hexahydrbpyrimidIiu-2-on působí sloučeninou obecného' vzorce

Rs—X—Z , v němž

Rs, X a Z mají shora uvedený výžnata.

Nitroimidazoly zde-popisované, které se používají jako meziprodukty nebo jako výchozí látky, mají cenné fařmakologieké vlastnosti.

Tak vykazují zejména účinky proti bakteriím, zejména proti gramnegattvním bakteriím, prvókům (Brotozoaj, červům, jako jsou trtohomonady, stíhistosomy, kokcidie a především proti amébám, jak se dá prokázat pokusy na zvířatech, například na játrech zdravých křečků, kteří byli uměle ta195689 fikovánl ' měňavkou . úplavlčnou . . (Entamoeba hiStoiyiea), při aplikaci dávek -- od - . asi 10 do- .a'Si 100 mg/kg perorálně. . Nové imidazoly . - se mohou používat tuldíž- zejména - jalko prostředky proti amébám, schistosomám, trichomonadám a. bakteriím. .

Podle reakčních podmínek a podle výchozích látek se - reakční produkty získají ve volné foťmě nebo· ve formě adičníčh solí s kyselinami; které- rovněž spadají - do rozsahu tohoto vynálezu. Tak se mohou získat například .zásadité, neutrální nebo smíšené soli, popřípadě také - jejich hemihydráty, .monohydráty, aeskvihydráty nebo· polybydráty. Adiční soli (nových sloučenin -s kyselinami se mohou - převádět o sobě známým způsobem na volnou sloučeninu, - napřiklaď působením zásaditých . iakn aikálií nebo· iontoměničů. Na -druhé straně se mohou .tvořit ze .získaných bází soli- s organickými nebo - .anorganickými - kyselinám!. Pro přípravu edičních solí s kysellnami - se používá zejména takových kyselin, které j-sou - vhodné -.pro tvorbu terapeuticky použitelných' - solí. Jako takovéto- kyseliny lze - například - uvést: kyseliny halogenovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyselinu -dusičnou, kyselinu chloristou, .í^]^li^-a’tické, alicyklické, aromatické nebo- ihetérócyklícké karboxylové nebo sulfonové kyseliny, -jako je kyselina mravenčí, kyselina -oc-. tová, - kyselina propionová, kyselina Jantarová, kyselina glykolová, - kyselina Imléčná, kyselina· -jablečná, kyselina -vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina - maleinová, kyselina hydroxymaleinová -nebo kyselina pyrohroznová; kyselina - fenyloctová, kyselina . - benzoová, kyselina, p-aminobenžoová, -kyselina anthranilová, kyselina p'-hydroxybenzoová, kyselina salicyloýá nebo kyselina p-aminosalicylová, kyselina embonová, kyselina - methansulfonová, -kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová; kyseliny - halogenbenzensuifonóvé, kyselina toluensulfonová, kyselina náftalensulfonová nebo kyselina- sulfanllová; methionto, tryptofan, lysin nebo arginin.

Tyto nebo další soli- nových sloučenin, jako· jsou- například pikráty, mohou sloužit také’ k čištění získaných· volných bází tím,, že se volné báze převedou- na· soli, ty se oddělí - a z těchto solí se znovu uvolili báze. V důsledku úzkého - vztahu mezi - novými sloučeninami ve volné - -formě - a- ve- formě jejich solí - se- v části předcházející i v části následující rozumí pod volnými - sloučeninami podle -smyslu a účelu, popřípadě také příslušné jsoli. , : Podle počtu asymetrických atomů - uhlíku a podle - zvolených výchozích látek a pracovních - postupů se mohou nové sloučeniny vyskytovat ve -. formě směsí racemátů, ve formě racemátů nebo ve formě optických antipodů. o Směsi racemátů se mohou na základě fy8 zikálhě-chemických rozdílů jednotlivých složek rozdělit 'známým způsobem na čisté- racemáty, například chromatografií, nebo/a frakční krystalizací. .

Čisté racemáty se dají známými metodami, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, polmocí - mikroorganismů -nebo· reakcí s opticky aktivní - kyselinou,- - která - tvoří - s - ráče mickou· -sloučeninou soli - - a rozdělením- takto- získaných- ' s'olí, - - například - ha základě jejich - rozdí-lných -rozpustností, - rozložit, na - - diastereoméry,· ze - kterých· se mohou uvolnit antipody -působením vhodných - činidel. - Zvláště ' - ' - upotřebitelnými opticky, aktivními - kyselinami·· jsou například D- -a L-formy kyseliny - vinné, kyseliny .di-o-toluylvinné, - kyseliny - jablečné, - kyseliny mandlově, kyseliny - k.AfrRn-lfrin.fn>'ě- nebn kyseliny -chinóvé. - Výhodně se ^; izoluje- účinnější z -obou antipodů. .. . ···.- - - 'Podle - - vynálezu - však - -také- - -lze- získat -reakční -produkty - - ve - - formě· - čistých racemátů, popřípadě optických . - antipodů -'tím, že se - -použijí výchozí látky, - které' Obsahují jedehhebo několik asymetrických atomů uhlíku - ve formě - - čistých - racemátů,- - popřípadě ve- for .mě optického antipodu. ' '

V - souhlase - ' se -' -svými - - ' antimikrobiálnfmi . vlastnostmi mohou- sloužit -sloučeniny obeóného - - vzorce I - a jejich adiční - soli- ' s kyselinami a kvartérní - - šóll k ochraně - hydráfob? nich nebo dalších organických látek ' ' s - vysokou molekulární - 'hmotností,-' které podléhají .rozkladu působením· -bakterií - -nebo- - .jiných mikrobů, - přičemž ^; se - .tyto· - látky -še sloučeninami - · podlé - - ' vynálezu - uvádějí - -ve •vzájemný -styk, nebo se jimi impregnují . .nebo se jimi jinak - ošetřují. Sloučeniny podle vynálezu. se používají také . jako přísady, kite'ré podporují růst - zvířat, a které se přidávají ke- krmivu pro- zvířata v poměru¹ od 5 do¹ 500' ppm.

> - Odpovídající - .terapeutická - kompozice· - sestává -z antimlkrobiálně· - účinného podílu sloučenin - vzorce I - - (viz-- shora] -nebo některé adiční soli - s kyselinou nebo kvartérní soli a z některého farmakologicky použitelného pevného- nosiče -nebo -z - kapalných -ředidel. · · ·'.

Farmaceutické přípravky obsahují alespoň jednu -sloučeninu obecného- Vzorce I (viz shora) jako- . účinnou látku spolu s obvyklým - farmaceutickým nbsičém. Druh nosné Váát^-y se- řídí hlavně - oblastí . -aplikace. K vnějšímu použití, například k dezinfekci Zdravé pokožky, - stejně jako -k dezinfekci dutiny . ústní a kléčbě dermiatóz - a afekcí sliznlce, způsobených -bakteriemi, -přicházejí v úvahu zejména· mašti, -pudry, tlnktůry. t - Základové hmoty pro přípravu mastí mohou být -bezvodé, například ze směsi tuku z ovčí - viny a vaseliny, nebo - .se může- jednat také - o - Vodné emulze, ve- kterých je- účtaná látka- suspendována. Jako nosné látky /pro pudry se- 'hodí například škroby, jako rýžový Škrob, - jejichž specifická hmotnost se- může /

.popřípadě snížit, například přídavkelii vysoce disperzní kyseliny křemičité, n'ebó se .může naopak zvýšit přídavkem mastku.' Tinktury obsahují alespoň jednu účinnou fátkuvé vodném, zejména v 45 .až·75% ětihanolu, ke kterému je přidáno popřípadě 10 až 20 % glycerinu. Zejména к dezinfekci Zdravé pokožky přicházejí v úvaihu roztoky, které se připravují pomocí polyethylen|gly>kolu a dalších obvyklých pomocných rozpouštědel, popřípadě emulgátorů. Obsah účinné látky ve farmaceutických přípravcích к vnější áplikaci činí výhodně mezi· 0,1, a 5 %.

К desinfekcl dutiny ústní ,a ihrtanu se hodí jednak kl-oktací vody, popřípadě koncentráty pro jejich přípravu, zejména alkoholické rozitOky s 1 až 5 % účinné látky, ke kterým se může přidávat glycerin, nebo/ ’/a aromatické látky, a jednak pastilky, ťj. pevné dávkovači formy výhodné s relativně ^vysokým obsahem cukru nebo podobných látek a s relativně nízkým -obsahem účinných látek, například 0,2 až 20 % a. také š 'dalšími přísadami, jako jsou pojidla a aromatické látky.

I. К desinfekci střev а. к orálnímu· ošetření .•infekcí močových cest přicházejí v úvahu zejména pevné dávkovači. formy, jako jsou tablety, .dražé a kapsle, které obsahují Výhodně mezi 10 a 90 % účinné látky obecného vzorce, I (viz shora), tak,' aby umožňovaly aplikaci denních dávek mezi 0,1 a 2,5 g pro dospělé pacienty nebo vhodně snížené dávky pro děti. Pro přípravu· tablet •a. jader dražé se kombinují sloučeniny obecného vzo-r-de I š pevnými, práškovitými nosnými látkami, jako je laktóza, sacíhairóža, sorblt, kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina, výhodně za přídavku lubrikátorů, ijako je steanan hořečríatý nebo stéaran vápenatý nebo- polyethylenglykoly o vhodné (molekulové hmotnosti. Jádra dražé se opatřují· povlakem například koncentro-vainých roztoků cukrů, které obsahují například ještě arabskou gumu, mastek nebo/a 'kysličník titaničitý nebo laku, který jé rozpuštěn. ve snadno- těkavých organických rozpouštědlech nebo ve směsi rozpouštědel. К těmto povlakům se mohou přidávat barviva, například к rozlišení různých dávek účinné látky. Měkké želatinové kapsle a. další Uzavřené kapsle sestávají například zé směsi želatiny a glycerinu a mohou obsahovat například směsi sloučeniny vzorce I s poíyethylenglykolem. Zasouvací tobolky obsahují například granulát účinné látky s pevnými, práškovitými nosnými látkami, jako je. například laktóza, sachairóza, «orbit, mahnit; škroby, jako ,]e bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy a želatina, jakož i stearan hořečnatý nebo kyselina stearová.

Ve všech aplikačních formách mohou být sloučeniny obecného vzorce I přítomny jako- jediné účinné látky, nebo se mohou kom10 blnovat s- dalšími známými. fiarmakolo-gicky účinnými, zejména antibakterlálně, nebo/a antimykótícky nebo jinak anti.mikrobiálně účinnými látkami, například za. účelem rozšíření aplikačních možností. Tak se mohou kombinovat například s 5,7/dichlor-2-methyl-8-ohlnolino-lem nebo s dalšími deriváty 8-chinolinolu, se sulfameitazinem nébo sulfafurazolem nebo s dalšími deriváty sulfanllamtdu,' s -chloramfénikolem nebo s tetťacyklinemi nebo s jinými .antibiotiky, s 3,4\5-'trtbromsa'licylanihd'em nébo ; s dalšími halogenovanými salicy-lanilidy, š halogenovanými karbanilidy, š halogenovanými benzoxazol-y nebo s benzoxazolony, s polychlorhydroxydifenylmethanem, s halogen-dihydroxy-dfflenylsulifidy, s 4,4‘-idichlor’2-hýdroxyditenyiethcrcm nebo s .2‘,4,-4‘-trlchlor-2-Ihydroxydiífenylethery ,nebo dalšími· pol-yhalogenhydroxydifenylethery nébo dalšími polyhlalogenhydroxydifenylethery nebo· s bakterlcidině účinnými kvartérníml sloučeninami nebo s určitými deriváty kyseliny dlťhiokarbamové, jako .je· tétramethylthiuramidisuffi-d. Dále se mohou používat také nosné látky, které samy mají příznivé farmiakologické vlastnosti, jako je například síra, ve formě prášku ne'bo steáran zinečnatý, jakožto složka masťovýcih základů.

Vynález zahrnuje'také Způsob ochrany organických 'látek, které jsou vystavěny na- . •pádění bakteriemi nebo dalšími mikroby, který. Spočívá v tom, že se takovéto- látky ošetří sloučeninou obecného vzorce 1. Organickou látkou může být napříklla-d přírodní nebo syntetický polymerní materiál, látka obsahující protein, nebo uhlohydráty nebo přírodní či syntetický vláknitý Či textilní materiál vyrobený z těchto látek.

Odpovídající· přípravek do krmtv pro zvířata -obsahuje v dostatečném, množství 5-nitroimidfazol obecného vzorce I, který podporuje růst zvířat, která jsou krmena tímto přípravkem.

(Následující příklady a) až d) objasňují přípravu několika typických aplikačních forem, avšak v žádném případě nepředstavují jediné formy takovýchto, přípravků.

a) 250,0 g účinné látky se smísí š 550,0 g lalktózy s 292,0 g bramborového škrobu, směs· še zvlhčí alkoholickým roztokem 8 g želatiny a granuluje se sítem. Po vysušení se ke granulátu přimísí 60,0 g- bramborového škrobu, ΘΟ,Ο g rniastku, 10,0 g stěsnánu .. hořečnaté-ho· a 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého- a směs se slisuje do 10 000 tab- . let o hmotnosti po 125 .mg s obsahem 25 mg účinné látky. Tablety se popřípadě opatřují zářezy к jemnější úpravě dávkování.

ib] Ze 100,0.g účinné látký, 379,0 g 1-aktózy ,a .alkoholického roztoku 6,0 g želatiny Se připraví granulát, který se po vysušení smísí s 10,0 g 'koloidního kysličníku 'křemičitého, 40,0 g mastku, 60,0 g bramborového

1.9 5 6 88 škrobu а 5,0 g stearanu hořéčnatěhb a směs • se- slisuje db 10000 jader ddažé. Tato Jádra dražé se potom. opatří povlakem konpentro; 'váného’ sirupu z 533,5 g krystalické saltóharózy,.20,0 g šelaku, 7'5(0 g arabské gu.my, 250,0 g mastku, 20,0 g koloidnfho kysličníku křemičitého a 1,5 g barviva a vysuší se. Získaná dražé váží po 1.50 irtg a obsahují 10 mig účinné látky.

c) 25,0 g účinné látky a 1975 g jemné rozestřené základové hmoty pro .přípravu čípků (například kakaoyého másla) se důkllad- . né smísí a tato směs se roztaví. Z taveníny, která se mícháním udržuje v homogenním •stavu, se vylije 1000 čípků o hmotnosti 2,0 gramu. Tyto čípky obsahují vždy 25 mg účinné látky.

d) К přípravě sirupu s obsahem 0(25 % účinné látky še rozpuístí ve 3 litrech destilované vody 1,5 litru glycerinu, 42 g methylešteru kyseliny p-hydroxybenzoové, 18 gramů n-propylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové a za mírného záhřevu se přidá 25,0 g účinné látky, 4 litry 70% roztoku sorbitu,. 1000 g krystalické saCharóžy, 3510 g glukózy a aromatická látka, například 250 g „Orange Peel Sdluble Fluid“, výrobek firmy Élí Lilly and Col, IndianapoliS, nebo 5 g přírodního citrónového aroma a 5 g esence „Halb un'd .Halb“, v obou případech výrobky firmy Haarmann und Reimer, Holzminlden (NSR), získaný roztok se zfiltruijé a filtrát se doplní destilovanou vodou na objem 10 litrů.

Následující příklady objasňují výrobu nových' sloučenin obecného vzoťcě- I, avšak v Žádném případě rozdah vynálezu nikterak neómezuijí.

Příklad 1

К roztoku 7,96 g l-(methyltihlokarbamoylJ-Z-oxo-S.S.á-tetrahydrolmidazolú ve 100 mililitrech dtaethyíformamidu se přidá 2,4 gramu 50% suspenze hydrldu sodného· v minerálním oleji. Reakční smis se zahřívá a míchá se při 50 °C po dobu '30 minut, potom se přlídá 10,35 g l-nfethyl-.2-methylsulfonyl-S-nífrolmldazolu a reakční směs se míchá ještě 4 hodiny při 1OQ°C. Reakční směs .se odpaří ve vakuu a potom se ke •zbytku přidá voda. Zbytek še po odpaření zfiltrulje a zbytek na filtru se prOmyje vodou a etherem. Po překirytetalování z alkoholu se získá l-(methyl'thÍbk'arbamoyí)-2-O'xo-3-[:l-methyl-5-nltrplmidazol-2-yl]tetrahydroimldiazol vzorce

C-NHCH₃ cHj OS

..který má teplotu tání 185 -až .187 °C. Výtěžek 75%.

'1- (methyíthiOkarbamoyl )-2-oxo-i2,3,4,5-tetrahydroimidazol, který, je potřebný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobeni:

,. Směs 86,0 g ethylenmočovlny a .73,0 g methylisothiokýanátu se zahřívá 4 hodiny při 10Q5C za. míchání. Reakční hmota se po ochlázení čistí za použití etheru á vody, ztiltrúje se a promyje se směsí alkoholu a etheru. Produkt se překrystaluje z métihaholu. Teplota, tání 168 až 171 °C.

Příklad 2

К roztoku 4,7 g l-(benzylthlokaribamoyl)-2-oxo-:2,3,4,5-tetrahydrolmildazolu v 50 ml dimethyifuirmamidu se přidá 0,95 g 50% suspentze hydrldu sodného v minerálním oleji. Reakční siměs se zahřívá 30 minut při 50. °C za míchání. Potom se přidá 4,1 g 1. -méthyl-2-methylsulfonyl-5-ni.troi.mldazolu a směs· se potom míchá další 4 hodiný při teplotě 100 ^QC. Reakční směs se odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a potom se provede extrakce chloroformem. Chloroformový roztok se. promyje vodou, vysuší se 'síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Produkt, který se získá ve formě zbytku, se rozetlíe s etherem a překrystaluje se ze směsi chloroformu a alkoholu. Získá se l-;(beňzylthiokarĚamioyl)-2-oxo-3-[l-methiyl-5-nitróimldiazol-.2-yl]ťetrahydrol!midazol, který taje při 178 až 18írc. Výtěžek 42. %.

Thiokarba.moyllmldazol, který je nutný jako výchozí¹ látka, še může vyrobit následujícím způsobem: '

Směs 8'6,0 g ethylenmočovlny a 149 gbeňzyllsothiokyanátu se míchá 6 hodin při 160° Célsía. Po ochlazení se získá pevná reakční hmota, která se rozetře s etherem a .potom s horkým alkoholem á potom se produkt odfiltruje. Po překrysltalování ze směsi chlořdformu a e,tlhanolu se získá l-(ben_:zylt.hlpkairbamoyl)-2-oxotetrahýdrolmldazol.

Příklad 3

К roztoku 5,0 g l-Jmiethylkarbamoyl)-2-0X0-2,3,4,5-ťetrahydrolmldazolu v 50 ml dl.methyllformamldu se přidá 1,7 'g 50% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směís se míchá po dobu .1 hodiny při 50^qC. Potom se přidá roztok 7,2 g 1-methyl.-2-methýlsulfonyl-5-nitrolmldazolu v 30 mililitrech dlmethyliformamidu a získaná r.eakčnf směs se míchá další- 3 hodiny při 1O0 °C.

Relakční směs se odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá voda. Získaný červeně zbarvený roztok se pototm. extrahuje chloroformem· a získá ^!se olejovitý produkt. Po čištění metlhanolem a trojnásobném překrystaloviání z methanolu se získá 'l-(meťh.ylkarbamoyí)-2-oxo*3-[ l-methyl-5-nitroimtda13 5 68 9’

14 'zoI-S-yljtettíaHydrciimidazol, který taje, při '176 až 177 °C. '

Methylkarbamoylimidazol, který je potřebný jako výchozí látka, se izíSká 3hodinovým zahříváním áměsi 8,6 g ethylenmočoviny.a 5,7 g methÝliiSOkyanátu při 130 °C v zatavené trubici. Po překrystalování z vody a po následujícím překrysťalování ze směsichloroformu a methanolu se získá methylkarbámoyMmidazol o teplotě tání 198 až 200 °C.

Příklad 4

К roztoku 16,4 g l-(methylsulfonyl}-2-oxoí2,3,4,‘5-teltnahydrpimidazolu ve 120 ml dimethyliformamldu se přidá 4,8 g suspenze '('50%) hydrldu sodného v minerálním oleji. Směs se míchá, při 50 3|U minut. Potom se přidá roztok 20,5 g l-methyl-2-methylsuMonyl-5-nitroimida'zolu v 70 ml dimethylformámidu a směs se zahřívá 1 hodinu pří teplotě 100 ^QC. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Po ochlazení se získá krystalický Zbytek, který se odfiltruje. Po překrýíStalování ze- směsi acetonu a· methanolu sé získá l-(methylsulfonyl) -2-oxo-3-( l-méthyl-5-nitiroimidazol-2-yljtetrahydroimiďazol, který taje při 202 -až 204 °Ú. Výtěžek 77 %.

l-^methylsulf onyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazol, který je nutný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

Směs 86,0 g ethylenimočoviny a 115 g methansulifonylchloridu se míchá 6 hodin, při 120 °C a přitom se vede réakční směsi proud dusíku, aby se odstraňoval vznikající plynný chlorovodík. P,o ochlazení se к reakční směsi přidá voda a .směs se zahřívá na parní lázni «až do· vzniku krystalické sraženiny.. Po odfiltrování se krystaly promyjí směsí alkoholu a etheru a poté 'se pře.krystalují z methanolu. Teplota tání produktu 192 až 195^qC.

Příklad 5

К roztoku '8,0 g l-(benzylthiokarbamqyl)-2-oxo-3-[l-meiťhyl-5-n.itroimida^lzól-2-yl]-2,3,4,5-tetriaJhydiOimida'Zolu v 80 ml dimethylsulifoxidu se přidá 5 iml koncentrované kyseliny sírové a získaný roztok se zahřívá 2 dny na parní lázni. Zbytek se izředí vodou, produkt se .odfiltruje ,a potom se rozpustí v ethylacetátu. К ethylacetátovému roztoku se přidá ether a po překrystalování produktu ze směsi ethylacetátu a etheru se získá 1- (benzy 1'karbamoyl)-2-oxo-3-[ 1-méthyl-5-n'itroímidazol-2-yl]-2,3,4,5-tetrahydroímidazol, který taje při 113 až 11'5 °C. Výtěžek 40 %.

Příklad 6

К sUspenzi l_t5 g 50% hydridu sodného v 10 ml absolutního di'methyi'for,mainidu se zá míchání přidá během 15 minut roztok '5,3 g l-N-eithylfihlokanbamoyl-2-oxo-tetrahydroiímtdazolu ve 20 ml absolutního dimedhylformamidu. Reakční směs se míchá při 50 °C pod dusíkem po dobu 30 minut, potom se přidá roztok 4,5 g l-methyl-2-mathylsúlfonyl-5-nitřoimidazolu v 10 ml absolutního dimethyltormamidu během 5 minut a pótom se reakční směs zahřívá na 100 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se rozetře s 50 ml vody, provede se extrakce ethylendichloridem a _ extrakt še vysuší síranem sodným. Zbytek po odpaření se •ohromatogirafuje na silikagélu. Frakce se eluuje 2!% methanólem v chloroformu a získá se l-N-ethylithiok'a.rbamoyl-2-oxo-3-[14me'thyl-^!5-ni'tr'oimidazol-2-yl] tetr áhydr oimi- ’ 'dalzól, který po překrvstalování ze směsi 'methylencihloridu a hexanu taje při 213 °C.

Sloučenina zmíněná shora jako výchozí látka se může vyrobili následujícím způsobem:

' Směs 8,6 g ethylenmočoviny a 8,7 g ethylfsothiokýanátu se zahřívá při 100 °C po 'dobu 4 hodin. Po ochlazení se produkt překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se l-N-ethylťhiokarbamoyl-2-oxotetraihydroimidazol, kt,erý taje při 13'5 až 13i6 °'C.

'Příklad 7

К suspenzi 2,2 ,g 50% hydridu sodného v 10 ml absolutního dimethylformamidu se během 15 minut za míchání přidá roztok 8,7 g l-(N,N-di.methylsulfamoyl)-2-oxo'tetrahydroimidazolu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu. Reakční směs 'se míchá pod dusíkem 1 hodinu při 50 ^QC a potom se najednou přidá roztok 9,25 g limethyl-2-metjhylisulfonyl-5-nitřoimidazolu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá pod dusíkem pří 95°C po dobu 3 hodin... Roztolk se oddestiluije ve vakuu a zbytek se rozetře Se 4'5 ml vody. Suspenze se extrahuje ethylendichloridem, vysuší se a odpaří. Získaný zbytek se promyje hexanem a rozetře se s acetonem. Po překrysťalování ze směsi methylenchloridu a etheru se získá l-(N,N41imethyl3Ulf,amoyl )-2-oxo-3- [ l-methyl-5-tnitr oimidazol-2-yl] tetr ahydroimidazol, který taje při 217 °C. Výtěžek 42 %.

l-(N,N-dime|thylsulfamoyl)-2-oxotetra- . hydroimidazol, který je potřebný jako výchozí látka, Se může vyrobit následujícím způsobem:

Směs 17,2 g ethylenmočoviny a 28,7 g N.,N-dimethylsulfamoylchloridu se zahřívá na lÓO^qC po dobu 3 hodin. Reakční saněs se ochladí a potom se «rozetře se 100 ml metihanolu. Zbytek se odfiltruje, vysuší se, potom se rozpustí v 5% methanolu v chloroformu a roztok se chromatografuje na koloně 150 g silikagélu. Frakce se eluují 2% methanólem v chloroformu a poitom se produkt překrystaluje ze směsi· methylen chloridu a hexanu. Produkt taje při 129 °C.

'105689

Příklad 8

Směs 34,4 g ethylenmočoviny a 54,2 g - 'N.N-tdiCthylkarbamoylchlorldu'se pod atmo. .Wérou dusíku zahřívá při 110 °C po·, dobu ,'3 hodin. Reakční· směs se ochladí a zředí ’sé 200 ml acetonu, potom se· izflltruje a filtrát se odipaří. Produkt se pak chromato'grafuje na sloupci 450 g silikagelu. Frakce se vymývá 3% methanolem v chloroformu. Zísfká se .l-(N,N-diěthylkarbamoyl)-2-0'Xote'trahydrolmidažol ve formě bezbarvého oleje. .

' K suSpenzi 5,8 g 50% hydridu sodného ve 20 ml absolutního dlmethylformamídu sé Za míchání během 15 minut přidá roztok '2,2 g shora zmíněného l-i[N,N-dieithylkaťba'mO'yl)-2-oxotetrahydroimidaizolu ve 40 ml ab&olutiiíhv diiiiBlhyiformainidu, Reakční 'směs se míchá pod dusíkem 1 hodinu při 50 °C. К této reakční směsi se potom najednou přidá roztok 24,6 g l-metihyl-2-methylSulfonyl-5-nitroimidazolu ve 40 ml absolutního dimethylformamídu.

' Reakční směs se dále chromatografuje způsobem popsaným v příkladu 6 a zíslkaný 'zbytek (36 g) se chromatografuje ná koíoně Э6О g silikagelu. Frakce se eluuije 2,51% methanolem v chloroformu. Po překrystalóvání ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá l-N,N-diethylkarbamioyl-2-.oxo-3-[l-methy'l-5-nitroimldazol-2-yl·] tětrahydroimidažol, který taje při 133 °C. Výtěžek 29 prOcent. '

Příklad 9

К suspenzi 24,5 g 50% hydridu sodného ve 100 ml dlmétíhylíormamidu se za míchání během 15 minut přidá .roztok 78,5 g 1j (N,N-dlmethyl'k arbamoyl) -2-oxotetrahy drotaiidazolu ve 150 ml absolutního diipethylformamidu. Reakční směs se míchá pod atmosférou· dusíku při 50 ^aC 1 hodinu a během 10 minut se přidá roztok 102,5 g l-.methy>l-2-methylsulfonyl-5-nitroimídazolu v 100 mililitrech absolutního dimethylformamídu.

. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku za míchání na 100 °C po dobu 3 hodin. Další zpracování se provádí, jak je popsáno v příkladu 6. Po překrystelování produktu ze směsi methylenchloridu a .hexanu Se získá l-N,N-dimethylkar,bamoyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitr;oi‘midazol-2-yl]itetráhydiroitmidazol, který taje při 190 až 191 °C. Výtěžek 35 %.

l-N,N-dimethylkarbamoyl-2-oxotetriahydroimidazol, který je potřebný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

Směs 86 g ethylenmočoviny a 118 g N,N-dlmethylkarbamoylchloridu ve 200 ml ethylenidichloridu se zahřívá 3 .hodiny pod atmosférou dusíku к varu pod zpětným chladičem. Potom se reiakční siměs odpaří a zbytek se rozpustí v chloroformu a roztok se .chromatografuje přes kolonu 1,5 kg sl líkagelu. Frakce se vymývá 5% теШайоlem v chloroformu a produkt se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Shora ^uvedený produkt taje při 1'3'4 až 136’ Celsia.

Příklad .10

Z

a) К suspenzi· 4,5 g 50% hydridu sodného v 10 mil absolutního dim.ethylformamiid,u .se během 15 minut za míchání přidá roztok 16 g l-athylsulfonyl-2-oxotetrahydroimidažolu v 30 ml absolutního dlmethylformamidu. Reakiční smě? se míchá pod dusíkem při 50 °C po dobu .45 minut a potom se najednou přidá roztok 18,5 g l-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitⁱroimidazolu v 30. ml absolutního. dlmethylformamídu a reakční směs se zahřívá ,na luu po d.oou ,3 hodin.. Potom .sě reakční směs zpracuje způsobem popsaným, v příkladu 6. Surový proldukt se překrystajluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Takto získaný l-N-ethylsulfonyl-2-oxo-3- [l-meithyl-5-nitroi’inidazol-2-yl ] teitrahydroimlldazol, který taje' pří 176 až 177 °C. Výtěžek 33 %.

b) Potřebná výchozí látka se vyrobí dále popsaným' Způsobem:

Směs 29,2 g ethylenmočoviny a 43,7 g e'thiansulifonýlcb.lo'rl'du se zahřívá 3' hodiny na 110’6. Reakční směs , se rozetře s 30 ml methanolu a .zfiltruje se. FiLtrát .se odpaří 'a zbytek pó odpaření se rozpustí v chloroformu a tento roztok se chromatografiuije na koloně 750 g slilikagelu. Požiadovaná frakce se vymývá 5% methanolem, v chloroformu a potom se produkt překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Takto získaný l-ethylsulŤonyl-2-oxotetrahyd^lřol^,mídažol iůaje při 114 až 116 °C.

Příklad 11

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 10a), se získá za použití 5,8 g 1- (4-fluonf enylisulfonyl) -2-oxotetrahyidróimldázolu' a 5,0 g l-met'hyl-2-methylsulifonyl-5-nitroimidazolu l-N-(4-fluorfenylsulf onyl) -2-OXO-3-Í l-meitfhyl-5-initroimidazol-2-yl^|]tetnahyidro'imidazol, který taje ,přl 198 až 200«С.

Shora zmíněná potřebná výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 17 g ethylenmočoviny a 19,5 g p-fluoinfenylsul-fonyilchloridu se zahřívá 3'1/2 .hodiny na 100 °C, Zbytek se překrystaluje ze směsi meithanblu· a vody a získá se l-(4-f luorŤenyUsiiítonyl) -2-oxoteťrahy drolmidazol, který taje při 183 a'ž 185 °C.

P ř f к 1 a¹ d 12

К míchané suspenzi 1,3 g 50% hydridu sodného* v minerálním oleji ve 20 ml bezvodého dimethylformamiidu se přikape roztok 5,41 g l-pfperidinokaribonyl-2-oxoteitra195689 17 .

hydrolmldazolu v 15 ml dimethyiformanildu při. nezměněné teplotě. Reakční' ' leplota se potom ' upraví 'na 50 , ,a 'míchá '.se 30 minut. Potom· ' se k reakční směsi' ' během¹ ''20 minut přikape roztok l-me№yl-2-methylsulfonyl-S-nitrolmldazolu . vé ,20 ml 'dlméthylfořmamldu a teplota ' se zvýší na 95· °C -a ponechá se 1 ' hodinu na této hodnotě.' - Potom' se reakční směs . odpaří ve 'vakuu a na' zbytek · se působí, Směsí ' isopropyialkohoiu a 'etheru. . (5:1). Bezbarvý granulát se- překrýs'táluje ze směsi· ethylaoetátu a hexanu. Takto získaný l-piperidinokarb>cmyl-2-oxo-3--l-. •-'meteyd-5initrol'm't(iazol-2ly-]letrahyd'ro.ítaídazol taje ' při ' 15'2 °C. Výtěžek 23 ' %.

•Přiklad 13 , ¹ К míchané suspenzi 1,92 g .,50% hydridu sodného, dispergovaného v minerálním oleji, vé ' .25 ml absolutního dimethylformamidu sé přikape roztok 7,96 g ^^^óť^tolin^t^^^^'bb2n]l2-ooo2rt:mhyУdoiιm-da.z21u v . 15 ml 'absolutního ' dimethylformamidu. Suspenze . sé тОСА při ' 50' °C po dobu 30 minut. . Potom se ' během 5 minut přidá roztok 8,2' g . 1-me¢hy]-2-meflhy]s''ullfO2y]l5mitr2i'm.idazolu v . .15 -mililitrech' dlmiethylformamiidu.·' Reakční tep- lota ' se zvýší¹ na . 95 '°C a udržuje . se ' za . míchání ' po dobu. ,2 hodin. Potom·''se reakční . směs odpaří ve vakuu a zbytek se' promyje eetíerem ⁽a přidá ' se ' rozmělněný led. Po >Π1£γ££1 ' se ' získá ' l-mOr'folinQkaTb0nyl-2-oxo-3- (I-me'thyl-5-ni'tr o-lmldazo.l-2-yl ] tetraIhydroimidazol, ' který . po překrystalování z «eheru ' taje' při· 180 aC. Výtěžek 2il ' %.

• l-morf2linokarbonyl-2-oxotetrahydr2- .

-•mildazol, který je potřebný jako výchozí látka, se vyrobí následujícím . způsobem: · K' roztoku. 212,27 ' g l-ohlorkaTbony-Z-oxo· iétгahydгoitnldazαlu v 80 iml bezvodého beoženú. sei. přikape za míchání roztok 26,1 g morlfoltónj' ve, 20 -ml . benzenu. Směs se zahřívá 4 'hodiny · k varu’· pod zpětnými chladičem. Reakční produkt se,' odfiltruje, poté na něj ' působí nasyceným roztokem' ' kyselého uhličitanu sodného a provede se filtra^ce. Po. překrystalování z is2i^I·г^^-^’^ll^]^]koJ12lu se získá ' - 1-mó-rt 21lnokarb2nyl·2-2X2teťгahydroImld-alzol, který má bod tání ' 158 °C.

Příklad 14

Roztok 2,9 g l-(mieιthylsulf2nyl')-2-ox2-3-’ - [ l-met'!hyl·5-nlt.ro.imldaz(21-2-y]l'tetгa'hyd-. ' roiirnlídajzolu a 1,9 ' g ethyloxoniu^:IůιflU'2r2b2rátu ' ve ' 2Q0 'mí chloroformu ' se ' .ponechá stát přideplotě' m^í^^l^i^i^E^tiipo dobu 72 hodin. Vyloučí se viskózní olej, který pó roztírání s ethanolem' krystaluje. Získaný ' pevný 'zbytek se odfiltruje, vyvaří . se v acetonu a po odfiltrování, 'se překrystaluje z vodného' e- . thanolu. Získá se l·meihyl·2·[3-(meihylSulf 2nyl)-.2--.2o2et·r.ahydlol·шidazol-l-yl ]-3·éthyl·'5-nitrolmLdaz2llumlflu2ΓOb,orát vzorce

který má ' teplotu tání' 205 až 267 °C; . Výtěžek' 21 %'. ·· ' 'Příklad ' 15 ·; , .. j ' ·.

Roztok 3,0 ' g l-(niethylsuUonyl-4--oxo-3-[ l-methyyl--nllroimldiaz01-2-yl] tetrahyd- . rotmldažolu· v 30 ml dlmeťhvlfor^m^Ě^m^^du. kterému' bylo přidáno· 3,0 g ' jódidu draselného, 'se zahřívá . 16 .hodin k varu pod zpět.ným· -chladičem. Rozpouštědlo' se potom' ve 'vakuu ' odstraní a na zbytek se působí ' vodou- a ' provede se filtrace. Získaný ' filtrát se okyselí 2N. roztokem ' kyseliny chlorovodíkové, ' ochladí se a znovu se -filtruje,' aby Se odstranil nezreagovaný ' výchozí 'materiál. ' . >

Filtrát 'se 'potom' ochladí a 'vyloučený·' krystalický zbytek' - 'se odfiltruje a dvakrát ’ ' se překrystáluje ' 'ze směsi .acetonu a methaúolu.' Získá’ 'Se ' l-|^n^^ťtй^:ýlUu^l2nУl^·^zΓ^01K2-^--i·methyl-4·nltг2l·midaz2l-2-yl] -tetr ah.yd.ro- imldazol,' ' který taje při ' 180 až- - 181 °G. Výtěžek'10 %. '. ' . -.

p 'ří 'kl ’ad ' 16' ' .' ..'и·.·· ·.· · .

Roztok '3,0 g ''' 1- (methylthlokarbamoýl) -2-. -2xo-3--’l·méťhyl-5-nitr2im.ld'azol-2-y.l]- ' ’ tetrahydroriniidazolu' 've 25 ml ' diméťhylifor.m-. amidu, ' ke ' kterému bylo přidáno '3,0 g-. j2di·' du 'draselného,. se zahřívá . 16- 'hodin k varu ’ pod zpětným' ' . chladičem. ’ Reakční· směs- . -’se' zfiltruje ' a. ' 'zbytek na ' -filtru se·' postupně. pro- ’ ' mývá' horkým '' éihanolém a- ·. ..-méthan(piém:' a potom 'še 'překrystaluje' ze 'směsi ''acetonu' a ' méthanplu.' Získá, se ' l-(methyi‘íh·12kavbam'2·yl) -2 - oxo-3- ( ' l-méihyl-4-mtroimida'z.o-2·-'' ylíťetrahydrofihidázol, ' který taje · 'při-' 239- 'až 241 °C. Výtěžek 20''%'. _ ' ' ' ;. ' ' h £·'

Příklad'' 17 ·. · ···.·; ' / -··;

áj Roztok ' 0,49 · g l^·^m^t^^^l^^lIs^J^1^01'l^IlУZ’·^d^Ó^·< teť'rahydr2im.itlá'zolu ’v 5’ ' ml ' dЫěťhyl!fó'ř'ma· ' řnldů ' se' míchá ' při ' teplotě 50_ °C jednu hodinu s O,1I5 'g' ’50^fl/o' suspenze hydridu· sidného v ' minerálním oleji. Ke směší se přidá 0,57 g l-ntóttíýI-2--.(me-'thylsulfinýl) -5iíl'tro>imidazolu a směs ' se ' za míchání 'zahřívá po dobu 3 'hodin¹, na· 100°C. Rozpouštědlo' se. ' O^^éří ve vakuu ' a ke -se'' přidá voda/ . Krystalická sraženina se odfiltruje. a. překrystaluje se ze směsi ateftonu' a méthan2lu.. Získá se ' l4(;m'é^lhhУsuUfony])^J2-2-xo·-3--l-méthyl-'5-nit.rolmidaz2l-2·yl ] iétгahydг2imida'zol, který taje ' při 202 až 204 . ⁰C a je ' shodný β

s produktem získaným podle příkladu 4. Výtěžek 30' %. _:

b) ' Výchozí látka se . získá následujícím způsobem: '

Rozpuštěná směs 3,4 'g.mnt^thyl^-^ímeťhyl^ma^l^lraϊ)to----nl¢ťrotmii^(κzolu ' a 5 ml' 30% vodného ' roztoků 'peroxidu vodíku ve 20 ml méthoxyethanoiu se zad^i^ívá. 6 hodin 's . čerstvě . připraveným· kysličníkem tltaničitým. na teplotu· 100‘C á potom ' se . zředí vodou 'a zfiltruje se. Filtrát se extrahuje chloroformem· a získané chloroformová vrstva se' odpaří. Získá ' se '2,5 g oleje, · který . Stáním: pomalu ztuhne. Získaný ' pevný zbytek 'se překrystaluje jednou z ethanolu a pbtom· ' ze ‘směsi chloroformu a etheru. Získá se l-mtethy 1-2-( methylsulfihyl j^-nitroimidazol.

Příklad 19 .

a) K získané suspenzi 6,1 g ' 50% .. 'hydridu 'sodného ' dispergovaného v ' minerálním· oleji ' ve ' 2(0 pil bezvodého dimethylformamidu 'se ' během 15 . 'minut^přidá ' roztok 30 g Ί- . . - (N ,Ν-dieťhylsulf amoy-1) iZ-oxotetrahydroImldazolu v ' 50· ml bezvodého . dimethylformamldu. Reakční áměs se ' míchá 1 hodinu pod atmosférou dusíku při ' teplotě 50 °C a potom se- přidá' roztok' '25,6 g . l-methyl-2-me•thylsulfonyl-5-nitrolmidazDlu ve ' 40 ml bezvódého' ' dimethylformamidu. Reakční . směs se za míchání a pod ' atmosférou dusíku ' zahřívá ' po dobu 3 hodin na teplotu 96 °C. Rozpouštědlo se . odstraní vakuovou destilací ' a zbytek . se dlgeruje: se' 100 . ml vody. Získaná ' suspenze še extrahuje ethylenchlorl· dem, ' ethyJenchloridovýextrakt se ' vysuší á ve vakuu se odpaří k suchu. Zbytek se ' chromatografuje na sloupci, 'silikaigelů a' ve' frak- ' · či edudvané 1% . methanolem v . chloroformu · se ' .vyloučí krystalická sraženina,. která . . se · překrystaluje zé směsi '·мe*hýlёitohloridů a etheru.'' Získá· se ' l-N,N-diathyl8ulϊ<amoyl-2ρxp-3-{ιl·πaathy-*5-nitrolmldazo.l-2-yl'.)l ť^lbrahydroimldazol, který taje .při '146 . až

- .147 '°C;'.··;-; ' ¹ :.'· - .

•b)·'··· Výchozí látka še získá následujícím způsobem: . -....

Směs '51,6 g ethýlenmočovih.y a 90 g. N,N. ldtethylsůifamoylchlo.rtdů se zahřívá 3 hodiny na teplotu '110 °C. Reakční směs se ochladla digeruje se ' s 300 ml . methanolu, 'jpoté ' se filtruje .в filtrát se ve . vakuu odpaří k ' зцнГш. - 'Zbytek se Jtožpustí ' v . 5% methanolu v. ''chloroformu ' á 'chrpmatografuije se na sloupci ' s^ageta. Krystalická ' . frakce, která se vymývá ' 9% methanolem v chloroformu, se· překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. . Získá. . se l*Ni,Ndlethylbůlfa*moyl']-2-oxot'ét'ra^hydгotmidazol, který taje při 90 až' 92 °C.

P ř í k 1 a d ' 19

a) K míchané suspenzi 1,6 g . 50% hydridu sodného v ' minerálním oleji V 30 ml bezvodého ' dlmethylformamidu ' se během 15 mi- nut přidá roztok 5,9 g . l-pyrrolidinokarbonyl-2-oX<o^ietr^hydr'ol’^^i(^.a:zólu ' v ' 15 ml bezvodého' dimetíhylíormamldu. Reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku při ' teplotě 50 °G po dobu 1 hodiny . a potom ' se k ní přidá roztok ' 6,6 g ' hy'll5-nt'troimi'daibĎlů v . 20 ml bezvodého formamidu.· Reakční- směs se za míchání pod atmosférou . dusíku zahřívá po dobu 1 hodiny. na teplotu 95 °C. Rozpouštědlo se odstraní· vakuovou . destilací, . zbytek . se . digéruje s . vodou a extrahuje . se ethylehchloríl dem, extrakt se vysuší a odpaří se k suchu. Zbytek se chromatografuje přes sloupec sihkagelu a frakce, která sé eiuuje 3% 'n'eШltmolLem> v chloroformu, skýtá, krystalickou směs, která se překrystaluje ze směsi methylendhlorldu a hexanu. Získá sc 1lpyrroItdihok.aT'bůhyl·-2-oxo-3-[ l-methyl^-nt№oi^dainoÍ2-ylltetr.Áhydroimi'daaol, . kteřý taje pří . 156 až 156 °C. . Výtěžek 20. %.

b] VýchOzí látka se připraví následujícím 'postupem: .

Směs 40 . g ethyle.nmočoviny a 72 . g 1-pyi^i^lid^,l:iwkarbion.^l<chlořidu .(teplota varu 100 až 104*41/600 Pa) . še zahřívá . po dobu .3 hodin ná.teplotu . 110'°C. . Potom se reakční bměs o-chlaď a přidá . se k ní .200 ml chloroformu. Nerozpuštěný podlí· se odstraní · filtrací .a filtrát . .se odpaří K suchu. Zbytek se chromatiográfuje. přes sloupec silíkaigelu a frakce, která se vymývá 4% methanolem V chloroformu, skýtá krystalickou směs, která se překrystaluje. z ethylacetáitu. Zídká še llpyrr.olidthokarbonyl-2-pχotёtrahy'dr.oimidazol, který, taje při 153. - až 154 °C.

Příklad20 ..,'· ,. . , ..

a) K suspenzi 3,5 g ' 50% hydridu . sodného «dtSpMrgOVahбho v ' minerálním ..'oleji ve . 20 ml dt'máťhylfoгm'aml^,dů se bšhem. 15 .minut: přidá . roztok 15,6 g llpyrroltdihOsulιfOhyl-2-oxotetrahydroimidazolu ve . 40 ’ml bezvodého dimetfoylfoirma.midu. Reakční .. směs ise míchá .pod atntbéféhou dusíku při . teplotě . 50° Celsia jednu hodinu a potom . se k-ní 'přidá Toztok . 14,4 g l-m.ethyl-·2-·.methyIsulfonyI-5l '-hltмOώtl·aiвo>lů. v 30 ml bezvodého dimethylfon^amidu. Reakční . směs se zahřívá. ža míchání as pod atmosférou dusíku 1 hodinu na teplotu 95°C. se odstraní vakuovou destilací, zbytek se digeruje 50 ml Vody, přičemž se tvoří krystalická sraženina. Získaná sraženina· se odfiltruje a pí:krystaluje . ,. ze směsi .. methylenchloridu a etheru. Získá sé- llpy,rrolid.inosůlfonyl-2l · * oxo- 3- (1lmethyl.'-6-rittr oimldazol-2-y 1) tetrahydrotιmida^lzol, .teplota tání 226 °C. Výtěžek 19 %.

b) Výchozí látka se získá následujícím způsobem:

Směs 30 . g ethylenmočoviny a 64,5 g pyrrolidthCll·sulfohyl‘αhloridu (teplota vatu

121^1,6 kPaj se zahřívá 3 hodiny -na 110°

Celsia. Potom· še reakční směs. ochladí a rozpust sa v 300 ml chloroformu, zíiltruja

195889 se a získaný filtrát se odpaří к suchu ve vakuu e zbytek se rozpustí v 4% methanolu v •chloroformu a chromatografuje se .přes sloupec silikagelu. Frakce, která se vymývá 2,5% meťhanolem v chloroformu, - skýtá 1-pyrr olidinosulfony 1-2-oxoteitnahydroimldazóí, 'který po překrystalování z ethylacetátu taje při 150 °C.

Příklad 21 aj К suspenzi 1,92 g 50% hydridu sodného dispergovaného v minerálním olej ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přikape roztok 9,3 g l-piperidincsulfonyl-2-oxoftetraihydroimidaaoiu v 15 ml dimethylfořmamldu pří teplotě místnosti. Teplota reakce se zvýší na 50 ⁿC a reakční směs se míchá dalších 30 minut. Potom se přidá roztok 8,2 g l-met<hyl-2-methylsulfOnyl-5-niitroimidafeolu ve 25 ml dimethylformamidu a teplota reakce se po dobu 2 hodin udržuje na 100 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a na zbytek se působí vodou obsahující rozmělněný led. Zbytek se po odstranění vodné vrstvy zpracuje působením směsi isopropylaik oholu . a etiheru {5:1]. Takto se získá slabě žlutá sraženina, která 8é překrystaluje z ethylacetátu a získá se í-piperÍdiňos'ulfDnyl-2-nxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazoI-2-yljtetrahydroimídazol o teplotě tání 192 C. Výtěžek 18 %.

¹ b) Výchozí látka še vyrobí následujícím postupem:

К 17,4 g ethylénmočoviny se za prptřepáVání přidá 3'6 g plperidinosulfonyl-ahloridu (teplota varu 130 ^QC/1,5 kPa) a reakční směs se? udržuje pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin na- teplotě 100 °C. Po ochlazení se na pryžovitý reakční produkt působí směsí rozpouštědel methanolu a isopropy lalkoholú;(l:l). Získá se l-píperldinosulfonyl-2-oxotetrahydroimidazol ve formě zrnitého produktu, ‘který po překrystalování z meťhanolu taje při 201 °C.

Příklad 22

a) К roztoku 8 g l-()methylsulfonyl)-2-0’XO_:4-^iethyl^J2,3,4,5^;tetrahydrotmidazolu v '30 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 2,2 g 50¹% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji a směs se míchá při teplotě míjstnostl ,po dobu 1 hodiny. К této reakční směsi se poté přidá .roZtok' 9,2 g l-methýl-ž-mefhyisulfonyl-S-nitroimldežolu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a směs se potom míchá další 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Při ochlazení roztoku se získá krystalická sraženina, ta se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi méthylenchlortdu a etheru. Získá se l-(methýlsulifoný l) -2-олснЗ- [. 1-methy 1-5-nltrolm'idazol-ž-ylj-á-methylteťralhydřoimidažol, který taje při 199 až 200 °C.

b) l-(methylÍsúlifonyl)-2-oxo-4-methyl-

-2,3,4,5-tetTáhyůroimldaizol,, 'který se používá jako výchozí; látka, se vyrobí následujícím způsobem:

Směs, která sestává >z 10 g 4-^lmethyl-2.-imidazolldlnonu a 11,5 g meitihylsulfonýlchlioridu, se po dobu 3 hodin za míchání zahřívá na teplotu 120 °Č. Současně se zavádí proud dusíku za účelem odstranění vznikajícího plynného, chlorovodíku. Po ochlazení se přidá voda a směs .se zahřívá na vodní lázni¹ tak dlouhé, až se tvoří krystalický prášek, který se odfiltruje a po rozpuštění v chloroformu se ..chromatografuje na sloupci silikagelu. Frakce, která se vymývá směsí chloroformu a methanolu (97:3), obsahuje l-t(metihylsulifonyl)-2-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tét.rahydřoimidazol, který se překiystaluje ze směsi rozpouštědel methylenchloridu a hexanu a potom taje při 129 až 130 °C.

P ř í к 1 a d 23

К roztoku 8,2 g 1-(methylsulfonyl)-2-oxo-2,3,4,'5-tetŤahydroimtdaizdlu v 60 ml dimethylfořmandidui se přidá 2,4 g 501% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, Potom se přidá -roztok 12,45 g !-(/?-methoxyethyl) -2-inethylsul'fonyl-5-nitroímidazolu ve 20 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 4,5. hodiny při teplotě místnosti. Dimethylformamid se odpaří ve vakuu na pární lázni. Na- zbytek se působí 30 g rozmělněného ledu až do vzniku krystalů. Krystalický Zbytek se odfiltruje a potům se produkt překrystaluje ze směsi acetonu a methanolu a ž eťheřu. Získá se l-(méthylsulfonyl) -2-oxo-3- [ 1-/?-methoxyéthyl-'5-nltroimida'zol-2-yl] tetr ahydroimidazol vzorce

CH^CH₂OCH₃

o.teplotě tání 126 až 127°c.

Výchozí látka se připravuje následujícím postupem:

aj /J-methoxyethylamlnoaceta-lidehyd-diethylacetal

Směs 170 ml 63% voidného roztoku /3-methoxyeťhylaminu a 90 g diethylalcetalu bromacetaldehydu še zahřívá v ocelové trubici 16 hodin na 120 °C, Na reakční směs se potom působí 75 g hydroxidu draselného za chlazení; směs se zfiltrúje a filtrát se vysuší bezvodým uhličitanem draselným. Potom se směs destiluje při 1.15 až 120 0/1,6 kPa a získá se diethylacetal /S-methoxyethylaminoaceta-ldehydu.

195889 ²³ , •b) ·. 1- (β-mdth0xyethy 1) -2-meňkaptoimidazol . - : _;

..Na 'roztok 9,55 g · Clěthylačdtalu. ' /J-roěthoxyet!hyla·nM^,no.acet:a'lddhVdu' v '50 . ml · absolutního· ethanolu use · postupně působí ····6 · · g thtókyanátu draselného ' a 27,5' ml 2N ' TOztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom vaří · 16 · hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří·· na, parní lázni ve vakuu a 'zbytek · se ' extrahuje, acetonem·. Extrakt se zahustí na malý· objem a přidá · se ether. ··Získaný zbytek · se překrystaluje 'ze směsi acetonu, a etheru. Získá se í- (/3-·nndhooy·eehy 1) -2-merkaptoimidazol o teplotě Tání 92 až 95' °C.

cj l-ípí-methuxyethyi --2mjé'lhyiuerkápto-5-nLtroimldazol

K ochlazenému roztoku 15,8 g . l-([./3--ttětihoxyethyl]-2-.mdrkaptolmíd'azolu v 90 ml methanolu· se najednou přidá 110 ml' ION roztoku hydroxidu· sodného za míchání . a ' chlazení. Potom ' se k •reakční směsi přikape 6,6 -ml mei^hyrjiodidu během 1 hodiny. Reakční směs se . .míchá po dobu . dalších 2 ·hodin' při 10 °C, · methanol se odstraní · ve vakuu při 50 °C 'a zbytek se zředí vodou a extrahuje se methylenichlooldem.. Methylenchlorldovv extrakt se 'vysuiší a · odpaří se k suchu.

Ke · shora získané sloučenině (15,3 g) ' se

- . 24 přikape· ' . 82 ml koncentrované kyseliny dusičné pod atmosférou ' dusíku. Reakční · směs se .'potom pomalu za · · míchání zahřívá ·-a· 40 minut se udržujeme teplotě' 100 °d.·Po Pohlazení ·· na teplotu· místnosti - se . ·- zbytek vylije na 50 g · .rozmělněného ledu, směs · se zneutralizuje · ·50% roztokem hydroxidu sodného a · potom se · extrahuje · m'ethylenc.hlo.rlCdm. · a éxtrákt se odpaří ' k suchu. Zbytek se pomalu překrysitalulje z hexanu a' získá- 'se shora získaný produkt o teplotě tání 44 až 45 °C.

d] l-tS-methoxyefthylljZ-methylsuKohyl-S-nitroimldazol .

K roztoku 26 g l-((^-i^(^thoxyethyl]-^2·methylιmerkapto·5-^ni!tгolmidazόlu. v . 80· ml Шdthy·Id^JChluridύ se přikape 550 ml 0,48 mo-lárního -roztoku· kyseliny monoperftalov.é a působí sě 6· hodin · při teplotě· 10 až '16 ^eC. Potom' se reakční směs míchá'^ hodin při teplotě · místnosti, vaří se 1 hodinu ·pod zpětným· · chladičem · a ochladí' sé' '«na. teplotu místnosti a pak se ·zfilrtr^ιíJd. Filtrát se postupně ' promyje'' roztokem·. kyselého uhličitanu sodného a · vodou, potom · ·se vysuší 'a odpaří se k suchu.' Takto se získá· krystalický· zbytek, který se ' překrystáluje · ze 'směsi »dfyУedЮhllOridU·' a hexanu. Získá se l-týl· -met.hoxyethyl).'2·mndhylsulfoily'l-5-ιnltro- ’ ímidazol. Teplota' tání '92 až 93' °C.

Claims (14)

1. Zpflo-ob výoóby oovýdh derivátů nítooImldazolu· Ooť^c^ně-h-o vzorce · I, x-r₅

O (n 'v němž jeden ze· zbytků Rí ' a Rž znamená · vodík · a druhý znamená nltro?kuplnu,

Rí zniamená nižší 'alkylový zbytek' s 1 až

2 atomy uhlíku nebo (nižší) alkoxy· («nižší)alkyloivou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, '

X znamená karbonylovou skupinu, áhlbkárOonylovou· skupinu nebo sulfonylovou skupinu, a 'jestliže X znamená karbonylovou skupinu nebo 'thiOkárbonylovou skupinu, · potom ‘ .. .

Rs znamená benzylarninoskuplnu,. morfoUnoskupinu,' pyrrolidinoškupinu, pii^e^ridinosktipinu,· nižší alkylamťnoskUpinu .'nebo ďí[ nižší] alkyliaminoskupinuí přičemž . nižší alkylová skupina obsahuje vždy. 1 · až 4 · atomy uhlíku, a jestliže X znamená ' sulfonylovou skupinu, potom .Rs · znamená fluorfenyLovou skupinu, pyr .roltďiinbskuplňu, · pípďridinoskupinu,· . nižší alkylovou skupinu 's 1 až 4 ··atomy uhlíku, nižší, · lálkylamlinosikupinu s^ 1 až· 4 atomy · uhlíku nebo di(.^ižší)aU^ylh^nín^c^5^^1^i^iili^u s 1 až ' 4 ' · atomy ' uhlíku. - ' v · alkylových ' zbytcích, a · jejicíi.. adičních ' solí 's ''·'kyselinami a kvartérních · solí, vyznačující · se· itím, . · že se na' lmldiaizol' obecného' ' vzorce II, .

v 'němž '

Rl, Rz ' a R

3 .mají· sihtora' Uvedený význam, v

Z znamená'' 'alkylsulfoinylovou skupinu, kde alkyl· obsahuje 1 'až· '2 · · atomy uhlíku,..' působí sloučeninou' oOdcného vzorce III,

ΗΝθ^-X-Rs

Ύ '· ' ⁰ (lil) .

198669 v n tož

Rs а X mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce l, v němž Rz znamená nitroskupinlu, přemění na odpovídající 4-nSitroďeriivát vzorce I, působením· jodidu alkalického kovu, nebo působením alkyljodidu vzorce R3J, v němž R3‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo/a získaná sloučenina vzorce I, v němlž X známeniá tihiokarbonylovóu. skupinu, se převede na sloučenin ui vzorce I, v němž X znamená kiarbonýlovdu skupinu, reakcí thiokiar.bonylderivátů s hydroxidem alkalického kovu v přítomnosti oxidačního činidla, nebo v přítomnosti silné kyseliny, nebo/a získané směsi racemátů se rozdělí nai čisté racemáty, n'e.bo/ia získané raOemátv se rozdělí na optické antipody, nebo/a získané soli se přemění na volné teloučeniny nebo na jiné soli nebo se získané volné sloučeniny přemění na své soli. ' 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jiako výchozí 'látky používá sloučeniny vzorce II, v němž Z Znamená, metlhylsuUfonylolvOu¹ skupinu ta Ri, Rž a Rsmají ‘význam. uvedený pod vzorcem! I.

•3. Způsob podle 'bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím., žé se na imldázol vzorce II, v (němž jeden ze zbytků Ri a Rz znamená vodík a druhý znamená nlitroskupínu, R3 znamená methyl nebo ethyl a Z znamená methytsulfonylovou skupinu, působí sloučeninou vzorce III, v němž X znamená ka.ribonylovouj skupinu nebo thlokarbony levou skupinu a Rs znamená plperldlnoskuplnu, morfollnoskupinu, pyrrolldinoskupinu, methylamilnosikuplnu, dimethylaminoskupinu nebo. dlethylaminoskupinu.

4. Způsob podle bodu 1 . nebo 2, vyznačující se tím, Že se na lmldažol vzorce ΊΙ, V němž jeden ze zbytků Ri a Rž znamená vodík a druhý znamená nttroskupinu, R3 znamená meiťhoxyethylo.vou· skupinu, methyl •nfebo ethyl a Z znamená meithylsulfonylovou skupinu, působí sloučeninou vzorce Ш. v němž X znamená sulfonylovou skupinu a Rs znamená pyrrolldinoskupinu, plperldiinoskuplnu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fluoitfenylovbu skupinu, methylaminoskupinu, ethylaiminoskuipinu, dimethyliamlnoskupinu nebo diethylaminoskupinu.

5. Způsob podle bodu 1 nebo. 2, Vyznačující se tím, že se na l-meithyl-2-methylsul' fonyi-S-nitroiimidazol působí l-(.methylthi.okarbamoyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimldazolem.

6.. Způsob podle .bodu 1 nebo 2, .Vyznačující se tím, že se na l-meehyl-2-methylsulfonyi-5-nitrolimiidiazol působí l-fíměthylkarbamoyl) -2^joxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazolem.

7. Způsob .podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na l-.methyl-2-methylsul!fonyl-'5-niťroímida|zol působí l-(metthylsulío'úyl ] -2-oxo-2,:3,4,5-itetrahydr'Oi'mlidazolem.

8. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující sb tím, že se na l-methyl-2-methylisulfonyl-S-nitrolImldazol působí 1-N-ethylthl.okiaťbalmoyl^-oxotetrahydrotmlidazolem.

9. Způsob podle bodu 1 neibo 2, vyznačující se tím, že se na l-methyI-2-inethylsullfonyl-S-nitrollmidazol' působí l“.(N,N-d.imethylsullf aimoyl)-2-oxoteitra'hydr oimídazolem.

10. Způsob podlé bOdu 1 nebo 2, vyznačující šé tím, že se na l-m&thyl^-mieťhylsulíonyl-5-nitroimidazol působí l-(N,N-dlethylkarbaimoyl)-Z-oxotétnahydrolmiidiazolem.

11. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na lanethyí-2-methylsulfonyl-5-nitrolmídazol' působí l-(N,N-dlmethylkárbamoyl)-2-oxotetrahydróimidazolem.

'

12. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na l-methyl-2-methylhulfohyl'-5-nttroimidazol; působí 1-plperMiniok aribony1-2-oxotetr ahy dr oimidazolem.

13. Způsob podle boidu 1 nebo 2, vyznačující se .tím, že se na l-methyl-2-methyIsulfonyl-5-nitroímidazol působí l-moitfoHnbkarbonyl-Z-oxotetrahydrolmidiaizoleim.

14. Způsob podle bodu V nebo 2, .vyznačující se tím, že se na l-methyl-2-methylisulifonyl-S-nítroimídazcl působí l-(N,N-diethylsuiif amoyl) -2-oxoťétrahydroiimidazolem.