CS195689B2 - Method of producing novel derivatives of nitroimidazole - Google Patents
Method of producing novel derivatives of nitroimidazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS195689B2 CS195689B2 CS746554A CS655474A CS195689B2 CS 195689 B2 CS195689 B2 CS 195689B2 CS 746554 A CS746554 A CS 746554A CS 655474 A CS655474 A CS 655474A CS 195689 B2 CS195689 B2 CS 195689B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- formula
- treated
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- -1 imidazole compound Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- RSOPCRYPVDDVAX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1S(C)(=O)=O RSOPCRYPVDDVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GBDVZLHCKQDABB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-methylsulfonyl-5-nitroimidazole Chemical compound CN1C=NC(S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O GBDVZLHCKQDABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIQNTKKFJXHGIL-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-5-nitro-1h-imidazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 UIQNTKKFJXHGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- LRDXJLPHTXEZMI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CCNC1=O LRDXJLPHTXEZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 11
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 abstract description 2
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 abstract description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- XMWZWFFVDSIGJD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-2-oxoimidazolidine-1-carbothioamide Chemical compound O=C1N(C(=S)NC)CCN1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C XMWZWFFVDSIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 abstract 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 13
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WTCUHYRXLIHSLY-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylimidazolidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNC1=O WTCUHYRXLIHSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWWASHBXVFOTDF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=NC=CN1 OWWASHBXVFOTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexane Chemical compound CCCCCCCl MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJPHDKEMNZRPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonyl-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(S(=O)(=O)CC)CCN1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C ZJJPHDKEMNZRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYRVRUKMIIDLF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylimidazolidin-2-one Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCNC1=O UZYRVRUKMIIDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNMIWQQOPACSS-UHFFFAOYSA-N 1-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)N1C=CN=C1 KUNMIWQQOPACSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIADCLVQGAHOPT-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylsulfonylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1S(=O)(=O)N1CCCCC1 LIADCLVQGAHOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical class C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- FPNHEZRMEHAPTH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethyl)-1h-imidazole-2-thione Chemical compound COCCN1C=CNC1=S FPNHEZRMEHAPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004960 4-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000266618 Atriplex confertifolia Species 0.000 description 1
- 235000012137 Atriplex confertifolia Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Chemical class 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001534231 Glyceridae Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N alpha-bromo-acetaldehyde Natural products BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000398 anti-amebic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical class NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N methanediamine Chemical compound NCN RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102838 methylmethacrylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- CTEURILZVJQFLG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-oxoimidazolidine-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1CCNC1=O CTEURILZVJQFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCVMSUAPLLXSS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-oxoimidazolidine-1-carbothioamide Chemical compound CCNC(=S)N1CCNC1=O USCVMSUAPLLXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDKSMSHAHXBFK-UHFFFAOYSA-N n-ethylsulfamoyl chloride Chemical compound CCNS(Cl)(=O)=O JUDKSMSHAHXBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKLOIZUKQMJKQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylcarbamoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)NC(Cl)=O SOKLOIZUKQMJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical class C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů nitroimidazolu obecného vzorce I,
v němž jeden ze zbytků .Ri a Rž znamená vodík, a druhý z těchto zbytků znamená nitřoskupiínu,
R3 znamená nižší alikylcvý zbytek s 1 až 2 latomy uhlíku nebo (nižší )alkoxy( nižší )alkylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,
X znamená karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skUpinu, a jestliže X znamená karboinylovoui skupinu. nebo· thiokarbonylovou skupinu, potom
Rs znamená benzylaminoskupinu, piperidinoskupinu, nižší alkylatainoskuptou, morfolHtoskupinu, pyrrolidiinoskupinu! nebo di(nižší) alky laminoskupinu, přičemž nižší alky lová skupina obsahuje vždy 1 až 4 atomy uhlíku a jestliže
X znamená sulfonylovou skupinu, potom
195989
Rs znamená nižší alkylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu,. pyrrolidinoskUpíinu,, piperidinioskupinu, nižší alkytamlnoškUpínu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu,; přičemž alkylová skupina může obsahovat · vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí. .
Nižšími aikoxy(nižšími.) alkylovými .zbytky jsou například takové* které Obsahují v nižších. alkylových částech . vždy až 4 atomy uhlíku, například methoxymethyl, ethpxyniethyl, .n-propoxymethyl, ih-biitpxymefhýl, 2- (n-butoxy) ethyl, 3-(n-pro.poxyJ.propy.1 nebo zejména 2-methoxyethyl. '<
Amino( nižší jalkylový.m zbytkem je například některý ze shora definovaných nižších alkylových žbytků, který obsahuje ámitajoskupinu, zejména 1ёГ1С;а.т1прзкир1пи. Terciární amilnoskupiindu je například dť( nižší Jalkylaminoskupina, jako diiňéthylainiinoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, diethylaminoškuipina, di-n-propylataitapskupina: nebo dl-n-butylaminoskupina.
Jako atomy, halogenu přicházejí у úvahu především atomy chloru .nebo atomy bromu, zejmélna však atomy fluoru. ·
Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti. Tak mají účinky zejména proti bakteriím, zvláště proti grárnlnegativnta bakteriím, prvkům (Priotozoa) a červům, jako jsou bičenky (Trichomionaé), krevničky - (Schistosoma) a .iměttavktoi (Amoebaj, jak -se dá prďkázeS pokusy na zvířatech, například na Játrech zdravých (křečků, kteří bylí uměle infikováni měňavkou úplovičunou - (Entamdeib.o , hištolýtlca], ipři. aplikaci «dáVek od asi - ' 10 do asi ' 100 iPii^/*ι/kg perorálně. Nové imldazoly se mohou tudíž používat zejména jako - prostředky proti měňavkám . (Amoeba), - krevničkám - (Schisliosoma), bičenkám (Tridhomonae), a bakteriím. Dále se .mohou nové imldazoly používat jako výchozí látky - nebo jako- meziprodukty pro výrobu dalších, zejména - terapeuticky účinných sloučenin.
i Vynález se týká především výroby -sloučenin obecného vzorce Ia,
v- němž Ri znamehá vodík,
R3, X a· Rs mají význam· uvedený pod vzorcem I a jejich solí.
+'..Stajrým...způoob(mb se vynález - - týká také především výroby sloučenin - - vzorce Ib,
v - ně niž - - :
Ro znamená vodík,
Řs, - X a - Rs mají význam uvedený pod vaor•cetao Ί a jejich- SolL
j. .Zejména - se.' vynález; týká výroby, těch sloučenin vzorce - Ia, - v němž- Ri a Rs mají významy -uvedené - pod - vzorcem Ia, X znamená - karhoinylovou skupinu a - . Rs - znamená pípeíidtaQakupinu, pyrrolidinoskupínu, morfoIínoskupinu, nižSí - alkylaminoskupinu - nebto ,di( nižší ) alkylaminoskupinu, -přičdmž nižší - alkyly obsahují 1 až 4 atomy - uhlíku a jejich -solí. -' .
Dále - se vynález týká také výroby sloučenin' vzorců Ia - a - lb, v nichž Ri, popfípodě--Rz a - Rs miaijí shora ' - uvedené významy, X znamená thiokarbonylovou - skupinu a Rs znamená henzyláminoskupinu, nižší alkylamínoskupinu nebo di(nižší jalkylaminoskupinu, přičemž nižší alkyldvá skupina - obsahuje 1 až 4- atomy uhlíku a jejich solí.
'Zvláštní význam- mají sloučeniny vzorce Ia a Ib, v němž Ri, - popřípadě. Rj ntá výrnam Uvedený pod - vzorcem- Ia, popřípadě - -pod vzorcem; - Ib, -Rs - znamená nižší alkylový zbytek, například methyl- nebo ethyl, X - znamená karbonylovou _ skupinu a Rs znamená morfallnoskupinu, piperidinoskuptou, (níž šíjalkylaminoskupinu nebo di( nižší jatky 1iomihoskupíiiiu, zejména methyiamítao-, ditaétholbmino.- nebo; diethylamlnoskupinu a jejich soli.
Zcela zvláštní význam mají sloučeniny vzorců Ia a· Ib, v - nichž X znamená -sulfonylovpu -skupinu, - -Ri, popřípadě R.2 mají vý_ znam uvedený pod vzorcem - la, popřípadě '- Ib, Řs znamená - nižší alkylový - zbytek, jako například methylový nebo ethylový zbytek a Rs znamená pyrrolidinoskupánu, píperidinoskupinu, nižší alkylovou skupinu, jako například methyl, nižší o-lkolom^n^ostkupinu nebo c®( nižšíjalkylominoskupinu, jako inapř. methylamíno-, ethylataíno-, dimethylamkionebo diethylaminoskupinu a jejich soli.
Z těchto nových- imidazolů vzorce I - je nutno zvláště kivést:
1- (methylsulf onyl) -2-oxo-3- [ l-me'tlhyl-5...,.. - -Jnitroimiιd02Ol-2-yl]tetrah0ilr'Qimid·azol, l-N,N-diethyl'karbamool-2-oko-3.-[ 1-rnethyl-S-nitroimidazoli-J-yl ] ťetra•hydroiml.dazol, l-N,N-diniethyÚoaribainool-2-oxo-3-[ 1-methyl-5-niitrcOinldiaol-2-ylJtetrahydroimidázol, l-N-eihylthi(Okarbbmool-2-oxo-3-[l-methy 1-5-niitroimid a zol-2 - y 1 ] tet r a. hydroimidorzol -a l-N-.methollthíokarbamoyl-2-oxo-3-[ 1-methyl-S-niiroi-midozol-J-yl jtetr ahydroimidozol, . - které v játrech zdravých - křečků, kteří byli *- uměle infikováni měňovkou -úplavičnou (Entamiodba histolotico], způsobují při podání . dávek od 10· do 100 mg/kg - perorálně - zřetelné - . uvolnění abscesu, jako například 1.( methol'sulfonyl]-2-oxo-3-[ l-mět'hyl-5-nitroimidozól-J-ol] tetrohodroimidozol způsoibuje při podání 45 -mg/kg - p. o. x - 2(2 dny] i(LO0'o/o - snížení a- l-N,N-dtetholkar.bomoyl-2-0X0-3- [Ί-methyl-5jnltrOímld02ol-2-yl ] tetrohodroimidozol způsobuje při podání- 50 mg/kg p. d, x '2 (2 dny] také - 100% -snížení, Podle vynálezu se nové imidOzoly získávají tak, že se na imidozol vzorce II,
v němž : Ri, Rj - o Rs- mají shora uvedený význam a
Z znamená - olkolsuKonolovou Skupinu, kde alkyl obsahuje- 1 - až 2 - atomy - uhlíku, působí - Sloučeninou obecného vzorce III,
О υ (т) v němž
Ra а X mají shora uvedený význam.
Tato reakce se může provádět obvyklým způsobem.. Výhodně se. pracuje v přítomnosti bazického 'kondenzačního· činidla nebo se sloučenina vzorce III používá ve formě svého· N-kovového derivátu, Jako N-('alkalický kov jderivátu, který lze získat například ze stoučentoy vzorce III a amidu, hydriídu, derivátu uhlovodíku, hydroxidu nebe alkoxidu alkalického kovu, jako lithia, sodíku nebo draslíku, a může se používat bez izolace. Vhodnými bazickými kondenzačními činidly jsou například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů· alkalických .zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý, nebo organické terciární dhsíkaté báze, jako jsou tríalkylamtoiy, .například tolmefettylamih, triethylamin neibo pyridin. Déle lize používat tá‘ké nadbytku sloučeniny vzorce III. Výhodně se pracuje při zvýšené teplotě ne- . bo/,a v přítomnosti inertního rozpouštědla, Jako rozpouštědla s polárními funkčními skupinami, jako je například dimethyliformamld, dimethylacetamid, ďimethylsulfoxid, acetonitril raabo cyklické alifatické ethery, jako dtoxan atetrahydrOÍuran.
V získaných sloučeninách lze v rámci definice konečných látek substituerrty obměňovat, odštěpit nebo je lze zavést.
V získaných sloučeninách, v nichž X znamená thiokařboaytovou skupinu, lze skupinu X přeměnit obvyklým způsobem na ka/rbonylovou skupinu, zejména o· sobě známými metodami hydrolýzy, například působením alkalického· prostředí, jako hydroxidu alkalického kovu, na získané Shioxosloučentny, v přítomnosti oxidačního-činidla, jako perobddu vodíku. Přeměna se může provádět také v přítomnosti silné kyseliny, například minerální kyseliny, jako 'například v (přítomnosti koncentrované kyseliny sírové we vhodném rozpouštědle.
í Sloučenlný vzorce I, které obsahují nitroskupinu ve výaníamu symbolu R2, se mohou ipřestaayknout na příslušné ^-nitroimidazoly, ftj. ®a takové sloučeniny vzorce I, které obsahují nitiroskupihu ve významu symbolu Ri. Takovýto přěsimyk se provádí (například působeními jodidu alkalického kovu, používaného například v nadbytku, zejména joididu draselného, v přítomnosti inertního rozpouštědla, výhodně rozpouštědla s po- ’ lárnlmi funkčními skupinami, jako je dime•thylřormainld, dimethylacetamid, dimethylsulfo-xid, acetonitril nebo hexatnetrhyltriGmid kyseliny fosforečné.
Přesmyk sloučenin vzorce í s nitroskupinou ve významu 'symbolu· R2 nia sloučeniny s initroskuipinon ve významu symbolu Rj se •může rovněž provádět působením jodidu, •který odpovídá zbytku Rs, jako například •působením methyljodidu na sloučeniny vzorce I, které obsahují jako zbytek Rs methylovou skupinu. Pří tomto přesmyku se kvarterniísuje nesubstitmovaný atom dusíku tmldazolového· kruhu. Potom se knartérní sůl pyralyzutje. Tento přesmyk se provádí rovněž například v přítomnosti inertního rozpouštědla, výhodně některého ze shora popsaných.
Následující přeměny se mohou provádět jednotlivě neboi v kombinaci a v libovolném pořadí. Při jednotlivých, opeiracíích je nutno dbát- na to, aby nebyly (atakovány jiné funkční skupiny.
Vynález se týká také těch alternativ provedení postupu, při nichž se postup na libovolném stupni přeruší, nebo při nichž se jako 'výchozí látky používá sloučenštty, která byla získána jako meziprodukt na libovolném stupni postupu, nebo při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo se popřípadě používá ve formě soli, nebo/ía racemátu, nebo/a optických antipodů. Uvedené reakce se provádějí obvyklým způsobem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti ředidel, kondenzačních činidel, nebo/a 'katalytických činidel, při teplotě místnosti 'nebo při teplotě nižší nebo vyšší, než je teplota místnosti, popřípadě v uzavřené nádobě. Pokud je to Učebné, pracuje se ve větším zředění (zřeďovací princip).
Výcható látky jison známé nebo se mohou, pokud jsou nové, získávat o sobě známými metodami. Nové výchozí látky tvoří rovněž předmět tohoto vymálezu.
Výchozí sloučeniny vzorce lil, se mohou vyrábět tím, že se na sloučeninu vzorce z~v o
ťj. na imídazolidta-2-on nebo na hexahydrbpyrimidIiu-2-on působí sloučeninou obecného' vzorce
Rs—X—Z , v němž
Rs, X a Z mají shora uvedený výžnata.
Nitroimidazoly zde-popisované, které se používají jako meziprodukty nebo jako výchozí látky, mají cenné fařmakologieké vlastnosti.
Tak vykazují zejména účinky proti bakteriím, zejména proti gramnegattvním bakteriím, prvókům (Brotozoaj, červům, jako jsou trtohomonady, stíhistosomy, kokcidie a především proti amébám, jak se dá prokázat pokusy na zvířatech, například na játrech zdravých křečků, kteří byli uměle ta195689 fikovánl ' měňavkou . úplavlčnou . . (Entamoeba hiStoiyiea), při aplikaci dávek -- od - . asi 10 do- .a'Si 100 mg/kg perorálně. . Nové imidazoly . - se mohou používat tuldíž- zejména - jalko prostředky proti amébám, schistosomám, trichomonadám a. bakteriím. .
Podle reakčních podmínek a podle výchozích látek se - reakční produkty získají ve volné foťmě nebo· ve formě adičníčh solí s kyselinami; které- rovněž spadají - do rozsahu tohoto vynálezu. Tak se mohou získat například .zásadité, neutrální nebo smíšené soli, popřípadě také - jejich hemihydráty, .monohydráty, aeskvihydráty nebo· polybydráty. Adiční soli (nových sloučenin -s kyselinami se mohou - převádět o sobě známým způsobem na volnou sloučeninu, - napřiklaď působením zásaditých . iakn aikálií nebo· iontoměničů. Na -druhé straně se mohou .tvořit ze .získaných bází soli- s organickými nebo - .anorganickými - kyselinám!. Pro přípravu edičních solí s kysellnami - se používá zejména takových kyselin, které j-sou - vhodné -.pro tvorbu terapeuticky použitelných' - solí. Jako takovéto- kyseliny lze - například - uvést: kyseliny halogenovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyselinu -dusičnou, kyselinu chloristou, .í^]^li^-a’tické, alicyklické, aromatické nebo- ihetérócyklícké karboxylové nebo sulfonové kyseliny, -jako je kyselina mravenčí, kyselina -oc-. tová, - kyselina propionová, kyselina Jantarová, kyselina glykolová, - kyselina Imléčná, kyselina· -jablečná, kyselina -vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina - maleinová, kyselina hydroxymaleinová -nebo kyselina pyrohroznová; kyselina - fenyloctová, kyselina . - benzoová, kyselina, p-aminobenžoová, -kyselina anthranilová, kyselina p'-hydroxybenzoová, kyselina salicyloýá nebo kyselina p-aminosalicylová, kyselina embonová, kyselina - methansulfonová, -kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová; kyseliny - halogenbenzensuifonóvé, kyselina toluensulfonová, kyselina náftalensulfonová nebo kyselina- sulfanllová; methionto, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto nebo další soli- nových sloučenin, jako· jsou- například pikráty, mohou sloužit také’ k čištění získaných· volných bází tím,, že se volné báze převedou- na· soli, ty se oddělí - a z těchto solí se znovu uvolili báze. V důsledku úzkého - vztahu mezi - novými sloučeninami ve volné - -formě - a- ve- formě jejich solí - se- v části předcházející i v části následující rozumí pod volnými - sloučeninami podle -smyslu a účelu, popřípadě také příslušné jsoli. , : Podle počtu asymetrických atomů - uhlíku a podle - zvolených výchozích látek a pracovních - postupů se mohou nové sloučeniny vyskytovat ve -. formě směsí racemátů, ve formě racemátů nebo ve formě optických antipodů. o Směsi racemátů se mohou na základě fy8 zikálhě-chemických rozdílů jednotlivých složek rozdělit 'známým způsobem na čisté- racemáty, například chromatografií, nebo/a frakční krystalizací. .
Čisté racemáty se dají známými metodami, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, polmocí - mikroorganismů -nebo· reakcí s opticky aktivní - kyselinou,- - která - tvoří - s - ráče mickou· -sloučeninou soli - - a rozdělením- takto- získaných- ' s'olí, - - například - ha základě jejich - rozdí-lných -rozpustností, - rozložit, na - - diastereoméry,· ze - kterých· se mohou uvolnit antipody -působením vhodných - činidel. - Zvláště ' - ' - upotřebitelnými opticky, aktivními - kyselinami·· jsou například D- -a L-formy kyseliny - vinné, kyseliny .di-o-toluylvinné, - kyseliny - jablečné, - kyseliny mandlově, kyseliny - k.AfrRn-lfrin.fn>'ě- nebn kyseliny -chinóvé. - Výhodně se ; izoluje- účinnější z -obou antipodů. .. . ···.- - - 'Podle - - vynálezu - však - -také- - -lze- získat -reakční -produkty - - ve - - formě· - čistých racemátů, popřípadě optických . - antipodů -'tím, že se - -použijí výchozí látky, - které' Obsahují jedehhebo několik asymetrických atomů uhlíku - ve formě - - čistých - racemátů,- - popřípadě ve- for .mě optického antipodu. ' '
V - souhlase - ' se -' -svými - - ' antimikrobiálnfmi . vlastnostmi mohou- sloužit -sloučeniny obeóného - - vzorce I - a jejich adiční - soli- ' s kyselinami a kvartérní - - šóll k ochraně - hydráfob? nich nebo dalších organických látek ' ' s - vysokou molekulární - 'hmotností,-' které podléhají .rozkladu působením· -bakterií - -nebo- - .jiných mikrobů, - přičemž ; se - .tyto· - látky -še sloučeninami - · podlé - - ' vynálezu - uvádějí - -ve •vzájemný -styk, nebo se jimi impregnují . .nebo se jimi jinak - ošetřují. Sloučeniny podle vynálezu. se používají také . jako přísady, kite'ré podporují růst - zvířat, a které se přidávají ke- krmivu pro- zvířata v poměru1 od 5 do1 500' ppm.
> - Odpovídající - .terapeutická - kompozice· - sestává -z antimlkrobiálně· - účinného podílu sloučenin - vzorce I - - (viz-- shora] -nebo některé adiční soli - s kyselinou nebo kvartérní soli a z některého farmakologicky použitelného pevného- nosiče -nebo -z - kapalných -ředidel. · · ·'.
Farmaceutické přípravky obsahují alespoň jednu -sloučeninu obecného- Vzorce I (viz shora) jako- . účinnou látku spolu s obvyklým - farmaceutickým nbsičém. Druh nosné Váát^-y se- řídí hlavně - oblastí . -aplikace. K vnějšímu použití, například k dezinfekci Zdravé pokožky, - stejně jako -k dezinfekci dutiny . ústní a kléčbě dermiatóz - a afekcí sliznlce, způsobených -bakteriemi, -přicházejí v úvahu zejména· mašti, -pudry, tlnktůry. t - Základové hmoty pro přípravu mastí mohou být -bezvodé, například ze směsi tuku z ovčí - viny a vaseliny, nebo - .se může- jednat také - o - Vodné emulze, ve- kterých je- účtaná látka- suspendována. Jako nosné látky /pro pudry se- 'hodí například škroby, jako rýžový Škrob, - jejichž specifická hmotnost se- může /
.popřípadě snížit, například přídavkelii vysoce disperzní kyseliny křemičité, n'ebó se .může naopak zvýšit přídavkem mastku.' Tinktury obsahují alespoň jednu účinnou fátkuvé vodném, zejména v 45 .až·75% ětihanolu, ke kterému je přidáno popřípadě 10 až 20 % glycerinu. Zejména к dezinfekci Zdravé pokožky přicházejí v úvaihu roztoky, které se připravují pomocí polyethylen|gly>kolu a dalších obvyklých pomocných rozpouštědel, popřípadě emulgátorů. Obsah účinné látky ve farmaceutických přípravcích к vnější áplikaci činí výhodně mezi· 0,1, a 5 %.
К desinfekcl dutiny ústní ,a ihrtanu se hodí jednak kl-oktací vody, popřípadě koncentráty pro jejich přípravu, zejména alkoholické rozitOky s 1 až 5 % účinné látky, ke kterým se může přidávat glycerin, nebo/ ’/a aromatické látky, a jednak pastilky, ťj. pevné dávkovači formy výhodné s relativně ^vysokým obsahem cukru nebo podobných látek a s relativně nízkým -obsahem účinných látek, například 0,2 až 20 % a. také š 'dalšími přísadami, jako jsou pojidla a aromatické látky.
I. К desinfekci střev а. к orálnímu· ošetření .•infekcí močových cest přicházejí v úvahu zejména pevné dávkovači. formy, jako jsou tablety, .dražé a kapsle, které obsahují Výhodně mezi 10 a 90 % účinné látky obecného vzorce, I (viz shora), tak,' aby umožňovaly aplikaci denních dávek mezi 0,1 a 2,5 g pro dospělé pacienty nebo vhodně snížené dávky pro děti. Pro přípravu· tablet •a. jader dražé se kombinují sloučeniny obecného vzo-r-de I š pevnými, práškovitými nosnými látkami, jako je laktóza, sacíhairóža, sorblt, kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina, výhodně za přídavku lubrikátorů, ijako je steanan hořečríatý nebo stéaran vápenatý nebo- polyethylenglykoly o vhodné (molekulové hmotnosti. Jádra dražé se opatřují· povlakem například koncentro-vainých roztoků cukrů, které obsahují například ještě arabskou gumu, mastek nebo/a 'kysličník titaničitý nebo laku, který jé rozpuštěn. ve snadno- těkavých organických rozpouštědlech nebo ve směsi rozpouštědel. К těmto povlakům se mohou přidávat barviva, například к rozlišení různých dávek účinné látky. Měkké želatinové kapsle a. další Uzavřené kapsle sestávají například zé směsi želatiny a glycerinu a mohou obsahovat například směsi sloučeniny vzorce I s poíyethylenglykolem. Zasouvací tobolky obsahují například granulát účinné látky s pevnými, práškovitými nosnými látkami, jako je. například laktóza, sachairóza, «orbit, mahnit; škroby, jako ,]e bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy a želatina, jakož i stearan hořečnatý nebo kyselina stearová.
Ve všech aplikačních formách mohou být sloučeniny obecného vzorce I přítomny jako- jediné účinné látky, nebo se mohou kom10 blnovat s- dalšími známými. fiarmakolo-gicky účinnými, zejména antibakterlálně, nebo/a antimykótícky nebo jinak anti.mikrobiálně účinnými látkami, například za. účelem rozšíření aplikačních možností. Tak se mohou kombinovat například s 5,7/dichlor-2-methyl-8-ohlnolino-lem nebo s dalšími deriváty 8-chinolinolu, se sulfameitazinem nébo sulfafurazolem nebo s dalšími deriváty sulfanllamtdu,' s -chloramfénikolem nebo s tetťacyklinemi nebo s jinými .antibiotiky, s 3,4\5-'trtbromsa'licylanihd'em nébo ; s dalšími halogenovanými salicy-lanilidy, š halogenovanými karbanilidy, š halogenovanými benzoxazol-y nebo s benzoxazolony, s polychlorhydroxydifenylmethanem, s halogen-dihydroxy-dfflenylsulifidy, s 4,4‘-idichlor’2-hýdroxyditenyiethcrcm nebo s .2‘,4,-4‘-trlchlor-2-Ihydroxydiífenylethery ,nebo dalšími· pol-yhalogenhydroxydifenylethery nébo dalšími polyhlalogenhydroxydifenylethery nebo· s bakterlcidině účinnými kvartérníml sloučeninami nebo s určitými deriváty kyseliny dlťhiokarbamové, jako .je· tétramethylthiuramidisuffi-d. Dále se mohou používat také nosné látky, které samy mají příznivé farmiakologické vlastnosti, jako je například síra, ve formě prášku ne'bo steáran zinečnatý, jakožto složka masťovýcih základů.
Vynález zahrnuje'také Způsob ochrany organických 'látek, které jsou vystavěny na- . •pádění bakteriemi nebo dalšími mikroby, který. Spočívá v tom, že se takovéto- látky ošetří sloučeninou obecného vzorce 1. Organickou látkou může být napříklla-d přírodní nebo syntetický polymerní materiál, látka obsahující protein, nebo uhlohydráty nebo přírodní či syntetický vláknitý Či textilní materiál vyrobený z těchto látek.
Odpovídající· přípravek do krmtv pro zvířata -obsahuje v dostatečném, množství 5-nitroimidfazol obecného vzorce I, který podporuje růst zvířat, která jsou krmena tímto přípravkem.
(Následující příklady a) až d) objasňují přípravu několika typických aplikačních forem, avšak v žádném případě nepředstavují jediné formy takovýchto, přípravků.
a) 250,0 g účinné látky se smísí š 550,0 g lalktózy s 292,0 g bramborového škrobu, směs· še zvlhčí alkoholickým roztokem 8 g želatiny a granuluje se sítem. Po vysušení se ke granulátu přimísí 60,0 g- bramborového škrobu, ΘΟ,Ο g rniastku, 10,0 g stěsnánu .. hořečnaté-ho· a 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého- a směs se slisuje do 10 000 tab- . let o hmotnosti po 125 .mg s obsahem 25 mg účinné látky. Tablety se popřípadě opatřují zářezy к jemnější úpravě dávkování.
ib] Ze 100,0.g účinné látký, 379,0 g 1-aktózy ,a .alkoholického roztoku 6,0 g želatiny Se připraví granulát, který se po vysušení smísí s 10,0 g 'koloidního kysličníku 'křemičitého, 40,0 g mastku, 60,0 g bramborového
1.9 5 6 88 škrobu а 5,0 g stearanu hořéčnatěhb a směs • se- slisuje db 10000 jader ddažé. Tato Jádra dražé se potom. opatří povlakem konpentro; 'váného’ sirupu z 533,5 g krystalické saltóharózy,.20,0 g šelaku, 7'5(0 g arabské gu.my, 250,0 g mastku, 20,0 g koloidnfho kysličníku křemičitého a 1,5 g barviva a vysuší se. Získaná dražé váží po 1.50 irtg a obsahují 10 mig účinné látky.
c) 25,0 g účinné látky a 1975 g jemné rozestřené základové hmoty pro .přípravu čípků (například kakaoyého másla) se důkllad- . né smísí a tato směs se roztaví. Z taveníny, která se mícháním udržuje v homogenním •stavu, se vylije 1000 čípků o hmotnosti 2,0 gramu. Tyto čípky obsahují vždy 25 mg účinné látky.
d) К přípravě sirupu s obsahem 0(25 % účinné látky še rozpuístí ve 3 litrech destilované vody 1,5 litru glycerinu, 42 g methylešteru kyseliny p-hydroxybenzoové, 18 gramů n-propylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové a za mírného záhřevu se přidá 25,0 g účinné látky, 4 litry 70% roztoku sorbitu,. 1000 g krystalické saCharóžy, 3510 g glukózy a aromatická látka, například 250 g „Orange Peel Sdluble Fluid“, výrobek firmy Élí Lilly and Col, IndianapoliS, nebo 5 g přírodního citrónového aroma a 5 g esence „Halb un'd .Halb“, v obou případech výrobky firmy Haarmann und Reimer, Holzminlden (NSR), získaný roztok se zfiltruijé a filtrát se doplní destilovanou vodou na objem 10 litrů.
Následující příklady objasňují výrobu nových' sloučenin obecného vzoťcě- I, avšak v Žádném případě rozdah vynálezu nikterak neómezuijí.
Příklad 1
К roztoku 7,96 g l-(methyltihlokarbamoylJ-Z-oxo-S.S.á-tetrahydrolmidazolú ve 100 mililitrech dtaethyíformamidu se přidá 2,4 gramu 50% suspenze hydrldu sodného· v minerálním oleji. Reakční smis se zahřívá a míchá se při 50 °C po dobu '30 minut, potom se přlídá 10,35 g l-nfethyl-.2-methylsulfonyl-S-nífrolmldazolu a reakční směs se míchá ještě 4 hodiny při 1OQ°C. Reakční směs .se odpaří ve vakuu a potom se ke •zbytku přidá voda. Zbytek še po odpaření zfiltrulje a zbytek na filtru se prOmyje vodou a etherem. Po překirytetalování z alkoholu se získá l-(methyl'thÍbk'arbamoyí)-2-O'xo-3-[:l-methyl-5-nltrplmidazol-2-yl]tetrahydroimldiazol vzorce
C-NHCH3 cHj OS
..který má teplotu tání 185 -až .187 °C. Výtěžek 75%.
'1- (methyíthiOkarbamoyl )-2-oxo-i2,3,4,5-tetrahydroimidazol, který, je potřebný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobeni:
,. Směs 86,0 g ethylenmočovlny a .73,0 g methylisothiokýanátu se zahřívá 4 hodiny při 10Q5C za. míchání. Reakční hmota se po ochlázení čistí za použití etheru á vody, ztiltrúje se a promyje se směsí alkoholu a etheru. Produkt se překrystaluje z métihaholu. Teplota, tání 168 až 171 °C.
Příklad 2
К roztoku 4,7 g l-(benzylthlokaribamoyl)-2-oxo-:2,3,4,5-tetrahydrolmildazolu v 50 ml dimethyifuirmamidu se přidá 0,95 g 50% suspentze hydrldu sodného v minerálním oleji. Reakční siměs se zahřívá 30 minut při 50. °C za míchání. Potom se přidá 4,1 g 1. -méthyl-2-methylsulfonyl-5-ni.troi.mldazolu a směs· se potom míchá další 4 hodiný při teplotě 100 QC. Reakční směs se odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a potom se provede extrakce chloroformem. Chloroformový roztok se. promyje vodou, vysuší se 'síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Produkt, který se získá ve formě zbytku, se rozetlíe s etherem a překrystaluje se ze směsi chloroformu a alkoholu. Získá se l-;(beňzylthiokarĚamioyl)-2-oxo-3-[l-methiyl-5-nitróimldiazol-.2-yl]ťetrahydrol!midazol, který taje při 178 až 18írc. Výtěžek 42. %.
Thiokarba.moyllmldazol, který je nutný jako výchozí1 látka, še může vyrobit následujícím způsobem: '
Směs 8'6,0 g ethylenmočovlny a 149 gbeňzyllsothiokyanátu se míchá 6 hodin při 160° Célsía. Po ochlazení se získá pevná reakční hmota, která se rozetře s etherem a .potom s horkým alkoholem á potom se produkt odfiltruje. Po překrysltalování ze směsi chlořdformu a e,tlhanolu se získá l-(ben:zylt.hlpkairbamoyl)-2-oxotetrahýdrolmldazol.
Příklad 3
К roztoku 5,0 g l-Jmiethylkarbamoyl)-2-0X0-2,3,4,5-ťetrahydrolmldazolu v 50 ml dl.methyllformamldu se přidá 1,7 'g 50% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směís se míchá po dobu .1 hodiny při 50qC. Potom se přidá roztok 7,2 g 1-methyl.-2-methýlsulfonyl-5-nitrolmldazolu v 30 mililitrech dlmethyliformamidu a získaná r.eakčnf směs se míchá další- 3 hodiny při 1O0 °C.
Relakční směs se odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá voda. Získaný červeně zbarvený roztok se pototm. extrahuje chloroformem· a získá !se olejovitý produkt. Po čištění metlhanolem a trojnásobném překrystaloviání z methanolu se získá 'l-(meťh.ylkarbamoyí)-2-oxo*3-[ l-methyl-5-nitroimtda13 5 68 9’
14 'zoI-S-yljtettíaHydrciimidazol, který taje, při '176 až 177 °C. '
Methylkarbamoylimidazol, který je potřebný jako výchozí látka, se izíSká 3hodinovým zahříváním áměsi 8,6 g ethylenmočoviny.a 5,7 g methÝliiSOkyanátu při 130 °C v zatavené trubici. Po překrystalování z vody a po následujícím překrysťalování ze směsichloroformu a methanolu se získá methylkarbámoyMmidazol o teplotě tání 198 až 200 °C.
Příklad 4
К roztoku 16,4 g l-(methylsulfonyl}-2-oxoí2,3,4,‘5-teltnahydrpimidazolu ve 120 ml dimethyliformamldu se přidá 4,8 g suspenze '('50%) hydrldu sodného v minerálním oleji. Směs se míchá, při 50 3|U minut. Potom se přidá roztok 20,5 g l-methyl-2-methylsuMonyl-5-nitroimida'zolu v 70 ml dimethylformámidu a směs se zahřívá 1 hodinu pří teplotě 100 QC. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Po ochlazení se získá krystalický Zbytek, který se odfiltruje. Po překrýíStalování ze- směsi acetonu a· methanolu sé získá l-(methylsulfonyl) -2-oxo-3-( l-méthyl-5-nitiroimidazol-2-yljtetrahydroimiďazol, který taje při 202 -až 204 °Ú. Výtěžek 77 %.
l-^methylsulf onyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazol, který je nutný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
Směs 86,0 g ethylenimočoviny a 115 g methansulifonylchloridu se míchá 6 hodin, při 120 °C a přitom se vede réakční směsi proud dusíku, aby se odstraňoval vznikající plynný chlorovodík. P,o ochlazení se к reakční směsi přidá voda a .směs se zahřívá na parní lázni «až do· vzniku krystalické sraženiny.. Po odfiltrování se krystaly promyjí směsí alkoholu a etheru a poté 'se pře.krystalují z methanolu. Teplota tání produktu 192 až 195qC.
Příklad 5
К roztoku '8,0 g l-(benzylthiokarbamqyl)-2-oxo-3-[l-meiťhyl-5-n.itroimidalzól-2-yl]-2,3,4,5-tetriaJhydiOimida'Zolu v 80 ml dimethylsulifoxidu se přidá 5 iml koncentrované kyseliny sírové a získaný roztok se zahřívá 2 dny na parní lázni. Zbytek se izředí vodou, produkt se .odfiltruje ,a potom se rozpustí v ethylacetátu. К ethylacetátovému roztoku se přidá ether a po překrystalování produktu ze směsi ethylacetátu a etheru se získá 1- (benzy 1'karbamoyl)-2-oxo-3-[ 1-méthyl-5-n'itroímidazol-2-yl]-2,3,4,5-tetrahydroímidazol, který taje při 113 až 11'5 °C. Výtěžek 40 %.
Příklad 6
К sUspenzi lt5 g 50% hydridu sodného v 10 ml absolutního di'methyi'for,mainidu se zá míchání přidá během 15 minut roztok '5,3 g l-N-eithylfihlokanbamoyl-2-oxo-tetrahydroiímtdazolu ve 20 ml absolutního dimedhylformamidu. Reakční směs se míchá při 50 °C pod dusíkem po dobu 30 minut, potom se přidá roztok 4,5 g l-methyl-2-mathylsúlfonyl-5-nitřoimidazolu v 10 ml absolutního dimethyltormamidu během 5 minut a pótom se reakční směs zahřívá na 100 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se rozetře s 50 ml vody, provede se extrakce ethylendichloridem a _ extrakt še vysuší síranem sodným. Zbytek po odpaření se •ohromatogirafuje na silikagélu. Frakce se eluuje 2!% methanólem v chloroformu a získá se l-N-ethylithiok'a.rbamoyl-2-oxo-3-[14me'thyl-!5-ni'tr'oimidazol-2-yl] tetr áhydr oimi- ’ 'dalzól, který po překrvstalování ze směsi 'methylencihloridu a hexanu taje při 213 °C.
Sloučenina zmíněná shora jako výchozí látka se může vyrobili následujícím způsobem:
' Směs 8,6 g ethylenmočoviny a 8,7 g ethylfsothiokýanátu se zahřívá při 100 °C po 'dobu 4 hodin. Po ochlazení se produkt překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se l-N-ethylťhiokarbamoyl-2-oxotetraihydroimidazol, kt,erý taje při 13'5 až 13i6 °'C.
'Příklad 7
К suspenzi 2,2 ,g 50% hydridu sodného v 10 ml absolutního dimethylformamidu se během 15 minut za míchání přidá roztok 8,7 g l-(N,N-di.methylsulfamoyl)-2-oxo'tetrahydroimidazolu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu. Reakční směs 'se míchá pod dusíkem 1 hodinu při 50 QC a potom se najednou přidá roztok 9,25 g limethyl-2-metjhylisulfonyl-5-nitřoimidazolu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá pod dusíkem pří 95°C po dobu 3 hodin... Roztolk se oddestiluije ve vakuu a zbytek se rozetře Se 4'5 ml vody. Suspenze se extrahuje ethylendichloridem, vysuší se a odpaří. Získaný zbytek se promyje hexanem a rozetře se s acetonem. Po překrysťalování ze směsi methylenchloridu a etheru se získá l-(N,N41imethyl3Ulf,amoyl )-2-oxo-3- [ l-methyl-5-tnitr oimidazol-2-yl] tetr ahydroimidazol, který taje při 217 °C. Výtěžek 42 %.
l-(N,N-dime|thylsulfamoyl)-2-oxotetra- . hydroimidazol, který je potřebný jako výchozí látka, Se může vyrobit následujícím způsobem:
Směs 17,2 g ethylenmočoviny a 28,7 g N.,N-dimethylsulfamoylchloridu se zahřívá na lÓOqC po dobu 3 hodin. Reakční saněs se ochladí a potom se «rozetře se 100 ml metihanolu. Zbytek se odfiltruje, vysuší se, potom se rozpustí v 5% methanolu v chloroformu a roztok se chromatografuje na koloně 150 g silikagélu. Frakce se eluují 2% methanólem v chloroformu a poitom se produkt překrystaluje ze směsi· methylen chloridu a hexanu. Produkt taje při 129 °C.
'105689
Příklad 8
Směs 34,4 g ethylenmočoviny a 54,2 g - 'N.N-tdiCthylkarbamoylchlorldu'se pod atmo. .Wérou dusíku zahřívá při 110 °C po·, dobu ,'3 hodin. Reakční· směs se ochladí a zředí ’sé 200 ml acetonu, potom se· izflltruje a filtrát se odipaří. Produkt se pak chromato'grafuje na sloupci 450 g silikagelu. Frakce se vymývá 3% methanolem v chloroformu. Zísfká se .l-(N,N-diěthylkarbamoyl)-2-0'Xote'trahydrolmidažol ve formě bezbarvého oleje. .
' K suSpenzi 5,8 g 50% hydridu sodného ve 20 ml absolutního dlmethylformamídu sé Za míchání během 15 minut přidá roztok '2,2 g shora zmíněného l-i[N,N-dieithylkaťba'mO'yl)-2-oxotetrahydroimidaizolu ve 40 ml ab&olutiiíhv diiiiBlhyiformainidu, Reakční 'směs se míchá pod dusíkem 1 hodinu při 50 °C. К této reakční směsi se potom najednou přidá roztok 24,6 g l-metihyl-2-methylSulfonyl-5-nitroimidazolu ve 40 ml absolutního dimethylformamídu.
' Reakční směs se dále chromatografuje způsobem popsaným v příkladu 6 a zíslkaný 'zbytek (36 g) se chromatografuje ná koíoně Э6О g silikagelu. Frakce se eluuije 2,51% methanolem v chloroformu. Po překrystalóvání ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá l-N,N-diethylkarbamioyl-2-.oxo-3-[l-methy'l-5-nitroimldazol-2-yl·] tětrahydroimidažol, který taje při 133 °C. Výtěžek 29 prOcent. '
Příklad 9
К suspenzi 24,5 g 50% hydridu sodného ve 100 ml dlmétíhylíormamidu se za míchání během 15 minut přidá .roztok 78,5 g 1j (N,N-dlmethyl'k arbamoyl) -2-oxotetrahy drotaiidazolu ve 150 ml absolutního diipethylformamidu. Reakční směs se míchá pod atmosférou· dusíku při 50 aC 1 hodinu a během 10 minut se přidá roztok 102,5 g l-.methy>l-2-methylsulfonyl-5-nitroimídazolu v 100 mililitrech absolutního dimethylformamídu.
. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku za míchání na 100 °C po dobu 3 hodin. Další zpracování se provádí, jak je popsáno v příkladu 6. Po překrystelování produktu ze směsi methylenchloridu a .hexanu Se získá l-N,N-dimethylkar,bamoyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitr;oi‘midazol-2-yl]itetráhydiroitmidazol, který taje při 190 až 191 °C. Výtěžek 35 %.
l-N,N-dimethylkarbamoyl-2-oxotetriahydroimidazol, který je potřebný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
Směs 86 g ethylenmočoviny a 118 g N,N-dlmethylkarbamoylchloridu ve 200 ml ethylenidichloridu se zahřívá 3 .hodiny pod atmosférou dusíku к varu pod zpětným chladičem. Potom se reiakční siměs odpaří a zbytek se rozpustí v chloroformu a roztok se .chromatografuje přes kolonu 1,5 kg sl líkagelu. Frakce se vymývá 5% теШайоlem v chloroformu a produkt se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Shora ^uvedený produkt taje při 1'3'4 až 136’ Celsia.
Příklad .10
Z
a) К suspenzi· 4,5 g 50% hydridu sodného v 10 mil absolutního dim.ethylformamiid,u .se během 15 minut za míchání přidá roztok 16 g l-athylsulfonyl-2-oxotetrahydroimidažolu v 30 ml absolutního dlmethylformamidu. Reakiční smě? se míchá pod dusíkem při 50 °C po dobu .45 minut a potom se najednou přidá roztok 18,5 g l-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitiroimidazolu v 30. ml absolutního. dlmethylformamídu a reakční směs se zahřívá ,na luu po d.oou ,3 hodin.. Potom .sě reakční směs zpracuje způsobem popsaným, v příkladu 6. Surový proldukt se překrystajluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Takto získaný l-N-ethylsulfonyl-2-oxo-3- [l-meithyl-5-nitroi’inidazol-2-yl ] teitrahydroimlldazol, který taje' pří 176 až 177 °C. Výtěžek 33 %.
b) Potřebná výchozí látka se vyrobí dále popsaným' Způsobem:
Směs 29,2 g ethylenmočoviny a 43,7 g e'thiansulifonýlcb.lo'rl'du se zahřívá 3' hodiny na 110’6. Reakční směs , se rozetře s 30 ml methanolu a .zfiltruje se. FiLtrát .se odpaří 'a zbytek pó odpaření se rozpustí v chloroformu a tento roztok se chromatografiuije na koloně 750 g slilikagelu. Požiadovaná frakce se vymývá 5% methanolem, v chloroformu a potom se produkt překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Takto získaný l-ethylsulŤonyl-2-oxotetrahydlřol,mídažol iůaje při 114 až 116 °C.
Příklad 11
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 10a), se získá za použití 5,8 g 1- (4-fluonf enylisulfonyl) -2-oxotetrahyidróimldázolu' a 5,0 g l-met'hyl-2-methylsulifonyl-5-nitroimidazolu l-N-(4-fluorfenylsulf onyl) -2-OXO-3-Í l-meitfhyl-5-initroimidazol-2-yl|]tetnahyidro'imidazol, který taje ,přl 198 až 200«С.
Shora zmíněná potřebná výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Směs 17 g ethylenmočoviny a 19,5 g p-fluoinfenylsul-fonyilchloridu se zahřívá 3'1/2 .hodiny na 100 °C, Zbytek se překrystaluje ze směsi meithanblu· a vody a získá se l-(4-f luorŤenyUsiiítonyl) -2-oxoteťrahy drolmidazol, který taje při 183 a'ž 185 °C.
P ř f к 1 a1 d 12
К míchané suspenzi 1,3 g 50% hydridu sodného* v minerálním oleji ve 20 ml bezvodého dimethylformamiidu se přikape roztok 5,41 g l-pfperidinokaribonyl-2-oxoteitra195689 17 .
hydrolmldazolu v 15 ml dimethyiformanildu při. nezměněné teplotě. Reakční' ' leplota se potom ' upraví 'na 50 , ,a 'míchá '.se 30 minut. Potom· ' se k reakční směsi' ' během1 ''20 minut přikape roztok l-me№yl-2-methylsulfonyl-S-nitrolmldazolu . vé ,20 ml 'dlméthylfořmamldu a teplota ' se zvýší na 95· °C -a ponechá se 1 ' hodinu na této hodnotě.' - Potom' se reakční směs . odpaří ve 'vakuu a na' zbytek · se působí, Směsí ' isopropyialkohoiu a 'etheru. . (5:1). Bezbarvý granulát se- překrýs'táluje ze směsi· ethylaoetátu a hexanu. Takto získaný l-piperidinokarb>cmyl-2-oxo-3--l-. •-'meteyd-5initrol'm't(iazol-2ly-]letrahyd'ro.ítaídazol taje ' při ' 15'2 °C. Výtěžek 23 ' %.
•Přiklad 13 , 1 К míchané suspenzi 1,92 g .,50% hydridu sodného, dispergovaného v minerálním oleji, vé ' .25 ml absolutního dimethylformamidu sé přikape roztok 7,96 g ^^^óť^tolin^t^^^^'bb2n]l2-ooo2rt:mhyУdoiιm-da.z21u v . 15 ml 'absolutního ' dimethylformamidu. Suspenze . sé тОСА při ' 50' °C po dobu 30 minut. . Potom se ' během 5 minut přidá roztok 8,2' g . 1-me¢hy]-2-meflhy]s''ullfO2y]l5mitr2i'm.idazolu v . .15 -mililitrech' dlmiethylformamiidu.·' Reakční tep- lota ' se zvýší1 na . 95 '°C a udržuje . se ' za . míchání ' po dobu. ,2 hodin. Potom·''se reakční . směs odpaří ve vakuu a zbytek se' promyje eetíerem (a přidá ' se ' rozmělněný led. Po >Π1£γ££1 ' se ' získá ' l-mOr'folinQkaTb0nyl-2-oxo-3- (I-me'thyl-5-ni'tr o-lmldazo.l-2-yl ] tetraIhydroimidazol, ' který . po překrystalování z «eheru ' taje' při· 180 aC. Výtěžek 2il ' %.
• l-morf2linokarbonyl-2-oxotetrahydr2- .
-•mildazol, který je potřebný jako výchozí látka, se vyrobí následujícím . způsobem: · K' roztoku. 212,27 ' g l-ohlorkaTbony-Z-oxo· iétгahydгoitnldazαlu v 80 iml bezvodého beoženú. sei. přikape za míchání roztok 26,1 g morlfoltónj' ve, 20 -ml . benzenu. Směs se zahřívá 4 'hodiny · k varu’· pod zpětnými chladičem. Reakční produkt se,' odfiltruje, poté na něj ' působí nasyceným roztokem' ' kyselého uhličitanu sodného a provede se filtra^ce. Po. překrystalování z is2i^I·г^^-^’^ll^]^]koJ12lu se získá ' - 1-mó-rt 21lnokarb2nyl·2-2X2teťгahydroImld-alzol, který má bod tání ' 158 °C.
Příklad 14
Roztok 2,9 g l-(mieιthylsulf2nyl')-2-ox2-3-’ - [ l-met'!hyl·5-nlt.ro.imldaz(21-2-y]l'tetгa'hyd-. ' roiirnlídajzolu a 1,9 ' g ethyloxoniu:IůιflU'2r2b2rátu ' ve ' 2Q0 'mí chloroformu ' se ' .ponechá stát přideplotě' m^í^^l^i^i^E^tiipo dobu 72 hodin. Vyloučí se viskózní olej, který pó roztírání s ethanolem' krystaluje. Získaný ' pevný 'zbytek se odfiltruje, vyvaří . se v acetonu a po odfiltrování, 'se překrystaluje z vodného' e- . thanolu. Získá se l·meihyl·2·[3-(meihylSulf 2nyl)-.2--.2o2et·r.ahydlol·шidazol-l-yl ]-3·éthyl·'5-nitrolmLdaz2llumlflu2ΓOb,orát vzorce
který má ' teplotu tání' 205 až 267 °C; . Výtěžek' 21 %'. ·· ' 'Příklad ' 15 ·; , .. j ' ·.
Roztok 3,0 ' g l-(niethylsuUonyl-4--oxo-3-[ l-methyyl--nllroimldiaz01-2-yl] tetrahyd- . rotmldažolu· v 30 ml dlmeťhvlfor^m^Ě^m^^du. kterému' bylo přidáno· 3,0 g ' jódidu draselného, 'se zahřívá . 16 .hodin k varu pod zpět.ným· -chladičem. Rozpouštědlo' se potom' ve 'vakuu ' odstraní a na zbytek se působí ' vodou- a ' provede se filtrace. Získaný ' filtrát se okyselí 2N. roztokem ' kyseliny chlorovodíkové, ' ochladí se a znovu se -filtruje,' aby Se odstranil nezreagovaný ' výchozí 'materiál. ' . >
Filtrát 'se 'potom' ochladí a 'vyloučený·' krystalický zbytek' - 'se odfiltruje a dvakrát ’ ' se překrystáluje ' 'ze směsi .acetonu a methaúolu.' Získá’ 'Se ' l-|^n^^ťtй^:ýlUu^l2nУl^·^zΓ^01K2-^--i·methyl-4·nltг2l·midaz2l-2-yl] -tetr ah.yd.ro- imldazol,' ' který taje při ' 180 až- - 181 °G. Výtěžek'10 %. '. ' . -.
p 'ří 'kl ’ad ' 16' ' .' ..'и·.·· ·.· · .
Roztok '3,0 g ''' 1- (methylthlokarbamoýl) -2-. -2xo-3--’l·méťhyl-5-nitr2im.ld'azol-2-y.l]- ' ’ tetrahydroriniidazolu' 've 25 ml ' diméťhylifor.m-. amidu, ' ke ' kterému bylo přidáno '3,0 g-. j2di·' du 'draselného,. se zahřívá . 16- 'hodin k varu ’ pod zpětným' ' . chladičem. ’ Reakční· směs- . -’se' zfiltruje ' a. ' 'zbytek na ' -filtru se·' postupně. pro- ’ ' mývá' horkým '' éihanolém a- ·. ..-méthan(piém:' a potom 'še 'překrystaluje' ze 'směsi ''acetonu' a ' méthanplu.' Získá, se ' l-(methyi‘íh·12kavbam'2·yl) -2 - oxo-3- ( ' l-méihyl-4-mtroimida'z.o-2·-'' ylíťetrahydrofihidázol, ' který taje · 'při-' 239- 'až 241 °C. Výtěžek 20''%'. _ ' ' ' ;. ' ' h £·'
Příklad'' 17 ·. · ···.·; ' / -··;
áj Roztok ' 0,49 · g l^·^m^t^^^l^^lIs^J^1^01'l^IlУZ’·^d^Ó^·< teť'rahydr2im.itlá'zolu ’v 5’ ' ml ' dЫěťhyl!fó'ř'ma· ' řnldů ' se' míchá ' při ' teplotě 50_ °C jednu hodinu s O,1I5 'g' ’50fl/o' suspenze hydridu· sidného v ' minerálním oleji. Ke směší se přidá 0,57 g l-ntóttíýI-2--.(me-'thylsulfinýl) -5iíl'tro>imidazolu a směs ' se ' za míchání 'zahřívá po dobu 3 'hodin1, na· 100°C. Rozpouštědlo' se. ' O^^éří ve vakuu ' a ke -se'' přidá voda/ . Krystalická sraženina se odfiltruje. a. překrystaluje se ze směsi ateftonu' a méthan2lu.. Získá se ' l4(;m'é^lhhУsuUfony])J2-2-xo·-3--l-méthyl-'5-nit.rolmidaz2l-2·yl ] iétгahydг2imida'zol, který taje ' při 202 až 204 . 0C a je ' shodný β
s produktem získaným podle příkladu 4. Výtěžek 30' %. :
b) ' Výchozí látka se . získá následujícím způsobem: '
Rozpuštěná směs 3,4 'g.mnt^thyl^-^ímeťhyl^ma^l^lraϊ)to----nl¢ťrotmii^(κzolu ' a 5 ml' 30% vodného ' roztoků 'peroxidu vodíku ve 20 ml méthoxyethanoiu se zad^i^ívá. 6 hodin 's . čerstvě . připraveným· kysličníkem tltaničitým. na teplotu· 100‘C á potom ' se . zředí vodou 'a zfiltruje se. Filtrát se extrahuje chloroformem· a získané chloroformová vrstva se' odpaří. Získá ' se '2,5 g oleje, · který . Stáním: pomalu ztuhne. Získaný ' pevný zbytek 'se překrystaluje jednou z ethanolu a pbtom· ' ze ‘směsi chloroformu a etheru. Získá se l-mtethy 1-2-( methylsulfihyl j^-nitroimidazol.
Příklad 19 .
a) K získané suspenzi 6,1 g ' 50% .. 'hydridu 'sodného ' dispergovaného v ' minerálním· oleji ' ve ' 2(0 pil bezvodého dimethylformamidu 'se ' během 15 . 'minut^přidá ' roztok 30 g Ί- . . - (N ,Ν-dieťhylsulf amoy-1) iZ-oxotetrahydroImldazolu v ' 50· ml bezvodého . dimethylformamldu. Reakční áměs se ' míchá 1 hodinu pod atmosférou dusíku při ' teplotě 50 °C a potom se- přidá' roztok' '25,6 g . l-methyl-2-me•thylsulfonyl-5-nitrolmidazDlu ve ' 40 ml bezvódého' ' dimethylformamidu. Reakční . směs se za míchání a pod ' atmosférou dusíku ' zahřívá ' po dobu 3 hodin na teplotu 96 °C. Rozpouštědlo se . odstraní vakuovou destilací ' a zbytek . se dlgeruje: se' 100 . ml vody. Získaná ' suspenze še extrahuje ethylenchlorl· dem, ' ethyJenchloridovýextrakt se ' vysuší á ve vakuu se odpaří k suchu. Zbytek se ' chromatografuje na sloupci, 'silikaigelů a' ve' frak- ' · či edudvané 1% . methanolem v . chloroformu · se ' .vyloučí krystalická sraženina,. která . . se · překrystaluje zé směsi '·мe*hýlёitohloridů a etheru.'' Získá· se ' l-N,N-diathyl8ulϊ<amoyl-2ρxp-3-{ιl·πaathy-*5-nitrolmldazo.l-2-yl'.)l ť^lbrahydroimldazol, který taje .při '146 . až
- .147 '°C;'.··;-; ' 1 :.'· - .
•b)·'··· Výchozí látka še získá následujícím způsobem: . -....
Směs '51,6 g ethýlenmočovih.y a 90 g. N,N. ldtethylsůifamoylchlo.rtdů se zahřívá 3 hodiny na teplotu '110 °C. Reakční směs se ochladla digeruje se ' s 300 ml . methanolu, 'jpoté ' se filtruje .в filtrát se ve . vakuu odpaří k ' зцнГш. - 'Zbytek se Jtožpustí ' v . 5% methanolu v. ''chloroformu ' á 'chrpmatografuije se na sloupci ' s^ageta. Krystalická ' . frakce, která se vymývá ' 9% methanolem v chloroformu, se· překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. . Získá. . se l*Ni,Ndlethylbůlfa*moyl']-2-oxot'ét'ra^hydгotmidazol, který taje při 90 až' 92 °C.
P ř í k 1 a d ' 19
a) K míchané suspenzi 1,6 g . 50% hydridu sodného v ' minerálním oleji V 30 ml bezvodého ' dlmethylformamidu ' se během 15 mi- nut přidá roztok 5,9 g . l-pyrrolidinokarbonyl-2-oX<o^ietr^hydr'ol’^^i(^.a:zólu ' v ' 15 ml bezvodého' dimetíhylíormamldu. Reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku při ' teplotě 50 °G po dobu 1 hodiny . a potom ' se k ní přidá roztok ' 6,6 g ' hy'll5-nt'troimi'daibĎlů v . 20 ml bezvodého formamidu.· Reakční- směs se za míchání pod atmosférou . dusíku zahřívá po dobu 1 hodiny. na teplotu 95 °C. Rozpouštědlo se odstraní· vakuovou . destilací, . zbytek . se . digéruje s . vodou a extrahuje . se ethylehchloríl dem, extrakt se vysuší a odpaří se k suchu. Zbytek se chromatografuje přes sloupec sihkagelu a frakce, která sé eiuuje 3% 'n'eШltmolLem> v chloroformu, skýtá, krystalickou směs, která se překrystaluje ze směsi methylendhlorldu a hexanu. Získá sc 1lpyrroItdihok.aT'bůhyl·-2-oxo-3-[ l-methyl^-nt№oi^dainoÍ2-ylltetr.Áhydroimi'daaol, . kteřý taje pří . 156 až 156 °C. . Výtěžek 20. %.
b] VýchOzí látka se připraví následujícím 'postupem: .
Směs 40 . g ethyle.nmočoviny a 72 . g 1-pyi^i^lid,l:iwkarbion.^l<chlořidu .(teplota varu 100 až 104*41/600 Pa) . še zahřívá . po dobu .3 hodin ná.teplotu . 110'°C. . Potom se reakční bměs o-chlaď a přidá . se k ní .200 ml chloroformu. Nerozpuštěný podlí· se odstraní · filtrací .a filtrát . .se odpaří K suchu. Zbytek se chromatiográfuje. přes sloupec silíkaigelu a frakce, která se vymývá 4% methanolem V chloroformu, skýtá krystalickou směs, která se překrystaluje. z ethylacetáitu. Zídká še llpyrr.olidthokarbonyl-2-pχotёtrahy'dr.oimidazol, který, taje při 153. - až 154 °C.
Příklad20 ..,'· ,. . , ..
a) K suspenzi 3,5 g ' 50% hydridu . sodného «dtSpMrgOVahбho v ' minerálním ..'oleji ve . 20 ml dt'máťhylfoгm'aml,dů se bšhem. 15 .minut: přidá . roztok 15,6 g llpyrroltdihOsulιfOhyl-2-oxotetrahydroimidazolu ve . 40 ’ml bezvodého dimetfoylfoirma.midu. Reakční .. směs ise míchá .pod atntbéféhou dusíku při . teplotě . 50° Celsia jednu hodinu a potom . se k-ní 'přidá Toztok . 14,4 g l-m.ethyl-·2-·.methyIsulfonyI-5l '-hltмOώtl·aiвo>lů. v 30 ml bezvodého dimethylfon^amidu. Reakční . směs se zahřívá. ža míchání as pod atmosférou dusíku 1 hodinu na teplotu 95°C. se odstraní vakuovou destilací, zbytek se digeruje 50 ml Vody, přičemž se tvoří krystalická sraženina. Získaná sraženina· se odfiltruje a pí:krystaluje . ,. ze směsi .. methylenchloridu a etheru. Získá sé- llpy,rrolid.inosůlfonyl-2l · * oxo- 3- (1lmethyl.'-6-rittr oimldazol-2-y 1) tetrahydrotιmidalzol, .teplota tání 226 °C. Výtěžek 19 %.
b) Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
Směs 30 . g ethylenmočoviny a 64,5 g pyrrolidthCll·sulfohyl‘αhloridu (teplota vatu
121^1,6 kPaj se zahřívá 3 hodiny -na 110°
Celsia. Potom· še reakční směs. ochladí a rozpust sa v 300 ml chloroformu, zíiltruja
195889 se a získaný filtrát se odpaří к suchu ve vakuu e zbytek se rozpustí v 4% methanolu v •chloroformu a chromatografuje se .přes sloupec silikagelu. Frakce, která se vymývá 2,5% meťhanolem v chloroformu, - skýtá 1-pyrr olidinosulfony 1-2-oxoteitnahydroimldazóí, 'který po překrystalování z ethylacetátu taje při 150 °C.
Příklad 21 aj К suspenzi 1,92 g 50% hydridu sodného dispergovaného v minerálním olej ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přikape roztok 9,3 g l-piperidincsulfonyl-2-oxoftetraihydroimidaaoiu v 15 ml dimethylfořmamldu pří teplotě místnosti. Teplota reakce se zvýší na 50 nC a reakční směs se míchá dalších 30 minut. Potom se přidá roztok 8,2 g l-met<hyl-2-methylsulfOnyl-5-niitroimidafeolu ve 25 ml dimethylformamidu a teplota reakce se po dobu 2 hodin udržuje na 100 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a na zbytek se působí vodou obsahující rozmělněný led. Zbytek se po odstranění vodné vrstvy zpracuje působením směsi isopropylaik oholu . a etiheru {5:1]. Takto se získá slabě žlutá sraženina, která 8é překrystaluje z ethylacetátu a získá se í-piperÍdiňos'ulfDnyl-2-nxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazoI-2-yljtetrahydroimídazol o teplotě tání 192 C. Výtěžek 18 %.
1 b) Výchozí látka še vyrobí následujícím postupem:
К 17,4 g ethylénmočoviny se za prptřepáVání přidá 3'6 g plperidinosulfonyl-ahloridu (teplota varu 130 QC/1,5 kPa) a reakční směs se? udržuje pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin na- teplotě 100 °C. Po ochlazení se na pryžovitý reakční produkt působí směsí rozpouštědel methanolu a isopropy lalkoholú;(l:l). Získá se l-píperldinosulfonyl-2-oxotetrahydroimidazol ve formě zrnitého produktu, ‘který po překrystalování z meťhanolu taje při 201 °C.
Příklad 22
a) К roztoku 8 g l-()methylsulfonyl)-2-0’XO:4-^iethylJ2,3,4,5;tetrahydrotmidazolu v '30 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 2,2 g 501% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji a směs se míchá při teplotě míjstnostl ,po dobu 1 hodiny. К této reakční směsi se poté přidá .roZtok' 9,2 g l-methýl-ž-mefhyisulfonyl-S-nitroimldežolu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a směs se potom míchá další 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Při ochlazení roztoku se získá krystalická sraženina, ta se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi méthylenchlortdu a etheru. Získá se l-(methýlsulifoný l) -2-олснЗ- [. 1-methy 1-5-nltrolm'idazol-ž-ylj-á-methylteťralhydřoimidažol, který taje při 199 až 200 °C.
b) l-(methylÍsúlifonyl)-2-oxo-4-methyl-
-2,3,4,5-tetTáhyůroimldaizol,, 'který se používá jako výchozí; látka, se vyrobí následujícím způsobem:
Směs, která sestává >z 10 g 4-lmethyl-2.-imidazolldlnonu a 11,5 g meitihylsulfonýlchlioridu, se po dobu 3 hodin za míchání zahřívá na teplotu 120 °Č. Současně se zavádí proud dusíku za účelem odstranění vznikajícího plynného, chlorovodíku. Po ochlazení se přidá voda a směs .se zahřívá na vodní lázni1 tak dlouhé, až se tvoří krystalický prášek, který se odfiltruje a po rozpuštění v chloroformu se ..chromatografuje na sloupci silikagelu. Frakce, která se vymývá směsí chloroformu a methanolu (97:3), obsahuje l-t(metihylsulifonyl)-2-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tét.rahydřoimidazol, který se překiystaluje ze směsi rozpouštědel methylenchloridu a hexanu a potom taje při 129 až 130 °C.
P ř í к 1 a d 23
К roztoku 8,2 g 1-(methylsulfonyl)-2-oxo-2,3,4,'5-tetŤahydroimtdaizdlu v 60 ml dimethylfořmandidui se přidá 2,4 g 501% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, Potom se přidá -roztok 12,45 g !-(/?-methoxyethyl) -2-inethylsul'fonyl-5-nitroímidazolu ve 20 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 4,5. hodiny při teplotě místnosti. Dimethylformamid se odpaří ve vakuu na pární lázni. Na- zbytek se působí 30 g rozmělněného ledu až do vzniku krystalů. Krystalický Zbytek se odfiltruje a potům se produkt překrystaluje ze směsi acetonu a methanolu a ž eťheřu. Získá se l-(méthylsulfonyl) -2-oxo-3- [ 1-/?-methoxyéthyl-'5-nltroimida'zol-2-yl] tetr ahydroimidazol vzorce
CH^CH2OCH3
o.teplotě tání 126 až 127°c.
Výchozí látka se připravuje následujícím postupem:
aj /J-methoxyethylamlnoaceta-lidehyd-diethylacetal
Směs 170 ml 63% voidného roztoku /3-methoxyeťhylaminu a 90 g diethylalcetalu bromacetaldehydu še zahřívá v ocelové trubici 16 hodin na 120 °C, Na reakční směs se potom působí 75 g hydroxidu draselného za chlazení; směs se zfiltrúje a filtrát se vysuší bezvodým uhličitanem draselným. Potom se směs destiluje při 1.15 až 120 0/1,6 kPa a získá se diethylacetal /S-methoxyethylaminoaceta-ldehydu.
195889 23 , •b) ·. 1- (β-mdth0xyethy 1) -2-meňkaptoimidazol . - : ;
..Na 'roztok 9,55 g · Clěthylačdtalu. ' /J-roěthoxyet!hyla·nM,no.acet:a'lddhVdu' v '50 . ml · absolutního· ethanolu use · postupně působí ····6 · · g thtókyanátu draselného ' a 27,5' ml 2N ' TOztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom vaří · 16 · hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří·· na, parní lázni ve vakuu a 'zbytek · se ' extrahuje, acetonem·. Extrakt se zahustí na malý· objem a přidá · se ether. ··Získaný zbytek · se překrystaluje 'ze směsi acetonu, a etheru. Získá se í- (/3-·nndhooy·eehy 1) -2-merkaptoimidazol o teplotě Tání 92 až 95' °C.
cj l-ípí-methuxyethyi --2mjé'lhyiuerkápto-5-nLtroimldazol
K ochlazenému roztoku 15,8 g . l-([./3--ttětihoxyethyl]-2-.mdrkaptolmíd'azolu v 90 ml methanolu· se najednou přidá 110 ml' ION roztoku hydroxidu· sodného za míchání . a ' chlazení. Potom ' se k •reakční směsi přikape 6,6 -ml mei^hyrjiodidu během 1 hodiny. Reakční směs se . .míchá po dobu . dalších 2 ·hodin' při 10 °C, · methanol se odstraní · ve vakuu při 50 °C 'a zbytek se zředí vodou a extrahuje se methylenichlooldem.. Methylenchlorldovv extrakt se 'vysuiší a · odpaří se k suchu.
Ke · shora získané sloučenině (15,3 g) ' se
- . 24 přikape· ' . 82 ml koncentrované kyseliny dusičné pod atmosférou ' dusíku. Reakční · směs se .'potom pomalu za · · míchání zahřívá ·-a· 40 minut se udržujeme teplotě' 100 °d.·Po Pohlazení ·· na teplotu· místnosti - se . ·- zbytek vylije na 50 g · .rozmělněného ledu, směs · se zneutralizuje · ·50% roztokem hydroxidu sodného a · potom se · extrahuje · m'ethylenc.hlo.rlCdm. · a éxtrákt se odpaří ' k suchu. Zbytek se pomalu překrysitalulje z hexanu a' získá- 'se shora získaný produkt o teplotě tání 44 až 45 °C.
d] l-tS-methoxyefthylljZ-methylsuKohyl-S-nitroimldazol .
K roztoku 26 g l-((^-i^(^thoxyethyl]-^2·methylιmerkapto·5-^ni!tгolmidazόlu. v . 80· ml Шdthy·Id^JChluridύ se přikape 550 ml 0,48 mo-lárního -roztoku· kyseliny monoperftalov.é a působí sě 6· hodin · při teplotě· 10 až '16 eC. Potom' se reakční směs míchá'^ hodin při teplotě · místnosti, vaří se 1 hodinu ·pod zpětným· · chladičem · a ochladí' sé' '«na. teplotu místnosti a pak se ·zfilrtr^ιíJd. Filtrát se postupně ' promyje'' roztokem·. kyselého uhličitanu sodného a · vodou, potom · ·se vysuší 'a odpaří se k suchu.' Takto se získá· krystalický· zbytek, který se ' překrystáluje · ze 'směsi »dfyУedЮhllOridU·' a hexanu. Získá se l-týl· -met.hoxyethyl).'2·mndhylsulfoily'l-5-ιnltro- ’ ímidazol. Teplota' tání '92 až 93' °C.
Claims (14)
1. Zpflo-ob výoóby oovýdh derivátů nítooImldazolu· Ooť^c^ně-h-o vzorce · I, x-r5
O (n 'v němž jeden ze· zbytků Rí ' a Rž znamená · vodík · a druhý znamená nltro?kuplnu,
Rí zniamená nižší 'alkylový zbytek' s 1 až
2 atomy uhlíku nebo (nižší) alkoxy· («nižší)alkyloivou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, '
X znamená karbonylovou skupinu, áhlbkárOonylovou· skupinu nebo sulfonylovou skupinu, a 'jestliže X znamená karbonylovou skupinu nebo 'thiOkárbonylovou skupinu, · potom ‘ .. .
Rs znamená benzylarninoskuplnu,. morfoUnoskupinu,' pyrrolidinoškupinu, pii^e^ridinosktipinu,· nižší alkylamťnoskUpinu .'nebo ďí[ nižší] alkyliaminoskupinuí přičemž . nižší alkylová skupina obsahuje vždy. 1 · až 4 · atomy uhlíku, a jestliže X znamená ' sulfonylovou skupinu, potom .Rs · znamená fluorfenyLovou skupinu, pyr .roltďiinbskuplňu, · pípďridinoskupinu,· . nižší alkylovou skupinu 's 1 až 4 ··atomy uhlíku, nižší, · lálkylamlinosikupinu s^ 1 až· 4 atomy · uhlíku nebo di(.^ižší)aU^ylh^nín^c^5^^1^i^iili^u s 1 až ' 4 ' · atomy ' uhlíku. - ' v · alkylových ' zbytcích, a · jejicíi.. adičních ' solí 's ''·'kyselinami a kvartérních · solí, vyznačující · se· itím, . · že se na' lmldiaizol' obecného' ' vzorce II, .
v 'němž '
Rl, Rz ' a R
3 .mají· sihtora' Uvedený význam, v
Z znamená'' 'alkylsulfoinylovou skupinu, kde alkyl· obsahuje 1 'až· '2 · · atomy uhlíku,..' působí sloučeninou' oOdcného vzorce III,
ΗΝθ^-X-Rs
Ύ '· ' 0 (lil) .
198669 v n tož
Rs а X mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce l, v němž Rz znamená nitroskupinlu, přemění na odpovídající 4-nSitroďeriivát vzorce I, působením· jodidu alkalického kovu, nebo působením alkyljodidu vzorce R3J, v němž R3‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo/a získaná sloučenina vzorce I, v němlž X známeniá tihiokarbonylovóu. skupinu, se převede na sloučenin ui vzorce I, v němž X znamená kiarbonýlovdu skupinu, reakcí thiokiar.bonylderivátů s hydroxidem alkalického kovu v přítomnosti oxidačního činidla, nebo v přítomnosti silné kyseliny, nebo/a získané směsi racemátů se rozdělí nai čisté racemáty, n'e.bo/ia získané raOemátv se rozdělí na optické antipody, nebo/a získané soli se přemění na volné teloučeniny nebo na jiné soli nebo se získané volné sloučeniny přemění na své soli. ' 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jiako výchozí 'látky používá sloučeniny vzorce II, v němž Z Znamená, metlhylsuUfonylolvOu1 skupinu ta Ri, Rž a Rsmají ‘význam. uvedený pod vzorcem! I.
•3. Způsob podle 'bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím., žé se na imldázol vzorce II, v (němž jeden ze zbytků Ri a Rz znamená vodík a druhý znamená nlitroskupínu, R3 znamená methyl nebo ethyl a Z znamená methytsulfonylovou skupinu, působí sloučeninou vzorce III, v němž X znamená ka.ribonylovouj skupinu nebo thlokarbony levou skupinu a Rs znamená plperldlnoskuplnu, morfollnoskupinu, pyrrolldinoskupinu, methylamilnosikuplnu, dimethylaminoskupinu nebo. dlethylaminoskupinu.
4. Způsob podle bodu 1 . nebo 2, vyznačující se tím, Že se na lmldažol vzorce ΊΙ, V němž jeden ze zbytků Ri a Rž znamená vodík a druhý znamená nttroskupinu, R3 znamená meiťhoxyethylo.vou· skupinu, methyl •nfebo ethyl a Z znamená meithylsulfonylovou skupinu, působí sloučeninou vzorce Ш. v němž X znamená sulfonylovou skupinu a Rs znamená pyrrolldinoskupinu, plperldiinoskuplnu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fluoitfenylovbu skupinu, methylaminoskupinu, ethylaiminoskuipinu, dimethyliamlnoskupinu nebo diethylaminoskupinu.
5. Způsob podle bodu 1 nebo. 2, Vyznačující se tím, že se na l-meithyl-2-methylsul' fonyi-S-nitroiimidazol působí l-(.methylthi.okarbamoyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimldazolem.
6.. Způsob podle .bodu 1 nebo 2, .Vyznačující se tím, že se na l-meehyl-2-methylsulfonyi-5-nitrolimiidiazol působí l-fíměthylkarbamoyl) -2joxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazolem.
7. Způsob .podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na l-.methyl-2-methylsul!fonyl-'5-niťroímida|zol působí l-(metthylsulío'úyl ] -2-oxo-2,:3,4,5-itetrahydr'Oi'mlidazolem.
8. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující sb tím, že se na l-methyl-2-methylisulfonyl-S-nitrolImldazol působí 1-N-ethylthl.okiaťbalmoyl^-oxotetrahydrotmlidazolem.
9. Způsob podle bodu 1 neibo 2, vyznačující se tím, že se na l-methyI-2-inethylsullfonyl-S-nitrollmidazol' působí l“.(N,N-d.imethylsullf aimoyl)-2-oxoteitra'hydr oimídazolem.
10. Způsob podlé bOdu 1 nebo 2, vyznačující šé tím, že se na l-m&thyl^-mieťhylsulíonyl-5-nitroimidazol působí l-(N,N-dlethylkarbaimoyl)-Z-oxotétnahydrolmiidiazolem.
11. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na lanethyí-2-methylsulfonyl-5-nitrolmídazol' působí l-(N,N-dlmethylkárbamoyl)-2-oxotetrahydróimidazolem.
'
12. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na l-methyl-2-methylhulfohyl'-5-nttroimidazol; působí 1-plperMiniok aribony1-2-oxotetr ahy dr oimidazolem.
13. Způsob podle boidu 1 nebo 2, vyznačující se .tím, že se na l-methyl-2-methyIsulfonyl-5-nitroímidazol působí l-moitfoHnbkarbonyl-Z-oxotetrahydrolmidiaizoleim.
14. Způsob podle bodu V nebo 2, .vyznačující se tím, že se na l-methyl-2-methylisulifonyl-S-nítroimídazcl působí l-(N,N-diethylsuiif amoyl) -2-oxoťétrahydroiimidazolem.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS774704A CS195691B2 (en) | 1973-09-24 | 1977-07-14 | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole |
| CS774703A CS195690B2 (cs) | 1973-09-24 | 1977-07-14 | Způsob výroby nových derivátů nitroimidazolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1366773A CH592653A5 (cs) | 1973-09-24 | 1973-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195689B2 true CS195689B2 (en) | 1980-02-29 |
Family
ID=4394325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS746554A CS195689B2 (en) | 1973-09-24 | 1974-09-24 | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910347B2 (cs) |
| AR (2) | AR212578A1 (cs) |
| AT (1) | AT337692B (cs) |
| BE (1) | BE820206A (cs) |
| BG (2) | BG22813A3 (cs) |
| CH (1) | CH592653A5 (cs) |
| CS (1) | CS195689B2 (cs) |
| DD (1) | DD114814A5 (cs) |
| DE (1) | DE2444070A1 (cs) |
| DK (1) | DK447474A (cs) |
| DO (1) | DOP1981002973A (cs) |
| ES (1) | ES430352A1 (cs) |
| FI (1) | FI62293C (cs) |
| FR (1) | FR2244498A1 (cs) |
| HU (1) | HU171562B (cs) |
| IE (1) | IE40003B1 (cs) |
| IL (1) | IL45536A (cs) |
| NL (1) | NL7412482A (cs) |
| NO (1) | NO141895C (cs) |
| OA (1) | OA04828A (cs) |
| PH (1) | PH13743A (cs) |
| PL (3) | PL95691B1 (cs) |
| RO (1) | RO70190A (cs) |
| SE (1) | SE416300B (cs) |
| SU (3) | SU542473A3 (cs) |
| YU (3) | YU37337B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5956254U (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-12 | 住友金属鉱山株式会社 | 擁壁ブロツク |
| DE4426757A1 (de) * | 1994-07-28 | 1996-02-01 | Bayer Ag | 2-Imidazolidinon-Derivate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2944061A (en) * | 1957-09-20 | 1960-07-05 | Acyl derivatives and process | |
| IL39283A (en) * | 1971-05-03 | 1976-01-30 | Ciba Geigy Ag | Substituted 2-oxo or thioxo-3-(5-nitro-imidazol-2-yl)-tetrahydroimidazoles and their manufacture |
| BE795068A (fr) * | 1972-02-08 | 1973-08-07 | Ciba Geigy | Nouveaux 4- ou 5-nitro-inmidazoles et procedes pour leur preparation |
-
1973
- 1973-09-24 CH CH1366773A patent/CH592653A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-08-21 DK DK447474A patent/DK447474A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-08-22 IE IE1746/74A patent/IE40003B1/xx unknown
- 1974-08-26 IL IL45536A patent/IL45536A/xx unknown
- 1974-09-06 SE SE7411296A patent/SE416300B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-12 FI FI2669/74A patent/FI62293C/fi active
- 1974-09-14 DE DE2444070A patent/DE2444070A1/de not_active Ceased
- 1974-09-18 FR FR7431471A patent/FR2244498A1/fr active Granted
- 1974-09-20 NO NO743395A patent/NO141895C/no unknown
- 1974-09-20 NL NL7412482A patent/NL7412482A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-21 OA OA55302A patent/OA04828A/xx unknown
- 1974-09-23 YU YU2559/74A patent/YU37337B/xx unknown
- 1974-09-23 PL PL1974185103A patent/PL95691B1/pl unknown
- 1974-09-23 BG BG029300A patent/BG22813A3/xx unknown
- 1974-09-23 DD DD181273A patent/DD114814A5/xx unknown
- 1974-09-23 BE BE148776A patent/BE820206A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 SU SU2063056A patent/SU542473A3/ru active
- 1974-09-23 AT AT762174A patent/AT337692B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 PH PH16324A patent/PH13743A/en unknown
- 1974-09-23 AR AR255685A patent/AR212578A1/es active
- 1974-09-23 PL PL1974174285A patent/PL96510B1/pl unknown
- 1974-09-23 BG BG027754A patent/BG22823A3/xx unknown
- 1974-09-23 PL PL1974185100A patent/PL95689B1/pl unknown
- 1974-09-23 RO RO7487513A patent/RO70190A/ro unknown
- 1974-09-24 HU HU74CI00001509A patent/HU171562B/hu unknown
- 1974-09-24 CS CS746554A patent/CS195689B2/cs unknown
- 1974-09-24 JP JP49110385A patent/JPS5910347B2/ja not_active Expired
- 1974-09-24 ES ES430352A patent/ES430352A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258970A patent/AR207980A1/es active
- 1975-07-02 SU SU7502149413A patent/SU564812A3/ru active
- 1975-07-02 SU SU7502149414A patent/SU571191A3/ru active
-
1980
- 1980-11-24 YU YU2983/80A patent/YU37339B/xx unknown
- 1980-11-24 YU YU2982/80A patent/YU37338B/xx unknown
-
1981
- 1981-02-09 DO DO1981002973A patent/DOP1981002973A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0254245B1 (de) | Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US6028085A (en) | Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist | |
| DE3935514A1 (de) | Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DD237510A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten imidazo-(1,5-a)pyridin-derivaten | |
| US4512998A (en) | Anthelmintic benzimidazole carbamates | |
| DE3724164A1 (de) | Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung | |
| US6177569B1 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands | |
| FI63933C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(alkylsubstituerad pyridyl)-bensimidazoler | |
| EP0263352A1 (de) | Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3917636A (en) | N-(2-(nitro-1-imidazolyl)ethyl)imides | |
| HU193408B (en) | Process for production of new tree-cycle compounds | |
| EP1473293B1 (de) | Chromenonderivate | |
| DE69814685T2 (de) | Indolderivate als PKC-Inhibitoren | |
| FR2717812A1 (fr) | Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
| EP0261478B1 (de) | Neue Derivate von 4,5-Dihydro-oxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0255028A2 (de) | Neue 1,4-Benzodiazepine, ihre Herstellung und Verwendung als PAF Antagonisten | |
| CS195689B2 (en) | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole | |
| CA2113818A1 (en) | Spirocyclic benzopyran imidazolines | |
| EP0718290B1 (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
| US4738983A (en) | Ethylenediamine and guanidine-derivatives | |
| FR2704547A1 (fr) | Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| AU651171B2 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| EP0268178A1 (de) | Neue Pyrrolo-benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0046451A2 (de) | Neue Diaryl-Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung |