CS195690B2

CS195690B2 - Způsob výroby nových derivátů nitroimidazolu

Info

Publication number: CS195690B2
Application number: CS774703A
Authority: CS
Inventors: Kuppuswamy Nagarajan; Vishwa P Arya; Thomas George
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-09-24
Filing date: 1977-07-14
Publication date: 1980-02-29
Also published as: CS195691B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů nitroimidazolu obecného vzórce I,

v němž jeden, ze zbytků Ri a Rz znamená vodík ; a druhý z .těchto zbytků Znamená nltřo. skupinu,

Řs znamená nižší alkylový zbytek s 1 až 2 atomy uhlíku, ‘ Rs znamená nižší alkylamiinoskupinu, přičemž nižší alkylová skupina obsahuje ,1' až Í4 atomy uhlíku, a jejich solí.

Nižší alkylové zbytky jsou představovány nápříkíád methylem, ethylem, n-propylem íněbo isopropylem .nebo přímým nebo rozvětveným 'butylem, zejména však methylem nebo· ethylem.

Nižší .alkylámiinoskuplnou je například .methyl-, ethyl-, n-propyl-,· isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- nebo sep.-butylaminoskupfna. . Nové slouCenlny mají cenné f armakdlogilcké yliasitnošti. Tak mají účinky .zejména

195890

.. .. · (proti bakteriím, zvláště iproti gram,negativním bakteriím, privokům (Protozoa) a červům, jako jsou bičenky (Třichomona©), krevnřčky (Šdhistosoma) á .měňávkám '(Amoeba), jak se dá prokázat pokuisy na tevířatelch, například na játrech zdravých křečků, kteří byli uměle infikováni měňavkou úplávičnou.(Entamoeha htstolytica), při aplikaci dávek asi od 10 .ási do .100 m./kg (perorálně. Nové imldazoly sě mohou tudíž používat zejména jako prostředky proti měfíavkám (Amoeba), krevničkám (SčihiS.t6,Sptoa), biSčeníkám (Trlchomonae) a bakteriím. (Dále se 'mohou nové Imldazoly používat jako výchozí látky nebo jako .meziprodukty Ipro výrobu dalších, zejména terapeuticky lúčihných sloučenin.

,.,· Vynález se týká především· výroby sloučeinijn obecného vzorce Ia,

ΑΛ ti „

IKJI-C-Rs lf ⁰ (Ia)

195890 v němlž

Mi znamená vodík, Rs .a Rs mají význam uvedený pOd vzorcem I, a jejich solí.

Stejným způsobem 'se vynález týká také .především výroby sloučenin vzorce Ib,

v němlž ·

Rz znamená vodík,

R3 a Rs mají význam uvedený pod vzorcem I, a jejich solí.

Zvláštlití význam mají sloučeniny .vzorců Ia, Ib, v nichž Ri, popřípadě Rs mají Význam Uvedený pod vzorcem m, popřípadě pod vzorcem. Ib, Rs znamená methyl a Rs methylaminoskupinu a jejich soli.

Z těchto nových imidazolů Vzorce I je nutno, zvláště Uvést

1- (methy lkarhamoyl]-2-oxo-3-[ 1-me.thyI--5-nj)t.rotmidazol-i2-yl]tě^:trahyďrioimidazol, který v játrech zdravých křečků, kteří byli uměle intfikovánl měftavkou úplavlčnou (Enťamoeba htstolyttca), způsobuje pří podání dávek od 10 do 100' mg/kg perorálně zřetelné uivolInSnf abscesu.

Podle vynálezu se nové nitroimid,azoly 'vzorce I získávají tak, že se na Ímtdazol vzorce U,

v němž Mi, R? < Mí mají shora uveddaý vý'znam, působí nižším álkyUsokyanátem vzor'cellí,

R-NGO,, (III) v němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

. Následující přeměny se mohou provádět jednotlivě nebo v kombinaci a v libovolném pořadí. Při jednotlivých- operacích je nutno dbát na to, aby nebyly atakovány jiné funkční skupiny.

Vynález 'se týká také těteh alternativ projedení postupu, při nichž ae výchozí látka používá ve. formě soli nebo/á racemátu nebo/a· optických antipodů.

Uvedené reakce se. provádějí obvyklým způsobem v přítomnosti nebo. v nepřítomnosti ředidel, kondenzačních činidel nebb/a katalytických činidel, ,při teplotě místnosti ,hebo při teplotě nižší nebo vyšší, než je ke.plota místnosti, popřípadě v ufcavřetaé nádobě. Pokud je to účelné, pracuje se ve větším zředění (zřeďovaqí princip).

Výchozí látky jsou známé, nebo se mohou, pokud jsoů> nové, získávat o sobě Známými metodami.

\ Podle reakčních podmínek a podle vý.ohozích látek se reakční produkty získají ve volné formě nebo ve formě adičníčh solí Is kyselinami·. Tak -se mohou získat například izásadiité, neutrální nebo smíšené soli, popřípadě také jejich hemihydrátty, monohýdIráty, seskvihy,dráty nebo polyhydríty. Adič’ní soli no'vých sloučenin ® kyselinami se mohou převádět o sobě známým, způsobem •na vqlnou sloučeninu, napfíiad působením 'zásaditých činidel, jako alkálií· nebo jantoiměničů. Na druhé straně se mohou tvořit iie získaných hází Soli s organickými¹ nebo anorganickými kyselinami. Pro přípravu iadičních solí js kyselinami se používá zejména takových kyselin, které jsou vhodné pro tvorbu' terapeuticky použitelných solí. jako 'takovéto kyseliny lze. (například uvést: kýseliny hatogenovodíkové, sírové, fostorečhé, kyselinu dusičnou, chloriistou, alifatické, alicykllcké, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo suřfonové kyseliny, jako (je kyselina mravenčí, octová, prop,ióno'vá, jantarová, glykalov,á, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroIxymaleinová nebo pyrchroznová; kyselina ttenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxyiheinzoová, salicyloivá nebo p-iaminosalicylová, embonová, metkahisulfonová, ethansulfonová, hydroxy'ethansuifonová, ethylensuilfonová; kyseli,.^;>ny halogěnbenzehsulfonové, kyselina toluensuliřonóvá, naftalensulfonová. nebo sulIfanilová; methiobin, 'tryptdfah, lysin nebo terginin. /I Tyto nebo další soli nových sloučéíiiii, jako jsou například pJIkráty, mohou sloužit také k čištění získaných volných bází tím, Že se volné- báze převedou na soli, ty se oddělí .a z těchto solí se znovu Uvolní báze. V důsledku úzkého vztahu mezi novými hloučehtaami ve volné formě jejich solí se Iv části předcházející i v části následující •rozumí pod volnými sloučeninami podle úmyslu a účelu popřípadě také příslušné feoíi, jakož i kvartérní soli, které lzě vyrobit kvartérofzací získaných sloučenin vzorce I.

, Podle počtu asymetrických atomů uhlíku la podle zvolených výchozích látek a pracovních postupů se mohou nové sloučeniny ýyskytbviaf ve formě směsí račeraátů, ve formě racemátů nebo optických antipodů. ' Směsi racemátů sa mohou na základě fyzikálhěchemiíckých rozdílů jednotlivých složek rozdělit známým způsobem na čisté raIcemáty, například chromatograíií nebo/a trakční krystaltoací.

' Čisté racemáty se dají známými metoda185690 •mi, například překrystalováním. z opticky 'aktivního rozpouštědla, pomocí roikroorgahismů nebo reakcí s opticky aktivní kyselí tnou, která ,tvoří's racemlckou sloučeninou •soli, a rozdělením takto získaných solí, naipříkíad na základě jejich rozdílných rozpustností, rozložit na diastreoroery, ze kteřýcíh se mohou uvolnit, antipody působením vhodných činidel. Zvláště upotřebitelnými 'opticky aktivními kyselinami jsou například •D- a L-formy kyseliny vinné, dl-o-toluylvinhé, jablečné, mandlové, kafrsulícnové nebo •chlnové, Výhodně se izoluje účinnější z oibou Antipodů.

' Podle vynálezu lze Však také získat raakč(ní produkty ve formě čistých raceraáíů, popřípadě optických antipodů tím, že se použijí výchozí laiky, které obsahují jeden nebo (několik asymetrických atomů uhlíku ve formě čistých raoemátů, popřípadě ve formě •optického antipodu, i V souhlase se svými antimikrobiálními vlastnostmi mohou sloužit slGučehiny obecného vzorce í, jejich adiíění soli s kýseUna(mi a kvartéroí soli k ochraně hydroíobních hebo dalších organických látek s vysokou (molekulární hmotností, které podléhají rozkladu působením bakterií nebo jiných raik(rofoů, přiičemž se tyto látky se sloučeninami (podle vynálezu uvádějí vé vzájemný styk, •nebo ae jimi impregnují nebo se jimi jinak 'ošetřují.· Sloučeniny podle vynálezu se používají také jako přísady, které podporují l;ůet zvířat a které se přidávají ke krmivu Ipřó zvířata v poměru od 5 do 500 ppm, ) Odpovídající terapeutická kompozice se •skládá z antimikrobiálně účinného podílu (sloučenin vzorce I i(v,iz Shora) nebo některé •adlčiní soli s kyselinou nebo kvalřtérní soli (a z některého íarmakologicky použitělného peivného· nosiče nebo z kapalných ředidel.

Farmaceutické přípravky obsahují alespoň •jednu slouičeninu obecného vzorce I (viz •shora} jako účinnou látku spolu s obvyklým farmaceutickým' nosičem. Druh nosné Kátký se řídí hlavně oblastí aplikace. K •vnějšímu použití, například k dezinfekci •zdravé pokožky, stejně jako k dezinfekci •dutiny ústní a k léčbě dermatoz a afekci •sUznice, způsobených bakteriemi, přicházejí •v úvahu zejména masti, pudry, tinktury. •Základové hmoty pro přípravu mastí mohou býť bezivodé, například ze směsí tuku •z ovčí vlny a vazelíny, nebo může jít také (o vodné emulze, ve kterých je účinná látka (suspendována. Jako nosné látky pro pudry se hodí například škroby, jako rýžový škrob, (jejichž specifická váha se může popřípadě •snížit, například přídavkem vysoce disperzní kyseliny křemičité, nebo se může naopak (zvýšit přídavkem mastku. Tinktury obsahují alespoň jednu účinnou látku !ve vodném, •zejména 'v 45—75% ethalnolu, ke kterému Ije přidáno popřípadě 10 až 20 % glyccriinu. , •Zejména k. dešimlfetoci zdravé pokožky při•cházejf v úvahu roztoky, které se připra6 •vují pomocí polyethylenglykolu a dalších Obvyklých pomocných rozpouštědel, jakož -i popřípadě eraulgátorů, Obsah účinné látky ve farmaceutických přípravcích k vnější •aplikaci činí výhodně mezi 0,1 a 5 %, i K dezinfekci dutiny ústní a hrtanu se hodí jednak kloktaní vody, popřípadě koncentráty prd jejich přípravu, zejména alkoholické roztoky s 1 až 5 % účinné látky, ke •kterým se může přidávat glycerin nebo/a •aromatické látky, a jednak pastilky, tj. pevné dávkovači formy, výhodně s relativně (vysokým obsahem cukru nebo podobných •látek a s relativně nízkým obsahem účinných látek, například 0,2 až 20 %, jakož li s dalšími přísadami, jako jsou pojidla a (aromatické látky.

ϊ K dezinfekci sfaev a κ orainimu ošetření (infekcí močových cest přicházejí v úvahu (zejména peviné dávkovači formy, jako jsou toablety, dražé a kapsle, které obsahují, výhodně mezi 10 a 90 % účinné látky otoechého vzonce I (viz shora), tak, aby umož.ftovaly aplikaci denních dávek mezi 0,1 a 12,5 g pro dospělé pacienty nebo vhodně •snížené dávky pro děti. Pro· přípravu tablet a jader dražé se kombinují sloučeniny obecného vzorce I s pevnými, práškovitými (nosnými látkami, jako je .laktóza, sacharó: (za, sorbit, kukuřičný škrob, bramborový Bkirob nebo amylopektin, deriváty celulózy (nebo želatina, výhodně za přídavku lubri•káforů, jako je stearan hořečnatý nebo steaban vápenatý nebo polyethýlenglykoly o vhodné molekulové hmotnosti. Jádra dražé se opatřují povlakem, například koncentrovaných roztoků cukrů, které obsahují ještě například arabskou gumu, mastek, nebo/a kysličník titaničitý nebo laku, který je rozpuštěn ve snadno těkavých organických rolz pouštědlech nebo ve směsi' rozpouštědel. K těmto povlakům se mohou přidávat barvivá, například k rozlišení různých dávek účinně látky. Měkké želatinové kapsle a další uzavřené kapsle jsou například ze směsi želatiny a glycerinu a mohou obsahovat například směsi sloučeniny vzorce I s poly. ethylenglykolem. Zasouvací tobolky obsahují například granulát účinné látky s pevnými, práškovifýmí nosnými látkami, jako je například laktóza, sacharóza, sorbit, mannit; škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy a želatina, jakož i stearan hořečnatý nebo kyselina stearová.

, Ve všech aplikačních formách mohou být sloučeniny obecného vzorce l přítomny jako jediné účiinoé látky nebo se mohoui kombinovat s dalšími známými farmaikologicky účinnými, zejména antibakteriálně, tiebo/a antimýkoticky nebo., jinak amtimikirobiálně účinnými látkami, například za účelem rozšíření aplikačních možností. Tak se mohou kombinovat například s 5,7-dichlor-2-me.thyl-'8-chinolinolem nebo s dalšími deriváty 8-chinolinolu, se sulfamerazinem' nebo sul195690 iafurazolam - nebo s dalšími deriváty sulfanilamidu, s chloramlfentkolem nebo s tetracyklinem nebo s jinými antibiotiky, s 3,4‘,5'.-tribramsaliicylanilidemi nebo s dalšími halogenovanými bénzoxazoly nebo s bcnzoxazolony, s. polýohlorhydroxydifehylmetihanem, s halogén-dlhydroxy-difenylsulfidy, s 4,4‘-dichlor-2-hyidiroxydiíenyletherem nebo s 2‘,4,4‘-triichror-2-hydroxydifenýleiherý nebo dalšími' polyhalogénhydroxydiíenýlethery nebo dalšími . polyhalogenhydroxýdifenylethery nebo s baktericidně účinnými kvartér, nimi sloučeninami nebo s určitými deriváty kyseliny dithiokarbamové, jako je tetramethylthiuramdisulfid. ^: Dále sé mohou používat také nosné látky, které Sámy mají 'příznivé farmakologické vlastnosti, jako je například sira ve formě prášku nebo· stearan zineičnatý, jakožto šložka mastových základů. · j Příslušný způsob ochrany organických látek, ktéré jspu vystaveny napadení baktériemi nebo dalšími mikroby, předpokládá, že se takóvéto látky ošetří sloučeninou obecného vzorce I. Organickou látkou může být například přírodní nebo syntetický polymerní materiál, látka obsahující protein nebo uhlohydřáty nebo přírodní nebo syntetický vláknitý nebo textilní materiál vyrobený z těchto látěk.

Odpovídající přijpravék do kroriiv pťo zvířata obsahuje v dostatečném množství 5-nitroimídazol obecného vzorce !, který ,pod-. póruje růst zvířat, která jsou krmena tímto přípravkem.

Následující příklady a) až d) objasňují přípravu několika typických aplikačních forem, avšak v žádném případě nepředstavují jediné 'formy takovýchto přípravků.

a) 250,0 g účinné látky se smísí s 550,0i g lakťózy a 292,0 g bramborového škrobu, směs se zvlhčí; alkoholickým roztokem 8 g želatiny a granuluje se sítem. Po vysušení se ke granulátu přimísí 60,0 g bramborového škrobu, 60,0 g mastku, 10,0 g stearanu hořečnatého a 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého' a směs. se slisuje do 10 030 tablet o hmotnosti po 125 mg s obsahem' 25 mg účinné látky. Tablety se popřípadě opatřují zářezy k jemnější úpravě dávkování.

ib) Ze 100,0 g účinné látky, 379,0 g laktózy a alkoholického roztoku 6,0 g želatiny se připraví granulát, který še po vysušení smísí s¹ 10,0 g koloidního kysličníku křemičitého, 40,0 g mastku, 60,0 g bramborového škrobu a 5,0 g steárainu hořečnatého a směs se slisuje do 10 000 jader dražé. Tato jádra dražé se potom opatří povlakem koncentrovaného, sirupu z 533,5 g krystalické sacharózy, 20,0 g šelaiku, 75,0 g arabské gumy, 250,0 g mastku, 20,0 g koloidního' kysličníku křemičitého a 1,5 g barviva a vysuší se. Získaná dražé váží po 150 mg a obsahují 10 mg účinné látky.

c) 25,0 g účinné látky á 1975 g jemně rozetřené Základové hmoty pro přípravu čípků, (například kakaového másla) se důkladně smísí a tato směs se roztaví. 'Z taveniny, která se mícháním udržuje v homogenním stavu, se vylije 1000 čípků o hmotnosti 2,0 g. Tyto čípky obsahuji vždy 25 mg účinně látky. .

d) K přípravě sirupu -s obsahem 0,25 % účinné látky se rozpustí ve 3 litrech destilované vody, 1,5 litru glycerinu, 42 g methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové, 18 gramů n-propylesteru kyseliny p-hydróxý•benzOOvé a za mírného záhrevu se přiidá 25,0 g účinné látky, 4 litry 70% roztoku sořbitu, 1000· ig krystalické sacharózy, 350¹ g glukózy a aromatická látka, získaný roztok se zfiltruje a filtrát se- doplní destilovanou vodou na objem 10 litrů.

Následující příklad objasňuje ,výrobu nových sloučenin obecného vzorce I, avšak v žádném případě rozsah vynálezu nikterak neomezuje. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

příklad

K suspenzi 0,1 g 50% hydridu sodného ve 2 rol absolutního dimethylformamidu se přikape roztok 0,4 g 2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimld,azo^ll-2-yl]tetrahydroímidazolu v 8 ml absOlutníto dimethylformamidu.- Reakční směs se míchá 15 minut pří teplotě místnosti a potom se k ní přidá roztok 0,2, g methylisokyanátu ve 2 ml absolutního dimethýlformamidu, načež se reakční směs zahřívá ještě 3 hodiny při l00°. Poté se reakční směs odpaří ve vakuu, Zbytek se rozetře s 50 ml vody, provede se extrakce ethylendichloridem a extrakt se vysuší síranem sodným. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Frakce se eluuje 2Í% imethatiolem v chloroformu. Získá se 1-Ni-me.thylkarlbamioyl-2-oxo-3-f l-methýl-5i-nitroimidazol-2-ýÍ ] te tr ahydroimldazol, který taje při 176 až 177°. Výtěžek 70%.

Claims

-PŘEDMĚT

1. Způsob výroby nových derivátů nitrolmldažolU obecného vzorce I,

V němž znamená ¹ jeden ze zbytků Ri a Rz vodík a druhý niitroskupinů, ¹ R3 nižší .alkylový zbytek s 1 až 2 atomy uhlíku,

Rs nižší aikylaminoskupinu, přičemž nižší alkylová skupina obsahuj'e 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich edičních solí s kyselinami a kvartérních solí, vyznačující se tím, že se ná imidafeol obecného vzorce II, vynalezu

-v němž Ri, Rz a R3 mají shora Uvedený výžnam, působí nižším alkyiisokyanátem obecněho Vzorfce III, - .

. R-NCO , (III) v němž R znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se popřípadě získané směsi racemátů rozdělí na čisté racemáty, nébo/a, získané racemáty se rozdělí na optické antipody, nebo/a získané soli se převedou na volné sloučeniny nebo ha jiné soli^<nebo se 'získané volné sloučeniny převedou na své šoli.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující SG tím, že se na sloučeninu vzorce II, v němž znamená Ri vodík, Rz nitroskupinu a R3 methylovou skupinu, působí sloučeninou vzorce III, v němž R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

;3. Způsob podle .bodu 1 vyznačující se tím, že se 11a 3'-(l-methyl-5-nitroiimid.azol-2-ylbZ-oxoteirahydroimidajzol působí methylisokyanátem.