CS195691B2 - Method of producing novel derivatives of nitroimidazole - Google Patents
Method of producing novel derivatives of nitroimidazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS195691B2 CS195691B2 CS774704A CS470477A CS195691B2 CS 195691 B2 CS195691 B2 CS 195691B2 CS 774704 A CS774704 A CS 774704A CS 470477 A CS470477 A CS 470477A CS 195691 B2 CS195691 B2 CS 195691B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- tetrahydroimidazole
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 4
- -1 1- (methylsulphonyl) -2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolin-2-yl] tetrahydroimidazole Chemical compound 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- URYCKYXTLBUKRX-UHFFFAOYSA-N O1[CH-]CCC1 Chemical compound O1[CH-]CCC1 URYCKYXTLBUKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZIHQUWYJSTVYAT-UHFFFAOYSA-N [NH-][N+]([O-])=O Chemical class [NH-][N+]([O-])=O ZIHQUWYJSTVYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- FNSHYEAUAUHIMB-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-3-methylsulfonylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(N2C(N(CC2)S(C)(=O)=O)=O)=N1 FNSHYEAUAUHIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJPHDKEMNZRPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonyl-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(S(=O)(=O)CC)CCN1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C ZJJPHDKEMNZRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQCJWEXYVVFKBT-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazol-2-amine Chemical compound CN1C=CN=C1N NQCJWEXYVVFKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical class C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- GNCJRTJOPHONBZ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1h-imidazole Chemical compound CC1(C)NC=NC1(C)C GNCJRTJOPHONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004960 4-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000266618 Atriplex confertifolia Species 0.000 description 1
- 235000012137 Atriplex confertifolia Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical group [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical class NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 1
- 239000004758 synthetic textile Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKASOCIALISTICKÁR 8 P UB L I K A(19)CZECHOSLOVAKCASOCIALISTIC 8 P UB L I K A (19)
K PATENTU T 95691 (11) (B2)TO PATENT T 95691 (11) (B2)
OftAD PRO VYNÁLEZYA OBJSYY (22) Přihlášeno 24 09 74OFTAD FOR INVENTION OBJSYY (22) Registered 24 09 74
(21) (PV4704-77J (32) (3.1) (.33) Právo přednosti od 24 09 73(13667/73) Švýcarsko (51) Int. Ci.3C 07 D 403/04; (40) Zveřejněno 31 05 79(45) Vydáno 15 03 83 (72)(21) (PV4704-77J (32) (3.1) (.33) Priority from 24 09 73 (13667/73) Switzerland (51) Int Ci.3C 07 D 403/04; (40) Published 31 05 79 (45) Published 15 03 83 (72)
Autor vynálezu NAGARAJAN KUPPUSWAMY, ARYA VISHWA PRAKÁSH aGEORGE THOMAS dr., GOREG AON (Indie) (73)Author of the invention NAGARAJAN KUPPUSWAMY, ARYA VISHWA PRAKÁSH aGEORGE THOMAS dr., GOREG AON (India) (73)
Majitel patentu CIBA-GEIGY AG, BASILEJ (Švýcarsko) . . . (54) Způsob výroby nových derivátů nitroimidazolu 1 ' Vynález se týká způsobu 'Výroby novýchderivátů niitroimidazoliu obecného vzorce I,Patent holder CIBA-GEIGY AG, BASILE (Switzerland). . . (54) The process for the preparation of new nitroimidazole derivatives 1 'The present invention relates to a process for the preparation of novel derivatives of niitroimidazoles of the general formula I,
v němž jeden ze zbytkůin which one of the residues
Ri a Rz znamená vodíka druihý z těchto zbytků nitroskupinu,R 1 and R 2 denote hydrogen of the other nitro radical,
Rs znamená nižší alkylový zbytek s ί až 2 .atomy uhlíku nebo (nižší) alkoxy (.nižší )-alkylový Zbytek nejvýše se 4 atomy uhlíku, X znamená karbonylovou skupinu, thio-karbony levou skupinu nebo sulfonylovouskuplniu, a jestliže' X znamená-karbonylovou nebothiokarbonylovou 'skupinu, pak íR5 znamená benzylaminoskupinu, piperi-diinoskupinu, nižší aikylaminoskupinu, moir-folinoskupihu, pyrrolidinosku,pinu nebo di-('nižší jalikylaminoskupinu, přičemž nižší al-kyl ová skupina obsahuje vždy 1 až 4 atomyuhlíku, fli jestliže X znamená sulfonylovou skupinu, pak 2 R5 znamená fluorfenylovou skupinu, pyr-rolidinoskupinu, piperidinoskupiniu, nižší al-kylovou skupinu, nižší aikylaminoskupinunebo dl (nižší),aikylaminoskupinu,, přičemžnižší alkylová skupina může. obsahovat 1až 4 atomy uhlíku, a jejtoh solí. /R5 is a lower alkyl radical having from 1 to 2 carbon atoms or a (lower) alkoxy (lower) -alkyl radical having at most 4 carbon atoms, X is a carbonyl group, a thio-carbonyl group or a sulfonyl compound, and when X is a carbonyl group non-thiocarbonyl, then R 5 is benzylamino, piperidino, lower alkylamino, moiolinol, pyrrolidino, pin or di- (lower lower alkylamino, the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms each, if X is sulfonyl) R5 is fluorophenyl, pyrrolidino, piperidino, lower alkyl, lower alkylamino or dl (lower), alkylamino, wherein the lower alkyl group may contain 1 to 4 carbon atoms, and its salts.
Nižšími alkoxy (nižšími·) alkylovými zbytkyjsou· například takové, které obsahují v niž-ších. alkylových 'Částech vždy až 4 atomyuhlíkiu, například methoxymethyl, ethoxy-methyl, n-pr op oxy methyl,. h-butoxýmeth.yl,2-i( n-butoxy Jiaťhyl, 3- {n-propoxy)propyl' ne-bozejména 2-methoxyethyI. .Lower alkoxy (lower) alkyl radicals are, for example, those containing lower alkyl radicals. alkyl moieties of up to 4 carbon atoms, for example methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propyloxy methyl. h-butoxymethylethyl, 2-i (n-butoxy) ethyl, 3- (n-propoxy) propyl, especially 2-methoxyethyl. .
Amino( nižší pálky levým . zbytkem· je na-příklad některý Ze shora definovaných niž-ších alky.lových zbytků, který obsahuje ami-noskupinu, Zejména terc.aminoskup.inu. Ter-ciární aminoskupinou je například ďi (niž-ší) alkylaminoiskupina, jako< diměthylamino-skupina, N-m&thyl-N-eťhylaminpsku®.ina, dl-ethylaminoiskupina, di-tí-propylamihbskupi-na něho dÍHn-b.uty!aminóšfcupittá.Amino (lower left left residue is, for example, one of the lower alkyl radicals defined above, which contains an amino group, in particular tertiary amino group. The tertiary amino group is, for example, a (lower) alkylamino group , such as dimethylamino, N-methylthio-N-ethylamino-imino, dl-ethylamino, di-propylamino, di-n-butylaminosulfonyl.
Nové sloučeniny mají Cenné: farmakolo-gické vlastnosti. Tak máji .účinky zejménaproti bakteriím, zvláště proti gramnegativ-ním bakteriím, prvokům (Protozoa) á čer-vům, jako jsou: bičenky (Trichomonae),krevničky (Schistosoma)a. proti měňuv-'kám (Amoe-ba j, jak se dá prokázat pokusyna zvířatech, například na játrech zdravých 195891 195891 'křečků, kljeří byli uměle intfikováni měňaiv-kou úpl'avičaiou!?(Enitamoeba histolytica), příaplikaci dávek asi od 10 asi do 100 mg/kgperor álně. Nové imitiazoly se mohou, tudížpoužívat zejména jako prostředky proti mě-ftavkám (Amoeba),. krevnilčkám (Sichistoso-ma), bičenkám (Trichomonae) a .bakteriím.Dále se mohou nové ímidazoly používat, ja-ko výchozí látky nebo jako meziproduktypro výrobu dalších, zejména-terapeuticky ti-čínných sloučenin.The novel compounds have valuable pharmacological properties. Thus, in particular, it has effects against bacteria, in particular against gram-negative bacteria, protozoa and protozoa such as: flagella (Trichomonae), shrimp (Schistosoma) and. anti-cellulitis (Amoe-ba j, as can be demonstrated by animal experiments, for example, in the liver of healthy 195891 195891 'hamsters, the kicks were artificially infiltrated with the copper-lung (Enitamoeba histolytica); New imitiazoles can therefore be used, in particular, as anti-cellulite agents (Amoeba), blood vessels (Sichistoso-ma), flagella (Trichomonae) and bacteria. starting materials or as intermediates for the production of other, especially therapeutically active compounds.
Vynález se týká především výroby slou-čenin obecného vzorce Ia,In particular, the invention relates to the preparation of compounds of the formula Ia,
Ri znamená vodík, R3, X a Rs mají význam uvedený ipod vzor-cem I, a jejich solí. ' Stejným způsobem se vynález týká .taképředevším výroby sloučenin vzorce Ib,R 1 represents hydrogen, R 3, X and R 5 have the meaning of said ipod of formula I, and salts thereof. In the same manner, the invention also relates, in particular, to the preparation of compounds of formula Ib,
v n&mžin n & m
Rz znamená vbdík, R3, X a Rs mají význam uvedený podvzor-cem l, a jejich Solí. .R 2 represents the moiety, R 3, X and R 5 have the meanings given by subsection 1, and their salts. .
Zejména se vynález týká výroby . těch'sloučenin vzorce Ia, v n&mž Ri a R3 majívýznam -uvedený pod vzorcem ia, X zname-ná karbohylovoti skupinu a Rs piperidino-skupinu, pynrolldinoskupihu, monfolinosku-plniu, nižší alkylaminoskupinu nebo dí(niž-ší) alky 1'aminoskupinu, přičemž nižší alkylobsahuje 1 až 4 atomy uihliku a jejich solí. ' : Dále se vynález týká také výroby slouče-nin vzorců Ia a Ib, v nichž Ri, popřípaděRž a ' Rs mají. shora uvedené významy, Xznamená thiOkanbonylovou skupinu a Rsherizylamin&skuipinu, nižší . alkyla,minosku-pinu nebo, dijnižšíJalkýlaminioskupiniu, při-čemž nižší, alkylová skupina obsahuje· 1 až4 atomy, a jejifch solí.,In particular, the invention relates to manufacturing. those compounds of formula (Ia), wherein R 1 and R 3 are as defined in formula (ia), X is a carbohydrate group, and R 5 is a piperidino group, a pyrrolino group, a monfolinose, a lower alkylamino group or a lower alkyl group. an amino group, wherein the lower alkyl is 1 to 4 carbon atoms and salts thereof. Further, the invention also relates to the preparation of compounds of formulas Ia and Ib, wherein R 1 and R 2 and R 5 are each. the above-mentioned meanings, X denotes thiocarbonyl group and Rsherizylamine & the alkyl group contains 1 to 4 atoms, and salts thereof.
Zvláštní význam) mají sloučeniny vzorcůIa, Ib, v nichž Ri, popřípadě R2 má významuvedený pod vzorcem Ia, popřípadě podvzprcem Ib, R3 znamená nižší alkylový zby-tek,' například methyl nebo ethyl, X thío.-karhonylovou. nebo karbonylovou skupinua. Rs .moríolíiioskupinu, piperldinoskuplnu, methylaminoskupinu, dimethylamino- nebodíethylaminoskupínu a jejich soli. . Zcela zvláštní význam mají sloučeninyvzorců Ia, Ib, v nichž X znamená sulfony-Iovcbu skupinu, Ri, popřípadě R2 mají vý-znam uvedený pod vzorcem Ia, popřípaděIb, Rs znamená nižší alkylový zbytek, jakonapříklad methylový nebo ethylový zbyteknebo methoxýethýlový zbytek, a Rs' zname-ná nižší' alkylovou skupinu, jako· napříkladmethyl,· pyrrolldinoskupínu, píperidlnosku-piniu, nižší alkylaminoskupinu nebo. ďil(niž-ší) alkylaminoskupinu, jako například me-thylamino-, ethylamino·-, dimethylamino· ne-bo díethylaminoskupínu a jejích soli*. ' Z těchto· nových imídazolů vzorce I jenutno zvláště uvést: 1- (methylsulí omyl) -2-oxo-3- [ 1-meťhyl- -5'-nitroimídazol-2-yl) tetrahydr 0-: imidazol, l-N,N-<diethylkarbamoyl-2-0'X'0-3- [ 1- -methyl-5-n'itroimidazol-2-yl] tetra-hydroimidazol, l-N,N-dimethylkarbamoyl-2-oxo-3- [ 1- .-methýl-5-nltroimídazol-2-yl]teitra- hydroimidazol, l^N-ethylthiokarbamoyil-Z-oxo-S-j 1- -methyl-5-.nitroimídazol-2-yl]teitra-hydroimidaizol a l-N-methylthiokapbamoyl-2-oxo-3-[l- -methyl-5-nitroimidazol-2-yl]teitra-’ hydroímídazol, které v játrech zdravých křečků, kteří byliuměle Inffikováni měňavkou úplavičňau· (En-tamoeba histolytica), způsobují při podánídávek od 10 do· 1.00 mg/kg percrálně zřetel-né uvolnění abscesu, jako například l-(;me-thyIsulifonyl)-2-oxo-3-[-l-meťhyl-5-nitro-imidazol-2-yl ] tetrahydr oimidazol způsobu-je při podání 45 mg/kg p. o. x 2 (2 dny )100% snížení a l-N,N-diethylkarbamoyl-2--oxo-3- [ l-m'ethyl-5-nitroímiidazol-2-yl) te-trahydroliííidazol způsobuje při podání 60mg/kg p. o. x 2 (2 dny) též 100%. snížení.Of particular importance are the compounds of formula (Ia), (Ib) in which R1 and R2 are as defined for formula (Ia), optionally under Ib, R3 represents a lower alkyl radical, for example methyl or ethyl, Xthio-carbonyl. or a carbonyl group. R 5 is morpholino, piperidino, methylamino, dimethylamino or ethylamino and salts thereof. . Of particular interest are the compounds of formulas Ia, Ib wherein X is a sulfonyl group, R1 and R2 are as defined in formula (Ia) or (b), R5 is a lower alkyl radical such as a methyl or ethyl radical or a methoxyethyl radical, and R5 ' is a lower alkyl group such as methyl, pyrrolidino, piperidino, lower alkylamino or. (lower) alkylamino, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino, or ethylamino and its salts. Of these novel imidazoles of the formula I, it is of particular interest to mention: 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3- [1-methyl-5'-nitroimidazol-2-yl] tetrahydrofuran imidazole, 1N, N- diethylcarbamoyl-2-oxo-3-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl] tetrahydroimidazole, 1N, N-dimethylcarbamoyl-2-oxo-3- [1- methyl 5-nitro-imidazol-2-yl] -titrahydroimidazole, 1 'N-ethylthiocarbamoyil-Z-oxo-S1- (1-methyl-5-nitro-imidazol-2-yl) -titrahydroimidaizole and 1-N-methylthio-picabamoyl-2-oxo -3- [1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl] teitrahydroximidazole, which in the liver of healthy hamsters who have been inhaled by the changeling dysentery (En-tamoeba histolytica), causes doses of 10 to 1.00 mg when administered / kg Percent Noticeable Abscess Release, such as 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3 - [- 1-methyl-5-nitro-imidazol-2-yl] tetrahydroimidazole by the administration of 45 mg / kg after x 2 (2 days) 100% reduction and 1N, N-diethylcarbamoyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl] t E-Trahydrolidazole also causes 100% when administered at 60 mg / kg p.o. x 2 (2 days). reduction.
Podlé vynálezu se nové imidaZoly získá-vají ta.k, Že se nitruje imidazol obecnéhovzorce II,According to the invention, the novel imidazoles are obtained in such a way that imidazole of general formula II is nitrated,
(//) v němž Rs, Rs a X mají shora uvedený vý- znam.(H) wherein R 5, R 5 and X are as defined above.
Nitrace se může provádět způsobem, kte- 195691 5 6 rý je znám v chemii, imldazolů, napříkladpůsobením 'kyseliny dusičné, působením· ky-seliny 'dusičné a karboxylové kyseliny, jakonapříklad kyseliny octové, dále působenímkyseliny dusičné a anlhydriúu karboxylovékyseliny, jako například aeetanhydridu, dá-le působením smíšeného anhydridu kyseli-ny dusičné a karboxylové kyseliny, jako na-.příklad kyseliny octové, tepelným, hebo/akyselým působením ediční soli' kyseliny du-sičné se sloučeninou vzorce II, působenímz kysličníku dusičitého, například směsi kys-ličníku duslČitého a fluoridu boritého, ze-jména ve vhodném rozpouštědle, napříkladv nitrovaných uhlovodících, jako jsou nitro-alkany, například nitromethan, nebo půso-bením kysličníku, dusičitého, například vThe nitration can be carried out in a manner known in the art of chemistry, imidazoles, for example by the action of nitric acid, by the action of nitric acid and carboxylic acid, such as acetic acid, by the action of nitric acid and carboxylic acid anhydride such as, for example, acetic anhydride, in addition, by the action of a mixed nitric anhydride and a carboxylic acid such as acetic acid, by the thermal or acid treatment of the acid addition salt with the compound of formula II, by the action of nitrogen dioxide, e.g. and boron trifluoride, in particular in a suitable solvent, for example nitrated hydrocarbons such as nitro-alkanes, for example nitromethane, or by the action of nitrogen dioxide, e.g.
Q Oni Π Π i" ÍhM n r>nl->z> A n ♦··. 4 »-*-» ..k <>. <) XT uuui.uxiilj.tiu, XlO.MU -pucoubunu ViiLZU. li y L. li 1\ ’ -nltrosloučepln.Q Oni Π Π i "ÍhM nr> nl-> z> A n ♦ ··. 4» - * - »..k <>. <) XT uuui.uxiilj.tiu, XlO.MU -pucoubunu ViiLZU. Li y L. li 1 \ t
Vhodnými N-nitrosloučeninami jsou na-příklad nitiramidy,. jako nitroureitany, uitro-guanidiny, nltrobiuret a nitr.omočovina, na-příklad ethylendlniitromočovinia . (srov. J.Org. Chem. 1952, 18©6 — 1894). 'Při nlltračních reakcích .mohou být ipří-tornna kyselá činidla, jako, kyselina octová,především minerální kyseliny, především ky-selina sírová, výhodně v koncentrované for-mě.Suitable N-nitro compounds are, for example, nitiramides. such as nitroureites, uitro-guanidines, nltrobiuret and nitrourea, e.g. (cf. J. Org. Chem. 1952, 18 © 18-1894). The reaction reactions may include acidic agents such as acetic acid, especially mineral acids, especially sulfuric acid, preferably in concentrated form.
Kyselé působení adiční soli kyseliny du-sičné sfe sloučeninou vzorce II se provádívýhodně pří zvýšené teplotě, účelně při tep-lotě mezi 40 a 10.0°C;· například při 60 až80 °C. Žádaný produkt lze izolovat o soběznámými metodami, například vylitím re-akční směsi na led nebo do ledové vody, V získaných sloučeninách, v nichž X zna-mená thiokarbonyiovou skupinu, lze sku-pinu X přeměnit obvyklým způsobem nakar.bonyíiovou skupinu,· zejména o sobě zná-mými metodami hydrolýzy, například půso-bením alkalického prostředí, jako hydroxi-du alkalického kovu, na získané- thioxo-'sloučeniny, v přítomnosti oxidačního činid-la, jako peroxidu .vodíku. Přeměna se může'provádět také v přítomnosti silné kyseliny,například minerální kyseliny, jako napří-klad v přítomnosti, koncentrované kyseliny'sírové ve vhodném rozpouštědle.The acidic addition salt of the acid addition salt of the compound of formula II is conveniently carried out at elevated temperature, suitably at a temperature between 40 and 10.0 ° C, for example at 60 to 80 ° C. The desired product can be isolated by conventional methods, for example by pouring the reaction mixture on ice or into ice water. In the compounds obtained in which X denotes a thiocarbonyloxy group, the X group can be converted in a customary manner by a barium group, in particular by by known methods of hydrolysis, for example by the action of an alkaline medium, such as an alkali metal hydroxide, on the obtained thioxo compounds, in the presence of an oxidizing agent such as hydrogen peroxide. The conversion can also be carried out in the presence of a strong acid, for example a mineral acid, such as in the presence of concentrated acid sulfuric acid in a suitable solvent.
Sloučeniny vzorce I, které obsahují nitro-'skupinu ve významu symbolu Rž, se mohou'přesmyknout na příslušné 4-nitroimidazoly,ťj. na takové sloučeniny vzorce I, které ob-sahují nStroskupinu ve významu symbolu.*Ri. Takovýto přesmyk se provádí napříkladpůsobením jodidu alkalického kovu, použí-vaného například v nadbytku, zejména jo-didiu draselného, v přítomnosti inertníhorozpouštědla, výhodně rozpouštědla s po-lárními funkčními skupinami, jako· je dime-thylformamid, dimethylacetamid, dimethyl-'sulifoxid, acetonitril nebo hexamethyltriamídkyseliny fosforečné. ’ Přesmyk sloučenin vzorce I s mitroskupi- hoů ve významu symbolu Rz na sloučeniny •s nitroškupinou ve významu symbolu Ri se 'může rovněž provádět působením jodidu, který odpovídá zbytku Rs, tj. R5*J, v němžiRs“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 2 ato-my uhlíku, jako například působením me-•thyljodidu na sloučeniny vzorce I, které ob-sahují jako zbytek. R3 methylovou skupinu.'Při tomto' přesmyku se kvarternizuje nesub-'stfituovaný atom; dusíku iroidazolového kru-hu. Potom se kvartérní sůl pyrolyzuje. Ten-to přesmyk se provádí rovněž například, vpřítomnosti inertního rozpouštědla., výhod-hě některého· z popsaných shora. Následující přeměny se mohou provádětjednotlivě nebo v kombinaci a v libovolnémpořadí. Při jednotlivých operacích je nutjnodbát na to, aby nebyly atakovány jiné funkč-ní skupiny.Compounds of formula (I) which contain a nitro group with the meaning of R @ 2 may be rearranged to the corresponding 4-nitroimidazoles. to those compounds of formula (I) which contain a tris group in the meaning of the symbol R 1. Such rearrangement is effected, for example, by treatment with an alkali metal iodide used, for example, in excess of potassium, in particular in the presence of an inert solvent, preferably solvents with polar functional groups such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile. or hexamethyltriamphosphoric acid. The rearrangement of the compounds of formula (I) with the R < 2 > R < 2 > moiety may also be carried out by treatment with an iodide corresponding to the radical R5, i.e. R < 5 > 2 carbon atoms, such as by the action of methyl iodide on compounds of formula I which contain as a residue. R 3 is a methyl group. In this rearrangement, the unsubstituted atom is quaternized; nitrogen of the iroidazole ring. The quaternary salt is then pyrolyzed. This rearrangement is also carried out, for example, in the presence of an inert solvent, preferably one described above. Subsequent conversions can be performed singly or in combination and in any order. It is imperative that individual functional groups are not attacked in individual operations.
Vynález se týká také těch alternativ pro-vedení pvaiuyu, při nichž se výchozí látkapoužívá ve formě soli, nebo/a racemátu, ne-bo/a optických antipodů.The invention also relates to those alternatives for the administration of a process in which the starting material is used in the form of a salt and / or a racemate or an optical antipode.
Uvedené reakce se provádějí obvyklýmzpůsobesm, v přítomnosti nebo v nepřítom-nosti řecíiidel, kondenzačních činidel, nebo/a -katalytických činidel, při· teplotě místnostinebo při teplotě nižší nebo vyšší, než jeteplota místnosti, popřípadě v uzavřené ná-době. Pokud 'je to účelné, praculje še ve vět-ším· zředění (zřeďovací princip). Výchozí látky vzorce II jsou známé nebose mohou1,, pokud jsou nové, získávat o soběznámými metodami. Výchozí látky vzorce II. se mohou vyrá-bět tím, že se na imidazol vzorce III,Said reactions are carried out in the customary manner, in the presence or absence of diluents, condensing agents and / or catalytic agents, at room temperature or at a temperature below or above room temperature, optionally in a sealed vessel. If it is expedient, it works at a greater dilution (dilution principle). The starting materials of formula II are known or can be obtained by conventional methods if they are novel. Starting materials of formula II. can be produced by treating the imidazole of formula III,
v němžin which
Ri, Rz a· R3 mají shora uvedený význam aZ znamená alkyleultonylovou skupinu, ve 'které álkyl obsahuje 1 až 2. atomy uhlíku,působí sloučeninou Vzorce IV, /\ ηνύνR 1, R 2, and R 3 are as defined above, and Z is an alkyl aryl group wherein alkyl contains 1 to 2 carbon atoms, is treated with a compound of Formula IV,
-X-RsO-X-RsO
ÍIVJ v němž Ri, Rs a X mají shora uvedený vý-znamů 'Wherein R 1, R 5 and X are as defined above.
Nitrdimidazoly zde popisované, které sepoužívají jako meziprodukty nebo· jako· vý-chozí látky, mají cenné farma,kologickévlastnosti.The nitro-imidazoles described herein, which are used as intermediates or as starting materials, have valuable farm properties.
Tak vykazují zejména účinky proti bak-teriím, zejména proti gramnegativním bak-teriím, prvokům, (Protozoa), červům, jakojsou tirichomonaidy, schistosomy, kokcidie apředevším, proti amébám, jak se dá proká-zat pokusy na zvířatech, například na ját-rech zdravých křečků, kteří byli uměle ih- 195891 fikovánl měftavkou úplavičnou (E,ntamoebahťatolytlica 1Λ při apllkac® dávek asi od 10asi do 100'mg/.kg perorálně. Nové imidaizo-ly se mohou používat tudíž zejména 'jakoprostředky proti aimébám, schistosomám,trichomonadám a bakteriím.In particular, they exhibit anti-bacterial effects, particularly against Gram-negative bacteria, protozoa, (Protozoa), worms such as tirichomonaids, schistosomes, coccidia, and more particularly against amoebae, as can be demonstrated in animal experiments, e.g. healthy hamsters that were artificially infected with feline dysentery (E, ntamoebahtatolytlica 1Λ by application of doses from about 10 to 100 mg / kg orally. Thus, novel imidaisols may be used, in particular, as agents against Amiobes, schistosomes, trichomonads) and bacteria.
Podle reakčních podmínek a podle vý-chozích. látek se reakční produkty získají vevolné formě nebo ve formě adičníčh solís kyselinami. Tak se mohou získat napří-klad zásadité, neutrální nebo· smíšené solí,popřípadě také jejich hemihydráty^ mono-hydráty, seskvihydráty nebo polyhydráty.Adíčnlí soli nových sloučenin s kyselinamise mohou; převádět o sobě známým způso-bem na; volnou sloučeninu, například půso-bením .zásaditých činidel, jako alkálií neboibntoměničů. Na druhé strapč s,c mohou- tvořit ze získaných bází soli s organickýminebo· anorganickými kyselinami. Pro pří-pravu adičníčh solí s kyselinami se použí-vá zejména takových kyselin, které jsouvhodné pro tvorbu terapeuticky použitel-ných. solí. Jako· takovéto kyseliny lze napří-klad uvést: kyseliny halogenovodlkové, sí-rové, fosforečné, kyselinu dusičnou, chloris-tou, alifatické, alicyklické, aromatické neboheterocyklické, karboxylové nebo sulfonovékyseliny, jako je kyselina mravenčí, octová,propionová, jantarová, glykolová, mléčná,jablečná, vinná, citrónová, askorbová, ma-leinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroz-navá; kyselina fenyloctová, benzoová, p--aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxy-benzoová, salicylová. nebo p-aminosalicylo-vá, embonová, methansulf onová, ethansul-fonová, hydroxyethansulfoinová, ethylensul-ďonová; kyseliny halogenbenzensulfonové,kyselina· toluensulf onová, naf t alensulf onovánebo sulfanilová; metluiontn, tiryptofán, ly- sin nebo· arginin. • Tyto nebo další soli nových sloučenin, ja-ko jsou například pikráty, mohou sloužittaké k čištění získaných volných bází tím,že se volné báze převedou na soli, ty se od-dělí a z těchto solí se znovu uvolní báze.•V důsledku úzkého vztahu mezi· novýmisloučeninami ve volné formě a Ve formě je-jich solí se v části předcházející i v částinásledující rozumí pod volnými sloučenina-mi podle smyslu a účelu popřípadě také pří-slušné soli, jakož i kvartérní soli, které lzevyrobit kvarternizací získaných sloučeninvzorce I.Depending on the reaction conditions and the starting conditions. The reaction products are obtained in free form or as acid addition salts. Thus, for example, basic, neutral or mixed salts, optionally also their hemihydrates, monohydrates, sesquihydrates or polyhydrates can be obtained. translate in a manner known per se; the free compound, for example, by the action of basic reagents such as alkali or exchangers. On the other, the fringes can form salts with organic or inorganic acids from the bases obtained. In particular, acids which are suitable for the formation of therapeutically useful ones are used to prepare acid addition salts. salts. Such acids include, for example: halocarboxylic, sulfuric, phosphoric, nitric, chlorinic, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic, carboxylic or sulphonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic; phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid. or p-aminosalicyclic, embonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfoic, ethylensulfonic; halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; methionine, thiryptophan, lysein or · arginine. These or other salts of the novel compounds, such as picrates, can be used to purify the resulting free bases by converting the free bases into salts, separating them and releasing the base from these salts. between the free compounds and their salts, the corresponding salts, as well as the corresponding salts, as well as the quaternary salts which can be produced by the quaternization of the obtained compounds of formula I, are understood to be free compounds according to their purpose and purpose.
Podle počtu asymetrických atomů uhlíkua podle zvolených výchozích látek a pra-covních postupů se mohou nové sloučeninyvyskytovat ve formě směsí iracemátů, veformě, racemátů nebo ve formě optických'antipodů. 1 Směsi racemátů se mohou na základě fy-zikálněchemlekých rozdílů jednotlivých slo-žek rozdělit známým způsobem na čisté ra-cemáty, například chromatografií, nebo/afrakční krystaldZací. ' Čisté racemáty se dají známými metoda-mi, například překrystalováním, z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorga-nismů nebo reakcí s opticky aktivní kyseli-nou, která tvoří s racemickou sloučeninousolí, a rozdělením takto získaných solí, na-příklad na základě jejich rozdílných roz-pustností, rozložit na> diastereomery, ze kte-rých se mohou uvolnit antipody působenímvhodných činidel. Zvláště upotřebitelnýmiopticky aktivními 'kyselinami jsou například’D- a L-formy kyseliny vinně,. di-o-toluylvin.-né, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebochinové. Výhodně se izoluje účinnější z obouantipodů. 'Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the starting materials and processes employed, the novel compounds may be present in the form of mixtures of racemates, formulations, racemates or in the form of optical anodes. 1 The racemate mixtures can be separated in a known manner into pure racemates by, for example, chromatography or / and crystallization crystallization based on the physicochemical differences of the individual components. Pure racemates can be obtained by known methods, for example by recrystallization, from an optically active solvent, by microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms with the racemic compound, and by separating the salts thus obtained, e.g. to dissolve the diastereomers from which the antipodes of the appropriate agents can be released. Particularly useful optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid. di-o-toluyl, malic, almond, camphorsulphonic or quinol. More preferably, a more potent biphasic is isolated. '
Podle vynálezu lze však také získat re-akční produkty ve formě čistých racemátů,popřípadě optických antipodů tím, Že se po-užijí výchozí látky, které obsahují jedennebo několik asymetrických dlumů uhlíkuve formě čistých racemátů, popřípadě veformě optického antipodu. V souhlase se svými aňtimikrobiálnímivlastnostmi mohou sloužit sloučeniny obec-ného vzorce I a jejich adiční soli s kyseli-nami a kvartérní. soli k ochraně hydrofob-ních nábo dalších organických látek s vy-sokou molekulární hmotností, které podlé-hají irozkladu působením bakterií nebo ji-ných mikrobů, přičemž se tyto látky se slou-čeninami padle vynálezu uvádění ve vzá-jemný styk neibo se jimi impregnují nebo•se jimi jinak ošetřují. Sloučeniny podle vy-nálezu se používají také jako přísady'; kte-ré podporují růst zvířat, a které se přidá-vají ke krmťvu pro zvířata v poměru· od 5'do 500 ppm. ·However, according to the invention, it is also possible to obtain reaction products in the form of pure racemates or optical antipodes by the use of starting materials which contain one or more asymmetric dolls of carbon in the form of pure racemates or in the form of an optical antipode. In accordance with their antimicrobial properties, the compounds of formula (I) and their acid addition salts can serve as quaternary salts. salts for the protection of hydrophobic or other high molecular weight organic substances which are degraded by the action of bacteria or other microbes, and which are impregnated with or impregnated with the compounds of the invention; or • otherwise treat them. The compounds of the invention are also used as additives; which promote the growth of animals and which are added to the animal feed at a ratio of from 5 to 500 ppm. ·
Odpovídající terapeutická komposice seSkládá z ántimikrobiálně účinného podílu'sloučenin vzorce I (viz shora] nebo· někte-ré adiční soli s kyselinou nebo· kvartérní•soli ,a z některého· farmakologioky použitel-ného pevného nosiče nebo z kapalných ře-didel.The corresponding therapeutic composition consists of an antimicrobially effective compound of formula I (see above) or some acid addition or quaternary salt, and any pharmacologically useful solid carrier or liquid diluent.
Farmaceutické přípravky obsahují alespoňjednu sloučeninu obečného· Vzorce I (vizShora) jako účinnou látku spolu s obvyk-lým farmaceutickým nosičem. Druh nosnélátky se řídí hlavně oblastí aplikace. K vněj-šímu použití, například k desinfékci Zdra-vé pokožky, stejně jako dezinfekci dutinyústní a k léčbě dermatóz a afekci slizníce,způsobených bakteriemi,, přicházejí v úva-hu zejména másti, pudry, tinktury. Základo-vé hmoty pro přípravu mastí mohou býtbezvodé, například ze směsí tuku z ovčí(vlny a vaseliny, nebo může jít také o vodnéemulze, ve· kterých je Účinná látka suspen-dována. Jako nosné láitfcy pro pudry se hodínapříklad škroby, jako rýžový škrob, jejichSpecifická hmotnost se .může popřípadě sní-žit, například přídavkem· vysoce - disperzníkyseliny křemičité, nebo se může naopakzvýšit přídavkem mastku. Tinktury obsahujíalespoň jednu účinnou látku ve vodném, ze-jména v 45 až 75% eíhanolu, ke kterému jepřidáno popřípadě 10 až 20 % glycerinu.Zejména k desinfekel· zdravé pokožky při-cházejí v úvahu roztoky, které se přípravu- 195891 9 jí pomocí polyethylen,glykolu a dalších ob-vyklých pomocných rozpouštědel, jakož ipopřípadě emiulgátorů. Obsah účinné látkyve fairmaoeutičkých přípravcích k vnější ap-likaci činí· výhodně mezi 0,1 a 5 %. ; K desinfekci dutiny ústní a hrtanu se ho-dí jednak kloktací vodyi, popřípadě koncen-tráty pro jejich přípravu, zejména alkoho-lické roztoky'.,s 1 až 5 % účinné látky, keikterým se může přidávat glycerin, nebo/aaromatické látky, a jednak pastiilky, tlj. pev-né dávkovači 'formy výhodně s relativně vy-sokým obsahem’ cukru nebo podobných lá-tek a s relativně nízkým· obsahem účinnýchlátek, například 0,2 až 20 %, jakož i s dal-šími přísadami, jako jsou pojidla a aroma-tické látky. ."'·'· ; K desinírakmi střev a k orálnímu· ošetřeníinlfekcí močových cest přicházejí v úvahu'zejména, pevné dávkovači formy, jako jsoutablety, dražé a kapsle, které obsahují vý-hodně méiži 10 a 90 % účinné látky obec-ného vzorce I l(viz shora), tak aby umožňo-valy aplikaci denních dávek mezi! 0,1 a 2,Sgpro dospělé pacienty nebo vhodně sníženédávky pro děti. Pro přípravu· tablet .a jaderdražé se kombinují sloučeniny obecnéhoVzorce I s pevnými, práškovitými nosnýmilátkami, jako· je lakfóza, sacharóza,, sortoit,kukuřičný škrob, bramborový škrob neboamylopektin, deriváty celulózy ;nebo žela-tina, výhodně za přídavku Iubriikátprů, jakoje stear.an húřečnatý nebo stearan vápena-tý, nebo polyethylenglykoly o vhodné mo-lekulové hmotnosti. Jádra dražé se opatřu-jí povlakem, například koncentrovanýchroztoků cukrů, které obsahují ještě napří-klad arabskou' gumu, mastek, 'nebo/a· kys-ličník titaničitý, nebo· laku, který je roz-puštěn ve snadno těkavých organickýchrozpouštědlech nebo ve směsi' rozpouštědel. K těmto povlakům se mohou přidávat bar-vivá, například k rozlišení různých dávekúčinné látky. Měkké želatinové kapsle adalší uzavřené kapsle jsou například zesměsii želatiny a glycerinu a mohou obsa-hovat například směsi sloučeniny vzorce Is polyetihylenglykolem.. Zasouvací tobolkyobsahují například granulát účinné látkys pevnými, práškovitými nosnými látkami,jako .je například laktózai, sacharóza, sor-bit, mannit; škroby, jako je bramborovýškrob, kukuřičný škrob nebo· amylopektin,deriváty celulózy a želatina,, jakož i stearanhorečnatý ,nebo kyselina stearová.The pharmaceutical compositions comprise at least one compound of Formula I (see above) as an active ingredient together with a conventional pharmaceutical carrier. The type of carrier is mainly driven by the application area. For external use, for example disinfection of healthy skin, as well as cavity disinfection and for the treatment of dermatoses and mucous membranes caused by bacteria, particularly particulates, powders, and tinctures come into consideration. The ointment base compositions may be anhydrous, for example, from a mixture of sheep fat (wool and petroleum, or may be a water emulsion in which the active ingredient is suspended. For example, starches such as rice starch are used as carrier materials for powders). their specific weight may optionally be reduced, for example, by the addition of high-dispersion silicas, or, conversely, by the addition of talc, the tinctures containing at least one active ingredient in aqueous, in particular 45 to 75% ethanol, optionally 10 to 10% added. 20% glycerin. Particularly suitable for disinfectants of healthy skin are solutions which are prepared with polyethylene, glycol and other conventional cosolvents as well as emulsifiers. it is preferably between 0.1 and 5% for disinfection of the oral cavity and larynx on the one hand, by the collocation of water or concentrates for their preparation, in particular alcoholic solutions, with from 1 to 5% of the active ingredient to which glycerin or / aaromatic substances can be added, and on the other hand pastilles, tlj. solid dosage forms preferably with a relatively high sugar or similar content and with a relatively low active ingredient content, for example 0.2 to 20%, as well as with other additives such as binders and flavorings . In particular, solid dosage forms such as tablets, dragees and capsules which contain preferably less than 10 and 90% of the active ingredient of the formula I are suitable for intestinal disintegration and oral urinary tract treatment. 1 (see above) to allow the application of daily doses between 0.1 and 2, Sg for adult patients or suitably reduced doses for children, For the preparation of tablets and kernels, the compounds of Formula I are combined with solid, powdery carriers such as Lactose, sucrose, sortoite, corn starch, potato starch or amylopectin, cellulose derivatives, or gelatin, preferably with addition of microspheres such as magnesium stearate or calcium stearate, or polyethylene glycols of suitable molecular weight. dragees are coated, for example, with concentrated sugar solutions containing, for example, gum arabic, talc, and / or titanium dioxide destroying, or coating, which is dissolved in readily volatile organic solvents or in a solvent mixture. Dyestuffs may be added to these coatings, for example, to differentiate between the various active ingredients. Soft gelatin capsules and other closed capsules are, for example, mixed with gelatin and glycerin and may contain, for example, mixtures of the compound of formula (I) with polyethylene glycol. For example, the push-fit capsules contain the active ingredient granules with solid, powdered carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol. ; starches such as potato starch, corn starch, or amylopectin, cellulose derivatives and gelatin, as well as stearate, or stearic acid.
Ve všech aplikačních formách mohou býtsloučeniny obecného vzorce I přítomny j,a--·ko jediné účinné látky nebo se mohou kom-binovat s dalšími známými ifarmakologickyÚčinnými, zejména antibakteriálně, nebo/aantimykoticky nebo jinak antimikroblálněúčinnými látkami, například iza účelem roz-šíření aplikačních možností. Tak se mohoukombinovat například s š,7-dichlor-2-me-ithyl-8-chinolinolem nebo s dalšími derivátye-chiiniolinolu, sé sulfaměrazlnemí nebo sul- 10 fafurazolern nebo s dalšími deriváty suifa-•nílajnidui, s chloramlfenikolem nebo ’s tetra-cyklinem nebo s jinými antibiotiky,. s 3,4‘,5-‘-tiříbromsaiicylanilidem hebO' s dalšími ha-logenovanými sálicylanilidy, s hálúgériqlva-hými karbanííidy, s halogenovanými toenzo-xazoly nebo s' 'benzoxazolony, s· polychlor-hydroxydtfenylmethanem, s halogen-ďihyd-ir Oxy-difenylsulfíny, s 4,4‘-dichilor-2-hydroxy-tíifenyletherem něho s 2‘,4,4‘itrichlor-2-hyd-lroxyd.ifenylethery nebo s dalšími polyhalO-igenhydroxydifenylethery nebo dalšími po-' ilyhalogenhýdroxydifenylet.hery nebo· s bak-terecidně účinnými kvartérními sloučenina-mi .nebo s určitými deriváty kyseliny di-thiokarbamové, jako je ie-firamethylthiura-imidisulfid. Dále ae mohou používat takédusné látky,· které samy mají příznivé far-jmakologické vlastnosti, jako ije napříkladisíra ve formě prášku nebo stearan .zinečna-itý, jakožto složka masťových základů. 1 Příslušný způsob ochrany organických lá-tek, které jsou vystaveny napadení bakte-riemi nebo· dalšími mikroby, předpokládá,lže se takovéto látky ošetří sioučenlinou o-Ibeoného Vzorce' I. Organickou látkou můžebýt například přírodní nebo syntetický po-ilyme(r.ní materiál, látka obsahující proteininebo· luhlohydráty nebo· přírodní nebo· syn-tetický vláknitý nebo textilní ^materiál vy-robený z těchto látek. ) Odpovídající přípravek ido· krmív pro zví-řata Obsahuje v dostatečném množství 5-'-riitroiraidazol obecného vzorce It který pod-poruje růst zvířat!, která jsou krmena tím-to přípravkem. Následující příklady a) až d) objasňujípřípravu několika typických aplikačních fo-rem, avšak v žádném případě nepředstavujíjediné formy takovýchto· přípravků. a) 350,0 g účinné látky se smísí s 550,0 glaktózy a 292,0 g bramborového škrobu,.'směs se zvlhčí alkoholickým roztokem 8’ gželatiny a gr,anululje se sítem. Po· vysušenise ké granulátu přimísí 00,0' g bramborové-ho škrobu, 60,0 g mastku, .10,0 g stearanuhořečnatého1 a 20,0 g koloidního· kysličníkukřemičitého a směs se slisuje do 10 000 tab-let o. hmotnosti po· 125 mg s obsahem 25 mgúčinné látky. Tablety se popřípadě opatřu-jí zářezy k jemnější úpravě dávkování. 1 ' b) Z.e 100,0 g účinné látky, 378,0 g l ak-ťózy a alkoholického roztoku 6,0 g želatinyse připraví granulát, který se po vysušení . smísí s ΊΌ,,Ο g koloidního· kysličníku křemi-čitého, '40,0 g mastku, 00,0 g bramborovéhoškrobu a 5,0 g stearanu hořečnatého a. směsse slisuje do 10 000 jader dražé. Tato jádradražé se potom opatří povlakem koncentro-vaného sirupu z 533,,5 g krystalické sacha-rózy, 20,0 g šelaku, 75,0 g arabské gumy,250,0 .g mastku, 20,0 g koloidního· kysliční-ku křemičitého a 1,5 |g barviva a vysuší se. 18HS1 íl Získaná .dražé váží po 15.0 mg a ..obsahují 10 mg účinné látky. . , .. ©.) 125,0 g účinné., fát,kyj X 1975 g -Jenjněrozetřené ‘základové hmoty pro přípravučípků (například kakaového másla) se „dů-kladně smísí a tato směs se roztaví. Z <ta-veniiny, která se mícháním udržuje v líomp-genním stavu, se vylije 1000 Čípků .o hmot-ností 2,0 g. Tyto· čípky obsahují vždy 2:5 mgÚčinné látky. . . 1. . ' d) K přípravě sirupu s obsahem 0,25 θ/οúčinné látky se rozpustí ve .3 litrech desti-lované vody, 1,5 litru glycerinu, 42 g me-thylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové, 18 gmpiropylesteru kyseliny, p-hydroxyibenzoovéa za mírného záhřevu se přidá 25,0 g účin-né látky, '4 litry 70% roztoku soťbitu, 1000 gkrystalické sacharózy, .350 g glukózy a aro-matická látka, získaný roztok se. zfiltrujea Filtrát se doplní · destilován ou vodou naobjem TO litrů. Následující příklady objasňují výrobu no-vých sloučenih obecného vzorce I, avšak.v žádném.pčípadě rozsah vynálezu nikterakneomezují. Teploty jsou udávány ve stup-ních Celsia. P.říklad 1 K roztoku 0,4 ml koncentrované kyselinydusičné a 4 kapek koncentrované kyselinysírově se přidá 88 mg l-((methylsulfonyl)-2--oxo-3- [l-meťhýlimIdazol-2-yl jíteteahydro-imidaZolu' a reakční směs se zahřívá 2 ho-diny při 1Í10 až 115°. Potom se reakční směsvyliije na led, zneůtralizuje se kýseiým uhli-čitanem sodným „a .provede se extrakce e-Ťhylacetátem. Extrakt se . vysuší síranemsodným a potom se odpaří. Odparek se chro-'maltograíuije na silikagelu. Získá sel-(me-thylsu’lffonyl)-i2-oxo-3-[l-inethyl-5-nltro-.fmitíazol-2-yl]tetr.aihydroimidazol, který tajepři '202 až '204°. i Výchozí látka se připraví následujícímzpůsobem: K roižtoku 16 g 2-amino-l-methylimídazo-lu1 ve 165 ml ae.etonitrilu se za mícháni při-ká'pe během: 30 minut) roztok 31 g chlor-'ethylisokyalnátu v 80 ml acetonítrilu. při. tep-lotě místnosti a potom sse reakční směs za-hřívá 10 hodin k varu pod zpětným chladi-čem. Roztok se ochladí a Zbytek se překrys-taluje. Volná báze l-tmethýlimidazol-O-yl]-imidazolidinonu se Vyloučí přídavkem uhli-čitanu draselného a nechá se yykrystalovatrze smělsi chloroformu a etheru. Bod táníÚ36 — 137 °C. 1" K roztoku. 500-mg l-[methyÍlmidazoI-2-.''-yl]imldazolidin-2-onu v 5 ml dimethyltorm-'amidu a '30' ml dioixanu, který <se ochladí naTQ°, se.přidá 0,116· g hydridu sodného· (501%disperze v oleji) a reakční směs se míchá'30 núnuť. Přidá :se ú,6 g. methansulfonyl-'chloridu' přikapáním a roztok se míchá 1hodinu v ledové lázni a .poté* (se udržuje po 12 dobu 3 hodin, při teplotě místnosti. Zbytek'se zf litru je, filtrát se odpaří k suchu a zís- .· siě 0,6 g olejovitého zbytku,, který se,'Chromatografuje. na sloupci silikagelu. Vy-mývají se'frakce pomocí chloroformu, pro-dukt se.nechá krystalovat z isopropanol-etheru a získá se •l-.(methyl'sul'fonyl)-2-oxo-.-3-[..ll-.mcthyÍimidazol-2-y 1) tetr ahydroimi-dázql,'. který taje,· při 171·— .172°, .Příklad 2 ‘ ' Analogickým' způsobem, jako je popsánv příkladu. 1, se vyrobí následující slouče-niny: a’) 1- (methylthAokarbamoyl) -2-oixo-3- (1- -methvl-.5-nitroimidazol-2-ylltetra-hydroimiíldazol, bod tání 185 — 187 °C; b) l-(benzylthiokarbampyl)-2-oxo-3-[l-• .-methyir-5-.nitirolmidazol-2-yl ] te;tra-hydroiimldazol, bod tání 178 — 180 °C; c) l-N,N-diethyisul'famoyl-2-oxo-3-[l-me-thyl-5-nitroimidazol-2-yl](tetrahydro-/. ;imidazol, bod tání 146 až 147 aC;. d) l-N-ethylthiokarbamoyl-2-oxo-3-[me-thyl-5-nitroimidazol-2-yl]tetrahydro-.imidazol, bod.tání 213 °C; e) l-N.,N-dimethylsulfamoyl-2-oxo-3-(l-.me-t.hyl-5-nitroimidazol-2-yl ] tetrahydro- 'imidazol, bod tání 217 qC; i) l· (N,N-dlethylkarbamoyl)-2-oxo-3-[ 1-me- thyl-5-nitroimidazol-2-yl]tetrahydro-imidazol, bod tání 133 °C; g) Τ-Ν,Ν-dimethylk.arbamoyl-2-oxo-3-[ 1-me-thýl-5-nitroimldazol-2-yl ] tetrahydro-imidazol, bod tání 190 až 191QC; O.h) l-N-et!hylsUlfonyl-2-oxo-3-[l-miethyl- ·-5-niitr.oimldazol-2-yl]tetrahydro-imidažol, bod tání 176 až 177 °C; 1) l-N-i(4-flu!orfenylsulfonyl)-2-oxo-3--[l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl] -tetrahydrodmidazol, bod tání 198 až 200°Celsia;. j.) 1-N-methy lkarhamoyl-2-oxo-3- (1--methyl-5-nitir oimidaz,ol-2-y 1 ] tetra-hydrolmidazol, b. t. 176 až 177 °Η3; k) l-pipeiridinokarbonyl-2-oxo-3-'(l-me-thyl-'5-.nitrolmidazol-2-yl)tetrahydro-imidazol, bod tání 152 °C; l) l-morfolinokarhonyl-2-oxo(l-méithyl--5-nitroimidazo.l-2-yl)tetrahydro-imldazol, bod tání 180 °C; mi) 1-(methyisulfony,l-2-oxo-3-[Ϊ-methyl- ·.In all dosage forms, the compounds of formula (I) may be present as a single active ingredient or may be combined with other known pharmacologically active, in particular antibacterial or / and antimicrobial or otherwise antimicrobial agents, for example for the purpose of spreading application possibilities . Thus, they can be combined, for example, with .beta., 7-dichloro-2-methyl-8-quinolinol or other derivatives of quinolinool, with sulphamoyl or sulphafurazoline or with other derivatives of sulphamoyl chloride, with chloramlphenicol or with tetra- cyclin or other antibiotics. with 3,4 ', 5 ' -thiobromosalicylanilide hebO ' with other halogenated salicylanilides, hyaluronium carbamides, with halogenated benzoazoles or with benzoxazolones, with polychlorohydroxydiphenylmethane, with halodihydroxyxyl diphenylsulfines, with 4,4'-dichloro-2-hydroxy-thienylphenyl ether with 2 ', 4,4'-trichloro-2-hydroxydiphenyl ethers or with other polyhalogenogenic hydroxy diphenyl ethers or other polyhalohydroxydiphenyletheres, or with baccteridally active quaternary compounds or with certain di-thiocarbamic acid derivatives, such as i-firamethylthiurimide disulfide. Further, they can use such solids which themselves have favorable pharmacological properties, such as a powder in the form of a powder or a stearate of a sodium stearate as a component of the ointment base. 1 An appropriate method of protecting organic substances which are exposed to bacteria or other microbes is assumed to be treated with a compound of formula I. The organic material may be, for example, natural or synthetic polyamide. a material, a substance containing proteinaceous carbohydrates, or a natural or synthetic fiber or textile material made from these materials. A corresponding preparation of animal feedstuff contains 5-nitroiraidazole of the formula (I) which it promotes the growth of animals that are fed with the composition. The following examples a) to d) illustrate the preparation of several typical application forms, but are by no means a single form of such compositions. (a) 350,0 g of active substance are mixed with 550,0 glactose and 292,0 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8 'g gelatin and granulated with a sieve. After drying the granulate, 00.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate 1 and 20.0 g of colloidal silicon dioxide are admixed, and the mixture is compressed to 10,000 tabs of weight per cent. 125 mg containing 25 mg active substance. The tablets are optionally provided with notches for finer dosage adjustment. 1 'b) 100.0 g of active substance, 378.0 g of acrylate and an alcoholic solution of 6.0 g of gelatin are prepared to form a granulate which, after drying. the colloidal silica, 40 grams of talc, 00.0 grams of potato starch and 5.0 grams of magnesium stearate and blend are blended into 10,000 dragee cores. These nuclei were then coated with a concentrated syrup of 533.5 g of crystalline sucrose, 20.0 g of shellac, 75.0 g of gum arabic, 250.0 g of talc, 20.0 g of colloidal oxide. and 1.5 g of dye and dried. 18HS1 clay The obtained powders weigh 15.0 mg each and contain 10 mg of active ingredient. . 125.0 g. Effective Phase X 1975 g - The untreated primer compositions (e.g., cocoa butter) are thoroughly mixed and the mixture is melted. The suppository, which is maintained in the lysogenic state, is poured out of 1000 suppositories of 2.0 g by weight. These suppositories always contain 2: 5 mg of active ingredient. . . 1. (d) Dissolve 0.25 θ / sir of syrup in rech liters of distilled water, 1.5 liters of glycerin, 42 g of p-hydroxybenzoic acid methyl ester, 18 g of β-hydroxypropyl ester, β-hydroxy benzoate and 25.0 g of the active ingredient, 4 liters of 70% solution of the bisulfite, 1000 g of crystalline sucrose, 350 g of glucose and an aromatic substance are added to the mild heating, the solution obtained is added. The filtrate is made up to 100 liters with distilled water. The following examples illustrate the preparation of new compounds of formula I, but are not intended to limit the scope of the invention in any way. Temperatures are given in degrees Celsius. Example 1 To a solution of 0.4 ml concentrated acidic acid and 4 drops of concentrated acidic acid, 88 mg of 1 - ((methylsulfonyl) -2-oxo-3- [1-methylimidazol-2-yl] ethohydroimidamideZol 'and the reaction mixture are added The reaction mixture was poured onto ice, quenched with acidic sodium carbonate, and extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and then evaporated. maltograffed on silica gel to give sel- (methylsulfonyl) -1-oxo-3- [1-methyl-5-nitro-imidazolazol-2-yl] tetramethylimidazole which the secretors' 202 to 204 ° The starting material was prepared as follows: A solution of 31 g of chloroethyl isocyanate in 80 ml was added to the solution of 16 g of 2-amino-1-methylimidazole in 165 ml of acetonitrile with stirring for 30 minutes. acetonitrile. at. and then the reaction mixture is heated to reflux for 10 hours. The solution was cooled and the residue was recrystallized. The free base of 1-methylimidazol-O-yl] imidazolidinone is eliminated by the addition of potassium carbonate and is recrystallized from a mixture of chloroform and ether. Melting point 3636 - 137 ° C. 1 "to a solution of 500 mg of 1- [methylimidazol-2-yl] imidazolidin-2-one in 5 ml of dimethyltoramide and 30 ml of dioixane, which is cooled to room temperature, is added. 0.116 g of sodium hydride (501% dispersion in oil) and the reaction mixture was stirred for 30 minutes, followed by the dropwise addition of 6 g of methanesulfonyl chloride and stirred for 1 hour in an ice bath. for 12 hours at room temperature The residue is filtered, the filtrate is evaporated to dryness to give 0.6 g of an oily residue which is chromatographed on a silica gel column. with chloroform, the product is crystallized from isopropanol-ether to give 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3- [1,1-methylimidazole-2-oxo-3-ol. The following compounds are prepared in an analogous manner to that described in Example 1: a '1 - tetr ahydroimidase, which melts at 171 ° C. (methylthocarbamoyl) -2-oixo-3- (1-methyl-1,5-nitroimidazol-2-yltetre) 185 DEG-187 DEG C. b) 1- (Benzylthiocarbampyl) -2-oxo-3- [1- (methyl-5-nitro-imidazol-2-yl) -acetyl] imidazole, m.p. mp 178-180 ° C; c) 1N, N-diethylsulfamoyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl] (tetrahydro-imidazole, mp 146-147 ° C) d) 1N -ethylthiocarbamoyl-2-oxo-3- [methyl-5-nitroimidazol-2-yl] tetrahydroimidazole, mp 213 ° C; e) 1 N, N-dimethylsulfamoyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl) tetrahydro-imidazole, melting point 217 ° C; N-dimethylcarbamoyl) -2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl] tetrahydroimidazole, m.p. 133 ° C; g) Τ-Ν, Ν-dimethylcarbamoyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimldazol-2-yl] tetrahydroimidazole, m.p. 190-191 ° C; O.h) 1- N -ethylsulfonyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitro-imidazol-2-yl] tetrahydroimidazole, m.p. 176-177 ° C; 1) 1-N-i (4-fluoro-phenylsulfonyl) -2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl] -tetrahydrodmidazole, m.p. 198-200 ° C .; j) 1-N-methylcarhamoyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl) tetrahydro-imidazole, mp 176-177 ° C; -2-oxo-3 - ((1-methyl-5-nitrolimidazol-2-yl) tetrahydroimidazole, m.p. 152 ° C; 1) 1-morpholinocarhonyl-2-oxo (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl) tetrahydroimidazole, m.p. 180 ° C; mi) 1- (methyisulfones, 1-2-oxo-3- [β-methyl-.
Claims (14)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS774704A CS195691B2 (en) | 1973-09-24 | 1977-07-14 | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1366773A CH592653A5 (en) | 1973-09-24 | 1973-09-24 | |
| CS746554A CS195689B2 (en) | 1973-09-24 | 1974-09-24 | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole |
| CS774704A CS195691B2 (en) | 1973-09-24 | 1977-07-14 | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195691B2 true CS195691B2 (en) | 1980-02-29 |
Family
ID=25712809
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774703A CS195690B2 (en) | 1973-09-24 | 1977-07-14 | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole |
| CS774704A CS195691B2 (en) | 1973-09-24 | 1977-07-14 | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774703A CS195690B2 (en) | 1973-09-24 | 1977-07-14 | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS195690B2 (en) |
-
1977
- 1977-07-14 CS CS774703A patent/CS195690B2/en unknown
- 1977-07-14 CS CS774704A patent/CS195691B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS195690B2 (en) | 1980-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62161728A (en) | Antibacterial | |
| US2610181A (en) | Series of nitrofuran compounds comprising the azomethines of 5-nitro-2-acyl furans with 1-amino-hydantoins | |
| KR20020084088A (en) | Method for preparing hydroxypicolinic acid derivatives | |
| EP0239907B1 (en) | Phenoxyalkanecarboxylic-acid derivatives, process for their preparation and medicines containing these compounds | |
| CZ294963B6 (en) | 2-(3H)-Oxazolone derivatives, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing them as well as their use | |
| US3984426A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroaryl compounds | |
| DK168010B1 (en) | TETRAHYDROISOQUINOL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SUCH A COMPOUND | |
| US3716555A (en) | New 5-nitrofuryl derivatives | |
| US3948913A (en) | New 5-nitrofuryl derivatives | |
| CS268191B2 (en) | Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production | |
| US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
| CS195691B2 (en) | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole | |
| US3992397A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroaryl compounds and process for their manufacture | |
| CN118165009A (en) | 6-Aryl-1, 4-benzoxazine-imidazoline (thio) ketone compound and preparation method and application thereof | |
| US4066778A (en) | Tetrahydroimidazole compounds useful as pharmaceuticals | |
| NO144704B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 1-ALKYL-2- (PHENOXYMETHYL) -5-NITRO-IMIDAZOLES | |
| DE3505576A1 (en) | OXICAME ANTI-INFLAMMATORY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH ANTI-PRIME | |
| EP0211157B1 (en) | Isoxazole derivatives, process for their preparation and phamaceutical compositions containing them | |
| JPS5877816A (en) | antibacterial agent | |
| US3725424A (en) | 3,5-substituted-1,2,4-oxadiazole inner quaternary ammonium salts | |
| US3773781A (en) | 1-substituted-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-(n-substituted)-carbamates | |
| K. Bhovi et al. | Synthesis of some mannich bases and novel benzofuran derivatives containing imidazo [2, 1-b][1, 3, 4] thiadiazoles as biological agents | |
| US4042705A (en) | 1-Methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles and process for their manufacture | |
| US3182058A (en) | Nitrofuran derivatives | |
| US4057634A (en) | Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines |