CS195691B2 - Method of producing novel derivatives of nitroimidazole - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKASOCIALISTICKÁR 8 P UB L I K A(19)

K PATENTU T 95691 (11) (B2)

OftAD PRO VYNÁLEZYA OBJSYY (22) Přihlášeno 24 09 74

(21) (PV4704-77J (32) (3.1) (.33) Právo přednosti od 24 09 73(13667/73) Švýcarsko (51) Int. Ci.3C 07 D 403/04; (40) Zveřejněno 31 05 79(45) Vydáno 15 03 83 (72)

Autor vynálezu NAGARAJAN KUPPUSWAMY, ARYA VISHWA PRAKÁSH aGEORGE THOMAS dr., GOREG AON (Indie) (73)

Majitel patentu CIBA-GEIGY AG, BASILEJ (Švýcarsko) . . . (54) Způsob výroby nových derivátů nitroimidazolu 1 ' Vynález se týká způsobu 'Výroby novýchderivátů niitroimidazoliu obecného vzorce I,

v němž jeden ze zbytků

Ri a Rz znamená vodíka druihý z těchto zbytků nitroskupinu,

Rs znamená nižší alkylový zbytek s ί až 2 .atomy uhlíku nebo (nižší) alkoxy (.nižší )-alkylový Zbytek nejvýše se 4 atomy uhlíku, X znamená karbonylovou skupinu, thio-karbony levou skupinu nebo sulfonylovouskuplniu, a jestliže' X znamená-karbonylovou nebothiokarbonylovou 'skupinu, pak íR5 znamená benzylaminoskupinu, piperi-diinoskupinu, nižší aikylaminoskupinu, moir-folinoskupihu, pyrrolidinosku,pinu nebo di-('nižší jalikylaminoskupinu, přičemž nižší al-kyl ová skupina obsahuje vždy 1 až 4 atomyuhlíku, fli jestliže X znamená sulfonylovou skupinu, pak 2 R5 znamená fluorfenylovou skupinu, pyr-rolidinoskupinu, piperidinoskupiniu, nižší al-kylovou skupinu, nižší aikylaminoskupinunebo dl (nižší),aikylaminoskupinu,, přičemžnižší alkylová skupina může. obsahovat 1až 4 atomy uhlíku, a jejtoh solí. /

Nižšími alkoxy (nižšími·) alkylovými zbytkyjsou· například takové, které obsahují v niž-ších. alkylových 'Částech vždy až 4 atomyuhlíkiu, například methoxymethyl, ethoxy-methyl, n-pr op oxy methyl,. h-butoxýmeth.yl,2-i( n-butoxy Jiaťhyl, 3- {n-propoxy)propyl' ne-bozejména 2-methoxyethyI. .

Amino( nižší pálky levým . zbytkem· je na-příklad některý Ze shora definovaných niž-ších alky.lových zbytků, který obsahuje ami-noskupinu, Zejména terc.aminoskup.inu. Ter-ciární aminoskupinou je například ďi (niž-ší) alkylaminoiskupina, jako< diměthylamino-skupina, N-m&amp;thyl-N-eťhylaminpsku®.ina, dl-ethylaminoiskupina, di-tí-propylamihbskupi-na něho dÍHn-b.uty!aminóšfcupittá.

Nové sloučeniny mají Cenné: farmakolo-gické vlastnosti. Tak máji .účinky zejménaproti bakteriím, zvláště proti gramnegativ-ním bakteriím, prvokům (Protozoa) á čer-vům, jako jsou: bičenky (Trichomonae),krevničky (Schistosoma)a. proti měňuv-'kám (Amoe-ba j, jak se dá prokázat pokusyna zvířatech, například na játrech zdravých 195891 195891 'křečků, kljeří byli uměle intfikováni měňaiv-kou úpl'avičaiou!?(Enitamoeba histolytica), příaplikaci dávek asi od 10 asi do 100 mg/kgperor álně. Nové imitiazoly se mohou, tudížpoužívat zejména jako prostředky proti mě-ftavkám (Amoeba),. krevnilčkám (Sichistoso-ma), bičenkám (Trichomonae) a .bakteriím.Dále se mohou nové ímidazoly používat, ja-ko výchozí látky nebo jako meziproduktypro výrobu dalších, zejména-terapeuticky ti-čínných sloučenin.

Vynález se týká především výroby slou-čenin obecného vzorce Ia,

Ri znamená vodík, R3, X a Rs mají význam uvedený ipod vzor-cem I, a jejich solí. ' Stejným způsobem se vynález týká .taképředevším výroby sloučenin vzorce Ib,

v n&amp;mž

Rz znamená vbdík, R3, X a Rs mají význam uvedený podvzor-cem l, a jejich Solí. .

Zejména se vynález týká výroby . těch'sloučenin vzorce Ia, v n&amp;mž Ri a R3 majívýznam -uvedený pod vzorcem ia, X zname-ná karbohylovoti skupinu a Rs piperidino-skupinu, pynrolldinoskupihu, monfolinosku-plniu, nižší alkylaminoskupinu nebo dí(niž-ší) alky 1'aminoskupinu, přičemž nižší alkylobsahuje 1 až 4 atomy uihliku a jejich solí. ' : Dále se vynález týká také výroby slouče-nin vzorců Ia a Ib, v nichž Ri, popřípaděRž a ' Rs mají. shora uvedené významy, Xznamená thiOkanbonylovou skupinu a Rsherizylamin&amp;skuipinu, nižší . alkyla,minosku-pinu nebo, dijnižšíJalkýlaminioskupiniu, při-čemž nižší, alkylová skupina obsahuje· 1 až4 atomy, a jejifch solí.,

Zvláštní význam) mají sloučeniny vzorcůIa, Ib, v nichž Ri, popřípadě R2 má významuvedený pod vzorcem Ia, popřípadě podvzprcem Ib, R3 znamená nižší alkylový zby-tek,' například methyl nebo ethyl, X thío.-karhonylovou. nebo karbonylovou skupinua. Rs .moríolíiioskupinu, piperldinoskuplnu, methylaminoskupinu, dimethylamino- nebodíethylaminoskupínu a jejich soli. . Zcela zvláštní význam mají sloučeninyvzorců Ia, Ib, v nichž X znamená sulfony-Iovcbu skupinu, Ri, popřípadě R2 mají vý-znam uvedený pod vzorcem Ia, popřípaděIb, Rs znamená nižší alkylový zbytek, jakonapříklad methylový nebo ethylový zbyteknebo methoxýethýlový zbytek, a Rs' zname-ná nižší' alkylovou skupinu, jako· napříkladmethyl,· pyrrolldinoskupínu, píperidlnosku-piniu, nižší alkylaminoskupinu nebo. ďil(niž-ší) alkylaminoskupinu, jako například me-thylamino-, ethylamino·-, dimethylamino· ne-bo díethylaminoskupínu a jejích soli*. ' Z těchto· nových imídazolů vzorce I jenutno zvláště uvést: 1- (methylsulí omyl) -2-oxo-3- [ 1-meťhyl- -5'-nitroimídazol-2-yl) tetrahydr 0-: imidazol, l-N,N-<diethylkarbamoyl-2-0'X'0-3- [ 1- -methyl-5-n'itroimidazol-2-yl] tetra-hydroimidazol, l-N,N-dimethylkarbamoyl-2-oxo-3- [ 1- .-methýl-5-nltroimídazol-2-yl]teitra- hydroimidazol, l^N-ethylthiokarbamoyil-Z-oxo-S-j 1- -methyl-5-.nitroimídazol-2-yl]teitra-hydroimidaizol a l-N-methylthiokapbamoyl-2-oxo-3-[l- -methyl-5-nitroimidazol-2-yl]teitra-’ hydroímídazol, které v játrech zdravých křečků, kteří byliuměle Inffikováni měňavkou úplavičňau· (En-tamoeba histolytica), způsobují při podánídávek od 10 do· 1.00 mg/kg percrálně zřetel-né uvolnění abscesu, jako například l-(;me-thyIsulifonyl)-2-oxo-3-[-l-meťhyl-5-nitro-imidazol-2-yl ] tetrahydr oimidazol způsobu-je při podání 45 mg/kg p. o. x 2 (2 dny )100% snížení a l-N,N-diethylkarbamoyl-2--oxo-3- [ l-m'ethyl-5-nitroímiidazol-2-yl) te-trahydroliííidazol způsobuje při podání 60mg/kg p. o. x 2 (2 dny) též 100%. snížení.

Podlé vynálezu se nové imidaZoly získá-vají ta.k, Že se nitruje imidazol obecnéhovzorce II,

(//) v němž Rs, Rs a X mají shora uvedený vý- znam.

Nitrace se může provádět způsobem, kte- 195691 5 6 rý je znám v chemii, imldazolů, napříkladpůsobením 'kyseliny dusičné, působením· ky-seliny 'dusičné a karboxylové kyseliny, jakonapříklad kyseliny octové, dále působenímkyseliny dusičné a anlhydriúu karboxylovékyseliny, jako například aeetanhydridu, dá-le působením smíšeného anhydridu kyseli-ny dusičné a karboxylové kyseliny, jako na-.příklad kyseliny octové, tepelným, hebo/akyselým působením ediční soli' kyseliny du-sičné se sloučeninou vzorce II, působenímz kysličníku dusičitého, například směsi kys-ličníku duslČitého a fluoridu boritého, ze-jména ve vhodném rozpouštědle, napříkladv nitrovaných uhlovodících, jako jsou nitro-alkany, například nitromethan, nebo půso-bením kysličníku, dusičitého, například v

Q Oni Π Π i" ÍhM n r>nl->z> A n ♦··. 4 »-*-» ..k <>. <) XT uuui.uxiilj.tiu, XlO.MU -pucoubunu ViiLZU. li y L. li 1\ ’ -nltrosloučepln.

Vhodnými N-nitrosloučeninami jsou na-příklad nitiramidy,. jako nitroureitany, uitro-guanidiny, nltrobiuret a nitr.omočovina, na-příklad ethylendlniitromočovinia . (srov. J.Org. Chem. 1952, 18©6 — 1894). 'Při nlltračních reakcích .mohou být ipří-tornna kyselá činidla, jako, kyselina octová,především minerální kyseliny, především ky-selina sírová, výhodně v koncentrované for-mě.

Kyselé působení adiční soli kyseliny du-sičné sfe sloučeninou vzorce II se provádívýhodně pří zvýšené teplotě, účelně při tep-lotě mezi 40 a 10.0°C;· například při 60 až80 °C. Žádaný produkt lze izolovat o soběznámými metodami, například vylitím re-akční směsi na led nebo do ledové vody, V získaných sloučeninách, v nichž X zna-mená thiokarbonyiovou skupinu, lze sku-pinu X přeměnit obvyklým způsobem nakar.bonyíiovou skupinu,· zejména o sobě zná-mými metodami hydrolýzy, například půso-bením alkalického prostředí, jako hydroxi-du alkalického kovu, na získané- thioxo-'sloučeniny, v přítomnosti oxidačního činid-la, jako peroxidu .vodíku. Přeměna se může'provádět také v přítomnosti silné kyseliny,například minerální kyseliny, jako napří-klad v přítomnosti, koncentrované kyseliny'sírové ve vhodném rozpouštědle.

Sloučeniny vzorce I, které obsahují nitro-'skupinu ve významu symbolu Rž, se mohou'přesmyknout na příslušné 4-nitroimidazoly,ťj. na takové sloučeniny vzorce I, které ob-sahují nStroskupinu ve významu symbolu.*Ri. Takovýto přesmyk se provádí napříkladpůsobením jodidu alkalického kovu, použí-vaného například v nadbytku, zejména jo-didiu draselného, v přítomnosti inertníhorozpouštědla, výhodně rozpouštědla s po-lárními funkčními skupinami, jako· je dime-thylformamid, dimethylacetamid, dimethyl-'sulifoxid, acetonitril nebo hexamethyltriamídkyseliny fosforečné. ’ Přesmyk sloučenin vzorce I s mitroskupi- hoů ve významu symbolu Rz na sloučeniny •s nitroškupinou ve významu symbolu Ri se 'může rovněž provádět působením jodidu, který odpovídá zbytku Rs, tj. R5*J, v němžiRs“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 2 ato-my uhlíku, jako například působením me-•thyljodidu na sloučeniny vzorce I, které ob-sahují jako zbytek. R3 methylovou skupinu.'Při tomto' přesmyku se kvarternizuje nesub-'stfituovaný atom; dusíku iroidazolového kru-hu. Potom se kvartérní sůl pyrolyzuje. Ten-to přesmyk se provádí rovněž například, vpřítomnosti inertního rozpouštědla., výhod-hě některého· z popsaných shora. Následující přeměny se mohou provádětjednotlivě nebo v kombinaci a v libovolnémpořadí. Při jednotlivých operacích je nutjnodbát na to, aby nebyly atakovány jiné funkč-ní skupiny.

Vynález se týká také těch alternativ pro-vedení pvaiuyu, při nichž se výchozí látkapoužívá ve formě soli, nebo/a racemátu, ne-bo/a optických antipodů.

Uvedené reakce se provádějí obvyklýmzpůsobesm, v přítomnosti nebo v nepřítom-nosti řecíiidel, kondenzačních činidel, nebo/a -katalytických činidel, při· teplotě místnostinebo při teplotě nižší nebo vyšší, než jeteplota místnosti, popřípadě v uzavřené ná-době. Pokud 'je to účelné, praculje še ve vět-ším· zředění (zřeďovací princip). Výchozí látky vzorce II jsou známé nebose mohou1,, pokud jsou nové, získávat o soběznámými metodami. Výchozí látky vzorce II. se mohou vyrá-bět tím, že se na imidazol vzorce III,

v němž

Ri, Rz a· R3 mají shora uvedený význam aZ znamená alkyleultonylovou skupinu, ve 'které álkyl obsahuje 1 až 2. atomy uhlíku,působí sloučeninou Vzorce IV, /\ ηνύν

-X-RsO

ÍIVJ v němž Ri, Rs a X mají shora uvedený vý-znamů '

Nitrdimidazoly zde popisované, které sepoužívají jako meziprodukty nebo· jako· vý-chozí látky, mají cenné farma,kologickévlastnosti.

Tak vykazují zejména účinky proti bak-teriím, zejména proti gramnegativním bak-teriím, prvokům, (Protozoa), červům, jakojsou tirichomonaidy, schistosomy, kokcidie apředevším, proti amébám, jak se dá proká-zat pokusy na zvířatech, například na ját-rech zdravých křečků, kteří byli uměle ih- 195891 fikovánl měftavkou úplavičnou (E,ntamoebahťatolytlica 1Λ při apllkac® dávek asi od 10asi do 100'mg/.kg perorálně. Nové imidaizo-ly se mohou používat tudíž zejména 'jakoprostředky proti aimébám, schistosomám,trichomonadám a bakteriím.

Podle reakčních podmínek a podle vý-chozích. látek se reakční produkty získají vevolné formě nebo ve formě adičníčh solís kyselinami. Tak se mohou získat napří-klad zásadité, neutrální nebo· smíšené solí,popřípadě také jejich hemihydráty^ mono-hydráty, seskvihydráty nebo polyhydráty.Adíčnlí soli nových sloučenin s kyselinamise mohou; převádět o sobě známým způso-bem na; volnou sloučeninu, například půso-bením .zásaditých činidel, jako alkálií neboibntoměničů. Na druhé strapč s,c mohou- tvořit ze získaných bází soli s organickýminebo· anorganickými kyselinami. Pro pří-pravu adičníčh solí s kyselinami se použí-vá zejména takových kyselin, které jsouvhodné pro tvorbu terapeuticky použitel-ných. solí. Jako· takovéto kyseliny lze napří-klad uvést: kyseliny halogenovodlkové, sí-rové, fosforečné, kyselinu dusičnou, chloris-tou, alifatické, alicyklické, aromatické neboheterocyklické, karboxylové nebo sulfonovékyseliny, jako je kyselina mravenčí, octová,propionová, jantarová, glykolová, mléčná,jablečná, vinná, citrónová, askorbová, ma-leinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroz-navá; kyselina fenyloctová, benzoová, p--aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxy-benzoová, salicylová. nebo p-aminosalicylo-vá, embonová, methansulf onová, ethansul-fonová, hydroxyethansulfoinová, ethylensul-ďonová; kyseliny halogenbenzensulfonové,kyselina· toluensulf onová, naf t alensulf onovánebo sulfanilová; metluiontn, tiryptofán, ly- sin nebo· arginin. • Tyto nebo další soli nových sloučenin, ja-ko jsou například pikráty, mohou sloužittaké k čištění získaných volných bází tím,že se volné báze převedou na soli, ty se od-dělí a z těchto solí se znovu uvolní báze.•V důsledku úzkého vztahu mezi· novýmisloučeninami ve volné formě a Ve formě je-jich solí se v části předcházející i v částinásledující rozumí pod volnými sloučenina-mi podle smyslu a účelu popřípadě také pří-slušné soli, jakož i kvartérní soli, které lzevyrobit kvarternizací získaných sloučeninvzorce I.

Podle počtu asymetrických atomů uhlíkua podle zvolených výchozích látek a pra-covních postupů se mohou nové sloučeninyvyskytovat ve formě směsí iracemátů, veformě, racemátů nebo ve formě optických'antipodů. 1 Směsi racemátů se mohou na základě fy-zikálněchemlekých rozdílů jednotlivých slo-žek rozdělit známým způsobem na čisté ra-cemáty, například chromatografií, nebo/afrakční krystaldZací. ' Čisté racemáty se dají známými metoda-mi, například překrystalováním, z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorga-nismů nebo reakcí s opticky aktivní kyseli-nou, která tvoří s racemickou sloučeninousolí, a rozdělením takto získaných solí, na-příklad na základě jejich rozdílných roz-pustností, rozložit na> diastereomery, ze kte-rých se mohou uvolnit antipody působenímvhodných činidel. Zvláště upotřebitelnýmiopticky aktivními 'kyselinami jsou například’D- a L-formy kyseliny vinně,. di-o-toluylvin.-né, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebochinové. Výhodně se izoluje účinnější z obouantipodů. '

Podle vynálezu lze však také získat re-akční produkty ve formě čistých racemátů,popřípadě optických antipodů tím, Že se po-užijí výchozí látky, které obsahují jedennebo několik asymetrických dlumů uhlíkuve formě čistých racemátů, popřípadě veformě optického antipodu. V souhlase se svými aňtimikrobiálnímivlastnostmi mohou sloužit sloučeniny obec-ného vzorce I a jejich adiční soli s kyseli-nami a kvartérní. soli k ochraně hydrofob-ních nábo dalších organických látek s vy-sokou molekulární hmotností, které podlé-hají irozkladu působením bakterií nebo ji-ných mikrobů, přičemž se tyto látky se slou-čeninami padle vynálezu uvádění ve vzá-jemný styk neibo se jimi impregnují nebo•se jimi jinak ošetřují. Sloučeniny podle vy-nálezu se používají také jako přísady'; kte-ré podporují růst zvířat, a které se přidá-vají ke krmťvu pro zvířata v poměru· od 5'do 500 ppm. ·

Odpovídající terapeutická komposice seSkládá z ántimikrobiálně účinného podílu'sloučenin vzorce I (viz shora] nebo· někte-ré adiční soli s kyselinou nebo· kvartérní•soli ,a z některého· farmakologioky použitel-ného pevného nosiče nebo z kapalných ře-didel.

Farmaceutické přípravky obsahují alespoňjednu sloučeninu obečného· Vzorce I (vizShora) jako účinnou látku spolu s obvyk-lým farmaceutickým nosičem. Druh nosnélátky se řídí hlavně oblastí aplikace. K vněj-šímu použití, například k desinfékci Zdra-vé pokožky, stejně jako dezinfekci dutinyústní a k léčbě dermatóz a afekci slizníce,způsobených bakteriemi,, přicházejí v úva-hu zejména másti, pudry, tinktury. Základo-vé hmoty pro přípravu mastí mohou býtbezvodé, například ze směsí tuku z ovčí(vlny a vaseliny, nebo může jít také o vodnéemulze, ve· kterých je Účinná látka suspen-dována. Jako nosné láitfcy pro pudry se hodínapříklad škroby, jako rýžový škrob, jejichSpecifická hmotnost se .může popřípadě sní-žit, například přídavkem· vysoce - disperzníkyseliny křemičité, nebo se může naopakzvýšit přídavkem mastku. Tinktury obsahujíalespoň jednu účinnou látku ve vodném, ze-jména v 45 až 75% eíhanolu, ke kterému jepřidáno popřípadě 10 až 20 % glycerinu.Zejména k desinfekel· zdravé pokožky při-cházejí v úvahu roztoky, které se přípravu- 195891 9 jí pomocí polyethylen,glykolu a dalších ob-vyklých pomocných rozpouštědel, jakož ipopřípadě emiulgátorů. Obsah účinné látkyve fairmaoeutičkých přípravcích k vnější ap-likaci činí· výhodně mezi 0,1 a 5 %. ; K desinfekci dutiny ústní a hrtanu se ho-dí jednak kloktací vodyi, popřípadě koncen-tráty pro jejich přípravu, zejména alkoho-lické roztoky'.,s 1 až 5 % účinné látky, keikterým se může přidávat glycerin, nebo/aaromatické látky, a jednak pastiilky, tlj. pev-né dávkovači 'formy výhodně s relativně vy-sokým obsahem’ cukru nebo podobných lá-tek a s relativně nízkým· obsahem účinnýchlátek, například 0,2 až 20 %, jakož i s dal-šími přísadami, jako jsou pojidla a aroma-tické látky. ."'·'· ; K desinírakmi střev a k orálnímu· ošetřeníinlfekcí močových cest přicházejí v úvahu'zejména, pevné dávkovači formy, jako jsoutablety, dražé a kapsle, které obsahují vý-hodně méiži 10 a 90 % účinné látky obec-ného vzorce I l(viz shora), tak aby umožňo-valy aplikaci denních dávek mezi! 0,1 a 2,Sgpro dospělé pacienty nebo vhodně sníženédávky pro děti. Pro přípravu· tablet .a jaderdražé se kombinují sloučeniny obecnéhoVzorce I s pevnými, práškovitými nosnýmilátkami, jako· je lakfóza, sacharóza,, sortoit,kukuřičný škrob, bramborový škrob neboamylopektin, deriváty celulózy ;nebo žela-tina, výhodně za přídavku Iubriikátprů, jakoje stear.an húřečnatý nebo stearan vápena-tý, nebo polyethylenglykoly o vhodné mo-lekulové hmotnosti. Jádra dražé se opatřu-jí povlakem, například koncentrovanýchroztoků cukrů, které obsahují ještě napří-klad arabskou' gumu, mastek, 'nebo/a· kys-ličník titaničitý, nebo· laku, který je roz-puštěn ve snadno těkavých organickýchrozpouštědlech nebo ve směsi' rozpouštědel. K těmto povlakům se mohou přidávat bar-vivá, například k rozlišení různých dávekúčinné látky. Měkké želatinové kapsle adalší uzavřené kapsle jsou například zesměsii želatiny a glycerinu a mohou obsa-hovat například směsi sloučeniny vzorce Is polyetihylenglykolem.. Zasouvací tobolkyobsahují například granulát účinné látkys pevnými, práškovitými nosnými látkami,jako .je například laktózai, sacharóza, sor-bit, mannit; škroby, jako je bramborovýškrob, kukuřičný škrob nebo· amylopektin,deriváty celulózy a želatina,, jakož i stearanhorečnatý ,nebo kyselina stearová.

Ve všech aplikačních formách mohou býtsloučeniny obecného vzorce I přítomny j,a--·ko jediné účinné látky nebo se mohou kom-binovat s dalšími známými ifarmakologickyÚčinnými, zejména antibakteriálně, nebo/aantimykoticky nebo jinak antimikroblálněúčinnými látkami, například iza účelem roz-šíření aplikačních možností. Tak se mohoukombinovat například s š,7-dichlor-2-me-ithyl-8-chinolinolem nebo s dalšími derivátye-chiiniolinolu, sé sulfaměrazlnemí nebo sul- 10 fafurazolern nebo s dalšími deriváty suifa-•nílajnidui, s chloramlfenikolem nebo ’s tetra-cyklinem nebo s jinými antibiotiky,. s 3,4‘,5-‘-tiříbromsaiicylanilidem hebO' s dalšími ha-logenovanými sálicylanilidy, s hálúgériqlva-hými karbanííidy, s halogenovanými toenzo-xazoly nebo s' 'benzoxazolony, s· polychlor-hydroxydtfenylmethanem, s halogen-ďihyd-ir Oxy-difenylsulfíny, s 4,4‘-dichilor-2-hydroxy-tíifenyletherem něho s 2‘,4,4‘itrichlor-2-hyd-lroxyd.ifenylethery nebo s dalšími polyhalO-igenhydroxydifenylethery nebo dalšími po-' ilyhalogenhýdroxydifenylet.hery nebo· s bak-terecidně účinnými kvartérními sloučenina-mi .nebo s určitými deriváty kyseliny di-thiokarbamové, jako je ie-firamethylthiura-imidisulfid. Dále ae mohou používat takédusné látky,· které samy mají příznivé far-jmakologické vlastnosti, jako ije napříkladisíra ve formě prášku nebo stearan .zinečna-itý, jakožto složka masťových základů. 1 Příslušný způsob ochrany organických lá-tek, které jsou vystaveny napadení bakte-riemi nebo· dalšími mikroby, předpokládá,lže se takovéto látky ošetří sioučenlinou o-Ibeoného Vzorce' I. Organickou látkou můžebýt například přírodní nebo syntetický po-ilyme(r.ní materiál, látka obsahující proteininebo· luhlohydráty nebo· přírodní nebo· syn-tetický vláknitý nebo textilní ^materiál vy-robený z těchto látek. ) Odpovídající přípravek ido· krmív pro zví-řata Obsahuje v dostatečném množství 5-'-riitroiraidazol obecného vzorce It který pod-poruje růst zvířat!, která jsou krmena tím-to přípravkem. Následující příklady a) až d) objasňujípřípravu několika typických aplikačních fo-rem, avšak v žádném případě nepředstavujíjediné formy takovýchto· přípravků. a) 350,0 g účinné látky se smísí s 550,0 glaktózy a 292,0 g bramborového škrobu,.'směs se zvlhčí alkoholickým roztokem 8’ gželatiny a gr,anululje se sítem. Po· vysušenise ké granulátu přimísí 00,0' g bramborové-ho škrobu, 60,0 g mastku, .10,0 g stearanuhořečnatého1 a 20,0 g koloidního· kysličníkukřemičitého a směs se slisuje do 10 000 tab-let o. hmotnosti po· 125 mg s obsahem 25 mgúčinné látky. Tablety se popřípadě opatřu-jí zářezy k jemnější úpravě dávkování. 1 ' b) Z.e 100,0 g účinné látky, 378,0 g l ak-ťózy a alkoholického roztoku 6,0 g želatinyse připraví granulát, který se po vysušení . smísí s ΊΌ,,Ο g koloidního· kysličníku křemi-čitého, '40,0 g mastku, 00,0 g bramborovéhoškrobu a 5,0 g stearanu hořečnatého a. směsse slisuje do 10 000 jader dražé. Tato jádradražé se potom opatří povlakem koncentro-vaného sirupu z 533,,5 g krystalické sacha-rózy, 20,0 g šelaku, 75,0 g arabské gumy,250,0 .g mastku, 20,0 g koloidního· kysliční-ku křemičitého a 1,5 |g barviva a vysuší se. 18HS1 íl Získaná .dražé váží po 15.0 mg a ..obsahují 10 mg účinné látky. . , .. ©.) 125,0 g účinné., fát,kyj X 1975 g -Jenjněrozetřené ‘základové hmoty pro přípravučípků (například kakaového másla) se „dů-kladně smísí a tato směs se roztaví. Z <ta-veniiny, která se mícháním udržuje v líomp-genním stavu, se vylije 1000 Čípků .o hmot-ností 2,0 g. Tyto· čípky obsahují vždy 2:5 mgÚčinné látky. . . 1. . ' d) K přípravě sirupu s obsahem 0,25 θ/οúčinné látky se rozpustí ve .3 litrech desti-lované vody, 1,5 litru glycerinu, 42 g me-thylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové, 18 gmpiropylesteru kyseliny, p-hydroxyibenzoovéa za mírného záhřevu se přidá 25,0 g účin-né látky, '4 litry 70% roztoku soťbitu, 1000 gkrystalické sacharózy, .350 g glukózy a aro-matická látka, získaný roztok se. zfiltrujea Filtrát se doplní · destilován ou vodou naobjem TO litrů. Následující příklady objasňují výrobu no-vých sloučenih obecného vzorce I, avšak.v žádném.pčípadě rozsah vynálezu nikterakneomezují. Teploty jsou udávány ve stup-ních Celsia. P.říklad 1 K roztoku 0,4 ml koncentrované kyselinydusičné a 4 kapek koncentrované kyselinysírově se přidá 88 mg l-((methylsulfonyl)-2--oxo-3- [l-meťhýlimIdazol-2-yl jíteteahydro-imidaZolu' a reakční směs se zahřívá 2 ho-diny při 1Í10 až 115°. Potom se reakční směsvyliije na led, zneůtralizuje se kýseiým uhli-čitanem sodným „a .provede se extrakce e-Ťhylacetátem. Extrakt se . vysuší síranemsodným a potom se odpaří. Odparek se chro-'maltograíuije na silikagelu. Získá sel-(me-thylsu’lffonyl)-i2-oxo-3-[l-inethyl-5-nltro-.fmitíazol-2-yl]tetr.aihydroimidazol, který tajepři '202 až '204°. i Výchozí látka se připraví následujícímzpůsobem: K roižtoku 16 g 2-amino-l-methylimídazo-lu1 ve 165 ml ae.etonitrilu se za mícháni při-ká'pe během: 30 minut) roztok 31 g chlor-'ethylisokyalnátu v 80 ml acetonítrilu. při. tep-lotě místnosti a potom sse reakční směs za-hřívá 10 hodin k varu pod zpětným chladi-čem. Roztok se ochladí a Zbytek se překrys-taluje. Volná báze l-tmethýlimidazol-O-yl]-imidazolidinonu se Vyloučí přídavkem uhli-čitanu draselného a nechá se yykrystalovatrze smělsi chloroformu a etheru. Bod táníÚ36 — 137 °C. 1" K roztoku. 500-mg l-[methyÍlmidazoI-2-.''-yl]imldazolidin-2-onu v 5 ml dimethyltorm-'amidu a '30' ml dioixanu, který <se ochladí naTQ°, se.přidá 0,116· g hydridu sodného· (501%disperze v oleji) a reakční směs se míchá'30 núnuť. Přidá :se ú,6 g. methansulfonyl-'chloridu' přikapáním a roztok se míchá 1hodinu v ledové lázni a .poté* (se udržuje po 12 dobu 3 hodin, při teplotě místnosti. Zbytek'se zf litru je, filtrát se odpaří k suchu a zís- .· siě 0,6 g olejovitého zbytku,, který se,'Chromatografuje. na sloupci silikagelu. Vy-mývají se'frakce pomocí chloroformu, pro-dukt se.nechá krystalovat z isopropanol-etheru a získá se •l-.(methyl'sul'fonyl)-2-oxo-.-3-[..ll-.mcthyÍimidazol-2-y 1) tetr ahydroimi-dázql,'. který taje,· při 171·— .172°, .Příklad 2 ‘ ' Analogickým' způsobem, jako je popsánv příkladu. 1, se vyrobí následující slouče-niny: a’) 1- (methylthAokarbamoyl) -2-oixo-3- (1- -methvl-.5-nitroimidazol-2-ylltetra-hydroimiíldazol, bod tání 185 — 187 °C; b) l-(benzylthiokarbampyl)-2-oxo-3-[l-• .-methyir-5-.nitirolmidazol-2-yl ] te;tra-hydroiimldazol, bod tání 178 — 180 °C; c) l-N,N-diethyisul'famoyl-2-oxo-3-[l-me-thyl-5-nitroimidazol-2-yl](tetrahydro-/. ;imidazol, bod tání 146 až 147 aC;. d) l-N-ethylthiokarbamoyl-2-oxo-3-[me-thyl-5-nitroimidazol-2-yl]tetrahydro-.imidazol, bod.tání 213 °C; e) l-N.,N-dimethylsulfamoyl-2-oxo-3-(l-.me-t.hyl-5-nitroimidazol-2-yl ] tetrahydro- 'imidazol, bod tání 217 qC; i) l· (N,N-dlethylkarbamoyl)-2-oxo-3-[ 1-me- thyl-5-nitroimidazol-2-yl]tetrahydro-imidazol, bod tání 133 °C; g) Τ-Ν,Ν-dimethylk.arbamoyl-2-oxo-3-[ 1-me-thýl-5-nitroimldazol-2-yl ] tetrahydro-imidazol, bod tání 190 až 191QC; O.h) l-N-et!hylsUlfonyl-2-oxo-3-[l-miethyl- ·-5-niitr.oimldazol-2-yl]tetrahydro-imidažol, bod tání 176 až 177 °C; 1) l-N-i(4-flu!orfenylsulfonyl)-2-oxo-3--[l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl] -tetrahydrodmidazol, bod tání 198 až 200°Celsia;. j.) 1-N-methy lkarhamoyl-2-oxo-3- (1--methyl-5-nitir oimidaz,ol-2-y 1 ] tetra-hydrolmidazol, b. t. 176 až 177 °Η3; k) l-pipeiridinokarbonyl-2-oxo-3-'(l-me-thyl-'5-.nitrolmidazol-2-yl)tetrahydro-imidazol, bod tání 152 °C; l) l-morfolinokarhonyl-2-oxo(l-méithyl--5-nitroimidazo.l-2-yl)tetrahydro-imldazol, bod tání 180 °C; mi) 1-(methyisulfony,l-2-oxo-3-[Ϊ-methyl- ·.

Claims (14)

13 -é-nlťroitmičlazol-Z-ytl ] tetrahyidro-imiidazol,, hoď tání 100 až 181 °C; 195691 n} 1- (methyl/thioJsarbamoýl j -2-o.xo-3-{ 1--methyl-4-nit>roi)mldažol-2-yl ] tetrahyd-íoimidazol, bo-d tání 239 až 241 °Ό; oj l-pyirrolidinokanbonyl-2-oixo-3-[ 1-me-ihyl-i5-niitroimidazol-2-yl]tetrahydro-imidazol, bod tání 195 -až 156 °C; · pj l-pyrroliďino,sulfonyl-2-oxo-3-[ 1-me-ťhyI-5-nltroim,idazol-2-ylJ tetrahydr o-limiiidazol, bod.tání 2,26 QC; I q) l-piperÍidinosulfonyl-2-oxo-3-[l-me-.thvl-5-nttroimidazol-2-yTltp.traby.dirn-imidazol, bod tání 192 °C; T) l-(1methyliS‘Ulíonyl)-2-oxo-3-tl-meťhyl--5-nitroimidaz,ol-2-yl]-4-methyl-tetra-•hydírofmidazol, bod tání 199 až 200 °C; sj l-(metbyIsulíEonyI)-2-oxo-3-[l-p-ine-thoxyethyI-5-nitrolmidazol-2-yl] tetra-hydroimitiazcft, bod tání 126 až 127 °C. Příklad 3 . Roztok 21,9 g l-(mei’hylsulifonyl]-2-oxo-3- -[l-methyl-5-nitroimidaízol-2-yl]tetrahyd-roimidazolu ; a ; 1,9 g ethyloxoniiumifluoroibo-rátu [BFí, (CzHsjzOj ve 200 ml chloroformu•se ponechá sitáť při teplotě míistnošti pa do-bu 72 hodin. Vyloudí se viskózní olej, kterýpo roztírání s ethanolem krystaluje. Získá-'ný pevný zbytek se odfiltruje,, vyvaří se; vacetonu· a po· odfiltrování se'překrýstalujez vodného éthanólu. Získá se l-,methyl-2-[3-- (methylsulfonyl j -2-oxotetrahydr oimída-zol-l-yl] -3-ethyl-5-nitroimidazoliiumfl'UO-

1. Způsob výroby nových derivátů nitro-imidazolu obecného vzorce I,

14 kiterý má bod tání při 265 až '267 °C. Výtě-žek 2:1 %. , Příklad 4 Roztok 3,6 g l-(methylsulifonylJ-2-0iX'O-3--.[ l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl]tetrahy:d-roimidazolu v 30 ml dimethylforjnamidu,ke kterému 'bylo přidáno 3,0 g jodidu dra-selného, se zahřívá 16 hodin k varu podzpětným chladičem. Rozpouštědlo se potomve vakuu odstraní a na zbytek, se působívodou a provede se filtrace. Získaný filtrátse okyselí 2N roztokem kyselihy chlojrĎvo-: dikové, ochladí se a znovu se· filtruje, abyse odstranil nezreagovaný výchozí materiál. Filtrát se potom ochladí a vyloučený krys- "l· 13 1 Ί lolz OO (li-tn 1 livn , Ί ~ — ------J sjkz U.IJCJ Cl u. v clili cti, btt překirystaluje ze. směsi acetonu, .a methano-lu. Získá se l-(methylsulfonyl-2-oxo-3-[l--methyl-4-nitroimidazol-2-yl ] tetrahydro-imidazol, který taje při 186 až 181 °C. Výtě-žek 16 °/o, Příklad 5 Roztok 3,0' g 'l-(methylthiokarbamoyil)-2--oxo-3-[ l-methyl-5-nitroimidazol-2-y 1 ] -tetrahydroimidazolu ve 25 ml dimethylform-amidu, ke kterému bylo přidáno 3,0 g jo-didu draselného, se zahřívá 16 hodin k va-ru pod zpětným chladičem. Reakční směsse zfiltruje a zbytek na filtru se postupněpromývá horkým ethanolem a methanolema potom se překrýstaluje ze směsi acetonua methanolu. Získá se l-fmethylthiokarba-moyl ) -2-ΌΧΟ-3- [ l-methyl-4-nitroimidazol-:-2-yl]tetrahydroimidazol, který taje při 239áž 241 °C. Výtěžek 20 %. . VYNALEZU v němž jeden ze zbytků Ri a R2 znamená vodíka druhý nitroskupinu, R3 znamená nižší alkylový zbytek s 1 až2 atomy uhlíku nebo (nižší jalkoxyf nižší j-alkylovou skupinu nejvýše se 4 atomy uhlí-ku, - X 'znamená karbonylovou skupinu, thio- karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, 18 . 195691 15 y a jestliže X znamená karbonylovou nebothiokarbonylovou skupinu, pak Rs znamená benzylaminoskupinu, morfo-linoskuplnu, pyrrolidinoskupinu, piperidino.-skupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di-(nižší) alkylaminoskupinu, přičemž nižší al-.kýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlí-ku, a jestliže X znamená sulfonylovou skupi-nu, pak Rs znamená fluorfenylovou skupinu, pyr-rolidinoskupinu, piperidinoskupinu, nižšíálkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,nižší alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo di (nižší) alkylaminoskupinu s 1až 4 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, ajejich adičních solí s kyselinami a kvartér-ních solí, vyznačující se tím. že sé nitrujeimidazol obecného vzorce II,

v němž R3, X a Rs mají shora uvedený vý-znam, načež se popřípadě získaná slouče-nina vzorce I, v němž Rz znamená nitro-skupinu, přemějií na odpovídající 4-nitro-derivát vzorce I působením jodidu alkalic-kého kovu nebo působením alkyljodiduVzorce R3‘J, v němž R3* znamená álkylovouskupinu s 1 až 2, atomy uhlíku, nebo/a zís-kaná sloučenina vzorce I, v němž X zname-ná thiokarbonylovou skupinu, se převedena sloučeninu vzorce I, v němž X znamenákarbonylovou skupinu, působením hydroxi-du alkalického kovu v přítomnosti oxidač-ního činidla na thiokarbonylový derivát, ne-bo reakcí v přítomnosti silné kyseliny, ne-bo/a získané směsi racemátů se rozdělí načisté racemáty, nebo/a získané racemáty serozdělí na optické antipody, nebo/a získanésoli se převedou na volné sloučeniny nebojiné soli nebo se získané volné sloučeninypřevedou na své soli.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující setím, že se nltrace sloučeniny vzorce II pro-vádí působením kyseliny dusičné, kyselinydusičné a karboxylové kyseliny, jako napří-klad kyseliny octové, kyseliny dusičné a an-hydridu karboxylové kyseliny, jako napří-klad acetanhydridu, smíšeného anhydridukyseliny dusičné a karboxylové kyseliny,jako kyseliny octové, kysličníku dušičitého,jako například směsi kysličníku dušičitéhoa fluoridu boritého, nebo působením vhod- ného N-nitroderivátu, jako například ni-troamidů.

3. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje sloučeninavzorce II, v němž znamená Rs methylovounebo . ethylovou skupinu, X karbonylovounebo thiokarbonylovou skupinu a Rs piperi-dinoskupinu, morfolinoskupinu, pyrrolidi-noskupinu, methylaminoskupinu, ethylami-noskupinu, dimethylaminoskupinu nebo di-ethylaminoskupinu. .

4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje sloučeninavzorce II, v němž znamená R3 methyl, ethylnebo methoxyethyl, X sulfonylovou skupinua Rs pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu,methyl, ethyl,: methylaminoskupinu, ethyl-aminoskupinú. dimethylamlnnskupinu nebndiethylaminoskupinu.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje l-(methyl-sulf onyl) -2-oxo-3- [ l-methylimidazol-2- -yl ] tetrahydroimidazol.

6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje l-(methyl-thiokarbamoyl) -2-oxo-3- [ 1-methylimida-zol-2-yl] tetrahydroimidazol.

7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje l-(methyl-karbamoyl) -2-oxo-3- [ l-methylimidazol-2- -yl ] tetrahydroimidazol.

8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje l-(ethyl-thiokarbamoyl) -2-oxo-3- [ 1-methylimida-zol-2-yl ] tetrahydroimidazol.

9. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje l-[N,N-di-methy lsulf amoyl ] -2-oxo-3- [ 1-methy limi-dazol-2-yl ] tetrahydroimidazol.

10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až, 2vyznačující se tím, že se nitruje l-(N,N-di-ethylkarbamoyl)-2-OXO-3-[ 1-methylimida-zol-2-yl ] tetrahydroimidazol.

11. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje l-(N,N-di-methylkarbamoyl) -2-oxo-3- [ 1-methylimi-dazol-2-.yl] tetrahydroimidazol.

12. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje 1- (piperi-dinokarbonyl) -2-oxo-3- [ 1-methylimidazol--2-yl ] tetrahydroimidazol.

13. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje l-(morfo-linokar b ony 1) -2-oxo-3- [ 1-methy limidazol--2-yl ] tetrahydroimidazol.

14. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2vyznačující se tím, že se nitruje l-(N,N-di-ethy lsulf amoyl) -2-oxo-3- [ 1-methylimida-zol-2-yl]tetrahydroimidazol. severografia, n. p., zívod 7, Mott