CZ294963B6 - 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití - Google Patents

2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ294963B6
CZ294963B6 CZ19982979A CZ297998A CZ294963B6 CZ 294963 B6 CZ294963 B6 CZ 294963B6 CZ 19982979 A CZ19982979 A CZ 19982979A CZ 297998 A CZ297998 A CZ 297998A CZ 294963 B6 CZ294963 B6 CZ 294963B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
group
oxazolone
Prior art date
Application number
CZ19982979A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297998A3 (cs
Inventor
Duran Carles Puig
Noguera Ferrán Pujol
Forner Dolors Fernandez
Original Assignee
Almirall Prodesfarma, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8294266&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ294963(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Prodesfarma, S. A. filed Critical Almirall Prodesfarma, S. A.
Publication of CZ297998A3 publication Critical patent/CZ297998A3/cs
Publication of CZ294963B6 publication Critical patent/CZ294963B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

2-(3H)-Oxazolonové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. je C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl nebo skupina -NR.sup.4.n.R.sup.5.n., kde R.sup.4.n. a R.sup.5.n. navzájem nezávisle jsou atom vodíku nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl nebo benzylová skupina; R.sup.2.n. je naftyl, tetrahydronaftyl, nesubstituovaný fenyl nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinami C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, hydroxy, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkoxy nebo trifluormethylem; a R.sup.3.n. je atom vodíku nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl. Předmětem řešení je způsob přípravy farmaceutické kompozice a použití sloučenin pro léčení bolesti, horečky nebo zánětu, pro inhibici prostanoidně indukované kontrakce hladkého svalstva nebo pro prevenci kolorektální rakoviny.ŕ

Description

Vynález se týká nových terapeuticky použitelných 2-(3H)-oxazolonových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Předpokládá se, že mechanizmus působení nesteroidních protizánětlivých léčiv je závislý na inhibici enzymu cyklooxygenázy (COX) a v důsledku toho v přeměně kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Identifikování cyklooxygenázy-1 (COX-1) a cyklooxygenázy-2 (COX-2) jako izoenzymů vede k hypotéze, že inhibování, zvláště pak selektivní inhibování COX-2 by vedlo ke snížení zánětlivosti bez postranních účinků klasických protizánětlivých léků, bez gastrické a renální toxicity.
Podstata vynálezu
Ve shodě s touto hypotézou bylo nalezeno, že některé 2-(3H-oxazolonové deriváty inhibují COX-2 a selektivně inhibují COX-2 přednostně před COX-1. Tyto deriváty mají účinnost a dobrou toleranci při ošetřování nemocí, způsobovaných COX-2, jako jsou záněty, bolestivé stavy, horečky nebo astma a některé účinky horečnatých stavů, jako ulcerogenní aktivity.
Předmětem předloženého vynálezu jsou 2-(3H)-oxazolonové deriváty obecného vzorce I
R^S
(I), ve kterém
R1 je C|-C6-alkyl nebo skupina -NR4R5, kde R4 a R5 navzájem nezávisle jsou atom vodíku nebo Ci-Cň-alkyl nebo benzylová skupina;
R2 je naftyl, tetrahydronaftyl, nesubstituovaný fenyl nebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinami C|-C6-alkyl, hydroxy, C|-C6-alkoxy nebo trifluormethylem; a
R3 je atom vodíku nebo Ci-C6-alkyl.
Předmětem předloženého vynálezu je i způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jehož podstatou je, že zahrnuje kroky:
a) pokud R1 je Ci-C6-alkyl nebo skupina -NR4R5 ve které R4 a R5 jsou jiné než atom vodíku, reakce karbamátu obecného vzorce V:
CO-CH-O-CONH-R2 (V)
R3
-1 CZ 294963 B6 ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1 a Rla je C|-C6-alkyl nebo skupina -NR4aR5a, kde R4a a R5a navzájem nezávisle je Ci-C6-alkyl nebo benzylová skupina, s bezvodou kyselinou octovou;
b) pokud R1 je Ci-C6-alkylová skupina, reakce merkaptoderivátu obecného vzorce VIII:
(Vlil), ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1 a Rlb je C]-C6-alkylová skupina, s oxidačním činidlem;
c) pokud R1 je skupina -NR4R5, kde významy R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, reakce chlorsulfonylového derivátu obecného vzorce XI
(XI), ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1, s aminem obecného vzorce XII:
R4-NH-R5 (XII), ve kterém R4 a R5 jsou jako bylo definováno výše; nebo
d) pokud R1 je skupina -NR4R5, kde R4 a R5 jsou atom vodíku, debenzylace odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX:
(IX), ve kterém významy R2, R3, R4 a R5 jsou jak bylo definováno v nároku 1, s podmínkou, že alespoň jeden z R4 a R5 je benzylová skupina.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
-2CZ 294963 B6
Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení bolesti, horečky nebo zánětu, pro inhibici prostanoidně indukované kontrakce hladkého svalstva nebo pro prevenci kolorektální rakoviny.
Alkylové skupiny a podobné, jako jsou alkoxylové, zmíněné v souvislosti se skupinami R1 až R5, jsou obvykle skupinami nižšími, tedy obsahující až do 6, s výhodou až do 4 atomů uhlíku s tím, že uhlíkatý řetězec může být rovný či větvený. Výhodnou skupinou alkylovou je methylová.
Substituenty na fenylovém jádře mohou být v kterékoli poloze, například jeden substituent samotný může být v poloze 2,3 nebo 4, nebo dva substituenty mohou být v polohách 2 a 4, nebo 3 a 4.
Za výhodné sloučeniny obecného vzorce I lze považovat ty, kde R1 znamená skupinu alkylovou nebo aminoskupinu, R2 fenylovou skupinu, substituovanou jednou či dvakrát halogenem (zvláště chlorem či fluorem) a R3 znamená vodík.
Substituenty na fenylovém jádře ve smyslu R2 mohou být totožné či různé.
Za sloučeniny mimořádného významu lze označit tyto:
3-(4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon,
3-(2-(fluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3II)-oxazolon, 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-aminosulfonylmethyl)-2-(3H)-oxazolon, a 3-(2,4-difluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylmethyl)-2-(3H)-oxazolon.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, ten však je závislý na povaze R1.
Vynález se tedy týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu alkylovou nebo vzorce -NR4R5, kde R4 a R5 mají jiné významy, než je vodík, tedy např. 2-(3H)-oxazolonových derivátů obecného vzorce II:
kde
Rla znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -NR4aR5a, kde R4a a R5a znamenají vzájemně nezávisle skupinu alkylovou či benzylovou a R2 i R3 mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I zde výše, a to s tím, že způsob záleží v reakci karbamátu obecného vzorce V
kde Rla, R2 a R3 mají výše uvedené významy, s anhydridem kyseliny octové.
Karbamáty obecného vzorce V lze připravit například reakcí fenacylalkoholu obecného vzorce III
(III), kde Rla a R1 mají výše uvedené významy, s izokyanátem obecného vzorce IV
OCN-R3 (IV), kde R3 má výše uvedené významy.
Reakce fenacylalkoholu obecného vzorce III s izokyanatanem obecného vzorce IV lze provést zahříváním obou těchto složek, případně za přítomnosti organického rozpouštědla, jako je toluen či xylen, na teplotu od 80 do 200 °C.
Karbamáty obecného vzorce V lze připravit také reakcí thioderivátů obecného vzorce VI
(VI) kde Rla, R2 a R3 mají výše uvedené významy, s oxidujícím činidlem, s výhodou za použití horečnaté soli kyseliny monoperoxyftalové nebo 3-chlorperoxybenzoové s tím, že se reakce provede s výhodou v prostředí organického rozpouštědla, jako je směs methylenchloridu s methanolem či ethanolem za teploty 10 až 40 °C.
Karbamáty obecného vzorce V lze izolovat po kterémkoli z uvedených postupů známými způsoby. Karbamát lze zahřívat na teplotu od 80 do 120 °C s nadbytkem bezvodé kyseliny octové za vzniku sloučeniny vzorce II.
Tento vynález popisuje rovněž způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená alkylovou skupinu, například 2-(3H)-oxazolonového derivátu vzorce VII
(VII), kde Rlb znamená alkylovou skupinu a R2 i R3 mají zde již dříve uvedené významy, a to reakcí merkaptoderivátu obecného vzorce VIII
(VIII), kde Rlb, R2 a R3 mají výše uvedené významy, s oxidujícím činidlem, s výhodou hořečnatou solí kyseliny monoperoxyftalové či 3-chlorperoxybenzoové.
Reakce merkaptoderivátu obecného vzorce VIII s oxidujícím činidlem se provede s výhodou tak, jak to bylo uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce VI, v prostředí organického rozpouštědla, jako je směs methylenchloridu a methanolu či ethanolu za teploty od 10 do 40 °C.
Dále pak tento vynález popisuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu vzorce -NR4R5, tedy 2-(3H-oxazolonového derivátu obecného vzorce IX
-4CZ 294963 B6
(IX), kde R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy, a to reakcí chlorsulfonylderivátu obecného vzorce XI
(XI), kde R2 a R3 mají zde již výše uvedené významy, s aminem obecného vzorce XII
R4-NH-R5 (ΧΠ), kde R4 a R5 mají výše uvedené významy. Tato reakce se provádí s výhodou za teploty od 10 do 40 °C.
Chlorsulfonylderivát obecného vzorce XI je možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce X
(X), kde R2 a R3 mají výše uvedené významy, s kyselinou chlorsulfonovou, s výhodou za teploty mezi 80 až 120 °C.
Tento vynález také popisuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu vzorce -NR4R5, kde R4 a R5 znamenají vodík, tedy 2-(3H)-oxazolonový derivát obecného vzorce XIII
(XIII), kde R2 a R3 mají významy, jak zde již byly výše uvedeny, a to debenzylováním odpovídajících sloučenin obecného vzorce IX, kde R4 a R5 mají významy, jak zde již byly výše definovány, to za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R4 a R5, s výhodou však obě znamenají benzylovou skupinu. Jde tedy například o 2-(3H)-oxazolonový derivát obecného vzorce XIV
kde R2 a R1 mají zde již výše uvedené významy.
Debenzylování se s výhodou provádí za přítomnosti nadbytku kyseliny trifluoroctové, sírové nebo methansulfonové za teploty v rozmezí od 0 do 120 °C.
Meziprodukty obecných vzorců III a VI, jak byly použity při přípravě dle tohoto vynálezu, lze získat použitím postupů, popsaných v literatuře, viz například Seatone M. F., J. Org. Chem. 31, 1959(1966).
Meziprodukty vzorců VIII a X lze připravit použitím týchž postupů, jak to bylo uvedeno pro přípravu sloučenin vzorce II, to vždy za použití vhodných výchozích látek.
Dále uvedené biologické testy a údaje popisují blíže smysl tohoto vynálezu:
Při testech veškerých buněk COX-1 a COX-2 byly zásobní roztoky (10“3M) látek rozpuštěny v 50% dimethylsulfoxidu s tím, že další ředění byla prováděna za použití uvedených rozpouštědel. Druh rozpouštědla a použité koncentrace nijak neovlivňují aktivity enzymů.
Inhibování účinnosti cyklooxygenázj^l (COX-1) v lidských destičkách
Destičky byly získány z periferálního lidského krevního oběhu zdravých dárců, kteří popřeli, že by byli brali jakékoli nesteroidní protizánětlivé léčivo nejméně během předchozího týdne. Krev byla antikoagulována přidáním 2 mg/ml sodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a odstřeďováním za teploty místnosti 180 g/10 minut bylo získáno plazma, bohaté destičkami. Takto získané plazma bylo dále odstřeďováno při 4 °C 2000 g/20 minut za vzniku shluku destiček, ty byly promyty dvakrát použitím PBS bez hořečnatých a vápenatých iontů a resuspendovány na obsah 5 x 107 buněk použitím Hankova roztoku (Hank's balanced salt solution, HBSS). Destičky (107) byly předinkubovány s léčivem 15 minut při 37 °C a v inkubování se pokračovalo dalších 15 minut za přítomnosti 50 μΜ kyseliny arachidonové. Vznik tromboxanu R2 jako odezva na kyselinu arachidonovou byl sledován a změřen v kapalině nad sedlinou za použití imunotestu v pevné fázi (solid-phase immunoassay ELISA). Výsledky byly vyjádřeny jako střední hodnota IC50 ze 3 nezávislých pokusů.
Inhibování účinnosti cyklooxygenázy-2 (COX-2) v buňkách soustavy HUV-EC-C
U lidských endotheliálních buněk řady HUV-EC-C dojde k selektivní expresi izoenzymu cyklooxygenázy 2 po působení 12-kyristoyl-13-acetylesteru forbolu (PMA), viz Miralpeix a spol., „Agents and Actions“ 44, S274 (1995). Buňky HUV-EC-C se ponechaly růst na Hamově F12K prostředí s obsahem 10% fetálního hovězího séra, 100 pg/ml heparinu a 50 pg/ml endotheliálního buňkového růstového doplňku (Endothelial Cell Growth Supplement ECGS). Pokusy byly provedeny s HUV-EC-C postupem 19-27. Buňky (2 . 104) byly naneseny na destičky s 96 žlábky a byly ponechány v klidu odstraněním růstového faktoru po 48 hodin před začátkem pokusů. Potom se na tyto buňky v klidu působilo 6 hodin při 37 °C použitím 50 nM TPA k indukování izoenzymu COX-2. Kultivační prostředí bylo potom vyměněno a buňky byly inkubovány s léčivy 30 minut za teploty 37 °C. Po dalším přidání 50 μΜ kyseliny arachidonové byly inkubovány buňky dalších 30 minut a produkce prostaglandinu E2 jako odezva na kyselinu arachidonovou v kapalině nad sedlinou byla změřena imunotestem v pevné fázi (solidphase
-6CZ 294963 B6 immunoassay ELISA). Výsledky byly vyjádřeny jako střed hodnot IC50, jak byly získány ze 3 nezávislých pokusů.
Ulcerogenní účinnost
Zvířátka: Byli použiti samečci krys Wistar (Interfauna, U.K., Ltd) o hmotnosti asi 120 až 150 g. Zvířátka byla udržována v cyklu 12 hodin na 12 hodin, světlo/tma (začátek světla 7,00 ráno) za teploty místnosti, tedy 22 ± 1 °C. 18 hodin před pokusem nedostávala zvířátka žádnou potravu, ale s neomezeným přístupem k pitné vodě.
Postup: Pokusy byly prováděny v době od 9 do 17 hodin. Látky byly podávány orální cestou a za 6 hodin po podání dávky byla zvířátka usmrcena. Žaludek každé z krys byl vyňat, otevřen a něžně opláchnut. Makroskopická vážnost erozí byla vyhodnocena použitím parametrické stupnice (Cosen a Mazure), a to vyhodnocením počtu a velikostí vřídků v grandulárním žaludku. Takže každý žaludek byl klasifikován indexem leží a provedeno srovnání s gastrolesivitou, jak byla vyvolána podáním ketorolac, 100 mg/kg p.o., s tím, že tato látka byla použita jako pozitivní standard. Při každém pokusu se postupovalo odděleně.
Protizánětlivá účinnost (adjuvant arthritis)
Byli použiti samečci krys Wistar o hmotnosti 175 až 200 g s neomezeným přístupem k potravě a vodě. V den, označený jako 0, dostala zvířátka intraplantámí injekci suspenze Mycobacterium tuberculosis v parafínovém oleji (0,5 mg na krysu), a to do levé zadní tlapky. Skupině 8 neartritických kontrolních krys byla vstříknuta injekce samotného parafínového oleje. Po indukci artritidy 11. a 14. den byl změřen objem zadní tlapky každé krysy za užití vodního plehysmografu. Zvířátka, u kterých bylo zaznamenáno zvětšení objemu tlapky, byla tou dobou oddělena. Krysy byly rozděleny na skupinky po 8 jedincích, majících shodný střední objem tlapek a přibližně stejnou standardizovanou odchylku.
Testované sloučeniny byly podávány cestou p.o. jednou denně po 7 dní (tedy den 14-20). Neartritické a artritické kontrolní krysy dostávaly po 7 dní samotné vehikulum. Objemy zadních tlapek byly změřeny 20 hodin po poslední dávce (den 2k). Hmotnost tělíčka byla zjištěna každého druhého dne.
Výsledky jsou vyjádřeny jako procento inhibování zánětu (objem tlapek) pro každou sledovanou skupinku se zřetelem na artritické i neartritické vehikulové kontroly. Pro statistické studie byl využit test ANOVA.
Léčiva
Pro testy celobuněčných COX-1 a COX-2 byly pořízeny zásobní roztoky (10-3 M) léku v 50% dimethylsulfoxidu a další ředění byla prováděna použitím prostředí. Vehikulum léku za použití koncentrace nijak neovlivňuje enzymovou účinnost.
Při testech „in vivo“ byla léčiva podávána ve vehikulu složení 0,1% Tween 80 + 0,5% methylcelulózy v destilované vodě, objem 5 ml/kg.
Výsledky
Výsledky, získané biologickými testy, jsou uvedeny v následujících tabulkách 1, 2 a 3.
-7CZ 294963 B6
Tabulka 1
Inhibování COX-1 a COX-2
Sloučenina<+) COX-1 (μΜ) (++) COX-2 (μΜ) (++) Poměr COX-1 : COX-2
Indomethacin 0,047 0,15 0,3
6 127 3,2 39,6
9 nad 100 0,11 nad 908
12 nad 100 0,4 nad 250
16 27,9 0,008 3487
17 nad 100 0,03 nad 3333
18 1,5 0,53 2,8
20 3,5 0,06 58,3
23 4,6 0,26 17,7
26 22,6 0,0096 2354
27 8,9 0,1 89
(+) Struktury viz tabulka 4.
Indomethacin je l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-octová kyselina, nesteroidní protizánětlivé léčivo (++) Výsledky vyjádřeny v hodnotách IC50·
Tabulka 2
Protizánětlivá účinnost
Sloučenina
Indomethacin
Tabulka 3
Ulcerogenní účinnost Sloučenina
Indomethacin % inhibování (dávka, mg/kg)
64(1) (3)
63(1)
67(1)
62(1)
65(1)
64(1)
UD50 (mg/kg) nad 100 nad 100 nad 100 nad 100
Jak je to patrné z tabulky 1, jsou sloučeniny obecného vzorce I selektivní a účinnými inhibitory COX-2. Bylo zjištěno, že sloučeniny z příkladů jsou účinnějšími v inhibování účinnosti COX-2 ve srovnání s inhibováním účinnosti COX-1, zatím co referenční látka indomethacin je účinným a selektivním inhibitorem COX-1. V důsledku jejich nízké COX-1 účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I důležitými látkami z hlediska protizánětlivé účinnosti (viz tabulka 2) a mají výhodu vtom směru, že mají podstatně méně nežádoucích a škodících účinků ve srovnání s obvykle používanými nesteroidními protizánětlivými léky, jak jsou běžně používány (např. z hlediska gastrointestinální účinnosti) (viz tabulka 3), bez vedlejších účinků v oblasti ledvin, se
-8CZ 294963 B6 sníženým účinkem na dobu krvácení, jakož i vzniku a projevu astma u pacientů citlivých na aspirin.
Tento vynález tedy přináší s sebou sloučeniny obecného vzorce I k použití při léčbě lidských bytostí i zvířat, zvláště pak při zvládání bolestivosti, horečky nebo zánětů, inhibují kontrakce hladkého svalstva, prostanoidně indukované, nebo jsou použitelné při prevenci kolorektální rakoviny.
Podle tohoto vynálezu se také popisuje použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě léků pro léčbu bolestivých stavů, horeček nebo zánětů, k inhibování kontrakcí hladkého svalstva, prostanoidně indukovaných, i použitelných při prevenci kolorektální rakoviny.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při zmírňování bolestí, tlumení horeček nebo zánětlivých stavů četných druhů, počítaje v to revmatickou horečku, symptomy ve spojitosti s chřipkou či jinými virovými nemocemi, pocitu chladu, bolestí dolních častí zad i krku, dysmenorrhoei, bolestí hlavy, zubů, po vyvrknutí, dále jde o myositis, neuralgii, synovitis, bursitis, tendinitis, poranění, použití po chirurgických zákrocích i po zubařských procedurách, dále jde o artritidu, čítaje v to revmatickou, osteoartritidu, pakostnicovou, spondyloarthopatii, systemickou lupus erythematosus a Juvenilní artritidu. Použitelné jsou rovněž tyto látky při léčbě zánětlivých stavů na kůži, jako jsou psoriasis, ekzémy, popáleniny a dermatitida. Navíc semohou tyto látky použít při prevenci kolorektální rakoviny.
Sloučeniny obecného vzorce I rovněž inhibují prostanoidně indukované kontrakce hladkého svalstva a mohou být proto použity při zvládávání dysmenorhoei, předčasné únavy, astmatu a bronchitidy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít jako alternativa běžně používaných nesteroidních protizánětlivých činidel, zvláště v takových případech, kdy by nesteroidní protizánětlivá činidla byla kontraindikována, jako je tomu v případě pacientů, postižených gastrointestinálními svízelemi, počítaje v to vředy, gastritidu, regionální enteritis, ulcerativní kolitidu, diverticulitis, Crohnovu nemoc, střevní záněty, gastrointestinální krvácení, koagulační svízele, ledvinová onemocnění, a to jak před chirurgickým zákrokem nebo při podávání antikoagulancií, jakož i v případě těch, kteří jsou náchylní pro astma, indukovaném nesteroidními protizánětlivými činidly.
Tyto sloučeniny se mohou dále použít při léčení zánětlivých procesů při onemocněních, jako jsou vaskulární nemoci, migréna, bolesti hlavy, periarteritis nodona, thyroiditis, aplastická anemie, Hodginova nemoc, scleroderma, diabetes typ I, myasthenia gravis, sarcoidosis, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polymyositis, přecitlivělost, konjunktivitida, gingivitis a myokardiální eschemie.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu jsou inhibitory enzymu cyklooxygenázy-2 a jsou proto vhodné pro léčení nemocí, způsobených právě cyklooxygenázou-2, jak byly uvedeny zde výše.
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou složku nejméně jeden 2-(3H)-oxazolonový derivát obecného vzorce I a dále pak farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Přípravky jsou s výhodou ve formě vhodné pro podávání cestou orální, topické, inhalováním, rektálně, transdermálně, nasálně či parenterálně. Farmaceuticky přijatelné nosiče či ředidla ke smíchávání s aktivními složkami dle tohoto vynálezu za vzniku přípravku jsou jako taková dobře známá a to či ono excipiens závisí kromě jiného na způsobu zamýšleného podávání přípravku. Přípravky jsou uzpůsobeny především kpodávání per os.
V takovém případě může být přípravek pro orální podávání ve formě tablet, kapslí, cukrátek či granulek, nebo to mohou být přípravky kapalné, jako jsou elixíry, sirupy či suspenze, vždy obsahující jednu či více látek dle tohoto vynálezu. Přípravky se vyrábějí postupy obecně
-9CZ 294963 B6 známými, například smícháním 2-(3)-oxazolonového derivátu obecného vzorce I s farmaceuticky vhodným nosičem či ředidlem.
Ředidla, kterých je možno použít při přípravě kompozic dle tohoto vynálezu, mohou být kapalná nebo pevná, pokud jsou kompatibilní s účinnou složkou, k použití spolu se zbarvujícím činidlem či příchutí, je-li to třeba. Tablety nebo kapsle mohou obvykle obsahovat mezi 10 až 500 mg, s výhodou mezi 15 až 100 mg účinné složky. Sloučeniny je možno také vtěsnat do tablet krytých vhodným přírodním či syntetickým polymerem, jak jsou tyto látky známé, aby došlo k postupnému uvolňování účinné složky, nebo se mohou smíchat s polymery do formy tablet s týmiž charakteristickými vlastnostmi.
Kapalné přípravky, hodící se k orálnímu podávání, mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo aerosolů. Použitelnými roztoky jsou vodně-alkoholické roztoky 2-(3H)-oxazolonového derivátu spolu například se sacharózou nebo sorbitolem za vzniku sirupu. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou či zakapslovanou formu účinné látky dle tohoto vynálezu spolu s vodou nebo některým z dalších vhodných rozpouštědel spolu se suspendující látkou nebo příchutí.
Kompozice k podávání inhalováním mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo mikronizovaných prášků, obsažených ve vhodném inhalačním zařízení.
Kompozice pro parenterální injikování se mohou připravit ve formě mikroemulzí nebo mikrosuspenzí ve vodě anebo jiné kapalině, hodící se pro parenterální injekce.
Při použití v lékařství bude vždy dávka 2-(3H)-oxazolonového derivátu závislá na požadovaném účinku a délce ošetřování. V případě dospělých jde obvykle o dávku mezi 15 mg až 500 mg za den. Dávkování určí obecně lékař s tím, že vezme v úvahu věk a hmotnost pacienta, který má být léčen.
2-(3H)-Oxazolonové deriváty obecného vzorce I se mohou použít při léčbě kteréhokoli z výše uvedených stavů tak, že se potřebnému pacientovi podává účinné množství derivátu obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Další příklady popisují blíže postup dle tohoto vynálezu.
Příklad 1
a) Směs 3 g (0,014 mol) 4-methylsulfonylfenacylalkoholu (t.t. 133 - 135 °C) a 5 ml (0,044 mol) 4-fluorfenylizokyanatanu se za teploty 100 °C míchá hodinu. Po ochlazení se k vyloučené pevné látce přidá 30 ml diizopropyletheru, pevný podíl se odsaje a promyje směsí 10% methanolu v diethyletheru. Takto se izoluje v bílé pevné formě 3,5 g 4-methylsulfonylfenacyl-N-(4-fluorfenyl)esteru kyseliny karbamové, t.t. 198 až 200 °C (rozkl.).
b) Roztok 3 g (0,0085 mol) zde výše uvedené sloučeniny se spolu s 30 ml bezvodé kyseliny octové zahřívá 8 hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi 10 ml acetonitrilu a 20 ml diizopropyletheru, dále znovu ze směsi ethanolu a methylenchloridu. Získá se tak 1,9 g 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolonu, t.t. 170 až 172 °C. Tato látka má ještě jinou formu krystalů, t.t. 152 až 153 °C.
-10CZ 294963 B6
Příklad 2
a) Roztok 1 g (5,5 mmol) 4-methylthiofenacylalkoholu a 1,08 g (5,4 mmol) 4-bromfenylizokyanatanu se vprostřed! 10 ml bezvodého xylenu zahřívá 5 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se vyloučený pevný podíl odsaje a promytím diizopropyletherem se takto připraví 1,8 g 4-methylthiofenacyl)-N-(4-bromfenyl)esteru kyseliny karbamové, bílá pevná látka.
b) Roztok 1,8 g (4,7 mmol) výše uvedeného esteru kyseliny karbamové se v prostředí 18 ml bezvodé kyseliny octové zahřívá 16 hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu, ke zbytku se přidá aceton a vyloučená bílá pevná látka se odsaje. Získá se tak 1 g 3-(4-bromfenyl)-4-(4-methylthiofenyl)-2-(3H)-oxazolonu.
c) K roztoku 1 g (2,7 mmol) právě zde výše uvedené látky v 3 ml methanolu a 17 ml methylenchloridu se pomalu přidává 2,13 g (4,3 mmol) hexahydrátu hořečnaté soli kyseliny monoperoxyftalové a směs se potom míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Po promytí použitím 4 M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Krystalováním zbytku ze směsi methylenchloridu a ethanolu se takto získá 0,63 g 3-(4-bromfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon, t.t. 217 až 219 °C.
Příklad 3
a) Roztok 9,6 g (35 mmol) fenacyl-N-(4-fluorfenyl)esteru kyseliny karbamové v 96 ml bezvodé kyseliny octové se zahřívá 16 hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje za sníženého tlaku, pevný zbytek, který vykrystaluje, se po odsátí promyje diethyletherem. Výsledkem je 7,8 g 3-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-2-(3H)-oxazolonu, t.t. 145 až 147 °C.
b) Směs 4 g (15,7 mmol) právě zde výše uvedené sloučeniny a 2,1 ml (31,6 mmol) kyseliny chlorsulfonové se zahřívá 4 hodiny na 100 °C, po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody. Vysrážený pevný podíl se po odsátí extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu ve vakuu se ke zbytku přidá 40 ml koncentrovaného roztoku amoniaku, reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti s následnou extrakcí do methylenchloridu. Organický roztok se opět vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá podíl a jeho krystalováním z ethanolu pak 0,89 g 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolonu, t.t. 211 až 213 °C.
Příklad 4
a) Roztok 2,6 g (4,46 mmol) 4-(N,N-dibenzylaminosulfonyl)fenacyl-N-(3,4-dichlorfenyl)esteru kyseliny karbamové v 25 ml bezvodé kyseliny octové se zahřívá 6 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se k zbylému oleji přidá diethylether, vykrystaluje tak 2,0 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-r4-(N,N-dibenzylaminosulfonyl)fenyl]-2-(3H)-oxazolonu, t.t. 128 až 130 °C.
b) Roztok 2 g (3,54 mmol) právě zde výše získané sloučeniny v 15 ml kyseliny methansulfonové se míchá 30 minut za teploty 100 °C. Po vlití reakční chladné směsi na led a vodu se vyloučená pevná látka odsaje, promyje ethanolem, nerozpustný podíl není k potřebě a organický roztok se prolije chromatografickou kolonou se silikagelem za eluování směsí methylenchloridu a methanolu 95 : 5. Získá se tak 0,9 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)oxazolonu, t.t. 158 až 161 °C.
Další 2-(3H)-oxazolonové deriváty obecného vzorce I v tabulce 4 se připravují podle právě popsaných postupů, vždy ovšem za odpovídajících vhodných výchozích látek.
-11 CZ 294963 B6
Tabulka 4
r1-O2S— 2 θ 1 o
J R3 (1)
Sloučenina R1 R2 R3 Postup dle příkladu 1 teplota tání °C
1 ch3 c6h5 H 1 207-210
2 ch3 4-H3C-C6H4 H 1 213-214
3 ch3 3-H3C-C6H4 H 1 195-197
4 ch3 2-F-C6H4 H 1 186-187
5 ch3 3-F-C6H4 H 2 138-139
6 ch3 4-F-C6H4 H 1,2 170-172
7 ch3 3-Cl-C6H4 H 1 177-178
8 ch3 4-Cl-C6H4 H 1 220-221
9 ch3 4-Br-C6H4 H 1 217-219
10 ch3 4-F3C-C6H4 H 1 189-190
11 ch3 3-C1, 4H3CO-C6H3 H 1 154-156
12 ch3 2,4-di-F-C6H3 H 1 155-156
13 ch3 3,4-di-F-C6H3 H 1 177-178
14 ch3 3-C1, 4-F-C6H3 H 1 175-177
15 ch3 2,4-di-Cl-C6H3 H 1 199-200
16 ch3 3,4-di-Cl-C6H3 H 1 197-199
17 ch3 2-naftyl H 1 222-223
18 h2n 4-F-C6H4 H 3 211-213
19 h2n 3_C1_4-F-C6H3 H 4 247-249
20 h2n 3,4-di-Cl-C6H4 H 4 158-161
21 (C6H5CH3)2N 3-Cl-4-F-C6H4 H 1 128-130
22 ch3 4-F-C6H4 ch3 1 205-206
23 h2n 4-Cl-C6H4 H 4 211-212
24 h2n 4-Cl-3-F-C6H3 H 4 186-187
25 h2n 3-Cl-C6H4 H 4 176-177
26 h2n 2-F-C6H4 H 4 178-179
27 h2n 2,4-di-F-C6H3 H 4 190-192
28 h3cnh 2,4-di-F-C6H3 H 4 136-138
29 c6h5ch2-n-ch3 2,4-di-F-C6H3 H 1 125-127
30 (H3C)2N 2,4-di-F-C6H3 H 1 157-159
V dalších příkladech jsou popisovány farmaceutické přípravky dle tohoto vynálezu a způsoby jejich přípravy.
Příklad 5
000 tablet, každá z obsahem 50 mg 3-(4-chlorfenyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)oxazolonu jako účinné složky se připraví z dále uvedené směsi
-12CZ 294963 B6 g
účinná látka 500
mikrokryst. celulóza 390
rozprášením sušená laktóza 1,990
karboxymethyl škrob 80
sodná sůl stearylfumarové kyseliny 20
koloidní dioxid křemičitý 20
Postup
Veškerý práškovaný podíl se protlačí sítem s velikostí ok 0,6 mm, potom se směs promíchává v mixéru 20 minut a vytlačí se z ní tablety o hmotnosti 300 mg za užití tlačítka 9 mm s plochou, vyznačenou emblémy. Doba rozpadu tablety asi 3 minuty.
Příklad 6
Připraví se 100 000 kapslí, každá z obsahem 100 mg 3-(4—fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolonu jako účinné složky z dále uvedených podkladů:
účinná látka kg 10
monohydrát laktózy 20
kukuřičný škrob 2
hořečnatý sůl kyseliny stearové 0,4
koloidní dioxid křemičitý 0,2
Postup
Výše uvedené složky se protlačí sítem s velikostí ok 0,25 mm, směs se přenese do vhodné míchačky a tamže se naplní 100 000 želatinových kapslí.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-(3H)-Oxazolonové deriváty obecného vzorce I (I),
    R1 je Cj-Cé-alkyl nebo skupina -NR4R5, kde R4 a R5 navzájem nezávisle jsou atom vodíku nebo Ci-Ců-alkyl nebo benzylová skupina;
    R2 je naftyl, tetrahydronaftyl, nesubstituovaný fenyl nebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinami C|-C6-alkyl, hydroxy, C|-Cf-alkoxy nebo trifluormethylem; a
    - 13 CZ 294963 B6
    R3 je atom vodíku nebo Ci-C6-alkyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 je 2-naftylová skupina, fenylová skupina nebo fenylová skupina, substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu nebo skupinami C]-C6-alkyl, Ci-Cé-alkoxy nebo trifluormethyl.
  3. 3. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R1 je methylová skupina nebo aminová skupina.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R3 je atom vodíku nebo methylová skupina.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R3 je atom vodíku.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R2 je fenylová skupina, substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo methylovými skupinami.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R2 je fenylová skupina, substituovaná jediným substituentem v poloze 3 nebo 4.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 7 obecného vzorce I, ve kterém R2 je fenylová skupina, substituovaná dvěma atomy halogenu v poloze 2 a 4 nebo 3 a 4.
  9. 9. 3-(4-Fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon; 3-(2-fluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon;
    3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2~(3H)-oxazolon; a 3-(2,4-difluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon.
  10. 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že
    a) pokud R1 je Cj-Ce-alkyl nebo skupina -NR4R5, ve které R4 a R5 jsou jiné než atom vodíku, se nechá reagovat karbamát obecného vzorce V:
    R1a-Q>S
    CO-CH-O-CONH-R2 (V), ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1 a Rla je C]-C6-alkyl nebo skupina -NR4aR5a, kde R4a a R5a navzájem nezávisle je C|-C6-alkyl nebo benzylová skupina, s bezvodou kyselinou octovou;
    - 14CZ 294963 B6 ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1 a Rlb je C|-C6-alkylová skupina, s oxidačním činidlem;
    c) pokud R1 je skupina -NR4R5, kde významy R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, se nechá reagovat chlorsulfonyl derivát obecného vzorce XI ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1, s aminem obecného vzorce XII:
    R4-NH-R5 (ΧΠ), ve kterém R4 a R5 jsou jako bylo definováno výše; nebo
    d) pokud R1 je skupina -NR4R5, kde R4 a R5 jsou atom vodíku, debenzyluje odpovídající sloučenina obecného vzorce IX:
    (IX), ve kterém významy R2, R3, R4 a R5 jsou jak bylo definováno v nároku 1, s podmínkou, že alespoň jeden z R4 a R5 je benzylová skupina.
  11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro použití k léčení lidského nebo zvířecího těla.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro použití pro léčení bolesti, horečky nebo zánětu, pro inhibici prostanoidně indukované kontrakce hladkého svalstva nebo pro prevenci kolorektální rakoviny.
  14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro léčení bolesti, horečky nebo zánětu, pro inhibici prostanoidně indukované kontrakce hladkého svalstva nebo pro prevenci kolorektální rakoviny.
CZ19982979A 1996-03-21 1997-03-19 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití CZ294963B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009600685A ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1996-03-21 Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ297998A3 CZ297998A3 (cs) 1999-02-17
CZ294963B6 true CZ294963B6 (cs) 2005-04-13

Family

ID=8294266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982979A CZ294963B6 (cs) 1996-03-21 1997-03-19 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6869968B1 (cs)
EP (1) EP0888316B1 (cs)
JP (1) JP3810091B2 (cs)
KR (1) KR100496395B1 (cs)
CN (1) CN1110488C (cs)
AR (1) AR006340A1 (cs)
AT (1) ATE197294T1 (cs)
AU (1) AU713811B2 (cs)
BR (1) BR9708141A (cs)
CA (1) CA2249420A1 (cs)
CO (1) CO4780046A1 (cs)
CZ (1) CZ294963B6 (cs)
DE (1) DE69703437T2 (cs)
DK (1) DK0888316T3 (cs)
ES (2) ES2125161B1 (cs)
GR (1) GR3035096T3 (cs)
HK (1) HK1015371A1 (cs)
ID (1) ID16778A (cs)
IL (1) IL126206A (cs)
NO (1) NO311761B1 (cs)
NZ (1) NZ331901A (cs)
PE (1) PE42898A1 (cs)
PL (1) PL188722B1 (cs)
PT (1) PT888316E (cs)
RU (1) RU2194043C2 (cs)
TW (1) TW426674B (cs)
UA (1) UA52645C2 (cs)
UY (1) UY24499A1 (cs)
WO (1) WO1997034882A1 (cs)
ZA (1) ZA972203B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
ES2131015B1 (es) * 1997-09-12 2000-03-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona, procedimientos para su preparacion y su empleo en composiciones farmaceuticas.
ES2154561B1 (es) * 1998-09-25 2001-12-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
ES2168895A1 (es) * 1999-03-26 2002-06-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
MXPA02006312A (es) 1999-12-23 2004-06-21 Nitromed Inc Inhibidores de ciclooxigenasa-2 nitrosilatados y nitrosados, composiciones y metodos para utilizarse.
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
EP1539679A4 (en) 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
JP4354984B2 (ja) 2003-05-07 2009-10-28 オステオロジックス エイ／エス 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
JP2010516679A (ja) * 2007-01-19 2010-05-20 マリンクロット インコーポレイテッド 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−２結合リガンド
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4866182A (en) 1988-02-18 1989-09-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
DE4435547A1 (de) 1994-10-05 1996-04-11 Bayer Ag Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit über Sauerstoff und Schwefel gebundenen Substituenten
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NZ331901A (en) 1999-10-28
IL126206A (en) 2001-06-14
KR20000064727A (ko) 2000-11-06
BR9708141A (pt) 1999-07-27
NO311761B1 (no) 2002-01-21
CO4780046A1 (es) 1999-05-26
NO984325D0 (no) 1998-09-17
ES2151254T3 (es) 2000-12-16
WO1997034882A1 (en) 1997-09-25
MX9701944A (es) 1998-06-30
PE42898A1 (es) 1998-08-12
JP2000506876A (ja) 2000-06-06
PT888316E (pt) 2001-02-28
IL126206A0 (en) 1999-05-09
HK1015371A1 (en) 1999-10-15
UA52645C2 (uk) 2003-01-15
RU2194043C2 (ru) 2002-12-10
DE69703437D1 (de) 2000-12-07
PL328915A1 (en) 1999-03-01
ATE197294T1 (de) 2000-11-15
AU2289397A (en) 1997-10-10
CN1110488C (zh) 2003-06-04
AR006340A1 (es) 1999-08-25
GR3035096T3 (en) 2001-03-30
CA2249420A1 (en) 1997-09-25
AU713811B2 (en) 1999-12-09
UY24499A1 (es) 1997-04-02
CZ297998A3 (cs) 1999-02-17
JP3810091B2 (ja) 2006-08-16
US6869968B1 (en) 2005-03-22
CN1218459A (zh) 1999-06-02
ZA972203B (en) 1997-09-25
TW426674B (en) 2001-03-21
EP0888316B1 (en) 2000-11-02
ES2125161A1 (es) 1999-02-16
NO984325L (no) 1998-11-23
PL188722B1 (pl) 2005-04-29
ES2125161B1 (es) 1999-11-16
DK0888316T3 (da) 2000-11-27
DE69703437T2 (de) 2001-03-08
EP0888316A1 (en) 1999-01-07
KR100496395B1 (ko) 2005-09-27
ID16778A (id) 1997-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0342682A2 (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal anti-inflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
CZ294963B6 (cs) 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití
JPH0314574A (ja) 中枢神経系に作用する新規クロマン誘導体、その製造方法およびこれを含有する調剤組成物
CA2194481A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
US5112868A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
RU2232158C2 (ru) Производные 2-фенилпиран-4-она, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
JP2001516750A (ja) 新規な２−（３ｈ）−オキサゾロン誘導体
JPS59116288A (ja) ピラゾロ〔４．３−ｂ〕〔１．４〕オキサジン類
JPS58188876A (ja) 抗炎症剤及び抗喘息剤
JPS60158150A (ja) １，４‐ナフトキノン誘導体類
JPS5840544B2 (ja) １−（２−（ｂ− ナフチルオキシ ）−エチル）−３− メチル − ピラゾロン −（５） ノセイゾウホウホウ
JP2967231B2 (ja) １，４―チアジン誘導体
MXPA97001944A (en) New derivatives of 2- (3h) -oxazole
JPH03163065A (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US3984560A (en) Composition for and method of treating disease caused by protozon
JPS61249970A (ja) 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体
PT94653A (pt) Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos contendo azoto e enxofre e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos
JPS638381A (ja) カルボキサミド類
JPS63198665A (ja) 縮合ピラゾール誘導体およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060319