CZ294963B6 - 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití - Google Patents
2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294963B6 CZ294963B6 CZ19982979A CZ297998A CZ294963B6 CZ 294963 B6 CZ294963 B6 CZ 294963B6 CZ 19982979 A CZ19982979 A CZ 19982979A CZ 297998 A CZ297998 A CZ 297998A CZ 294963 B6 CZ294963 B6 CZ 294963B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- group
- oxazolone
- Prior art date
Links
- XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-oxazol-2-one Chemical class OC1=NC=CO1 XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- -1 chlorosulfonyl Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- PGFITHOKHFUJKE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazol-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 PGFITHOKHFUJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- KQTHZTGSWCOVER-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-difluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1F KQTHZTGSWCOVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAMVNGGEXGLJDG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=CC=C1F GAMVNGGEXGLJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADKQVMYWICSUOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ADKQVMYWICSUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 13
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 13
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYSXWUPVOCFRSE-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-ethene-1,2-diol Natural products OC=C(O)C1=CC=CC=C1 NYSXWUPVOCFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- GYVJGLPVHBCECZ-RZLHGTIFSA-N (e)-2-octadecylbut-2-enedioic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCC\C(C(O)=O)=C/C(O)=O GYVJGLPVHBCECZ-RZLHGTIFSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- SLXQRAMAAPBUQJ-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid;magnesium;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg].OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SLXQRAMAAPBUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- CZVVSMIZGFDDIV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-4-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazol-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(Br)C=C1 CZVVSMIZGFDDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMZZHNZXOHBVNC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazol-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(Br)C=C1 NMZZHNZXOHBVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTSWMDMCVUDWNV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazol-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WTSWMDMCVUDWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJBEICKHYSBQR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-4-phenyl-1,3-oxazol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 MJJBEICKHYSBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHGHECKSJIOSV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 GHHGHECKSJIOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010016326 Feeling cold Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010056658 Pseudocyst Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- VAMFXQBUQXONLZ-UHFFFAOYSA-N icos-1-ene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC=C VAMFXQBUQXONLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- DFRFRRXEBJBPSM-UHFFFAOYSA-L magnesium;3-chlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1.[O-]OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 DFRFRRXEBJBPSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- AJYKYDMYMWKBGJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-4-[3-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(=O)OC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=C1 AJYKYDMYMWKBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
2-(3H)-Oxazolonové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. je C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl nebo skupina -NR.sup.4.n.R.sup.5.n., kde R.sup.4.n. a R.sup.5.n. navzájem nezávisle jsou atom vodíku nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl nebo benzylová skupina; R.sup.2.n. je naftyl, tetrahydronaftyl, nesubstituovaný fenyl nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinami C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, hydroxy, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkoxy nebo trifluormethylem; a R.sup.3.n. je atom vodíku nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl. Předmětem řešení je způsob přípravy farmaceutické kompozice a použití sloučenin pro léčení bolesti, horečky nebo zánětu, pro inhibici prostanoidně indukované kontrakce hladkého svalstva nebo pro prevenci kolorektální rakoviny.ŕ
Description
Vynález se týká nových terapeuticky použitelných 2-(3H)-oxazolonových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Předpokládá se, že mechanizmus působení nesteroidních protizánětlivých léčiv je závislý na inhibici enzymu cyklooxygenázy (COX) a v důsledku toho v přeměně kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Identifikování cyklooxygenázy-1 (COX-1) a cyklooxygenázy-2 (COX-2) jako izoenzymů vede k hypotéze, že inhibování, zvláště pak selektivní inhibování COX-2 by vedlo ke snížení zánětlivosti bez postranních účinků klasických protizánětlivých léků, bez gastrické a renální toxicity.
Podstata vynálezu
Ve shodě s touto hypotézou bylo nalezeno, že některé 2-(3H-oxazolonové deriváty inhibují COX-2 a selektivně inhibují COX-2 přednostně před COX-1. Tyto deriváty mají účinnost a dobrou toleranci při ošetřování nemocí, způsobovaných COX-2, jako jsou záněty, bolestivé stavy, horečky nebo astma a některé účinky horečnatých stavů, jako ulcerogenní aktivity.
Předmětem předloženého vynálezu jsou 2-(3H)-oxazolonové deriváty obecného vzorce I
R^S
(I), ve kterém
R1 je C|-C6-alkyl nebo skupina -NR4R5, kde R4 a R5 navzájem nezávisle jsou atom vodíku nebo Ci-Cň-alkyl nebo benzylová skupina;
R2 je naftyl, tetrahydronaftyl, nesubstituovaný fenyl nebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinami C|-C6-alkyl, hydroxy, C|-C6-alkoxy nebo trifluormethylem; a
R3 je atom vodíku nebo Ci-C6-alkyl.
Předmětem předloženého vynálezu je i způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jehož podstatou je, že zahrnuje kroky:
a) pokud R1 je Ci-C6-alkyl nebo skupina -NR4R5 ve které R4 a R5 jsou jiné než atom vodíku, reakce karbamátu obecného vzorce V:
CO-CH-O-CONH-R2 (V)
R3
-1 CZ 294963 B6 ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1 a Rla je C|-C6-alkyl nebo skupina -NR4aR5a, kde R4a a R5a navzájem nezávisle je Ci-C6-alkyl nebo benzylová skupina, s bezvodou kyselinou octovou;
b) pokud R1 je Ci-C6-alkylová skupina, reakce merkaptoderivátu obecného vzorce VIII:
(Vlil), ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1 a Rlb je C]-C6-alkylová skupina, s oxidačním činidlem;
c) pokud R1 je skupina -NR4R5, kde významy R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, reakce chlorsulfonylového derivátu obecného vzorce XI
(XI), ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1, s aminem obecného vzorce XII:
R4-NH-R5 (XII), ve kterém R4 a R5 jsou jako bylo definováno výše; nebo
d) pokud R1 je skupina -NR4R5, kde R4 a R5 jsou atom vodíku, debenzylace odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX:
(IX), ve kterém významy R2, R3, R4 a R5 jsou jak bylo definováno v nároku 1, s podmínkou, že alespoň jeden z R4 a R5 je benzylová skupina.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
-2CZ 294963 B6
Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení bolesti, horečky nebo zánětu, pro inhibici prostanoidně indukované kontrakce hladkého svalstva nebo pro prevenci kolorektální rakoviny.
Alkylové skupiny a podobné, jako jsou alkoxylové, zmíněné v souvislosti se skupinami R1 až R5, jsou obvykle skupinami nižšími, tedy obsahující až do 6, s výhodou až do 4 atomů uhlíku s tím, že uhlíkatý řetězec může být rovný či větvený. Výhodnou skupinou alkylovou je methylová.
Substituenty na fenylovém jádře mohou být v kterékoli poloze, například jeden substituent samotný může být v poloze 2,3 nebo 4, nebo dva substituenty mohou být v polohách 2 a 4, nebo 3 a 4.
Za výhodné sloučeniny obecného vzorce I lze považovat ty, kde R1 znamená skupinu alkylovou nebo aminoskupinu, R2 fenylovou skupinu, substituovanou jednou či dvakrát halogenem (zvláště chlorem či fluorem) a R3 znamená vodík.
Substituenty na fenylovém jádře ve smyslu R2 mohou být totožné či různé.
Za sloučeniny mimořádného významu lze označit tyto:
3-(4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon,
3-(2-(fluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3II)-oxazolon, 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-aminosulfonylmethyl)-2-(3H)-oxazolon, a 3-(2,4-difluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylmethyl)-2-(3H)-oxazolon.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, ten však je závislý na povaze R1.
Vynález se tedy týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu alkylovou nebo vzorce -NR4R5, kde R4 a R5 mají jiné významy, než je vodík, tedy např. 2-(3H)-oxazolonových derivátů obecného vzorce II:
kde
Rla znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -NR4aR5a, kde R4a a R5a znamenají vzájemně nezávisle skupinu alkylovou či benzylovou a R2 i R3 mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I zde výše, a to s tím, že způsob záleží v reakci karbamátu obecného vzorce V
kde Rla, R2 a R3 mají výše uvedené významy, s anhydridem kyseliny octové.
Karbamáty obecného vzorce V lze připravit například reakcí fenacylalkoholu obecného vzorce III
(III), kde Rla a R1 mají výše uvedené významy, s izokyanátem obecného vzorce IV
OCN-R3 (IV), kde R3 má výše uvedené významy.
Reakce fenacylalkoholu obecného vzorce III s izokyanatanem obecného vzorce IV lze provést zahříváním obou těchto složek, případně za přítomnosti organického rozpouštědla, jako je toluen či xylen, na teplotu od 80 do 200 °C.
Karbamáty obecného vzorce V lze připravit také reakcí thioderivátů obecného vzorce VI
(VI) kde Rla, R2 a R3 mají výše uvedené významy, s oxidujícím činidlem, s výhodou za použití horečnaté soli kyseliny monoperoxyftalové nebo 3-chlorperoxybenzoové s tím, že se reakce provede s výhodou v prostředí organického rozpouštědla, jako je směs methylenchloridu s methanolem či ethanolem za teploty 10 až 40 °C.
Karbamáty obecného vzorce V lze izolovat po kterémkoli z uvedených postupů známými způsoby. Karbamát lze zahřívat na teplotu od 80 do 120 °C s nadbytkem bezvodé kyseliny octové za vzniku sloučeniny vzorce II.
Tento vynález popisuje rovněž způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená alkylovou skupinu, například 2-(3H)-oxazolonového derivátu vzorce VII
(VII), kde Rlb znamená alkylovou skupinu a R2 i R3 mají zde již dříve uvedené významy, a to reakcí merkaptoderivátu obecného vzorce VIII
(VIII), kde Rlb, R2 a R3 mají výše uvedené významy, s oxidujícím činidlem, s výhodou hořečnatou solí kyseliny monoperoxyftalové či 3-chlorperoxybenzoové.
Reakce merkaptoderivátu obecného vzorce VIII s oxidujícím činidlem se provede s výhodou tak, jak to bylo uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce VI, v prostředí organického rozpouštědla, jako je směs methylenchloridu a methanolu či ethanolu za teploty od 10 do 40 °C.
Dále pak tento vynález popisuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu vzorce -NR4R5, tedy 2-(3H-oxazolonového derivátu obecného vzorce IX
-4CZ 294963 B6
(IX), kde R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy, a to reakcí chlorsulfonylderivátu obecného vzorce XI
(XI), kde R2 a R3 mají zde již výše uvedené významy, s aminem obecného vzorce XII
R4-NH-R5 (ΧΠ), kde R4 a R5 mají výše uvedené významy. Tato reakce se provádí s výhodou za teploty od 10 do 40 °C.
Chlorsulfonylderivát obecného vzorce XI je možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce X
(X), kde R2 a R3 mají výše uvedené významy, s kyselinou chlorsulfonovou, s výhodou za teploty mezi 80 až 120 °C.
Tento vynález také popisuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu vzorce -NR4R5, kde R4 a R5 znamenají vodík, tedy 2-(3H)-oxazolonový derivát obecného vzorce XIII
(XIII), kde R2 a R3 mají významy, jak zde již byly výše uvedeny, a to debenzylováním odpovídajících sloučenin obecného vzorce IX, kde R4 a R5 mají významy, jak zde již byly výše definovány, to za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R4 a R5, s výhodou však obě znamenají benzylovou skupinu. Jde tedy například o 2-(3H)-oxazolonový derivát obecného vzorce XIV
kde R2 a R1 mají zde již výše uvedené významy.
Debenzylování se s výhodou provádí za přítomnosti nadbytku kyseliny trifluoroctové, sírové nebo methansulfonové za teploty v rozmezí od 0 do 120 °C.
Meziprodukty obecných vzorců III a VI, jak byly použity při přípravě dle tohoto vynálezu, lze získat použitím postupů, popsaných v literatuře, viz například Seatone M. F., J. Org. Chem. 31, 1959(1966).
Meziprodukty vzorců VIII a X lze připravit použitím týchž postupů, jak to bylo uvedeno pro přípravu sloučenin vzorce II, to vždy za použití vhodných výchozích látek.
Dále uvedené biologické testy a údaje popisují blíže smysl tohoto vynálezu:
Při testech veškerých buněk COX-1 a COX-2 byly zásobní roztoky (10“3M) látek rozpuštěny v 50% dimethylsulfoxidu s tím, že další ředění byla prováděna za použití uvedených rozpouštědel. Druh rozpouštědla a použité koncentrace nijak neovlivňují aktivity enzymů.
Inhibování účinnosti cyklooxygenázj^l (COX-1) v lidských destičkách
Destičky byly získány z periferálního lidského krevního oběhu zdravých dárců, kteří popřeli, že by byli brali jakékoli nesteroidní protizánětlivé léčivo nejméně během předchozího týdne. Krev byla antikoagulována přidáním 2 mg/ml sodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a odstřeďováním za teploty místnosti 180 g/10 minut bylo získáno plazma, bohaté destičkami. Takto získané plazma bylo dále odstřeďováno při 4 °C 2000 g/20 minut za vzniku shluku destiček, ty byly promyty dvakrát použitím PBS bez hořečnatých a vápenatých iontů a resuspendovány na obsah 5 x 107 buněk použitím Hankova roztoku (Hank's balanced salt solution, HBSS). Destičky (107) byly předinkubovány s léčivem 15 minut při 37 °C a v inkubování se pokračovalo dalších 15 minut za přítomnosti 50 μΜ kyseliny arachidonové. Vznik tromboxanu R2 jako odezva na kyselinu arachidonovou byl sledován a změřen v kapalině nad sedlinou za použití imunotestu v pevné fázi (solid-phase immunoassay ELISA). Výsledky byly vyjádřeny jako střední hodnota IC50 ze 3 nezávislých pokusů.
Inhibování účinnosti cyklooxygenázy-2 (COX-2) v buňkách soustavy HUV-EC-C
U lidských endotheliálních buněk řady HUV-EC-C dojde k selektivní expresi izoenzymu cyklooxygenázy 2 po působení 12-kyristoyl-13-acetylesteru forbolu (PMA), viz Miralpeix a spol., „Agents and Actions“ 44, S274 (1995). Buňky HUV-EC-C se ponechaly růst na Hamově F12K prostředí s obsahem 10% fetálního hovězího séra, 100 pg/ml heparinu a 50 pg/ml endotheliálního buňkového růstového doplňku (Endothelial Cell Growth Supplement ECGS). Pokusy byly provedeny s HUV-EC-C postupem 19-27. Buňky (2 . 104) byly naneseny na destičky s 96 žlábky a byly ponechány v klidu odstraněním růstového faktoru po 48 hodin před začátkem pokusů. Potom se na tyto buňky v klidu působilo 6 hodin při 37 °C použitím 50 nM TPA k indukování izoenzymu COX-2. Kultivační prostředí bylo potom vyměněno a buňky byly inkubovány s léčivy 30 minut za teploty 37 °C. Po dalším přidání 50 μΜ kyseliny arachidonové byly inkubovány buňky dalších 30 minut a produkce prostaglandinu E2 jako odezva na kyselinu arachidonovou v kapalině nad sedlinou byla změřena imunotestem v pevné fázi (solidphase
-6CZ 294963 B6 immunoassay ELISA). Výsledky byly vyjádřeny jako střed hodnot IC50, jak byly získány ze 3 nezávislých pokusů.
Ulcerogenní účinnost
Zvířátka: Byli použiti samečci krys Wistar (Interfauna, U.K., Ltd) o hmotnosti asi 120 až 150 g. Zvířátka byla udržována v cyklu 12 hodin na 12 hodin, světlo/tma (začátek světla 7,00 ráno) za teploty místnosti, tedy 22 ± 1 °C. 18 hodin před pokusem nedostávala zvířátka žádnou potravu, ale s neomezeným přístupem k pitné vodě.
Postup: Pokusy byly prováděny v době od 9 do 17 hodin. Látky byly podávány orální cestou a za 6 hodin po podání dávky byla zvířátka usmrcena. Žaludek každé z krys byl vyňat, otevřen a něžně opláchnut. Makroskopická vážnost erozí byla vyhodnocena použitím parametrické stupnice (Cosen a Mazure), a to vyhodnocením počtu a velikostí vřídků v grandulárním žaludku. Takže každý žaludek byl klasifikován indexem leží a provedeno srovnání s gastrolesivitou, jak byla vyvolána podáním ketorolac, 100 mg/kg p.o., s tím, že tato látka byla použita jako pozitivní standard. Při každém pokusu se postupovalo odděleně.
Protizánětlivá účinnost (adjuvant arthritis)
Byli použiti samečci krys Wistar o hmotnosti 175 až 200 g s neomezeným přístupem k potravě a vodě. V den, označený jako 0, dostala zvířátka intraplantámí injekci suspenze Mycobacterium tuberculosis v parafínovém oleji (0,5 mg na krysu), a to do levé zadní tlapky. Skupině 8 neartritických kontrolních krys byla vstříknuta injekce samotného parafínového oleje. Po indukci artritidy 11. a 14. den byl změřen objem zadní tlapky každé krysy za užití vodního plehysmografu. Zvířátka, u kterých bylo zaznamenáno zvětšení objemu tlapky, byla tou dobou oddělena. Krysy byly rozděleny na skupinky po 8 jedincích, majících shodný střední objem tlapek a přibližně stejnou standardizovanou odchylku.
Testované sloučeniny byly podávány cestou p.o. jednou denně po 7 dní (tedy den 14-20). Neartritické a artritické kontrolní krysy dostávaly po 7 dní samotné vehikulum. Objemy zadních tlapek byly změřeny 20 hodin po poslední dávce (den 2k). Hmotnost tělíčka byla zjištěna každého druhého dne.
Výsledky jsou vyjádřeny jako procento inhibování zánětu (objem tlapek) pro každou sledovanou skupinku se zřetelem na artritické i neartritické vehikulové kontroly. Pro statistické studie byl využit test ANOVA.
Léčiva
Pro testy celobuněčných COX-1 a COX-2 byly pořízeny zásobní roztoky (10-3 M) léku v 50% dimethylsulfoxidu a další ředění byla prováděna použitím prostředí. Vehikulum léku za použití koncentrace nijak neovlivňuje enzymovou účinnost.
Při testech „in vivo“ byla léčiva podávána ve vehikulu složení 0,1% Tween 80 + 0,5% methylcelulózy v destilované vodě, objem 5 ml/kg.
Výsledky
Výsledky, získané biologickými testy, jsou uvedeny v následujících tabulkách 1, 2 a 3.
-7CZ 294963 B6
Tabulka 1
Inhibování COX-1 a COX-2
| Sloučenina<+) | COX-1 (μΜ) (++) | COX-2 (μΜ) (++) | Poměr COX-1 : COX-2 |
| Indomethacin | 0,047 | 0,15 | 0,3 |
| 6 | 127 | 3,2 | 39,6 |
| 9 | nad 100 | 0,11 | nad 908 |
| 12 | nad 100 | 0,4 | nad 250 |
| 16 | 27,9 | 0,008 | 3487 |
| 17 | nad 100 | 0,03 | nad 3333 |
| 18 | 1,5 | 0,53 | 2,8 |
| 20 | 3,5 | 0,06 | 58,3 |
| 23 | 4,6 | 0,26 | 17,7 |
| 26 | 22,6 | 0,0096 | 2354 |
| 27 | 8,9 | 0,1 | 89 |
(+) Struktury viz tabulka 4.
Indomethacin je l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-octová kyselina, nesteroidní protizánětlivé léčivo (++) Výsledky vyjádřeny v hodnotách IC50·
Tabulka 2
Protizánětlivá účinnost
Sloučenina
Indomethacin
Tabulka 3
Ulcerogenní účinnost Sloučenina
Indomethacin % inhibování (dávka, mg/kg)
64(1) (3)
63(1)
67(1)
62(1)
65(1)
64(1)
UD50 (mg/kg) nad 100 nad 100 nad 100 nad 100
Jak je to patrné z tabulky 1, jsou sloučeniny obecného vzorce I selektivní a účinnými inhibitory COX-2. Bylo zjištěno, že sloučeniny z příkladů jsou účinnějšími v inhibování účinnosti COX-2 ve srovnání s inhibováním účinnosti COX-1, zatím co referenční látka indomethacin je účinným a selektivním inhibitorem COX-1. V důsledku jejich nízké COX-1 účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I důležitými látkami z hlediska protizánětlivé účinnosti (viz tabulka 2) a mají výhodu vtom směru, že mají podstatně méně nežádoucích a škodících účinků ve srovnání s obvykle používanými nesteroidními protizánětlivými léky, jak jsou běžně používány (např. z hlediska gastrointestinální účinnosti) (viz tabulka 3), bez vedlejších účinků v oblasti ledvin, se
-8CZ 294963 B6 sníženým účinkem na dobu krvácení, jakož i vzniku a projevu astma u pacientů citlivých na aspirin.
Tento vynález tedy přináší s sebou sloučeniny obecného vzorce I k použití při léčbě lidských bytostí i zvířat, zvláště pak při zvládání bolestivosti, horečky nebo zánětů, inhibují kontrakce hladkého svalstva, prostanoidně indukované, nebo jsou použitelné při prevenci kolorektální rakoviny.
Podle tohoto vynálezu se také popisuje použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě léků pro léčbu bolestivých stavů, horeček nebo zánětů, k inhibování kontrakcí hladkého svalstva, prostanoidně indukovaných, i použitelných při prevenci kolorektální rakoviny.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při zmírňování bolestí, tlumení horeček nebo zánětlivých stavů četných druhů, počítaje v to revmatickou horečku, symptomy ve spojitosti s chřipkou či jinými virovými nemocemi, pocitu chladu, bolestí dolních častí zad i krku, dysmenorrhoei, bolestí hlavy, zubů, po vyvrknutí, dále jde o myositis, neuralgii, synovitis, bursitis, tendinitis, poranění, použití po chirurgických zákrocích i po zubařských procedurách, dále jde o artritidu, čítaje v to revmatickou, osteoartritidu, pakostnicovou, spondyloarthopatii, systemickou lupus erythematosus a Juvenilní artritidu. Použitelné jsou rovněž tyto látky při léčbě zánětlivých stavů na kůži, jako jsou psoriasis, ekzémy, popáleniny a dermatitida. Navíc semohou tyto látky použít při prevenci kolorektální rakoviny.
Sloučeniny obecného vzorce I rovněž inhibují prostanoidně indukované kontrakce hladkého svalstva a mohou být proto použity při zvládávání dysmenorhoei, předčasné únavy, astmatu a bronchitidy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít jako alternativa běžně používaných nesteroidních protizánětlivých činidel, zvláště v takových případech, kdy by nesteroidní protizánětlivá činidla byla kontraindikována, jako je tomu v případě pacientů, postižených gastrointestinálními svízelemi, počítaje v to vředy, gastritidu, regionální enteritis, ulcerativní kolitidu, diverticulitis, Crohnovu nemoc, střevní záněty, gastrointestinální krvácení, koagulační svízele, ledvinová onemocnění, a to jak před chirurgickým zákrokem nebo při podávání antikoagulancií, jakož i v případě těch, kteří jsou náchylní pro astma, indukovaném nesteroidními protizánětlivými činidly.
Tyto sloučeniny se mohou dále použít při léčení zánětlivých procesů při onemocněních, jako jsou vaskulární nemoci, migréna, bolesti hlavy, periarteritis nodona, thyroiditis, aplastická anemie, Hodginova nemoc, scleroderma, diabetes typ I, myasthenia gravis, sarcoidosis, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polymyositis, přecitlivělost, konjunktivitida, gingivitis a myokardiální eschemie.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu jsou inhibitory enzymu cyklooxygenázy-2 a jsou proto vhodné pro léčení nemocí, způsobených právě cyklooxygenázou-2, jak byly uvedeny zde výše.
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou složku nejméně jeden 2-(3H)-oxazolonový derivát obecného vzorce I a dále pak farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Přípravky jsou s výhodou ve formě vhodné pro podávání cestou orální, topické, inhalováním, rektálně, transdermálně, nasálně či parenterálně. Farmaceuticky přijatelné nosiče či ředidla ke smíchávání s aktivními složkami dle tohoto vynálezu za vzniku přípravku jsou jako taková dobře známá a to či ono excipiens závisí kromě jiného na způsobu zamýšleného podávání přípravku. Přípravky jsou uzpůsobeny především kpodávání per os.
V takovém případě může být přípravek pro orální podávání ve formě tablet, kapslí, cukrátek či granulek, nebo to mohou být přípravky kapalné, jako jsou elixíry, sirupy či suspenze, vždy obsahující jednu či více látek dle tohoto vynálezu. Přípravky se vyrábějí postupy obecně
-9CZ 294963 B6 známými, například smícháním 2-(3)-oxazolonového derivátu obecného vzorce I s farmaceuticky vhodným nosičem či ředidlem.
Ředidla, kterých je možno použít při přípravě kompozic dle tohoto vynálezu, mohou být kapalná nebo pevná, pokud jsou kompatibilní s účinnou složkou, k použití spolu se zbarvujícím činidlem či příchutí, je-li to třeba. Tablety nebo kapsle mohou obvykle obsahovat mezi 10 až 500 mg, s výhodou mezi 15 až 100 mg účinné složky. Sloučeniny je možno také vtěsnat do tablet krytých vhodným přírodním či syntetickým polymerem, jak jsou tyto látky známé, aby došlo k postupnému uvolňování účinné složky, nebo se mohou smíchat s polymery do formy tablet s týmiž charakteristickými vlastnostmi.
Kapalné přípravky, hodící se k orálnímu podávání, mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo aerosolů. Použitelnými roztoky jsou vodně-alkoholické roztoky 2-(3H)-oxazolonového derivátu spolu například se sacharózou nebo sorbitolem za vzniku sirupu. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou či zakapslovanou formu účinné látky dle tohoto vynálezu spolu s vodou nebo některým z dalších vhodných rozpouštědel spolu se suspendující látkou nebo příchutí.
Kompozice k podávání inhalováním mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo mikronizovaných prášků, obsažených ve vhodném inhalačním zařízení.
Kompozice pro parenterální injikování se mohou připravit ve formě mikroemulzí nebo mikrosuspenzí ve vodě anebo jiné kapalině, hodící se pro parenterální injekce.
Při použití v lékařství bude vždy dávka 2-(3H)-oxazolonového derivátu závislá na požadovaném účinku a délce ošetřování. V případě dospělých jde obvykle o dávku mezi 15 mg až 500 mg za den. Dávkování určí obecně lékař s tím, že vezme v úvahu věk a hmotnost pacienta, který má být léčen.
2-(3H)-Oxazolonové deriváty obecného vzorce I se mohou použít při léčbě kteréhokoli z výše uvedených stavů tak, že se potřebnému pacientovi podává účinné množství derivátu obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Další příklady popisují blíže postup dle tohoto vynálezu.
Příklad 1
a) Směs 3 g (0,014 mol) 4-methylsulfonylfenacylalkoholu (t.t. 133 - 135 °C) a 5 ml (0,044 mol) 4-fluorfenylizokyanatanu se za teploty 100 °C míchá hodinu. Po ochlazení se k vyloučené pevné látce přidá 30 ml diizopropyletheru, pevný podíl se odsaje a promyje směsí 10% methanolu v diethyletheru. Takto se izoluje v bílé pevné formě 3,5 g 4-methylsulfonylfenacyl-N-(4-fluorfenyl)esteru kyseliny karbamové, t.t. 198 až 200 °C (rozkl.).
b) Roztok 3 g (0,0085 mol) zde výše uvedené sloučeniny se spolu s 30 ml bezvodé kyseliny octové zahřívá 8 hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi 10 ml acetonitrilu a 20 ml diizopropyletheru, dále znovu ze směsi ethanolu a methylenchloridu. Získá se tak 1,9 g 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolonu, t.t. 170 až 172 °C. Tato látka má ještě jinou formu krystalů, t.t. 152 až 153 °C.
-10CZ 294963 B6
Příklad 2
a) Roztok 1 g (5,5 mmol) 4-methylthiofenacylalkoholu a 1,08 g (5,4 mmol) 4-bromfenylizokyanatanu se vprostřed! 10 ml bezvodého xylenu zahřívá 5 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se vyloučený pevný podíl odsaje a promytím diizopropyletherem se takto připraví 1,8 g 4-methylthiofenacyl)-N-(4-bromfenyl)esteru kyseliny karbamové, bílá pevná látka.
b) Roztok 1,8 g (4,7 mmol) výše uvedeného esteru kyseliny karbamové se v prostředí 18 ml bezvodé kyseliny octové zahřívá 16 hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu, ke zbytku se přidá aceton a vyloučená bílá pevná látka se odsaje. Získá se tak 1 g 3-(4-bromfenyl)-4-(4-methylthiofenyl)-2-(3H)-oxazolonu.
c) K roztoku 1 g (2,7 mmol) právě zde výše uvedené látky v 3 ml methanolu a 17 ml methylenchloridu se pomalu přidává 2,13 g (4,3 mmol) hexahydrátu hořečnaté soli kyseliny monoperoxyftalové a směs se potom míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Po promytí použitím 4 M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Krystalováním zbytku ze směsi methylenchloridu a ethanolu se takto získá 0,63 g 3-(4-bromfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon, t.t. 217 až 219 °C.
Příklad 3
a) Roztok 9,6 g (35 mmol) fenacyl-N-(4-fluorfenyl)esteru kyseliny karbamové v 96 ml bezvodé kyseliny octové se zahřívá 16 hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje za sníženého tlaku, pevný zbytek, který vykrystaluje, se po odsátí promyje diethyletherem. Výsledkem je 7,8 g 3-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-2-(3H)-oxazolonu, t.t. 145 až 147 °C.
b) Směs 4 g (15,7 mmol) právě zde výše uvedené sloučeniny a 2,1 ml (31,6 mmol) kyseliny chlorsulfonové se zahřívá 4 hodiny na 100 °C, po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody. Vysrážený pevný podíl se po odsátí extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu ve vakuu se ke zbytku přidá 40 ml koncentrovaného roztoku amoniaku, reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti s následnou extrakcí do methylenchloridu. Organický roztok se opět vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá podíl a jeho krystalováním z ethanolu pak 0,89 g 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolonu, t.t. 211 až 213 °C.
Příklad 4
a) Roztok 2,6 g (4,46 mmol) 4-(N,N-dibenzylaminosulfonyl)fenacyl-N-(3,4-dichlorfenyl)esteru kyseliny karbamové v 25 ml bezvodé kyseliny octové se zahřívá 6 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se k zbylému oleji přidá diethylether, vykrystaluje tak 2,0 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-r4-(N,N-dibenzylaminosulfonyl)fenyl]-2-(3H)-oxazolonu, t.t. 128 až 130 °C.
b) Roztok 2 g (3,54 mmol) právě zde výše získané sloučeniny v 15 ml kyseliny methansulfonové se míchá 30 minut za teploty 100 °C. Po vlití reakční chladné směsi na led a vodu se vyloučená pevná látka odsaje, promyje ethanolem, nerozpustný podíl není k potřebě a organický roztok se prolije chromatografickou kolonou se silikagelem za eluování směsí methylenchloridu a methanolu 95 : 5. Získá se tak 0,9 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)oxazolonu, t.t. 158 až 161 °C.
Další 2-(3H)-oxazolonové deriváty obecného vzorce I v tabulce 4 se připravují podle právě popsaných postupů, vždy ovšem za odpovídajících vhodných výchozích látek.
-11 CZ 294963 B6
| Tabulka 4 | |||||
| r1-O2S— | 2 θ 1 o | ||||
| J R3 | (1) | ||||
| Sloučenina | R1 | R2 | R3 | Postup dle příkladu 1 | teplota tání °C |
| 1 | ch3 | c6h5 | H | 1 | 207-210 |
| 2 | ch3 | 4-H3C-C6H4 | H | 1 | 213-214 |
| 3 | ch3 | 3-H3C-C6H4 | H | 1 | 195-197 |
| 4 | ch3 | 2-F-C6H4 | H | 1 | 186-187 |
| 5 | ch3 | 3-F-C6H4 | H | 2 | 138-139 |
| 6 | ch3 | 4-F-C6H4 | H | 1,2 | 170-172 |
| 7 | ch3 | 3-Cl-C6H4 | H | 1 | 177-178 |
| 8 | ch3 | 4-Cl-C6H4 | H | 1 | 220-221 |
| 9 | ch3 | 4-Br-C6H4 | H | 1 | 217-219 |
| 10 | ch3 | 4-F3C-C6H4 | H | 1 | 189-190 |
| 11 | ch3 | 3-C1, 4H3CO-C6H3 | H | 1 | 154-156 |
| 12 | ch3 | 2,4-di-F-C6H3 | H | 1 | 155-156 |
| 13 | ch3 | 3,4-di-F-C6H3 | H | 1 | 177-178 |
| 14 | ch3 | 3-C1, 4-F-C6H3 | H | 1 | 175-177 |
| 15 | ch3 | 2,4-di-Cl-C6H3 | H | 1 | 199-200 |
| 16 | ch3 | 3,4-di-Cl-C6H3 | H | 1 | 197-199 |
| 17 | ch3 | 2-naftyl | H | 1 | 222-223 |
| 18 | h2n | 4-F-C6H4 | H | 3 | 211-213 |
| 19 | h2n | 3_C1_4-F-C6H3 | H | 4 | 247-249 |
| 20 | h2n | 3,4-di-Cl-C6H4 | H | 4 | 158-161 |
| 21 | (C6H5CH3)2N | 3-Cl-4-F-C6H4 | H | 1 | 128-130 |
| 22 | ch3 | 4-F-C6H4 | ch3 | 1 | 205-206 |
| 23 | h2n | 4-Cl-C6H4 | H | 4 | 211-212 |
| 24 | h2n | 4-Cl-3-F-C6H3 | H | 4 | 186-187 |
| 25 | h2n | 3-Cl-C6H4 | H | 4 | 176-177 |
| 26 | h2n | 2-F-C6H4 | H | 4 | 178-179 |
| 27 | h2n | 2,4-di-F-C6H3 | H | 4 | 190-192 |
| 28 | h3cnh | 2,4-di-F-C6H3 | H | 4 | 136-138 |
| 29 | c6h5ch2-n-ch3 | 2,4-di-F-C6H3 | H | 1 | 125-127 |
| 30 | (H3C)2N | 2,4-di-F-C6H3 | H | 1 | 157-159 |
V dalších příkladech jsou popisovány farmaceutické přípravky dle tohoto vynálezu a způsoby jejich přípravy.
Příklad 5
000 tablet, každá z obsahem 50 mg 3-(4-chlorfenyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)oxazolonu jako účinné složky se připraví z dále uvedené směsi
-12CZ 294963 B6 g
| účinná látka | 500 |
| mikrokryst. celulóza | 390 |
| rozprášením sušená laktóza | 1,990 |
| karboxymethyl škrob | 80 |
| sodná sůl stearylfumarové kyseliny | 20 |
| koloidní dioxid křemičitý | 20 |
Postup
Veškerý práškovaný podíl se protlačí sítem s velikostí ok 0,6 mm, potom se směs promíchává v mixéru 20 minut a vytlačí se z ní tablety o hmotnosti 300 mg za užití tlačítka 9 mm s plochou, vyznačenou emblémy. Doba rozpadu tablety asi 3 minuty.
Příklad 6
Připraví se 100 000 kapslí, každá z obsahem 100 mg 3-(4—fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolonu jako účinné složky z dále uvedených podkladů:
| účinná látka | kg 10 |
| monohydrát laktózy | 20 |
| kukuřičný škrob | 2 |
| hořečnatý sůl kyseliny stearové | 0,4 |
| koloidní dioxid křemičitý | 0,2 |
Postup
Výše uvedené složky se protlačí sítem s velikostí ok 0,25 mm, směs se přenese do vhodné míchačky a tamže se naplní 100 000 želatinových kapslí.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2-(3H)-Oxazolonové deriváty obecného vzorce I (I),R1 je Cj-Cé-alkyl nebo skupina -NR4R5, kde R4 a R5 navzájem nezávisle jsou atom vodíku nebo Ci-Ců-alkyl nebo benzylová skupina;R2 je naftyl, tetrahydronaftyl, nesubstituovaný fenyl nebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinami C|-C6-alkyl, hydroxy, C|-Cf-alkoxy nebo trifluormethylem; a- 13 CZ 294963 B6R3 je atom vodíku nebo Ci-C6-alkyl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 je 2-naftylová skupina, fenylová skupina nebo fenylová skupina, substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu nebo skupinami C]-C6-alkyl, Ci-Cé-alkoxy nebo trifluormethyl.
- 3. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R1 je methylová skupina nebo aminová skupina.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R3 je atom vodíku nebo methylová skupina.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R3 je atom vodíku.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R2 je fenylová skupina, substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo methylovými skupinami.
- 7. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R2 je fenylová skupina, substituovaná jediným substituentem v poloze 3 nebo 4.
- 8. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 7 obecného vzorce I, ve kterém R2 je fenylová skupina, substituovaná dvěma atomy halogenu v poloze 2 a 4 nebo 3 a 4.
- 9. 3-(4-Fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon; 3-(2-fluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon;3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2~(3H)-oxazolon; a 3-(2,4-difluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, žea) pokud R1 je Cj-Ce-alkyl nebo skupina -NR4R5, ve které R4 a R5 jsou jiné než atom vodíku, se nechá reagovat karbamát obecného vzorce V:R1a-Q>SCO-CH-O-CONH-R2 (V), ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1 a Rla je C]-C6-alkyl nebo skupina -NR4aR5a, kde R4a a R5a navzájem nezávisle je C|-C6-alkyl nebo benzylová skupina, s bezvodou kyselinou octovou;- 14CZ 294963 B6 ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1 a Rlb je C|-C6-alkylová skupina, s oxidačním činidlem;c) pokud R1 je skupina -NR4R5, kde významy R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, se nechá reagovat chlorsulfonyl derivát obecného vzorce XI ve kterém významy R2 a R3 jsou definovány v nároku 1, s aminem obecného vzorce XII:R4-NH-R5 (ΧΠ), ve kterém R4 a R5 jsou jako bylo definováno výše; nebod) pokud R1 je skupina -NR4R5, kde R4 a R5 jsou atom vodíku, debenzyluje odpovídající sloučenina obecného vzorce IX:(IX), ve kterém významy R2, R3, R4 a R5 jsou jak bylo definováno v nároku 1, s podmínkou, že alespoň jeden z R4 a R5 je benzylová skupina.
- 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
- 12. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro použití k léčení lidského nebo zvířecího těla.
- 13. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro použití pro léčení bolesti, horečky nebo zánětu, pro inhibici prostanoidně indukované kontrakce hladkého svalstva nebo pro prevenci kolorektální rakoviny.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro léčení bolesti, horečky nebo zánětu, pro inhibici prostanoidně indukované kontrakce hladkého svalstva nebo pro prevenci kolorektální rakoviny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009600685A ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1996-03-21 | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ297998A3 CZ297998A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ294963B6 true CZ294963B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=8294266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982979A CZ294963B6 (cs) | 1996-03-21 | 1997-03-19 | 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6869968B1 (cs) |
| EP (1) | EP0888316B1 (cs) |
| JP (1) | JP3810091B2 (cs) |
| KR (1) | KR100496395B1 (cs) |
| CN (1) | CN1110488C (cs) |
| AR (1) | AR006340A1 (cs) |
| AT (1) | ATE197294T1 (cs) |
| AU (1) | AU713811B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708141A (cs) |
| CA (1) | CA2249420A1 (cs) |
| CO (1) | CO4780046A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294963B6 (cs) |
| DE (1) | DE69703437T2 (cs) |
| DK (1) | DK0888316T3 (cs) |
| ES (2) | ES2125161B1 (cs) |
| GR (1) | GR3035096T3 (cs) |
| ID (1) | ID16778A (cs) |
| IL (1) | IL126206A (cs) |
| NO (1) | NO311761B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331901A (cs) |
| PE (1) | PE42898A1 (cs) |
| PL (1) | PL188722B1 (cs) |
| PT (1) | PT888316E (cs) |
| RU (1) | RU2194043C2 (cs) |
| TW (1) | TW426674B (cs) |
| UA (1) | UA52645C2 (cs) |
| UY (1) | UY24499A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997034882A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA972203B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1999-11-16 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
| FR2753449B1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
| ES2131015B1 (es) * | 1997-09-12 | 2000-03-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona, procedimientos para su preparacion y su empleo en composiciones farmaceuticas. |
| ES2168895A1 (es) * | 1999-03-26 | 2002-06-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. |
| ES2154561B1 (es) * | 1998-09-25 | 2001-12-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. |
| PT1175214E (pt) | 1999-12-08 | 2005-04-29 | Pharmacia Corp | Composicoes de inibidor de ciclo-oxigenase-2 com um inicio rapido do seu efito terapeutico |
| JP2003523958A (ja) | 1999-12-23 | 2003-08-12 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法 |
| US20030105144A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
| AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
| EP1539679A4 (en) | 2002-06-28 | 2007-07-04 | Nitromed Inc | OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS |
| ES2215474B1 (es) | 2002-12-24 | 2005-12-16 | J. URIACH & CIA S.A. | Nuevos derivados de fosforamida. |
| ES2213485B1 (es) | 2003-02-13 | 2005-12-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. |
| WO2004098619A2 (en) | 2003-05-07 | 2004-11-18 | Osteologix A/S | Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts |
| CN1309717C (zh) * | 2003-06-03 | 2007-04-11 | 李小虎 | 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途 |
| RU2270673C1 (ru) * | 2004-08-17 | 2006-02-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" (ГОУ ВПО СибГМУ) | Способ реабилитации больных после операции на щитовидной железе |
| US20100111858A1 (en) * | 2007-01-19 | 2010-05-06 | Howard Carol P | Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands |
| IL305573A (en) | 2021-03-15 | 2023-10-01 | Saul Yedgar | HYALURONIC ACID-CONJUGATED DIPALMITOYL PHOSPHATIDYL ETHANOLAMINE IN COMBINATION WITH NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) FOR TREATING OR ALLEVIATING INFLAMMATORY DISEASES |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3578671A (en) * | 1967-11-06 | 1971-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Oxazoles |
| US4632930A (en) * | 1984-11-30 | 1986-12-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives |
| ZW19786A1 (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-18 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic compounds |
| US4866182A (en) | 1988-02-18 | 1989-09-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones |
| US5380738A (en) | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
| DE4435547A1 (de) | 1994-10-05 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit über Sauerstoff und Schwefel gebundenen Substituenten |
| JP2636819B2 (ja) | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
| ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1999-11-16 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
| FR2753449B1 (fr) | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
-
1996
- 1996-03-21 ES ES009600685A patent/ES2125161B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-13 ZA ZA9702203A patent/ZA972203B/xx unknown
- 1997-03-19 WO PCT/EP1997/001386 patent/WO1997034882A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-19 CN CN97194660A patent/CN1110488C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 AT AT97915396T patent/ATE197294T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 EP EP97915396A patent/EP0888316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 PT PT97915396T patent/PT888316E/pt unknown
- 1997-03-19 IL IL12620697A patent/IL126206A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 KR KR10-1998-0707459A patent/KR100496395B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 PL PL97328915A patent/PL188722B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 UA UA98094878A patent/UA52645C2/uk unknown
- 1997-03-19 BR BR9708141A patent/BR9708141A/pt active Search and Examination
- 1997-03-19 ES ES97915396T patent/ES2151254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 DE DE69703437T patent/DE69703437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 CZ CZ19982979A patent/CZ294963B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 CA CA002249420A patent/CA2249420A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-19 AU AU22893/97A patent/AU713811B2/en not_active Ceased
- 1997-03-19 NZ NZ331901A patent/NZ331901A/en unknown
- 1997-03-19 RU RU98119076/04A patent/RU2194043C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 TW TW086103412A patent/TW426674B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 JP JP53315697A patent/JP3810091B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 DK DK97915396T patent/DK0888316T3/da active
- 1997-03-20 ID IDP970904A patent/ID16778A/id unknown
- 1997-03-20 CO CO97015097A patent/CO4780046A1/es unknown
- 1997-03-21 PE PE1997000228A patent/PE42898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-21 UY UY24499A patent/UY24499A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 AR ARP970101133A patent/AR006340A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-09-17 NO NO19984325A patent/NO311761B1/no unknown
- 1998-09-21 US US09/158,966 patent/US6869968B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-18 GR GR20000402784T patent/GR3035096T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294963B6 (cs) | 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití | |
| EP0342682A2 (en) | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal anti-inflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| JPH0314574A (ja) | 中枢神経系に作用する新規クロマン誘導体、その製造方法およびこれを含有する調剤組成物 | |
| CA2194481A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| RU2232158C2 (ru) | Производные 2-фенилпиран-4-она, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| HU201015B (en) | Process for producing pyridine derivatives | |
| US5112868A (en) | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| JP2001516750A (ja) | 新規な２−（３ｈ）−オキサゾロン誘導体 | |
| JPS59116288A (ja) | ピラゾロ〔４．３−ｂ〕〔１．４〕オキサジン類 | |
| JPS58188876A (ja) | 抗炎症剤及び抗喘息剤 | |
| JP2967231B2 (ja) | １，４―チアジン誘導体 | |
| MXPA97001944A (en) | New derivatives of 2- (3h) -oxazole | |
| JPH03163065A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| HK1015371B (en) | 2-(3h)-oxazolone derivatives and their use as cox-2 inhibitors | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 | |
| PT94653A (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos contendo azoto e enxofre e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos | |
| JPS638381A (ja) | カルボキサミド類 | |
| JPS63198665A (ja) | 縮合ピラゾール誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060319 |