JP2000506876A - ２―（３ｈ）―オキサゾロン誘導体およびｃｏｘ―２阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）、式中Ｒ¹はアルキルもしくは−ＮＲ⁴Ｒ⁵基であり、ここでＲ⁴およびＲ⁵は各々独立して水素あるいはアルキルもしくはベンジル基であり；Ｒ²はナフチル、テトラヒドロナフチル、置換されていないフェニル、あるいは１〜３のハロゲン元素またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはトリフルオロメチル基により置換されたフェニル基であり；そしてＲ³は水素もしくはアルキル基である、の２−（３Ｈ）−オキサゾロン化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体およびＣＯＸ−２阻害剤としてのそれらの使 用 本発明は、新規の治療学的に有用な２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体、それ らの製造のための方法、およびそれらを含む薬剤学的組成物に関する。 非ステロイド性の抗炎症剤の作用メカニズムは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ ＣＯＸ）の阻害およびそれに続くアラキドン酸のプロスタグランジンへの転化で あると考えられる。シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）イソ酵素およびシ クロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）イソ酵素の同定によりＣＯＸ−２の阻害 、特に選択的阻害が古典的な非ステロイド性抗炎症剤の副作用、すなわち胃およ び腎臓に対する毒性、を生じることなく炎症を緩和させるであろうという仮説が 生まれた。 この仮説に従い、我々はこの度、所定の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体が ＣＯＸ−２を阻害し、かつＣＯＸ−１よりもむしろＣＯＸ−２を選択的に阻害す ることを発見した。これらの誘導体は、例えば炎症、疼痛、発熱、および喘息の ようなＣＯＸ−２により媒介される疾患の処置の際には有効性および良好な耐性 を示し、かつ例えば潰瘍発生活性のような副作用はより少ない。 従って本発明は式（Ｉ）： 式中： Ｒ¹はアルキルもしくは−ＮＲ⁴Ｒ⁵基であり、ここでＲ⁴およびＲ⁵は各々独立 して水素あるいはアルキルもしくはベンジル基であり； Ｒ²はナフチル（好ましくは２−ナフチル）、テトラヒドロナフチル、置換さ れていないフェニル、あるいは１〜３のハロゲン元素（好ましくは塩素もしくは フッ素）またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはトリフルオロメチ ル基により置換されたフェニル基であり；そして Ｒ³は水素もしくはアルキル基である、 の２−（３Ｈ）−オキサゾロン化合物を提供する。 基Ｒ¹−Ｒ⁵に関連して述べられる例えばアルコキシ基中のアルキル基や部分は 通常「低級」アルキルであり、すなわち最高６まで、特に最高４までの炭素原子 を含み、その炭化水素鎖は分岐もしくは直鎖である。好ましいアルキル基もしく は部分はメチルである。 フェニル環における置換基はいずれの位置にあってよい。例えば単一の置換が 第２位、３位、もしくは４位にあってよく；あるいは２つの置換基が第２位と４ 位、もしくは第３位と４位とにあってよい。 式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ¹がアルキルもしくはアミノ基であり、 Ｒ²が１もしくは２個のハロゲン原子（特に塩素もしくはフッ素）により置換さ れたフェニル基であり、そしてＲ³が水素である化合 物である。 Ｒ²により示されるフェニル基上の置換基は同一もしくは異なってよい。 著しく有益なものは； ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２− （３Ｈ）−オキサゾロン、３−（２−フルオロフェニル）−４−（４−アミノス ルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン、３−（３，４−ジクロロフ ェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロ ンおよび３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフ ェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロンである。 本発明は更に、Ｒ¹の定義に応じる式（Ｉ）の化合物を製造するための方法も 提供する。 本発明は、式中Ｒ¹がアルキルもしくは−ＮＲ⁴Ｒ⁵基であり、ここでＲ⁴および Ｒ⁵が水素以外である式（Ｉ）の化合物の製造のための方法を提供し、その化合 物はすなわち式（ＩＩ）：式中、Ｒ^1aはアルキルもしくは−ＮＲ^4aＲ^5a基であり、ここでＲ^4aおよびＲ^5aは 各々独立にアルキルもしくはベンジル基であり、そしてＲ²およびＲ³は上記のと おりである、の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体であり、その方法は、式（Ｖ ）： 式中Ｒ^1a、Ｒ²、およびＲ³は上記のとおりである、のカルバメートを無水酢酸と 反応させることを含む。 式（Ｖ）のカルバメートは例えば式（ＩＩＩ）： 式中Ｒ^1aおよびＲ³は上記のとおりである、のフェナシルアルコールを式（ＩＶ ）： ＯＣＮ − Ｒ² （ＩＶ） 式中Ｒ²は上記のとおりである、のイソシアネートと反応させることにより得る ことができる。 式（ＩＩＩ）のフェナシルアルコールと式（ＩＶ）のイソシアネートとの間の 反応は、これら２つの出発物質の混合物を、場合によっては例えばトルエンもし くはキシレンのような有機溶媒中、８０℃〜２００℃の温度で加熱することによ り行うことができる。 式（Ｖ）のカルバメートは更には式（ＶＩ）：式中、Ｒ^1a、Ｒ²、およびＲ³は上記のとおりである、のチオ誘導体を、 酸化剤、好ましくはモノパーオキシフタル酸マグネシウムもしくは３−クロロパ ーオキシ安息香酸と反応させることにより製造することができる。この反応は例 えば塩化メチレンとメタノールもしくはエタノールとの混合物のような有機溶媒 中、１０℃〜４０℃の温度で行うことが好ましい。 式（Ｖ）のカルバメートは既知の方法による各段階の後に単離してもよい。こ のカルバメートを８０〜１２０℃の温度にまで無水酢酸と共に加熱して式（ＩＩ ）の化合物を得ることができる。 本発明は更に、式（ＶＩＩＩ）： 式中、Ｒ^1a、Ｒ²、およびＲ³は上記のとおりである、のメルカプト誘導体を酸化 剤、好ましくはモノパーオキシフタル酸マグネシウムもしくは３−クロロパーオ キシ安息香酸と反応させることによる、Ｒ¹がアルキル基である式（Ｉ）の化合 物、すなわち式（ＶＩＩ）： 式中、Ｒ^1aはアルキル基であり、そしてＲ²およびＲ³は上記のとおりである、の ２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体の製造方法も提供する。 式（ＶＩＩＩ）のメルカプト誘導体と酸化剤との間の反応は、式（ＶＩ）の化 合物について既に開示されたように、塩化メチレンとメタノールもしくはエタノ ールとの混合物のような有機溶媒中、１０℃〜４０℃の温度で行うことが好まし い。 本発明はそれに加え、式（ＸＩ）： 式中、Ｒ²およびＲ³は上記のとおりである、のクロロスルホニル誘導体を、式（ ＸＩＩ）： Ｒ⁴ − ＮＨ − Ｒ⁵ （ＸＩＩ） 式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記のとおりである、のアミンと反応させることにより式 中Ｒ¹が−ＮＲ⁴Ｒ⁵基である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＸ）： 式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は上記のとおりである、の２−（３Ｈ）−オキ サゾロン誘導体の製造方法を提供する。 この反応は１０℃〜４０℃の温度で行うことが好ましい。 式（ＸＩ）のクロロスルホニル誘導体は例えば、式（Ｘ）：式中、Ｒ²およびＲ³は上記のとおりである、の化合物をクロロスルホン酸と共に 、好ましくは８０〜１２０℃の温度で反応させることにより製造してよい。 本発明は更に、Ｒ¹が−ＮＲ⁴Ｒ⁵基であり、ここでＲ⁴およびＲ⁵が水素である 式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＩＩＩ）： 式中、Ｒ²およびＲ³は上記のとおりである、の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導 体を、式（ＩＸ）、式中Ｒ⁴およびＲ⁵は上記のとおりであるが、ただしＲ⁴およ びＲ⁵の内の少なくとも一つもしくはその両方がベンジル基である、の対応化合 物、例えば式（ＸＩＶ）： 式中、Ｒ²およびＲ³は上記のとおりである、の２−（３Ｈ）−オキサゾ ロン誘導体の脱ベンジル化により製造する方法をも提供する。 脱ベンジル化は過剰量のトリフルオロ酢酸、硫酸、もしくはメタンスルホン酸 と共に０℃〜１２０℃の温度で行うことが好ましい。 本発明の化合物の製造に用いられる式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は例 えば、Ｍ．Ｆ． Ｓａｅｔｔｏｎｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１、ｐ．１９５ ９（１９６６）、のような刊行物中に開示される方法により製造されうる。 式（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の中間体化合物は、適切な出発物質を用いて、式 （ＩＩ）の化合物の製造について開示されるのと同一の方法により製造されうる 。 以下の生物学的試験およびデータにより本発明を更に具体的に説明する。 完全細胞でのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アッセイのためには、薬剤の保存溶 液（１０^-3Ｍ）を５０％ジメチルスルホキシド中に溶解し、そして更に培地でそ れを希釈した。用いられた濃度での薬剤用賦形剤は酵素活性には影響を及ぼさな かった。ヒト血小板におけるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）活性の阻害 血小板は、少なくとも前の週の間はいずれかの非ステロイド性抗炎症剤を摂取 することを拒否した健常なドナーから取得されたヒト末梢血から単離された。こ の血液を２ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡナトリウムで血液凝固阻止処理し、そして１８ ０ｇで１０分間、室温で遠心分離することにより血小板が濃縮された血漿を取得 した。この血小板が濃縮された血漿を２０００ｇで２０分間、４℃での遠心分離 にかけて血小板ペレットを取得した。細胞はＣａ²⁺およびＭｇ²⁺を含まないＰＢ Ｓで２度洗浄し、 そしてハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉ ｏｎ）（ＨＢＳＳ）で５×１０⁷細胞になるように再懸濁させた。血小板（１０⁷ ）を、それらの薬剤と共に１５分間３７℃で予備インキュベートし、そしてイン キュベーションを５０μＭアラキドン酸の存在下で更に１５分間継続させた。ア ラキドン酸に対して応答する際のトロンボキサンＢ₂の産生を固相免疫アッセイ （ＥＬＩＳＡ）を用いて上清中で測定した。結果は３回の独立した実験から得ら れたＩＣ₅₀値の平均として表される。ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ細胞株におけるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻 害 ヒト内皮細胞株ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃは１３−酢酸 １２−ミリスチン酸ホルボー ル（ＰＭＡ）での処理の後には選択的にシクロオキシゲナーゼ−２イソ酵素を発 現する（Ｍｉｒａｌｐｅｉｘら、”Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ”、４４ ：Ｓ２７４（１９９５））。ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ細胞は、１０％ウシ胎仔血清 、１００μｇ／ｍｌのヘパリン、および５０μｇ／ｍｌの内皮細胞成長用補足剤 （Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌ１ Ｇｒｏｗｔｈ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ） （ＥＣＧＳ）を含むハム Ｆ１２Ｋ培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２Ｋ ｍｅｄｉｕｍ ）上で成長させた。実験はＨＵＶ−ＥＣ−Ｃの継代数１９〜２７に関して行った 。細胞（２×１０⁴）を９６−ウエルプレート上に撒き、そして実験開始前４８ 時間の間はその成長因子を除去することにより細胞を静止状態にさせた。静止状 態にあるＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ細胞を５０ｎＭ ＴＰＡで６時間、３７℃で処理して ＣＯＸ−２イソ酵素を誘導した。培養培地をその後に交換し、そして細胞を薬剤 と共に３０分間、３７℃でインキュベ ートした。アラキドン酸（５０μＭ）をその後に添加し、そして細胞を更に３０ 分間インキュベートした。アラキドン酸に応答する際のプロスタグランジンＥ₂ の産生を固相免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて上清中で測定した。結果は３ 回の独立した実験から得られたＩＣ₅₀値の平均として表される。潰瘍発生性活性 動物：体重約１２０〜１５０ｇのオスのウイスターラット（Ｗｉｓｔａｒ）（ Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ、Ｕ．Ｋ．、Ｌｔｄ．社）を用いた。これらのラットを１ ２：１２時間の明暗周期（光りは午前７時にオンにした）で室温（２２±１℃） で維持した。これらの動物は実験前１８時間は絶食させたが飲料水には自由に近 づくことができるようにさせておいた。 方法：実験は９〜１７時間行った。化合物を経口経路により投与し、そして薬 剤投与後６時間目に動物を屠殺した。各ラットの胃を取り出し、切開し、そして 緩和に洗浄した。びらんの肉眼的程度をパラメーター的スケール（Ｃｏｓｅｎと Ｍａｚｕｒｅ）を用いて評価して腺胃における潰瘍の数およびサイズの数値を求 めた。こうして各胃を指数病変（ｉｎｄｅｘ ｌｅｓｉｏｎ）により分類し、陽 性基準として用いられるケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）１００ｍｇ／ｋｇ の経口投与により誘導されるガストロレシビティー（ｇａｓｔｒｏｌｅｓｉｖｉ ｔｙ）と比較した。処置は各実験毎にランダムに行った。抗炎症性活性（アジュバント関節炎） 体重１７５〜２００ｇで食物と水とには自由に近づくことができるようにさせ てあるオスのウイスターラット（Ｗｉｓｔａｒ）を用いた。０ 日目にはこれらの動物に、パラフィン油中のミコバクテリウム ツバキュローシ ス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の懸濁物（０． ５ｍｇ／ラット）を左後ろ脚に経足底注射により投与した。関節炎でない８匹の 対照ラットの群にはパラフィン油のみを投与した。関節炎の誘導後１１日目およ び１４日目に各ラットの後ろ脚の体積を、ワータープレヒスモグラフ（Ｗａｔｅ ｒ ｐｌｅｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）を用いて測定した。この期間中に足の体積が 増加した動物を選択した。ラットを、等しい平均足体積およびほぼ等しい標準偏 差を有する８つの群に分類した。 検査用化合物を一日一回７日間経口投与した（１４日目〜２０日目）。関節炎 でない対照ラットと関節炎の対照ラットとには賦形剤のみを７日間投与した。後 ろ脚の体積を最終投与（２１日目）の後２０時間目に測定した。体重は１日おき に測定した。 結果は、関節炎の賦形剤対照と関節炎でない賦形剤対照の両方を考慮して、各 処置群についての炎症（足の体積）の阻害のパーセンテージとして表される。Ａ ＮＯＶＡ検査は統計学的調査用に用いた。薬剤 完全細胞でのＣＯＸ−１とＣＯＸ−２アッセイのためには、薬剤の保存溶液（ １０^-3Ｍ）を５０％ジメチルスルホキシド中に溶解し、そして更にそれを培地で 希釈した。用いた濃度ではこの薬剤賦形剤は酵素活性には影響を及ぼさなかった 。 インビボアッセイのためには全ての薬剤を賦形剤（蒸留水中の０．１％ Ｔｗ ｅｅｎ ８０ ＋ ０．５％メチルセルロース）中に含まれる５ｍｇ／ｋｇの容 積として投与した。結果 この生物学的アッセイから得られる結果を表１、２、および３に示す。 表１ ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害 （＊）表４における構造を参照されたい。インドメサチンは１−（４−クロロベ ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸であり、非ステロ イド性の抗炎症剤である。 （＊＊）ＩＣ₅₀値として表される結果。表２：抗炎症性活性 表３：潰瘍発生性活性 表１に示されるように式（Ｉ）の化合物は選択的かつ有効なＣＯＸ−２阻害剤 である。対照化合物インドメサチンが有効かつ選択的ＣＯＸ−１阻害剤である一 方で、我々はこれらの実施例の化合物は、ＣＯＸ−１活性を阻害するよりもＣＯ Ｘ−２活性を阻害する際の方が一層効果的であることを見いだした。ＣＯＸ−１ 活性が低いがために式（Ｉ）の化合物は重要な抗炎症活性を示し（表２を参照さ れたい）、かつ一般的に用いられる非ステロイド性抗炎症剤よりも有害な副作用 （例えば胃腸に対 する毒性（表３を参照されたい）、腎臓に対する副作用、出血時間に関する効果 低減、およびアスピリン感受性被検体における喘息の誘導）が有意に低いという 利点がある。 本発明は、治療によるヒトもしくは動物の体の処置の方法における使用のため 、特に疼痛、発熱、もしくは炎症の処置、プロスタノイドにより誘導される平滑 筋収縮の阻害、または結腸直腸の癌の予防のための式（Ｉ）の化合物を提供する 。 本発明は更に、疼痛、発熱、もしくは炎症の処置、プロスタノイドにより誘導 される平滑筋収縮の阻害、または結腸直腸癌の予防のための薬剤の製造の際の式 （Ｉ）の化合物の使用も提供する。 式（Ｉ）の化合物は、リューマチ熱を初めとする様々な容態の疼痛、発熱、お よび炎症、インフルエンザもしくは他のウイルス感染に関連する症状、一般的な 風邪、腰部および頸部の疼痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋肉 炎、神経痛、滑膜炎、滑液炎、鍵炎、外科手術および歯科的処置の後に伴う症状 、ならびにリューマチ性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎性関節障害、全 身性エリテマトーデス、および若年性関節炎を初めとする関節炎を軽減するのに 有用である。これらの化合物は、例えば乾癬、湿疹、火傷、および皮膚炎のよう な皮膚の炎症性障害の処置の際にも用いられてもよい。それに加えこのような化 合物は結腸直腸癌の予防のためにも用いられてよい。 式（Ｉ）の化合物はプロスタノイドにより誘導される平滑筋収縮をも阻害し、 そしてそのため月経困難症、早期分娩、喘息、および気管支炎の処置の際に用い られてよい。 式（Ｉ）の化合物は通常の非ステロイド性抗炎症剤の代用薬として、 特に例えば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、クローン病 （Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群と過敏性腸症候群、胃腸 出血および血液凝固障害を初めとする胃腸障害、腎臓疾患（例えば腎機能障害） を患う患者、外科手術前もしくは抗凝血薬を服用している人、ならびに非ステロ イド性抗炎症剤により誘導される喘息に対して感受性を示す人の処置のような、 このような非ステロイド性抗炎症剤が禁忌であってよい場合に用いることができ る。 これらの化合物は、血管の疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生 不良貧血、ホジキン病（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、皮膚硬化症、 Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェッ ト症候群（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性筋炎、過敏症、結膜 炎、歯肉炎、および心筋虚血のような疾患における炎症を治療するのにも用いる ことができる。 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であり、かつそのた め先に列挙されたシクロオキシゲナーゼ−２により媒介される疾患を治療するの に有用である。 本発明は更には、有効成分として少なくとも一つの式（Ｉ）の２−（３Ｈ）− オキサゾロン誘導体および薬剤学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬剤 学的組成物を提供する。これらの組成物は、経口投与、局所投与、吸引投与、経 腸投与、経皮投与、経鼻投与、もしくは非経口投与に適する形態をとることが好 ましい。本発明の組成物を形成するために有効成分（一つもしくは複数）と混合 される薬剤学的に許容される担体もしくは賦形剤はそれ自体よく知られており、 そして用いられる実際の添加剤はなかでもその組成物の意図される投与方法に左 右される。 本発明の組成物は経口投与に適用されることが好ましい。 この場合、経口投与のための組成物は錠剤、カプセル剤、トローチ剤、もしく は発泡顆粒剤、あるいは例えばエレキシル剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤のよ うな液状製剤の形態をとってよく、これら組成物全ては一つもしくは複数の本発 明の化合物を含む。このような製剤は当該技術分野ではよく知られている方法、 例えば式（Ｉ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体を薬剤学的に許容される担 体もしくは賦形剤と混合することによる方法により作成されてよい。 これらの組成物の製剤の際に用いてよい稀釈剤は、有効成分と共に、所望され る場合には着色剤もしくは着香剤とも適合する液体および固体の稀釈剤を含む。 錠剤もしくはカプセル剤は通常は１０ｍｇと５００ｍｇとの間、そして好ましく は１５ｍｇ〜１００ｍｇの有効成分を含む。これらの化合物は、徐放性特性を持 たせるために当該技術分野で知られている適切な天然もしくは合成のポリマーで コーティングされたペレット内に取り込ませるか、または同性質を持たせるため にポリマーと共に錠剤内に取り込ませてもよい。 経口使用に適用させたこれらの液状組成物は水剤、懸濁剤、もしくはエアロゾ ル剤の形態をとってよい。水剤はシロップ剤を形成するための例えばスクロース もしくはソルビトールと会合させた２−（３Ｈ）−オキサゾロンのアルコール水 溶液であってよい。懸濁剤は懸濁用試薬もしくは着香剤と共に水および他の許容 される溶剤と会合させた本発明の活性化合物の不溶性もしくはマイクロカプセル 化させた形態を含んでよい。 吸入投与用の組成物は適切な吸入器内に含まれる水剤、懸濁剤、もしくは微粉 化粉末剤の形態をとってよい。 非経口注入のための組成物は、水もしくは適切な非経口注入用液内のマイクロ 乳剤もしくはマイクロ懸濁剤の形態として調剤されてよい。 ヒトの治療の場合には、２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体の用量は所望され る効果および処置の期間により左右され；成人用量は一般的には一日１５ｍｇと ５００ｍｇとの間となる。一般的には医師が、治療を受ける患者の年齢および体 重を考慮に入れて薬量を決定するであろう。 式（Ｉ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体は、先の容態の内のいずれかの 処置の方法において用いてよく、その方法は式（Ｉ）の誘導体の有効量をそのよ うな処置の必要がある患者に投与することを含む。 以下の実施例は本発明を更に詳細に説明する。実施例１ ａ）４−メチルスルホニルフェナシルアルコール（３ｇ；０．０１４モル）、 融点１３３〜１３５℃、およびイソシアン酸 ４−フルオロフェニル（５ｍｌ； ０．０４４モル）の混合物を１時間１００℃で撹拌した。冷ました後、得られる 固体をジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で処理し、濾過により回収し、そし てジエチルエーテル中のメタノールの１０％混合物で洗浄した。Ｎ−（４−フル オロフェニル）カルバミン酸メチルスルホニルフェナシル（３．５ｇ）を白色固 体、融点１９８〜２００℃（ｄ（分解））、として取得した。 ｂ）無水酢酸（３０ｍｌ）中の先の化合物（３ｇ；０．００８５モル）の溶液 を還流下で８時間沸騰させた。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリル（１０ ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）との混合物から結晶化させ、そし てその後にエタノールと塩化メチレンとの混合物から再結晶させた。３−（４− フルオロフェニル）−４−（４−メチ ルスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１．９ｇ）、融点１７ ０〜１７２℃、を取得した。この化合物は融点１５２〜１５３℃でのもう一つの 結晶形態を有する。実施例２ ａ）無水キシレン（１０ｍｌ）中の４−メチルチオフェナシルアルコール（１ ｇ；５．５ｍモル）とイソシアン酸 ４−ブロモフェニル（１．０８ｇ；５．４ ｍモル）の溶液を還流下で５時間沸騰させた。その後にこの反応混合物を冷まし 、そして固体を濾過により取り出し、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄して 白色固体としてのＮ−（４−ブロモフェニル）カルバミン酸 ４−メチルチオフ ェナシル（１．８ｇ）を取得した。 ｂ）無水酢酸（１８ｍｌ）中の先のカルバミン酸（１．８ｇ；４．７ｍモル） の溶液を還流下で１６時間沸騰させ、溶媒を減圧留去し、そして残渣をアセトン で処理した。得られる白色固体を濾過により取り出し、そして３−（４−ブロモ フェニル）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（ １ｇ）を取得した。 ｃ）メタノール（３ｍｌ）と塩化メチレン（１７ｍｌ）中の先の化合物（１ｇ ；２．７ｍモル）の溶液に、モノパーオキシフタル酸マグネシウム六水化物（２ ．１３ｇ；４．３ｍモル）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温で２時 間撹拌した。その後にそれを４Ｍ 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を減圧留去した。この残渣を塩化メチレン−エタノー ルから再結晶させて３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メチレンスルホニ ルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（０．６３ｇ）、融点２１７〜２１ ９℃、を取 得した。実施例３ ａ）無水酢酸（９６ｍｌ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）カルバミン酸フ ェナシル（９．６ｇ；３５ｍモル）の溶液を還流下で１６時間沸騰させた。この 溶媒を減圧留去し、そして固体を結晶化させ、これを濾過により回収し、そして ジエチルエーテルで洗浄した。３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル− ２−（３Ｈ）−オキサゾロン（７．８ｇ）、融点１４５〜１４７℃、を取得した 。 ｂ）先の化合物（４ｇ；１５．７ｍモル）とクロロスルホン酸（２．１ｍｌ； ３１．６ｍモル）の混合物を１００℃で４時間加熱し、冷まし、そしてその後に 氷水中に注ぎいれた。沈殿した固体を酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、そして溶媒を減圧留去した。この残渣に濃厚な水酸化アンモニウム（４０ｍ ｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、そして塩化メチレンで抽出した。この有 機溶液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧留去し、そして残渣をエタノールか ら再結晶させた。３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−アミノスルホニル フェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（０．８９ｇ）、融点２１１〜２１３ ℃、を取得した。実施例４ ａ）無水酢酸（２５ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン 酸 ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル（２．６ｇ；４． ４６ｍモル）の溶液を還流下で６時間沸騰させた。溶媒を減圧留去し、そして得 られた油状物をジエチルエーテルで処理した。３−（３，４−ジクロロフェニル ）−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル アミノスルホニル）フェニル］−２−（３Ｈ）−オキサゾロン、融点１２８〜１ ３０℃、が結晶化した（２．０ｇ）。 ｂ）メタンスルホン酸（１５ｍｌ）中の先の化合物（２ｇ；３．５４ｍモル） の溶液を１００℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎいれ、沈殿 した固体を濾過により回収し、そしてその後にエタノールで処理した。不溶性固 体を濾過して取り出し、そしてその溶液を、塩化メチレン−メタノール ９５： ５を溶離液として、シリカゲルを含むクロマトグラフィーカラムに通した。３− （３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２− （３Ｈ）−オキサゾロン（０．９ｇ）、融点１５８〜１６１℃、を取得した。 表４における式（Ｉ）の他の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体は、適切な出 発物質を用いた以外はこれらの実施例において開示される方法に従って製造した 。 以下の実施例は、本発明に従う薬剤学的組成物およびそれらの調剤のための方 法を詳細に説明する。実施例５ 各５０ｍｇの３−（４−クロロフェニル−４−（４−メチルスルホニル−フェ ニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（有効成分）を含む１０，０００の錠剤を 以下の調剤法から調剤した： 有効成分 ５００ｇ 微細結晶性セルロース ３９０ｇ 噴霧乾燥させたラクトース １，９９０ｇ カルボキシメチルデンプン ８０ｇ フマル酸ステアリルナトリウム ２０ｇ コロイド状二酸化ケイ素 ２０ｇ方法 全ての粉末剤を０．６ｍｍの間隙のふるいに通し、その後に適切なミキサー内 で２０分間混合し、そして９ｍｍのディスクと平面斜端打ち出 し機（ｆｌａｔ ｂｅｖｅｌｌｅｄ ｐｕｎｃｈｅｓ）を用いて３００ｍｇの錠 剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。実施例６ 各１００ｍｇの３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル フェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（有効成分）を含む１００，０００の カプセル剤を以下の調剤法から調剤した： 有効成分 １０ｋｇ ラクトース一水化物 ２０ｋｇ コーンスターチ ２ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．４ｋｇ コロイド状二酸化ケイ素 ０．２ｋｇ方法 先の成分を６０−メッシュのふるいに通すことでふるいかけし、そして適切な ミキサーにかけ、そして１００，０００のゼラチンカプセル内に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ (72)発明者 フエルナンデス・フオルナー， ドロルス スペイン・イー―08025バルセロナ・５▲ 上ｏ▼−４▲上ａ▼・カレロゲルデフロル 221

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： 式中： Ｒ¹はアルキルもしくは−ＮＲ⁴Ｒ⁵基であり、ここでＲ⁴およびＲ⁵は各々独立 して水素あるいはアルキルもしくはベンジル基であり； Ｒ²はナフチル、テトラヒドロナフチル、置換されていないフェニル、あるい は１〜３のハロゲン元素またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはト リフルオロメチル基により置換されたフェニル基であり；そして Ｒ³は水素もしくはアルキル基である、の２−（３Ｈ）−オキサゾロン化合物 。 ２． Ｒ²が２−ナフチル基または１もしくは２のハロゲン原子により置換さ れるフェニル基である、請求の範囲１に記載の化合物。 ３． Ｒ²が１〜３の塩素もしくはフッ素原子により置換されるフェニル基で ある、請求の範囲１もしくは２に記載の化合物。 ４． アルキル基もしくは部分が１〜６の炭素原子を含む先行する請求の範囲 の内のいずれか一つに記載の化合物。 ５． ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル ）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン； ３−（２−フルオロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２− （３Ｈ）−オキサゾロン； ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）− ２−（３Ｈ）−オキサゾロン；および ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル） −２−（３Ｈ）−オキサゾロン。 ６． ａ）Ｒ¹がアルキルもしくは−ＮＲ⁴Ｒ⁵基であり、この式中Ｒ⁴およびＲ⁵ が水素以外である場合には、式（Ｖ）： 式中、Ｒ²およびＲ³は請求の範囲１に定義されたとおりであり、そしてＲ^1aはア ルキルもしくは−ＮＲ^4aＲ^5a基であり、ここでＲ^4aとＲ^5aは各々独立にアルキル もしくはベンジル基である、のカルバメートを無水酢酸と反応させること； ｂ）Ｒ¹がアルキル基である場合には、式（ＶＩＩＩ）： 式中、Ｒ²およびＲ³は請求の範囲１に定義されたとおりであり、そしてＲ^1bはア ルキル基である、のメルカプト誘導体を酸化剤と反応させること； ｃ）Ｒ¹が−ＮＲ⁴Ｒ⁵基であり、ここでＲ⁴およびＲ⁵が請求の 範囲１に定義されたとおりである場合には、式（ＸＩ）： 式中、Ｒ²およびＲ³は請求の範囲１に定義されたとおりである、のクロロスルホ ニル誘導体を、式（ＸＩＩ）： Ｒ⁴ − ＮＨ − Ｒ⁵ （ＸＩＩ） 式中Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義されたとおりである、のアミンと反応させること； あるいは ｄ）Ｒ¹が−ＮＲ⁴Ｒ⁵基であり、ここでＲ⁴およびＲ⁵が水素である場合 には、式（ＩＸ）： 式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は請求の範囲１に定義されたとおりであるがた だし、Ｒ⁴とＲ⁵の内の少なくとも一つがベンジル基である、の対応化合物を脱ベ ンジル化すること、 を含む、先行する請求の範囲の内のいずれか一つにおいて定義される式（Ｉ）の 化合物の製造方法。 ７． 有効成分として少なくとも一つの請求の範囲１〜５の内のいずれか一つ において定義される式（Ｉ）の化合物、および薬剤学的に許容 される担体もしくは賦形剤を含む薬剤学的組成物。 ８． 治療によるヒトもしくは動物の体の処置の方法において使用するための 請求の範囲１〜５の内のいずれか一つにおいて定義される式（Ｉ）の化合物。 ９． 疼痛、発熱、もしくは炎症の処置、プロスタノイドにより誘導される平 滑筋収縮の阻害、または結腸直腸癌の予防のために使用するための、請求の範囲 １〜５の内のいずれか一つにおいて定義される式（Ｉ）の化合物。 １０． 疼痛、発熱、もしくは炎症の処置、プロスタノイドにより誘導される平 滑筋収縮の阻害、または結腸直腸癌の予防のための薬剤の製造における、請求の 範囲１〜５の内のいずれか一つにおいて定義される式（Ｉ）の化合物の使用。