CZ297998A3

CZ297998A3 - 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako inhibitory isoenzymu cyklooxygenasy-2

Info

Publication number: CZ297998A3
Application number: CZ982979A
Authority: CZ
Inventors: Duran Carles Puig; Noguera Ferrán Pujol; Forner Dolors Fernandez
Original assignee: Almirall Prodesfarma, S. A.
Priority date: 1996-03-21
Filing date: 1997-03-19
Publication date: 1999-02-17
Also published as: ZA972203B; DE69703437T2; AR006340A1; US6869968B1; KR20000064727A; DE69703437D1; EP0888316B1; PL328915A1; CN1110488C; GR3035096T3; CZ294963B6; UA52645C2; ID16778A; ES2125161B1; AU713811B2; ATE197294T1; TW426674B; PL188722B1; RU2194043C2; PE42898A1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových, therapeuticky použitelných 2-(3K)-oxazolonových derivátů, způsobů jejich výroby ε farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Dosavadní, stav techniky

Má se za to, že me ch lizmus působení nesteroidních protizánětlivých léčiv záleš.í v inhihování enzymu cyklooxygenasy (COX) a v důsledku toho v přeměně kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Identifikování cyklooxygenasy-l (COX-1) a cyklooxygenasy-2 (COX-2) jako isoenzymů vedlo k domněnce, že inhihování, zvláště pak selektivní inhihování COX-2 by vedlo ke snížení sánětlivosti bez postranních účinků klasických nesteroidních protizáhětlivých léků, hes gas^rické a renální toxicity.

Podstata vynálezu

Ve shodě s touto domněnkou jsme nyní zjistili, že některé

2-(3H)-oxazolonové deriváty.inhibují COX-2 _a selektivně inhibují COX-2 přednostně před COX-1. Tyto deriváty se vyznačují účinností s dobrou toleranci při léčení nemocí, způsobovaných COX-2, jako jsou záněty bolestivé stavy, horečky a asthma a některé postranní účinky horečnatých stavů, jako je ulcerogenní aktivita.

Jsou tedy předmětem tohoto vynálezu 2-(3H)-oxszolonové deriváty obecného vzorce I

(I) kde • 4 « « • * • Η * _ř · ·· ··* · * * « ♦ ·* ·· kde

R^ znamená alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -RR^R^ kde R a R znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu alkylovou ci benzylovou, , 2 z z

R“ znamená naftylovou, s výhodou pak 2-naftylovou skupinu, ' skupinu ietrahyd/onaftylovou, fenylovou, případně substiZ tuovanou jednou až třikrát halogenem, s výhodou chlorem, či fluorem, nebo skupinu alkylovou, hyóroxylovou, alkoxylovou nebo trifluormethylovou, a

R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu.

Alkylové skupiny a podobné, jako jsou alkoxylové,

1-5 zmíněné v souvislosti se -skupinami R 'aŽ R 'jsou obvykle skupinami nižšími, tedy obsahující až do 6, s výhodou až do 4 atomů uhlíku s tím, že uhlíkatý řetězec může být rovný Si větvený. Výhodnou skupinou alkylovou je methylová.

Substituenty na fenylovém jádře mohou být v kterékoli poloze, Tak například jeden substituent samotný může být v poloze 2, 3 nebo 4, nebo dva substituenty mohou být v polohách 2 s4, nebo 3 a 4.

3a výhodné sloučeniny obecného vzorce I lze považovat t-_z, kde R znamená skupinu alkylovou nebo aminoskupinu-, R fenylovou skupinu, substituovanou jednou Či dvakrát halogenem 3 (zvláště chlorem ci fluorem) a R^ znamená vodík.

~ 2

Substituenty na^enylovém jádře ve smyslu R mohou být totožné Si různé,

Zg sloučeniny mimořádného významu lze označit tyto:

3-(4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon,

3-(2-(fluorfenyl)-4~(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon, 3~(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-aminosulfonyImethy1)-2-(3H)-oxazolon, a

3-(2,4-diflóorfenyl)-4-(4-aminosulxonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon.

Předměte^ tohoto vynálezu je také způsob výroby slouceΊ nin obecného vzorce I, ten vsak-je závislý na povaze R .

Vynález se tedy týká způsobu výroby sloučenin obecného 1 vzorce I, kde R. znamená skupinu alkylovou nebo vzorce -ϊιρΛ⁵, kde R^ a R^ mají jiné významy, než je vodík, tedy např. 2-(3H)-oxazolonových derivátů obecného vzorce (II):

» « v · · · ··· · ·· * ⁴

(Ιϊ)

Ίů Ap hg

R znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu vzorce _KR R , kde R^^a a R^ja znamenají vzájemně nezávisle skupinu alkylovou či benzylovou a R“ i R mají významy, jak byly uvedeny u obec něho vzorce I zde výše, a to s tím, že způsob záleží v reakci ksrbamátu obecného vzorce V

R^la-0₂S-

-C0-CH-0-C0RH-R^£ (V) la 23,.

kde R , R a R mají výše uvedené významy, s anhydridem kyseliny octové.

Karbamáty obecného vzorce V lze připravit například reakcí fenacylalkoholu obecného vzorce III

R¹⁰ - 0₂S - y C O-fHOH (III) kde R^3a a mají výše uvedené významy, s isoky.anatanem obecného vzorce IV

OCR—R³ (IV) kde R má výše uvedené významy.

Reakce fenacylalkoholu obecného vzorce III s isokyanatanem obecného vzorce IV lze provést zahříváním obou těchto slo žek, případně za přítomnosti organického rozpouštědla, jako je toluen či xylen na teplotu od 80 do 200° C. ,

Karbamáty obecného vzorce V lze připravit také reakcí thioderivátů obecného vzorce VI

„CG-^H-O-CO-RH-R²

R³ (VI) · ·

I · · · • 9 · • 99« ·

-4* * « · 99

Xq 2 3 kde R¹ , R a R^J mají výše uv ááené významy, s oxidujícím činidlem, s výhodou za použití horečnaté soli kyseliny monoperoxyftelové nebo 3-chlorperoxybenzoové s tím, že se reakce provede s výhodou v prostředí organického rozpouštědla, jako je směs methylenchloridu s methanolem Či ethanolera ss teploty 10 až. 40° C.

Karbamáty obecného vzorce V lze izolovat po kterémkoli z uv-.jedených postupů známými způsoby. Rarbamát lze zahřívat na teplotu od 80 do 12O°C s nadbytkem bezvodé kyseliny octové za vzniku sloučeniny vzorce ΪΪ.

Tento vynalez popisuje rovněž způsob vyroby sloučeniny , i _f obecného vzorce I, kde R -znamená alkylovou-skupinu, napříklsc

2-(3H)-oxazolonového derivátu vzorce VII ,1b

(VII) b 93 kde R¹ znamená alky lovou skupinu a ΓΓ i P: mají zde již dříve uvedené významy, a to reakcí merkaptoderivátu obecného

(VIII)

1b 2 3 z z z z kde R , R^u a R mají výše uvedené významy, s oxidujícím činidlem, s výhodou horečnatou solí kyseliny monoperoxyftalové či 3-chlorperoxybenzoové.

Reakce merkaptoderivátu obecného vzorce VIII s oxidujícím činidlem se provede s výhodou tak, jak to bylo uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce VI, v prostředí organického rozpouštědla, jako je ^měs methylenchloridu a methanolu či * ♦ · ♦ · · ’ « · · · · «

99 « ··♦· ··« • 4 · 9 4 • *· ·· *· .C ethanolu. za teploty od 10'do 40° C.

Dále pak tento vynález popisuje způsob příoravy

í. l sloučeniny obecn/ho vzorce I, kde R znamená skupinu vzorce

4-5

-HRR , tedy 2-(3H)-oxazolonového derivátu obecného vzorce

1A

4^Z'

(IX) kde R⁴*, R^ a R^ mají výše uvedené významy, a to reakcí chlorsulfonylderivátu obesného vzorce XI · -

(XI) obecného vzorte XII

R-'TH-R” s aminem (XII)

5 _{r r} kde R' a R mají výše uvedené významy. Tato reakce se provádí s výhodou za teploty od 10 do 40° C,

Chlorsulfonylderivát obecného vzorce XI je možno připravit například reakcí sloučeniny ovecného vzorce X

(X)

3 kde R a P/ mají výše uvedené významy, s kyselinou chlorsulfonovou, s výhodou za teploty mezi 80 až l20°C.

Tento vynález také popisuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu vzorce -ITR^R⁵, kde R^ a R^ znamenají vodík, tedy 2-(3H)-o:cazolonový derivát pbecného vzorce XIII « ·

-6(XIII) ff * φ · * ♦ · « φ ♦ · · · _Λ , · ··♦ · ···* « • · » ff · · ·· • · * · ·· *· • · ··

H^Í-OgS

1-2-3 ‘'-oe R θ κ nají významy, jak zas jis byly výše u.večeny, a to debenzylováním oduovídajících sloučenin obecného vzorce 45/^

IX, kde R ' a R nají významy, jak zde již byly výše definovány, i 5 to za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R‘ a R , s výhodou vsak obě znamenají bensylovou skupinu. Jde tedy například:,: o 2-(3H)-oxasolonový derivát obecného vzorce- XIV -O

Cz-ÍL-GK, o 5 ^G6^H5“^GH3

(XIV)

1 kde R a R mají zde již výše uvedené významy.

' Debenzylování se s výhodou provádí za přítomnosti

- nadbytku kyseliny trifluoroctové, sírové nebo methansulfonové za teploty v rozmezí od 0 do 120° C.

Meziprodukty obecných vzorců III a VI, jak byly použity při přípravě dle- tohoto vynálezu, lze získat použitím postupů, popsaných v literatuře, viz například Sestone M.P., J.Org.Chem. 31, 1959 (1966).

Meziprodukty vzorců VIII a X lze připravit použitím týchž postupů, jak to bylo uvedeno pro přípravu sloučenin vzorce II, to. vždy za použití vhodných výchozích látek.

Dále uvedené biologické testy a údaje popisují blíže smysl tohoto vynálezu:

Při testech veškerých buněk COX-1 a COX-2 byly zásobní roztoky (10 M) látek rozpuštěny v 50% dimethylsulfojcidu s tím, že další ředění byla prováděna za použití uvedených rozpouštědel. Druh rozpouštědla a použité koncentrace piják neovlivňují aktivity enzymů. * ·

• 49 • · • 4

-7cyklooxygenasy-1 (COX-1) v lidských

Inhibování účinnosti destičkách

Destičky byly získány z periferálního lidského krevního oběhu, zdravých dárců, kteří · popřeli, Se by byli brali jakékoli nesteroidní protizánetlivé léčivo nejméně během předchozího týdne, Krev byla antikoagulována přidáním 2mg/ml sodné soli kyseliny ethylendiamintetrsoctové a odstřaďováním ss teploty místnosti ISOg/lO minut bylo získáno plazma, bohaté destičkami. Takto získané plazma bylo dále odstřelováno při 4° C 2000 g/20 minut za vzniku shluku destiček, ty byly promyty dvakrát použitím PBS bez horečnatých a vápenatých iontů a resuspendovány na obsah x lCr buněk použitím Hank-ova roztoku (Kank^s balanced salt γ solution, HESS), Destičky (10') byly přédinkubovány s léčivem 15 minut při 37° G a v inkubování se pokračovalo dalších 15 minut za přítomnosti 50 yOÍ kyseliny srachidonové. Vznik tromboxanu R_Q jako'odezva na kyselinu arschidonovou byl sledován a změřen v kapalině nad sedlinou zs použití imunotestu v pevné fázi (immunoassay solid-phase E1ISA). Výsledky byly vyjádřeny jako střední hodnota ΙΟ,-θ ze 3 nezávislých pokusů.

Inhibování účinnosti cyklooxygenasy-2 (COX-2) v buňkách soustavy HUV-3C-C

U lidských endotheliálních buněk řady HUV-EC-C dojde k selektivní expresi isoenzymu cyklooxygenasy 2 po působení l2-kyristoyl-13-acetylesteru forbolu (PílA), vis Miralpeix a spol., Agenta and Actions 44, S274 (1995). Šunky HUV-EC-C se ponechaly růst na Ham.ově 5Ί2Κ prostředí s obsahem 10% fatálního hivazího séra, 100 jig/ml heparinu a 50 _;ug/ral endotheli_alního buňkového růstového doplňku (Endothelial Cell Grov/th Supplement ECGS). Pokusy b|ly provedeby s HUV-EC-C v A postupem 19-27. Buňky (ě . 10 ) byly naneseny na-destičky s 96 žlábky a byly ponechány v klidu odstraněním růstového f&ktoru v

po 48 hodin před začátkem pokusů. Potom se na tyto buňky v klidu

-8b · « * b « »· • · · * · • · t působilo 6 hodin při 37°C použitím 50 níí TPA k indukování isoenzymu 00Σ-2. Kultivační prostředí bylo potom vyměněno a buňky byly inkubovány s léčivy 30 minut za teploty 37° C, Po další'/.·, přidání 50 kyseliny arachidonové v

byly inkubovány buňky dalších 30 minut a produkce prostaglsndinu Sg jako odezva na kyselinu arachidonovou v kapalině nač sedlinou byla změřena imunotestem v pevné fázi (solidphase iramunoassay BLISA), Výsledky byljz vyjádřeny jako střed hodnot IC^q, jak byly 2Ískány ze 3 nezávislých pokusů,

Ulcerogenní účinnost.

Zvířátka: Byli. použiti samečci krys.Wistar (Inter·» fauna, U.K., Ltd) o hmotnosti asi 120 až 150 g. Zvířátka byla udržována v cyklu 12 hodin na 12 hodin, světl^/tma (začátek . světla 7,00 ráno) za teploty místnosti/ tedy 22 ± 1° C, 18 hodin před pokusem nedostávala zvířátka žádnou potravu, ale s neomezeným přístupem k pitné vodě_e

Postup: Pokusy byly prováděny v dob& od 9 do 17 hodin. Látky byly podávány orální celtou a za 6 hodin po podání dávky byla zvířátka usmrcena. Žaludek každé z krys byl vyňat, otevřen a něžně opláchnut. Makroskopická vážnost erozí byla vyhodnocena použitím parametrické stupnice (Cosen a Mazure), a to vyhodnocením počtu a velikostí vřídků v grandulárnich žaludku.

Takže každý žaludek byl klasifikován indexem leží a provedeno srovnání s gastrolesivitou, jak byla vyvolána podáním ketorolac, 100 mg/kg p.o., s tím,,že tato látka byla použita jako pozitivní standard. Při každém pokusu se postupovalo odděleně.

Protizánětlivá účinnost (adjnvant arthritis)

Byli použiti sameccij- krys Wistar o hmotnosti 175 až 200 g s neomezeným přístupem k potravě a vodě. V den, označený jako 0, dostala zvířátka intraplantární injekci suspenze

Hycobacterium tuberculosis v parafinovém oleji (0,5 mg na krysu), to do levé zadní tlapky. Skupině 8 nearthritických kontrol nich krys byla vstříknuta injekce samotného parafinového oleje, Po indukci arthritidy 11, a 14. den byl změřen objem sadní tlapky každé krysy zs užití vodního, plehysmografu. Zvířátka, ·

• ·

-9• fl · « · · fr fl · fl ·»·· > « fl · *·· · fl·· ♦ * fl · · · · * · • 4· ·* ·· ·* u kterých bylo zaznamenáno zvětšení objemu tlapky, byle tou dobou oddělena_;Krysy byly rozděleny na skupinky po 8 jedincích, majících shodný střední objem tlapek a přibližné stejnhu standardizovanou odchylku.

Testované sloučeniny byly podávány cestou p.o. jednou denně po 7 dní (tedy den'14-20). Hearthritické a arthritické kontrolní krysy dostávaly po 7 d.ní samotné vehikulum. Objemy zadních tkapek byly změřeny 20 hodin po poslední dávce (den 2k). Hmotnost tělíčka byla zjistěba každého druhého dne.

Výsledky jsou vyjádřeny jako procento inhibování zánětu (objem tlapek) pro.každou sledovanou skupinku se zřetelem' na arthritické i nearthritické vehikulové kontroly. Pro statistické studie byl využit test ANOVA,

L,* v , eciva

Pro testy celobuněcnýbh C0X-1 a 00X-2 byly zásobní roztoky (ΙΟ“'* M) léku v 50% dimethylsulfoxidu ředění byla prováděna použitím prostředí, Vehikulum v j použití koncentrace nijak neovlivňuje enzymovou učinpořízeny a další léku ss nost.

Při testech in vivo byla léčiva podávána ve vehikulu složení 0,1% Tween 80 + 0,5% methylcelulosy v destilované vodě, 'objem 5 ml/kg.

Výsledky

Výsledky, získané biologickými testy jsou uvedeny v následujících tabulkách 1, 2 a 3.

-1044 ·

V 4 4444 4 4 4 4 * 4 4 4 » 444 4 444 4 «

4 4 · 4 4 ·

4 4 44 «4 44 44

Tabul kal Inhibování COX-1 a COX-2

Sloučenina	COX-1 tó) (++)	COX-2- (u?í (++) ^Γ	) Poměr COX-1 : COX-2
Indomethacin		0,047	0,15	0,3
6		127	3,2	3.9,6
9	nad	100	o,ll	nad 908
12	nad	100	0,4	nad 250
16		27,9	0,008	3487
17	nad	100	0,03	nad 3333
.18		1,5	0,53	2,8
20		3,5	°,..C6	58,3
23		4,6	0,26	17,7
26		22,6	0,0096	2354
27		R o o, >	0,1	89

Struktury vit tabulka 4.

Indomethacin je l-(4-chlcrbenzoyl)-5-methoxy-2-mathylindol

3-octová	kyselina,	nesteroid ní	protizánětlivé léčivo
^Výsledky	vyjádřeny	v hodnotých	^IC50
		s bulka	2
	Protizánětlivá účinnost
Sloučenina		%	inhibování (dávka, mg/kg)
Indomethacin			64 (1)
6			52 (3)
18			63 (1)
20			67 (1)
23			62 (1) .
26			65 (1)
27			64 (1)
	1 a	b u 1 k a 3
	Ulcerogenní účinnost
Sloučenina			CBcq (mg/kg)
Indomethacin			17
6-			nad 100
20			nad 100
26			nad 100
27			nad 100

• « ·

-11Jak je to patrné z tabulky 1 jsou sloučeniny obecného vzorce I selektivními a mohutnými inhibitory COX-2. Zjistili jsme, že sloučeniny z příkladů jsou účinnějšími v inhibovááíúčinnosti COX-2 ve srovnání s inhibováním účinnosti COX-1, zatím co referenční látka indomethacin je mohutným a selektivním inhibitorem COX-1. V důsledku jejich nízké COX-1 účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I důležitými látkami z hlediska protizánětlivé účinnosti (viz tabulka 2) s mají výhodu v tom směru, že mají podstatně méně nežádoucích a škodících účinků ve srovnání s obvykle používanými nesteroidními protifeánetlivými léky, jak jsou běžně používány (např. z hlediska gastrointestinální účinnosti)(viz tabulka 3), bez postranních účinků v oblasti ledvin,-se sníženým účinkem na dobu krvácení, jakož i vzniku a projevu asthma u pacientů citlivých na aspirin.

Tento vynález tedy přináší ssebou sloučeniny obecného vzorce I k použití při léčbě lidských byžostí i zvířat, zvláště pak při zvládávání bolestivosti, horečky nebo zánětů, inhibují kontrakce.hladkého svalstva, prostanoidně indukované nebo jsou použitelné při prevenci kolorektální rakoviny,

Podle tohoto vynálezu se také' popisuje použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě léků pro léčbu bolestivých stavů, horeček nebo zánětů, k inhibování kontrakcí hladkého svalstva, prostanoidně indukovaných i použitelných při prevenci kolorektální rakoviny..

Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při zmírňování bolestí, tlumení horeček nebo zánětlivých stavů četných druhů, počítaje v reúmatickou horečku, symptomy ve spojitosti s chřipkou či jinými virovými nemocemi, pocitu chladu, bolestí dolních částí zad i krku, dysmenorrhoei, bolestí hlavy, zubů, po vyvrknutí, dále jde o myositis, neuralgii, synovitis, bursitis, tendinitis, poranění, použití po chirurgických zákrocích i po zubařských procedurách, dále jde o arthritidu, Čítaje v reumatickou, osteoarthritidu, pakostnicovou, spondyloarthopathii, systemickou lupus erythemstosus a Juvenilné arthritidu. Použitelné jsou rovněž tyto látky při léčbě zánětlivých stavů na gůži, jako jsou psoriasis, ekzémy, popáleniny a dermatitida. Navíc se mohou tyto látky použít při prevenci kolorektální rakoviny.

** »<*

-12Sloučenihy obecného vzorce I rovněž inhibují prostanoidně indukované kontrakce hlgdkého svalstva a nohou být proto použity při svládávání dysmenorrhoei, předčasné únavy, asthmatu a bronchitidy.

Sloučeniny obecného vzorce I se nohou použít jako altsr·» nativa běžně používaných nesteroidních protizánětlivých činidel, zvláště v takových případech, kdy by nesteroidní protizánětlivá činidla byla kontraindikována, .jako je tomu v případě pacientů postižených gas&rointestinálními svízelemi, počítaje v^vředy, gastritidu, regionální enteritis^ ulceratívní kolitidu, diverticulitis, Crohn-ovu nemoc, střevní záněty, gastrointerstinální krvácení.,., koagulační svízele, ledvinová onemocnění, s to jak před chrirgickým zákrokem nebo při podávání antikoagulancií, jakož i v případě těch, kteří jsou náchylní pro asthma, indukovaném nesteroidními protisánětlivými činidly.

Tyto sloučeniny se mohou dále použít při léčení zánetlivých procesů při onemocněních, jako jsou veskulární nemoci, migre na, bolesti hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anemie,Hodgkin-ova nemoc, scleroderma, diabetes typ I, myasthenia gravis, sarcoidosis, nefrotický syndrom, Behcet-ův syndrom, polymyositis, přecitlivělost, konjunktivitida, gingivitis a myokerdiální eschemie.

Sloučeniny dle tohoto vynálezu jsou inhibitory enzymu cyklooxygenasy-2 a jsou proto vhodné pro léčení nemétcí, způsobených právě cyklooxygenasou-2, jak byly uvedeny zde výše.

Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou složku nejméně jeden 2-(3H)-oxazolonový derivát obecného vzorce I a dále pak farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidle. Přípravky jsou s výhodou ve formě vhodné pro podávání cestou orální, topické, inhalováním, rektálně transdermálnŠ, nasálně -či parenterálnš. Farmaceuticky přijatelné· nosiče či ředidla ke smíchávání s aktivními složkami dle tohoto vynálezu za vzniku přípravku jsou jako takové dobře známé a to či ono excipiens závisí kromě jiného na způsobu zamýšleného podávání přípravku. Přípravky jsou uzpůsobeny především k podávání per os.

-13• φ *.

Μ 4

Φ ♦·* Φ Φ ♦ » Φ»

Φφ · φ φ · φ

V takovém případě múze být přípravek pro orální podávání ve formě tablet, kapslí, cukrátek Či granulek, nebo to mohou být přípravky kapalné, jako jsou elixíry, sirupy či suspenze, vždy obsahující jednu či více látek dle tohoto vynálezu. Přípravky se vyrábějí postupy obecně známými, například smícháním 2-(3)-oxasolonového derivátu obecného vzorce I s farmaceuticky vhodným nosičem či ředidlem.

v

Ředidla, kterých je možno použít při přípravě kompozic dle tohoto vynálezu, mohou být kapalná nebo pevná, pokud jsou kompatibilní s účinnou složkou, k použití spolu se zbarvujícím činidlem či příchutí, je-li to třeba. Tablety nebo kapsle mohou obvykle obsahovat mezi 10 až 500 mg, s výhodou mezi 15 as 100 mg účinné složky^ Sloučeniny je možno také vtěsnat do tablet krytých vhodným přírodním či syntetickým polymerem, jak jsou tyto látky známé, aby došlo k postupnému uvolňování účinné složky, nebo se mohou smíchat s polymery do formy tablet s týmiž charakteristickými vlastnostmi.

Kapalné přípravky, hodící se k orálnímu podávání, mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo aerosolů. Použitelnými roztoky jsou vodně-alkoholické roztoky 2-(3H)-oxazolonového derivátu spolu například’šacharosou nebo sorbitolem za vzniku sirupu. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou či zakapslovanou formu účinné látky dle tohoto vynálezu spolu s 'vodou nebo některým z dalších vhodných rozpouštědel spolu se suspendující látkou nebo příchutí.

Kompozice k podávání inhalováním mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo mikronizovaných prášků, obsažených ve vhodném inhalačním zařízení.

Kompozice pro parenterální injikování ae mohou připravit ve formě mikroemulzí nebo mikrosuspenzí ve vodě anebo jiné kapalině, hodící se pro parenterální injekce.

Při použití v lékařství bude vždy dávka 2-(3H)-oxazolonového derivátu závislá na požadovaném účinku a délce ošetřování.

V případě dospělých jde obvykle o dávku mezi 15 mg až 500 mg za den. Posologie urČívobecné lékař s tím, že vezme v úvahu věk a hmotnost pacienta, který má být léčen.

• 4 ·

-14·· ·

4«· ·

4 4«

V» «» ·♦

2-(3H)-0xazolonové deriváty obecného vzorce I se mohou použít při léčbě kteréhokoli z výše uvedených stsvů tak,.že se potřebnému pacientovi, podává účinné množství derivátu obecného.vzorce I.

Příklady provedení vynálezu

Další příklady popisují blíže postup dle tohoto vyná-

lesu.
PříklG	id 1
3)	Směs 3 g
(t.t.	133 - 135° <
se za '	teploty 100'
pevné	látce přidá

a promyje směsí 10%· methanolu v diethylether/. Takto se izoluje v bílé pevné formě 3,5 g 4-methylsulfonylfenacyl-lí“-(4-fluorfényl)-esteru kyseliny karbanové, t.t, 193 až 200° C (rozkll).

b) Roztok 3 g (0,0085 mol) zde výše uvedené sloučeniny’ se spolu s 30 ml bezvoáé kyseliny octové zahřívá c hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu a zbytek se ‘překrvstsluje ze směsi 10 ml acetonitrilu s 20 ml diisopropylethsru, dále znovu ze směsi ethanolu a . methylenchloridu. Získá se tak 1,9 g 3-(4-fluorfenylj-4r(4methylsulfonylfenyl)-2~(3H)-oxasolonu,' t.t. 170 až 172° C,

Tato látka má ježte jinou ..formu krystalů, t.t, 152 až 153° 0.

Příklad 2

a) Roztok 1 g (5,5- mmol) 4-methylthiofenacylalkoholu a 1,08 g (5,4 mmol) 4-bromfenylisokyanatanu se v prostředí 10 ml besvodého xylenu zahřívá 5.hodin do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se vyloučený pevný- podíl odsaje a promytím diisopropyletherem se takto připraví 1,8. g 4-methylthiofenacyl)-K-(4-bromfenyl)-esteru kyseliny ksrbamové, bílá pevná látka.

k fr «· ·<♦ « <

-15ϊ; í « *»+b) Roztok 1,8 g (4,7 mol) výše uvedeného esteru kyseliny karbanové se v prostředí 18 ml bezvodé kyseliny octové zahřívá 16 hodin do varu pod gpětným Chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu, ke zbytku se přidá aceton a vyloučené bílá pevná látka se odsaje, Získá se tak 1 g 3-(4-bromfenyl)4-(4-methylthiofenyl)-2-(3H)-oxazolonu.

b) K roztoku 1 g (2,7 mmol) právě zde výše uvedené látky v 3 ml methanolu a 17 ml methylenchloridu se pomalu přidává.

2,13 g (4m3 mol) hexahydrátu horečnaté soli kyseliny monoperoxyftalové a^fsměs se potem míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Po promytí použitím 4 M vodného roztoku hydrogenuhlicitanu sodného, vysušení bezvodým síranem sodným, a filtraci se· filtrát zahustí ve vakuu. Krystalováním zbytku ze směsi meťhylenchloridu a ethanolu se ts£to získá 0,63 É 3-(4-mromfenyl)-4-(4-niethylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolcnu, t.t, 217 až 219° C.

Příklad. 3

a) Roztok 9,6 g (35 mmol) fenacyl-K-(4-fluorfenyl)-esteru kyseliny karbanové v 96 ml bezvodé kyseliny octové se zahřívá 16 hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje za sníženého tlaku, pevný zbytek, který vy krystaluje, se po odsátí promyje diethyletherem. Výsledkem je 7,3 g

3-(4-fluorfenyl)-4-íenyl-2~(3H)-oxazolonu, t.t. 145 až 147° 0.

b) Směs 4 g (15,7 mmol) právě zde výše uvedené sloučeniny a 2,1 ml (31,6 mmol) kyseliny chlorsulfonové se zahřívá 4 hodiny na 100° C, po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody. Vysrážený pevný podíl se po odsátí e&tr:fahuje do ethyl·* esteru kyseliny octové, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu ve vakuu se ke zbytku přidá 40 ml koncentrovaného roztoku amoniaku, reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti s následnou extrakcí dfc methylenchloridu, Organický roztok se opět vysuší bezvodým síranem . sodným a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá podíl a jeho krystalováním z ethabolu pak 0,89 g 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolonu, t.t. 211 až 213° C.

Příklad 4

a) Roztok 2,6 g (4,46 mmol) 4-(W,K-dibenzylsminosulfonyl)fenacyl-K-(3,4“čtichlorfenyl)-esteru kyseliny karbamov= v 25 ml

3-(3,4-dichlorfenyl)-4“[4-(h,h“dibenzylaminosulfonyl)-feny 2-(3H)-oxazolonu, t.t, 128 az 130° C.

pevná látka odsaje, promyje ethanolem, nerozpustný podíl není k potřebě a organický roztok se prolije chromátograíickou ko-

methanolu 35 : 5. Získá se tak 0,5 g 3-(3,4-aichlorfenyl)-4(4~aminosulfonylfenyl)-2-C3H)-oxazolonu, t.t·, 158.až l6l° C.

Další 2-(3H)-oxasolonové deriváty obecného vzorce I v tabulce 4 se připravují podle právě popsaných postupů, vždy ovsem za odpovídajících vhodných výchozích látek.

Tabulka 4 &

(I)

I

	-17-	* · 0 * * 0 00 4 4	1 · t » > > »· — 0 4 4 400,4 0«· 0 0 » 0 t? 0 4 0. • · 4 4 0 4; 0 0
Sloučenina R	¹ S²	R³	Postup dle uříkladu	T.t.° c
1	CH,	í o 5	H	1	207-210
2	lt	4-H₃C-C_áH₄	II	H	213-214
. 3	II	3-H^C-CgH^	II	U 1	195-197
4	It	2-P-CgH₄	II	II	186-187
5	t!	3-P-C.H,	11	2	138-139
' 6	II	4-P-C₆H₄	II	1 9	170-172
7	II	3-Cl-C₆K₄	II	1	177-178
8	tl.	4-Cl-C₆H₄	11	1	220-221
... 9	II	4-Er-C₆H₄	II	2	217-719
10	t;	4~5hC-C.4L 3 t> 4 -	11 ' '	' ' Γ	189-190
11	11	3-ci, 4k₃co-c₆h₃	II	1	154-156
12	II	2,4-rdivP~C₆H₃	11	1	155-156
13	tl	3,4-di-P-C^	II	1	177-178
14	II	3-C1, 4-P-OgH₃	11	1	175-177
15	11	2,4-di-Cl-C_áH₃	11	1	199-200
16	It	3,4-di-Cl-C₆H₃	II	1	197-199
17	1!	2-nsftyl -	II	1	222-223
18		4-P-C/H₄	11	3	211-213
19	It	3-Cl-4-P-C₆H₃	11	4	' 247.249
20	11	3,4-di-Cl-C₆H₃	I!	4	158-161
21	(OrHj-CK-5	)₂M 3-Cl-4-P-C₄H₃	II	it	12 8-130
22	CH₃	4-P-C₆H₄	CK₃	1	205-206
23		4-C1-C_óH₄	H	4	211-212
24 (	II	4-Cl-3-P-C_£H₃	II	4	186-187
25	fl	3-Cl-C₆K₄	ti	4	176-177
26	li	2-P-C_gH₄	It	4	178-179
27	II	2,4-di-P-CgHj	II	i	190-192
28	H^CHH	II 1	11	4	136-138
29	e^c^-K	-OH ť	II	1	125-127
30	(k₃'c)₂:	M ”	1!	1	157-159

V dalších příkladech jsou popisovány farmaceutické přípravky dle tohoto vynálezu a způsoby jejich přípravy.

Příklad 5

000 tablet, každá s obsahem 50 mg 3-(4-chlorfenyl-4-(4methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxszolonu jako účine složky se

-i fl • · • · f ·* · připraví z dále uvedené směsi g

účinná látka 500 mikrokryst.celulosa 390 rozorášením sušená laktosa 1.990 V karboxymeth^lškrob 80 sodná sůl stearylfumsrové kyseliny 20 koloidní dioxid křemičitý 20

Postup:

Vešker;/ práškovaný podíl se protlačí sítem s velikostí ok 0,6 mm, potom se směs promíchává v mixeru 20 minut a vytlačí se z ní tablety o hmotnosti 300 mg za užití tlačítka 9 mm s plovou, vyznačenou emblémy. Doba rozpadu tablety asi 3 minuty.

Příklad 6

Připraví se 100 000 kapslí, každá z obsahem 100 mg

3-(4-fluorřenyl)-4-í4-méthylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxesolonu jako účinné složky z dále uvedených podkladů:

účinná látka monohadrát laktosy kukuřičný škrob hořečnatá sůl kyseliny stearové koloidní dioxid křemičitý kg

M

0,2

Postup:

Výga uvedené složky se protlačí sítem s velikostí ok 0,25· mm, směs se přenese do vhodné míchačky a tamže se naplní 100 000 želatinových kapslí.

jUDr.PW^^ advokát

VŠETEČKA ZĚLfcN’

A PARTNER!

120 00 Praha 2, Málkova ² i . ' -λ l i V\liírQ • ··«?* ·· · « * · · » ♦* *

Claims

PATENTOVÍ N / R O E Y kd e

R znamená skupinu alkylovou nebo vzorce -NR^rR , kde R' a R znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík nebo alkylovou či benzylovou skupinu, o

R znamená skupinu naftylovou, tetrahyaronaftylovou, fenylořou, připadne substituovanou jednou až třikrát atomy halogenů nebo skupinami alkylovými, hydroxylevými, alkoxylovými nebo trifluormethylovými, a 3

R znamená vodík nebo alkylovou skupinu.

o
2. Oxazolonové deriváty podle nároku 1, kde R“ znamená skupinu 2-naftylovou, fenylovou, případně substituovanou jednou či dvakrát atomy halogenů, nebo alkylovými, alkoxylovými Či trifluormethylovými skupinami.
3. Oxazolonové deriváty podle nároků 1 nebo 2, kde glkylové skupiny Či části takových skupin obsahují od jednoho do šesti atomů uhlíku.
4-. Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předchoη sích nároků, kde R znamená methylovou skupinu nebo aminoskupinu
5. Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R^ znamená vodík nebo methylovou skupinu.
6. Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde Eg znamená atom vodíku.
7.

Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předchozích ,2

-20• φ · Φ··ι-* φ#·^τ< V • · »' ·' · ·,_ ·

Β» «· · ► ·· nároků, kde R znamená fenylovou skupinu, substituovanou jednou Si dvakrát halogenem nebo methylovou skupinou.
8.

Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R znamená fenylovou skupinu, substituovanou jediným substituentem v poloze 3-, nebo 4-.
9.

Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předchá2 zejícň nároků í až 7, kde R znamená fenylovou skupinu, substituovanou dvěma atom;/ halogenů v polohách 2 a 4 nebo 3 s 4.

I0o 3-(4-Rluorfenyl)-4-(4-methylsulřonylfenyl)-2-(3H)oxazolon, oxasolon,' ' 3-(3., 4-dichlor feny 1)-4-( 4-aminosulf o nylf enyl)-2(3R)-oxasolon, a .

3-(2,4-difluorfenyl)-4-(4-aminosulfohylfenyl)-2~(3H)-oxazclon.

ll₀ Způsob přípravy oxazolonových derivátů podle nároku I, jak byly definovány v kterémkoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se

a) pokud R“ znamená alkylovou skupinu' nebo skupinu vzorce -KR^R^, .kde R^ a R^ mají jiný význam, než vodík, působí na karbamát obecného vzorce V

3-(2-frhoríenyl)-4-(4-sminosulfonylfenyl)-2-(3K)- ...

R^la-O₂S-

CO-CK-O-GOhHR

R^J (V)

R^ mají významy, jak byly uvedeny v nároku .1, a R kde R~ a

2j, 3 5 3 Q znamená skupinu alkylovou nebo vzorce -NR ^r R , kde R s R znamenají vždy vzájemné nezávisle skupinu alkylovou nebo benzylo vou,bezvodou octovou kyselinou,

b) Pokud znamená alkylovou skupinu, působí se na merkapto derivát obecného vzorce VIII oa .· ·· ··' * _T,1 (VIII) kde R² a R^ ras jí významy, jak byly uvedeny v nároku 1 a nlb znamená alkylovou skupinu, oxidujícícm činidlem,

4r.5

j) pokud R znamená skupinu vzorce -NR‘n kbe R’ mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, působí se na sulfonylcerivát obecného vzorce

XI chlor· (xi) kde R² a R^J mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, aminem obecného vzorce XII

4 Γ (XII) kde R^ a R^ mají zde již-výše uvedené významy, nebo

d) pokud R¹ znamená skupinu vzorce -RR’R^, kde R² a R⁷ znamenají po vodíku,, debensyluje se odpovídající sloučenina obecného vzorce IX kde R², r\ R^ a R⁷ mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, to za omezení, že nejméně jeden se substituentů R^ a R⁷znamená bensylovou skupinu»
12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku nejméně jednu látku obecného vzorce I, jak byla definována v nárocích 1 až 10, a farmaceuticky vhodný nosič či ředidlco í’· ? ’

EJ · · ·** ·

-2213* Sloučenina obecného vzorce I, jak byla definoval v kterémkoli z nároků 1 až 10, k použití léčbě lidských jedinců?' či svírat therapií.
14. Sloučenina ovecného vzorce I, jak byla definována v kterémkoli z nároků 1 až 10, k použití při léčení bolesti- . vých stavů, horeček či zánětů, k inhibování kontrakcí hladkého svalstva v důsledku účinků prostanoiďů, nebo k'prevenci kolorektální rakoviny.'
15. Použití sloučenin obecného czorce I, jak byly definovány v kterémkoli s nároků 1 až 10 při výroba léků k léčení bolestivých stavů, horeček -nebo zánětů, k.inhibování kontrakcí hladkého svalstva v důsledku účinků prostenoidů, nebo k prevenci kolorektální rakoviny,