JPS6031825B2 - 新規ピペリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
新規ピペリジン誘導体の製造方法Info
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- JPS6031825B2 JPS6031825B2 JP50019659A JP1965975A JPS6031825B2 JP S6031825 B2 JPS6031825 B2 JP S6031825B2 JP 50019659 A JP50019659 A JP 50019659A JP 1965975 A JP1965975 A JP 1965975A JP S6031825 B2 JPS6031825 B2 JP S6031825B2
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- JP
- Japan
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- phenyl
- compound
- group
- oxobutyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規ピベリジン誘導体、それらの製造方法およ
びそれらを含有する医薬組成物に関する。
びそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明は、一般式
（式中Ｒは水素原子を表わし、ＲＩは５〜７個の炭素原
子を有するシクロアルキル、または１個または２個以上
のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリ
フルオロメチルから選ばれる基により置換されていても
よいアリールまたはペンゾィル基を表わし、〜はフェニ
ルまたはハロフェニル基をわし、そして×は酸素または
硫黄を表わす）を有する化合物およびそれらの酸付加塩
を提供する。
子を有するシクロアルキル、または１個または２個以上
のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリ
フルオロメチルから選ばれる基により置換されていても
よいアリールまたはペンゾィル基を表わし、〜はフェニ
ルまたはハロフェニル基をわし、そして×は酸素または
硫黄を表わす）を有する化合物およびそれらの酸付加塩
を提供する。
ハロフェニル基ぶｒのハロゲンはフッ素または塩素であ
りうる。
りうる。
本明細書で使用する、アルキルおよびアルコキシ基を形
容する“低級”の用語は、１から６炭素原子を含有する
ことを意味する。
容する“低級”の用語は、１から６炭素原子を含有する
ことを意味する。
通例、１から４炭素原子を含有する基が望ましい。ＲＩ
のアリール基の例としては、フェニルおよび置換フェニ
ルがある。
のアリール基の例としては、フェニルおよび置換フェニ
ルがある。
ＲＩとして使用しうる置換フェニル基は、ハロゲン、た
とえば塩素、フッ素または臭素；低級アルコキシ基、た
とえばメトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基またはブ
トキシ基：低級アルキル基、たとえばメチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎーブチル基またはィソブ
チル基；トリフルオロメチル基で置換されたフェニル基
を意味する。
とえば塩素、フッ素または臭素；低級アルコキシ基、た
とえばメトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基またはブ
トキシ基：低級アルキル基、たとえばメチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎーブチル基またはィソブ
チル基；トリフルオロメチル基で置換されたフェニル基
を意味する。
ＲＩの表わすシクロアルキル基は、シクロベンチル基、
シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基とする。
シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基とする。
なるべくは式１の化合物の−ＮＲＣＸＮＨＲＩ置換基は
４位置とする。
４位置とする。
式１の化合物の酸付加塩には、無機および有機酸より形
成される塩、特に、医薬として許容されうる酸付加塩た
とえば、硫酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ョ−化
水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩たとえばメ
タンスルホン酸塩およびｐートルェンスルホン酸塩、酢
酸塩、マレィン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩およびギ
酸塩が含まれる。
成される塩、特に、医薬として許容されうる酸付加塩た
とえば、硫酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ョ−化
水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩たとえばメ
タンスルホン酸塩およびｐートルェンスルホン酸塩、酢
酸塩、マレィン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩およびギ
酸塩が含まれる。
式１の化合物は、心循環系におよぼす作用（たとえば血
圧低下および（または）抗血圧作用）を、溢血動物によ
る試験で示す。
圧低下および（または）抗血圧作用）を、溢血動物によ
る試験で示す。
本発明化合物の抗高血圧作用は、高血圧ラットに化合物
を経口的に投与し収縮圧を測定して試験した。
を経口的に投与し収縮圧を測定して試験した。
この試験で、１ーフェニルー３一〔１一（４ーフエニル
−４−オキソブチル）ーピベリド−４ーィル〕尿素塩酸
塩は、４仇ｈｐｋの投与量で顕著な抗高血圧作用を示し
た。式１の化合物を、標準血圧ラットに静脈投与し、血
圧低下作用を調べた。
−４−オキソブチル）ーピベリド−４ーィル〕尿素塩酸
塩は、４仇ｈｐｋの投与量で顕著な抗高血圧作用を示し
た。式１の化合物を、標準血圧ラットに静脈投与し、血
圧低下作用を調べた。
この試験で、１ーフエニルー３一〔１一（４ーフエニル
ー４−オキソプチル）ピベリドー４−ィル〕チオ尿素塩
酸塩および１ーベンゾイルー３−〔１一（４ーフエニル
−４−オキソブチル）ピベリドー４−ィル〕尿素塩酸塩
は共にすぐれた活性を示した。さらに、式１のある種の
化合物は、式１の他の化合物製造の中間体として使用し
うる。
ー４−オキソプチル）ピベリドー４−ィル〕チオ尿素塩
酸塩および１ーベンゾイルー３−〔１一（４ーフエニル
−４−オキソブチル）ピベリドー４−ィル〕尿素塩酸塩
は共にすぐれた活性を示した。さらに、式１のある種の
化合物は、式１の他の化合物製造の中間体として使用し
うる。
式１の化合物は、適当な出発化合物より既知の方式で、
いくつかの方法で分子を構成することで製造しうる。
いくつかの方法で分子を構成することで製造しうる。
式１の新規化合物の製造に適用される方法は、本発明の
範囲内に含まれる。式１の化合物を製造するための有利
な方法は、式０（但し式中、Ｒ及びＡｒは式１に関連し
て定義した通りとする）と式ｍＲＩＮ＝Ｃ＝Ｘ
（ｍ）（但し式中、ＲＩは、水素を除い
て式１に関連して定義した通りとし、×は酸素またはィ
オウとする）を有する化合物とを反応することを包含す
る。
範囲内に含まれる。式１の化合物を製造するための有利
な方法は、式０（但し式中、Ｒ及びＡｒは式１に関連し
て定義した通りとする）と式ｍＲＩＮ＝Ｃ＝Ｘ
（ｍ）（但し式中、ＲＩは、水素を除い
て式１に関連して定義した通りとし、×は酸素またはィ
オウとする）を有する化合物とを反応することを包含す
る。
アミン０（Ｒは水素とする）とアミンロの別の分子のキ
ソブチレン基とが反応してシツフ塩基となる可能性を避
けるためには、反応は温和な条件で実施すべきである。
普通式１の化合物を形成する反応は室温で生起する。Ｒ
が水素である式０の出発物質は、われわれの英国特許明
細書Ｎｏ．１３４５８７２（出願４２０９０／７０およ
び３４３７６／７１）記載の方法で製造しうる。
ソブチレン基とが反応してシツフ塩基となる可能性を避
けるためには、反応は温和な条件で実施すべきである。
普通式１の化合物を形成する反応は室温で生起する。Ｒ
が水素である式０の出発物質は、われわれの英国特許明
細書Ｎｏ．１３４５８７２（出願４２０９０／７０およ
び３４３７６／７１）記載の方法で製造しうる。
式１の化合物を製造する第２の方法は、式Ｗ〜Ｃ０（Ｃ
比）３Ｙ （Ｗ）（但し式中、Ａｒは
式１に関連して定義して定義した通りであり、Ｙはハロ
ゲン原子または相当する置換可能の原子または基たとえ
ばトシル基のような有機スルホニル基とする）と、式Ｖ
（但し式中、Ｒ，ＲＩ及び×は式１に関連して定義の通
りとする）を有する化合物とを反応さすことを包含する
。
比）３Ｙ （Ｗ）（但し式中、Ａｒは
式１に関連して定義して定義した通りであり、Ｙはハロ
ゲン原子または相当する置換可能の原子または基たとえ
ばトシル基のような有機スルホニル基とする）と、式Ｖ
（但し式中、Ｒ，ＲＩ及び×は式１に関連して定義の通
りとする）を有する化合物とを反応さすことを包含する
。
式Ｗの化合物は、英国特許明細書１３４５８７携記載の
方法で製造しうる。
方法で製造しうる。
式（Ｖ）の化合物は既知の方法で製造しうる。一般式１
の化合物が製造された場合に、必要ならば、式中の１個
または１個より多くの置換基を、それぞれ、式１に関連
して規定した別の置換基に変換しうる。
の化合物が製造された場合に、必要ならば、式中の１個
または１個より多くの置換基を、それぞれ、式１に関連
して規定した別の置換基に変換しうる。
たとえば、ＲＩが水素である式１の化合物は、たとえば
、ＲＩがアリール基である式ＲＩＣＯＯＨの酸の活性誘
導体を用いてアロィル化し、ＲＩがアロィル基である式
１の化合物となしうる。式ＲＩＣＯＯＨを有する酸の反
応性誘導体の例としては、ハライドたとえばクロライド
および無水物がある。必要であれば、上記した反応のあ
る場合には、反応中に反応性置換基を保護し、あとにな
ってから遊離させうる。
、ＲＩがアリール基である式ＲＩＣＯＯＨの酸の活性誘
導体を用いてアロィル化し、ＲＩがアロィル基である式
１の化合物となしうる。式ＲＩＣＯＯＨを有する酸の反
応性誘導体の例としては、ハライドたとえばクロライド
および無水物がある。必要であれば、上記した反応のあ
る場合には、反応中に反応性置換基を保護し、あとにな
ってから遊離させうる。
本発明はまた上記定義の式１の活性化合物を活性成分と
して含有する医薬組成物を包含する。
して含有する医薬組成物を包含する。
活性化合物は望むならば微細化しうる。上記活性成分に
加えて、組成物はまた無毒の迫体を含有する。この方面
で知られている遼当な担体のいずれも、医薬用組成物を
調製するのに使用しうる。このような組成物中で、坦体
は、固体でも、液体でもまたは固体および液体の混合物
でもかまわない。固体状組成物には、粉末、錠剤、およ
びカプセルがある。固体迫体は、風味剤、潤滑剤、溶解
剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用する
、ひとつまたはひとつより多くの物質でありうる。さら
にまた、カプセル材料でもありうる。粉剤では、担体は
微細化固型物で、これを微細化活性成分と混和して用い
る。錠剤においては、活性成分と必要な結合性を有する
担体とを適当な割合で混合し、望む形および大きさ‘こ
圧縮する。粉末および錠剤は、５から９９なるべくは１
０から８０％の活性成分を含有するのが有利である。適
当な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリ
ン、殿粉、ゲラチン、トラガカント、メチルセルローズ
、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低融点のろ
うおよびココアバターがある。“組成物”には、担体と
してのカプセル材料とあわせて活性成分を用い、担体に
よりかこまれた活性成分（他の担体をあわせるかあわせ
ないで）を形成し、このような状態で結合状態にする場
合も含まれる。同様に、キャシェーも包含される。適当
な液状組成物には、無菌溶液、懸濁液、ェマツジョン、
シラツプおよびエリキシールがある。
加えて、組成物はまた無毒の迫体を含有する。この方面
で知られている遼当な担体のいずれも、医薬用組成物を
調製するのに使用しうる。このような組成物中で、坦体
は、固体でも、液体でもまたは固体および液体の混合物
でもかまわない。固体状組成物には、粉末、錠剤、およ
びカプセルがある。固体迫体は、風味剤、潤滑剤、溶解
剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用する
、ひとつまたはひとつより多くの物質でありうる。さら
にまた、カプセル材料でもありうる。粉剤では、担体は
微細化固型物で、これを微細化活性成分と混和して用い
る。錠剤においては、活性成分と必要な結合性を有する
担体とを適当な割合で混合し、望む形および大きさ‘こ
圧縮する。粉末および錠剤は、５から９９なるべくは１
０から８０％の活性成分を含有するのが有利である。適
当な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリ
ン、殿粉、ゲラチン、トラガカント、メチルセルローズ
、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低融点のろ
うおよびココアバターがある。“組成物”には、担体と
してのカプセル材料とあわせて活性成分を用い、担体に
よりかこまれた活性成分（他の担体をあわせるかあわせ
ないで）を形成し、このような状態で結合状態にする場
合も含まれる。同様に、キャシェーも包含される。適当
な液状組成物には、無菌溶液、懸濁液、ェマツジョン、
シラツプおよびエリキシールがある。
活性成分は、医薬として許容されうる無菌の液体担体た
とえば無菌水、無菌有機溶媒または両方の混合物といっ
た担体中に溶解または懸濁させうる。なるべくは液体担
体は、注射に適当なものとする。活性成分に十分に溶解
性がある時には、担体としての生理食塩水中に溶解しう
る。不溶にすぎるときには、いよいよ適当な溶媒中に溶
解させうる。たとえば、水性プロピレングリコールまた
はポリエチレングリコール溶液がある。１０からら７５
重量パーセントのグリコールを含有する水性プロピレン
グリコールが一般的に適当である。
とえば無菌水、無菌有機溶媒または両方の混合物といっ
た担体中に溶解または懸濁させうる。なるべくは液体担
体は、注射に適当なものとする。活性成分に十分に溶解
性がある時には、担体としての生理食塩水中に溶解しう
る。不溶にすぎるときには、いよいよ適当な溶媒中に溶
解させうる。たとえば、水性プロピレングリコールまた
はポリエチレングリコール溶液がある。１０からら７５
重量パーセントのグリコールを含有する水性プロピレン
グリコールが一般的に適当である。
８Ｕの例として、微細化活性成分を水性殿粉またはナト
リウムカルボキシメチルセルローズ溶液かまたは適当な
油たとえば落花生油に懸濁させて組成物となしうる。
リウムカルボキシメチルセルローズ溶液かまたは適当な
油たとえば落花生油に懸濁させて組成物となしうる。
無菌溶液または懸濁液である液体医薬用組成物は、筋肉
、腹腔または皮下注射で使用しうる。多くの例で化合物
は経口的に活性があり、液体または固体の組成物の形で
経口投与しうる。なるべくは医薬用組成物は単位投与形
態で使用する。
、腹腔または皮下注射で使用しうる。多くの例で化合物
は経口的に活性があり、液体または固体の組成物の形で
経口投与しうる。なるべくは医薬用組成物は単位投与形
態で使用する。
このような形では、活性成分の適当量を含有する単位投
与量に組成物を分割する。単位投与形態は包装組成物で
ありうる。包装物は、一定量の組成物を含有する、たと
えば粉剤または／ベィアルまたはアンプルでありうる。
単位投与形態は１個カプセル、カシェーまたは錠剤自体
でありうるし、これらを数個あわせ包装したものでもあ
りうる。単位投与形態とした組成物中の活性成分の量は
、活・性成分の特定の用途および活性に応じて、５の９
または以下より５０の９または以上に変化しうるし調整
しうる。
与量に組成物を分割する。単位投与形態は包装組成物で
ありうる。包装物は、一定量の組成物を含有する、たと
えば粉剤または／ベィアルまたはアンプルでありうる。
単位投与形態は１個カプセル、カシェーまたは錠剤自体
でありうるし、これらを数個あわせ包装したものでもあ
りうる。単位投与形態とした組成物中の活性成分の量は
、活・性成分の特定の用途および活性に応じて、５の９
または以下より５０の９または以上に変化しうるし調整
しうる。
本発明はまた、化合物を単位投与形態とし、担体なしで
化合物を用いる場合も含む。次の実施例で本発明を説明
する。
化合物を用いる場合も含む。次の実施例で本発明を説明
する。
例１
１ーフエニルー３−〔１一（４ーフエニルー４ーオキソ
ブチル）ピベリドー４ーィル〕尿素４ーアミノ−１−（
４−フエニル−４−オキソブチル）ピベリジン（１．２
斑）をベンゼン（１２５ｃｃ）中で室温でかきまぜてお
き、フェニルィソシアネート（０．６３ｇ、５％過剰）
をベンゼン（２５ｃｃ）中に含有する溶液を添加する。
ブチル）ピベリドー４ーィル〕尿素４ーアミノ−１−（
４−フエニル−４−オキソブチル）ピベリジン（１．２
斑）をベンゼン（１２５ｃｃ）中で室温でかきまぜてお
き、フェニルィソシアネート（０．６３ｇ、５％過剰）
をベンゼン（２５ｃｃ）中に含有する溶液を添加する。
生成物はすぐに沈殿を開始する。反応混合物を室温で１
鞘時間かきまぜたあと、標記化合物を白色固体（１．５
５ｇ）として炉取し、乾燥し、エタノール性塩化水素で
処理して塩酸塩（１．５７ｇ）とする。（収率７８％、
融点＞１９０度Ｃ（分解）。Ｃ２２日２７Ｎ３０２ＨＣ
Ｉとしての計算値、Ｃ，６５．７３；日，７．０２；Ｎ
，１０．４５％。実験値、Ｃ，６５．５８：日，７．０
７；Ｎ，１０．３１％。例２１−（４−メトキシフエニ
ル）一３一〔１一（４−フエニルー４ーオキソブチル）
ピベリドー４ーイル〕尿素４ーアミノ−１−（４ーフエ
ニルー４ーオキソブチル）ピベリジン（１．２※）およ
び４−メトキシフェニルィソシアネート（０．８を）と
を、例１の方法でペンンゼン（１２５ｃｃ）中で縮合さ
せて標記化合物（１．３ｇ）とする。
鞘時間かきまぜたあと、標記化合物を白色固体（１．５
５ｇ）として炉取し、乾燥し、エタノール性塩化水素で
処理して塩酸塩（１．５７ｇ）とする。（収率７８％、
融点＞１９０度Ｃ（分解）。Ｃ２２日２７Ｎ３０２ＨＣ
Ｉとしての計算値、Ｃ，６５．７３；日，７．０２；Ｎ
，１０．４５％。実験値、Ｃ，６５．５８：日，７．０
７；Ｎ，１０．３１％。例２１−（４−メトキシフエニ
ル）一３一〔１一（４−フエニルー４ーオキソブチル）
ピベリドー４ーイル〕尿素４ーアミノ−１−（４ーフエ
ニルー４ーオキソブチル）ピベリジン（１．２※）およ
び４−メトキシフェニルィソシアネート（０．８を）と
を、例１の方法でペンンゼン（１２５ｃｃ）中で縮合さ
せて標記化合物（１．３ｇ）とする。
エタノール／塩酸より結晶化し塩酸塩（１．２鍵）をう
る。融点１９９．２度Ｃ。Ｃ２２比９Ｎ３ＱＨＣＩとし
ての計算値、Ｃ，６３．８９：日，６．嬰；Ｎ，９．７
２％。
る。融点１９９．２度Ｃ。Ｃ２２比９Ｎ３ＱＨＣＩとし
ての計算値、Ｃ，６３．８９：日，６．嬰；Ｎ，９．７
２％。
実験値、Ｃ，弘．５２：日，６．８５：Ｎ，９．７１％
。例３ １−（３ートルイル）一３一〔１−（４ーフエニルー４
ーオキソプチル）ピベリドー４−イル〕尿素４−アミノ
ー１一（４ーフエニル−４ーオキソプチル）ピベリジン
（１．２巡）および３ートルイルィソシアネート（０．
７※）を、例１の方法でベンゼン（１２５ｃｃ）中で縮
合させて標記化合物（１．１ｇ）とする。
。例３ １−（３ートルイル）一３一〔１−（４ーフエニルー４
ーオキソプチル）ピベリドー４−イル〕尿素４−アミノ
ー１一（４ーフエニル−４ーオキソプチル）ピベリジン
（１．２巡）および３ートルイルィソシアネート（０．
７※）を、例１の方法でベンゼン（１２５ｃｃ）中で縮
合させて標記化合物（１．１ｇ）とする。
Ｅ■Ｈ／Ｈｃｌより結晶化し塩酸塩（０．７ｇ）とする
。融点１８１．６度Ｃ。Ｃ離日２ぶ３０２ＨＣＩとして
の計算値は、Ｃ，６３．６０：日，７．３７；Ｎ，９．
６８％。実験値、Ｃ，６４．０７：日，７．乳；Ｎ，９
．７７％。例４１−（２，６ージメチルフエニル）−３
一〔１一（４ーフエニルー４ーオキソブチル）ピベリド
ー４−イル〕尿素４ーアミノー１−（４−フエニル−４
ーオキソブチル）ピベリジン（１．２柊）と２，６−ジ
メチルフェニルィソシアネート（０．８１ｇ）とを、例
１記載の方法で、ベンゼン（１２５ｃｃ）中で縮合させ
て、標記化合物（１．１ｇ）とする。
。融点１８１．６度Ｃ。Ｃ離日２ぶ３０２ＨＣＩとして
の計算値は、Ｃ，６３．６０：日，７．３７；Ｎ，９．
６８％。実験値、Ｃ，６４．０７：日，７．乳；Ｎ，９
．７７％。例４１−（２，６ージメチルフエニル）−３
一〔１一（４ーフエニルー４ーオキソブチル）ピベリド
ー４−イル〕尿素４ーアミノー１−（４−フエニル−４
ーオキソブチル）ピベリジン（１．２柊）と２，６−ジ
メチルフェニルィソシアネート（０．８１ｇ）とを、例
１記載の方法で、ベンゼン（１２５ｃｃ）中で縮合させ
て、標記化合物（１．１ｇ）とする。
ＥｔＯＨ／ＨＣＩより結晶化した塩酸塩（０．８酸）を
うる。融点は２１４．２度Ｃ。Ｃ２４ＨｍＮ３０２ＨＣ
Ｉとしての計算値はＣ，６７．０６：日，７．４５；Ｎ
，９．７８％。実験値は、Ｃ，６７．４４：日，７．５
５：Ｎ，９．５４％；例５１一（２−トリフルオルメチ
ルフエニル）−３一〔１一（４ーフエニル−４−オキソ
ブチル）−ピベリドー４−ィル〕尿素４ーアミノー１−
（４ーフエニル−４−オキソブチル）ピベリジン（１．
２３ｇ）と２−トリフルオルメチルフエニルイソシアネ
ート（１．０３ｇ）とを例１記載の方法でベンゼン（１
２５ｃｃ）中で縮合させて、標記化合物（１．０１ｇ）
をうる。
うる。融点は２１４．２度Ｃ。Ｃ２４ＨｍＮ３０２ＨＣ
Ｉとしての計算値はＣ，６７．０６：日，７．４５；Ｎ
，９．７８％。実験値は、Ｃ，６７．４４：日，７．５
５：Ｎ，９．５４％；例５１一（２−トリフルオルメチ
ルフエニル）−３一〔１一（４ーフエニル−４−オキソ
ブチル）−ピベリドー４−ィル〕尿素４ーアミノー１−
（４ーフエニル−４−オキソブチル）ピベリジン（１．
２３ｇ）と２−トリフルオルメチルフエニルイソシアネ
ート（１．０３ｇ）とを例１記載の方法でベンゼン（１
２５ｃｃ）中で縮合させて、標記化合物（１．０１ｇ）
をうる。
ＥｔＯＨ／ＨＣＩより結晶化して塩酸塩（０．６７ｇ）
をうる。融点１９３．７度Ｃ。Ｃ離日２６Ｆ３Ｎ３０２
ＨＣＩとしての計算値は、Ｃ，５８．７３：日，５．７
５：′Ｎ，８．９４％。実験値は、Ｃ，５８‐８８；日
，５‐９３；Ｎ，８‐７９％。例６１一（４ークロルフ
エニル）一３一〔１一（４−フエニルー４−オキソブチ
ル）ピベリド−４ーイル〕尿素４−アミノー１一（４−
フエニルー４−オキソブチル）ピベリジン（１．２３ｇ
）と４−クロルフエニルィソシアネート（０．８酸）と
を、例１記載の方法でベンゼン（１２５ｃｃ）中で縮合
させて標記化合物（１．５ｇ）とする。
をうる。融点１９３．７度Ｃ。Ｃ離日２６Ｆ３Ｎ３０２
ＨＣＩとしての計算値は、Ｃ，５８．７３：日，５．７
５：′Ｎ，８．９４％。実験値は、Ｃ，５８‐８８；日
，５‐９３；Ｎ，８‐７９％。例６１一（４ークロルフ
エニル）一３一〔１一（４−フエニルー４−オキソブチ
ル）ピベリド−４ーイル〕尿素４−アミノー１一（４−
フエニルー４−オキソブチル）ピベリジン（１．２３ｇ
）と４−クロルフエニルィソシアネート（０．８酸）と
を、例１記載の方法でベンゼン（１２５ｃｃ）中で縮合
させて標記化合物（１．５ｇ）とする。
ＥのＨ／ＨＣＩより結晶化し塩酸塩（１．１被）をうる
。融点２４５．０度Ｃ。Ｃ２２日２６Ｃ…３０２ＨＣＩ
としての計算値は、Ｃ，６０．５０；日，６．１９；Ｎ
，９．６３％。実験値、６０．７５：日，６．４０：Ｎ
，９．５９％。例７ １一（３，４ージクロルフエニル）一３一〔１−（４−
フエニルー４−オキソブチル）ピベリドー４−ィル〕尿
素４ーアミノー１一（４−フエニルー４−オキソブチル
）ピベリジン（１．２錐）と３，４−ジクロルフェニル
ィソシアネート（１．０３ｇ）とを例１記載の方法でベ
ンゼン（１２５ｃｃ）中で縮合させて標記化合物（１．
被）とする。
。融点２４５．０度Ｃ。Ｃ２２日２６Ｃ…３０２ＨＣＩ
としての計算値は、Ｃ，６０．５０；日，６．１９；Ｎ
，９．６３％。実験値、６０．７５：日，６．４０：Ｎ
，９．５９％。例７ １一（３，４ージクロルフエニル）一３一〔１−（４−
フエニルー４−オキソブチル）ピベリドー４−ィル〕尿
素４ーアミノー１一（４−フエニルー４−オキソブチル
）ピベリジン（１．２錐）と３，４−ジクロルフェニル
ィソシアネート（１．０３ｇ）とを例１記載の方法でベ
ンゼン（１２５ｃｃ）中で縮合させて標記化合物（１．
被）とする。
ＥｔＯＨ／ＨＣＩより結晶化し、塩酸塩（１．１彼）を
うる。融点２１７．９度Ｃ。Ｃ２２日２５ＣＩ２Ｎ３０
２ＨＣＩとしての計算値は、Ｃ，５６．０７：日，５．
５２：Ｎ，８．８２％。実験値は、Ｃ，５６．００；日
，５．６６；Ｎ，８．８１％。例８１−フエニルー３一
（１−〔３ーベンゾイプロピル〕ピベリドー４−ィル）
チオ尿素４ーアミノー１一（４−フエニルー４−オキソ
ブチル）ピベリジン（１．２斑、０．００５モル）を、
ベンゼン（１２５ｃｃ）中でフエニルイソチオシアネー
ト（０．７竣、０．００５５モル）で処理し、混合物は
室温で２４時間かくはんする。
うる。融点２１７．９度Ｃ。Ｃ２２日２５ＣＩ２Ｎ３０
２ＨＣＩとしての計算値は、Ｃ，５６．０７：日，５．
５２：Ｎ，８．８２％。実験値は、Ｃ，５６．００；日
，５．６６；Ｎ，８．８１％。例８１−フエニルー３一
（１−〔３ーベンゾイプロピル〕ピベリドー４−ィル）
チオ尿素４ーアミノー１一（４−フエニルー４−オキソ
ブチル）ピベリジン（１．２斑、０．００５モル）を、
ベンゼン（１２５ｃｃ）中でフエニルイソチオシアネー
ト（０．７竣、０．００５５モル）で処理し、混合物は
室温で２４時間かくはんする。
沈殿した標記化合物を炉取し、少量の新しいベンゼンで
洗い乾燥する（１．１７ｇ）。塩酸塩に変えるには、エ
タノールに溶解し、ＨＣＩ飽和エタノール溶液を、ちよ
うど酸性とし、エーテルは加えて結晶化を促進する。無
色針状晶として標記化合物の塩酸塩を炉取する。１．１
７ｇ。
洗い乾燥する（１．１７ｇ）。塩酸塩に変えるには、エ
タノールに溶解し、ＨＣＩ飽和エタノール溶液を、ちよ
うど酸性とし、エーテルは加えて結晶化を促進する。無
色針状晶として標記化合物の塩酸塩を炉取する。１．１
７ｇ。
融点２２１．３度Ｃ。Ｃ２２日的Ｎ３０Ｓ．ＨＣＩとし
ての計算値、Ｃ，６３．２１：日，６．７５；Ｎ，１０
．０５％。実験値、Ｃ，６２．８７：日，７．０７；Ｎ
，９．９４％。例９ ‐１ーシクロヘキシル−３一
〔１一（４−フエニルー４ーオキソプチル）ピベリド−
４−イル〕尿素４ーアミノ−１−（４−フエニルー４−
オキソブチル）ピベリジン（１．２錐，０．００５モル
）をベンゼン（５０ｃｃ）に溶解し、混合物をシクロヘ
キシルイソシアネート（０．総繋、０．００５５モル）
で処理する。
ての計算値、Ｃ，６３．２１：日，６．７５；Ｎ，１０
．０５％。実験値、Ｃ，６２．８７：日，７．０７；Ｎ
，９．９４％。例９ ‐１ーシクロヘキシル−３一
〔１一（４−フエニルー４ーオキソプチル）ピベリド−
４−イル〕尿素４ーアミノ−１−（４−フエニルー４−
オキソブチル）ピベリジン（１．２錐，０．００５モル
）をベンゼン（５０ｃｃ）に溶解し、混合物をシクロヘ
キシルイソシアネート（０．総繋、０．００５５モル）
で処理する。
１報時間かきまぜてから、混合物を炉過し標記化合物の
１／２ｋ和物を無色結晶をうる。
１／２ｋ和物を無色結晶をうる。
０．９５を。
融点１７８．６度Ｃ。Ｃ２２日３３Ｎ３０２１／２日２
０としての計算値、Ｃ，６９．４４：日，９．０１：Ｎ
，１１．０４％。
０としての計算値、Ｃ，６９．４４：日，９．０１：Ｎ
，１１．０４％。
実験値は、Ｃ，６９．２０：日，９．００；Ｎ，１０．
７９％。例 １０１−（３ートリフルオルメチルフエニ
ル）一３一〔１−（４−フエニルー４ーオキソブチル）
ーピベリドー４ーィル〕尿素４−アミ／一１−（４ーフ
エニルー４ーオキソブチル）ピベリジン（１．２３雄）
と３ートリフルオルメチルフエニルイソシアネート（１
．０３ｇ、５％過剰）とを、例１記載の方法で、ベンゼ
ン中で縮合させて、白色固体状（１．２総）の標記化合
物とする。
７９％。例 １０１−（３ートリフルオルメチルフエニ
ル）一３一〔１−（４−フエニルー４ーオキソブチル）
ーピベリドー４ーィル〕尿素４−アミ／一１−（４ーフ
エニルー４ーオキソブチル）ピベリジン（１．２３雄）
と３ートリフルオルメチルフエニルイソシアネート（１
．０３ｇ、５％過剰）とを、例１記載の方法で、ベンゼ
ン中で縮合させて、白色固体状（１．２総）の標記化合
物とする。
エタノール性塩化水素より結晶化し塩酸塩（１．００６
ｇ、融点 １９２．５度 Ｃ ）を う る 。Ｃ２３
日２ず３Ｎ３０２・ＨＣ１・日２０としての計算値は、
Ｃ，５６．５６；日，５．５３：Ｎ，８．６０％。実験
値は、Ｃ，５６．６０；日，５．７９；Ｎ，８．５３％
。例１１１ーベンゾイルリ‐３一〔１一（４−フエニル
ー４ーオキソブチル）ピベリドー４−ィル〕尿素４−ア
ミノー１−（４−フエニルー４−オキソブチル）ピベリ
ジン（１．２３後）を、例１記載の方法で、ベンゾィル
ィソシアネート（０．８１ｇ、５％過剰）で処理する。
ｇ、融点 １９２．５度 Ｃ ）を う る 。Ｃ２３
日２ず３Ｎ３０２・ＨＣ１・日２０としての計算値は、
Ｃ，５６．５６；日，５．５３：Ｎ，８．６０％。実験
値は、Ｃ，５６．６０；日，５．７９；Ｎ，８．５３％
。例１１１ーベンゾイルリ‐３一〔１一（４−フエニル
ー４ーオキソブチル）ピベリドー４−ィル〕尿素４−ア
ミノー１−（４−フエニルー４−オキソブチル）ピベリ
ジン（１．２３後）を、例１記載の方法で、ベンゾィル
ィソシアネート（０．８１ｇ、５％過剰）で処理する。
反応混合物を蒸発させて白色固形物（１．８１ｇ）とし
て標記化合物をうる。エタノール性塩化水素より結晶化
して塩酸塩（１．２０雌、融点２０１．６度Ｃ）をうる
。
て標記化合物をうる。エタノール性塩化水素より結晶化
して塩酸塩（１．２０雌、融点２０１．６度Ｃ）をうる
。
Ｃ２３日幻Ｎ３０３・ＨＣ１・２ＬＯとしての計算値は
、Ｃ，５９．２８；日，６．９２：Ｎ，９．０２％。実
験値は、Ｃ，５９．４３：日，６．９７；Ｎ，８．８４
％。例１２ １ーベンゾイル−３−〔１一（４ーフエニル−４ーオキ
ソブチル）ピベリドー４ーイル〕チオ尿素アンモニウム
イソチオシアネート（０．４を）に、乾燥アセトン（７
ｃｃ）中で、ベンゾイルクロラィド（０．７１ｇ）を添
加し、混合物は５分間還流させる。
、Ｃ，５９．２８；日，６．９２：Ｎ，９．０２％。実
験値は、Ｃ，５９．４３：日，６．９７；Ｎ，８．８４
％。例１２ １ーベンゾイル−３−〔１一（４ーフエニル−４ーオキ
ソブチル）ピベリドー４ーイル〕チオ尿素アンモニウム
イソチオシアネート（０．４を）に、乾燥アセトン（７
ｃｃ）中で、ベンゾイルクロラィド（０．７１ｇ）を添
加し、混合物は５分間還流させる。
４−アミノー１一（４ーフエニル−４−オキソブチル）
ピベリジン（１．２松）を乾燥ァセトン（１０ｃｃ）中
に含有する溶液を上記溶液に添加する。
ピベリジン（１．２松）を乾燥ァセトン（１０ｃｃ）中
に含有する溶液を上記溶液に添加する。
混合物は１０分間還流させる。溶液を水（１００ｃｃ）
にあげ、混合物をクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム抽出液を蒸発させ、バック色の固型物として標記化合
物をうる。エタノール性塩化水素より結晶化し塩酸塩（
０．５８雌、融点１８７．０度Ｃ）をうる。Ｃ２３日幻
Ｎ３０２Ｓ・ＨＣ１・１／４日２０としての計算値は、
Ｃ，６１．２７；日，６．３３；Ｎ，９．３２％。
にあげ、混合物をクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム抽出液を蒸発させ、バック色の固型物として標記化合
物をうる。エタノール性塩化水素より結晶化し塩酸塩（
０．５８雌、融点１８７．０度Ｃ）をうる。Ｃ２３日幻
Ｎ３０２Ｓ・ＨＣ１・１／４日２０としての計算値は、
Ｃ，６１．２７；日，６．３３；Ｎ，９．３２％。
実験値は、Ｃ，６１‐１７；日，６‐６４；Ｎ，９‐１
７％。例１３１ーフエニルー３−〔１一（４一ｐ−フル
オロフエニルー４−オキソブチル）ピベリドー４ーイル
〕尿素例１の方法を繰返し、４ーアミノー１一（４ーフ
ルオロフヱニルー４ーオキソブチル）ピベリジンをフェ
ニルィソシアネートと反応させて標記化合物を得る；塩
酸塩の融点：２４２〜２４５００例 １４１ーベンゾイ
ルー３−〔１一（４−フエニル−４−オキソブチル）ピ
ベリド−４−ィル〕尿素炭酸カリウム（１１．０略；０
．０８モル）を４ーベンゾイルウレイドピベリジン（１
８．７８ｇ；０．０８モル）とともに細かく粉砕し、次
いで４−クロルブチロフェノン（１４．６雌；０．０８
モル）を加える。
７％。例１３１ーフエニルー３−〔１一（４一ｐ−フル
オロフエニルー４−オキソブチル）ピベリドー４ーイル
〕尿素例１の方法を繰返し、４ーアミノー１一（４ーフ
ルオロフヱニルー４ーオキソブチル）ピベリジンをフェ
ニルィソシアネートと反応させて標記化合物を得る；塩
酸塩の融点：２４２〜２４５００例 １４１ーベンゾイ
ルー３−〔１一（４−フエニル−４−オキソブチル）ピ
ベリド−４−ィル〕尿素炭酸カリウム（１１．０略；０
．０８モル）を４ーベンゾイルウレイドピベリジン（１
８．７８ｇ；０．０８モル）とともに細かく粉砕し、次
いで４−クロルブチロフェノン（１４．６雌；０．０８
モル）を加える。
混合物をスラリーとして蒸気裕上で加熱し、スラリーを
次いでさらに２時間この温度で蝿拝する。水（２４０の
こ）を加え、混合物を蒸気裕上でさらに２時間、加熱蝿
拝する。冷却後に、固形物を櫨取し、乾燥させる。この
固形物をエーテルで洗浄し、生成物１３．０鍵を得る。
この生成物を熱いエタノール中に懸濁し、エタノール性
ＨＣＩで酸性にする。溶液として溶解した固形物を僅か
に酸性にする。この溶液を冷却すると、標記化合物の塩
酸塩が晶出する。これを櫨取し、乾燥させ、塩酸塩・半
水和物として９．３彼を得る：融点２０３〜２０６℃。
例１５１ーフエニルー３−〔１一（４ーフエニルー４−
オキソブチル）ピベリド−４ーィル〕尿素例１４と同様
の方法を使用して、４−フェニルゥレイドピベリジンを
４一クロルブチロフエノンとを炭酸カリウムの存在下に
反応させ、標記化合物を得る；塩酸塩の融点：＞１９０
ｑｏ（分解）。
次いでさらに２時間この温度で蝿拝する。水（２４０の
こ）を加え、混合物を蒸気裕上でさらに２時間、加熱蝿
拝する。冷却後に、固形物を櫨取し、乾燥させる。この
固形物をエーテルで洗浄し、生成物１３．０鍵を得る。
この生成物を熱いエタノール中に懸濁し、エタノール性
ＨＣＩで酸性にする。溶液として溶解した固形物を僅か
に酸性にする。この溶液を冷却すると、標記化合物の塩
酸塩が晶出する。これを櫨取し、乾燥させ、塩酸塩・半
水和物として９．３彼を得る：融点２０３〜２０６℃。
例１５１ーフエニルー３−〔１一（４ーフエニルー４−
オキソブチル）ピベリド−４ーィル〕尿素例１４と同様
の方法を使用して、４−フェニルゥレイドピベリジンを
４一クロルブチロフエノンとを炭酸カリウムの存在下に
反応させ、標記化合物を得る；塩酸塩の融点：＞１９０
ｑｏ（分解）。
例 １６１一（４−メトキシフエニル）一３−〔１一（
４ーフエニル−４−オキソブチル）ピベリドー４−ィル
〕尿素例１４と同機の方法を使用して、４−メトキシフ
エニルーウレイドピベリジンと４一クロルブチロフェノ
ンとを炭酸カリウムの存在で反応させて、標記化合物を
得る：塩酸塩の融点：１９９．〆○。
４ーフエニル−４−オキソブチル）ピベリドー４−ィル
〕尿素例１４と同機の方法を使用して、４−メトキシフ
エニルーウレイドピベリジンと４一クロルブチロフェノ
ンとを炭酸カリウムの存在で反応させて、標記化合物を
得る：塩酸塩の融点：１９９．〆○。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素を表わし、Ｒ＾１は５〜７個の炭素原
子を有するシクロアルキルまたは１個または２個以上の
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリフ
ルオロメチルから選ばれる基により置換されていてもよ
いアリールまたはベンゾイル基を表わし、Ａｒはフエニ
ルまたはハロフエニル基を表わし、そしてＸは酸素また
は硫黄を表わす）を有する化合物またはその酸付加塩の
製造にあたり、式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＡｒは式Iについて定義したとおりで
ある）の化合物を式IIIＲ＾１Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （III） （式中Ｒ＾１は式Iについて定義したとおりであり、
そしてＸは酸素または硫黄である）の化合物と反応させ
、所望により得られた式Iの化合物をその酸付加塩とし
て単離することを特徴とする上記式Iの化合物の製造方
法。 ２ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素を表わし、Ｒ＾１は５〜７個の炭素原
子を有するシクロアルキルまたは１個または２個以上の
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリフ
ルオロメチルから選ばれる基により置換されていてもよ
いアリールまたはベンゾイル基を表わし、Ａｒはフエニ
ルまたはハロフエニル基を表わし、そしてＸは酸素また
は硫黄を表わす）を有する化合物またはその酸付加塩の
製造にあたり、 式IV ＡｒＣＯ（ＣＨ＿２）＿３Ｙ （IV） （式中Ａｒは式Iについて定義したとおりであり、そ
してＹはハロゲン原子または均等な置換可能な原子また
は基である）の化合物を式V▲数式、化学式、表等があ
ります▼ （式中Ｒ，Ｒ＾１およびＸは式Iについて定義したと
おりである）の化合物と反応させ、所望により得られた
式Iの化合物をその酸付加塩として単離することを特徴
とする上記式Iの化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7278/1974 | 1974-02-18 | ||
| GB727874A GB1459506A (en) | 1974-02-18 | 1974-02-18 | Piperidine derivatives |
| ZA00754726A ZA754726B (en) | 1974-02-18 | 1975-07-22 | Piperidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS50116480A JPS50116480A (ja) | 1975-09-11 |
| JPS6031825B2 true JPS6031825B2 (ja) | 1985-07-24 |
Family
ID=26241311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50019659A Expired JPS6031825B2 (ja) | 1974-02-18 | 1975-02-17 | 新規ピペリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4073790A (ja) |
| JP (1) | JPS6031825B2 (ja) |
| BE (1) | BE825458A (ja) |
| CA (1) | CA1046065A (ja) |
| CH (3) | CH612937A5 (ja) |
| DE (1) | DE2505500A1 (ja) |
| FR (1) | FR2261008B1 (ja) |
| GB (1) | GB1459506A (ja) |
| HK (1) | HK57881A (ja) |
| IN (1) | IN140599B (ja) |
| NL (1) | NL7501913A (ja) |
| ZA (1) | ZA754726B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| US4281132A (en) * | 1977-10-29 | 1981-07-28 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidino ureas and thioureas |
| US4722930A (en) * | 1980-03-01 | 1988-02-02 | John Wyeth And Brother Limited | 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives |
| US4806552A (en) * | 1980-03-01 | 1989-02-21 | John Wyeth & Brother, Limited | Pyridyl- and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof |
| CA1173037A (en) * | 1980-03-01 | 1984-08-21 | John L. Archibald | Piperidino ureas as antidepressants |
| US4399286A (en) * | 1981-07-16 | 1983-08-16 | Mead Johnson & Company | Antiarrhythmic phenethylpiperidine compounds |
| DE3381799D1 (de) * | 1983-09-19 | 1990-09-13 | Bouchara Sa | Substituierte, piperidinoguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| GB8528234D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| NZ525108A (en) * | 1998-03-31 | 2005-02-25 | Acadia Pharm Inc | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| US6528529B1 (en) * | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| DE19952146A1 (de) * | 1999-10-29 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3238215A (en) * | 1963-10-17 | 1966-03-01 | Sterling Drug Inc | 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines |
| GB1345872A (en) * | 1970-09-03 | 1974-02-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives |
-
1974
- 1974-02-18 GB GB727874A patent/GB1459506A/en not_active Expired
-
1975
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- 1975-02-11 CH CH161075A patent/CH613191A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-12 BE BE153297A patent/BE825458A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-12 US US05/549,271 patent/US4073790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-02-17 FR FR7504834A patent/FR2261008B1/fr not_active Expired
- 1975-02-17 JP JP50019659A patent/JPS6031825B2/ja not_active Expired
- 1975-02-18 NL NL7501913A patent/NL7501913A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-02-18 CA CA220,677A patent/CA1046065A/en not_active Expired
- 1975-07-22 ZA ZA00754726A patent/ZA754726B/xx unknown
- 1975-07-25 IN IN1449/CAL/75A patent/IN140599B/en unknown
-
1979
- 1979-04-17 CH CH360279A patent/CH615914A5/de not_active IP Right Cessation
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1981
- 1981-11-26 HK HK578/81A patent/HK57881A/xx unknown
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