PT91634A - Processo para a preparacao de derivados de etanosulfonamida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de OíffiHO PHAHMACEUIIOAL CQHPO-RâlION, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em U, S. Route 202, Raritan, New Jersey, Estados Unidjj da America, (inventor: Ronald Ko Russe residente nos E.U.Á.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ΕΡΑ ΝΟ SULiONAMIPA E DE COMPOSIÇÕES EARMACE' PICAS Q,UE OS QQmÊMn

DESCRIÇÃO

Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a novos dericados de etanossulfonamida em que a parte sulfonamida está ligada a uma 3-(cicloalquilaminometil)-fenoxialquilamina. Os derivados de etanossulfonamida são úteis como agentes anti-se-cretores e podem ser aplicados no tratamento da úlcera plptica

Resumo da incenção  presente invenção refere-se a compos tos de etanossulfonamidas de fórmula geral

RCH2CH2S0 2nch2ch2ch2-o t I Rn Ro

ch2-n I \ o (I) - 1 -

naqual '' ' '' - R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j^i R^representa um átomo de hidrogénio ou um ião metálico, alcali no, ou alcalino-terroso farmaceuticamente aceitável, tal cc mo o sédiot potássio, cálcio ou magnésio» R^ representa um átomo de hidrogénio, eloro, "bromo ou flúor, ou um grupo alquilo 0^_g, alquilo G^_0 de cadeia ramificada, alcoxi 0-^g, alcoxi Q^g de cadeia ramificada, t ri fluo-rometilo, nitro, RHGQ-alquilo 0χ_^, ou de férmula geral HRcjRg ou 002^^ em que R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al- a"110 °i_6i Εψ representa um átomo de hidrogénio ou R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de cloro, bromo ou flúor, ou um grupo trifluorometilo; e X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de férmula geral HRg, GHRg ou cm que Rg representa um grupo alqui- 1° 0-j^ e n representa um número inteiro 1, 2 ou 5; e aos seus sais fisiolégicamente aceitáveis·

Os derivados de etanossulfonamida são Úteis como agentes anti-secretores que podem ser aplicados no tratamento da úlcera péptica.

Ra bibliografia não se encontraram exemplos dum grupo sulfonamida ligado a uma 3-(cicloalquilaminome« til)-fenoxialquilamina·

Descrição pormenorizada da invenção Á presente invenção, nos seus efeitos mais latos, refere-se a derivados de etanossulfonamidas que exibem actividade anti-secretora nos mamíferos. Os compostos de etanossulfonamida desta invenção, que demonstram actividade anti-secretora são representados pela férmula geral anterior· os compostos preferidos da presente invenção são aqueles em qu4 - 2 - k

WL

e B-2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio} representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, fláor, ou um grupo nitro, alquilo 01-6, alquilo C^g de cadeia ramificada, trifluorometilo ou de férmula geral CQ^R,., e R^ repre-· senta um átomo de hidrogénio ou R^ e R^ representam, cada um, independentemente um átomo de cloro ou um grupo trifluc-rometilo; e

Rp, representa um grupo alquilo 01-6; X representa um grupo -(GHg)^ e n representa um nômero intei*·-ro 1, 2 ou 5.

Os derivados de ébanossulfonamida da presente invenção preparam-se como se mostra no esquema I.

Esquema I

- 3 - B&mai

·—so2n. i H

£XO ψ

Os derivados de etanossulfonamida da presente invenção preparam-se como segue: A anilina 1 obtlm-se como uma substância comercializada ou quando R^ representa um grupo alquil inferior, prepara-se a anilina pelos processos descritos na bibliografia tais como por G.W· Gribble et al.t J. Am» Ohem. Soo» 96, 7812 (197^)· 0 fluoreto de etenossulfonilo 2 obtlm-se no comlrcio ou prepara-se pelo processo descrito na bibliografia por J.J. Krutak et al», J.Org. Ghem. 44, 387 (1979)· A anilina 1, na qual R-^ e R^ representam cada um, um átomo de hidrogénio, 4-bromo, 4-flúor, 3,4-dicloro, um grupo 4-butilo, 4-pentoxi, 4-isopropoxi, 4-cloro-3-trifluorometilo, 4-nitro, 4-acetilami-no, 4-etoxicarbonilo ou 4-metilmercapto ou outros substituinte|í 4 Γ mistura-se com fluoreto de etenossulfonilo num dissolvente inerte como o tolueno, o ácido acético, o dioxano ou a U,N--dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre cerca de 100° e 130°C durante cerca de 3 a 72 horas para se obter 0 fluoreto de etenossulfonilo 2· 0 fluoreto de etenossulfonilo 2 impuro faz-se reagir com as fenoxipropilaminas 4, que sao compostos conhecidos descritos na bibliografia e em que X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral (Merck e Oo*, ou Patente de Invenção europeia 40 696), na qual R^ representa um grupo alquil inferior, ο X representa um grupo de fórmula geral CHR,-, ou -(OHg)^ em que n representa 0, 1,2 ou 3 (Bristol-Meyers Oo·, ou Patente de invenção francesa 2505835)· ·& reacção pode realizar-se sem a presença dum dissolvente ou num dissolvente básico inerte como a trietilamina, piridina, lutidina, quinolina ou ljÔ-diazabiciclo/^^oO^^dee--7-eno a uma temperatura entre cerca de 80° e cerca de 120°C durante cerca de 18 a 20 horas· Obtem-se sulfonamida 2 sob a forma dum líquido viscoso que se pode misturar com um ácido farmaceuticamente aceitável, por exemplo ácido etanodiÓnico, 0 ácido (E)- ou (Z.)-2-butenodióico, ácido butanodiÓico, ácido clorídrico ou outros ácidos, num dissolvente inerte tal como 0 metanol, etanol isopropanol, acetona ou éter diétilico para se formar um sal de ácido da sulfonamida 2 sob uma forma só-lida. A sulfonamida 2 de base livre pode tam-l bem misturar-se com uma base tal como, por exemplo, 0 hidréxidc de potássio, 0 hidróxido de sódio ou o hidróxido de cálcio ou outras bases, num dissolvente inerte como o metanol, 0 etanol ou 0 isopropanol para se formar a sulfonamida 2 apás elminação do dissolvente sob uma forma sólida, na qual R^ representa um ião de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso farmaceuti-camente aceitável. Á sulfonamida 2 de base livre na qual R^ representa 0 grupo HHOÒOH^ pode tratar-se com um equivalente . de hidroxido de sódio ou de hidróxido de potássio num dissol- - 5 - ί i ϋΤ*^»*.τΛ·Λ«ίϊϊϋ.·ν»> *»** -tv _ κν '^'^y.^y'·

vente inerte como o metanol ou o etanol para se produzir a sulj-fonamida => na qual representa um grupo amina· Ás composições farmacêuticas que cont&ja um composto da presente invenção como ingrediente activo numa mistura homogénea com um veículo farmacêutico podem preparar--se de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais· 0 veículo pode estar sob uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, para administração endovenosa, oral, parentê-rica, em aerossol ou tópica. la preparação das composições paru formas de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer meio farmacêutico corrente tal como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois, agentes de paladar, agentes concerrvantes, agentes de col loração e outros, no caso de preparações líquidas tais como, por exemplo, as suspensões, os elixires e as soluções ou veículos como os amidos, açucares, diluentes, agentes de granulação, agentes lubrificante, agentes ligantes, agentes de desagregaçã(j» e outros como no caso das preparações sólidas tais como, por exemplo, os pós, as cápsulas e os comprimidos. Devido à sua fácil administração as cápsulas e os comprimidos representam as formas unitárias posológicas orais mais vantajosas em que, obviamente, são utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Se apropriado os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou com um revestimento entérico por aplicação de técnicas convencionais. Para administração parentérica, o veículo habitualmen-f te consiste em água estéril, contudo,,podem incluir-se outros ingredientes, por exemplo, agentes auxiliares da solubilidade ou para fins de conservação. Também se podem preparar suspensões injectáveis, situação em que se podem utilizar veículos líquidos apropriados, agentes de suspenção e outros. Âs composições farmacêuticas contêm geralmente por unidade de dose, por exemplo, por comprimido, cápsula, pó, injecçao, colher de chá, etc., entre cerca de 100 a cerca de 2400 mg/kg e, de preferência, entre cerca de 250 e • cerca de 800 mg/kg de ingrediente activo. - 6 - £ξΞ %

Os compostos de fluoreto de etenossul-fonilo substituídos que são utilizados como compostos intermédios para a preparação dos derivados de etanossulfonamida também sao compostos activos. Os compostos intermédios de fluoreto de etanossulfonilo são capazes de aumentar a formação óssea e a massa óssea e como tal são úteis no tratamento de osteoporose e de doenças relacionadas com a destruição óssea. A osteoporose consiste numa doença óssea de incapacidade corrente que resulta na perda gradual da massa óssea por unidade de volume e que a torna fraca e porosa e conduz ao aumento de insidência de fracturas da coluna vertebral, da anca e do antebraço /nOsteoporosis·. Etio-logy, Diagnosis, anda Management", B, Lawrence Riggs and L. Joseph Melton Eds, 19887· Infelizmente os tratamentos médicos correntes são apenas eficazes na prevenção de perda óssea posterior, por exemplo substituintes de estrogénios, bifosfo-natos, metabolitos da vitamina D e suplemento de cálcio. Uma vez desenvolvida a osteoporose a parda de massa óssea provoca um aumento de fracturas cujos tratamentos preventivos citados anteriormente têm um valor limitado. Um objectivo ideal da terapêutica nos doentes com perda estabecida é proporcionar um programa de tratamento que aumenta a massa óssea, isto é, reponha o osso perdido e, deste modo, reduza a insidência de fracturas e de dores dorsais e das articulações. Oom excepção do fluoreto de sódio, contudo, os tratamentos mais disponíveis não conseguem aumentar a massa óssea. 0 fluoreto de sódio demonstrou-se um agente que aumenta a formação óssea e que conduz a um aumento da massa óssea na osteoporose. Sabe-se que o fluo reto provoca a proliferação e o aumento da actividade das céluf-las que formam o osso, osteoblastos (Earley, et al·, Science, 222, 330, 1983)· 0 flúor, conjuntamente com um suplemento de cálcio adequado, estimula a formação de osso mineralizado.

Além disso a taxa de fracturas ósseas demonstrou-se diminuir significativamente com o tratamento pelo flúor (Riggs, et al., N. Engl. J. Med., 306, 44-6 1982). InfÈlismente o fluoreto de - 7 - i

sódio tem sido relaocionado com reacções indesejáveis que incluem os efeitos secundários gastrintestinais, náusea, vómito, diarreia e hemorragia e com complicações reumáticas, sinovite e síndrome fascial plantar. A frequência destas complicações tem diminuído a aceitação do fluoreto de sódio para o tratamento da osteoporose. Assim, o tratamento ideal da perda Óssea asso ciada com a osteoporose e relacionada com a doença de desgaste ósseo, deve abranger um agente que possua a actividade mitogé-nica óssea do fluoreto mas seja isento de afeitos secundários indesejáveis.

Os compostos intermédios que se verifi cau demonstrarem esta utilidade são os fluoretos de etanossul-fonilo de fórmulas gerais I e II

H

(GH2)n N (E1)0H20H2S02F em que R representa um átomo de hidrogénio ou flúor, um grupo alquilo 0-^-0^ alquilo 0^-0g de cadeia ramificada, cicloalquilo - 8 - ϊ ΐ ϊ ΐ

«E5*t*W=(5 G^-G^, alcoxi σι-σΖ|_, trifluorometilo, de fórmula geral GOR^, GQgR^» OOMR^, ou HR^R^ em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G^-0^, Rg e R,-,, iguais ou diferentes, representam cada um, independente-mente, um grupo alquilo G^-^; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo 0^_^, ciano, ou de fórmula geral COR^, GOgRcj» GOHRR^, ou em a5 ΐβΏΙ os significados definidos ante-riormente e m representa 0, 1 ou 2, R2 e R^, iguais ou diferentes, representam, oada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Gou e ^ormam? ligados entre si, um ndcleo penta, hexa ou heptagonal comportando um grupo metilenodioxi, etilenodioxi ou propileno dioxi; R^ representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo G-^ ou de fórmula geral GQRg, 002^3 ? 00MRg, em que Rg representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo G1-G^, fenilo, comportando, eventualmente, como substituin te, um grupo alquil inferior, alcoxi inferior, halogeno, nitro ou trifluormetilo; n representa um número inteiro de 0 a 4 com a condição de, quando Rg não representa hidrogénio, n representa 0 ou, quando R^ nãò representa hidrogénio, n representa um número maior que 0; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis farmaceuticamente

Os compostos de fórmula gerais I e II sao úteis como estimulantes do crescimento celular e em particular como mitogénios ósseos, podendo ser utilizados para o tratamento de doentes com osteoporose.

Oertos fluoretos de etanossulfonilo têm sido referidos na literatura. Os compostos de fórmula ge-* ral. - 9 -

tem sido referidos por J. A. Hyatt e J.J. Krutak, J. Org. Ohem., 42) 169) (1977) 5 d · J · Krutak) R. D. Brupitt, W. H. Moore e d. A. Hyatt, J. Org. Chem., 44, 3847, (1979); e S. P. McManus, M. R. Smith, R. A. Abramovitch, e Μ. H. Offor, J. Org. Ohem., 49, 683, (1984).

Estão descritos compostos similares na Patente de Invenção norte americana Nô. 4 265 812 e na Patente de Invenção alemão N2. 1104968.

Os compostos de fórmula geral 2

estão descritos na Patente de Invenção alemão N£. 2557523.

Nenhum dos derivados de fluoreto de e-tenossulfonilo referidos na literatura demonstraram aumentar a massa ou a formação óssea. Alguns dos fluoretos de etenossulfo nilo que têm esta propriedades são compostos novos e, como tal( fazem parte da presente invenção. Os fluoretos de etenossul-fonilo novos incluem: fluoreto de 2-/(- 2-ac e t i 1 -4,5 -dime t oxi f e ni 1) -amino7-etanossulfo·· nilo; fluoreto de 2-/(“4-carboetoxifenil)-amino7--etanossulfonilo; - 10 -

monocloridrato do fluoreto de 2-/^4-metoxifenil)-amino7--etanos sulfonilos; monocloridrato do fluoreto de 2-/^4-butilfenil)~aiiino7-etanos-sulfonilo; monocloridrato do fluoreto de 2-/^4-ΐ1ηοηοΐθηχ1)~ηιηίηο7~βΐηηοδ sulfonilo; fluoreto de 2-/^4-metilfenil)-amino7-etanossulfonilo; monocloridrato do fluoreto de 2-^3 ,4-dimetoxifenil)-amino7--etanossulfonilo; fluoreto de 2-/('4-trifluorometilfenil)-amino7--etanossulfonilo; U-/S-(fluoro s sulfonil)-e til7-3j 4-dime toxi-n-metil-fenetilamina; monocloridrato do fluoreto de 2-/^4-etilfenil)-aminô7-etanos-sulfonilo 5 hidrato 1/4 do fluoreto de 2-/^4-terc.-butilfenil)-amino7-eta-no ssulfonilo; hidrato 1/4 do fluoreto de 2-/r4-isopropilfenil)-amino7-etanos sulfonilo.

Os compostos de fórmula geral I preparam-se do seguinte modo:

- 11 I (¾ = Η)

Η

Η (°®2) ηΝ (R4)0H20H2S0 gB1 (Ε4 « OORg, C02Rg ou CONHRg),

As fenilalquilaminas 4 substituídas ou as anilinas 4 substituídas (n = 0) obtêm-se no comércio, ou, quando R^ representa um grupo alquil inferior, preparam--se os compostos por processos descritos na literatura corren te tais como G. W. Gribble, et al., J. Amer. Chem. Soc., 96> 7812, (1974). 0 fluoreto de etanossulfonilo também se obtêm no comércio. A aminoanilina utilizada como material inicial mistura-se com fluoreto de etanossulfonilo num dissolvente inerte tal como 0 tolueno, 0 ácido acético, 0 dioxano, ou a N ,Ν-dimetilformamida à temperatura ambiente ou a uma temperatura entre cerca de 100° e 130°0 dependente do dissolvente utilizado, durante um período de 1 a 24 horas para se obter 0 fluoreto de etanossulfonilo I. 0 composto de flúor em seguida submete-se a reacção com um halogeneto de ácido como, por exemplo 0 cloreto de acetilo, 0 cloreto de propionilo, 0 cloreto de triaetilacetilo, cloreto de benzoílo, cloreto de 4-clorobenzoílo ou cloreto de 4-metoxibenzoílo, entre outros, num dissolvente inerte tal como 0 cloreto de metileno, 0 dio-xano ou 0 tetrahidrofurano na presença duma base como a piri-dina, a trietilamina, o bicarbonato de sédio, a 4-dimetilami-nopiridina, ou DBU, entre outros, à temperatura ambiente. Os compostos I (R^ * H) também se podem fazer reagir com diversos anidri os de ácido tais como 0 anidrido acético, 0 anidrido propiénico, 0 anidrido trimetilacético, entre outros,, num dissolvente inerte como 0 cloreto de metileno, 0 tetrahidrofurano ou o dioxano, à temperatura ambiente ou à temperatura de reflu xo do dissolvente· As reacções do anidrido de ácido ou do ha- - 12 -

logeneto de ácido produzem I em que R^ representa um grupo de fórmula geral OORg.

Os fluoretos de etanossulfonilo (R^=H) podem fazer-se reagir com um halogenocarbonato tal como o clo-roformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de t>u tilo ou cloroformato de Ênilo, entre outros , num dissolvente inerte tal como o cloreto de metileno, o dioxano ou o tetrahi*. drofurano na presença duma base como a piridina, a trietilamim, o bicarbonato de sódio, a 4-dimetilaminopiridina, ou DBU, entre outros, à temperatura ambiente, para se obter I em que R^ representa um grupo de fórmula geral 00^g·

Os compostos I (R^ = H) também se poden fazer reagir com isocianatos tais como o isocianato de metilo, o isocianato de etilo, o isocianato de butilo, isocianato de terc.-butilo, isocianato de fenilo, isocianato de 4-clorofeni-lo ou isocianato de 4~metoxifenilo, entre outros, rmm dissolvente inerte tal como o cloereto de metileno, o tolueno, o dioxano ou o tetrahidrofurano, à temperatura ambiente ou à temperatura de refluxo do solvente para se produzir os fluoretc|í de etanossulfonilo I nos quais R^ representa um grupo de fórmu la geral OQIHRg.

Os compostos de fórmula geral II preparam-se como segue:

- 13 - r

(B4 = OORg, G02Eg ou OOHHEq)

Obtêm-se as fenilalquilaminas 2,4,5--substituídas ou as anilinas 2,4,5-tri-substituídas (n « O), no comércio ou por reacção padrão química de alquilaçao/acetila ção de Friedel-Crafts para acLiçao do substituinte R^, isto ê,

H

Quando R^ representa um grupo alquil inferior os compostos pre-param-se pelo processo mencionado anteriormente. As aminas ou anilinas em que R^ representa hidrogénio, um grupo metilo, eti-· lo propilo, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarboni-· lo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, ciano, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsul--finilo ou etilsulfonilo ou outros substituintes enquanto R2 e R^ representam, cada um, um grupo metilo ou etilo ou R^ repre- - 14 - ...I. *

senta hidrogénio, R^ representa um grupo metilo ou etilo e finalmente R^ e R^ em conjunto podem representar um núcleo penta hexa ou heptagonai tal como

H

(0H2)nI(R4

H

e

R. (0H2)nN(R4)H 0 composto inicial mistura-se com o fluoreto de etenossulfonilo como descrito anteriormente. Estes fluoretos de etanossulfoni lo II (R^ « H) podem reagir como referido anteriormente para produzir II em que R^ representa um grupo de fórmula geral

00R B' 00 rjRg1

ou 00MR 8'

Podem preparar-se as composições farmacêuticas que contêm o sulfureto de etanossulfonilo da presen te invenção como ingrediente activo, numa mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. Estas composições farmacêuticas conterão, dum modo geral, por unidade de dosagem, por exemplo por comprimido, cápsula, pó, injecção, colher de chá e outras, entre cerca de 0,1 e ceràa de 500 mg/kg do ingrediente activo.

Os exemplos que se seguem descrevem a presente invenção com grande pormenor e são compreendidos como uma via de esclarecimento mas não delimitação da presente inven ção. - 15 -

Exemplo 1 2-/0 ,4-di cl ο ro f e nil) -amino7-E -/3 -/3-pipe ridino -me til) -fenoxi7-· -prop il7-et ano s sul f o nami da

Uma solução de E,E-dimetilfo2aaamida (DMF, 100 ml) de 3,4-dicloroanilina (6,48 g, 40 mmoles) e fluoreto de etanossulfonilo (6,7 g» 57i9 mmoles) foi submetida a aquecimento à temperatura de 110°D durante 3 horas, Diluiu-se a solução escura arrefecida para 400 ml com água e o precipitado oleoso resultante decantou-se da fase sobre-nadante. Esta fase foi extraída com 4 x 50 ml de éter dietilí co. Os extractos etéreos reunidos adicionaram-se ao precipitado oleoso e esta solução escura lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-tse a solução orgânica para se obter o fluoreto de 2-/C3,4-diclorofenil)-amino7-etanossulfonilo impuro sob a forma dum líquido escuro com um rendimento quantitativo.

Misturaram-se 2,54 g (9*33 mmoles) do produto citado anteriormente com 2,6 g (10,5 mmoles) de 3-/3--(piperidinometil)-fenoxi7-propilamina em 10 ml de piridina.

Após a solução estar aquecida à temperatura de 100°G durante 18 horas sob atmosfera de azoto arrefeceu-se e diluiu-se para 100 ml com água. Isolou-se o precipitado oleoso escuro e dissolveu-se em cloreto de metileno, lavou-se com água e solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se a solução orgânica e o produto impuro purificou-se por cromatografia rápida em gel de sílica (220 g) utilizando--se acetato de etilo a 50% em hexano e em seguida acetato de etilo para se obter 1,6 g do composto em título, rendimento 34,3%, sob a forma dum líquido viscoso amarelo. Oonverteu-se este material para o seu mono-oxalato em acetona, p.f. 11.2?--120°0·

Teórico. ^23^31012^303®•^2®'2^4í 0» 50.85? H, 5*63? EI 7*12 Determinado? 0, 50.83; H, 5.63? E, 6.67 - 16

Quando, no processo anterior, se utiliza a 4-nitroanilina, a anilina ou a N-etilamina em substi.tuiçã> da dicloroanilina, obtêm-se o derivado (4-nitrofenil)-amino, , fenilamino ou ίΓ-etilfenilamino correspondente·

Exemplo 2 fluo rofenil) -amino7-N-/5-/5-piperidino-metil )-fenoxi 7--propil7-etanossulfonamida

Obteve-se o fluoreto de 2-/^4-fluorofe-nil)-amino7~etanossulfonilo aplicando-se o processo do Exemplo 1 e utilizando 3,33 S (30 mmoles) de 4-fluoroanilina e 3»73 g (33 mmoles) de fluoreto de etanossulfonilo. 0 composto em título foi obtido seguin do-se o processo do Exemplo 1 utilizando-se o fluoreto de eta-nossulfonilo impuro obtido anteriormente, 6,65 g (30 mmoles) e 8,18 g (33 mmoles) da amina do Exemplo 1. Isolou-se o com -posto em título sob a forma dum êleo amarelo esverdeado claro com um rendimento de 21,7$ (2,93 g), depois cromatografou-se sobre 200 g de gel de sílida e conversão para o seu mono-oxala to em acetona (amolece a 115°0, p.f. 122°-124°C).

Teor. O^H^NjOjS.OgEgO^: 0, 55.65; H, 6.35 ;M, 7*79 Determinado: 0, 55*50; H, 6.61; ΪΓ, 7*95

Exemplo 3 2-/(4-etoxicarbonilf enil) -amino7-N-/^-/5-piperiâ-ino-metil) --fenoxi7-propil7~etanosuulfonamida

Obteve-se o fluoreto de 2-/C4-etoxicar -bonilfenil)-amino7-etano impuro aplicando-se o processo do Exemplo 1 e utilizando 4,96 g (30 mmoles) de 4-aminobenzoato d^ etilo e 30 mmoles de fluoreto de etanossulfonilo à temperatura de 120°0 durante 24 horas· - 17 - r f

Ο composto em título foi obtido seguindo-se o processo do Exemplo 1 utilizando-se 6.55 S (23»8 mmoles) o fluoreto de etanossulfonilo anteriomente obtido e 6.4-9 g (26,2 mmoles) da amina do Exemplo 1. Purificou-se o composto em título por cromatografia sobre 200 g de gel de sílica e converteu-se no seu mono-oxalato em acetona com um rendimento de 21,3 % (3 »01 g) (amolece à temperatura de 125°-134°C, p.f. > 250°C).

Teor. OggH^^S.O^gO^: 0, 56.65í H, 6.62; H, 7.08

Determinado: C, 56.55; H, 6.81; 1, 7*19

Exemplo 4 2-/C4-nitrof enil) -amino7-D-/3“/3-piperidino-metil) -fenoxi/--propil7-etanossulfonamida

Obteve-se o fluOTeto de 2-/^4-nitrofe:-r nil)-amino7-etanossulfonil impuro aplicando-se o processo do Exemplo 1 e utilizando 6,91 g (50 mmoles) de 4-nitroanilina e 6,06 g (66 mmoles) de fluoreto de etanossulfonilo à temperatura de 110°0 durante 3 dias. ) 0 composto em título foi obtido seguin do-se o processo do Exemplo 1 utilizando-se 9 »88 g (39 »5 mmoleíi do fluoreto de etanossulfonilo anterior e 10,77 S (43»4 mmoles' da amina do Exemplo 1. Isolou-se o composto em título sob a ·' forma dum óleo amarelo-laranja na quantidade de 3»80 g com um rendimento de 20% após cromatografia sobre 200 g de gel de sílica e converteu-se no seu mono-oxalato em acetona, p.f. 14O°-142°0.

Teor. σ^Η^ο^.σ^^: 0, 52,99; H, 6.05; N, 9-89

Determinado: 0, 52.57; H, 6.16; N, 9*85 - 18 -

.

Exemplo 5 2-/r4-bromofenil)-amino7-N-/5-/3-piperidino-metil) -fenoxi/--propil7-etanossulfonamida

Obteve-se o fluoreto de 2-/^-^011^6-nil)-amino7--etanossulfonilo impuro aplicando-se o processo do Exemplo 1 e utilizando-se 5,16 g (50 mmoles) de 4—bromoanilina e 33 mmoles de fluoreto de etanossulfonilo. 0 composto em título foi obtido seguin do-se o processo do Exemplo 1 utilizando-se 8,51 S (30 mmoles) do fluoreto de etanossulfonilo anterior e 8,18 g (33 mmoles) da amina do Exemplo 1. 0 composto em título purificou-se por cromatografia sobre 200 g de gel de sílica e o óleo castanho dourado resultante converteu-se no seu mono-oxalato em acetona com um rendimento de 5,6% (1,0 g), p.f. 119°-121°C.

Teor. O^H^rN^S.O^gO^s 0,49*99? H, 5*71? N, 7·00 Determinado: 0,50.05? H, 5.80; ΚΓ, ?.07

Exemplo 6 2-( f enilamino) -N-/5-/5-piperidino-metil) -f enoxi7-propil7--etanossulfonamida

Obteve-se 0 fluoreto de 2-(fenilamino) -etanossulfonilo impuro aplicando-se o processo do Exemplo 1 e utilizando-se 2,79 g (30 mmoles) de anilina e 33 mmoles de fluoreto de etanossulfonilo. 0 composto em título foi obtido seguin do-se 0 processo do Exemplo 1 utilizando^.se 576 g (28,3 mmoles) do fluoreto de etanossulfonilo anterior e 7,73 g (31,2 mmoles) da amina do Exemplo 1. 0 composto em título isolou-se com um rendimento de 13% (1*7 S) após cromatografia rápida sobre 200 g de gel de sílica utilizando-se cloreto de metileno/álcool meti-lico/hidróxido de amónio a 96/3*5/0*5 e 0 produto gomoso amare - 19 - V ___,; *

lo resultante converteu-se no seu mono-oxalato em acetona, p.f. 111,5°-115°C.

Para ^231¾¾O^S.CgEI^O^.l/P E^)i

Teor.: 0, 56.58; H, 6.84; N, 7*92

Determ.: 0, 56.73; H, 6.88; Έ, 7-60

Exemplo 7 2-/74-( 1-metiletoxi ) -f enil7-amino ) -N-/3-/3--piperidino-metil) --fenoxi7-P^opil7-etanossulfonamida

Obteve-se o fluoreto de 2-/74-(1-meti-Ietoxi)-fenil7-amino7etanossulfonilo impuro aplicando-se o processo do Exemplo 1 e utilizando-se 7,30 g (48 mmoles) de 4-(l--metiletoxi)-anilina e 53 mmoles de fluoreto de etanossulfonilc · 0 composto em título foi obtido seguin-· do-se o processo do Exemplo 1 utilizando-se 7,86 g (30 mmoles) do fluoreto de etanossulfonilo anterior e 8,18 g (33 mmoles) da amina do Exemplo 1. 0 composto em título isolou-se com um rendimento de 7>2% (1,7 ê) ap6s cromatografia rápida sobre 200 g de gel de sílica utilizando-se cloreto de metileno/álcool metílico/bidráxido de amónio a 96/3,5/0,5 e converteu-se este no seu mono-oxalato em acetona, p.f. 110°-122°0.

Para ^26^39^3^4^^2^2^4^/^ B^O:

Teor.: 0, 57.12; H, 7.19; N, 7.14

Determ.: 0, 57.04; H, 7.13; N* 6.90

Exemplo 8 2-/4 4-P entoxifenil) -ami ηο/-Ν-/3 -/3 -piperidino-metil) -fenoxi7--propil7-etanossulfonamida

Obteve-se 0 fluoreto de 2-/(4-pentoxife_ | nil-aminó7-etanossulfonilo impuro aplicando-se 0 processo do - 20 -

Exemplo 1 e utilizando-se 10,4 g (58,1 mmoles) de 4-pentoxia-nilina e 60 mmoles de fluoreto de etanossulfonilo. 0 composto em título foi obtido se-guindo-se o processo do Exemplo 1 utilizando-se 10,71 g (37 mmoles) do fluoreto de etanossulfonilo anterior e 10 g, (40,7 mmoles) da amina do Exemplo 1. 0 composto em título isolou-se com um rendimento de 12% (3 »5 g) apds cromatografia rápida sobre 200 g de gel de sílica utilizando-se cloreto de metileno/álcool metílico/hidróxido de amónio a 97/2,5/0,5 ® converteu-?se no seu dioxalato em metanol, p.f. 156,5σ-160οσ, com decomposição.

Teor. 028Η4313048·2(σ2Η204): 0, 55-08; H, 6.79; JJ, 6.02 Determ: 0, 55.18; H, 6.89; Ef, 6.28

Quando no processo anterior se utiliza 4-metoxianilina ou 4-butoxianilina em substituição de 4-pento-xianilina obtém-se o derivado (4-metoxifenil)-amino ou (4-bu-toxifenil)-amino correspondente.

Exemplo 9 2-/^4-cloro-3-trifluorometilfenil)-amino7-H-/3-/3-piperidino- metil)-fenoxi7“Propil7~etanossulfonamida

Obteve-se o fluoreto de 2-/ί“4-ο1θΓθ-3~ -trifluorometilíenil)-amino7-etanossulfonilo impuro aplicando--se o processo do Exemplo 1 e utilizando-se 4,9 g (25 mmoles) de 5»amino-2-clorobenzotrifluoreto e 27,5 mmoles de fluoreto d3 etenossulfonilo. 0 composto em título foi obtido seguin do-se o processo do Exemplo 1 utilizando-se 7,7 g <lo fluoreto de etanossulfonilo anterior (25 mmoles) e 7^ g (30 mmoles) da amina do Exemplo 1. 0 composto em título isolou-se com um rendimento de 15% (2,0 g) sob a forma duma goma amarela apés - 21 -

cromatografia rápida sobre 200 g de gel de sílica e converteu--se no seu mono-oxalato em acetona. Este sólido beije recris-talizou com acetona/éter etílico. p .f. 115°-120°C, com decomposição ·

Para C^H^OlE^O^S.OgH^Í

Teor.: 0, 50,04$ Η, 5·33; N, 6.73

Determ.: 0, 50.06$ H, 5*29$ N» 6.64

Exemplo 10 2-/C4-butilf enil) -amino7-N-/5-/5"PÍperidino-metil) -fenoxi/--pr opil7-etanossulfionami'da

Obteve-se o fluoreto de 2-/Cbutilfenil^ -amino7etanossulfonilo impuro aplicando-se o processo do Exemplo 1 e utilizando-se 4,5 S (30 mmoles) de 4-butilanilina e 33 mmoles de fluoreto de etenossulfonilo. 0 composto em título foi obtido seguin do-se o processo do Exemplo 1 utilizando-se o fluoreto de eta-nossulfonilo anterior (30 mmoles) e 8,1 g (33 mmoles) da amina do Exemplo 1. 0 composto em título isolou-se com um rendimento de 20% (3,0 g) sob a forma dum óleo amarelo após cromatografia rápida sobre 200 g de gel de sílica utilizando-se bicloreto de metilano/álcool etílico/hidróxido de amónio a 96/3,5/0,5 © converteu-se no seu di-oxalato em álcool metílico/acetona/óter dietílico, p.f. 115S-119°0.

Para ¢27^41^3^3^^(^2¾^¼^ *

Teor.: 0, 55,76$ H, 6.79; H, 6.29

Determ.: 0, 55.89$ H, 6.80; N, 6.35

Quando, no processo anterior, se utiliza 4-etilanilina ou 4-isopropilanilina em substituição da 4-butilarilina obtém-se 0 derivado (4-etilfenil)amino ou (4--isopropilfenil)amino-correspondente· 22 -

Exemplo 11 2-/(3,4-di clorof enil) -amino7-H-/3-/5--Zr4“metilpiperidin-l-il) --metil7-fenoxi7-propil7-etanosBulfonamicLa

Seguindo-se o processo do Exemplo 1, utilizando-se 3*4· g (12,5 mmoles) de fluoreto de etenossulfo-nilo do Exemplo 1 e 3 »4 g (12,9 mmoles) de 3-Z5-/C4-metilpipe-ridin-l-il)-metil7-fenoxi7-propilamina sob refluxo durante 20 horas obteve-se o composto em título. Este foi isolado com um rendimento de 66,9% (4,3 g) sob a forma dum líquido laranja e convertido para o seu mono-oxalato em acetona/éter, p.f. 13CP-135°0.

Para ^24^33°½¾^13 feor.i 0, 51.65; H, 5.84-; N, 6.95

Determ.: 0, 51.78; H. 5.90* N, 6.84

Quando, no processo anterior, se utili za 3-/3-(pi^rolidinometil)-fenoxi7-propilamina ou 3-/3-(!?ipera-zinometil)-fenoxi7-propilamina obtém-se o derivado de 3-/3--(pirrolidinometil)-fenoxi7-propilo ou o de 3-/3--(piperazino-metil)-fenoxi7-propilo correspondente.

Exemplo 12

Farmacologia dos compostos de etanossulfonamida-cêlulas parietais isoladas do coelho

Isolaram-se células parietais do coelho da mucosa do fundo dos estômagos por processo de digestão de colagenase de 4 fases. A fracção sobrenadante das duas últimas fases deste processo continha as células parietais individuais. Esta suspensão células foi centrifugada e re-constituída em tampão de Hahk modificado para conter 2-3 x 10° células/ml. Hesta suspensão as células foram depois avaliadas para a sua capacidade para acumular ^O-aminopirina (^C-AP) , - 23 - * *.

uma base fraca que demonstrou acumular nos ambientes ácidos es tas células parietais. Estimulou-se a acumulação pela hista-mina e bloqueou-se por antagonistas de H

Também foi estimulada a acumulação de ^O-AP por dibutirilo cAMP (dbcAMP). Imcubaraa-se as células 6 14 ~ com 0,5 x 10 cpm de C-AP com concentrações varias de hista-mina ou de dbcÂMP, 1 x 10M de i sobutilmetilxantina e adicio naram-se os compostos em ensaio num volume de 20 jul de tampão ou de dimetilsulféxido, Incubaram-se os frascos num banho de água com agitação à temperatura de 57°C. Em seguida retiraram -se duas alíquotas de 0,5 ml de cada frasco e recolheram-se por centrifugação os aglomerados de células. Solubilizaram-se os aglomerados com protosol (HEM) e determinou-se a radioacti-vidade por espectrometria de cintilação de líquido.

Determinou-se a concentração de compO£ / 14* / to necessária para inibir a acumulaçao de C-AP nas células parietais estimuladas de 50%. (CI^q). 0 Quadro 1 representa as CI^q dos compostos de 1 a 11 anteriores. QUADRO 1

Resultaods sobre a histamina (H) e de dbcMP - 01^q

Exemplo (Composto) Cl 5Q (H) <JM) Cl50 (dbeAMP) (uM) 1 0.37 0.13 2 0.92 1.82 3 0.39 2.30 4 0.12 5.70 5 0.37 0.86 6 1.0 10 .0 7 0.84 2.0 8 0.33 0.37 9 0.16 0.31 10 0.28 0.23 11 0.058 0.46 24

Exemplo 15

Inibição âa secreção gástrico no rato

Privaram-se de alimentos durante 18 a 24 horas mas não de água antes da sua utilização ratos machos Charles Eiver com peso entre 150 a 300 g. Eetirou-se a água durante a experiência. Pesaram-se os ratos, anestesiaram-se com éster dietílico e ligou-se o piloro de acordo com o método de Shay, H. et al., G-astroenterol. 26, 906 (1954). Suspen deram-se os compostos em ensaio numa aolução aquosa a 0,5 % de metilcelulose (15 cps) e administraram-se por via intraduo-denal (i.d.) no momento da ligação. Acondicionaram-se os ratos , 2 por compartimento, e sacrificaram-se com diéxido de carbono 4 .horas apés a ligação. Retiraram-se os estômagos, asvaziaram-se do conteúdo num tubo de centrífuga graduado. Oentrifugaram-se os tubos, registou-se o volume de suco gástri co e eliminaram-se quaisquer amostras, obviamente contaminadas por fezes, alimentos ou sangue. Titulou-se uma alíquota de 1 ml de suco gástrico com hidróxido de sódio 0,1 N a um pH de 7,0-7,4.

Compararam-se estatisticamente, pelo teste-t de Student utilizando-se a variância de erro, o volume de suco gástrico segregado, a concentração ácida dos volumes pe la concentração, isto é a quantidade total de ácido segregado. Fo Quadro 2 mostra-se a actividade in vivo destas novas etanos·· sulfonamidas. QUADRO 2

Redução da secreção gástrica no rato (Exemplo % Reducção de Composto) produção total de ácido Dose (MPK) 1 4-7,9 40 2 22.1 40 3 25.6 40 - 25 -

4 30 .8 40 9 24.7 40 10 23-3 •20 11 29.0 20

Exemplo 14

Fluoreto de 2-^2-aoetil-4,5-dimetoxifenil)-amino7--etanossul-fonilo A uma mistura de 18 g (92 mmoles) de 2-amino-4,5-dimetoxiacetofenona em 125 ml de ácido acético glacial adicionaram-se numa porção 11,4 g (0,1 mole) de fluore to de etenossulfonilo sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, submeteu-se a mistura amarela resultante a refluxo durante 1 hora. Diluiu-se o composto sólido amarelo cristalino, com igual volume de éter, filtrou-se, lavou-se com éter e secou-se ao ar. Obteve-se 23»7 δ do composto em título (rendimento 85%) sob a forma dum sólido amarelo, p.f. 142,5c-146,5°G.

Teor. 012H16FN05Sí 0, 47.20; H, 5.28; H, 4.59

Determ.í 0, 47.18; H, 5.27; N, 4.49

Exemplo 15

Fluoreto de 2-/£4-clorofenil)-amino7-etanossulfonilo A uma solução em 50 ml de dimetilforma mida de 3,0 g (23,5 mmoles) de 4-cloroanilina adicionaram-se 3,3 ml (30 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo. Aqueceu-se a solução à temperatura de 110°0 até se consumir a 4-cloroanilina (controlado por cromatografia em camada fina. Diluiu-se a solução laranja com 1 1 de água e extraiu-se com éter o precipitado resultante. Diluiram-se as fases orgânicas, lavaram--se com água e solução saturada de cloreto de sódio e secaram--se com sulfato de magnésio. Após eliminação do éter por destilação, o resíduo castanho forneceu 4,56 g (rendimento 81%) - 26 -

-•Vwzatt· ^ do composto em título, sob a forma de agulhas amarelas que se poderam cristalizar com êter/hexano, p.f. 61 -63 0. (lit. p.f. 62°-63°C; Patente de Invenção alemã 1104968 da Hoechst).

Teor. 08H9C1M02S: 0, 40,43; H, 3.82; ff, 5.89

Determ.: 0, 40.70; H, 3-48; ff, 5-79

Exemplo 16

Fluoreto de 2-/(4-carboetoxifenil)-amino7-etanossulfonilo Á uma solução de 3 >88 g (23 ,5 mmoles) de 4-carboetoxianilina em 75 ml de dimetilformamida adiciona-i?am-se 3 »5 ml (30 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo sob atmosfera de azoto. Áqueceu-se a solução à temperatura de 10°-120°0 durante 6 horas. Yerteu-se a solução arrefecida lentamente em água e gelou-se sobre gelo. Recolheu-se o precipitado sólido amarelo, dissolveu-se em cloreto de metileno, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se ·. com sulfato de sódio. Após eliminação do dissolvente por destilação, cristalizaram-se 5,4 g do sólido castanho com cloreto de metileno/éter/hexano. Obtiveram-se 3>2 g do composto em título, (rendimento 49%) sob a forma dum sólido beije, p.f. 109,5°-m »5°0 .

Teor. GgH^ffO^S.H01; 0, 40.08; II, 4.86; ff, 5.19

Determ.: 0, 40.11; H, 4.66; ff, 4.90

Exemplo 17

Monocloridrato de fluoreto de 2-/C4-metoxifenil)-amino7-etanos sulfonilo

Realizou-se a reacção entre 2,89 g (23,5 mmoles) de 4-metoxi-anilina e 3,3 ml (30 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 75 ml de dimetilformamida como descrito no Exemplo 16. Obteve-se um resíduo de 4,0 g dum óleo. escuro que se dissolveu numa quantidade mínima de IPA e se tratou com 1,1 equivalentes de ácido clorídrico/IPA. Obtiveram-se 4,12 g (rendimento 65%) do composto em título, sob a forma dum sólido beije. p.f. 157>5°-158°C com decomposição. - 27 -

Determ.: Ο, 40.11; Η, 4.66; Η, 4·.90

Exemplo 18

Monocloridrato de fluoreto de 2-(fenilamino)etanossulfonilo

Realizou-se a reacção entre 2,19 g (23 ,5 mmoles) de anilina e 3 »3 ml (30 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 73 ml de dimetilformamida como descrito no Exemplo 16. Obteve-se um resíduo de 3,1 g oleoso vermelho claro que se dissolveu numa quantidade mínima de IPA e se tratou com 1,1 equivalentes de ácido clorídrico/IPA. Obtiveram--se 2,95 g (rendimento 52%) do composto em título, sob a forma dum sálido jeije. p.f. 159,5°-161,5°0 /Tit. p.f. 103°-105°0 a 0,5 mm para a base livre; J.J. Krutak, et. al., J. Org. Chem 44-, 3847, 19727*

Teor. 08H10EN02S.H01:

Determ.: 0, 40.09; H, 4.63; N, 5.84 0, 40,14; Ξ, 4.47; E, 5.60

Exemplo 19

Monocloridrato de fluoreto de 2-^4-butilfenil)-amino7-etanosi-‘ sulfonilo

Realizou-se a reacção entre 3»51 g (23 »5 mmoles) de 4-butilanilina e 3*3 ml (30 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 75 ml de dimetilformamida como descrito no Exemplo 16. Obteve-se um resíduo oleoso escuro que se dissolveu numa quantidade mínima de IPA e se tratou com 1,1 equivalentes de ácido clordídrico/IPA. Obtiveram-se 4,66 g (rendimento 67%) do composto em título, sob a forma dum sólido beije dourado, p.f. 153°-156°0.

Te or. 01 ^gPEO 2S ,HC1: . Determ.: C, 48.73; Η, 6.47Ί. I, 4.74 0, 48.70; H, 6.55» N, 4.55 - 28 - £

Exemplo 20

Monocloridrato do fluoreto àe 2-/(V-fluorofenil)-amino7-etanos sulfonilo

Realizem-se a reacção entre 2,61 g (23,5 mmoles) de 4-fluoroanilina e 3,3 ml (30 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 75 ml de dimetilformamida como descrito no Exemplo 16. Obteve-se um resíduo oleoso escuro, de 4 g, que se dissolveu numa quantidade mínima de IPÀ e se tratai com 1,1 equivalentes de H01/IPA. Obtiveram-se 2,24 g (rendimento 37%) do composto em título, sob a forma dum sólido quase branco, p,f, 146°-147°0·

Teor. 08H9F2N02S.H01 0, 37,29; Η, 3·91; I, 5.44; S, 12.44

Determ.: 0, 37-19; H, 3-81; Ή, 5-34; S, 12.74

Exemplo 21

Eluoreto de 2-/^4-metilfenil)-amino7-etanossulfonilo

Realizou-se a reacção entre 1,61 g (15 mmoles) de 4-metilanilina e 2,18 g (19 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 30 ml de dimetilformamida à temperatura ambiente durante 2,5 boras como descrito no Exemplo 16. Obteve-se um resíduo amarelado que cristalizou com eter dietí-lico/hexano para se obter o composto em título, 1,12 g (rendimento 34%) sob a forma dum sólido amarelado, p.f. 61°-65°0.

Teor. 09H12Em)2S: 0, 49.76; Η, 5·57; N, 6.45

Deterau 0, 49.74; H, 5-70; N, 6.27

Exemplo 22

Monocloridrato do fluoreto de 2-/C3,4-dimetoxifenil)-amino7--etanossulfonilo — 29 —

^3.to;sEEã:!su

Realizou-se a reacção entre 2,30 g (15 mmoles) de 3,4-dimetoxianilina e 2,18 g (19 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 30 ml de dimetilformamida à temperatura ambiente durante 2,5 boras como descrito no Exemplo 16. Obteve-se uma substância oleosa castaiíba escura, de 3,90 g, que se dissolveu numa quantidade mínima de IPA e se tra tou com 1,0 equivalente de HCl/IPA. Obtiveram-se 3,99 g (rendimento 88%) do composto em título, sob a forma dum sólido púrpura prateado, p.f. 195°-Ί99°0· fPeor. C10H14EN04S.HC1 0 , 40.07; H, 5,04; N, 4-.67; S, 10.70

Determ: 0, 40.14; H, 5.10; Έ, 4.52; S, 10.78

Exemplo 23

Eluoreto de 2-/(‘4-trifluorometilfenil)-amino7-etanossulfonilo

Realizou-se a reacção entre 2,42 g (15 mmoles) de 4-trifluorometilanilina e 1,65 ml (19 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 30 ml de dimetilformamida à temperatura ambiente durante 2 boras como descrito no Exemplo 16. Obtiveram-se 3,53 6 (rendimento 87%) dum sólido laranja que cristalizou com éter dietílico/hexano para fornecer 0 composto em título, 0,5 g sob a forma dum sólido amarelo pálido, (rendimento 12%), p.f. 71Ο-73°0·

Teor. O^HgE^ROgS: 0, 39.85; H, 3-34; H, 5-16; S, 11.82

Deternu 0, 39-96; H, 3-24; 3ST, 4.91; S, 11.69

Exemplo. 24 ÍT-/2-(fluorossulfonil) -etil7-3,4-dimetoxi-R-metil-fenetilamina

Realizou-se a reacção entre (15 mmoles) de 3,4-dimetoxi-N-metil-fenetilamina e 1,65 ml (19 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 30 ml de dimetilformamida à . temperatura ambiente durante 3 boras como descrito no Exemplo - 30 -

16. Obteve-se um líquido laranja que cristalizou com éter dielí lico/metanol para fornecer o composto em título, 0,14 g, sob a forma dum sólido amarelo, (rendimento 11%), p.f. 200°-204°0.

Teor. 015H20M04S: 0, 51.13; H, 6.60; N, 4.59

Determ: 0 , 50.88; H, 6.96; N, 4.56

Exemplo 25

Monocloridrato do fluoreto de 2-/("4-etilfenil)-amino7--e tano s sulfoni1o

Realizou-se a reacçao entre 1,82 g (15 mmoles) de 4«etilanilina e 1,65 g (19 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 30 ml de dimetilformsmida como descrito no Exemplo 16. Obteve-se um resíduo de 3>19 g oleoso laranja escuro que se dissolveu numa quantidade mínima de IPA e se tratou com 1 equivalente de HC1/IPA. Obtiveram-se 2,39 g> (rendimento 60%) do composto em título, sob a forma dum sólido castanho cinzento, p.f. 162°-164°0.

Teor. 010H14EI02S.H01: 0, 44.86; H, 5.65} N, 5-23

Determ: 0, 44.59} H, 5*62; N, 4.98

Exemplo 26

Hidrato 1/4 do fluoreto de 2-/£4-tere .-butilfenil)-amino7--etanos sulfonilo

Realizou-se a reacçao entre 2,24 g (15 mmoles) de 4-terc.-butilanilina e 1,65 ml (19 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 30 ml de dimetilformamida como desarito no Exemplo 16. Obteve-se um resíduo de 3>81 g oleoso laranja que cristalizou após repouso. Esta substância recristalizou com metanol/água para fornecer 206 g (rendimento 52%) do composto em título, sob a forma dum sólido rosa claro, p.f. 67°-70,5°0. - 31 -

Teor

* C!12H18FN02S*1//4 H20j Cj ^*62» H> 7.07; N, 5.3I

Determ: 0, 54.35; H, 7*00*, N, 5-15

Exemplo 27

Hidrato 1/4 do fluoreto de 2-/(‘4-isopropilfenil)-amino7--etanossulfonilo

Realizou-se a reacção entre 2,03 g (15 mmoles) de 4-isopropilan±lina e 1,60 ml (19 mmoles) de fluoreto de etenossulfonilo em 30 ml de dimetilformamida como descrito no Exemplo 16. Obteve-se um resíduo de 3>57 S oleoso castanho que cristalizou após repouso. Esta substância recris talizou com metanol/água para se obterem 2,30 g (rendimento 63%) do composto em título, sob a forma dum sólido castanho, p.f. 41°-43°0·

Teor. 011Η16ϊΙΙΌ28.1/4 H20 G, 52.88; H, 6.66; 2ST, 5.60 Determ: 0, 52.89; H, 6.59; N> 5.40

Exemplo 28

Farmacologia dos compostos de fluoreto de etanossulfonilo in vibro sobre a proliferação da linha de células - osteoblas-tos - de rato

Reagentes: Plaquearam-se células da linha osteoblás-tica de rato em meio de Eagles modificado por Dulbecos (DMEM) com tampão 25 ml Hepes, L-glutamina, D-glucose (4,5 mg/1) complementado com soro bovino fetal a 10%, 100 unidades/ml de penicilina e 100 ml de estreptomicina (100 μΐ) , (líquido peni-cilina-estreptomidina) e piruvato de sódio para uma concentração final de 10 μΐ. Diluiu-se %-timidina (6,7 Gi/mmole) em meio DMEM isento de FBS e esterilizou-se por filtração. Golo-cou-se uma alíquota desta solução em cada cavidade de cultura para uma concentração final de /H-timidina de 0,4 μΟί por cavidade (2 Gi/ml). - 52 - i

Preparações de teste; Num dia antes da incubação preparam-se soluções do oomposto em ensaio. Solubilizaram-se estes compostos em etanol ou em dimetilsulfóxido com uma con-centeção de 100 mM contendo FBS a 0,1%, Esterilizaram-se as soluções por filtração e em seguida realizaram-se uma série de diluições estéreis com meio DMEM contendo FBS a 0,1%. Métodos: Plaquearam-se as células da linha osteoblás-· tica em placas de cultura de 96 cavidades, 1600 células em 100 μΐ por cavidade em DMEM com tampão 25 mM Hepes, L-gluta-mina, D-glucose (4,5 mg/1) complementado com soro bovino fetal, a 10%, 100 unidades/ml de penicilina e 100 pg/ml de estrepto-micina e uma concentração final de piruvato de sódio de 10 μΜ,. Substituiu-se o meip com DMEM isento de FBS e em seguida incubaram-se as ellulas durante mais 24 horas. No dia seguinte adicionaram-se os compostos em teste e adaptaram-se as con-centraçoes para valores compreendidos entre 10” e 1Q~^ M na presença de IBS a 0,1%. Em seguida incubaram-se as células por mais 20 horas. Neste momento, adicionaram-se 0 ,4 μ/Oi de H-timidina e cada cavidade de cultura e incubaram-se as células durante mais 4 horas. Em seguida recolheram-se as células com um separador de células "Skatron" para filtros de fibra de vidro e lavaram-se com água, ácido tricloracético a 5% (DOA) e em seguida etanol a 95%· Em seguida os filtros foram preparados e contados numa placa LKB beta dum contador de cintilação. Os resultados apresentam-se no Quadro 3·

Exemplo 29

Farmacologia dos compostos de fluoreto de etanossulfonilo da actividade mitogénica óssea in vitro em ratos Eisher 344 adultos m

Animais: Acondicionaram-se ratos Fisher 344 fêmeas cc 12 meses de idade em compartimentos climatizados e ciclos de 12 horas/escuridão e alimentos e água ad libitum. - 33 - 1

Compostos em teste s Suspenderam-se os compostos em tes te em óleo de sésamo e administraram-se diariamente por injec-ções intraperitoniais; os ratos tratados com o veículo, foram administrados com óleo de sésamo, 2 ml/kg.

Incorporação, in vivo, de /-¾/-prolina: Realizou-se a incorporação de /“%7-prolina sobre a proteína de osso como descrito anteriormente por Reddi e Huggins, 1975·

Injectou-se a /”^H7-prolina por via in-traperitonial numa dose de 0,5 J^Oi/g de massa corporal em solu ção de cloreto de sódio a 0,9%. 4 horas após a injecção sangra ram-se os ratos por punção cardíaca e sacrificaram-se por asfixia com dióxido de carbono, retiraram-se as tíbias e quantificou-se a radioactividade como descrito no Exemplo 28. Os resultados apresentam-se no Quadro 4.

Incorporação, in vivo, de /‘~%7-tetraciclina: Como uma medida relativa da formação da superfície óssea in vivo, utili--zou-se tetraciclina titulada que é concentrada rapidamente no esqueleto em crescimento. Injectou-se a /“%7-tetraciclina po:? via intra intraperitonial numa dose de 0,125 jiiCi/g de massa corporal em solução de cloreto de sódio a 0,9%· 2 horas após a injecção sangraram-se os ratos por punção cardíaca e em seguida sacrificaram-se por asfixia com dióxido de carbono, retiraram-se as tíbias e limparam-se de tecido e de medula. Lavou--se o precipitado e em seguida hidrolisou-se com ácido clorídrico 61. Inalisou-se uma alíquota do sobrenadante resultante com tritium. Os resultados apresentam-se no Quadro 4. - 34 -

QUADRO 5

Resumo da determinação da actividade mitogénica óssea in vivo por proliferação de células de linha osteoblástica de rato /Expresso sob a forma duma percentagem do controlo/ Exemplo $ Dose (jaM) = 10 1.0 0.1 0.01 0.001 14 180.3 170.3 125.3 159.5 120.9 15 106.7 93.4 123.5 119.9 129.6 16 154.7 136.5 127.5 142.1 132.8 17 108.8 115.9 129.1 148.9 165.5 18 95.9 93.1 108.1 125.6 132.6 19 115.7 97.4 159.8 143.3 109.0 20 112.3 116.9 110.2 111.8 133.4 21 111.8 119.9 126.6 132.0 131.5 22 106.7 113.5 116.4 133.6 143.6 23 111.7 120.8 107.3 97.9 108.1 24 106.7 123.3 153.5 143.9 150.4 25 90.0 110.6 100.9 123.3 139.4 26 93.2 102.7 89.9 165.7 152.8 27 97.7 110.8 106.9 130.0 137.2 - 35 -

Claims (2)

1. QUADRO 4 Resumo àa determinação da actividade mitogénica óssea in vitro /Expressa sob uma forma de percentagem de incorporação de /%7-tetraciclina ou de /“%7-prolina do controlo/ Exemplo jrjj- Dose (mg/Kg) /~^H/2etraciclina /'^H/Prolina 14 15 100.7 50 119.6 118.1 150 121.0 15 15 118.0 25 114.0 50 125.1 REIYIRDICAQ0E8 - lã - Processo para a síntese de compostos de fórmula geral

   - 56 - π:

   na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo υ1-3’ R^ representa um átomo de hidrogénio ou um ião metálico alcalino ou alcalino-terroso; R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor, um grupo alquilo 0^-6’ η^-Φ^ΙΙο ^5-6 ca^eia ramificada, alcoxi 01__6, alcoxi G^_g de cadeia ramificada, 03?^» nitro ou -HH00-alquilo 0-^_^ ou um grupo de fórmula geral HR^Rg ou 002Rr; em que R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R,-, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G^gi R^ representa um átomo de hidrogénio ou R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de cloro, bromo ou flúor ou um grupo GF^; e X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral HRg, GHRg ou -(QHg)^- em que Rg representa um grupo alquilo G^_^ e n representa zero ou um número inteiro 1, 2 ou 3; e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por (a) fazer-se reagir, no seio de um solvente inerte, uma anilina de fórmula geral

   na qual - 37 - Εχ, R^ e R^ tem a significação anterior, com fluoreto de etenosulfonilo de fórmula -SOgP para se obter um fluoreto de etanosulfonilo de fórmula geral

   na qual Ep R^ e R^ têm a significação anterior; e (b) fazer-se reagir o fluoreto de etanossulfonilo resultante com uma fenoxipropil-amina de fórmula geral

   na qual Σ tem a significação anterior. - 2fi - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R^, R2 e R^ representarem hidrogénio; R^ representar hidrogénio, cloro, bromo ou flúor, nitro, alquilo C^g» alquilo de cadeia rami ficada, 01^ ou um grupo de fórmula geral COgRy na qual R^ re- - 38 -

   presenta um grupo alquilo C-^ e X representar um grupo de fórmula geral -(0¾)n na ^ua^· n r®Presen^a 0 número inteiro 1 ou 2. - 3E - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que E-^ e ^ re” presentam hidrogénio; e E^ são iguais ou diferentes e representam cloro ou um grupo OP^» e X representa -(0H2)n- e n representa o número inteiro 1 ou 2· - 4ã — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um dos seguintes compostos: 2-^4-fluorofenil) ami no 7 -N -β> -/5-(piperidinometil)fe noxi7p r o -pil7-etanosulfonamida, 2-/C4-etoxicarbonilfenil)-amino7-H--/5-Z5-piperidinome til)-f enoxi7-propil7-etanosulf onamida, 2-^-nitrofenil)-amino7-N-/3-Z5-(piperidinometil) -fenoxi7--propil7-etanosulfonamida, 2-/£4-bromof enil) -amino7-ií-/5-Z3--piperidinometil)-fenoxi7-propil7-etanosulfonamida, 2-(fenila-mino ) -N-/3-Z?*"1( PiPepídinometil) -fenoxi7-propil7-etano sulf onamida , 2-/74-(l-metiletoxi)-fenil7-amino7-H-/3-/5-('piperidino-metil)-fenoxi7-propil7-©tanosulfonamida, 2-/^4-pentoxifenil)--amino7-E‘-Z?-Z5-(piperidinometil)-fenoxi7-propil7-etanosulfo-namida, e 2-/r^-butilfenil)-amino7~N-/3-Z3-(piperidinometil)--fenoxi7-propil7-etanosulfonamida. - 5» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um dos seguintes compostos:
2. 2-ZC3 ,4-diclorofenil) -amino7-N -0 -β> -pip e ri di nome til) -f enoxi 7--propil7-etanosulfonamida, 2-/Γ4-c1o ro-3-1rifluorometilfenil)- - 39 -

   -amino7-N-/5-/5“(piperidinometil)-fenoxi7-propil7-e^anosulfo- namida, e 2-/(V4)utilfenil)-amino7-N-/3-/3-(piperidinometil)--fenoxi7-p2?opil7-etanosulfonamida. - 6â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por misturar-se ainda uma sulfonamida de fórmula geral R. R 3 |0H2CH2SO2!!rC5H2OH20H2-O R]_ H

   OHo-I X W com uma base de metal alcalino ou alcalino-terroso farmaceuti-camente aceitável para se obter compostos de acordo com a reivindicação 1 em que R2 representa um ião metálico alcalino ou alcalino-terroso farmaceuticamente aceitável. - 7» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por misturar-se ainda uma sulfonamida de fórmula geral

   com um ácido farmaceuticamente aceitável para se obter um sal farmaceuticamente aceitável do composto anteriormente citado, - 40 * ·'« I.

   - 8ã - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por misturar-se ainda uma sulfonamida de fórmula geral

   com um ácido farmaceuticamente aceitável para se obter um sal farmaceuticamente aceitável do composto anteriormente citado. - 9â - Processo para a preparação de composições farmacêuticas úteis no tratamento de úlcera péptica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral

   Quando preparado pelo processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. - 41 * 1* í: A requerente reivindica a prioridade dos pedidos norte-americanos apresentados em 6 de Setembro de 1988 e em 14 de Agosto de 1989, sob os números de série 240,976 e 391>797> respectivamente. Lisboa, 5 <1® Setembro de 1989 © MMfEJ ©ΜΟΙΔΙι ©A PE©PEIB®A©S ffllDUSfMAEi

   - 42 -