JPH02167272A - エタンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、スルホンアミド残基が３−（シクロアルキル
アミノメチル）フェノキシアルキルアミンに結合してい
る新規なエタンスルホンアミド誘導体に関する。エタン
スルホンアミド誘導体は消化性潰瘍の処置に用いること
のできる抗分泌剤として有用である。 要するに本発明によれば、新規なエタンスルホンアミド
化合物が提供される。新規なエタンスルホンアミド化合
物は、抗分泌活性を有し、消化性潰瘍病の処置に使用さ
れる。上記エタンスルポンアミドを製造するために使用
される中間体は骨粗しよう病及び他の骨の荒廃する病気
の処置に有用である。 本発明は式 ［式中、Ｒ１は水素又はＣ，〜Ｃ３アルキルであり； Ｒ１は水素或いは製薬学的に許容しうるアルカリ金属又
はアルカリ土類金属イオン例えばナトリウム、カリウム
、カルシウム又はマグネシウムであり： Ｒ３はＲ１が水素のとき水素、ＣＱｌＢｒ。 Ｆ、Ｃ，〜Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ，分岐鎖アルキル、
Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、ｃ、〜Ｃ１分岐分岐鎖アルキル
Ｆ、、ニトロ、−ＮＨＣＯＣ，〜Ｃ，アルキル、ＮＲ，
Ｒ，又はＣｏ、Ｒ，であり、或いはＲ３及びＲ１は同−
又は異なってＣＱＳＢｒ％Ｆ又はＣＦ、であり　　； Ｒ１及びＲ１は同一でも異なってもよく且つ水素又はＣ
３〜Ｃ，アルキルであり； Ｒ７は水素又はＣ１〜Ｃ，アルキルであり；ＸはＯ、Ｎ
　ＲイＣＨＲａ又は　ｒｃＨｚ）−−であり； Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキルであり；そしてｎは０．ｌ、
２又は３である］ の化合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。 エタンスルホンアミド誘導体は消化性潰瘍病の処置に使
用しうる抗分泌剤として有用である。 ３−（シクロアルキルアミノメチル）フェノキシアルキ
ルアミンへ結合したスルホンアミド残基の例は文献に存
在しない。 本発明はその最も広い観点において、哺乳動物に対し抗
分泌活性を有するエタンスルホンアミド誘導体に関する
。抗分泌活性を有する本発明のエタンスルホンアミド化
合物は上式において示される。 本発明の好適な化合物は、 Ｒ，及びＲ２が水素であり： Ｒ１が水素、ＣＱ、Ｂ　ｒ、Ｆ％　Ｃｔ−Ｃ，アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６分岐鎖アルキル、ＣＦＳ又はＣ０６Ｒ７で
あり、そして Ｒ４が水素であり、或いは Ｒ１及びＲ４がそれぞれＣＱ又はＣＦ、であり；Ｒ７が
Ｃ３〜Ｃ，アルキルであり； Ｘが−（ｃ　Ｈ２）、−であり；及び ｎが１又は２である ものである。 本発明のエタンスルホンアミド誘導体はスキームＩに示
す如く製造される。 スキームＩ 本発明のエタンスルホンアミド誘導体は次の如く製造さ
れる。 アニリン上は市販の材料として入手でき、或いはＲ１が
低級アルキルである時アニリンはＧ、Ｗ。 グリプル（Ｇ　ｒｉｂｂｌｅ）ら、Ｊ、アム、ケム、ツ
ク（Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　、９６．７８１
２（１９７４）のような文献の方法で製造される。エタ
ンスルホニルフルオリド２は市販の材料として入手でき
、或いはＪ、Ｊ、クルタフ（Ｋ　ｒｕＬａｋ）ら、Ｊ、
オルグ、ケム（Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　４４．３８４
７（１９７９）の文献の方法で製造される。Ｒ３及びＲ
４が水素、４−ブロム、４−フルオル、３゜４−ジクロ
ル、４−ブチル、４−ペントキン、４−インプロポキシ
、４−クロル−３−トリフルオルメチル、４−ニトロ、
４−アセチルアミノ、４−エトキシカルボニル、又は４
−メチルメルカプト又は他の置換基を表わしてよいアニ
リンｌを、トルエン、酢酸、ジオキサン、又はＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中でエタン
スルホニルフルオリドと約１００〜１３０℃の温度下に
約３〜７２時間混合してエタンスルホニルフルオリド３
を製造する。 この粗スルホニルフルオリド３を、文献に記述された、
即ちＸが０又はＮＲ，のときメルク社（Ｍｅｒｃｋ　　
ａｎｄ　　Ｃｏ、）のヨーロッパ特許第４０６９６号、
Ｒ２が低級アルキルであり或いはＸがＣＨＲ２又は−（
ｃＨｚ）ｎ−１但しｎが０％　ｌ、２又は３であってよ
い時ブリストルーメイヤーズ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ　−Ｍ
　ｅｙｅｒｓ　　Ｃｏ、）の仏国特許第２５０８３５号
に記述された公知の化合物であるフェノキシプロピルア
ミン４と反応させる。この反応は溶媒なしに或いはトリ
エチルアミン、ピリジン、ルチジン、キノリン又は１．
８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン
のような不活性な塩基性溶媒中において約８０〜約１２
０°Ｃで約１８〜２０時間行なわれる。スルホンアミド
５は粘稠な液体として得られ、これはメタノール、エタ
ノール、インプロパツール、アセトン又はエーテルのよ
うな不活性な溶媒中において製薬学的に許容しうる酸例
えばエタンジオン酸、（Ｅ）−又は（Ｚ）−２−ブタン
ジオン酸、ＨＣＱなどと混合して、スルホンアミド５の
酸塩を固体として得ることができる。 遊離の塩基のスルホンアミド５を、メタノール、エタノ
ール又はインプロパツールのような不活性な溶媒中にお
いて例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ，又はＣａ（○Ｈ）、のよ
うな塩基と混合し、溶媒の除去後にＲ２が製薬学的に許
容しうるアルカリ又はアルカリ土類金属イオンであるス
ルホンアミド５を固体として製造してもよい。Ｒ１がＮ
　ＨＣＯＣＨｓである遊離の塩基のスルホンアミド５は
メタノール又はエタノールのような不活性な溶媒中にお
いてｌ当量のＮａＯＨ又はＫＯＨで処理することにより
、Ｒ３がＮＨ３のスルホンアミド５を製造することがで
きる。 本発明の化合物を活性成分として、製薬学的担体と良く
混合して含有する製薬学的組成物は通常の製薬上の混合
技術によって製造することができる。担体は投与に所望
の調製形態に依存して、例えば静脈内、経口、非経口、
エーロゾル又は局所的形態のような種々の形態をとるこ
とができる。 経口投与形の組成物を製造する場合には、普通の製薬学
的媒体例えば経口液体調製物（例えば懸濁液、エリキサ
−及び溶液）の場合には水、グリコール、油、アルコー
ル、風味剤、保存剤、着色剤など、或いは経口固体調製
物（例えば粉末、カプセル及び錠剤）の場合には澱粉、
糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用い
ることができる。投与の容易さから、錠剤及びカプセル
は最も有利な経口投与単位形であり、この場合には明ら
かに固体の製薬学的担体が用いられる。所望により錠剤
は標準的な技術により糖衣又は腸溶性にすることができ
る。非経口投与の場合、担体は普通水を含んでなるが、
他の成分例えば溶解性を補助するための又は保存の目的
の他の成分も包含させうる。注射しうる懸濁液も調製で
き、この場合には適当な液体担体、懸濁剤などが使用し
うる。 製薬学的組成物は一般に投薬単位例えば錠剤、カプセル
、粉末、注射、茶さじなど当り、活性成分を約１００〜
約２４００　ｍｇ／　ｋｇｓ好ましくは約２５０〜８０
０　ｍｇ／　ｋｇ金含有るであろう。 エタンスルホンアミド誘導体の製造において中間体とし
て使用される置換されたエタンスルホニルフルオリドも
活性な化合物である。エタンスルホニルフルオリド中間
体は骨の形成及び骨量を増大させることができ且つその
ままで骨粗しよう症及び関連する骨を荒層する病気の処
置に有用である。 骨粗しよう症は、容積当りの骨量を徐々に減らし、これ
を弱く且つ孔性にし、そして背骨、腰及び前腕の弱化を
増大させる通常の不具にする背痛である［「骨粗しよう
症：病因、診断、及び処置」、Ｂ、ローレンス・リッグ
ス（Ｌ　ａｗｒｅｎｃｅ　　Ｒ１ｇｇ５）及びり、ジョ
セフ・メルトン（Ｊ　ｏｓｅｐｈ　　Ｍｅｌｏｎ）編、
１９８８年１゜悪いことに現代の医学的処置は更なる骨
の消失を防止するのに効果的であるにすぎない（例えば
エストロゲン交換、ビスホスホネート、ビタミンＤ代謝
、及びカルシウムの補給）。 −度骨粗しよう病が発達しだすと、骨量の消失は脆さを
増大させ、上述した防止処置の価値が限定される。骨の
消失の進む患者の治療の理想的な目的は骨量を増大させ
る、即ち失なわれた骨を回復し、斯くして骨折と背骨関
節の痛みの起こるのを減少させる処置プログラムを提供
することである。 弗化ナトリウムは骨の形成を増大させ且つ骨粗しよう症
の骨量を増大せしめる１つの試剤であることが示された
。弗化物は予防を誘導し、また骨形成細胞の骨芽細胞の
活性を増大させることも公知である［ファー９−（Ｆ　
ａｒｌｅｙ）ら、サイエンス（Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）、１
９８３．２２２．３３０１゜弗化物は適当な補充物と共
に鉱物化された骨の生成を刺激する。更に、骨の脆さの
割合は弗化物処置でかなり増大することが示された（リ
ックズら、Ｎ、イングル（Ｅｎｇｌ、）　、Ｊ　−メト
（Ｍｅｄ、）、１９８２．３０６．４４６］。悪いこと
に弗化ナリトウムは胃腸への副作用（吐き気、嘔吐、下
痢及び出血）及びリューマチの併発［滑膜炎及びプラン
タ−・フアンデル（ｐｌａｎｔａｒ　　ｒａｓｃｉａｌ
）症候群］を含めて悪い反応と関係づけられている。こ
れらの病気併発の頻度は骨粗しよう症の処置に弗化ナト
リウムを広く許容するのを減少させた。斯くして骨粗し
よう症と関連した及び骨の荒撥の病気と関連する骨の消
失の理想的な処置は、弗化物の「骨のマイトジェン（ｍ
ｉｔｏｇｅｎ）　Ｊ活性を有するが、その副作用のない
試剤を用いるべきである。 この有用性を示すことが発見された中間体は式を式中、
ＲはＨ，Ｃ，〜Ｃ，ＣＮキル、Ｃ４〜Ｃ１分岐鎖アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ，アルコキシ
、ＣＱ、Ｆ。 ＣＦ、、ＣＯＲい　Ｃｏ、ＲいＣ０ＮＨＲ，、又はＮＲ
，Ｒ７であってよく： Ｒ１はＨ，ＣＩ〜Ｃ，アルキル、ＣＯＲいＣＯ，Ｒ，、
Ｃ０ＮＨＲ６、ＣＮ、又は Ｓ　（０）ｍＣＨ、Ｒｓであってよく；Ｒ２及びＲ３は
同一でも異なってもよく且つＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキルで
あってよく、或いはＲ３及びＲ１は結合して、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシ基
を含有する５−６−又は７−員環を形成し； Ｒ４はＨｌＣ，〜Ｃ１ｌアルキル、ＣＯＲ，、ＣＯ，Ｒ
，又はＣ０ＮＨＲ，であってよ〈；Ｒ６はＨ又はＣ１〜
Ｃ，アルキルであってよく； Ｒ，及びＲ７は同一でも異なってもよく且つＣ，−Ｃ，
アルキルであってよく； Ｒ，はＨ，Ｃ，〜Ｃ，アルキル、フェニル又は置換フェ
ニルであってよく； ｎは０〜４であってよく； ｍは０、ｌ又は２であってよ〈：但し ｎがＯのとき、Ｒ２はＨでなく； ｎがＯより大きい時、Ｒ４はＨでなく；そして Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ１及びＲ２の少くとも１つは水素以
外である］ からなる群から選択される化合物及びその製薬学的に許
容しうる酸付加塩である。 式Ｉ及び式■の化合物は細胞生長刺激剤として、特に骨
粗しよう症の患者を処置するために使用しうる骨のマイ
トジェンとして有用である。 あるエタンスルホニルフルオリドは文献に報告されてい
る。式 の化合物は、Ｊ、Ａ、ハイアット（Ｈｙａｔｔ）及びＪ
、Ｊ、クルタフ（Ｋ　ｒｕｔａｋ）、Ｊ、オルグ、ケム
（Ｑ　ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、（１９７７）、１１２．
１６９；Ｊ、Ｊ、クルタフ、Ｒ，Ｄ、　プルビット（Ｂ
ｒｕｐｉｒｔ）　、Ｗ、　Ｈ，ムーア（Ｍｏｏｒｅ）及
びＪ、Ａ。 ハイアット、Ｊ、オルグ・ケム、（１９７９）、４４．
３８４７　、及びｓ、ｐ、マックナス（Ｍ　ｃＭａｎｕ
ｓ）　、Ｍ　、　Ｒ、スミス（Ｓｍｉｔｈ）　、Ｒ，Ａ
。 アブラモピッチ（Ａ　ｂｒａｍｏｖｉｃｈ）　、及びＭ
、Ｈ。 オファ−（Ｏｆｆｏｒ）　、Ｊ　、オルグ・ケム（１９
８４）、４９．６８３に報告されている。同様の化合物
は米国特許第４，２６５．８１２号及び独国特許第１１
０４９６８号に報告されている。 式 の化合物は独国特許第２５５７５２３号に報告されてい
る。 文献に報告されているエタンスルホニルフルオリドはい
ずれもが骨量及び骨の形成を増大させることに関して示
されていない。この有用性をもつエタンスルホニルフル
オリドのいくつかは新規な化合物であり、そのままで本
発明の一部となる。 新規なエタンスルホニルフルオリドは、２−［（２−ア
セチル−４，５−ジメトキシフェニル）アミノ１エタン
スルホニルフルオリド、２−［（４−カルボエトキシフ
ェニル）アミノ１エタンスルホニルフルオリド、 ２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エタンスルホ
ニルフルオリドモノ塩酸塩、 ２−　［（４−７’チルフエニル）アミノ１エタンスル
ホニルフルオリドモノ塩酸塩、 ２−［（４−フルオルフェニル）アミノ］エタンスルホ
ニルフルオリドモノ塩酸塩、 ２−　［（４−メチルフェニル）アミノ１エタンスルホ
ニルフルオリド、 ２−　［（３，４−ジメキシフェニル）アミノ１エタン
スルホニルフルオリドモノ塩酸塩、２−［（４−トリフ
ルオルメチルフェニル）アミノ１エタンスルホニルフル
オリド、 Ｎ−［２−（フルオルスルホニル）エチル］３．４−ジ
メトキシ−Ｎ−メチルフェネチルアミン、 ２−［（４−エチルフェニル）アミノ］エタンスルホニ
ルフルオリドモノ塩酸塩、 ２−　［’　（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ
１エタンスルホニルフルオリドｙ水和物、２−［（４−
イングロビルフェニル）アミノ］エタンスルホニルフル
オリド３Ａ　水和物、を含む。 式■の化合物は次の如く製造される： （Ｒ，−ＣＯＲ，、ＣＯ！Ｒｓ又はＣ０ＮＨＲ、）４−
置換フェニルアルキルアミン又は４−置換アニリン（ｎ
＝０）は市販源から入手した。或いはＲ４が低級アルキ
ルの場合この化合物゛はＧ、Ｗ。 グリプル（Ｇ　ｒｉｂｂｌｅ）ら、Ｊ、アム・ケム・ツ
ク（Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、）　　、　ｌ　９７
４、９６、７８１２のような標準的な文献の方法によっ
て製造した。エタンスルホニルフルオリドも市販源から
入手した。出発物質として用いたアミン又はアニリンヲ
、トルエン、酢酸、ジオキサン、又はＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのような不活性な溶媒中において、用いる
溶媒に依存して室温又は約１００〜１３０℃下にエタン
スルホニルフルオリドと１〜２４時間混合してエンタス
ルホニルフルオリドＩを製造した。次いでフルオリド化
合物を、塩化メチレン、ジオキサン、又はテトラヒドロ
フランのような不活性な溶媒中、中でもピリジン、トリ
エチルアミン、炭酸水素ナリトウム、４−ジメチルアミ
ノピリジン、又はＤＢＬＪのような塩基の存在下に酸ハ
ライド例えばアセチルクロリド、プロピオニルクロライ
ド、トリメチルアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド
、４−クロルベンゾイルクロリド、又は４−メトキシベ
ンゾイルクロリドと室温で更に反応させる。化合物１’
（Ｒ，−Ｈ）は、塩化メチレン、テトラヒドロ７ラン又
はジオキサンのような不活性な溶媒中において種々の酸
無水物、中でも無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリ
メチル酢酸と室温で又は溶媒の還流温度で反応せしめて
もよい。酸ハライド又は酸無水物の反応はＲ，がＣＯＲ
，の■を製造する。エタンスルホニルフルオリドＩ　（
Ｒ，−Ｈ）は塩化メチレン、ジオキサン、又はテトラヒ
ドロフランのような不活性な溶媒中、塩基例えば中でも
ピリジン、炭酸水素ナトリウム、４−ジメチルアミノピ
リジン、又はＤＢＵの存在下にハロカーボネート例えば
クロルぎ酸メチル、クロルぎ酸エチル、クロルぎ酸ブチ
ル、又はクロルぎ酸フェニルとの室温での反応により、
Ｒ４がＣ０２Ｒ，のＩを与える。また化合物１　（Ｒ，
＝Ｈ）を、塩化メチレン、トルエン、ジオキサン又はテ
トラヒドロ７ランのような不活性な溶媒中イソシアネー
ト例えば中でもメチルイソシアネート、エチルイソシア
ネート、ブチルイソシアネート、Ｌｅｒｔ−ブチルイソ
シアネート、フェニルイソシアネート、４−タロルフェ
ニルイソンアネート、又は４−メトキシフェニルイソシ
アネートと室温又は還流温度で反応させて、Ｒ４がＣ０
ＮＨＲ，であるエタンスルホニルフルオリドを製造して
もよい。 弐■の化合物は次の如く製造される： （Ｒ，＝Ｃ０Ｒａ、ＣＯ□Ｒ８又はＣ０ＮＨＲａ）２．
４．５−１−り置換フェニルアルキルアミン又は２，４
．５−トリ置換アニリン（ｎ＝　Ｏ）は市販源から入手
でき、或いはＲ３置換基の付加に対する標準的なフリー
デル−クラ７ツのアルキル化／アセチル化化学により製
造した： 結合して５．６、又は７員環例えば Ｒ４が低級アルキルである場合、化合物は上述の方法に
よって製造した。Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピ
ル、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、アミノカルボニル ミノカルボニル、シアノ、メチルメルカプト、メチルス
ルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルフェニル又
はエチルスルホニル或いは他の置換基を表わしてよく、
一方Ｒ，及びＲｓはメチル又はエチルであり或いはＲ，
が水素である時Ｒ，がメチル又はエチルであり；そして
最後にＲ，及びＲ，がを形成してもよいアミン又はアニ
リンが使用される。出発物質を上述したエタンスルホニ
ルフルオリドと混合する。これらのエタンスルホニルフ
ルオリドＩｆ　（Ｒ，＝Ｈ）は上述したように反応して
Ｒ，がＣＯＲ，又はＧ　Ｏ　、Ｒ　、又はＣ　Ｏ　Ｎ　
Ｈ　Ｒ　ａである■を生皮しうる。 本発明のエタンスルホニルフルオリドを活性成分として
、製薬学的担体と良く混合して含有する製薬学的組成物
は通常の製薬学的混合技術に従って製造しうる。製薬学
的組成物は一般に投薬単位例えば錠剤、カプセル、粉末
、注射、茶さじなど当り活性成分を約０．１〜約５　０
　０　ｍｇ／　ｋｇで含有するであろう。 次の実施例は特に本発明を記述するが、単なる例示であ
って本発明を限定することを意図しない。 実施例１ ２−［（３．４−ジクロルフェニル）アミノ］Ｎ−　［
３−　　［３−　（ピペリジノメチル）フェノキシ］　
プロピル１エタンスルホンアミド３、４−ジクロルアニ
リン（６．４８ｇ，４０ミリモル）及びエタンスルホニ
ルフルオリ）’（６。 ７ｇ，５７．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ，　　ｌ　Ｏ　Ｏｍ（２）を１１０°Ｃに
３時間暖めた。次いで冷却した暗色の溶液を水で４００
ｒｎＱまで希釈し、得られた暗色の油状沈澱を上澄層か
ら傾斜した。この層をエーテル（４Ｘ５０ｍ（＋）で抽
出した。−緒にしたエーテル抽出物を油状の沈澱に点火
し、この暗色の溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。有機溶液を蒸発させ、粗２−［（３．４−ジク
ロルフェニル）アミノ］エタンスルホニルフルオリドを
暗色の液体として定量的な収率で得た。 上記生成物（２．５　４ｇ，９．３　３ミリモル）をピ
リジンｌＯｍ＜１中３−［３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ］　プロピルアミン（２．６ｇ，１０．５ミリ
モル）と混合した。この溶液を窒素下に１８時間１００
°Ｃまで暖め、これを冷却し、Ｒ２０で１００ｍｆｆま
で希釈した。暗色の油状沈澱物を分離し、ＣＨ３ＣＯ，
に溶解し、Ｒ２０及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳ　Ｏ　１
で乾燥した。有機溶液を蒸発させ、粗生成物を、ヘキサ
ン中５０％ＥｔＯＡｃ，次いでＥＬＯＡＣを用いるシリ
カゲル（２２０ｇ）での７ラツンユクロマトグラフイー
で精製して標題の化合物（１．６ｇ，収量３４．３％）
を黄色の粘稠な液体として得た。この物質をアセトン中
でモノシュウ酸塩に転化した。 融点１１２〜１２０°Ｃ０ 理論値　Ｃ２３０３１Ｃ１２Ｎ．Ｏ，Ｓ．Ｃ，Ｒ２０，
　：Ｃ，　５０．８５；　Ｈ，　５．６３；　Ｎ，　７
．１２実験地：　Ｃ，　５０．８３；　Ｈ、５．６３；
　Ｎ１６．９７上記方法において、４−ニトロアニリン
、アニリンスはＮ−エチルアニリンをジクロルアニリン
の代りに使用した場合、対応する（４−ニトロフェニル
）アミノ、フェニルアミノ又はＮ−エチルフェニルアミ
ノ誘導体が得られた。 実施例２ ２−［（４−フルオルフェニル）アミノ１−Ｎ−［３−
［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ１プロピル］エ
タンスルホンアミド 実施例１の方法に従い、４−フルオルアニリンＣ３，３
３９，３０ミリモル）及びエタンスルホニルフルオリド
（３，６：１．３３ミリモル）を用いて２−［（４−フ
ルオルフェニル）アミノ］エタンスルホニルフルオリド
を製造した。 実施例Ｉの方法に従い、上記粗エタンスルホニルフルオ
リド（６，６５，？　、３０ミリモル）及び実施例１に
おけるアミン（８，１８１，３３ミリモル）を用いて標
題の化合物を製造した。標題の化合物を、シリカゲル（
２００２）でのクロマトグラフィーの後回黄緑色の油と
して収率２１．７％（２，９３２）で単離し、アセトン
中においてそのモノシュウ酸塩に転化した（１１５°Ｃ
で軟化、融点１２２〜．１２４℃）。 理論値Ｃｓ５ＨｓｘＦＮｓＯｓＳ、Ｃ５ＨｚＯ４：Ｃ，
５５，６５；Ｈ，６，３５；Ｎ、７．７９実験値：　Ｃ
５５５，５０；Ｈ１６，６１；Ｎ＋７．９５実施例３ ２−［（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］　
−Ｎ−［３−［３−ピペリジノメチル）フェノキシ１プ
ロピル】エタンスルホンアミド実施例１の方法噂；従い
、４−アミノ安息香酸エチル（４，９ｉ、３０ミリモル
）及びエタンスルホニルフルオリド（３０ミリモル）を
１２０℃で２４時間用いることにより粗２−［（４−エ
トキシカルボニル）アミノ］エタンスルホニルフルオリ
ドを製造した。 実施例１の方法に従い、上述のエタンスルホニルフルオ
リド（６，５５，９，２３，８ミリモル）及び実施例１
におけるアミンＣＢ、４９１．２６．２ミリモル）を用
いることにより標題の化合物を製造した。標題の化合物
をシリカゲル（２００９）でのクロマトグラフィーによ
り精製し、そしてアセトン中においてモノシュウ酸塩に
収率２１．３％（３，０１９）で転化したく１２６〜１
３４℃で転化、融点〉２５０℃）。 理論値Ｃｚ、１ｌｓｒＮｓＯｓＳ−ＣｘＨｔＯａ　：Ｃ
，５６，６５１，６，６２；Ｎ、７．０８実験１１Ｊ［
：　Ｃ，５６，５５；Ｈ，６，８１；Ｎ、７．１９実施
例４ ２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］　−Ｎ−［３［
３−（ピペリジノメチル）フェノキシ］　グロビル１エ
タンスルホンアミド 実施例１の方法に従い、４−ニトロアニリン（６，９１
７，５０ミリモル）及びエタンスルホニルフルオリド（
６゜０６９．６６ミリモル）を用いて２−　［（４←ニ
トロフエニル）アミノ］エタンスルホニルフルオリドを
製造した。 実施例１の方法に従い、上述のエタンスルホニルフルオ
リド（９，８８，？　、３９．５ミリモル）及び実施例
■こおけるアミン（１０，７７７，４３゜４ミリモル）
を用いて標題の化合物を製造した。 標題の化合物を、シリカゲル（２０ｉ　）でのクロマト
グラフィーの後橙黄色の油として収率２０％（３，８１
）で単離し、アセトン中においてそのモノシュウ酸塩に
転化した（融点１４０−１４２℃）。 理論値ＣｚｓＨｓｚＮ＊Ｏ＊Ｓ、Ｃ＊Ｈｚ０４：Ｃ，５
２，９９；Ｈ，６，０５：Ｎ、９．８９実験値：　Ｃ，
５２，５７；Ｈ，６，１６；Ｎ、９．８５実施例５ ２−　［（４−ブロムフェニル）アミノ］　−Ｎ−［３
（３−ピペリジノメチル）フェノキシ１プロピル］エタ
ンスルホンアミド 実施例！の方法に従い、４−ブロムアニリン（５，１Ｍ
　、３０ミリモル）及びエタンスルホニルフルオリド（
３３ミリモル）を用いて２−［（４−ブロムフェニル）
アミノ】エタンスルホニルフルオリドを製造した。 実施例１の方法に従い、上述の粗エタンスルホニルフル
オリド（８，５１１，３０ミリモル）及び実施例１にお
けるアミン（８，１８１，３３ミリモル）を用いて標題
の化合物を製造した。標題の化合物を、シリカゲル（２
００９）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、得られた全褐色の油を収率５．６％（１，０，９）
で、アセトン中においてそのモノシュウ酸塩に転化した
く融点１１９〜１２１”（り。 理論値Ｃ２３Ｈ３！ＢｒＮ３０ｓＳ、ＣＪ２０４　：Ｃ
，４９，９９；Ｈ，５，７１；Ｎ、７．００実験値：　
Ｃ，５０，０５，Ｈ，５，８０；Ｎ、７．０７実施例６ ２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［３−（３−ピペリジノ
メチル）−フェノキシ１プロピル］エタンスルホンアミ
ド 実施例１の方法に従い、アニリン＜２．７９９．３０ミ
リモル）及びエタンスルホニルフルオリド（３３ミリモ
ル）を用いて粗２−（フェニルアミノ）エタンスルホニ
ルフルオリドを製造した。 実施例１の方法に従い、上記エタンスルホニルフルオリ
ド（５，７６２，２８，３ミリモル）及び実施例１にお
けるアミン（７，７：ｌ、３１．２ミリモル）を用いて
標題の化合物を製造した。標題の化合物を、ＣＨ！　Ｃ
ｌ　ｚ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ（９６／３
．５１０．５）を用いるシリカゲル（２００、？）での
フラッシュクロマトグラフィーの後に収率１３％（１，
７７）で単離し、得られた黄色のビム状物をアセトン中
でモノシュウ酸塩に転化した。融点１１１．５”〜１１
５°Ｃ０ＣｚｓＨｓｊＮ、ＯｓＳ、Ｃ２ＨｔＯａ３ＡＪ
Ｏに対して：理論値：　Ｃ，５６，５８；Ｈ，６，８４
；Ｎ、７．９２実験値：　Ｃ，５６，７３；Ｈ，６，８
８；Ｎ、７．６０実施例７ ２−　［［４−（１−メトキシエトキシ）フェニル】ア
ミノ］　−Ｎ−［３−（３−ピペリジノメチル）−フェ
ノキシ１　プロピル１エタンスルホンアミド実施例１の
方法に従い、４−　（１−メチルエトキシ）アニリン（
７，３０７，４８ミリモル）及びエタンスルホニルフル
オリド（５３ミリモル）を用いて粗２−　［［４−（１
−メチルエトキシ）フェニル］アミノ］エタンスルホニ
ルフルオリドを製造した。 実施例１の方法に従い、上記エタンスルホニルフルオリ
ド（７，８６２，３０ミリモル）及ヒ実施例１における
アミン（８，１ｇ、？　、３３ミリモル）を用いて標題
の化合物を製造した。標題の化合物を、ＣＨ２Ｃｌ　ｚ
／ＭｅＯＨ／ＮＨａＯＨ（９’６／３．５１０．５）を
用イルシリカゲル（２ｏｏ２）でのフラッシュクロマト
グラフィーの後に収率７゜２％（１，７ｙ＞で単離し、
これをアセトン中でモノシュウ酸塩に転化した。融点１
１０−１２２℃。 Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ、Ｃ，Ｈ２Ｏ，３ＡＨ，０１ｍ
対して：理論値：　Ｃ，５７，１２；Ｈ，７，１９：Ｎ
、７．１４実訣値：　Ｃ，５７，０４；Ｈ，７，１３；
Ｎ、６．９０実施例８ ２−　［（４−ペントキシフェニル）アミノ］−Ｎ［３
−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ１プロピル］
エタンスルホンアミド 実ＩＮ例１の方法に従い、４−ペントキシアニリン（１
０，４″Ｊ、５８．１ミリモル）及びエタンスルホニル
フルオリド（６０ミリモル）を用いて粗２−［（４−ペ
ントキシフェニル）アミノ１エタンスルホニルフルオリ
ドを製造した。 実施例１の方法に従い、上記エタンスルホニルフルオリ
ド（１０，７１，？、３７ミリモル）及び実施例１にお
けるアミン（１０，０２，４０，７ミリモル）を用いて
標題の化合物を製造した。標題の化合物を、ＣＨｉｃ　
ｌ　ｚ／ＭｅＯＨ／Ｎ　Ｈ、ＯＨ（９７／２．５１０．
５）を用いるシリカゲル（２０Ｍ）での７ラツシユクロ
マトグラフイーの後に収率１２％（３，５，？）で単離
し、これをメタノール中でジシュウ酸塩に転化した。融
点１５６．５〜１６０℃。 理論値：ＣｔａＨｔｓＮ３０４Ｓ、２（Ｃ２Ｈ２０１）
　：Ｃ，５５，０８；Ｈ，６，７９；Ｎ、６．０２実験
値：　Ｃ，５５，１８；Ｈ，６，８９；Ｎ、６．２８上
記方法において、４−メトキシフニルンスは４−ブトキ
シアニリンを４・−ペントキシアニリンの代りに用いた
時、対応する（４−メトキシフェニル）アミノ又は（４
−ブトキシフェニル）アミノ誘導体を得た。 実施例９ ２−　［（４−クロル−３−トリフルオルメチル７エ二
ル）アミノ］　−Ｎ−［３−［３−（ピペリジノメチル
）フェノキシ１　プロピル］エタンスルホンアミド 実施例１の方法に従い、５−アミノ−２−クロルベンゾ
トリフルオリド（４，９９，２５ミリモル）及びエタン
スルホニルフルオリド（２７，５ミリモル）を用いて２
−１（４−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）
アミノ］エタンスルホニルフルオリドを製造した。 実施例１の方法に従い、上記粗エタンスルホニルフルオ
リド（，７，７９，２５ミリモル）及び実施例１におけ
るアミン（７，１，３０ミリモル）を用いて標題の化合
物を製造した。標題の化合物を、シリカゲル（２０１）
での７ラツシユクロマトグラフイーの後黄色のゴム状物
として収率１５％（２，０＆）で単離した。この淡褐色
の固体をアセトン／エーテルから再結晶した。融点１１
５〜１２０℃。 Ｃｚ４Ｈｚ＋ＣＩＦｘＮｚＯｚＳ、Ｃ３Ｈ＊Ｏａに対し
て：理論値：　Ｃ，５０，Ｑ４；Ｈ，５，３３；Ｎ、６
．７３実験値：　Ｃ，５０，０６；Ｈ，５，２９；Ｎ、
６．６４実施例１０ ２−［（４−ブチルフェニル）アミノ］　−Ｎ−［３−

【３−ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル］エタ
ンスルホンアミド 実施例１の方法に従い、４−ブチルアニリン（４，５２
，３０ミリモル）及びエタンスルホニルフルオリド（３
３ミリモル）を用いて粗２−［（４−ブチルフェニル ニルフルオリドを製造した。 実施例１の方法に従い、上記エタンスルホニルフルオリ
ド（３０ミリモル）及び実施例１におけるアミン（８．
１２、３３ミリモル）を用いて標題の化合物を製造した
。標題の化合物を、ＣＨ。 Ｃ　ｌ　２　／　Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ　／　Ｎ　Ｈ　ｓ　Ｏ
　Ｈ　（　９　６　／　３　、５　／　０　。 ５）を用いるシリカゲル（２　０　０９　）でのフラッ
シュクロマトグラフィーの後に黄色の油として収率２０
％（３．Ｏｊ）で単離し、ＭｅＯＨ／アセトン／エーテ
ル中においてそのジシュウ酸塩に転化した。融点１１５
〜１１９°Ｃ０ ＣｚｒＨ＋＋Ｎ３（ｈ５．２（Ｃ３Ｈ＊Ｏａ）に対して
：理論ｕｉ：　Ｃ，５５．７６；Ｈ，６．７９；Ｎ，６
．２９実験値：　Ｃ，５５．８９；Ｈ，６．８０；Ｎ．
６．３５上記方法において、４−エチルアニリン又は４
イソグロビルアニリンを４−ブチルアニリンの代りに用
いた場合、対応する（４−エチルフェニル）アミノ又は
（４−イソプロピルフェニル）アミノ誘導体を得ｔ；。 実施例１１ ２−［’：３．４−ジクロルフェニル）アミノ１　−Ｎ
−　［３−　［３−　［（４−メチルピペリジン−ｌイ
ル）メチル１フエノキシ］プロピル］エタンスルホンア
ミド 実施例ｉの方法に従い、実施例１のエタンスルホニルフ
ルオリド（３．４，９、１２．５ミリモル）及びｌ［３
−　［（４−メチルピペリジン−ｉ−イル）メチル１　
フェノキシ１プロピルアミン（３．４）、１２，９ミリ
モル）を還流温度で２０時間用いることにより標題の化
合物を製造した。 標題の化合物を橙色の液体として収率６６、９％（４．
３＠）で単離し、アセトン／エーテル中でモノシュウ酸
塩に転化した。融点１３０〜１３５Ｃ０ Ｃ２４Ｈ３ｘＣｈＮｓＯｓＳ．ＣＪｚＯ＊に対して：理
論値：　Ｃ，５１．６５；Ｈ，５．８４；Ｎ，６．９５
実験値：　Ｃ，５１．７８．Ｈ，５．９０．Ｎ，６．８
４上記方法において，３−　［３−　（ピロリジノメチ
ル）フェノキシ〕　プロピルアミン又は３−［３−（ピ
ペラジノメチル）フェノキシ１プロピルアミンを用いた
場合、対応する３−［３−（ピロリジノメチル）フェノ
キシ１プロピル又は３−［３（ピペラジノメチル）フェ
ノキシ］　プロピル誘導体が得られた。 実施例１２ エタンスルホンアミドの薬理性−ウサギの切除した壁側
拙胞 ウサギの胃の基底粘膜から、４段階コラゲナーゼそしゃ
く過程により壁側細胞を切除した。この過程の最後の２
段階からの上澄み画分は各々壁側細胞を含んだ。この細
胞懸濁液を遠心分離にかけ、改変したハンクス緩衝液中
で、２〜３ＸＩＯ’個細胞／ｍＱを含むように再構成し
た。次いでこの懸濁液中の細胞を、壁側細胞のように酸
性環境において蓄積することが示されている弱塩基であ
る目Ｃ−アミノビリン（目Ｃ−Ａｐ）を蓄積する能力に
関して評価した。この蓄積はヒスタミンによって刺激さ
れ、Ｈ１拮抗剤によって阻害される。 目Ｃ−Ａｐの蓄積はジブチルｃＡＭＰ（ｄｂｃＡＭＰ）
によっても見積られる。細胞を、種々の濃度のヒスタミ
ン又はｄ　ｂ　ｃＡＭＰ、　　ｌ　Ｘ　ｌ　Ｏ−’Ｍの
インブチルメチルキサンチン、及び緩衝液又はジメチル
スルホキシドの２０μａ容量中に添加された試験化合物
を用いて、０．５ＸｌＯ・ｃｐｍ１４Ｃｐ、ｐと共に培
養した。フラスコは３７°Ｃの振とうする水浴中で培養
した。次いで各フラスコから２つの０．５ｍ＋２の両分
を採取し、細胞ペレットを遠心分離によって集めた。こ
のペレットをグロトゾール（Ｐｒｏｔｏｓｏｌ）（Ｎ　
Ｅ　Ｎ　）で可溶化し、放射性活性を液体シンチレーシ
ョン分光法で決定しｔこ　。 刺激した壁側細胞中の”Ｃ−Ａ　Ｐ蓄積を５０％だけ禁
止するのに必要とされる化合物の濃度（ＩＣ，。）を決
定した。第１表は上記実施例１〜１１の下記のＩＣ，、
を示す。 第１表 １１　　　　　　　　　０．０５８　　　　　　　　　
０．４６実施例１３ ラットにおける胃の分泌の禁止 重さ１５０〜３００２の雄のチャールス・リバーのラッ
トを、使用するまで１８〜２４時間水以外食物を断った
。ラットを秤量し、エーテルで麻酔をかけ、シエイ（５
ｈａｙ）、Ｈｌらガストロインテロル（Ｇａｓｔｒｏｉ
ｎｔｅｒｏｌ、）、　２６　、９０６　（１９５４）の
方法に従って幽門を結紮した。試験化合物をメタルセル
ロース（１５ｃｐｓ）の０．５％水溶液に懸濁させ、こ
れを結紮の時期に十二指腸内投与した。ラットをカゴ当
り２匹ずつ飼い、結紮から４時間後にＣＯ２で窒息させ
た。胃を切除し、その中味を秤量目盛りつきの遠沈管中
へ空にした。 次いで遠沈管を遠心分離にかけ、胃液の容量を記録し、
そして糞、食品又は血液で明らかに汚れたものを除去し
た。胃液の１ｍ１２部分をＯ，ｌＮＮ　ａ　ＯＨ’′ｃ
ｐ　Ｈ７、Ｏ〜７　、４まで滴定した。 分泌された胃液の量、酸の濃度、及び容量と濃度の積、
即ち分泌された酸の全量を、誤差の分散を用いるスチュ
ーデント【−試験によって統計学的に比較した。これら
の新規なエタンスルホンアミドの生体内活性を第２表に
示す。 第２表 ラットにおける胃の分泌の減少 ２−［（２−アセチル−４，５−ジメトキシフェニル）
アミノ１工タンスルホニルフルオリド氷酢酸１２５ｍ４
中２−アミノ−４，５−ジメトキンアセトフエノン（１
８９，９２ミリモル）の混合物に、エタンスルホニルフ
ルオりＩ’（１１，４、？、０．１モル）を一部ずつ窒
素下に添加した。 室温で１時間撹拌した後、得られｔ；黄色混合物を１時
間撹拌させた。黄色の結晶固体を同容量のエーテルで希
釈し、濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥した。標題
の化合物（２３，７ン、収率８５％）を黄色の固体とし
て得た。融点１４２．５〜１４６．５°Ｃ０ 理論値ＣＩ　２Ｈ，６ＦＮＯＢＳ　：　Ｃ，４７，２０
；Ｈ，５，２８；Ｎ、４．５９実験値：　　　　　　　
Ｃ，４７，１８；Ｈ，５−２７；Ｎ、４．４９実施例１
５ ２−［（４−クロルフェニル）アミン］エタンスルホニ
ルフルオリド ４−りｏルア＝’）ン（３，０Ｉ％　２３．５ミ’Ｊモ
ル）　（７）ＤＭＦ　（５０ｍ＋２）　溶液ｌ＝、エタ
ンスルホニルフルオリド（３，３ｎｏ２．３０ミリモル
）を添加した。この溶液を、４−クロルアニリンが消費
されるまで（ｔｉｃで監視）、溶液を１１０’Ｏに過熱
した。橙色の溶液を水１４で希釈し、得られた油状の沈
澱をエーテル中に抽出した。−緒にした有機層を水及び
食塩水で洗浄し、乾燥した（　Ｍ　ｇ　ＳＯ４）。 エーテルを留去した後、褐色の残渣は標題の化合物（４
，５６＆、８１％）を黄色の針状物として与えた。これ
はエーテル／ヘキサンから結晶化することができた。融
点６１〜６３°ｏ０（文献による融点６２〜６３°Ｃ；
ヘキスト社の独国特許第１１０４９６８号）。 理論値Ｃ，Ｈ，ＣＩＦＮＯ，Ｓ　：　Ｃ，４０，４３；
Ｈ，３，８２；Ｎ、５．８９実験値：　　　　　　　Ｃ
，４０，７０，Ｈ，３，４８，Ｎ、５．７９実施例１６ ２−［（４−カーポエトキシフェニル）アミノ］エタン
スルホニルフルオリド ４−カルボエトキシアニリン（３，８１，２３，５ミリ
モル）の７５ｍ＆のＤＭＦ溶液にエタンスルホニルフル
オリド（３，３ｍｆｆ、３Ｑミリモル）を窒素下に添加
した。溶液をｔｏｏ−１２０００に６時間暖めた。冷却
した溶液をゆっくりと水中に注ぎ、水中で冷却した。黄
色の固体を沈澱を集め、塩化メトレンに溶解し、食塩水
で洗浄し、乾燥した（　ｐＪ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ）。溶
媒を留去した後、褐色の固体（５，ｉ）を塩化メチレン
／エーテル／ヘキサンから結晶化した。標題の化合物（
３，２９、収率３９％）を淡褐色の固体として得ｔ；。 融点１０９．５’〜１１１．５°Ｃ０理論値Ｃ＋　ＩＨ
Ｉ　、ＦＮＯ４Ｓ　；　Ｃ，４７，９９；Ｈ，５，１３
；Ｎ、５．０９実験値：　　　　　　　Ｃ，４７，９８
；Ｈ，５，３９；Ｎ、４．９４実施例１７ １−［（４−メトキシフェニル）アミノ】エタンスルホ
ニルフルオリドモノ塩酸塩 ４−メトキシアニリン（２，８９＆、２３，５ミリモル
）及びエタンスルホニルフルオリド（３，３ｍ＋２．３
０　ミリモル）間の反応を、実施例１６に記述したよう
にＤＭＦ（７５ｍ（り中で行なった。暗色の油状残渣（
４，ｉ）を得、これを最小量のＩＰＡに溶解し、ＨＣＩ
／ＩＰＡＩ７）１．１等量物で処理した。標題の化合物
（４，１２２、収率６５％）をベージュ色の固体として
得た。融点１５７．５〜１５８°Ｃ（分解）。 理論値Ｃ９１（１２ＦＮｏ４Ｓ、ＨＣｌ　：　Ｃ，４０
，０８；Ｈ，４，８６；Ｎ、５．１９実験値：　　　　
　　　　Ｃ，４０，１１；Ｈ，４，６６；Ｎ、４．９０
実施例１８ ２−（フェニルアミノ）エタンスルホニルフルオリドモ
ノ塩酸塩 アニリン（２，１９，？、２３．５ミリモル）及びエタ
ンスルホニルフルオリｔ’　（３，３ｍｍ、　　３０　
ミリモル）間の反応を実施例１６に記述したようにの油
状残渣（３，ＩＰ）を得、これを最小量のＩＰＡｉ：溶
解し、ＨＣｌ／Ｉ　ＰＡの１．Ｌ当量で処理した。標題
の化合物（２，９５２、収率５２％）をベージュ色の固
体として得Ｉ；。融点１５９．５〜１６１．５°Ｃ［遊
離の塩基に対する文献値、沸点１０３〜１０５℃（０，
５ｍｍ）　；　Ｊ　、　Ｊ　、　クルタフら、Ｊ、オル
グ・ヘム、１９７９．４４．３８４７１゜ 理論値Ｃ，Ｈ，。ＦＮＯｚＳ、ＨＣｌ　：　Ｃ，４０，
０９；Ｈ，４，６３；Ｎ、５．３４実験値：　　　　　
　　　Ｃ，４０，１４；Ｈ，４，４７；Ｎ、５．６０実
施例１９ ２−　［（４−ブチルフェニル）アミノ］エタンスルホ
ニルフルオリドモノ塩酸塩 ４−ブチルアニリン（３，５１７，２３，５ミリモル）
及ヒエタンスルホニルフルオリ）’（３，３ｆｆ１１２
．３０ミリモル）間の反応を、実施例１６ｉこ記述しｔ
；ようにＤＭＦ（７５ｍ＋２）中で行なった。暗色の油
状残渣を得、これを最小量のＩＰＡＩ：溶解し、１−Ｉ
Ｃ；ｌ／ＩＰＡの１．１当量であ理した。標の固体とし
て得た。融点１５３〜１５６．５０’ｏ。 理論値Ｃｌ２Ｈ，ａＦＮＯ，Ｓ、ＨＣＩ　：　Ｃ，４ｇ
、７３：Ｈ，６，４７’；Ｎ、４．７４実験値：　　　
　　　　　　Ｃ，４８，７０；Ｈ，６，５５；Ｎ、４．
５５実施例２０ ２−　［（４−フルオルフェニル）アミ刈エタンスルホ
ニルフルオリドモノ塩酸塩 ４−フルオルアニリン（２，６１＆、２３．５ミリモル
）及びエタンスルホニルフルオリド（３，３ｍ（１，３
０ミリモル）間の反応を、実施例１６に記述したように
ＤＭＦ（７５ｍＱ）中で行なった。暗色の油状残渣（４
，０７）を得、これを最小量のＩＰＡＩ：溶解し、ＨＣ
ｌ／Ｉ　ＰＡの１．１当量で処理した。標題の化合物（
２，２４１１収率３７％）を灰色の固体として得た。融
点１４６〜１４７°Ｃ０ 理論値Ｃ，Ｈ５ＦｆｆＮ０２Ｓ、ＨＣｌ　：Ｃ，３７，
２９：Ｈ，３，９１；Ｎ、５−４４　；　Ｓ、　１２．
４４実験値：　　　　　　　　Ｃ，３７，１９；Ｈ，３
，８１；Ｎ、５．３４　；Ｓ、　１２．７４実施例２１ ２−［（４−メチルフェニル）アミ刈エタンスルホニル
フルオリド ４−メチルアニリン（１，６１９，１５ミリモル）及び
エタンスルホニルフルオリト（２，１８２，１９ミリモ
ル）間の反応を、実施例１６に記述したようにＤＭＦ（
３０ｍ（２）中で室温下に２゜５時間行なった。この結
果淡褐色の残渣を得、これをエーテル／ヘキサンから結
晶化させ、標題の化合物を淡褐色の固体（１，１２，９
、収率３４％）として得た。融点６１〜６５°Ｃ０ 理論値Ｃ，Ｈ１！ＦＮＯ２Ｓ　：　Ｃ，４９，７６；Ｈ
，５，５７；Ｎ、６．４５実験値：　　　　　　Ｃ，４
９，７４，Ｈ，５，７０，Ｎ、６．２７実施例２２ ２−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］エタン
スルホニルフルオリドモノ塩酸塩３．４−ジメトキシア
ニリン（２，３０ン、１５ミリモル）及びエタンスルホ
ニルフルオリド（２，１９，１９ミリモル）間の反応を
、実施例１６に記述したようＤＭＦ（３０＋ｍＱ）中で
室温下に２．５時間行なった。暗褐色の油状物質（３，
９０１）を得、これを最小量のＩＰＡに溶解し、ＨＣＩ
／ＩＰＡの１．０等量で処理した。標題の化合物（３，
９９，９、収率８８％）を銀紫色の固体として得た。融
点１９５〜１９９℃。 理論値ｃ　ｌ　、Ｈ、、ＦＮＯ，Ｓ、ＨＣｌ　：Ｃ，４
０，０７；Ｈ，５，０４；Ｎ、４．６７　；Ｓ、　１０
．７０実験値：　　　　　　　　Ｃ，４０，１４；Ｈ，
５，１０；Ｎ、４．５２；Ｓ、１０．７８実施例２３ ２−［（４−トリフルオルメチルフェニル）アミノ１エ
タンスルホニルフルオリド ４−１−リフルオルメチルアニリン（２，４２＆、１５
ミリモル）及びエタンスルホニルフルオリド（１，６５
ｍＱ、　　１９ミリモル）間の反応を、実施例１６に記
述したようにＤＭＦ（３０ｖ２）中で室温下に２時間行
なった。この結果橙色の固体（３，５３ｊｌ　、８７％
）を得、これをエーテル／ヘキサンから結晶化して標題
の化合物を淡黄色の固体（０，５７、収率１２％）とし
て得た。融点７１〜７３℃。 理論値Ｃ，Ｈ，Ｆ４Ｎｏ、Ｓ　：　Ｃ，３９，８５；Ｈ
，３，３４；Ｎ、５．１６；Ｓ、１１．８２実験値：　
　　　　　Ｃ，３９，９６；Ｈ，３，２４；Ｎ、４．９
１　；Ｓ＋　１１．６９実施例２４ ２−　［（４−トリフルオルメチルフェニル）アミノ１
エタンスルホニルフルオリド ３．４−ジメトキシ−Ｎ−メチル７エネチルアミン（１
５ミリモル）及ヒエタンスルホニルフルオリド（１，６
５ｍＩ２．１９ミリモル）間の反応を、実施例１６に記
述したようにＤＭＦ（３０ｍ（２）中で室温下に３時間
行なった。この結果橙色の液体ヲ得、これをエーテル／
メタノールから結晶化して標題の化合物を黄色の固体（
０，１４，？　、収率１１％）として得た。融点２００
〜２０４°Ｃ０理論値Ｃ＋ｓＨｔ。ＦＮＯＩＳ　：　Ｃ
，５１，１３；Ｈ，６，６０；Ｎ、４．５９実験値：　
　　　　　　Ｃ，５０，８８；Ｈ，６，９６；Ｎ、４．
３６実施例２５ ２−［（４−エチルフェニル）アミノ１エタンスルホニ
ルフルオリド塩酸塩 ４−エチルアニリン（１，８２？、１５ミリモル）及び
エタンスルホニルフルオリ）’（１，６５ｍＬ１９ミリ
モル）間の反応を、実施例１６に記述したようにＤＭＦ
（３０ｍｆｆ）中で室温下に２時間行なった。この結果
橙色の油状残渣（３，１９２）を得、これを最小量のＩ
ＰＡに溶解し、そしてＨＣＩ／ＩＰＡＩ当量で処理した
。標題の化合物（２，３’ｌ　、収率６０％）を灰褐色
の固体として得た。融点１６２〜１６４°Ｃ０ 理論値Ｃ，、Ｈ，、ＦＮＯ２Ｓ、ＨＣｌ　：　Ｃ，４４
，８６：Ｉｆ、５．６５；Ｎ、５．２３実験値、　　　
　　　　　　Ｃ，４４，５９；Ｈ，５，ｆ３２；Ｎ、４
．９８実施例２６ ２　　　［（４−Ｌｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ１
エタンスルホニルフルオリドｙ水和物 ４　　ｔｅｒｔ−ブチルアニリンＣ２，２４１，１５ミ
リモル）及びエタンスルホニルフルオリド（１゜６５　
ｍＱ、１９ミリモル）間の反応を実施例１６に記述した
ようにＤＭＦ（３０ｍ（２）中で行なった。 この結果放置時に結晶化する橙色の油状の残渣（３，８
１７）を得た。この物質をメタノール／水から再結晶し
て標題の化合物２．０Ｍ　　（収率５２％）を明桃色の
固体として得た。融点６７〜７０．５°Ｃ０ 理論値：　Ｃ１ｘＨ＋ＪＮＯ□Ｓ、ＸＨｚＯ：Ｃ−５４
−６２；ＩＩ、７．０７；Ｎ、５．３１ 実験値：　Ｃ，５４，３５，Ｈ，７，００，Ｎ、５．１
５実施例２７ ２−［（４−イングロビルフェニル）アミノ］エタンス
ルホニルフルオリドに水和物 ４−イソプロピルフェニルアニリン（２，０３７，１５
ミリモル）及びエタンスルホニルフルオリド（１，６５
ｍｆｆ、１９ミリモル）間の反応を実施例１６に記述し
たようにＤＭＦ　（３０ｒＩｉｌ）中で行なった。この
結果放置時に結晶化する褐色の油状の残渣（３，５７９
）を得た。この物質をメタノール／水から再結晶して標
題の化合物２．３０２　（収率６３％）を明桃色の固体
として得た。融点４１〜４３°Ｃ０ 理論値：　Ｃ，，１１，、ＦＮＯ□Ｓ、３ＡＩ、Ｏ：Ｃ
，５２，８８；Ｈ１６，６６；Ｎ、５．６０ 実験値：　Ｃ，５２，８９；Ｈ，６，５９，Ｎ、５．４
０実施例２８ エタンスルホニルフルオル化金物の薬理学−マウスの試
験管内の骨粗しよう症系統の細胞の予防試剤：マウスの
骨芽細胞系統の細胞（ＭＣ３Ｔ３−Ｅ　ｌ）を、２５ｍ
Ｍヘペス（Ｉｌｅｐｅｓ）緩衝液、Ｌグルタミン、１０
％胎牛血清を補充したＤ−グルコースＣ４，５９７Ｑ）
、ペニシリン（１００単位／　ｍＱ　）及びストレプト
マイシン（１００μα）（ペニシリン−ストレプトマイ
シン液体）及びピルビン酸ナトリウム（ｌ　Ｏｐ　Ｍの
最終濃度）を含むダルペツコス（Ｄｕｌｂｅａｃｏｓ）
改変のイーグルス（Ｅａｇ！ｅｓ）媒体（ＤＭＥＭ）中
に植えｆ−０３Ｈ−チミジン（６，７Ｃ４／ミリモル）
を、ＦＢＳを含まないＤＭＥＭ媒体中に希釈し、濾過滅
菌にした。この溶液の一部を、０．４μＣ１（７）３Ｈ
−チミジン／ウェル（２／Ｊ　Ｃｉ／ｍＱ）の最終濃度
まで各培養ウェルに分配した。 試験単備：試験化合物の溶液を接種前日に作った。これ
らの化合物を、０．１％ＦＢＳを含有する１１００１ｎ
の濃度でエタノール又はＤＭＳＯに溶解した。次いで溶
液を濾過滅菌し、そして０゜Ｉ％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ
媒体を用いて一連の養分での希釈を行なった。 方法：骨芽細胞系統細胞を９６のウェルの培養板に植え
た。ウェル当り、２５ｍＭヘペス緩衝液、Ｌ−グルタミ
ン、１０％胎牛の血清を補充したＤ−グルコース（４，
５，？　／（１）、ペニシリン（１００単位／μ０及び
ストレプトマイシン（１００μＦ１／−）、及びピルビ
ン酸ナトリウム（最終濃度１０μＭ）を含むＤＭＥＭ中
１００μ旧二つき１６００個の細胞としｔこ。媒体をＦ
ＢＳを含まないＤＭＥＭ’１１’ｌｉ！き換え、次いで
細胞を更に２４時間培養した。翌日、試験化合物を添加
し、０．１％ＦＢＳの存在下にＩ　Ｏ”′。−１０−’
Ｍの範囲の濃度でスクリーニングした。次いで細胞を更
に２０時間培養した。この時点で各培養ウェルに”Ｈ−
チミジン０．４μＣ１を添加し、そして細胞を更に４時
間培養した。次いで細胞をスカトロン・セル・ハーベス
タ−（Ｓｋａｔｒｏｎ　Ｃｅ１ｌ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ
）でガラス繊維フィルター上に収穫し、水、５％トリク
ロル酢酸（ＴＣＡ）、次いで９５％エタノールで洗浄し
た。次いでフィルターを処理し、ＬＫＢベータ・プレー
ト計数管で測定した。結果を第３表に示す。 実施例２９ エタンスルホニルフルオル化金物のＷ理学−老いたフィ
ッシャー（Ｆｉｓｂｅｒ）３４４種ラットにおける試験
管内の骨のマイトジェン活性 動物二年令１２ケ月の雌のフィッシャー３４４種ラット
を、気候の調節された明／暗（１２時間サイクル）中で
慣らし、餌と水を自由に与えた。 試験化合物：試験化合物をゴマ油に懸濁させ、腹腔内注
射によって毎日投与した。賦形剤で処置したラットはゴ
マ油（２ｒｄｌ／−）だけを投与した。 生体内における［３Ｈ１プロリンの導入：［’）［］フ
フロンの骨蛋白質への導入は前述したように行なった（
レッディ及びハギンス、１９７５）。［’Ｈ］プロリン
を０．９％ＮａＣ（ｌ中０．５μＣｉ／体ｆｆ１２の投
薬量で腹腔内に注射した。注射から４時間後、ラットの
心臓に穴をあけて血を出し、次いでＣＯ２で窒息死させ
、脛骨（ｔｉｂｉａ）を切除して実施例２８における如
く放射線を定量化した。結果を第４表に示す。 生体内における［３Ｈ］テトラシクリンの導入：生長す
る骨格中に迅速に濃縮されるトリチル化テ１−ラシクリ
ンは、生体内における骨の形成表面の相対的尺度として
用いることができる。［３Ｈ］テトラシクリンを０．９
％ＮａＣＱ溶液中０．１２５μＣ４／体重２の投薬量で
腹腔内注射した。注射から２時間後、ラットの心臓に穴
をあけて出血させ、次いでＣＯ□の窒息により殺ろし、
脛骨を切除し、そして付着する組織を除去した。チビア
を２ＮＮａＯＨ中で２時間均質にし且つそしゃくした。 沈澱を洗浄し、次いで６Ｎ　　ＨＣＱで加水分解した。 得られた上澄液の一部をナトリウムに対して分析した。 結果を第４表に示す。 第３表 生体内における骨のマイトジェンのスクリーニングの要
約 マウスの骨芽細胞系統の細胞の増殖 （対照例の％として表示） １４　　　　１８０．３ １５　　　　１０６．７ １６　　　　１５４．７ １７　　　　１０８．８ １７０．３　１２５．３ ９３．４　１２３．５ １３６．５　１２７．５ １１５．９　１２９．１ ！５９．５　１２０．９ １１９．９　１２９．６ １４２．１　　１３２．８ １４８．９　１６５．５ １８　　　９５．９　　　９３．１１０８．１１２５．
６　１３２．６１９　　　１５．７　　　９７．４１５
９．８１４３．３　１０９．０２０　　　１２．３　　
　１１６．９１１０．２１１１．８　１３３．４２１　
　　　！１．８　　　１１９．９１２６．６１３２．０
　１３１．５２２　　　０６．７　　　１１３．５１１
６．４１３３．６　１４３．６２３　　　１１．７　　
　１２０．８１０７．３　９７．９　０８．１２４　　
　０６．７　　　１２３．３１５３．５１４３．９　５
０．４２５　　　９０．０　　　１１０．６１００．９
１２３．３　３９．４２６　　　９３．２　　　１０２
．７　８９．９１６５．７　５２．８２７　　　９７．
７　　　１１０．８１０６．９１３０．０　３７．２第
　　４　　表 試験管内における骨のマイトジェンのスクリーニングの
要約 （［’Ｈ］テトテトクリン又は［’Ｈ］プロリンの対照
例に対する導入％として表示） １４　　　　　１５　　　　　　　　　　　　１００．
７５０　　　　１１９．６　　　　　　１１８．１１５
０　　　　　　　　　　　　　１２１．０１１８．０ １１４．０ １２５．１ 本発明の特徴及び態様は以下の通りである＝１、式 ［式中、Ｒ１は水素又はｃｌ−ｃ３アルキルであり； Ｒ２は水素或いは製薬学的に許容しうるアルカリ金属又
はアルカリ土類金属イオンであり； Ｒ１はＲ，が水素のとき水素、Ｃ０％Ｂｒ。 Ｆ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ，分岐鎖アルキル、
Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、ｃ、〜Ｃ０分岐分岐鎖アルキル
Ｆ、、ニトロ、−ＮＨＣＯＣ＋〜Ｃ，アルキル、ＮＲ，
Ｒ，又はＣｏ、Ｒ，であり、或いはＲ１及びＲ６は同一
でも異なってもよく且っＣＱ、Ｂｒ５Ｆ又はＣＦ３であ
り； Ｒ６及びＲ６は同一でも異なってもよく且つ水素又は０
１〜Ｃ，アルキルであり； Ｒ７は水素又はＣ，−Ｃ，アルキルであり；ＸはＯ，Ｎ
ＲいＣＨＲ，又は−（ＣＨり、−であり； Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキルであり；そしてｎは０、Ｉ、
２又は３である］ の化合物及びその生理学的に許容しうる塩。 ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１が水素であり；Ｒ３が水素、Ｃ
Ｑ、Ｂｒ、Ｆ１ニトロ、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ
６分岐鎖アルキル、ＣＦ３、又はＣＯ□Ｒ７であり；Ｒ
２がＣ，−Ｃ，アルキルであり；Ｘが−（ＣＨ２）、−
であり、モしてｎが１又は２である上記ｌの化合物。 ３、Ｒ，及びＲ３が水素であり；Ｒ３及びＲ１が同一で
も異なってもよく且つＣＱ又はＣＦＳであり；Ｘか−（
ｃ　Ｈ２）−であり、モしてｎが１又は２である上記ｌ
の化合物。 ４．２−　［（４−フルオルフェニル）アミノ］　−Ｎ
［３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ］　プロ
ピル］エタンスルホンアミド、 ２−［（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］Ｎ
−［３−［３“−（ピペリジノメチル）フェノキシ１プ
ロピル１エタンスルホンアミド、 ２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］　−Ｎ−［３−
［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ］　プロピル］
エタンスルホンアミド、 ２−［（４−ブロムフェニル）アミノ］　−Ｎ−［３−
［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ］　プロピル］
エタンスルホンアミド、 ２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［３−［３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ］フロビルｌエタンスルホンアミ
ド、 ２−［［４−（１−メチルエトキシ）フェニル１−アミ
ノ］　−Ｎ−［３−［３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ］　プロピル〕−エタンスルホンアミド、２−［（
４−ペントキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［３−［３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ】　プロピル〕エタン
スルホンアミド、及び ２−［（４−ブチルフェニル）アミノ］　−Ｎ−［３−
［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ］　プロピル〕
エタンスルホンアミド、 からなる群から選択される上記ｌの化合物。 ５．２−［（３，４−ジクロルフェニル）アミノ］Ｎ−
［３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ１プロピ
ル１エタンスルホンアミド、 ２−［（４−クロル−３−トリフルオルフェニル）アミ
ノ］　−Ｎ−［３−［３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ１プロピル】エタンスルホンアミド、及び２−［（
４−ブチルフェニル）アミノ］　−Ｎ−・［３［３−（
ピペリジノメチル）フェノキシ］　プロピル］エタンス
ルホンアミド、 からなる群から選択される上記１の化合物。 ６、（ａ）　　不活性な溶媒中において、式［式中、Ｒ
Ｉ、Ｒ１及びＲ４は上記ｌと同義である］ １−１０．Ｆ ヲ有するエテンスルホニルフルオリドと反応させて、式 ヲ有スるエタンスルホニルフルオリドを製造し；そして （ｂ）　　該エタンスルホニルフルオリドを、式１式中
、Ｘは上記ｌと同義である１ を有するフェノキシプロピルアミンと反応させる、こと
を特徴とする上記ｌの化合物の合成法。 ７、式 を有するアニリンを、式 のスルホンアミドを製薬学的に許容しうるアルカリ金属
塩基又はアルカリ土類金属塩基と混合して、Ｒ２が製薬
学的に許容しうるアルカリ又はアルカリ土類金属イオン
の上記ｌの化合物を製造することを更に含んでなる上記
６の方法。 ８、式 のスルホンアミドを製薬学的に許容しうる酸と混合して
、該化合物の製薬学的に許容しうる塩を製造することを
更に含んでなる上記６の方法。 ｌＯ０上記上記化合物の有効量及び製薬学的に許容しう
る担体を含んでなる製薬学的組成物。 １１、式 のスルホンアミドを製薬学的に許容しうる酸と混合して
、該化合物の製薬学的に許容しうる塩を製造することを
更に含んでなる上記６の方法。 ９、式 （式中、Ｒ１は水素又はＣ３〜Ｃ，アルキルであり： Ｒ２は水素或いは製薬学的に許容しうるアルカリ金属又
はアルカリ土類金属イオンであり： Ｒ１はＲ１が水素のとき水素、ｃ　ａｓ　Ｂ　ｒ　ｘＦ
、Ｃ，〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ
１〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６分岐鎖アルコキシ、Ｃ
Ｆ、、ニトロ、−ＮＨＣＯＣ，〜Ｃ，ＣＮキル、ＮＲ，
Ｒ，又はＣＯ、Ｒ、であり、或いはＲ３及びＲ４は同一
でも異なってもよくてＣ１２，Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ、であ
り： Ｒ，及びＲ，は同一でも異なってもよく且つ水素又はＣ
１〜Ｃ，アルキルであり； Ｒ７は水素又は０１〜Ｃ，アルキルであり；Ｘは○、Ｎ
Ｒ，、ＣＨＲａ又は−（ＣＨ２）。 であり； Ｒ，はＣ１〜Ｃ，アルキルであり；そしてｎは０．ｌ、
２又は３である］ の化合物及びその生理学的に許容しうる塩の有効量を哺
乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物の消化性潰
瘍（ｐｅｐｔｉｃ　　ｕｌｃｅｒ）の処置法。 １２、式 ［式中、ＲはＨ，Ｃ，〜Ｃ，ＣＮキル、Ｃ１〜Ｃ６分岐
鎖アルキル、Ｃ，〜Ｃ，シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ，ア
ルコキシ、ＣＱＳ　Ｆ。 ＣＦ、、ＣＯＲａ、ＣＯ，Ｒ，、ＣＯＮ　ＨＲ、。 又はＮＲ，Ｒ，であってよく； Ｒ１はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＣＯＲ，、Ｃ０２Ｒ１
、Ｃ０ＮＨＲ，ＣＮ、又は Ｓ　（０）ｍＣＨｚ　Ｒｓであってよく；Ｒ２及びＲ３
は同一でも異なってもよく且つＨ％Ｃ，−Ｃ，アルキル
であってよく、或いはＲ２及びＲ１は結合して、メチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシ
基を含有する５−６−又は７−員環を形成し； Ｒ４はＨ，Ｃ，〜Ｃ，アルキル、ＣＯＲ，、ＣＯ□Ｒ８
又はＣ０ＮＨＲ，であってよく；Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ
，アルキルであってよく； Ｒ，及びＲ７は同一でも異なってもよく且つＣ１〜Ｃ，
アルキルであってよく： Ｒ８はＨＳＣ，〜Ｃ，アルキル、フェニル又は置換フェ
ニルであってよく； ｎは０〜４であってよく； ｍは０、ｌ又は２であってよく：但し ｎが０のとき、Ｒ３はＨでなく； ｎがＯより大きい時、Ｒ４はＨでなく；そして Ｒ，Ｒｒ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１の少くとも１つは水素以
外である１ からなる群から選択される化合物及びその製薬学的に許
容しうる酸付加塩。 １３、Ｒが水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、分岐鎖アルキル
％Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ。 アルコキシ、（１，Ｆ、ＣＦ、又ｌ−１ｃｏ、Ｒ，−Ｃ
あり； Ｒ８が水素又はＣＯＲ，であり； Ｒ１及びＲ３がＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ４が水素
又はＣ１〜Ｃ，アルキルであり：Ｒ６が水素又はＣ１〜
Ｃ，アルキルであり；そして ｎがＯ又は２であり、但し Ｒ，Ｒ，、Ｒ８、Ｒ１およびＲ４の少くとも１つが水素
以外である、 上記１２の化合物。 １４．２−［（２−アセチル−４，５−ジメトキシフェ
ニル）アミノ］エタンスルホニルフルオリド、２−［（
４−カルボエトキシフェニル）アミン］エタンスルホニ
ルフルオリド、 ２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エタンスルホ
ニルフルオリドモノ塩酸塩、 ２−［（４−ブチルフェニル）アミノ】エタンスルホニ
ルフルオリドモノ塩酸塩、 ２−［（４−フルオルフェニル）アミ刈エタンスルホニ
ルフルオリドモノ塩酸塩、 からなる群から選択される上記１２の化合物。 １５．２−［（４−メチルフェニル）アミノ１　エタン
スルホニル７ルオリド ２−［（３．４−ジメトキシフェニル）アミ刈エタンス
ルホニルフルオリドモノ塩酸塩、２−［（４−トリフル
オルメチルフェニル）アミ刈エタンスルホニルフルオリ
ド、 Ｎ−［２−（フルオルスルホニル）エチル］ー３．４ジ
メトキンーＮーメチルフェネチルアミン、、２−［（４
−エチルフェニル）アミノＪエタンスルホニルフルオリ
ドモノ塩酸塩、 ２−　［（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルフェニル）アミ
刈エタンスルホニルフルオリ）”／ａ水和物、２−［（
４−イソプロピルフェニル）アミ刈エタンスルホニルフ
ルオリドＩ／４水和物、からなる詳から選択される上記
１２の化合物。 １６、式 ［式中、ＲはＨ，Ｃ＋　〜Ｃｓ７４キル、Ｃ。 〜Ｃ．分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ７’７りｏアルキル、
Ｃ，〜Ｃ．アルコキシ、ＣＱ％Ｆ１ＣＦ，、Ｃ　Ｏ　Ｒ
　ｓ、Ｃ　Ｏ　ｚ　Ｒ　１Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｒ　ａ、又
はＮＲ＠Ｒ７であってよく； Ｒ，はＨ，Ｃ，〜Ｃ，アルキル、ＣＯＲ，、Ｃ○，Ｒ，
、Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｒ　ｓ、ＣＮ，又はＳ（０）ｍｃＨ
２Ｒ，であってよく： Ｒ２及びＲ，は同一でも異なってもよく且っＨ，Ｃ，〜
Ｃ，アルキルであってよく、或いはＲ２及びＲ，は結合
して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピ
レンジオキシ基を含有する５−６−又は７−員環を形成
し； Ｒ４はＨ１Ｃ＋〜Ｃ，アルキル、ＣＯＲ，、Ｃ○ＺＲａ
又はＣ０ＮＨＲ，であってよく；Ｒ２はＨ又はＣ，−Ｃ
，アルキルであってよく； Ｒ６及びＲ７は同一でも異なってもよく且つＣ４〜Ｃ，
アルキルであってよく； Ｒ，はＨ％Ｃ１〜Ｃ，アルキル、フェニル又は置換フェ
ニルであってよく； ｎは０〜４であってよく： ｍは０、ｌ又は２であってよく；但し ｎがＯのとき、Ｒ１はＨでなく： ｎがＯより大きい時、Ｒ４はＨでなく：そして Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ１及びＲ４の少くとも１つは水素以
外である］ の上記１２の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付
加塩の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる哺
乳動物の骨の形成及び骨量を増加させる方法。 １７、式

【式中、Ｒは■１、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ｃ３〜Ｃ６３
〜Ｃアルキル、Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキル、Ｃｒ　〜Ｃ
ａアルコキシ、（１１Ｆ。 ＣＦ、、ＣＯＲ，、ＣＯｔ　Ｒｓ、Ｃ０ＮＨＲ，、又は
Ｎ　Ｒ、Ｒ、であってよく； Ｒ，はＨ％Ｃ，〜Ｃ，ＣＮキル、Ｃ０ＲＩ、ＣＯ□Ｒ，
、Ｃ０ＮＨＲ，、ＣＮ、又は Ｓ　（０）ａｃ　Ｈｘ　Ｒａであってよく；Ｒ１及びＲ
３は同一でも異なってもよく且っＨ、ＣＩ−Ｃｓアルキ
ルであってよく、或いはＲ１及びＲ３は結合して、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキ
シ基を含有する５−６−又は７−員環を形成し； Ｒ６はＨ，Ｃ，〜Ｃ，ＣＮキル、ＣＯＲ，、Ｃ０１Ｒ，
又はＣ０ＮＨＲ，であってよく：Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ
，アルキルであってよく； Ｒ６及びＲ７は同一でも異なってもよく且つＣ１〜Ｃ，
アルキルであってよく； Ｒ６はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、フェニル又は置換フェ
ニルであってよく； ｎは０〜４であってよく： ｍは０、ｌ又は２であってよく；但し ｎが０のとき、Ｒ３はＨでなく； ｎが０より大きい時、Ｒ，はＨでなく；そして Ｒ，Ｒ，、Ｒ１、Ｒ３及びＲ３の少くとも１つは水素以
外である１ の上記１２の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付
加塩の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる哺
乳動物の骨粗しよう症（ｏ　ｓ　ｔ　ｅ　。 ｐｏｒｏｓｉｓ）の処置法。 １８、化合物が、 ２−［（２−アセチル−４，５−ジメトキシフェニル）
アミノ］エタンスルホニルフルオリド、２−［（４−ク
ロルフェニル）アミノ］エタンスルホニルフルオリド、 ２−［（４−カルボエトキシフェニル タンスルホニルフルオリド、 ２−［（４−メトキシフェニル）アミノ】エタンスルホ
ニルフルオリドモノ塩酸塩、 ２−（フェニルアミノ）エタンスルホニルフルオリドモ
ノ塩酸塩、 ２−［（４−’チル・フェニル）アミノ］エタンスルホ
ニルフルオリドモノ塩酸塩、 ２−［（４−フルオルフェニル）アミノ］エタンスルホ
ニルフルオリドモノ塩ａ塩、 から′なる群から選択される上記１６の方法。 １９、化合物が ２−［（４−メチルフェニル）アミノ］エタンスルホニ
ルフルオリド、 ２−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミン］エタン
スルホニルフルオリドモノ塩酸塩、２−［（４−トリフ
ルオルメチルフェニル）アミノ〕エタンスルホニルフル
オリド、 Ｎ−［２−（フルオルスルホニル）エチル］−３，４−
ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチルアミン２−［（４−
エチルフェニル）アミノ］エタンスルホニルフルオリド
モノ塩酸塩、 ２−　［（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルフェニル）アミ
ノ１エタンスルホニルフルオリト’／＊永和物、２−［
（４−イソプロピルフェニル）アミノ］エタンスルホニ
ルフルオリドＩ／４水和物、からなる群から選択される
上記１６の方法。 ２０、上記１２の化合物の有効量及び製薬学的に許容し
うる担体を含んでなる製薬学的組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルであ
   り； Ｒ＿２は水素或いは製薬学的に許容しうるアルカリ金属
   又はアルカリ土類金属イオンで あり； Ｒ＿３はＲ＿４が水素のとき水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６分岐鎖アルキル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿３〜Ｃ＿６分岐鎖ア
   ルコキシ、ＣＦ＿３、ニトロ、−ＮＨＣＯＣ＿１〜Ｃ＿
   ３アルキル、ＮＲ＿５Ｒ＿６又はＣＯ＿２Ｒ＿７であり
   、或いはＲ＿３及びＲ＿４は同一又は異なつてＣｌ、Ｂ
   ｒ、Ｆ又はＣＦ＿３であり； Ｒ＿５及びＲ＿６は同一でも異なつてもよく且つ水素又
   はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルであり； Ｒ＿７は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり；Ｘは
   Ｏ、ＮＲ＿６、ＣＨＲ＿３又は−（ＣＨ＿２）＿ａ−で
   あり； Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルであり；そしてｎは０
   、１、２又は３である］ の化合物及びその生理学的に許容しうる塩。 ２、（ａ）不活性な溶媒中において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請求の範囲第
   １項記載と同義である］ を有するアニリンを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するエテンスルホニルフルオリドと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するエタンスルホニルフルオリドを製造し；そして （ｂ）該エタンスルホニルフルオリドを、式▲数式、化
   学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは特許請求の範囲第１項記載と 同義である］ を有するフェノキシプロピルアミンと反応させる、こと
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物の合成
   法。 ３、特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量及び製
   薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルであ
   り； Ｒ＿２は水素或いは製薬学的に許容しうるアルカリ金属
   又はアルカリ土類金属イオンで あり； Ｒ＿３はＲ＿４が水素のとき水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６分岐鎖アルキル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、Ｃ＿３〜Ｃ＿６分岐鎖ア
   ルコキシ、ＣＦ＿３、ニトロ、−ＮＨＣＯＣ＿１〜Ｃ＿
   ３アルキル、ＮＲ＿５Ｒ＿６又はＣＯ＿２Ｒ＿７であり
   、或いはＲ＿３及びＲ＿４は同一でも異なつてもよくて
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又は ＣＦ＿３であり； Ｒ＿５及びＲ＿６は同一でも異なつてもよく且つ水素又
   はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルであり； Ｒ＿７は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり；Ｘは
   Ｏ、ＮＲ＿３、ＣＨＲ＿３又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−で
   あり； Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルであり；そしてｎは０
   、１、２又は３である］ の化合物及びその生理学的に許容しうる塩の有効量を哺
   乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物の消化性潰
   瘍の処置法。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿６分岐鎖アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＣＯ
   Ｒ＿５、ＣＯ＿２Ｒ＿５、ＣＯＮＨＲ＿５、又はＮＲ＿
   ６Ｒ＿７であつてよく； Ｒ＿１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ＣＯＲ＿５、Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＿５、ＣＯＮＨＲ＿５、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）＿
   ｍＣＨ＿２Ｒ＿５であつてよく；Ｒ＿２及びＲ＿３は同
   一でも異なつてもよく且つＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル
   であつてよく、或いはＲ＿２及びＲ＿３は結合して、メ
   チレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオ キシ基を含有する５−、６−又は７−員環を形成し； Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、ＣＯＲ＿８、Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＿８又はＣＯＮＨＲ＿８であつてよく；Ｒ＿５
   はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルであつてよく； Ｒ＿６及びＲ＿７は同一でも異なつてもよく且つＣ＿１
   〜Ｃ＿５アルキルであつてよく； Ｒ＿８はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、フェニル又は置
   換フェニルであつてよく； ｎは０〜４であつてよく； ｍは０、１又は２であつてよく；但し ｎが０のとき、Ｒ＿２はＨでなく； ｎが０より大きい時、Ｒ＿４はＨでなく；そして Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の少くとも１つ
   は水素以外である］ からなる群から選択される化合物及びその製薬学的に許
   容しうる酸付加塩。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿６分岐鎖アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＣＯ
   Ｒ＿５、ＣＯ＿２Ｒ＿５、ＣＯＮＨＲ＿５、又はＮＲ＿
   ６Ｒ＿７であつてよく； Ｒ＿１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ＣＯＲ＿５、Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＿５、ＣＯＮＨＲ＿５、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）＿
   ｍＣＨ＿２Ｒ＿５であつてよく；Ｒ＿２及びＲ＿３は同
   一でも異なつてもよく且つＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル
   であつてよく、或いはＲ＿２及びＲ＿３は結合して、メ
   チレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオ キシ基を含有する５−、６−又は７−員環を形成し； Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、ＣＯＲ＿８、Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＿８又はＣＯＮＨＲ＿８であつてよく；Ｒ＿５
   はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルであつてよく； Ｒ＿６及びＲ＿７は同一でも異なつてもよく且つＣ＿１
   〜Ｃ＿５アルキルであつてよく； Ｒ＿８はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、フェニル又は置
   換フェニルであつてよく； ｎは０〜４であつてよく； ｍは０、１又は２であつてよく；但し ｎが０のとき、Ｒ＿２はＨでなく； ｎが０より大きい時、Ｒ＿４はＨでなく；そして Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の少くとも１つ
   は水素以外である］ の特許請求の範囲第５項記載の化合物及びその製薬学的
   に許容しうる酸付加塩の有効量を哺乳動物に投与するこ
   とを含んでなる哺乳動物の骨の形成及び骨量を増加させ
   る方法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿５分岐鎖アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＣＯ
   Ｒ＿５、ＣＯ＿２Ｒ＿５、ＣＯＮＨＲ＿５、又はＮＲ＿
   ６Ｒ＿７であつてよく； Ｒ＿１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ＣＯＲ＿５、Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＿５、ＣＯＮＨＲ＿５、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）＿
   ｍＣＨ＿２Ｒ＿５であつてよく；Ｒ＿２及びＲ＿３は同
   一でも異なつてもよく且つＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル
   であつてよく、或いはＲ＿２及びＲ＿３は結合して、メ
   チレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオ キシ基を含有する５−、６−又は７−員環を形成し； Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、ＣＯＲ＿８、Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＿８又はＣＯＮＨＲ＿８であつてよく；Ｒ＿５
   はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルであつてよく； Ｒ＿６及びＲ＿７は同一でも異なつてもよく且つＣ＿１
   〜Ｃ＿５アルキルであつてよく； Ｒ＿８はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、フエニル又は置
   換フェニルであつてよく； ｎは０〜４であつてよく； ｍは０、１又は２であつてよく；但し ｎが０のとき、Ｒ＿２はＨでなく； ｎが０より大きい時、Ｒ＿４はＨでなく；そして Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の少くとも１つ
   は水素以外である］ の特許請求の範囲第５項記載の化合物及びその製薬学的
   に許容しうる酸付加塩の有効量を哺乳動物に投与するこ
   とを含んでなる哺乳動物の骨粗しよう症の処置法。 ８、特許請求の範囲第５項記載の化合物の有効量及び製
   薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。