JPS6118754A - ベンゼンスルホンアミド類およびその改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多数の化学薬品および洗練された多くの薬ｖＪ療法の改
良にもかかわらす、癌患者および癌による死者は依然と
して増加し続けている。特に薬物併用療法の分野で多く
の進歩があったが、新生物および白血病の新しくかつよ
り良い治療法の必要性は減少しない。これは、手術不可
能または転移性の充実性腫瘍（たとえば、種々の肺癌）
の分野で特に明らかである。

特に有用であるためには、新しい化学療法剤は、広い活
性スペクトルおよび大きい治療指数を持ち、化学的に安
定で他の薬剤と併用できるものであるべきである。加え
て、経口的に活性な新しい薬剤は、初期の治療および後
続の維持治療が簡単で、しかも患者に不便または痛みが
ないので特に有用である。

本発明者らは、充実性腫瘍の治療に有用なスルホニル尿
素類を発見した。この化合物は経口的に活性で、比較的
無毒であり、優れた治療指数を有する。この化合物およ
びその医薬製剤のいくつかは新規なものである。

本発明（こ用いられるスルホニル尿素のあるモノは、当
業者周知である。■−（４−フルオロ−１４−クロロ、
４−ブロモ、および４−メチル−フェニル）−３−Ｃフ
ェニル−および（４−クロロ−１４−フロモー、および
４−メチル−フェニル−）スルホニル１尿素は、ケミカ
ル　アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａ
ｃｔｓ　）　７１　：　１１４５７　Ｗ（ｉ９６９）、
ホランドら、ジャーナル・オブ・メゾインナル・アンド
・ファーマンニーティカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　　Ｐｈａｒｒｎ、　Ｃｈｅｍ、　）、　３　（ｉ
）、９９（ｉ９６１）、ガンジーら、アルッナイミッテ
ルーフオルソユンク（Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｌ
〕）、２１．９６　Ｂ　（ｉ，９７１）、ラシャコバラ
ンら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、３０．３３６９（ｉ９６５
）、およびベーターセン、ケミッンエ・ベリヒテ（Ｃｈ
ｅｍ。

Ｂｅｒ、）、８３．５５１　（ｉ９５０）に開示されて
いる。通例、これらの化合物には経口的に血糖低■作用
かあると開示されている。加えて、多少の抗真菌性も認
められ、その化合物はカルボジイミド類としても製造さ
れでいる。ホランドの著書にモ１−　（３−１−リフル
オロメチルフェニル〕−３−（４−メチルフェニルスル
ホニル）尿素の製法が開示されているが、その化合物は
血糖低下作用を欠くと記載されている。この構造の化合
物の総説は、クルザー、ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅ
ｍ。

Ｒｅｖ、　）、５０．１　（ｉ９５２）に開示されてい
る制ガン作用は、上記のどの著書にも開示または推定さ
れていない。

本発明は第一に、一般式（Ｔ）： す １式中、】支、およびＲ３は、それぞれ独立して水素、
’１−０３アルキル基、ハロケン、トリフルオロメチル
基、またはＣ］Ｃ３アルコキン基； Ｉ（２は、ハロケン、メチル基、またはトリフルオロメ
チル基； Ｒ４は、水素、ハロケン、メチル基、またはトリフルオ
ロメチル基を表わす。〕 で示される化合物を鴫乳類に投与することによる、咄乳
類の癌または白血病の治療方法を提供するものである。

本発明は第二に、一般式（Ｉ）で示される化合物を活性
成分としで含有し、一種またはそれ以上の薬学的（こ許
容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬を提供す
るものである （ただし、 （Ａ、　）　Ｉ’＜、が塩素、水素またはメチル基であ
り　Ｒ３か水素の場合、Ｐ−２は （ｉ）Ｉ（４が水素ならば、ハロケンではな（：（＋：
＞ｇ４が水素またはメチル基ならば、メチル基ではなく
、そして （Ｂ　）　Ｒ１か臭素であり、Ｉ（３が水素の場合、Ｒ
４が水素ならばＲ２はメチル基ではない八 本発明は第三に、一般式（ｉ）で示される化合物を提供
するものである （ただし、 （Ａ　）　Ｒ］が塩素、水素またはメチル基であり、Ｒ
３が水素の場合誂。は （＋　）　Ｒ４が水素ならば、ハロケンではなく；（ｉ
１）Ｒ４が塩素ならば、塩素ではなく÷（Ｉｉｉ）Ｒ４
が水素またはメチル基ならば、メチル基ではなく、そし
て （Ｂ）艮１が臭素であり、Ｐ−３か水素の場合、艮。が
水素ならば艮２はメチル基ではない）。この化合物群は
新規である。

一般式（Ｉ）で示される新規化合物のある一群の化合物
は、一般式（ＩＩ）： 〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、前記の通りである。

〕で示される。

加えて、本発明は、新規化合物、Ｎ−（［（４−クロロ
フェニル）アミノ〕カルホニル）−３−メチルベンゼン
スルホンアミド（化合物（ＩＩＩ）　ａ　）をも提供す
るものである。該化合物は、感受性新生物の治療におい
て、一般式（Ｉ）で示される化合吻中最も活性な化合物
の１つであり（Ｒ１−Ｒ４−水素；Ｒ３−メチル基；Ｒ
２−塩素）、血糖低下作用はほとんどない。

本発明の医薬の内、重要なものは、一般式（ｌ［）〔式
中、ｋｌおよびに３は上記の通りであり、ｋ２ａおよび
Ｒ４ａはそれぞれ互いに独立して塩素またはフッ素であ
る。〕 で示される化合物、適当な医薬担体、希釈剤または賦形
剤から成る医薬である。該医薬は、咄乳類の、感受性新
生物の治療に有用である。

「ハロケン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
さす。「Ｃ１−６３アルキル基」とは、メチル基、エチ
ル基、プロピル基およびイソプロピル基をさす。「ＣＩ
　Ｃ３アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキン基、
プロポキン基およびイソプロポキン基をさす。

本発明方法において使用される好ましい化合例は、一般
式（Ｉ）に於いて、 ａ）　Ｒ３および艮。が、独立して塩素、フッ素、メチ
ル基または水素、 ｂ）　Ｒｉが水素、ハロゲン（特に塩素）　、Ｃ１（：
３アルキル基（特にメチル基またはエチル基）、または
ＣＩ　Ｃ３アルコキソ基（特にメトキン基）であり、ｃ
）　Ｒ２かハロケン（特に塩素またはフッ素）、または
トリフルオロメチル基である化合物群である。

本発明において使用される特に好ましい化合物は、一般
式（ｉ■）および（Ｊｌｌ）ａで示される化合物である
。Ｒｉかメチル基またはメトキシ基である一般式（Ｉ）
で示される化合物も特に好ましい。最も好ましい化合物
は、４−メチル−Ｎ−（［（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）アミン〕カルボニル）ペンセンスルホンアミド
、４−メトキン−Ｎ−（［（４−一トリフルオ゛ロメチ
ルフェニル）アミン〕カルボニル）ペンセンスルホンア
ミド、Ｎ−（［（４−クロロフェニル）アミノコカルボ
ニル）−４−メチルペンセンスルホンアミド、および特
にＮ−（［（４−クロロフェニル）アー、／〕カルボニ
ル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物（］
ｌ１）ａ）である。

一般式（Ｉ）で示される化合物は通常、上に記載したＮ
−（Ｃ（置換したフェニル）アミノコカルボニル）ペン
センスルホンアミド類の誘導体と［７て命名する。また
は、該化合物は、１−（置換したフェニル）−３−（要
ずれは置換したフェニルスルホニル）尿素類としても命
名される。

一般式（Ｉ）の化合物は、文献に記載の種々の方法によ
って合成される。この合成法は通例、クルサー（Ｋｕｒ
ｚｅｒ　）　、ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｍ。

Ｒｅｖ、）　　、　　５０　、　１　、　　（ｉ９５２
）　　（主Ｒ：４〜１９頁）に開示されている。

一般式（ｉ）の化合物は、一般式： で示される化合物と、一般式： で示される化合物を反応させることにより製造すること
ができる 〔式中、ＸおよびＹは異なる基であり、それぞれ−ＮＨ
２または−ＮＣＯであってよい。〕。

一般式（Ｉ）の化合物の好ましい製法は、一般式（■〕
： で示されるイソンアン酸スルホニルと、一般式（）： て示されるアニリン類の反応である 〔式中、ｋｌ、Ｒ２、Ｒ３およびに４は前記の通りであ
る。〕。

化合物（ＩＶ　）と（Ｖｌの反応は、通例２種の反応物
質を同モル使用して行なうが、他のモル比でも実施し得
る。ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、または好ましくは塩
化メチレンのような、非−プロトン性非反応性溶媒中で
反応を行なうのが最も良い。反応は、約０℃から反応混
合物の沸点（通常１００℃以ド）までの温度で行なうこ
とができる。好ましい温度範囲、約２０〜３０℃で、反
応は激しい発熱を伴い、通常１時間以内に完了する。こ
うして得た生成物を濾過し、要すればクロマトグラフィ
ーまたは結晶化のような当業者に知られている種々の方
法で精製してもよい。

あるいは、一般式（■）： ハ で示される適切に置換したスルホンアミドを、一般式（
■）： で示されるインンアン酸と反応させて一般式（Ｉ）の化
合物を合成し得る。

この反応は、通常テトラヒドロフランまたはアセトンの
ような水と混和できる非反応性有機溶媒中で行なう。通
常、化合物（■）を当モルまたはやや過剰に使用するか
、他のモル比でも実施し得る。加えて、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムのような塩基の水溶液を使用す
る。通常、使用する塩基の量は化合物（ＶＩ）とほぼ等
モルである。反応は、約Ｏ℃から反応混合籾の沸点（通
常１００℃以下）までの温度で行なうことができる。

好ましい温度範囲、約２０〜３０℃で、反応は通常約３
日以内で完了する。

中間体（’ＩＶ　）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（■）、
および他の合成法に必要な中間体は、市販のものから入
手可能であるか、文献に記載されているか、または従来
技術による方法で合成し得る。

以下の実施例で、本発明の化合物の合成法をさらに詳し
く説明する。実施例は単に説明であって、本発明の範囲
を制限することを意図するものではない。

実施例１ ４−メチル−Ｎ−（（（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）アミノコカルボニル）ベンゼンスル４−アミンペン
シトリフルオライドｓ、ｏｇの塩化メチレン（ｉ０ｍｌ
）溶液を、Ｐ−トルエンスルホニルイソシアネート９．
８５．９の塩化メチレン（７５ｍｅ　）溶液に撹拌しな
がら加えた。混合物はかなり発熱し、重い白色沈殿を形
成した。さらに環部メチレン１００　ｍｌを加えた。反
応混合物をさら（こ１５分間撹拌し、沈殿を命過して、
表題の化合物１５．０．ｐを白色固体として得た。この
化合物の少量をジエチルエーテルから結晶化させたとこ
ろ、融点１９４〜１９７℃の４−メチル−Ｎ−（［（４
−トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕カルホニル）
ベンゼンスルホンアミドを得り。

元素分析値（Ｃ１，Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｓ０３）：計算値：
　Ｃ，５０，２５；Ｉ（，３，６６；Ｎ、７．８２実測
値：　Ｃ，５０，０２；Ｈ，３，６，３；Ｎ、７．７９
実施例１の′＠成法に従って、適当なペンセンスルホニ
ルイソシアネートおよびアニリン類から、す、下の化合
物を合成した。収率は、モル％で表わす。

実施例２ Ｎ−（［（４−１０ロフエニル）アミノコカルボニル）
−４−メチルペンセンスルホンアミド、収率８７％、ｍ
、ｐ、１７４−１７６℃。

元素分析値（Ｃ□４Ｈ１３ＣＩＮ２０３Ｓ）；計算値：
　Ｃ，５１，７？、Ｈ，４，０３，Ｎ、８．６３実測値
：　Ｃ，５１９０；Ｈ，４，０８；Ｎ、８．６７実施例
３ ４−メトキン−Ｎ−（、［（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）アミノコカルボニル）ペンセンスルホンアミド
、収率５８．９％、ｍ、ｐ、　　１８８−１８９°ｃ。

元素分析値（Ｃ工ｓ　Ｈｉ３Ｆ３　Ｎ２０４　Ｓ　）　
：計算値：　Ｃ，４８，１３；’ｆ−１．３．５０−Ｎ
　、　７．４８実測値：　Ｃ，４８，３８；Ｈ，３，６
１、Ｎ、７．５３実施例４ Ｎ’−（［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン
〕カルボニル）ペンセンスルホンアミド、収率６８゜７
％、ｍ、Ｐ、１９５−１９６℃０元素分析値（０□４Ｈ
１□Ｆ３Ｎ２０３Ｓ）：計算値：　Ｃ，４８，８４、）
１，３．２２　ｉＮ、８．１４実測値：　Ｃ，４９，０
９、ｉ（，３，２８、Ｎ、８．２２実施例５ ４−メチル−Ｎ−（Ｃ’（４−メチルフェニル）アミノ
コカルボニル）ペンセンスルホンアミド、収率８４．９
％、ｍ、Ｐ、１４８−１４９℃。

元素分析値（Ｃ１，Ｈ□６Ｎ２０３Ｓ）：計算値：　Ｃ
，５９，１９ｉＨ，５，３０；Ｎ、９．２０実測値：　
Ｃ，５９，００；Ｉ（，５，２１；Ｎ、８．９６実施例
６ ４−ブロモ−Ｎ−（Ｃ（４−ブロモフェニル）Ｔミノ〕
カルボニル）ベンゼンスルポンアミド、収率６８．０％
、ｍ、ｐ、２１３−２１５℃（分解）。

元素分析値（Ｃ１３■」１ｏＢｒ２Ｎ２０３Ｓ）：計算
値：　Ｃ，３５，９７，Ｈ，２，３２；Ｎ、６．４５実
測値：　Ｃ，３６，２１；Ｈ，２，３３ζＮ　、　６．
４８実施例７ Ｎ−（（（４−フルオロフェニル）アミノコカルボニル
）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、収率９９％、
ｍ、ｐ、１７２−１７３°ｃ。

元素分析値（Ｃ、４８□３ＦＮ２０３　Ｓ・工／２ＣＨ
２Ｃ１□）（塩化メチレン０．５モルとの溶媒化 合物） 計算値：　Ｃ，４９，６５；Ｈ，４，０２ｉＮ、７．９
９；Ｓ、９．１４ 実測値：　Ｃ，４９，８４、Ｈ，３，９７；Ｎ、８．２
６プＳ、８．９７ 実施例８ ｌ−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メチルベンゼ
ンスルホニル）尿素、収率８８％、ｍ、Ｐ。

１８８−１８９℃。

元素分析値（Ｃ，Ｈ，ＢｒＮ２０３Ｓ　）　：計算値：
　Ｃ，４５，５４；Ｈ，３，５５；Ｎ、７５９ｉＳ、８
．６８ 実測値：　Ｃ，４５，３０；Ｈ，３，６２；Ｎ、７．４
９；Ｓ、８．７４ 実施例９ Ｎ−（（（４−クロロフェニル）アミノ〕カルホニル）
−４−メチルベンセンスルポンアミド、収率７２％、・
ｍ、Ｐ、、１６３−１６５℃。

元素分析値（Ｃ□４Ｈ１３ＣＩＮ２０４ｓ）：計算値：
　Ｃ，４９，３４，Ｈ，３，８５，Ｎ、８．２２゜Ｓ、
　　９．４１；、ＣＩ、１０．４０実測値：　Ｃ，４９
，０６；Ｈ，３，７５，Ｎ、８．１６声Ｓ、　　９．１
８ｉＣ１，１０，３６ 実施例１Ｏ Ｎ−（（（４−クロロフェニル）アミン〕カルボニル）
ヘンセンスルホンアミド、ｅ率７６％、ｍ、ｐ、１８０
−１８１°ｃ。

元素分析値（Ｃ工、■］□、ＣｌＮ２０３Ｓ）：計算値
：　Ｃ，５０，２５；Ｉ（，３，５７；Ｎ、９．０１；
Ｓ　、１０．３２　；Ｃ１、１１，４１実測値：　Ｃ，
５０，０５ｉＨ，３，６（ｉｉＮ、８．９２　。

Ｓ　、１０．１３　ｉｃＩ　、１１．２１実施例１１ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）　尿Ｌ　収率４１．３％、ｍ、ｐ、１８
０　１８３℃。

元素分析値（Ｃ□３Ｈ工。ｃｌ。Ｎ２ｏ３ｓ〕：計算値
：　Ｃ，４５，２３；ｆ（，２，９２−Ｎ　、　８．１
２実測値：　Ｃ，４４＝９５；Ｈ，２，８２；Ｎ、８．
０２実施例１２ Ｎ−（ｉ：（４−ヨードフェニル）アミノコカルボニル
）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、収率８７％、
ｍ、ｐ、１９７℃（分解）。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ０３■Ｎ２０３Ｓ）：計算値：　
Ｃ，４０，０４；Ｉ（，３，１５；Ｎ、６．７３；Ｓ、
７．７０；Ｉ、３０．４９ 実測値：　Ｃ，４０，２２ｉＨ，３，２１；Ｎ、６．４
９　；ｓ　、　　７．４７　；Ｉ　、３０．７０実施例
１３ Ｎ−（［（４−−ブロモフェニル）アミノコカルボニル
）ペンセンスルホンアミド、収率７７％、ｍ、ｐ、１９
１−１９２℃。

元素分析値（Ｃ，Ｈ１□ＢｒＮ２０３Ｓ）：計算値：　
Ｃ，４３，９６，Ｈ，３，１２；Ｎ、７．８９゜Ｓ、９
．０３ 実測値：　Ｃ，４３，７６ｉＨ，２，９０ｉＮ、７．７
：３；Ｓ、８．６９ 実施例１４ ４−クロ”−Ｎ−（［（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）アミ／〕カルボニル）ペンセンスルホンアミド、収
率８２．４％、　ｍ、ｐ、　　１９７−１９８．５℃。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ１０ＣＩ　Ｆ３　Ｎ２Ｏ３Ｓ　）
　：計算値：　Ｃ，４４，４０；Ｈ，２，６６：Ｎ、７
．４０Ｓ、８．４７ 実測値：　Ｃ，４４，２３、Ｈ，２，４７、Ｎ、７．２
８Ｓ、８．３１ 実施例１５ Ｎ−Ｍ（３，４−ジクロロフェニル）アミノコカルボニ
ル）−４−メチルベンセンスルポンアミド、収率８８．
４−％、ｍ、ｐ、１９９−２ｏＯ’Ｃ８元素分析値（Ｃ
□４Ｈ□２Ｃ１２Ｎ２０３Ｓ〕：計算値：　Ｃ，４６，
８１；ｆ（，３，３７；Ｎ、７．８０　ｉＳ　、　８．
９３ 実測値：　Ｃ，４６，７（ｉｉＨ，３，６１；Ｎ、７．
５９纂Ｓ、８．６５ 実施例１６ ４−１０ロー１ｌ−（ｉ，（４−フルオロフェニル）７
ミ／３カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、収率９８
％、ｍ、Ｐ、２０１−２０２℃。

元素分析値（Ｃ□３Ｈ工。Ｃ１ｌ”Ｎ２０３Ｓ　）　：
計算値：ｃ、４７．ｓｏζＩ（，３，０７ｉＮ、８．５
２実測値：　Ｃ，４７，３１；Ｈ，３，１３，Ｎ、８．
３３実施例１７ Ｎ−（（（４−ブロモフェニル）アミノコカルボニル）
−４−メトキシベンゼンスルホンアミド４−メトキンベ
ンゼンスルホンアミド９．９７ｆｉのアセトン（５４ｍ
ｌ　）溶液（ど、ＩＮ−水酸化ナトリウム溶液５４ｍＪ
を加えた。４−ブロモフェニルイソシアネート１１．５
５，７のアセトン（５０ｍｌ　）溶液を撹拌しながら加
えた。室温で３日間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液
番こＩＮ−塩酸５５ｍＡ’を加えて微細な白色沈殿吻を
得た。水２００ゴを加え、濾過して所望の表題化合物の
固体１８．８５．Ｆを得た。

元素分析値（Ｃ□４Ｈ□３ＢＴＮ２０４Ｓ）：計算値：
　Ｃ，４３，６５；Ｈ，３，４０；Ｎ、７．２７；ｓ、
Ｂ、３２ 実測値：　Ｃ，４３，５２ｉ１−１．３．５４ｉＮ、７
．３２ｉＳ　、　８．３１ 実施例１７の合成法に従い、適当なスルホンアミドおよ
び相当するイソシアネートから下記の化合物を合成した
。

実施例１８ ３．４−ジクロロ−Ｎ−（（（４−）リフルオロメチル
フェニル）アミン〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミ
ド、収率８６％。

元素分析値（Ｃ□４Ｈ９Ｃ１２Ｆ３Ｎ２０３Ｓ）：計算
値：　Ｃ，４０，７０ｉＨ，２，２０ｉＮ、６．７８ｉ
Ｓ、７．７６ 実測値：　Ｃ，４０，７０、Ｈ，２，３６；Ｎ、６．６
１　ｉＳ、７．６２ 実施例１つ ３−トリフルオロメチル−Ｎ−（（（４−トリフルオロ
メチルフェニル）アミノコカルボニル）ベンゼンスルホ
ンアミド、収率８９．５％０元累分析値（Ｃ□５Ｈ１ｏ
Ｆ６Ｎ２０３Ｓ）：計算値：　Ｃ，４３，７０ｉＨ，２
，４４；Ｎ、６．７９　；Ｓ、７．７８ 実測値：　Ｃ，４３，８０；Ｈ，２，１８；Ｎ、６．９
２逼Ｓ、８．０４ 実施例２Ｏ Ｎ−（［（３，４−ジクロロフェニル）アミノコカルボ
ニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例１の合成法に従って、ベンゼンスルホニルイソシ
アネートおよび３，４−ジクロロアニリンから合成した
表題化合物の収率は８３．５％、ｍ　、　ｐ　。

１９４−１９５℃であった。

元素分析値（Ｃ工３Ｈ１゜Ｃｌ２Ｎ２０３Ｓ）：計算値
：　Ｃ，４５，２３；）（，２，９２，Ｎ、８．１２ｉ
Ｓ、９．２９ 実測値：　Ｃ，４５，０４；Ｈ，３，０７；Ｎ、７．８
２；Ｓ、９．３４ 実施例２１〜３１ 実施例１７の合成法に従って、適当なスルホンアミドお
よび相当するイソシアネートから下記の化合物を合成し
た。

実施例２１ ３．４−ジクロロ−Ｎ−（（（４−クロロフェニル）ア
ミノコカルボニル）ベンゼンスルホンアミド、収率８２
％、ｍ、ｐ、１８３−１８４℃。

元素分析値（Ｃ□３Ｈ９ＣＩ　３Ｎ２０３Ｓ　）　：計
算値：　Ｃ，４１，１３ｉＨ，２，３９ｉＮ、７．３８
ｉＳ、８．４５ 実測値：　Ｃ，４０，８５；Ｈ，２，５２、Ｎ、？、１
４　。

Ｓ、８．５６ 実施例２２ ３−り四ローＮ−（（（４−クロロフェニル）アミノコ
カルボニル）ペンセンスルホンアミド、収率７９％、ｍ
、ｐ、１３５℃。

元素分析値（Ｃ０３■］、ｏＣ１２Ｎ２０３Ｓ）：計算
値：　Ｃ，４５，２３；Ｈ，２，９１Ｎ、８．１２；Ｓ
、９．２９ 実測値コＣ，４５，３６；Ｈ，２，７４；Ｎ、、８．１
６　；Ｓ、９．５１ 実施例２３ Ｎ−（（（４−クロロフェニル）アミン〕カルボニル）
−３−メチルベンゼンスルホンアミド、収率９２，４％
、ｍ、ｐ、１７１−１７３℃。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ１３ＣＩＮ２０３Ｓ）：計算値：
　Ｃ，５１，７７ｉｌ（，４，０３ｉＮ、８．６３実測
値：　Ｃ、５１，５３；　ｔｌ　、　４．１５　；　Ｎ
　、　８．６３実施例２４ Ｎ−Ｍ（４−１０ロフエニル）アミノコカルボニル）−
３−メトキンベンゼンスルホンアミド、収率９１％、ｍ
、ｐ、１５２−１５４℃。

元素分析値（Ｃ□４Ｈ工、Ｃ１Ｎ２０４Ｓ）：計算値：
　Ｃ，４９，３４，Ｈ，３，８５，Ｎ、８．２２逼Ｓ、
９．４１ 実測値：　Ｃ，４９，４９；Ｈ，３，９７、Ｎ、８．０
６　；Ｓ、９．２２ 実施例２５ Ｎ−（［（４−１０ロフエニル）アミノコカルボニル）
−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、収率８２
．９％、ｍ、ｐ、１４９−１５１℃。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ□５ＣＩ　Ｎ２０３Ｓ　）　：計
算値：　Ｃ，５３，］、８；Ｈ，４，４６；Ｎ、８．２
７；Ｓ、９．４６ 実測値：　Ｃ，５３，４４ｉＨ，４，３３；Ｎ、８．０
３；Ｓ、９．２４ 実施例２６ Ｎ−Ｍ（４−クロロフェニル）アミン〕カルボニル）−
４−エチルベンゼンスルホンアミド、収率８５．４Ｌ　
ｍ、ｐ、１７６−１７７℃。

元素分析値（Ｃ１６Ｈ□７ＣＩＮ２０３Ｓ）：計算値：
　Ｃ；、５３．１８　ｉＨ，４，４６ｉＮ、８．２７実
測値：　Ｃ，５３，０４；Ｈ，４，５６；Ｎ、８．１３
実施例２７ Ｎ−（［（４−クロロフェニル）アミノコカルボニル）
−４−エトキンベンゼンスルホンアミド、収率６５％、
ｍ、ｐ、１７２−１７４℃。

元素分析値（Ｃ工、Ｈ工、ＣｌＮ２０４Ｓ　）　：計算
値：　Ｃ，５０，７８ｉＨ，４，２６ｉＮ、７．９０石
Ｓ、９．０４ 実測値：　Ｃ，５０，７５；Ｈ，４，２３；Ｎ、７．８
６；Ｓ、９．０６ 実施例２８ Ｎ−（［（４−クロロフェニル）アミノコカルボニル）
−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、収率６７％。

元素分析値（Ｃ□３Ｈ工。Ｃ１Ｎ２０４Ｓ）：計算値：
　Ｃ，４７゜５０；Ｈ，３，０７；Ｎ、８．５２；ＣＩ
、１０．７８　；Ｆ、５．７８ 実測値：　Ｃ，４７，４５；Ｈ，３，２５；Ｎ、８．４
４　ｉＣＩ、１１０２；Ｆ、６０６ 実施例２９ Ｎ−（［（４−クロロフェニル）アミン〕カルボニル）
−３，４−ジエチルベンセンスルホンアミド、収率８７
％、ｍ、ｐ、１０８−１１１℃。

元素分析値（Ｃｉ　７Ｈ１９ＣＩ　Ｎ２Ｏ３Ｓ　）　：
計算値：　Ｃ，５５，６６；Ｈ，５，２２；Ｎ、７．６
４゜Ｓ、８．７４ 実測値：　Ｃ，５５，６９；Ｈ，５，１３；、Ｎ、７．
７０；Ｓ、８．５７ 実施例３Ｏ Ｎ−（［（４−クロロフェニル）アミノコカルボニル）
−４−プロピルベンゼンスルホンアミド、収率７９％、
ｍ、ｐ、１２５℃。

元素分析値（Ｃ□６Ｈ工ｙ　ＣＩ　Ｎ２Ｏ３Ｓ　）　：
計算値：　Ｃ，５４，４７、Ｈ，４，８６、Ｎ、７．９
４　ｉＳ、９．０９ 実測値：　Ｃ，５４，７（ｉｉＨ，５，００石Ｎ、７．
６６ｉＳ、　　９．３４ 実施例３１ Ｎ−（［（４−１０ロフエニル）アミノコカルボニル）
−４−（ｉ−メチルエチル）ベンゼンス′ルホンアミド
、収率８９％、ｍ、ｐ、　１７５−１７８℃。

元素分析値（Ｃ１６Ｈ□７ＣＩＮ２０３Ｓ）：計算値：
　Ｃ，５４，４７：Ｈ，４，８６ＢＮ、７．９４：Ｓ、
９．０９ 実測値：　Ｃ，５４，，２３；Ｈ，４，７５、Ｎ、７．
８６　ｉＳ、８．８５ 実施例３２ ４−クロロ−Ｎ−（（（３，４−ジクロロフェニル）ア
ミノコカルボニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例１の合成法に従って、４−クロロベンゼンスルホ
ニルイソシアネート５．０４，１７ト３．４−ジクロロ
アニリン３．８５，９を反応させ、表題化合物８．０６
．Ｆを得た。ｍ、ｐ、１９５−１９６℃。

元素分析値（Ｃ２３Ｈ９Ｃ１３Ｎ２０３Ｓ）：計算値：
　Ｃ，４１，１３ｉＨ，２，３９；Ｉ’Ｊ、７．３８；
Ｓ、８．４５ 実測値：　Ｃ，４０，９２；Ｈ，２，６０；Ｎ、７．１
２；Ｓ、８．３２ 実施例３３ Ｎ−（〔（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノコ
カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド ４−ブロモ−３−メチルアニリン５．５８ｐのトルエン
（２０ｍｌ　）および塩化メチレン（５ｍｌ　）　溶液
ヲ１．ｐ　　ｈルエンスルホニルイソソアネ−）　５゜
９１ｇのトルエン（５０ｍｇ　）および塩化メチレン（
ｉ０Ｍ６’）溶液に、窒素雰囲気中で加えた。この混合
物を１晩撹拌し、濾過して表題化合物９，１９１を得た
。ｍ、ｐ、１７８−１８００Ｃ元素分析値（Ｃ１５Ｈ１
５ＢｒＮ２０３Ｓ）：計算値：　Ｃ，４７，０１；Ｈ，
３，９５ｉＮ、７．３１　ｉｓ、　　ｓ、３７ 実測値：　Ｃ，４６，９２；Ｈ，４，０４ｉＮ　、　７
．３９　。

Ｓ、８．５４ 化合物（■）は、生体内でマウスの抗移植癌作用を示し
た。該化合物は、経口または腹腔内投与により活性を示
す。該化合物は、種々の投与量で投与する試験系におい
て活性を示す。通例、適当な癌の移植後、８〜１０日間
１日に１または２回、あるいは、１．５、および９日後
に該化合物を投与した。付加的な試験において、癌の移
植後数日後まで該化合物を投与しなかった場合でも活性
を示した。

化合物（Ｉ）の抗癌活性を証明するために、６Ｃ３ＨＥ
Ｄリンパ肉腫（ガードナー（Ｇａｒｄｎｅｒ　）リンパ
肉腫（ＧＬＳ）としても知られている）にかかった動物
で該化合物を試験した。第１表は、この癌にかかったマ
ウスにおける実験結果を示す。

表中、第１欄は化合物の実施例番号、第２欄は投与方法
、第３欄は投与量または投与量範囲、および投与日数、
第４欄は癌増殖阻害率（ｌである。

結果は、適当な対照群と共に行なった１種またはそれ以
上の試験をまとめたものである。

第１表 米オスのＣ３Ｈマウスで試験した。

未来エマルフォア（ｅｍｕｌｐｂｏｒ　）　＋こ入れて
投与。

移植の翌日から投与を開始した。注釈のあるもの以外は
、化合物を１日１回投与した。

さらに、特定の化合物（Ｉ）を別の試験系て試験した。

皮下移植した癌は、Ｂ−１６黒腫（Ｂ１６−ｓｃ）、ヨ
ソダ（Ｙｏｓｈｉｄａ　）ラット肉腫（Ｙｏｓｈｉｄａ
　）、Ｘ５５６３形質球骨肉肺（Ｘ５５６３）、Ｍ−５
卯巣癌、Ｃ３Ｈ乳癌（Ｃ３１−（）、結腸癌−２６（（
：６）、ＣＡ−７５５腺癌（Ｃ：Ａ７５５）、Ｐ１５３
４Ｊリンパ性白血病（ｐ　１５３４　Ｊ　）、Ｐ３８８
リンパ性白血病（Ｂ３８．８）、およびルイス（Ｌｅｗ
ｉ　ｓ　）肺癌（ＬＬ）である。これらの試験結果のま
とめを第２表に示す。

米エマルフォア（ｅｍｕｌｐｈｏｒ　）に入れて投与。

注釈のあるもの以外は、移植した翌日から投与を始めた
。注釈のあるもの以外は、化合物を１日１回投与した。

未来生存時１ａの延長パーセント 化合物（Ｉ）は抗新生物剤であり、本発明は、哨乳類の
感受性新生物および白血病の治療方法を提供する。治療
法は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、ま
たは鼻内投与を含む種々の投与法（こより、医薬製剤と
して通常使用される化合物を投与することから成る。こ
れらの化合物が経口投与により有効であるということが
、特別な特徴である。このような医薬は、薬学分野で既
知の方法で調製される、少くとも一種の活性成分を含有
するものである。すなわち、本発明は、一般式（ＩＩ）
の新規化合物に加えて、活性成分として式（ＩＩ）、（
］■）、または（Ｉｌｌ　）　ａで示される化合物を薬
学的に許容し得る担体とともに含有する医薬を提供する
ものである。

一般式（Ｊ）の他の化合物を含有する医薬と同様、本発
明の医薬を調製するζこは、通常、活性成分を担体と混
合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、袋、紙
または他の容器でもよい担体内に封入する。担体を希釈
剤として使用する場合は、その担体は固体、半固形物ま
たは液体でもよく、活性成分の賦形剤または媒質として
作用する。従って医薬は、錠剤、火剤、散剤、ロゼンジ
、サソエ剤、カンエ剤、エリキシル剤、）蝕濁剤、乳剤
、水剤、ソロツブ剤、エアロゾル剤（媒質は固体または
液体）、活性成分をたとえば１０重量％まで含有する軟
膏剤、軟カプセル剤または硬カプセル剤、坐剤、無菌注
射液および無菌粉剤でもよい。

適当な担体、賦形剤および希釈剤の例は、乳糖、ブドウ
糖、白糖、ソルビトーノペマンニト−Ｊｂ。

デンプン、アラビアゴム、リン酸カルンウム、アルギン
酸塩、トラガカント、セラチン、ケイ酸カルンウム、微
結晶セルし一ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、ノロラフ、メチルセルロース、メチルおよびプロピ
ルヒドロキシ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油を含む。さらに製剤は、潤滑剤
、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤、甘味料または
着色料を含有してもよい。本発明の製剤は、患者に投与
後、活性成分を急速に、徐放的に、または遅延的に放出
するように、従来技術による方法を用いて調製してもよ
い。この医薬組成物は、好ましくは、約５〜約５００〜
、より一般的（こは約２５〜約３００　ＩＩＩの活性成
分を含有する単位投与形に調製する。Ｌ単位投与形」と
は、ヒトおよび他の哺乳類のための単位投与量として適
している物理的に分離している単位を意味し、各単位は
、所望の治療効果を導くと推定される量の活性性分を適
当な薬物担体と共に含有している。

活性成分は、広い投与量範囲で有効である。たとえは、
１日当たりの投与量は、通例約０．５〜約１２０ＯＮ／
ｋｑ体重の範囲内におさまる。成人の治療においては、
１回に、または分割して約１〜ｌｆ’Ｊ５０Ｑ／ｋＱの
範囲で投与するのが好ましい。しかし、化合物の実際に
投与される量は、治療するべき状況、投与する化合物の
選択、投与方法、個々の患者の年齢、体重および感受性
、および患者の症状の度合を含む関連性のある状況に照
らして、医者が決定するものであるので、前記の投与量
範囲は本発明の範囲の限定を意図するものではない。

以下の医薬実施例には、活性化合物として化合物（ｎ）
、（ＩＩ１）、および（ｉ１１１）Ｈのいずれがを使用
する。実施例は単に説明であって、本発明の範囲の限定
を意図するものではない。

実施例３４ ４−メチル−Ｎ−（ｉ：（４ 一トリフルオロメチルフェ ニル）アミノコカルボニル ）ベンセンスルホンアミド　　　　２５０乾燥デンプン
　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネンウム
　　　　　１０を用いて、硬セラチンカプセル剤を調製
する。

上記の成分を混合し、４６ＯＮを硬ゼラチンカプセルに
充填する。。

実施例３５ 成分　　　　　　　　　　　　　用量（〜／錠）４−メ
トキン−Ｎ−（〔（４− トリフルオロメチルフェニル） アミノコカルボニル）ベンゼン スルホンアミド　　　　　　　　　　２５０微結晶セル
ロース　　　　　　　　４００微粒子ソリカ　　　　　
　　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　　　　　　
　　５を用いて、錠剤を調製する。

」二記の成分を混合し、圧縮して重量６６５　ｌＩＱの
錠剤とする。

実施例３６ 成分　　　　　　　　　　　　　　　重量％４−クロロ
−Ｎ−（［（３−クロロ −４−トリフルオロメチルフェニル ）アミノコ−カルボニル）ベンセン スルホンアミド　　　　　　　　　　　　０．２５エタ
ノール　　　　　　　　　　　　　２９．７５プロペラ
ント２２（クロロジフルオ ロメタン）　　　　　　　　　　　　　　７０．００を
含有するエアロゾル溶液を調製する。

活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
２２の１．　＄に加え、−３０℃に冷却して充填装置に
移す。次いで、所望の量をステンレス鋼製容器に入れ、
残りのプロペラントで希釈する。

次いでバルフ部分を容器にとりつける。

実施例３７ Ｎ−（［（３，４−ジクロロフェニル）アミン〕カルボ
ニル）−４−メチルベ ンゼンスルホンアミド　　　　　　　　　６０　■デン
プン　　　　　　　　　　　　　　　　４５　啼微結晶
セルロース　　　　　　　　　　３５■ポリビニルピロ
リドン（ｉ０％水溶液）４ｍｇデンプンクリコール酸ナ
トリウム　　　　４．５７＋＆ステアリン酸マク不ンウ
ム　　　　　　　０．５１’ｌＺタルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　１ツ全量　　　　　　　　　　　
　　　　１５０１１ダから、活性成分６０〜を含有する
錠剤を調製する。

活性成分、デンプンおよびセルロースを４５号メッンユ
Ｕ、Ｓ、ふるいで篩過し、十分に混合する。

混合した粉末にポリビニルピロリドンを混合し、１４号
メツツユＵ、Ｓ　、ふるいて篩過する。生成した顆粒を
５０〜６０℃で乾燥し、１８号メツンユＵ、Ｓ、ふるい
て押し出し造粒する。前もって６０号メツシュＵ、Ｓ、
　ふるいで篩過しておいたデンプンクリコール酸ナトリ
ウム、ステアリン酸マグネンウムおよびタルクを顆粒に
加えて混合後、製錠機で圧縮し、重量１５０　Ｎ’Ｑの
錠剤とする。

実施例３８ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　重量□−−−□
□□−−−−−−Ｉ―−−１−Ｎ−（〔（４−トリフル
オロメチルフ ェニル）アミン〕カルボニル）ベンセ ンスルホンアミド　　　　　　　　　　　８０■デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　５９■微結晶セル
ロース　　　　　　　　　　５９〜ステアリン酸マグネ
ンウム　　　　　　　２〜全量　　　　　　　　　　　
　　　　２００　Ｍ９から、薬＠８０■を含有するカプ
セル剤を調製する。

活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グ不ソウムを混合し、４５号メツンユＵ。

Ｓ、ふるいで篩過して、２００　〃７９を硬ゼラチンカ
プセルに充填する。

実施例３９ 成分　　　　　　　　　　　　　　　重量４−クロロ−
Ｎ−（’（（４−トリフ ルオロメチルフェニル）アミノコカ ルボニル）ペンセンスルホンアミド　２２５■飽和脂肪
酸グリセリド　　　　全量２０００Ｉｆｆ＆とするから
、活性成分２２５■を含有する生薬とする。

活性成分を６０号メツンユ（Ｊ、Ｓ、ふるいで篩過し、
必要最少限の加熱で前もって融解しておいた飽和脂肪酸
グリセリドと混和する。次いで、混合物を容量２ｇの坐
剤型に流し込み、冷却する。

実施例４０ 成分　　　　　　　　　　　　　　　重量４−メチル−
Ｎ−Ｃ〔（３，４−ジフ ルオロフェニル）アミノコカルボニ ル）ベンゼンスルホンアミド　　　　５０〜カルボキシ
メチルセルロースナトリ ウム　　　　　　　　　　　　　　　　５０　■シロッ
プ　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｄ安息香酸
溶液　　　　　　　　　　　　０．１０ｍ１香料　　　
　　　　　　　　　　　　適量着色料　　　　　　　　
　　　　　　　適量精製水　　　　　　　　　　　　　
　　　全量−ｌとするから、５　ｍｌ中に薬物５０■を
含有する懸陶剤を調整する。

薬物を４５メツシュＵ、Ｓ、　　ふるいて篩過し、カル
ボキンメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料
および着色料を水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いて十分量の水を加え、所望の量に製する。

実施例４１ 成分　　　　　　　　　　　　　　　重量Ｎ−（〔（４
−クロロフェニル）ア ミノコカルボニル）−３−メチルベ ンセンスルホンアミド　　　　　　　　１５０Ｔｎｇデ
ンプン　　　　　　　　　　　　　　　１６４■微結晶
セルロース　　　　　　　　　　１６４〜ステアリン酸
マグネノウム　　　　　　　２２　＃Ｉ＆全量　　　　
　　　　　　　　　　　５００■から、薬物１５０　ｍ
ｆ／を含有するカプセル剤を調製する。

活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネノウムを混合し、４５号メツンユＵ。

Ｓ、ふるいで縮退して、５００　ｍｆ／を硬ゼラチンカ
プセルに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は、互いに独立して水素、
   Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメ
   チル基、またはＣ＿１−Ｃ＿３アルコキシ基；Ｒ＿２は
   、ハロゲン、メチル基、またはトリフルオロメチル基； Ｒ＿４は、水素、ハロゲン、メチル基、またはトリフル
   オロメチル基を表わす。〕 で示される化合物を活性成分として含有する、癌または
   白血病治療薬。 ２、特許請求の範囲第１項に記載の一般式、（ I ）で
   示される化合物を活性成分として含有し、一種またはそ
   れ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤
   を含む医薬（ただし、 （Ａ）Ｒ＿１が塩素、水素またはメチル基であり、Ｒ＿
   ３が水素の場合；Ｒ＿２は （ｉ）Ｒ＿４が水素ならば、ハロゲンではなく；（ｉｉ
   ）Ｒ＿４が水素またはメチル基ならば、メチル基ではな
   く、そして （Ｂ）Ｒ＿１が臭素およびＲ＿３が水素の場合、Ｒ＿４
   が水素ならばＲ＿２はメチル基ではない）。 ３、活性成分が一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は特許請求の範囲第１項に
   記載の通りであり、Ｒ＿２＿ａおよびＲ＿４＿ａは互い
   に独立して塩素またはフツ素である。〕 で示される化合物である特許請求の範囲第２項に記載の
   医薬。 ４、特許請求の範囲第１項に記載の一般式（ I ）で示
   される化合物（ただし、 （Ａ）Ｒ＿１が塩素、水素またはメチル基であり、Ｒ＿
   ３が水素の場合；Ｒ＿２は （ｉ）Ｒ＿４が水素ならば、ハロゲンではなく；（ｉｉ
   ）Ｒ＿４が塩素ならば、塩素ではなく；（ｉｉｉ）Ｒ＿
   ４が水素またはメチル基ならば、メチル基ではなく、そ
   して （Ｂ）Ｒ＿１が臭素であり、Ｒ＿３が水素の場合、Ｒ＿
   ４が水素ならばＲ＿２はメチル基ではない）。 ５、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は、特許請求の範
   囲第１項に記載の通りである。〕 で示される特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６、Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニ
   ル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド。 ７、４−メチル−Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチルフ
   エニル）アミノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
   。 ８、４−メトキシ−Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチル
   フエニル）アミノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミ
   ド。 ９、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を反応させることからなる特許請求の
   範囲第４〜８項のいずれかに記載の一般式（ I ）の化
   合物の合成法 〔式中、ＸおよびＹは異なる基であり、それぞれ−ＮＨ
   ＿２または−ＮＣＯであつてもよい。〕