DE3587359T2

DE3587359T2 - Benzensulfonamid-derivate.

Info

Publication number: DE3587359T2
Application number: DE85304574T
Authority: DE
Inventors: Richard Waltz Harper; Gerald Auston Poore; Brent Jeffery Rieder
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1985-06-26
Publication date: 1993-11-04
Anticipated expiration: 2005-06-27
Also published as: CN1006548B; EP0166615B1; ATE89733T1; PH22825A; EP0166615A2; HUT38093A; KR870000741B1; AR240916A2; PT80708A; EP0166615A3; NZ212521A; AR240916A1; AU4419285A; GR851538B; HU197298B; DE3587359D1; US4845128A; ES544526A0; JPS6118754A; KR860000253A

Description

Trotz der Entwicklung zahlreicher chemischer Mittel und anspruchsvoller Behandlungspläne der Arzneimitteltherapie fordern die verheerenden Wirkungen von Krebs weiterhin einen ständig wachsenden menschlichen Tribut des Leidens und des Todes. Obwohl viele Fortschritte gemacht wurden, insbesondere auf dem Gebiet der Kombinationsarzneimitteltherapie, hat sich der Bedarf für neue und bessere Methoden zur Behandlung von Neoplasmen und Leukämien nicht vermindert. Dies ist besonders augenscheinlich in dem Bereich der inoperablen oder metastatisch festen Tumoren, wie verschiedenen Formen von Lungenkrebs.
Um besonders nützlich zu sein, sollten neue chemotherapeutische Mittel ein breites Aktivitätsspektrum, einen großen therapeutischen Index haben und chemisch stabil und mit anderen Mitteln kompatibel sein. Außerdem wären alle neuen Mittel, die eine orale Aktivität aufweisen, besonders nützlich, so daß die Anfangsbehandlung und nachfolgende Erhaltungstherapie leicht gemacht würde, ohne Beschwerden oder Schmerzen für den Patienten.
Es wurde eine Reihe von Sulfonylharnstoffen entdeckt, die geeignet sind zur Behandlung von dichten Tumoren. Die Verbindungen sind oral aktiv und relativ untoxisch, was einen ausgezeichneten therapeutischen Index liefert. Einige dieser Verbindungen und ihre Präparate sind neu.
Bestimmte Sulfonylharnstoffe, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind auf diesem Gebiet bekannt. Verbindungen wie 1- (4-Fluor-, 4-Chlor-, 4-Brom- und 4-Methylphenyl)-3-[phenyl- und (4-chlor-, 4-brom- und 4-methylphenyl)sulfonyl]harnstoff werden in Chemical Abstracts 71 : 11457w (1969), Holland et al., J. Med. Pharm. Chem., 3 (1), 99 (1961), Gandhi et al., Arzneim.-Forsch., 21, 968 (1971), Rajagopalan et al., J. Org. Chem., 30, 3369 (1965) und Petersen, Chem. Ber., 83, 551 (1950) gelehrt. Allgemein wird von diesen Verbindungen angegeben, daß sie eine orale hypoglykämische Aktivität aufweisen. Zusätzlich wird eine gewisse antimykotische Aktivität festgestellt und die Verbindungen wurden auch hergestellt als Derivate von Carbodiimiden. Die Holland-Literaturstelle lehrt auch die Herstellung von 1-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(4-methylphenylsulfonyl)harnstoff, obwohl von dieser Verbindung angegeben wird, daß sie keine hypoglykämische Aktivität aufweist. Ein allgemeiner Überblick über Verbindungen dieses Strukturtyps wird gezeigt von Kurzer, Chem. Rev., 50, 1 (1952). In keiner der obigen Literaturstellen wird eine Antitumoraktivität offenbart oder vorgeschlagen.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) verwendet werden zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie von Krebs oder Leukämie, wobei diese Verbindungen die Formel haben:
worin
R&sub1; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Halogen-, Trifluormethyl- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyreste sind;
R&sub2; Halogen, ein Methyl- oder Trifluormethylrest ist und
R&sub4; Wasserstoff, Halogen, ein Methyl- oder Trifluormethylrest ist.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung gestellt, das als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, mit dem Vorbehalt, daß
(A) wenn R¹ Chlor, Wasserstoff oder ein Methylrest ist und R³ Wasserstoff ist, R² nicht
(i) Halogen sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff ist;
(ii) ein Methylrest sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
(iii) Chlor sein kann, wenn R&sup4; Chlor ist, und
(B) wenn R¹ Brom ist und R³ Wasserstoff ist, R² kein Methylrest sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff ist, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen.
Gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) zur Verfügung gestellt, mit dem Vorbehalt, daß dann
(A) wenn R¹ Chlor, Wasserstoff oder ein Methylrest ist und R³ Wasserstoff ist, R² nicht
(i) Halogen sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff ist;
(ii) Chlor sein kann, wenn R&sup4; Chlor ist oder
(iii) ein Methylrest sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff oder ein Methylrest ist, und
(B) wenn R¹ Brom ist und R³ Wasserstoff ist, R² nicht ein Methylrest oder Chlor sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff ist.
Solche Verbindungen sind neu.
Eine Klasse neuer Verbindungen der Formel (I), die hier erwähnt werden können, sind solche der Formel:
worin R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben haben.
Zusätzlich liefert die Erfindung auch die neue Verbindung N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-3-methylbenzolsulfonamid (Verbindung IIIa). Diese Verbindung ist eine der aktivsten Verbindungen der Formel I (R&sub1;=R&sub4; = Wasserstoff; R&sub3;= Methylrest; R&sub2;= Chlor) zur Behandlung empfindlicher Neoplasmen und hat praktisch keine hypoglykämische Wirkung.
Eine Klasse pharmazeutischer Präparate von Interesse sind pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel:
enthalten, worin R&sub1; und R&sub3; wie oben definiert sind und R2a und R4a unabhängig Chlor oder Fluor sind, in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff. Diese Präparate sind geeignet zur Behandlung von Säugetieren, die unter empfindlichen Neoplasmen leiden.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest" bezieht sich auf Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylreste. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest" bezieht sich auf Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Isopropoxyreste.
Die bevorzugten Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind solche der Formel (I), worin
a) R&sub3; und R&sub4; unabhängig Chlor, Fluor, ein Methylrest oder Wasserstoff sind,
b) R&sub1; Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, insbesondere ein Methyl- oder Ethylrest, oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest, insbesondere ein Methoxyrest, ist und
c) R&sub2; Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, oder ein Trifluormethylrest ist.
Die besonders bevorzugten Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind solche der Formeln II und IIIa. Auch besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; ein Methyl- oder Methoxyrest ist. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind 4-Methyl-N-([(4-trifluorinethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 4-Methoxy-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-4-methylbenzolsulfonamid und insbesondere N- ([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-3-methylbenzolsulfonamid (Verbindung IIIa).
Die Verbindungen der Formel I werden allgemein als Derivate von N-([(substituierten Phenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamiden bezeichnet wie im vorhergehenden Abschnitt. Alternativ werden die Verbindungen als 1-(substituierte Phenyl)-3-(gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyl)harnstoffe bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel I können mit einer Reihe von in der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden. Diese Methoden sind allgemein zusammengefaßt in Kurzer, Chem. Rev., 50, 1 (1952), insbesondere Seiten 4 bis 19.
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel:
mit einer Verbindung der Formel:
umgesetzt wird, worin X und Y verschieden sind und jeweils -NH&sub2; oder -NCO bedeuten können.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist das einer Reaktion eines Sulfonylisocyanats der Formel IV
mit einem Anilinderivat der Formel V
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie vorher definiert sind.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen IV und V wird allgemein durchgeführt unter Verwendung äquimolarer Mengen der zwei Reaktanten, obwohl andere Verhältnisse auch möglich sind. Die Reaktion wird am besten in einem aprotischen, nicht-reaktiven Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Acetonitril, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder vorzugsweise Methylenchlorid durchgeführt. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0ºC bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, typischerweise weniger als 100ºC, durchgeführt werden. Bei dem bevorzugten Temperaturbereich von etwa 20 bis 30ºC ist die Reaktion stark exotherm und die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb 1 Stunde abgeschlossen. Das so erhaltene Produkt wird durch Filtration gewonnen und kann, falls erwünscht, mit einer Anzahl von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gereinigt werden, wie zum Beispiel Chromatographie oder Kristallisation.
Alternativ kann ein in geeigneter Weise substituiertes Sulfonamid VI
mit einem Isocyanat der Formel VII
umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel I zu liefern. Die Reaktion wird allgemein in einem mit Wasser mischbaren, micht-reaktiven organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Aceton durchgeführt. Allgemein werden äquimolare Mengen oder ein geringer molarer Überschuß von VII angewendet, obwohl andere Verhältnisse möglich sind. Außerdem wird eine wäßrige Lösung einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid angewendet. Gewöhnlich ist die Menge der verwendeten Base ungefähr äquimolar zu der Menge von VI. Die Reaktion wird allgemein bei etwa 0ºC bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, typischerweise weniger als 100ºC, durchgeführt. Im bevorzugten Temperaturbereich von 20 bis 30ºC ist die Reaktion üblicherweise innerhalb etwa 3 Tagen abgeschlossen.
Die Zwischenprodukte IV, V, VI und VII und alle Zwischenprodukte, die für andere Herstellungsverfahren erforderlich sind, sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können mit auf diesem Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter. Die Beispiele dienen nur der Erläuterung und sollen den Schutzbereich nicht in irgendeiner Weise beschränken.

Beispiel 1

4-Methyl-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid

Eine Lösung von 8,0 g 4-Aminobenzotrifluorid in 10 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 9,85 g p-Toluolsulfonylisocyanat in 75 ml Methylenchlorid unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde recht warm und ein schwerer weißer Niederschlag bildete sich. Weitere 100 ml Methylenchlorid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 15 Minuten gerührt und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, was 15,0 g des Titelproduktes als weißen Feststoff lieferte. Eine geringe Menge des Materials wurde aus Diethylether kristallisiert, was 4-Methyl-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 194-197ºC lieferte.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;SO&sub3;:
Berechnet: C 50,25; H 3,66; N 7,82;
Gefunden: C 50,02; H 3,63; N 7,79.

Beispiele 2 bis 16

Gemäß dem allgemeinen Vorgehen von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Benzolsulfonylisocyanat- und Anilinderivaten hergestellt. Die Ausbeuten sind als molare Ausbeute in % angegeben.
2. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-4-methylbenzolsulfonamid, 87% Ausbeute, Schmp. 174-176ºC.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 51,77; H 4,03; N 8,63;
Gefunden: C 51,90; H 4,08; N 8,67.
3. 4-Methoxy-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 58,9% Ausbeute, Schmp. 188-189ºC.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S:
Berechnet: C 48,13; H 3,50; N 7,48;
Gefunden: C 48,38; H 3,61; N 7,53.
4. N-([(4-Trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 68,7% Ausbeute, Schmp. 195-196ºC.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 48,84; H 3,22; N 8,14;
Gefunden: C 49,09; H 3,28; N 8,22.
5. 4-Methyl-N-([(4-methylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 84,9% Ausbeute, Schmp. 148-149ºC.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 59,19; H 5,30; N 9,20;
Gefunden: C 59,00; H 5,21; N 8,96.
6. 4-Brom-N-([(4-bromphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 68,0% Ausbeute, Schmp. 213-215ºC unter Zersetzung.
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;Br&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 35,97; H 2,32; N 6,45;
Gefunden: C 36,21; H 2,33; N 6,48.
7. N-([(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl)-4-methylbenzolsulfonamid, 99% Ausbeute, Schmp. 172-173ºC.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;FN&sub2;O&sub3;S·½CH&sub2;Cl&sub2; (Solvat mit 0,5 mol Methylenchlorid):
Berechnet: C 49,65; H 4,02; N 7,99; S 9,14;
Gefunden: C 49,84; H 3,97; N 8,26; S 8,97.
8. 1-(4-Bromphenyl)-3-(4-methylbenzolsulfonyl)harnstoff, 88% Ausbeute, Schmp. 188-189ºC.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;BrN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 45,54; H 3,55; N 7,59; S 8,68;
Gefunden: C 45,30; H 3,62; N 7,49; S 8,74.
9. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-4-methoxybenzolsulfonamid, 72% Ausbeute, Schmp. 163-165ºC.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub4;S:
Berechnet: C 49,34; H 3,85; N 8,22; S 9,41; Cl 10,40;
Gefunden: C 49,06; H 3,75; N 8,16; S 9,18; Cl 10,36.
10. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 76% Ausbeute, Schmp. 180-181ºC.
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 50,25; H 3,57; N 9,01; S 10,32; Cl 11,41;
Gefunden: C 50,05; H 3,61; N 8,92; S 10,13; Cl 11,21.
11. 1-(4-Chlorphenyl)-3-(4-chlorphenylsulfonyl)harnstoff, 41,3% Ausbeute, Schmp. 180-183ºC.
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 45,23; H 2,92; N 8,12;
Gefunden: C 44,95; H 2,82; N 8,02.
12. N-([(4-Iodphenyl)amino]carbonyl)-4-methylbenzolsulfonamid, 87% Ausbeute, Schmp. 197ºC unter Zersetzung.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;IN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 40,04; H 3,15; N 6,73; S 7,70; I 30,49;
Gefunden: C 40,22; H 3,21; N 6,49; S 7,47; I 30,70.
13. N-([(-4-Bromphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 77% Ausbeute, Schmp. 191-192ºC.
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;BrN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 43,96; H 3,12; N 7,89; S 9,03;
Gefunden: C 43,76; H 2,90; N 7,73; S 8,69.
14. 4-Chlor-N([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 82,4% Ausbeute, Schmp. 197-198,5ºC.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 44,40; H 2,66; N 7,40; S 8,47;
Gefunden: C 44,23; H 2,47; N 7,28; S 8,31.
15. N-([(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl)-4-methylbenzolsulfonamid, 88,4% Ausbeute, Schmp. 199-200ºC.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 46,81; H 3,37; N 7,80; S 8,93;
Gefunden: C 46,71; H 3,61; N 7,59; S 8,65.
16. 4-Chlor-N-([(4-fluorphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 98% Ausbeute, Schmp. 201-202ºC.
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClFN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 47,50; H 3,07; N 8,52;
Gefunden: C 47,31; H 3,13; N 8,33.

Beispiel 17

N-([(4-Bromphenyl)amino]carbonyl)-4-methoxybenzolsulfonamid

Zu einer Lösung von 9,97 g 4-Methoxybenzolsulfonamid in 54 ml Aceton wurden 54 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Unter Rühren wurde eine Lösung von 11,55 g 4-Bromphenylisocyanat in 50 ml Aceton zugegeben. Nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und 55 ml 1N Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Filtrat zugegeben, was einen feinen weißen Niederschlag lieferte. 200 ml Wasser wurden zugegeben und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, was 18,85 g des gewünschten Titelproduktes lieferte.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;BrN&sub2;O&sub4;S:
Berechnet: C 43,65; H 3,40; N 7,27; S 8,32;
Gefunden: C 43,52; H 3,54; N 7,32; S 8,31.

Beispiele 18 und 19

Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 17 wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden Sulfonamid und dem entsprechenden Isocyanat hergestellt.
18. 3,4-Dichlor-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 86% Ausbeute.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub9;Cl&sub2;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 40,70; H 2,20; N 6,78; S 7,76;
Gefunden: C 40,70; H 2,36; N 6,61; S 7,62.
19. 3-Trifluormethyl-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 89,5% Ausbeute.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;FN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 43,70; H 2,44; N 6,79; S 7,78;
Gefunden: C 43,80; H 2,18; N 6,92; S 8,04.

Beispiel 20

N-([(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt in 83,5% Ausbeute aus Benzolsulfonylisocyanat und 3,4-Dichloranilin gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, Schmp. 194-195ºC.
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 45,23; H 2,92; N 8,12; S 9,29;
Gefunden: C 45,04; H 3,07; N 7,82; S 9,34.

Beispiele 21 bis 31

Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 17 wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden Sulfonamid und dem entsprechenden Isocyanat hergestellt.
21. 3,4-Dichlor-N-([(4-chlorphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 82% Ausbeute, Schmp. 183-184ºC.
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub9;Cl&sub3;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 41,13; H 2,39; N 7,38; S 8,45;
Gefunden: C 40,85; H 2,52; N 7,14; S 8,56.
22. 3-Chlor-N-([(4-chlorphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid, 79% Ausbeute, Schmp. 135ºC.
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 45,23; H 2,92; N 8,12; S 9,29;
Gefunden: C 45,36; H 2,74; N 8,16; S 9,51.
23. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-3-methylbenzolsulfonamid, 92,4% Ausbeute, Schmp. 171-173ºC.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 51,77; H 4,03; N 8,63;
Gefunden: C 51,53; H 4,15; N 8,63.
24. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-3-methoxybenzolsulfonamid, 91% Ausbeute, Schmp. 152-154ºC.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub4;S:
Berechnet: C 49,34; H 3,85; N 8,22; S 9,41;
Gefunden: C 49,49; H 3,97; N 8,06; S 9,22.
25. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-3,4-dimethylbenzolsulfonamid, 82,9% Ausbeute, Schmp. 149-151ºC.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 53,18; H 4,46; N 8,27; S 9,46;
Gefunden: C 53,44; H 4,33; N 8,03; S 9,24.
26. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-4-ethylbenzolsulfonamid, 85,4% Ausbeute, Schmp. 176-177ºC.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 53,18; H 4,46; N 8,27;
Gefunden: C 53,04; H 4,56; N 8,13.
27. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-4-ethoxybenzolsulfonamid, 65% Ausbeute, Schmp. 172-174ºC.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub4;S:
Berechnet: C 50,78; H 4,26; N 7,90; S 9,04;
Gefunden: C 50,75; H 4,23; N 7,86; S 9,06.
28. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-4-fluorbenzolsulfonamid, 67% Ausbeute.
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClFN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 47,50; H 3,07; N 8,52; Cl 10,78; F 5,78;
Gefunden: C 47,45; H 3,25; N 8,44; Cl 11,02; F 6,06.
29. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-3,4-diethylbenzolsulfonamid, 87% Ausbeute, Schmp. 108-111ºC.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 55,66; H 5,22; N 7,64; S 8,74;
Gefunden: C 55,69; H 5,13; N 7,70; S 8,57.
30. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-4-propylbenzolsulfonamid, 79% Ausbeute, Schmp. 125ºC.
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 54,47; H 4,86; N 7,94; S 9,09;
Gefunden: C 54,71; H 5,00; N 7,66; S 9,34.
31. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-4-(1-methylethyl)benzolsulfonamid, 89% Ausbeute, Schmp. 175-178ºC.
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 54,47; H 4,86; N 7,94; S 9,09;
Gefunden: C 54,23; H 4,75; N 7,86; S 8,85.

Beispiel 32

4-Chlor-N-([(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid

Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1 wurden 5,04 g 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat und 3,85 g 3,4-Dichloranilin reagieren gelassen, was 8,06 g des gewünschten Titelproduktes lieferte, Schmp. 195-196ºC.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub9;Cl&sub3;N&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 41,13; H 2,39; N 7,38; S 8,45;
Gefunden: C 40,92; H 2,60; N 7,12; S 8,32.

Beispiel 33

N-([(4-Brom-3-methylphenyl)amino]carbonyl)-4-methylbenzolsulfonamid

Eine Lösung von 5,58 g 4-Brom-3-methylanilin in 20 ml Toluol und 5 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 5,91 g p-Toluolsulfonylisocyanat in 50 ml Toluol und 10 ml Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und filtriert, was 9,19 g des Titelproduktes lieferte, Schmp. 178-180ºC.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;BrN&sub2;O&sub3;S:
Berechnet: C 47,01; H 3,95; N 7,31; S 8,37;
Gefunden: C 46,92; H 4,04; N 7,39; S 8,54.
Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I in vivo aktiv sind gegen transplantierte Mäusetumoren. Die Verbindungen sind aktiv, wenn sie oral oder auf dem intraperitonealen Weg verabreicht werden. Die Verbindungen sind aktiv in Testsystemen, wenn sie in einer Vielzahl von Dosierungsplänen verabreicht werden. Allgemein wurden die Verbindungen täglich oder zweimal täglich 8 bis 10 Tage oder an den Tagen 1, 5 und 9 nach Einsetzung des jeweiligen Tumors verabreicht. In einigen zusätzlichen Tests waren die Verbindungen sogar aktiv, wenn sie erst mehrere Tage nach Einpflanzen des Tumors verabreicht wurden.
Um die Antitumoraktivität der Verbindungen der Formel I zu zeigen, wurden die Verbindungen getestet an Tieren, die ein 6C3HED-Lymphosarkom trugen, das auch bekannt ist als Gardner Lymphosarkom (GLS). Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse verschiedener Experimente mit Mäusen, die diesen Tumor tragen. In der Tabelle gibt Spalte 1 die Beispiel-Nummer der Verbindung, Spalte 2 das Verfahren der Verabreichung, Spalte 3 den Dosierungsgrad oder den Dosierungsbereich und die Anzahl von Tagen, an denen diese Dosierung verabreicht wurde, und Spalte 4 die Hemmung des Tumorwachstums in Prozent an. Die Ergebnisse sind Zusammenfassungen eines oder mehrerer solcher Tests, die mit geeigneten Kontrollgruppen durchgeführt wurden. Tabelle 1 Aktivität der Verbindungen der Formel I gegenüber 6C3HED-Lymphosarkoma * Verbindung von Beispiel Nr. Weg mg/kg · Tage** Prozent Hemmung (Tage 1, 5, 9) (zweimal täglich) Tabelle 1 - Fortsetzung Verbindung von Beispiel Nr. Weg mg/kg · Tage** Prozent Hemmung * Getestet an männlichen C3H-Mäusen ** Verabreicht in Emulphor®. Die Dosierung begann am Tag, der auf die Einpflanzung folgte. Die Verbindungen wurden einmal täglich dosiert, außer wenn anders angegeben.
Zusätzlich wurden bestimmte Verbindungen der Formel 1 in zusätzlichen Testsystemen getestet. Diese schließen subkutane B-16 Melanome (B16-sc), das Yoshida Rattensarkom (Yoshida), das X5563-Plasmazellenmyelom (X5563), das M-5 Eierstockkarzinom (M-5), das C3H Brustkarzinom (C3H), das Colonkarzinom-26 (C6), das CA-755 Adenokarzinom (CA755), die P1534J lymphatische Leukämie (P1534J), die P388 lymphozytische Leukämie (P388) und das Lewis Lungenkarzinom (LL) ein. Eine Zusammenfassung dieser Testergebnisse ist in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Aktivität von Verbindungen der Formel I gegenüber einer Vielzahl von Tumormodellen Verbindung v. Beispiel Nr. Tumor Weg mg/kg · Tage* Prozent Hemmung (zweimal täglich) (5 Tage Verzögerung) Tabelle 2 - Fortsetzung Verbindung v. Beispiel Nr. Tumor Weg mg/kg · Tage* Prozent Hemmung (zweimal täglich) * Verabreicht in Emulphor®. Die Dosierung begann am Tag nach dem Einpflanzen, wenn nicht anders angegeben. Die Verbindungen wurden einmal täglich dosiert, wenn nicht anders angegeben. ** Prozent Anstieg während der Überlebenszeit.
Die Verbindungen der Formel I sind antineoplastische Mittel und können verwendet werden zur Behandlung empfänglicher Neoplasmen und von Leukämie bei betroffenen Säugetieren. Eine Verbindung kann auf verschiedenen Wegen verabreicht werden einschließlich dem oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären oder intranasalen Weg, wobei sie üblicherweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird. Es ist ein spezielles Merkmal dieser Verbindungen, daß sie bei oraler Verabreichung wirksam sind. Solche Zusammensetzungen werden hergestellt in auf dem Gebiet der Pharmazeutik wohlbekannter Art und umfassen mindestens eine aktive Verbindung. Somit schließt zusätzlich zu den neuen Verbindungen der Formel II die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel II, III oder IIIa zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ebenso wie von Zusammensetzungen, die andere Verbindungen der Formel I enthalten, wird der aktive Bestandteil gewöhnlich mit einem Träger vermischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Kissens, in Form von Papier oder einem anderen Behälter sein kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. So können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Kissen, Kacheten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die zum Beispiel bis zu 10 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und steril abgepackten Pulvern sein.
Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel schließen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gummi arabikum, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl ein. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe einschließen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie eine schnelle, andauernde oder verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils nach Verabreichung an den Patienten liefern durch Anwendung auf diesem Gebiet bekannter Verfahren.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung 5 bis 500 mg, gewöhnlicher 25 bis 300 mg, des aktiven Inhaltsstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die geeignet sind als Einheitsdosierungen für Menschen und andere Säugetiere, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material enthält, die so berechnet ist, daß sie die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.
Die aktiven Verbindungen sind über einen weiten Dosierungsbereich wirksam. Zum Beispiel liegen Dosierungen pro Tag normalerweise im Bereich von 0,5 bis 1200 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von 1 bis 50 mg/kg in einzelnen oder verteilten Dosen bevorzugt. Jedoch versteht es sich, daß die Menge der Verbindung, die tatsächlich verabreicht wird, von einem Arzt bestimmt wird im Licht der relevanten Umstände, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, der Auswahl der zu verabreichenden Verbindung, des ausgewählten Verabreichungsweges, des Alters, Gewichts und Ansprechvermögens des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten.
Für die folgenden Formulierungsbeispiele können als aktive Verbindungen irgendwelche Verbindungen nach einer der Formeln II, III und IIIa angewendet werden.

Beispiel 34

Hartgelatinekapseln werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe:
Menge (mg/Kapsel)
4-Methyl-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid 250
Stärke, getrocknet 200
Magnesiumstearat 10
Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von jeweils 460 mg.

Beispiel 35

Eine Tablette wird hergestellt unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe:
Menge (mg/Tablette) 4-Methoxy-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid 250
Cellulose, mikrokristallin 400
Siliciumdioxid, gebrannt 10
Stearinsäure 5
Die Komponenten werden vermischt und gepreßt, um Tabletten zu bilden, die jeweils 665 mg wiegen.

Beispiel 36

Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
Gewichts-%
4-Chlor-N-([(3-chlor-4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid 0,25
Ethanol 29,75
Treibmittel 22 (Chlordifluormethan) 70,00
Die aktive Verbindung wird mit Ethanol gemischt und die Mischung wird zu einem Teil des Treibmittels 22 zugegeben, auf -30ºC gekühlt und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann in einen Behälter aus rostfreiem Stahl überführt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheit wird dann auf den Behälter aufgesetzt.

Beispiel 37

Tabletten, die jeweils 60 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
N-([(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl)- 4-methylbenzolsulfonamid 60 mg
Stärke 45 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10%-ige Lösung in Wasser) 4 mg
Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1 mg
Insgesamt 150 mg
Der aktive Inhaltsstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 350 um (Nr. 45 mesh U.S.) Sieb gesiebt und sorgfältig vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und dann durch ein 1410 um (Nr. 14 mesh U.S.) Sieb gesiebt. Die so hergestellten Körnchen werden bei 50 bis 60ºC getrocknet und durch ein 1000 um (Nr. 18 mesh U.S.) Sieb gesiebt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und Talkum, die vorher durch ein 250 um (Nr. 50 mesh U.S.) Sieb gesiebt wurden, werden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Vermischen auf einer Tablettiermaschine gepreßt werden, was Tabletten liefert, die jeweils 150 mg wiegen.

Beispiel 38

Kapseln, die jeweils 80 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt:
N- ([(4-Trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid 80 mg
Stärke 59 mg
Mikrokristalline Cellulose 59 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Insgesamt 200 mg
Der aktive Inhaltsstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 350 um (Nr. 45 mesh U.S.) Sieb gesiebt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von jeweils 200 mg.

Beispiel 39

Zäpfchen, die jeweils 225 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
4-Chlor-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid 225 mg
Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein 250 um (Nr. 60 mesh U.S.) Sieb gesiebt und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die vorher unter Verwendung der minimal notwendigen Hitze geschmolzen wurden, suspendiert. Die Mischung wurde dann in eine Zäpfchenform mit einer Nennkapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.

Beispiel 40

Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
4-Methyl-N-([(3,4-difluorphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid 50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 ml
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Aromastoff q.v.
Farbstoff q.v.
Gereinigtes Wasser auf 5 ml
Das Arzneimittel wird durch ein 350 um (Nr. 45 mesh U.S.) Sieb gesiebt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Aromastoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Es wird dann ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.

Beispiel 41

Kapseln, die jeweils 150 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt:
N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)- 3-methylbenzolsulfonamid 150 mg
Stärke 164 mg
Mikrokristalline Cellulose 164 mg
Magnesiumstearat 22 mg
Insgesamt 500 mg
Der aktive Inhaltsstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein 350 um (Nr. 45 mesh U.S.) Sieb gesiebt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von jeweils 500 mg.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):

worin

R&sub1; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Halogen-, Trifluormethyl- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyreste sind;

R&sub2; Halogen, ein Methyl- oder Trifluormethylrest ist und

R&sub4; Wasserstoff, Halogen, ein Methyl- oder Trifluormethylrest ist;

zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung für die Therapie von Krebs oder Leukämie.

2. Pharmazeutisches Präparat umfassend als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, mit dem Vorbehalt, daß

(A) wenn R¹ Chlor, Wasserstoff oder ein Methylrest ist und R³ Wasserstoff ist, R² nicht

(i) Halogen sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff ist;

(ii) ein Methylrest sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;

(iii) Chlor sein kann, wenn R&sup4; Chlor ist, und

(B) wenn R¹ Brom ist und R³ Wasserstoff ist, R² kein Methylrest sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff ist,

zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, worin der aktive Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel:

ist, worin R&sub1; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind und R2a und R4a unabhängig Chlor oder Fluor sind.

4. Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, mit dem Vorbehalt, daß

(i) Halogen sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff ist;

(ii) Chlor sein kann, wenn R&sup4; Chlor ist oder

(iii) ein Methylrest sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff oder ein Methylrest ist, und

(B) wenn R¹ Brom ist und R³ Wasserstoff ist, R² nicht ein Methylrest oder Chlor sein kann, wenn R&sup4; Wasserstoff ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4 mit der Strukturformel:

worin R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind.

6. N-([(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-3-methylbenzolsulfonamid.

7. 4-Methyl-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid.

8. 4-Methoxy-N-([(4-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl)benzolsulfonamid.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 4 bis 8, umfassend, daß man eine Verbindung der Formel:

mit einer Verbindung der Formel

worin X und Y verschieden sind und jeweils -NH&sub2; oder -NCO bedeuten, umsetzt.