DE2843016C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2843016C2
DE2843016C2 DE2843016A DE2843016A DE2843016C2 DE 2843016 C2 DE2843016 C2 DE 2843016C2 DE 2843016 A DE2843016 A DE 2843016A DE 2843016 A DE2843016 A DE 2843016A DE 2843016 C2 DE2843016 C2 DE 2843016C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydroxy
ethyl
ppm
calculated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2843016A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2843016A1 (de
Inventor
Kazuo Omiya Saitama Jp Imai
Kunihiro Ageo Saitama Jp Niigata
Takashi Hachioji Tokio/Tokyo Jp Fujikura
Shinichi Matsudo Chiba Jp Hashimoto
Toichi Tokio/Tokyo Jp Takenaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12203477A external-priority patent/JPS5473751A/ja
Priority claimed from JP12843677A external-priority patent/JPS5463048A/ja
Priority claimed from JP15535277A external-priority patent/JPS5495544A/ja
Priority claimed from JP7496478A external-priority patent/JPS552639A/ja
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE2843016A1 publication Critical patent/DE2843016A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2843016C2 publication Critical patent/DE2843016C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Phenyläthanolderivate und ihre Säureadditionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, Verfahren zu ihrer Herstellung nach Anspruch 4 und pharmazeutische Mittel nach Anspruch 5.
Die Phenyläthanolderivate der Erfindung und ihre Säureadditionssalze weisen α- und β-adrenergische Blockierungswirkungen auf, und diese sind vorteilhaft als antihypertonische pharmazeutische Mittel mit geringen Nebenwirkungen verwendbar.
In der GB-PS 13 21 701 ist eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel
beschrieben, worin R₁ die Bedeutung von RS, RSO oder RSO₂ hat, (worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt); R₂ und R₃ können jedes ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen; R₄ ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₅ und R₆ stellen jedes eine Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer Phenylgruppe oder mit einer substituierten Phenylgruppe, dar. Nach der dortigen Beschreibung sollen jene Verbindungen β-adrenergische Blockierungswirkungen, periphere vasodilatatorische Effekte, antiarrhythmische Effekte und hypotonische Effekte aufweisen.
In der US-PS 38 60 647 ist eine Anzahl von Verbindungen der allgemeinen Formel
beschrieben, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R′ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, XC₆H₄(CH₂)CH(CH₃), XC₆H₄(CH₂)₂C(CH₃)₂, XC₆H₄CH₂CH(CH₃) oder XC₆H₄CH₂C(CH₃)₂, (worin X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe darstellt); und Y stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe dar. Es ist dort angegeben, daß diese Verbindungen β-adrenergische Blockierungswirkung besitzen.
In der GB-PS 12 6 058 ist eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel
beschrieben, worin R′ eine Aralkylgruppe oder Aryloxyalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere OH- oder O-Alkylgruppen im Arylrest, darstellt. Es ist dort beschrieben, daß diese Verbindungen α- und β-adrenergische Blockierungs­ wirkungen besitzen und als Arzneimittel für die Behandlung von Hypertonie und Angina pectoris verwendbar sind.
In der älteren deutschen Patentanmeldung P 28 03 688.6-42 sind Benzolsulfonamid- und Benzolcarboxamidderivate der allgemeinen Formel:
worin
R₁für ein Halogenatom oder die Gruppe NR₂R₃ steht; R₂und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₆)-Alkyl stehen, oder wobei R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann, oder wobei R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für die Gruppe R₄CO oder R₄SO₂ steht, worin R₄ die Bedeutung Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl hat; R₅für Wasserstoff oder ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy- oder (C1-4)-Alkoxygruppen steht; Xfür CH₂, O oder die Gruppe NR₆, worin R₆ die Bedeutung Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl hat, steht und Yfür SO₂NH₂ oder CONH₂ steht,
sowie ihre nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung von kardiovaskulären Störungen, von Angina, Hochdruck und verwandten Störungen beschrieben.
Auf dem Gebiet der Behandlung der Hypertonie bringt das Einsetzen von peripheren Vasodilatatoren für hypertonische Zwecke eine Anzahl von beachtlichen Nachteilen mit sich, denn es bewirkt eine Reflextachykardie, hervorgerufen durch die Herabsetzung des Blutdrucks. Kürzlich hat man sich bemüht, diese Schwierigkeit durch die Verwendung von peripheren Vasodilatatoren zusammen mit β- adrenergischen Blockierungsmitteln, die eine Wirkung zur Steuerung der Reflextachykardie aufweisen, zu überwinden. Aber diese Behandlungsart ist unbefriedigend, da zwei verschiedene Arten von Arzneimitteln erforderlich sind und sie separat eingenommen werden müssen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutisch verwendbare Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die einen hypotonischen Effekt infolge peripherer Vasodilatatoren (α-adrenergische Blockierungswirkung) und β-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und die als antihypertonisches Mittel verwendet werden können, ohne dabei die unerwünschte Nebenwirkung der Reflextachykardie hervorzurufen, wie dies jedoch im Falle der Verwendung der herkömmlichen Vasodilatatoren der Fall ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend schon erläuterten neuen, pharmazeutisch wertvollen Verbindungen zur Verfügung zu stellen sowie pharmazeutische Mittel, die diese enthalten.
Diese Aufgaben werden durch die Angaben in den Patentansprüchen 1 bis 5 gelöst.
Nun soll der Ausdruck C₁-C₃-Alkylgruppe, der in den allgemeinen Formeln verwendet worden ist, erläutert werden, er bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft umfaßt eine C₁-C₃-Alkylgruppe die Methylgruppe, Äthylgruppe und Propylgruppe. Und eine C₁-C₃-Alkoxygruppe umfaßt die Methoxygruppe, Äthoxygruppe und Propoxygruppe.
In den beschriebenen Formeln kann die Sulfamoylgruppe (-SO₂NHR₁) in allen Stellungen, nämlich ortho, meta und para zu der Seitenkette angeordnet sein. Da weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel I dieser Erfindung leicht ihre Säureadditionssalze bilden können und diese mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und die Verbindungen dieser Erfindung auch ihre Säureadditionssalze umfassen, gehören hierzu ihre Racematverbindung, ein Gemisch der Racematverbindungen und jede der optisch aktiven Substanzen.
Wenn in der Beschreibung dieser Erfindung die Kohlenstoffatome durch *₁ und *₂ in Bezug auf die Isomeren in den folgenden Verbindungen mit den Formeln (A), (B) und (C) bezeichnet werden, sind diese ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, wobei die Racematverbindung und das Racematgemisch als i₁ und i₂ bezeichnet werden und wenn die Kohlenstoffatome mit *₃ und *₄ bezeichnet werden, wird die Racematverbindung und das Racematgemisch als i₁′ und i₂′ bezeichnet;
worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellt und R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen.
Die Verbindungen gemäß Patentanspruch 1 und ihre Säureadditionssalze weisen sowohl α- als auch β-adrenergische Blockierungswirkungen auf. Daher können sie für verschiedene Behandlungen verwendet werden. Beispielsweise können sie als antihypertonische Mittel mit geringen ungünstigen Nebenwirkungen für die Behandlung der peripheren vaskulären Störung, wie einer Raynauds Erkrankung, und für die Behandlung von Angina pectoris, Arrhythmie und Migräne verwendet werden.
Die pharmakologischen Effekte der Verbindungen dieser Erfindung wurden durch die folgenden Untersuchungen bestimmt. Die Effekte der typischen Verbindungen dieser Erfindung wurden verglichen mit jenen von 5-(1-Hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]- äthyl)-salicylamid (allgemeine Bezeichnung: Labetalol), welches eine der typischen Verbindungen ist, die in der GB-PS 12 66 058 beschrieben ist.
Pharmakologische Untersuchungen A. α-adrenergische Blockierungswirkung
  • a) Der Blutdruck wurde an mit Urethan anästhesierten Ratten, die mit Pentolonium (freie internationale Kurzbezeichnung für 1,5-(1,1′-Dimethyl-1,1′-dipyrrolidyl)-pentan) behandelt waren, gemessen. Die Effekte der Testproben (intravenöse Injektion), um die hypertonische Reaktion auf Phenylephrin (freie, internationale Kurzbezeichnung für (-)-1-(3′- Hydroxyphenyl)-methylaminoäthanol) (10 µg/kg i.v.) zu antagonisieren, wurde gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.
  • b) β-adrenergische Blockierungswirkung: Die β-adrenergische Blockierungseigenschaft wurde gemäß der Tachikawa, Takenaka et al-Methode [Yakugaku-Zasshi, 93 (12), 1573-1580 (1973)] ermittelt. Die Herzrate wurde an Ratten gemessen, die mit Reserpin (8 mg/kg i.p.) 18 Stunden vor der Versuchsdurchführung vorbehandelt und mit Pentobarbital (55 mg/kg i.p.) anästhesiert waren. Bilaterale Vagotonie wurde im Genick durchgeführt. Die Effekte der Testproben, um die durch Isoproterenol (freie internationale Kurzbezeichnung für N-Isopropyl-nor-adrenalinsulfat) (0,1µg/kg i.v.) ausgelöste Tachykardie zu antagonisieren, wurden gemessen und die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle I wiedergegeben.
B. Antihypertonische Effekte an hypertonischen Ratten mit vorhandenem Überdruck Intravenöse Verabreichung
Der systolische Blutdruck und die Herzrate wurden durch direkte Aufzeichnung des Blutdrucks an ausgewählten hypertonischen Ratten mit vorhandenem Überdruck und mit einem systolischen Blutdruck oberhalb von 150 mm Hg gemäß der Mizuguchi et al-Methode gemessen. [Nippon Taishitsugaku-Zasshi, 32, 59-63 (1969)].
Orale Verabreichung
Der systolische Blutdruck wurde indirekt am Schwanz unter Verwendung eines programmierten Elektrospygmanometers (Nacro Bio-Systems Inc., PE-300) an hypertonischen Ratten mit einem vorhandenen Überdruck und mit einem systolischen Blutdruck oberhalb von 150 mm Hg gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II dargestellt.
Tabelle 1
α-, β-Blockierungs-Aktivität
Verbindungen dieser Erfindung (Beispiel Nr.)Änderung im systolischen Blutdruck (mm Hg)
bei 10 mg/kg p.o.  7-25±4,2 13-11±4,3 16-34±5,2 22-27±6,1 26 (i₁′)-23±4,3 32-20±4,3 34 (i₁ + i₂)-40±6,6 34 (i₁)-18±6,1 34 (i₂)-33±5,7 37-11±5,5 39-30±4,9 41-33±6,9 44-20±4,5 45-35±6,4 46-49±4,9 58-31±2,8 59-54±5,4 60-47±6,6 70 (i₁ + i₂)-43±5,8 70 (i₁)-28±7,7 70 (i₂)-32±6,7 71 (i₁′)-27±6,1 72-27±6,2 73 (i₁′)-30±4,3 Bekannte Verbindung Labetalol-10±3,6
Die Werte sind Mittelwerte von 5 bis 10 Tieren.
Die Bezeichnung (i₁′) bedeutet die Racematverbindung mit den in der vorstehenden Beschreibung genannten allgemeinen Formeln (A) oder (B).
Labetalol ist der internationale Freiname für den als Antihypertonikum eingesetzten α- und β-Rezeptorenblocker 5-(1-Hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-ethyl)-salicylamid (GB-PS 12 66 058).
Die klinische Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung wird gewöhnlich durch intravenöse Injektion ausgeführt oder durch orale Verabreichung als freie Basen oder durch ihre Säure­ additionssalze (z. B. Hydrochloride, Sulfate, Maleate, Acetate, Fumarate, Lactate, Citrate etc.). Es ist üblich, 10 bis 50 mg als jeweilige Dosis der Verbindungen zur mehrmaligen Verabreichung pro Tag bei der intravenösen Verabreichung zu verwenden. Im Falle der oralen Verabreichung ist es üblich, bei dreimaliger Verabreichung innerhalb eines Tages 50 bis 300 mg der Verbindung zu verwenden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in der üblichen Dosierungsform formuliert werden, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pillen oder Lösungen; in diesen Fällen können die Arzneimittel nach üblichen Herstellungsverfahren unter Verwendung üblicher Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und Hilfsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäß Patentanspruch 1 können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
Verfahren 1
worin X ein Halogenatom darstellt und R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und n die gleiche schon früher genannte Bedeutung besitzen.
In dem Verfahren, bei dem die gewünschte Verbindung gemäß Patentanspruch 1 durch Aminieren des Halogenhydrins der allgemeinen Formel II₁ oder des Epoxids der allgemeinen Formel II₂ mit dem Amin der allgemeinen Formel III₁ hergestellt wird, können diese Umsetzungen unter nahezu den gleichen Bedingungen erfolgen.
Die Umsetzung wird gewöhnlich durch Umsetzen des Halogenhydrins der allgemeinen Formel II₁ oder des Epoxids der allgemeinen Formel II₂ mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge des Amins mit der allgemeinen Formel III₁ in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel können bei der Umsetzung Äthanol, Toluol, Methyläthylketon, Acetonitril, Tetrahydrofuran etc. verwendet werden. Die Reaktion ist bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen durchführbar. Jedoch wird die Umsetzung gewöhnlich unter Erhitzen zum Rückfluß durchgeführt, um den Ablauf der Reaktion zu beschleunigen.
Das gebildete Reaktionsprodukt kann durch eine Extraktion mit Lösungsmittel, Säulenchromatographie-Trennung, Kristallisation isoliert und gereinigt werden.
Verfahren 2
worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe als Schutzgruppe darstellt und R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und n die gleiche schon vorstehend erläuterte Bedeutung haben.
In dem Verfahren, bei dem die gewünschte Verbindung gemäß Patentanspruch 1 durch Reduktion des Aminoketons der allgemeinen Formel II₃ hergestellt wird, wird
  • (1) die Ketongruppe (-CO-) in der Seitenkette des Aminoketons der allgemeinen Formel II₃ in die -CHOH-Gruppe unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z. B. einer komplexen metallischen Hydridverbindung, z. B. Natriumborhydrid, Diboran, überführt. Die Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn Z eine Benzylgruppe ist und als Schutzgruppe fungiert, wird die Benzylgruppe bei der Reduktion des Aminoketons unter Verwendung der vorstehend genannten Reduktionsmittel nicht beeinflußt und um die Abspaltung der Benzylgruppe sicherzustellen, wird die katalytische Hydrierung in herkömmlicher Weise unter Verwendung von Palladium-Kohle als Katalysator nach der Reduktion durchgeführt.
  • (2) In einem anderen Verfahren wird die Reduktion durchgeführt, indem das Aminoketon der allgemeinen Formel II₃ einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines herkömmlichen Hydrierungskatalysators, wie Palladium-Holzkohle, unterworfen wird, wobei die Reduktion der Carbonylgruppe in der Seitenkette und die Abspaltung der Benzylgruppe gleichzeitig durchgeführt wird, selbst wenn Z eine Benzylgruppe ist und als Schutzgruppe vorhanden ist.
Die so gebildete Verbindung besitzt mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder im Maximalfall vier asymmetrische Kohlenstoffatome (z. B. in dem Fall, wenn die Kohlenstoffatome, bezeichnet durch *₁, *₂, *₃ und *₄ alles asymmetrische Kohlenstoffatome sind) und damit sind ihre Isomeren eingeschlossen. In den Isomeren wird die Trennung der Racematverbindungen oder Racematgemische (i₁, i₂) durchgeführt, wenn die Kohlenstoffatome von *₁ und *₃ asymmetrische Kohlen­ stoffatome sind, und die Trennung der Racematgemische (i₁, i₂) wird durchgeführt, wenn die Kohlenstoffatome von *₃ und *₄ asymmetrische Kohlenstoffatome sind, nach herkömmlichen Methoden wie fraktionierte Kristallisation oder es kann leicht ein anderes Verfahren durchgeführt werden durch Trennen der Benzylderivate unter Verwendung einer Silikagelsäulenchromatographie, wonach die Benzylderivate einer Benzylabspaltung unterworfen werden. Auch kann die Trennung des Racematgemisches der gewünschten Verbindung dieser Erfindung durch vorherige Auswahl eine der Isomeren i₁′ und i₂′ für das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel III₁ bewirkt werden.
Das Herstellungsverfahren für die Verbindungen dieser Erfindung wurde vorstehend erläutert und typische Beispiele der durch das Verfahren erhaltenen Verbindungen sind die folgenden:
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methoxybenzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methoxybenzolsulfonamid,
2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino] äthyl}benzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2-methyl- benzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[3-(2-methoxyphenyl)-1-methylpropylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid,
2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}- benzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}-2- methylbenzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2- methylbenzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2- methoxybenzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxymethylphenoxy)äthylamino]äthyl}-2- methylbenzolsulfonamid,
2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}- benzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2- methoxybenzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxy-4-hydroxymethylphenoxy)äthylamino]- äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid,
5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2- methylbenzolsulfonamid.
Nun wird das Herstellungsverfahren dieser Erfindung in den folgenden Beispielen näher praktisch beschrieben. Zusätzlich werden die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III₁ für das Verfahren dieser Erfindung, die neue Verbindungen beinhalten, und deren Herstellung in den folgenden Referenzbeispielen beschrieben:
Referenzbeispiel 1
  • (1) Zu 400 ml eines Gemisches aus Essigsäure und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure im Volumenverhältnis 1 : 1 wurden 54 g 3-Amino-4-methylacetophenon hinzugefügt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 0°C wurde eine Lösung von 42 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser tropfenweise zu dem Gemisch bei 0-2°C hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch 20 Minuten bei 0°C durchgerührt und auf -10°C bis -5°C abgekühlt. Dann wurde eine kalte Lösung von 20 g Cuprichlorid-Dihydrat und 120 g Schwefeldioxid in 300 ml Essigsäure aufgelöst und schnell zu dem Gemisch hinzugefügt.
    Dann wurde nach dem Durchrühren des erhaltenen Gemisches für 3 Stunden bei Zimmertemperatur 250 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben, und das Reaktionsprodukt wurde mit 800 ml Benzol extrahiert. Die abgetrennte Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Magnesiumsulfats wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch ein brauner öliger Rückstand erhalten wurde. Zu dem öligen Rückstand wurden 250 ml wässeriges Ammoniak unter Kühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt, um Kristalle abzuscheiden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 61 g rohes 5-Acetyl-2-methylbenzolsulfonamid erhalten. Das rohe Produkt wurde aus iso-Propanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen Produktes lag bei 144-146°C.
  • (2) Zu 480 ml Essigsäure wurden 50 g 5-Acetyl-2-methylbenzolsulfonamid hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt, bis das Sulfonamid vollständig aufgelöst wurde. Dann wurde das Erhitzen beendet. Es wurden 38 g Brom tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben, das Gemisch wurde noch 20 Minuten durchgerührt. Dann wurde Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Danach wurden Kristalle ausgefällt und nach fast vollständigem Abdestillieren der Essigsäure wurden 50 ml Äther zugegeben.
    Nach gutem Waschen der Kristalle wurden diese durch Filtrieren abgetrennt. Die Kristalle wurden danach mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 52 g farblose Kristalle von 5-Bromacetyl- 2-methylbenzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt bei 144,5-146,5°C erhalten.
Referenzbeispiel 2
In 200 ml Methanol wurden 10 g 5-Bromacetyl-2-methylbenzolsulfonamid aufgelöst. Dann wurde in kleinen Anteilen insgesamt 6,5 g Natriumborhydrid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Wasser gegeben, das Reaktionsprodukt wurde dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden abgetrennt, vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Äthylacetat wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 6,2 g schwach gelbe Kristalle von 5-Epoxyäthyl-2-methylbenzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 151-153°C erhalten.
Referenzbeispiel 3
Isomere von
  • (1) In 100 ml iso-Propanol wurden 35,4 g (0,02 Mole) von 2-Acetyl-1,4-benzodioxan und 25,6 g (0,024 Mole) Benzylamin aufgelöst. Nach Zugabe von 0,02 g Platinoxid zu der Lösung wurde die Hydrierung durch eine katalytische Reduktion bei Normaldruck bis zur Beendigung der Absorption durchgeführt. Das Platinoxid wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 37,0 g rohes N-Benzyl-1-(1,4- benzodioxan-2-yl)äthylamin mit einem Siedepunkt von 150-165°C/ 0,93 mbar (0,7 mm Hg) erhalten.
  • (2) In 200 ml Äther wurden 13,5 g rohes N-Benzyl-1-(1,4- benzodioxan-2-yl)äthylamin aufgelöst. Dann wurden 100 ml 1 normale Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung hinzugefügt. Anschließend wurde durchgeschüttelt. Dann wurde die Ätherschicht sofort entfernt, 100 ml Äther wurden zu der Lösung hinzugefügt und bei Zimmertemperatur wurde bis zur farblosen Kristallbildung durchgerührt. Das Gemisch wurde 3 Tage im Eisschrank stehen gelassen und die Kristalle dann durch Filtration abgetrennt. Es wurde rohes N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin-Hydrochlorid (Isomeres i₁′) erhalten. Durch Umkristallisieren des rohes Produktes aus 20 ml Wasser wurden 4,5 g reines N-Benzyl-1-(1,4- benzodioxan-2-yl)äthylamin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 178-180°C erhalten. Das Produkt wurde in eine Base in üblicher Weise überführt und anschließend destilliert. Es wurden 3 g reines N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin (Isomeres i₁′) Base erhalten.
    Ferner wurde die wässerige Schicht aus dem vorstehend genannten Filtrat abgetrennt. Das darin befindliche Produkt wurde in die Base in üblicher Weise überführt. Die Lösung wurde einer Silikagelsäulenchromatographie mit einer Packung von 200 ml Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 3 : 1 als Eluiermittel unterworfen. Die restliche Base i₁′ wurde vollständig eluiert, dann wurde rohes N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin (Isomeres i₂′) Base eluiert. Die Fraktionen, die das Isomere i₂′ enthielten, wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 2,5 g reines N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin (Isomeres i₂′) Base mit einem Siedepunkt bei 165-168°C/ 1,07 mbar (0,8 mm Hg) erhalten.
  • (3) In 50 ml Methanol wurden 7 g reines N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan- 2-yl)äthylamin (i₁′) aufgelöst. Nach Zugabe eines Tropfens Äthanol-Chlorwasserstoff-Lösung und 0,5 g 10%iger Palladium- Holzkohle zu der Lösung wurde die katalytische Reduktion unter Normaldruck ausgeführt, bis die Absorption des Wasserstoffgases beendet war. Dann wurde die Palladium-Holzkohle abfiltriert. Das Filtrat wurde angesäuert durch Zugabe von Äthanol-Chlorwasserstoff- Lösung, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dann wurden 20 ml iso-Propanol zu dem Rückstand gegeben, das gebildete Produkt wurde durch Filtration abgetrennt. Es wurden 4,4 g (75,7%) 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)äthylamin (i₁′)-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 234-235°C erhalten. Das Produkt wurde dann in üblicher Weise in die Base überführt und unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 2,9 g (62,3%) 1-(1,4-Benzodioxan- 2-yl)äthylamin (i₁′) mit einem Siedepunkt von 88-90°C/0,13 mbar (0,1 mm Hg) erhalten.
Referenzbeispiel 4
  • (1) Unter Rühren eines Gemisches aus 30 g 3-Äthoxy-4-hydroxybenzylalkohol, 125 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 600 ml Methyläthylketon wurden 168 g 1,2-Dibromäthan zu dem Gemisch gegeben.
    Das erhaltene Gemisch wurde 48 Stunden unter Rühren durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter Absaugen filtriert, das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, wodurch ein schwach gelber öliger Rückstand erhalten wurde. Das Produkt wurde in 300 ml Äther aufgelöst und die Lösung zweimal mit je 50 ml einer wässerigen 5%igen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Dann wurde mit 50 ml Wasser nachgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Es wurde ein gelber öliger Rückstand erhalten. Zu dem Rückstand wurden 100 ml eines Gemisches aus Äther und Petroleumäther im Volumenverhältnis 1 : 1 hinzugefügt, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden durch Filtration unter Absaugen abgetrennt. Es wurden 39 g 3-Äthoxy-4-(2-bromäthoxy)benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 51-53°C erhalten.
  • (2) Ein Gemisch aus 27,5 g 3-Äthoxy-4-(2-bromäthoxy)benzylalkohol und 53,5 g Benzylamin wurden auf 130-135°C 1,5 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 300 ml Äthylacetat dazugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Es wurde ein orange-öliger Rückstand erhalten. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Aceton zur Bildung von Kristallen zugefügt. Die Kristalle wurden durch Filtration unter Absaugen abgetrennt. Es wurden 22,5 g N-Benzyl-2-(2-äthoxy-4-hydroxymethylphenoxy)äthylamin mit einem Schmelzpunkt von 164-167°C erhalten.
Referenzbeispiel 5
Nach dem Abkühlen von 200 g Chlorsulfonsäure auf 0-5°C wurden 30 g 4-Methoxyacetophenon in kleinen Anteilen zu der Säure unter Rühren zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt und dann drei Stunden auf 50-60°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dies auf Eisstücke gegossen und die dadurch gebildeten Kristalle wurden mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Magnesiumsulfates wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 37,1 g eines schwach-gelben festen Produktes erhalten. Das Produkt wurde in 150 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, nach Zugabe von 300 ml wässerigem Ammoniak unter Kühlung wurde das Gemisch über Nacht zur Bildung von Kristallen durchgerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 25 g 5-Acetyl-2-methoxybenzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 207-209°C erhalten.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 3,3 g 1-Methyl-3-phenylpropylamin, 50 ml Äthanol und 2,5 g 3-(2-Brom-1-hydroxyäthyl)benzolsulfonamid wurde 4 Stunden unter Rühren durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol aufgelöst und nach dem Abfiltrieren der abgeschiedenen Kristalle wurde Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Dann wurde der so erhaltene viskose ölige Rückstand einer Silikagel­ säulenchromatographie unterworfen und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 8,5 : 1,5 eluiert. Es wurde 1,1 g viskoser öliger Rückstand erhalten.
Der ölige Rückstand wurde erneut einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 9 : 1. Es wurden 0,4 g amorphes Pulver aus 3-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl- amino)äthyl]benzolsulfonamid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₃S:
Berechnet:C 62,04, H 6,94, N 8,04%; Gefunden:C 62,13, H 6,88, N 8,06%.
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃)ppm:
1,03 (3H, d, CHCH₃), 4,66 (1H, m, CHOH).
Beispiel 2
In 20 ml Äthanol wurden das Isomere (i₁′) von 2,1 g (0,012 Mole) 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)äthylamin und 1,4 g (0,006 Mole) 2-Chlor- 5-epoxyäthylbenzolsulfonamid aufgelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß und Rühren gehalten. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagel­ säulenchromatographie unterworfen und unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierlösungsmittel gereinigt. Dann wurde Äthylacetat vollständig unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 1,1 g des karamelartigen Isomeren (i₁′) von 2-Chlor-5- {1-hydroxy-2-[(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}benzolsulfonamid erhalten. Das Produkt hat die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₁N₂O₅SCl:
Berechnet:C 52,36, H 5,13, N 6,78%; Gefunden:C 52,09, H 5,21, N 6,52%.
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃)ppm:
1,12 (3H, d, CHCH₃), 4,67 (1H, q, CHOH).
4) Massenspektrum: 412 (M⁺).
Bei der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 2 angegeben, wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele 3 bis 6 hergestellt. Die Abkürzung NMR bedeutet kernmagnetisches Resonanzspektrum und Mass bedeutet Massenspektrum.
Beispiel 3 3-Chlor-5-[1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]benzol­ sulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₃N₂O₃SCl · HCl):
Berechnet:C 51,55, H 5,77, N 6,68%; Gefunden:C 51,35, H 5,74, N 6,41%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
1,09 (3H, d, CHCH₃), 4,72 (1H, m, CHOH).
Beispiel 4 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-2-methyl- thiobenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 109-110°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₃S₂:
Berechnet:C 57,84, H 6,64, N 7,10%; Gefunden:C 57,54, H 6,77, N 6,93%.
3) NMR (CDCl₃)ppm:
1,12 (3H, d, CHCH₃), 2,53 (3H, s, SCH₃), 4,70 (1H, m, CHOH).
Beispiel 5 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-chlorphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}-2- methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₃N₂O₄SCl:
Berechnet:C 54,20, H 5,81, N 7,02%; Gefunden:C 54,02, H 5,67, N 6,66%.
3) NMR (CDCl₃)ppm:
1,15 (3H, d, CHCH₃), 2,60
4,70 (1H, m, CHOH).
Beispiel 6 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-2-methyl- sulfonylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 136-145°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₅S₂:
Berechnet:C 53,50, H 6,14, N 6,54%; Gefunden:C 53,61, H 5,94, N 6,63%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
1,00 (3H, d, CHCH₃), 3,92 (3H, s, CH₃SO₂), 4,87 (3H, m, CHOH).
Beispiel 7 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy-1,1-dimethyläthylamino]- äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 161-162°C.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₅S:
Berechnet:C 58,80, H 6,91, N 6,86%; Gefunden:C 58,52, H 7,11, N 6,67%.
3) NMR (CDCl₃ + d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 8
In 70 ml Äthanol wurden 2,26 g 2-Phenylthioäthylamin aufgelöst. Es wurden 3 g 5-Epoxyäthyl-2-methylbenzolsulfonamid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde durch Erhitzen 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein schwach-gelber öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und nacheinander unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1 : 1, dann mit Äthylacetat allein und darauffolgend mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 9 : 1 eluiert. Es wurden 850 mg schwach- gelbes viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde aus einer kleinen Menge iso-Propanol kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Abfiltrieren unter Absaugen abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 385 mg farblose Kristalle aus 5-[1- Hydroxy-2-(2-phenylthioäthylamino)äthyl]-2-methylbenzolsulfonamid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 100,5-103,5°C.
2) Elementaranalyse für C₁₇H₂₂N₂O₃S₂:
Berechnet:C 55,71, H 6,05, N 7,64, S 17,50%; Gefunden:C 55,46, H 6,12, N 7,62, S 17,22%.
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃ + d₆-DMSO)ppm:
Durch das gleiche Verfahren wie im Beispiel 8 angegeben, wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele 9 bis 21 hergestellt.
Beispiel 9 2-Chlor-5-[1-hydroxy-2-(2-phenylthioäthylamino)äthyl]-benzolsulfonam-id- Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₆H₁₉ClN₂O₃S₂ · HCl:
Berechnet:C 45,39, H 4,76, N 6,62%; Gefunden:C 45,26, H 4,79, N 6,54%.
3) NMR (d₆-DMSO + CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
4,62 (1H, q, CHOH).
Beispiel 10 5-{1-Hydroxy-2-[2-(4-chlorphenoxy)äthylamino]äthyl}-2-methyl- benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 169-172°C.
2) Elementaranalyse für C₁₇H₂₁N₂O₄SCl · HCl:
Berechnet:C 48,46, H 5,26, N 6,65%; Gefunden:C 48,37, H 5,23, N 6,51%.
3) NMR (d₆-DMSO + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 11 5-{1-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 189-191°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₆S:
Berechnet:C 55,53, H 6,10, N 7,07%; Gefunden:C 54,46, H 6,19, N 7,13%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 12 5-{2-[2-(4-Allyl-2-methoxyphenoxy)äthylamino]-1-hydroxyäthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 152-154°C.
2) Elementaranalyse für C₂₁H₂₈N₂O₅S:
Berechnet:C 59,98, H 6,71, N 6,66%; Gefunden:C 59,88, H 6,79, N 6,74%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 13 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxymethylphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 129-130°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₅S:
Berechnet:C 56,83, H 6,36, N 7,36%; Gefunden:C 56,69, H 6,43, N 7,44%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 14 2-Chlor-5-{1-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]- äthyl}benzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 176-179°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₃ClN₂O₅S:
Berechnet:C 52,11, H 5,59, N 6,27%; Gefunden:C 52,19, H 5,66, N 6,09%.
3) NMR (d₆-DMSO + CDCl₃)ppm:
1,15 (3H, d, CHCH₃), 3,82 (3H, s, OCH₃), 4,75 (1H, m CHOH).
Beispiel 15 2-Methyl-5-[2-(1,1-dimethyl-2-phenoxyäthylamino)-1-hydroxyäthyl]- benzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 184-185°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₄S:
Berechnet:C 60,30, H 6,92, N 7,40%; Gefunden:C 60,36, H 7,04, N 7,45%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 16 5-{2-[2-(2-Allyloxyphenoxy)äthylamino]-1-hydroxyäthyl}-2- methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 141-142°C.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₆N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 54,23, H 6,14, N 6,32%; Gefunden:C 53,98, H 6,17, N 6,48%.
3) NMR (d₆-DMSO + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 17 5-{1-Hydroxy-2-[2-(4-chlor-2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 124-126°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₃N₂O₅SCl:
Berechnet:C 52,11, H 5,59, N 6,75%; Gefunden:C 52,24, H 5,48, N 6,69%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 18 5-{2-[2-(2-Acetylphenoxy)äthylamino]-1-hydroxyäthyl}-2- methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 104-106°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₄N₂O₅S:
Berechnet:C 58,15, H 6,16, N 7,14%; Gefunden:C 57,99, H 6,07, N 7,11%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 19 5-{2-[2-(4-Carbamoylphenoxy)äthylamino]-1-hydroxyäthyl}-2- methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 180-182°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₃N₃O₅S · HCl:
Berechnet:C 50,29, H 5,63, N 9,77%; Gefunden:C 50,11, H 5,78, N 9,51%.
3) NMR (d₆-DMSO + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 20 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-allyloxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2- methoxybenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 156-158°C.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₆N₂O₆S:
Berechnet:C 56,86, H 6,20, N 6,63%; Gefunden:C 56,55, H 6,24, N 6,67%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
2,72 (2H, d, CHCH₂N), 2,92 (2H, t, NCH₂CH₂), 3,90 (3H, s, OCH₃), 4,03 (2H, t, CH₂CH₂O), 4,40-4,80 (3H, CH₂CH=CH₂ + CHOH).
Beispiel 21 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-carbamoylphenoxy)äthylamino]äthyl}-2- methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 148-150°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₃N₃O₅S:
Berechnet:C 54,95, H 5,89, N 10,68%; Gefunden:C 55,10, H 5,91, N 10,74%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 22
  • (1) Ein Gemisch aus 12 g (0,05 Mole) N-Benzyl-1-methyl-3-phenylpropylamin, 50 ml Methyläthylketon und 6,8 g (0,023 Mole) 5-Bromacetyl- 2-methylbenzolsulfonamid wurden durch Erhitzen 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde Äthylketon unter vermindertem Druck abdestilliert, der gebildete Rückstand wurde in Benzol aufgelöst. Dann wurde Äther zu der Lösung hinzugefügt und das Hydrobromid des Amins ausgefällt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein viskoses öliges Produkt erhalten.
  • (2) Das Produkt wurde in 50 ml Äthanol aufgelöst. Zu der Lösung wurde eine überschüssige Menge Natriumborhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Anschließend wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst, die abgetrennte Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden etwa 9 g schwach-gelbes viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde zuerst mit Benzol und dann mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 10 : 1 eluiert. Es wurde 6,9 g 5-[1-Hydroxy-2-(N-benzyl-1-methyl-3-phenylpropylamino)- äthyl]-2-methylbenzolsulfonamid als farbloses viskoses öliges Produkt erhalten.
  • (3) In 50 ml Methanol wurde 2,8 g des vorstehend erhaltenen Produktes aufgelöst. Nach Zugabe von 1g 10%iger Palladium-Holzkohle wurde das Produkt einer katalytischen Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck unterworfen. Dann wurde, nachdem die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden war, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Es wurde ein farbloses viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde mit Äthanol-Chlorwasserstoff-Lösung behandelt. Es wurden 2,34 g farbloses amorphes festes Produkt (Hydrochlorid) erhalten. Das Produkt wurde aus iso-Propanol kristallisiert. Es wurden 1,8 g farblose Kristalle aus 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3- phenylpropylamino)äthyl]-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
    1) Schmelzpunkt: 169-172,5°C.
    2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₃S · HCl: Berechnet:C 57,20, H 6,82, N 7,02%; Gefunden:C 57,11, H 6,82, N 6,70%.3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiele 23 bis 65
Es wurde gemäß dem Verfahren wie im Beispiel 22 beschrieben, gearbeitet. Es wurden die Verbindungen dieser Erfindung in den Beispielen 23 bis 65 hergestellt.
Beispiel 23 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-2- methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 185-188°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₄S · HCl:
Berechnet:C 55,00, H 6,56, N 6,75%; Gefunden:C 54,15, H 6,56, N 6,58%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
1,03 (3H, d, CHCH₃), 3,90 (3H, s, OCH₃), 4,55 (1H, q, CHOH).
Beispiel 24 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-2-methoxy- N-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 162-164°C.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₄S · HCl:
Berechnet:C 56,00, H 6,81, N 6,53%; Gefunden:C 56,65, H 6,87, N 6,38%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
1,08 (3H, d, CHCH₃), 2,54 (3H, s, NHCH₃), 3,94 (3H, s, OCH₃), 4,62 (1H, q, CHOH).
Beispiel 25 5-{1-Hydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-methylpropylamino] äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₆S · HCl:
Berechnet:C 52,11, H 6,34, N 6,08%; Gefunden:C 52,01, H 6,28, N 5,98%.
3) NMR (D₂O)ppm:
1,41 (3H, d, CHCH₃), 3,83 (3H, s, OCH₃), 3,97 (3H, s, OCH₃), 5,21 (1H, m, CHOH).
Beispiel 26 5-{1-Hydroxy-2-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}-2- methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid (i₁′)
(Diese Verbindung wurde unter Verwendung einer (i₁′) der beiden Isomeren (i₁′, i₂′) von N-Benzyl-1-methyl-3-phenylpropylamin hergestellt).
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₄N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 53,20, H 5,88, N 6,53%; Gefunden:C 53,31, H 5,76, N 6,44%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 27 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 52,95, H 6,32, N 6,50%; Gefunden:C 52,51, H 6,49, N 6,45%.
3) NMR (d₆-DMSO + CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 28 3-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-5- methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₄S · HCl:
Berechnet:C 55,00, H 6,56, N 6,75%; Gefunden:C 54,97, H 6,60, N 6,59%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
1,34 (3H, d, CHCH₃), 3,85 (3H, s, OCH₃), 5,16 (1H, m, CHOH).
Beispiel 29 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-propoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₁H₃₀N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 54,95, H 6,81, N 6,10%; Gefunden:C 54,76, H 6,91, N 6,05%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 30 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}-2- methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₆S · HCl:
Berechnet:C 52,11, H 6,34, N 6,08%; Gefunden:C 51,89, H 6,54, N 5,92%.
3) NMR (d₆-DMSO + CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 31 5-{1-Hydroxy-2-[2-(3-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 52,95, H 6,32, N 6,50%; Gefunden:C 52,73, H 6,23, N 6,40%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 32 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₆S · HCl:
Berechnet:C 51,06, H 6,09, N 6,27%; Gefunden:C 50,81, H 6,02, N 6,25%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
1,12 (3H, d, CHCH₃), 3,75 (3H, s, OCH₃), 3,87 (3H, s, OCH₃), 4,62 (1H, m, CHOH).
Beispiel 33 3-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-4- methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₄S · HCl:
Berechnet:C 55,00, H 6,56, N 6,75%; Gefunden:C 54,61, H 6,57, N 6,54%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
1,33 (3H, d, CHCH₃), 3,88 (3H, s, OCH₃), 5,25 (1H, m, CHOH).
Beispiel 34 5-{1-Hydroxy-2-[3-(2-methoxyphenyl)-1-methylpropylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften von (i₁ + i₂):
1) Schmelzpunkt: 164-165°C.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₄S · HCl:
Berechnet:C 56,00, H 6,81, N 6,53%; Gefunden:C 55,83, H 6,90, N 6,66%.
3) NMR (CDCl₃ + d₆-DMSO + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Schmelzpunkt der Isomeren:
i₁-Verbindung: 176-177°C.
i₂-Verbindung: 151-153°C.
Beispiel 35 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2,3-dimethoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₆S · HCl · H₂O:
Berechnet:C 50,15, H 6,52, N 5,85%; Gefunden:C 49,74, H 6,18, N 5,26%.
3) NMR (d₆-DMSO + CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 36 5-{1-Hydroxy-2-[1-methyl-2-(α-naphthoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₂H₂₆N₂O₄S · HCl:
Berechnet:C 58,59, H 6,04, N 6,21%; Gefunden:C 57,99, H 6,31, N 6,08%.
3) NMR (d₆-DMSO + CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 37 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 53,99, H 6,57, N 6,30%; Gefunden:C 53,67, H 6,77, N 6,39%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 38 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]- 2-propylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₁H₃₀N₂O₃S · HCl:
Berechnet:C 59,07, H 7,32, N 6,56%; Gefunden:C 58,79, H 7,21, N 6,35%.
3) NMR (d₆-DMSO + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
1,0 (3H, t, CH₂CH₂CH₃), 1,08 (3H, d, CHCH₃), 4,76 (1H, m, CHOH).
Beispiel 39 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 51,86, H 6,04, N 6,72%; Gefunden:C 51,92, H 6,14, N 6,66%.
3) NMR (d₆-DMSO + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 40 5-{1-Hydroxy-2-[3-(2-methoxyphenyl)-1-methylpropylamino]äthyl}- 2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 180-185°C.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 53,98, H 6,57, N 6,30%; Gefunden:C 54,02, H 6,62, N 6,27%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
1,09 (3H, d, CHCH₃), 4,57 (1H, m, CHOH).
Beispiel 41 2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino) äthyl}benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 194-196°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₆S · HCl:
Berechnet:C 49,92, H 5,82, N 6,47, S 7,41%; Gefunden:C 49,94, H 5,91, N 6,27, S 7,15%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
1,38 (3H, d, CHCH₃), 3,63 (3H, s, OCH₃), 5,00 (1H, m, CHOH).
Beispiel 42 5-[1-Hydroxy-2-(3-phenoxypropylamino)äthyl]-2- methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 149-151°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₄S · HCl:
Berechnet:C 53,93, H 6,29, N 6,99%; Gefunden:C 53,69, H 6,31, N 6,53%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 43 5-{1-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₇H₂₂N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 50,68, H 5,75, N 6,95%; Gefunden:C 50,32, H 5,89, N 6,78%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 44 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxy-4-methylphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt; 198-200°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 52,96, H 6,31, N 6,50%; Gefunden:C 52,61, H 6,36, N 6,56%.
3) NMR (d₆-DMSO + CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 45 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 166-169°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₅S · HCl · ½H₂O:
Berechnet:C 50,76, H 6,15, N 6,58%; Gefunden:C 51,02, H 6,22, N 6,33%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 46 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 179-180°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₆S · HCl:
Berechnet:C 49,94, H 5,82, N 6,47%; Gefunden:C 49,62, H 5,85, N 6,54%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 47 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxy-4-hydroxymethylphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methoxybenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 175-178°C.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₇S:
Berechnet:C 54,53, H 6,41, N 6,36%; Gefunden:C 54,43, H 6,37, N 6,31%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 48 5-{1-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxymethyl-2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 137-139°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₆S:
Berechnet:C 55,60, H 6,38, N 6,82%; Gefunden:C 55,56, H 6,65, N 6,76%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 49 2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxymethyl-2-methoxyphenoxy)- äthylamino]äthyl}benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 161-162,5°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₇S · HCl · H₂O:
Berechnet:C 46,30, H 5,83, N 6,00%; Gefunden:C 46,38, H 5,73, N 5,66%.
3) NMR (d₆-DMSO+D₂O)ppm:
Beispiel 50 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxy-4-hydroxymethylphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₆S:
Berechnet:C 56,59, H 6,65, N 6,60%; Gefunden:C 56,48, H 6,71, N 6,49%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 51 5-{1-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxymethyl-2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino-] äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂S:
Berechnet:C 56,59, H 6,65, N 6,60%; Gefunden:C 56,79, H 6,50, N 6,46%.
3) NMR (d₆-DMSO + D₂O)ppm:
Beispiel 52 5-{1-Hydroxy-2-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₄S · HCl:
Berechnet:C 55,00, H 6,56, N 6,75%; Gefunden:C 55,19, H 6,47, N 6,55%.
3) NMR (d₆-DMSO + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 53 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-äthylphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 153-155°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₄S · HCl:
Berechnet:C 55,00, H 6,56, N 6,75%; Gefunden:C 54,91, H 6,48, N 6,70%.
3) NMR (d₆-DMSO + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 54 5-{1-Hydroxy-2-[2-(1,3-benzoldioxol-5-yloxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 131-133°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₂N₂O₆S:
Berechnet:C 54,81, H 5,62, N 7,10%; Gefunden:C 54,74, H 5,58, N 7,26%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 55 5-{1-Hydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-methylpropylamino] äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₈N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 53,98, H 6,57, N 6,30%; Gefunden:C 53,57, H 6,72, N 6,15%.
3) NMR (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 56 5-{1-Hydroxy-2-[1-methyl-3-(naphthyl)propylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₂₃H₂₈N₂O₃S · HCl:
Berechnet:C 61,52, H 6,51, N 6,24%; Gefunden:C 61,48, H 6,62, N 6,21%.
3) NMR (d₆-DMSO + CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 57 5-{2-[2-(2-Methoxy-4-methoxycarbonylphenoxy)äthylamino]-1- hydroxyäthyl}-2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 142-144°C.
2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₆N₂O₇S:
Berechnet:C 54,78, H 5,98, N 6,39%; Gefunden:C 54,91, H 5,92, N 6,27%.
3) NMR (CDCl₃)ppm:
Beispiel 58 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 155-157°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 52,96, H 6,31, N 6,50%; Gefunden:C 52,67, H 6,38, N 6,37%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 59 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2- methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 183-184,5°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₆S · HCl:
Berechnet:C 51,06, H 6,09, N 6,27%; Gefunden:C 50,70, H 6,14, N 6,05%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
1,16 (3H, t, CH₃CH₂O), 3,80-4,10 (5H, OCH₃ + CH₃CH₂O), 5,12 (1H, t, CHOH).
Beispiel 60 2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino]äthyl} benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 199-200,5°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₆S · HCl · H₂O:
Berechnet:C 47,94, H 6,04, N 6,21%; Gefunden:C 47,94, H 5,75, N 6,21%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
1,10 (3H, t, CH₃CH₂O), 3,96 (2H, q, CH₃CH₂O), 5,00 (1H, t, CHOH).
Beispiel 61 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxyphenoxy)äthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 102-104°C.
2) Elementaranalyse für C₁₇H₂₂N₂O₅S:
Berechnet:C 55,72, H 6,05, N 7,64%; Gefunden:C 55,61, H 6,21, N 7,59%.
3) NMR (CDCl₃)ppm:
Beispiel 62 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]propyl}- 2-methoxybenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 151-153°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₆S:
Berechnet:C 55,60, H 6,38, N 6,82%; Gefunden:C 55,25, H 6,38, N 6,66%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 63 5-{1-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenoxy)äthylamino]propyl}-2- methoxybenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 166-168°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₆S:
Berechnet:C 54,53, H 6,10, N 7,07%; Gefunden:C 54,31, H 6,16, N 6,94%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
0,76 (3H, d, CHCH₃), 4,26 (1H, d, CHOH).
Beispiel 64 5-[1-Hydroxy-2-(3-phenylpropylamino)propyl]-2-methoxybenzolsulfonami-d
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 130-132°C.
2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₄S:
Berechnet:C 60,30, H 6,92, N 7,40%; Gefunden:C 60,16, H 6,96, N 7,15%.
3) NMR (d₆-DMSO)ppm:
0,73 (3H, d, CHCH₃), 3,88 (3H, s, OCH₃), 4,26 (1H, d, CHOH).
Beispiel 65
In einen Autoklaven wurden 10 g 5-{N-Benzyl-N-[2-(2-methoxyphenoxy) äthyl]aminoacetyl}-2-methoxybenzolsulfonamid, 100 ml Methanol, 1,85 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 1 g 10%ige Palladium-Holzkohle gefüllt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffgasdruck durchgeschüttelt. Dann wurde die Palladium-Holzkohle abfiltriert. Eine kleine Menge konzentrierter Chlorwassersäure wurde zu dem Filtrat zugefügt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde 50 ml Äthanol zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, um Kristalle zu bilden, die durch Filtration unter Absaugen abgetrennt und getrocknet wurden. Es wurden 8,28 g farblose Kristalle aus 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy) äthylamino]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid erhalten. Das Produkt wurde dann aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 179-181°C.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₆S · HCl:
Berechnet:C 49,94, H 5,82, N 6,47%; Gefunden:C 49,85, H 5,79, N 6,43%.
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 66
  • (1) In 200 ml Methanol wurden 20 g 5-{1-Hydroxy-2-[N-benzyl-2-(2- methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid aufgelöst. Es wurden 20 ml Äthanol, etwa 10% Chlorwasserstoff enthaltend, und 1 g 10%ige Palladium-Holzkohle zugefügt. Das Gemisch wurde im Wasserstoffgasstrom durchgeschüttelt. Wenn die Absorption des Wasserstoffs beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml heißem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Hierdurch wurden 12,8 g der α-Typ Kristalle von 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy) äthylamino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid als farblose Kristalle erhalten. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Produktes waren die folgenden:
    1) Schmelzpunkt: 169-171°C
    2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₅S · HCL: Berechnet:C 51,85, H 6,04, N 6,72%; Gefunden:C 51,65, H 6,23, N 6,64%.3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d₆-DMSO + CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm: 4) Röntgenstrahlen-Beugung (Cu-Kα 40KV, 30 mA; λ = 1,5418 Å)Distanz (Å)Relative Intensität (I)*)15,50sehr stark  7,76sehr stark  6,07gering  5,40gering  5,16sehr stark  4,67gering  4,53stark  3,87mittel  3,60mittel  3,50mittel*): Die relative Intensität wurde durch eine gegebenenfalls verwendet Standardprobe ermittelt.
  • (2) In 250 ml heißem Äthanol wurde ein Rückstand, erhalten durch Reduktion von 58 g 5-{1-Hydroxy-2-[N-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy) äthylamino]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid, wie in der vorherigen Stufe (1) aufgelöst. Die Lösung wurde intensiv unter Eiskühlung durchgerührt, um farblose feine Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden unter Absaugen durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen. Es wurden 46 g β-Typ Kristalle erhalten.
    Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
    1) Schmelzpunkt: 158-160°C.
    2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₄N₂O₅S · HCl: Berechnet:C 51,86, H 6,04, N 6,72%; Gefunden:C 51,71, H 6,13, N 6,59%.3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum: Gleich mit jener der α-Type:
    4) Röntgenbeugung (Cu-Kα 40KV, 30 mA; λ = 1,5418 Å)Distanz (Å)Relative Intensität (I)*)8,67mittel 6,76mittel 6,33gering 5,90gering 4,90mittel 4,74mittel 4,67stark 4,46stark 4,29stark 3,92sehr stark 3,72stark 3,20stark 3,12gering
Beispiel 67
In 50 ml Methanol wurden 1,5 g 2-Chlor-5-[1-hydroxy-2-(1-methyl- 3-phenylpropylamino)äthyl]benzolsulfonamid aufgelöst. Nach Zugabe von 0,5 g 10%iger Palladium-Holzkohle wurde die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck ausgeführt, bis die Absorption des Wasserstoffs beendet war. Dann wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt und mit 200 ml Methanol gewaschen. Die Methanollösung wurde mit dem Filtrat vereinigt, dann wurden diese unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser gelöst und nach Ent­ fernen unlöslicher Anteile wurde die Lösung durch Zugabe wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 ml Äthylacetat unter Kühlen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 9 : 1 eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,72 g karamelartiges festes 3-[1- Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]benzolsulfonamid erhalten.
Die in diesem Beispiel erhaltene Verbindung stimmte mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung im kernmagnetischen Resonanzspektrum, Infrarotabsorptionsspektrum und bei der Dünnschichtchromatographie überein.
Durch das gleiche Verfahren, welches im Beispiel 67 beschrieben ist, wurde die im Beispiel 68 angegebene Verbindung hergestellt.
Beispiel 68 3-{1-Hydroxy-2-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}- benzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form.
2) Elementaranalyse für C₁₈H₂₂N₂O₅S · HCl:
Berechnet:C 51,97, H 5,57, N 6,74%; Gefunden:C 51,76, H 5,63, N 6,61%.
3) NMR (CDCl₃)ppm:
1,35 (3H, d, CHCH₃), 5,13 (1H, m, CHOH).
Beispiel 69
  • (1) In 1000 ml Methanol wurden 110 g 5-{2-[N-Benzyl-3-(2-methoxyphenyl)- 1-methylpropylamino]acetyl}-2-methylbenzolsulfonamid aufgelöst. Nach Zugabe von 10,2 g Natriumborhydrid und Durchrühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst, dann wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden etwa 114 g eines Diasteromerengemisches aus i₁ und i₂ von 5-{1-Hydroxy-2- [N-benzyl-3-(2-methoxyphenyl)-1-methylpropylamino]äthyl}-2- methylbenzolsulfonamid als viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Der i₁-Anteil und der i₂-Anteil wurden jeder für sich abgetrennt. Hierzu wurde das Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 5 : 1 verwendet. Jeder Anteil von diesen wurde weiter gereinigt mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 9 : 1, wodurch die i₁-Verbindung und die i₂- Verbindung getrennt als farblose viskose ölige Materialien erhalten wurden.
  • (2) In 200 ml Methanol wurden 8,5 g der vorstehend erhaltenen i₁-Verbindung aufgelöst. In diese Lösung wurden 1,0 g 10%ige Palladium-Holzkohle und 0,1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Die katalytische Reduktion wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck ausgeführt. Nach Absorption der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 9 : 1 eluiert. Es wurde ein farbloses viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde aus iso-Propanol kristallisiert. Es wurden 4,95 g weiße Kristalle der i₁-Verbindung von 5-{1-Hydroxy-2-[3-(2-methoxyphenyl)-1-methylpropylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
    1) Schmelzpunkt: 176,5-177,5°C.
    2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₉N₂O₄SCl: Berechnet:C 56,00, H 6,81, N 6,53%; Gefunden:C 55,90, H 6,89, N 6,48%.Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃ + d₆-DMSO + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
  • (3) Es wurde das gleiche Verfahren wie in der vorstehenden Stufe (1) beschrieben, durchgeführt, jedoch wurden 8,0 g der i₂-Verbindung eingesetzt. Es wurden 4,6 g weiße Kristalle der i₂-Verbindung von 5-{1-Hydroxy-2-[3-(2-methoxyphenyl)-1-methylpropylamino] äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
    1) Schmelzpunkt: 151,5-153,5°C.
    2) Elementaranalyse für C₂₀H₂₉N₂O₄SCl: Berechnet:C 56,00, H 6,81, N 6,53%; Gefunden:C 55,91, H 7,11, N 6,49%.3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃ + d₆-DMSO + D₂O + Na₂CO₃)ppm:
Beispiel 70
  • (1) In 1000 ml Methanol wurden 166,4 g 5-{1-Hydroxy-2-[N-benzyl- 2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid aufgelöst. Zu der Lösung wurden 13 g 10%ige Palladium- Holzkohle zugefügt und so lange hydriert, bis die theroretisch berechnete Menge Wasserstoff absorbiert war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Äthanol verrieben und die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurden 26,6 g rohe Kristalle der isomeren i₂-Verbindung von 5-{1- Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}-2- methylbenzolsulfonamid erhalten. Das Produkt wurde viermal aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde die isomere i₂-Verbindung von 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
    1) Schmelzpunkt: 153-154°C.
    2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₂S: Berechnet:C 57,85, H 6,64, N 7,10%; Gefunden:C 57,72, H 6,60, N 6,98%.3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d₆-DMSO)ppm:
  • (2) Andererseits ließ man das Filtrat über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 72,1 g rohe Kristalle der isomeren i₁-Verbindung von 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino] äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid erhalten. Durch viermalige Umkristallisation aus Äthanol wurde die isomere i₁-Verbindung von 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]äthyl}- 2-methylbenzolsulfonamid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
    1) Schmelzpunkt: 145-147°C.
    2) Elementaranalyse für C₁₉H₂₆N₂O₅S: Berechnet:C 57,85, H 6,64, N 7,10%; Gefunden:C 57,75, H 6,66, N 7,06%.3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d₆-DMSO)ppm:
Beispiel 71 Herstellung von (i₁-i₁′) und (i₂-i₁′) von 2-Hydroxy-5-{1- hydroxy-2-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}benzolsulfonamid
  • (1) Ein Gemisch aus 10,76 g (0,04 Mole) N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan- 2-yl)äthylamin (i₁′), 7,68 g (0,02 Mole) 2-Benzyloxy-5- bromacetylbenzolsulfonamid und 50 ml Methyläthylketon wurden durch Erhitzen 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und durchgerührt. Dann wurde unter vermindertem Druck Methyläthylketon abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2 : 1 eluiert. Es wurden 9,6 g des Isomeren (i₁′) von rohem 2-Benzyloxy-5-[N-benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)- äthylaminoacetyl]benzolsulfonamid erhalten.
  • (2) Das Produkt wurde in 300 ml Methanol aufgelöst. Es wurden 3 g Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden durchgerührt. Dann wurde Methanol abdestilliert. Es wurden 100 ml Wasser hinzugefügt. Das Produkt wurde mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2 : 1 eluiert. Es wurden zuerst 4,0 g i₁-i₁′-Verbindung von 2-Benzyloxy-5-{1-hydroxy-2-[N-benzyl-1- (1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}benzolsulfonamid und dann 1,2 g i₂-i₁′-Verbindung von 2-Benzyloxy-5-{1-hydroxy-2-[N- benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}benzolsulfonamid erhalten.
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) von der vorstehend erhaltenen i₁-i₁′-Verbindung ppm: 1,19 (3H, d, CHCH₃), 4,60 (1H, q, CHOH).Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) der i₂-i₁′-Verbindung ppm:1,16 (3H, d, CHCH₃), 4,42 (3H, t, CHOH).
  • (3)-(a) In 100 ml Methanol wurden 4,0 g 2-Benzyloxy-5-{1-hydroxy- 2-[N-benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}benzolsulfonamid i₁-i₁′-Verbindung aufgelöst. Dann wurde 0,5 g 10%ige Palladium-Holzkohle und ein Tropfen alkoholische Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Es wurde hydriert bis die theoretisch benötigte Menge Wasserstoff bei Zimmertemperatur verbraucht war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, zu dem Filtrat wurde eine geringe überschüssige Menge alkoholische Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt, Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Äther hinzugefügt, wodurch der Rückstand verfestigt wurde. Der erhaltene feste Rückstand wurde durch Filtration mittels Absaugen abfiltriert und dann aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 2,5 g farblose Kristalle von 2-Hydroxy-5-{-1-hydroxy-2-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)- äthylamino]äthyl}benzolsulfonamid-Hydrochlorid (i₁-i₁′-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt bei 132-134°C erhalten.
    Elementaranalyse für C₁₈H₂₂N₂O₆S · HCl: Berechnet:C 50,17, H 5,38, N 6,50%; Gefunden:C 50,23, H 5,41, N 6,45%.Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃ + d₆-DMSO):δ: 1,90 (3H, d, CHCH₃), 5,20 (1H, m, CHOH).
  • (3)-(b) In 50 ml Methanol wurde 1 g 2-Benzyloxy-5-{1-hydroxy-2- [N-benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}benzolsulfonamid (i₂-i₁′-Verbindung) aufgelöst. Es wurde 0,5 g 10%ige Palladium- Holzkohle und ein Tropfen alkoholische Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Es wurde hydriert bis die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff bei Zimmertemperatur absorbiert war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde eine leicht überschüssige Menge alkoholische Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Dann wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Äther hinzugefügt, wobei der Rückstand verfestigt wurde. Der verfestigte Teil wurde unter Absaugen durch Filtration abgetrennt. Dann wurde aus iso-Propanol umkristallisiert. Es wurden 0,4 g farblose Kristalle aus 2-Hydroxy- 5-{1-hydroxy-2-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}benzol­ sulfonamid-Hydrochlorid (i₂-i₁′-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt bei 205-210°C erhalten.
    Elementaranalyse für C₁₈H₂₂N₂O₆S · HCl: Berechnet:C 50,17, H 5,38, N 6,50%; Gefunden:C 49,96, H 5,35, N 6,56%.Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃ + d₆-DMSO):δ: 1,91 (3H, d, CHCH₃), 5,23 (1H, m, CHOH).
Durch das gleiche, im Beispiel 71 angegebene Verfahren wurde die Verbindung des folgenden Beispiels 72 hergestellt.
Beispiel 72 2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl} benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 192-197°C.
2) Elementaranalyse für C₁₇H₂₂N₂O₆S · HCl:
Berechnet:C 48,74, H 5,53, N 6,69%; Gefunden:C 48,57, H 5,65, N 6,44%.
3) NMR (CDCl₃ + d₆-DMSO)ppm:
3,76 (3H, s, OCH₃), 5,09 (1H, m, CHOH).
Beispiel 73
  • (1) In 300 ml Methyläthylketon wurden 7,3 g 5-Bromacetyl-2-methoxy­ benzolsulfonamid und 12,4 g N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)- äthylamin aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther hinzugefügt. Nach dem Abfiltrieren des Hydrobromids des so ausgefällten sekundären Amins wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene klebrige Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 95 : 5. Dann wurde das Produkt einer Silikageldünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2 : 1 unterworfen. Es wurden 4,7 g der isomeren i₁′-Verbindung von 5-{N-Benzyl-N-[- (1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]acetyl}-2-methoxybenzolsulfonamid mit Rf 5,7 und 4,2 g der isomeren i₂′-Verbindung mit Rf 4,1 als ölige Materialien erhalten.
  • (2) In 80 ml Methanol wurden 4 g der vorstehend genannten isomeren i₁′-Verbindung des Aminoketons aufgelöst. Dann wurde 0,8 g Natrium­ borhydrid unter Rühren und Eiskühlung zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde zur Trockne eingeengt. Es wurden 3,2 g eines klebrigen Rückstandes erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 95 : 5. Es wurden 2,5 g Pulver der isomeren i₁′-Verbindung von 5-{1-Hydroxy-2- [N-benzyl-N-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]]äthyl}-2- methoxybenzolsulfonamid erhalten.
    Durch Ausführung des gleichen Verfahrens wie im vorstehenden Falle zur Herstellung der genannten isomeren i₁′-Verbindung, jedoch unter Verwendung von 4 g der isomeren i₂′-Verbindung des Aminoketons wurde 2,8 g karamelartiges Pulver der isomeren i₂′-Verbindung von 5-{1-Hydroxy-2-[N-benzyl-N-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]] äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid hergestellt.
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) der i₁′-Verbindung ppm: 1,14 (3H, d, CHCH₃), 4,00 (3H, s, OCH₃), 4,65 (1H, m, CHOH).Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) der i₂′-Verbindung ppm:1,07 (3H, d, CHCH₃), 3,94 (3H, s, OCH₃), 4,57 (1H, m, CHOH).
  • (3) Ein Gemisch aus 2 g der isomeren i₁′-Verbindung von 5-{1- Hydroxy-2-[N-benzyl-N-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]] äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid, 400 mg 10%iger Palladium-Holzkohle, 40 ml Methanol und 0,4 mg konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde einer katalytischen Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck unterworfen. Nach der Absorption der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert.
    Dann wurde das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der so gebildete karamelartige Rückstand wurde aus iso-Propanol umkristallisiert. Es wurde 1,2 g des gewünschten 5-{1-Hydroxy-2-[1-(1,4-benzodioxan- 2-yl)äthylamino]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorids (i₁′-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt bei 201-202°C erhalten.
    Elementaranalyse für C₁₉H₂₄O₆N₂S · HCl: Berechnet:C 51,29, H 5,66, N 6,30%; Gefunden:C 50,81, H 5,55, N 6,11%.Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃) ppm:1,16 (3H, d, CHCH₃), 3,94 (3H, s, OCH₃), 4,66 (1H, m, CHOH).Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Falle der Herstellung der vorstehenden isomeren i₁′-Verbindung, jedoch unter Verwendung von 2 g der isomeren i₂′-Verbindung von 5-{1-Hydroxy-2- [N-benzyl-N-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]]äthyl}-2- methoxybenzolsulfonamid wurde 1,5 g des gewünschten 5-{1-Hydroxy-2-[1- (1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid- Hydrochlorids (i₂′-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt bei 215-217°C erhalten.
    Elementaranalyse für C₁₉H₂₄O₆N₂S · HCl:Berechnet:C 51,29, H 5,66, N 6,30%; Gefunden:C 50,88, H 5,64, N 6,14%.Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃ + D₂O + Na₂CO₃)ppm:1,14 (3H, d, CHCH₃), 3,96 (3H, s, OCH₃), 4,59 (1H, m, CHOH).Dann wurde das Verfahren zur Trennung des Racematgemisches (i₁′), basierend auf den asymmetrischen Kohlenstoffatomen *₃ und *₄, welches im Beispiel 73 erhalten wurde, und weiter der Isomeren (i₁′-i₁) und der Isomeren (i₁′-i₂), basierend auf den asymmetrischen Kohlenstoffatomen *1 und *3 wie unter (4) angegeben, durchgeführt. Ferner wurde das Verfahren unter weiterer Reduktion jedes der so getrennten Isomeren wie unter (5) beschrieben, durchgeführt.
  • (4) 9 g der isomeren i₁′-Verbindung von 5-{1-Hydroxy-2-[N-benzyl- N-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]]äthyl}-2-methoxybenzol­ sulfonamid, hergestellt in der vorstehenden Stufe (2), wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 8 : 2. Es wurden 3,7 g der Isomeren (i₁′-i₁) und 1,5 g der Isomeren (i₁′-i₂), wie auch 3,2 g eines Gemisches der Isomeren (i₁′-i₁) und (i₁′-i₂) jeweils als Pulver erhalten.
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) von (i₁′-i₁) ppm: 1,20 (3H, d, CHC< 03091 00070 552 001000280000000200012000285910298000040 0002002843016 00004 02972UND<H₃), 3,94 (3H, s, OCH₃), 4,60 (1H, m, CHOH).Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) von (i₁′-i₂) ppm:1,16 (3H, d, CHCH₃), 3,90 (3H, s, OCH₃), 4,44 (1H, m, CHOH).
  • (5) Ein Gemisch aus 1,5 g der Isomeren (i₁′-i₁) von 5-{1-Hydroxy- 2-[N-benzyl-N-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]]äthyl}-2- methoxybenzolsulfonamid, 300 mg 10%iger Palladium-Holzkohle, 30 ml Methanol und 0,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde einer katalytischen Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck unterworfen. Nach Absorption der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert. Dann wurde das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der sirupartige Rückstand wurde aus iso-Propanol kristallisiert. Es wurden 1,2 g des gewünschten 5-{1-Hydroxy-2-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}-2- methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorids (i₁′-i₁) mit einem Schmelzpunkt bei 209-211°C erhalten.
    Elementaranalyse für C₁₉H₂₄N₂O₆S · HCl:
    methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorids (i₁′-i₁) mit einem Schmelzpunkt bei 209-211°C erhalten.
    Elementaranalyse für C₁₉H₂₄N₂O₆S · HCl: Berechnet:C 51,29, H 5,66, N 6,30, Cl 7,97%; Gefunden:C 51,00, H 5,74, N 6,47, Cl 7,92%.Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d₆-DMSO)ppm:1,37 (3H, d, CHCH₃), 3,91 (3H, s, OCH₃), 5,16 (1H, m, CHOH).Massenspektrum: 408 (M⁺).Durch Ausführen des gleichen Verfahrens wie im Falle der Herstellung der vorstehenden Isomeren (i₁′-i₁), jedoch unter Verwendung von 0,5 g der Isomeren (i₁′-i₂) von 5-{1-Hydroxy-2-[N- benzyl-N-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]]äthyl}-2- methoxybenzolsulfonamid wurde 0,35 g des erwünschten 5-{1-Hydroxy-2- [1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid- Hydrochlorids (i₁′-i₂) mit einem Schmelzpunkt bei 186-188°C erhalten.
    Elementaranalyse für C₁₉H₂₄N₂O₆S · HCl:Berechnet:C 51,29, H 5,66, N 6,30, Cl 7,97%; Gefunden:C 51,08, H 5,71, N 6,43, Cl 7,90%.Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d₆-DMSO)ppm:
    1,34 (3H, d, CH₃), 3,90 (3H, s, OCH₃), 5,14 (1H, m, CHOH).Massenspektrum: 408 (M⁺).
Beispiel 74 Arzneimittelzubereitung
Formulierung für 1000 Tabletten:
Aktive Verbindung100 g Stärke185 g Lactose 25 g Magnesiumstearat  1,5 g
Die vorstehenden Komponenten wurden granuliert unter Verwendung einer Stärkepaste als Bindemittel. Dann wurde das Granulat in üblicher Weise der Formgebung zur Tablettenherstellung unterworfen.

Claims (5)

1. Phenyläthanolderivate der allgemeinen Formel I worin R in α-, β- oder γ-Position des Benzolringes angeordnet ist und ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxygruppe, C₁-C₃-Alkylgruppe, Methoxygruppe, Methylthiogruppe oder eine Methylsulfonylgruppe darstellt; R₁ ist ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe; R₂, R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R₅ stellt eine Phenylgruppe, die eine Hydroxygruppe, C₁-C₃-Alkoxygruppe, C₁-C₃-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxymethylgruppe, Cyanogruppe, Carbamoylgruppe, Methylendioxygruppe, Äthylendioxygruppe oder C₁-C₅-Acylgruppe aufweisen kann, eine Naphthylgruppe, Benzodioxangruppe, Phenoxygruppe, die eine Hydroxygruppe, C₁-C₃-Alkoxygruppe, C₁-C₃-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxymethylgruppe, Cyanogruppe, Carbamoylgruppe, Methylendioxygruppe oder eine C₁-C₅-Acylgruppe aufweisen kann, oder eine Phenylthiogruppe, jedoch mit der Bedingung, daß R₅ keine Phenylgruppe ist, wenn R eine Hydroxylgruppe in γ-Position darstellt; n bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von 1 bis 3, jedoch mit der Bedingung, daß n nicht den Zahlenwert eins darstellt, wenn R ein Halogenatom in γ-Position bedeutet und R₅ eine Phenoxygruppe ist und mit der weiteren Bedingung, daß n nicht den Zahlenwert zwei darstellt, wenn R ein Halogenatom in γ-Position bedeutet und R₅ eine Phenylgruppe darstellt; sowie die Verbindungen und ihre Säureadditionssalze.
2. 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-äthylamino]äthyl}-2- methylbenzolsolfonamid und seine Säureadditionssalze.
3. 5-{1-Hydroxy-2-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)-äthylamino]-äthyl}- 2-methoxybenzolsulfonamid und seine Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel II₁ worin X ein Halogenatom bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel III₁ umsetzt oder
  • b) ein Epoxid der allgemeinen Formel II₂ mit einem Amin der allgemeinen Formel III₂ umsetzt, oder
  • c) ein Aminoketon der allgemeinen Formel II₃ worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellt, reduziert und, wenn Z eine Benzylgruppe darstellt, die Benzylgruppe aus dem Reduktionsprodukt in an sich bekannter Weise abspaltet und gegebenenfalls das jeweils erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt, wobei in den jeweiligen Formeln R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und n die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben.
5. Pharmazeutische Mittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und sonstigen Hilfsmitteln.
DE19782843016 1977-10-12 1978-10-03 Neue phenylaethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung Granted DE2843016A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12203477A JPS5473751A (en) 1977-10-12 1977-10-12 Phenyl ethanolamine derivatives and their preparation
JP12843677A JPS5463048A (en) 1977-10-26 1977-10-26 Novel phenyl ethanolamine derivatives and their preparation
JP15535277A JPS5495544A (en) 1977-12-23 1977-12-23 Phenylethanolamine derivative and its preparation
JP7496478A JPS552639A (en) 1978-06-21 1978-06-21 Phenylethanolamine derivative and its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2843016A1 DE2843016A1 (de) 1979-04-26
DE2843016C2 true DE2843016C2 (de) 1988-10-13

Family

ID=27465764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782843016 Granted DE2843016A1 (de) 1977-10-12 1978-10-03 Neue phenylaethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4217305A (de)
AT (1) AT363457B (de)
AU (1) AU526715B2 (de)
CA (1) CA1147342A (de)
CH (1) CH639948A5 (de)
DE (1) DE2843016A1 (de)
DK (1) DK168484B1 (de)
ES (2) ES474149A1 (de)
FR (1) FR2405931A1 (de)
GB (1) GB2006772B (de)
GR (1) GR65337B (de)
IT (1) IT1160853B (de)
NO (1) NO147148C (de)
PT (1) PT68624A (de)
SE (1) SE448232B (de)
SU (2) SU982537A3 (de)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55124742A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
US4206125A (en) * 1979-05-04 1980-06-03 Richardson-Merrell Inc. 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoic acid derivatives
DD202692A5 (de) * 1979-12-04 1983-09-28 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
US4558156A (en) * 1980-02-08 1985-12-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives
DE3128117A1 (de) * 1980-07-29 1982-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo Neue phenyl-aethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
JPS6051106A (ja) * 1983-08-31 1985-03-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤
EP0162404B1 (de) * 1984-05-15 1988-08-24 Seitetsu Kagaku Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-5-halobenzensulfonamiden
US4678855A (en) * 1985-10-09 1987-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted benzenesulfonamides
JPS62114952A (ja) * 1985-11-13 1987-05-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換フエネチルアミン誘導体の製造法
ES2039646T3 (es) * 1987-11-13 1993-10-01 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
WO1993024121A1 (en) * 1992-05-22 1993-12-09 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma
FR2737494B1 (fr) * 1995-08-04 1997-08-29 Synthelabo Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DE69630319T2 (de) * 1996-01-10 2004-07-29 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Neue trizyklische verbindungen und arzneimittelzusammensetzungen die diese enthalten
AU3883099A (en) * 1998-05-06 1999-11-23 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
FR2791675B1 (fr) * 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de n-[2-(4-aminophenyl) ethyl] -2,3-dihydro-1,4- benzodioxinne-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
US6835853B2 (en) * 2001-10-31 2004-12-28 Synthon Bv Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith
CA2495962A1 (en) 2002-08-19 2004-03-04 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
WO2005056521A1 (en) * 2003-12-09 2005-06-23 Cj Corporation Method of preparing optically pure phenethylamine derivatives
WO2006056845A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
CA2627599A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
EP2026766A1 (de) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tabletten-zusammensetzung mit verlängerter freisetzung von tamsulosin
EP2094643B1 (de) 2006-12-01 2012-02-29 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf-erkrankungen
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
CN102050766B (zh) * 2009-11-03 2013-08-07 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种盐酸氨磺洛尔的合成方法
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701808A (en) * 1967-12-21 1972-10-31 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamines
GB1266058A (de) 1969-07-08 1972-03-08
GB1321701A (en) 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US3711545A (en) * 1971-02-23 1973-01-16 Smith Kline French Lab Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-sulfamoylaminobenzyl alcohols
DE2115926C3 (de) * 1971-04-01 1978-05-03 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 1 -(4-Hydroxy-3-dimethylaminosuIfamidophenyI)-2-aminoäthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
US4034112A (en) * 1973-06-22 1977-07-05 Imperial Chemical Industries Limited Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity
US3860647A (en) * 1973-08-20 1975-01-14 Smithkline Corp {60 -Aminomethyl-4-hydroxy-3-sulfamyl-benzyl alcohols and 4-hydroxy-3-sulfamyl phenethylamines
DK31578A (da) * 1977-02-03 1978-08-04 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af benzenderivater
GB1593651A (en) * 1977-02-03 1981-07-22 Allen & Hanburys Ltd Amides

Also Published As

Publication number Publication date
NO147148C (no) 1983-02-09
DK168484B1 (da) 1994-04-05
IT7869350A0 (it) 1978-10-11
FR2405931B1 (de) 1982-11-19
ATA731778A (de) 1981-01-15
SE448232B (sv) 1987-02-02
CA1147342A (en) 1983-05-31
SU932982A3 (ru) 1982-05-30
NO147148B (no) 1982-11-01
GB2006772A (en) 1979-05-10
ES481549A1 (es) 1980-04-01
AU526715B2 (en) 1983-01-27
PT68624A (en) 1978-11-01
FR2405931A1 (fr) 1979-05-11
GR65337B (en) 1980-08-18
CH639948A5 (de) 1983-12-15
SU982537A3 (ru) 1982-12-15
ES474149A1 (es) 1979-10-16
US4217305A (en) 1980-08-12
AU4064278A (en) 1980-04-17
DK452178A (da) 1979-04-13
SE7810613L (sv) 1979-04-12
NO783442L (no) 1979-04-18
IT1160853B (it) 1987-03-11
GB2006772B (en) 1982-02-03
DE2843016A1 (de) 1979-04-26
AT363457B (de) 1981-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2843016C2 (de)
EP0004532B1 (de) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen
AT393507B (de) Neue purinylribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische praeparate
DE2020864C3 (de) p-Substituierte 1-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel
DE3416695A1 (de) Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DD295353A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzonitrilderivaten
DE2445811A1 (de) Alkanolaminderivate
CH632500A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydrocarbostyrilderivaten.
EP0155518B1 (de) S(-)-Celiprolol, dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
DE2834107A1 (de) Benzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
CH643250A5 (de) (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide.
DD157796A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols
EP0011747A1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0027928A2 (de) Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AT363924B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-(3-aminosulfonylphenyl)-2- alkylaminoaethanolen
EP0086403A2 (de) Oxazolidin-2-one
DE2950064A1 (de) Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
KR820000508B1 (ko) 페닐에탄올 아민 유도체의 제조방법
EP0006971B1 (de) Aminoderivate des 2-Methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP0027977A1 (de) Aminoderivate des 2-Methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
CH650787A5 (de) Oxazaphosphorine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
CH643536A5 (de) Alkanolaminderivate.
EP0014433B1 (de) Neues links-drehendes, basisches Derivat des 9,10-Aethanoanthracens, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1543344A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Amino-3-aryloxypropanol-2-aethern
KR820000521B1 (ko) 페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee