CH632500A5

CH632500A5 - Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydrocarbostyrilderivaten.

Info

Publication number: CH632500A5
Application number: CH562377A
Authority: CH
Inventors: Yasuo Oshiro; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1976-05-08
Filing date: 1977-05-05
Publication date: 1982-10-15
Also published as: SE7705327L; GB1574665A; FR2403336B1; FR2403336A1; SE439631B; DE2719562A1; US4147869A; DE2719562C2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 3,4-Dihydrocarbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (I)

30

oh och2-chch2n

K2

o-ch2y

/v\

'/

35

NHR^

(I)

(n)

hhr worin Ri die vorher angegebene Bedeutung hat und Y eine

OH

I

-CH CH2-Gruppe darstellt oder eine -CHCH2X-Gruppe bedeutet, worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Amin-verbindung der Formel (III)

HN

-R,

-Ri

(in)

in welcher R2 und R3 die vorher angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen 0 bis 100 °C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Base vorgenommen wird, wenn die Gruppe Y der genannten 3,4-Dihydrocarbosty-

OH

I

rilverbindung der Formel (II) eine -C HCH?X-Gruppe darstellt, in welcher X ein Halogenatom bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcar-bonat oder Kaliumcarbonat ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

worin Rx eine Alkylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylcarbonyl-40 gruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substi-45 tuierte Phenylalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxyalkylgruppe, oder worin R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden können, nämlich Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino und 1-Piperazinyl, wobei diese Gruppe durch so eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, mit dem Proviso, dass, wenn die Gruppe -NHRi in der 8-Stellung des 3,4-Dihydrocarbostyrilkerns gebunden ist, bei dem Rx eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet und einer der R2- und R3-Reste 55 ein Wasserstoffatom bedeutet, die andere R2- und R3-Gruppe keine Alkylgruppe darstellen kann. Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Es ist bekannt, dass gewisse Carbostyrilderivate brauchbare 60 pharmakologische Aktivitäten aufweisen. Typische Verbindungen dieser Art werden beispielsweise in Journal of Medicai Che-mistry, Bd. 15, Nr. 3, S. 260-266 (1972), japanische Patentanmeldung Nr. 38789/1971 und Chemical Abstracts, 62,16212e (1965) und dergleichen beschrieben. Diese Literaturstellen leh-65 ren jedoch nicht, dass Verbindungen mit einer grossen Vielfältigkeit von substituierten Aminogruppen an der 6-, 7- oder 8-Stellung des 3,4-Dihydrocarbostyrilrestes ausgezeichnete ß-adrenorezeptorische Blockierungsaktivitäten aufweisen.

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Es sind schon verschiedene Carbostyrilverbindungen mit ß-adrenorezeptorischen Blockierungsaktivitäten beschrieben worden. Hierzu wird beispielsweise auf die US-Patentschriften 3 340 266, 3 910 924 und 3 953 456, sowie auf die DE-OS 2 549 889 verwiesen, aus welcher 3,4-Dihydrocarbostyrilderi-vate mit einer (2-Hydroxy-3-substituierten-amino)propoxy-gruppe in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des 3,4-Dihydrocar-bostyrilkerns bekannt sind und die ß-adrenorezeptorische Blockierungsaktivitäten aufweisen, d.h. ß-Blocker sind. Auch in der japanischen Patentanmeldung 48676/1976 (am 26. April 1976 offengelegt) sowie 52177/1976 (veröffentlicht am 8. Mai 1976) werden 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen mit einer (2-Hydroxy-3-substituierten-amino)propoxygruppe in der 5-Stellung und einer Nitrogruppe, einer Acetamidogruppe oder einer Aminogruppe in der 8-Stellung beschrieben, die als ß-Blocker geeignet sind.

Diese ß-Blocker sind jedoch im allgemeinen contraindiziert bei Patienten, die unter Bronchialasthma leiden und es besteht deshalb ein Bedürfnis, solche ß-Blocker zu entwickeln, die eine hohe Cardioselektivität aufweisen.

In der DE-AS 2 615 406 und der US-Patentanmeldung Serial Nr. 778 539 vom 17. März 1977 (DT-AS 2 711 719, eingereicht am 17. März 1977) werden Carbostyrilverbindungen beschrieben, mit einer (2-Hydroxy-3-substituierten-amino) prop-oxygruppe in der 5-Stelllung des Carbostyril- oder 3,4-Dihydro-carbostyrilkerns, wobei diese Verbindungen eine cardioselekti-ve ß-adrenorezeptorische Blockierungsaktivität aufweisen.

Solche cardioselektiven ß-Blocker wären für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Angina Pectoris, Herzarrhythmien und Hochdruck sehr brauchbar. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen ebenfalls eine ausgezeichnete Cardioselektivität auf, die besser als bei den bekannten Verbindungen ist und sie sind geeignet für die Behandlung und für die Prophylaxe bei Herzkrankheiten und bei Patienten, die an chronischen verschliessenden Lungenkrankheiten, wie Bronchialasthma, leiden.

Aufgrund von ausführlichen Untersuchungen wurde festgestellt, dass 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der Formel (I) und deren pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze eine ausgezeichnete cardioselektive ß-Blockierungsaktivität aufweisen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I)

oh och2-chch2n."

dem Rt eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet und einer der R2-und R3-Reste ein Wasserstoffatom bedeutet, die andere R2- und R3-Gruppe keine Alkylgruppe darstellen kann, die als cardioselektive ß-Blocker geeignet sind, das dadurch gekennzeichnet 5 ist, dass man eine 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (II)

(II)

' in welcher Rx die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y eine

-O-

-CH

20

CH2-Gruppe OH

oder eine

-C HCH2X-Gruppe

25 darstellt und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Aminver-bindung der Formel (III)

HN

/^2

30

\

Ri

(in)

v\

(I)

nur.

worin Rj eine Alkylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylcarbonyl-gruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxyalkylgruppe, oder worin R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine he-terocyclische Gruppe bilden können, nämlich Piperidino, Py-roolidino, Morpholino und 1-Piperazinyl, wobei diese Gruppe durch eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, mit dem Proviso, dass wenn die Gruppe -NHRj in der 8-Stellung des 3,4-Dihydrocarbostyrilkerns gebunden ist, bei in welcher R2 und R3 die vorher angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 °C umsetzt.

Der Begriff gegebenenfalls substituiertes «Alkylcarbonyl», 35 wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Alkylcarbonylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die durch Halogenatome substituiert sein kann und beispielsweise Acetyl, Trifluor-acetyl, Propionyl, Pentafluorpropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Va-40 leryl, Isovaleryl, Pivaloyl und dergleichen einschliesst.

Der Ausdruck «Cycloalkylcarbonyl» wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit einer Cyclo-alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkyl-rest und schliesst beispielsweise ein Cyclopropylcarbonyl, Cy-45 clobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl und dergleichen.

Der Ausdruck « Alkylsulfonyl», wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Alkylsulfonylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 50 im Alkylrest und schliesst beispielsweise ein Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-ButylsuIfo-nyl, tert.-Butylsulfonyl und dergleichen.

Der Ausdruck «gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl», wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Carbamoylgruppe, 55 die am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und schliesst beispielsweise ein Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarba-moyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N,N-Diäthyl-carbamoyl, N-Äthyl-N-methylcarbamoyl und dergleichen. 60 Der Ausdruck «Alkoxycarbonyl», wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an eine Carbonylgruppe gebunden ist und schliesst beispielsweise ein Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, 65 Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Alkyl», wie er hier verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1

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bis 4 Kohlenstoff atomen und schliesst beispielsweise ein Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergleichen.

Der Ausdruck gegebenenfalls substituiertes «Phenylalkyl», wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Phenylalkylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und schliesst beispielsweise ein Benzyl, 2-Phenyläthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Methyl-2-phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 6-Phenylhexyl, 1,1-Dimethyl-2-phenyläthyl, 2-Methyl-4-phenylbutyl, 2-Methyl-3-phenyl-propyl und dergleichen.

Der Ausdruck gegebenenfalls substituiertes «Phenoxyal-kyl», wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Phenoxyalkylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen im Alkylrest und schliesst beispielsweise ein Phenoxymethyl, 2-Phenoxyäthyl, 1-Phen-oxyäthyl, 2-Methyl-2-phenoxypropyl, 4-Phenoxybutyl, 6-Phen-oxyhexyl, l,l-Dimethyl-2-phenoxyäthyl, 2-Methyl-4-phenoxy-butyl, 2-Methyl-3-phenoxypropyl und dergleichen.

Die vorgenannten gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Phenylsulfonyl-, Phenylalkyl- und Phenoxyalkylgruppen können 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, enthalten. Beispiele für solche Substituenten schliessen ein Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dergleichen, eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoff atomen, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy und dergleichen, ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Jododer Fluoratom oder eine Carbamoylgruppe.

Typische Beispiele für Gruppen mit den vorgenannten Substituenten sind beispielsweise 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxy-phenyl, 3-Äthoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimeth-oxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, ss Reaktionsschema 1

4-Chlorphenyl, 5-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Propylphenyl, 4-Methyl-phenyl, p-Toluolsulfonyl, 3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl, 4-Chlorphenylsulfonyl, 3,4-Dichlorphenylsulfonyl, 2-Fluorphe-5 nylsulfonyl, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl, 2-(4-Fluorphenyl)-äthyl, 2-(3,4-Dichlorphenyl)äthyl, 2-(3,4,5-Trimethoxyphe-nyl)äthyl, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)butyl, 2-(3,4-Methylendi-oxyphenyl)äthyl, 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)propyl, 2-(4-Carba-moylphenyl)äthyl, 2-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)äthyl, io 2-(2-Isopropoxyphenyl)-äthyl, 2-(4-Methoxyphenyl)äthyl, 1,1-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyI)äthyl, 2-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)äthyl, 2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)äthyl, 2-(3,4-Äthy-lendioxyphenoxy)äthyl, 2-(4-Fluorphenoxy)äthyl, 2-(3,4-Di-chlorphenoxy)äthyl, 2-(4-Carbamoylphenoxy)äthyl, 2-(4-15 ChIor-3,5-dimethoxyphenoxy)äthyl, 2-(4-Methoxyphenoxy)-äthyl, 4-(4-Methoxyphenoxy)butyl, l,l-Dimethyl-2-(3,4-di-methoxyphenoxy)äthyl und dergleichen.

Der Ausdrack «pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze», wie er hier verwendet wird, bedeutet solche Salze, 20 die mit pharmakologisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, die an sich aus dem Stande der Technik bekannt sind, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Ma-25 leinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure und dergleichen.

Die 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine 3,4-Dihydro-carbostyrilverbindung der Formel (II), beispielsweise eine 2,3-30 Epoxypropoxy-3,4-dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (IIa) oder eine 2-Hydroxy-3-haIopropoxy-3,4-dihydrocarbosty-rilverbindung der Formel (IIb) mit einer Aminverbindung der Formel (HI) nach dem folgenden Reaktionsschema umsetzt:

AA

\

A

q-ch2ch-ch2

w nhr„

(IIa)

oh o-ch2chch2x

/v\

i

\

nhr,

(Hb)

hn

r„

3

(III)

oh och2chch2n.

H °

NHR.

(I)

OH

worin Rj, R2 und R3 die vorher angegebene Bedeutung haben und Y eine

'0\

-CH CH2-Gruppe oder eine -CHCH2X-Gruppe bedeutet, worin X ein Halogenatom darstellt.

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Die Ausgangsverbindung, nämlich die 3,4-Dihydrocar-bostyrilverbindung der Formel (II), kann entweder in der Ep-oxyform der Formel (IIa) vorliegen oder in der 2-Hydroxy-3-halopropoxyform der Formel (IIb) oder als Mischung davon.

Die Umsetzung zwischen einer 2,3-Epoxypropoxy-3,4-di-hydrocarbostyrilverbindung der Formel (IIa) und einem Amin der Formel (III) kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln vorgenommen werden, aber sie wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Äthers, wie Diäthyl-äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, niedrigen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopro-panol und dergleichen, Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon und dergleichen, Wasser, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dime-thylformamid und dergleichen, und vorzugsweise in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, vorgenommen.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden in einem Temperaturbereich von 0 bis 100 °C, vorzugsweise 0 bis 70 °C unter Verwendung von annähernd äquimolaren Mengen oder einem molaren Uberschuss, vorzugsweise 3 bis 8 Molen des Amins der Formel (III) pro Mol der 2,3-Epoxypropoxy-3,4-dihydrocar-bostyrilverbindung der Formel (IIa).

Die Umsetzung zwischen einem 2-Hydroxy-3-halopropoxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel (IIb) und einem Amin der Formel (III) kann vorteilhaft durchgeführt werden in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, aber die Umsetzung kann auch in Abwesenheit einer solchen Base vorgenommen werden.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C, vorzugsweise 50 bis 80 °C in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, aber sie wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, beispielsweise eines Äthers, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, eines niedrigen Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und dergleichen, Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon und dergleichen, Wasser, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen, vorzugsweise in Gegenwart von niedrigen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen.

Bei vorgenannter Umsetzung wird das Amin der Formel (III) in einem molaren Uberschuss, vorzugsweise 3 bis 8 Molen pro Mol der 2-Hydroxy-3-halopropoxy-3,4-dihydrocarbostyril-verbindung der Formel (IIb) verwendet.

Die Umsetzung zwischen einer Mischung der 3,4-Dihydro-carbostyril-Verbindungen der Formel (IIa) und (IIb) und einer Aminverbindung der Formel (III) kann in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base, wie vorher dargelegt wurde, vorgenommen werden, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise 50 bis 80 °C. Die Art des Lösungsmittels und die Menge des Amins der Formel (III), welches bei dieser Umsetzung verwendet werden kann, sind die gleichen wie sie für die Umsetzung der Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) mit einem Amin der Formel (III) beschrieben worden sind.

Die für die Vervollständigung der Umsetzung der 3,4-Dihy-drocarbostyrilverbindung der Formel (IIa), (IIb) oder einer Mischung davon mit einem Amin erforderliche Zeit variiert und hängt von der angewendeten Temperatur ab, aber sie beträgt im allgemeinen 0,5 bis etwa 30 Stunden und insbesondere 2 bis 14 Stunden.

Typische Amine der Formel (III) sind beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, tert.-Butyl-amin und dergleichen, Phenäthylamin, 3,4-Dimethoxyphen-äthylamin, 3,4-Methylendioxyphenäthylamin, 2-(4-Methoxy-phenoxy)äthylamin, 2-(4-Carbamoylphenoxy)äthyIamin, 3,4,5-

Trimethoxyphenäthylamin, Benzylisopropylamin, N-Benzyl-N-[2-(4-carbamoylphenoxy)äthyl]-amin, 1 -Methyl-2-phenoxy-äthylamin, Phenylpiperazin, m-Chlorphenylpiperazin, p-Meth-oxyphenylpiperazin, o-Methoxyphenylpiperazin, o-Tolylpiper-5 azin, m-Methoxyphenylpiperazin, m-Tolylpiperazin, o-Chlor-phenylpiperazin, p-Chlorphenylpiperazin, p-Tolylpiperazin, o-Äthylphenylpiperazin, p-Bromphenylpiperazin, o-Styryl-piperazin, p-Jodphenylpiperazin, p-Äthoxyphenylpiperazin, m-Propyloxyphenylpiperazin, p-Propylphenylpiperazin, Piperi-io din, Pyrrolidin, Morpholin und dergleichen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind neue Verbindungen und können aus den entsprechend bekannten Nitro-3,4-dihydrocarbostyrilverbindungen der Formel (VII) auf verschiedenen Wegen erhalten werden, wie in der japanischen of-15 fengelegten Patentanmeldung Nr. 6971/1976 (veröffentlicht am 20. Januar 1976) beschrieben wird.

Das heisst, dass die Ausgangsverbindungen der Formel (II) hergestellt werden können durch Reduzieren eines nitrosubsti-tuierten 3,4-Dihydrocarbostyrils der Formel (VII) nach dem in 20 der japanischen Offenlegungsschrift 6972/1976 beschriebenen Verfahren, wobei man ein entsprechendes aminosubstituiertes 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (IV) erhält, worauf man das gebildete aminosubstituierte 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (IV) einer Acylierung, Alkansulfonierung, Allensulfonierung, 25 Carbamoylierung oder Alkoxycarbonisierung in üblicher Weise unterwirft, je nach der Art des gewünschten Substituenten und wobei man eine 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (V) erhält, worauf man die erhaltene Verbindung der Formel (V) mit einem Epihalogenhydrin der Formel (VI) nach der 30 im Reaktionsschema 2 angegebenen Weise umsetzt.

Reaktionsschema 2

oh

35

40 K02

Y»

/

nh„

(VII)

oh

(IV)

45

KUR. 50 1

(VI)

s

V-

q / \

och2y xch2ch-ch2

X/n nhr.

(v)

(II)

worin Rx, Y und X die vorher angegebene Bedeutung haben.

Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen 55 der Formel (II) gemäss der vorliegenden Erfindung wird später im grösseren Detail beschrieben.

Die Reduzierung der Verbindung der Formel (VII) kann mit einem üblichen Reduktionsmittel vorgenommen werden, beispielsweise einer Kombination von Zinnchlorid und Chlor-60 Wasserstoff, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 150 °C oder Hydrierung in Gegenwart eines üblichen Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumschwarz, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Platinoxid, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 bis etwa 100 °C.

65 Das erhaltene aminosubstituierte 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (IV) wird dann der vorher erwähnten Umsetzung unterworfen. Die Acylierung, Carbamoylierung und Alkoxycar-bonylierung kann unter Verwendung eines Säurehalogenids

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oder eines Säureanhydrids vorgenommen werden und die Al-kansulfonierung und Phenylsulfonierung kann durchgeführt werden unter Verwendung eines Sulfonierungsmittels wie eines Sulfonsäurehalogenids der Formel RS02X, worin R eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt und X die vorher angegebene Bedeutung hat.

Die erwähnte Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium, Kalium, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumacetat, Natriumacetat, Ammoniumacetat und dergleichen durchgeführt oder in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Trime-thylamin, Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur oberhalb 0 bis etwa 200 °C, vorzugsweise 10 bis 100 °C.

Geeignete Lösungsmittel, die bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung verwendet werden können, sind Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und dergleichen, Ester wie Äthylacetat und dergleichen, organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Buttersäure und dergleichen. Alternativ kann eine der vorher erwähnten organischen Basen, wie Pyridin, als Lösungsmittel verwendet werden.

Das Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Sulfonsäurehalo-genid kann in Mengen von annähernd äquimolaren bis zu etwa 5 Molen, vorzugsweise 1 bis 1,5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (IV) verwendet werden.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und einem Epihalogenhydrin der Formel (VI) kann in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 150 °C, vorzugsweise 50 bis 100 °C, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen werden.

Geeignete Beispiele für Basen, die bei der vorgenannten Reaktion verwendet werden können, sind anorganische Basen, beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Alkalialkoxide, wie Na-triumäthylat, Natriummethylat und dergleichen, Alkalihydride, wie Natriumhydrid und dergleichen, Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium und dergleichen, oder organische Basen, wie Py-5 ridin, Piperidin, Triäthylamin und dergleichen.

Geeignete Beispiele für Lösungsmittel, die bei der vorgenannten Reaktion verwendet werden können, sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und dergleichen, Äther, io wie Diäthyläther, Dioxan und dergleichen, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, vorzugsweise niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen.

Das Epihalogenhydrin der Formel VI kann Epichlorhydrin, 15 Epibromhydrin oder Epijodhydrin sein und wird in annähernd äquimolaren Mengen bis zu einem molaren Uberschuss, vorzugsweise 5 bis 10 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (V) verwendet.

Bei der vorgenannten Umsetzung wird die Hydroxylgruppe 20 in der 5-Stellung der Verbindung der Formel (V) in eine (2,3-Epoxy)propoxygruppe oder eine 3-Halogen-2-hydroxyprop-oxygruppe umgewandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel (II) stellt gewöhnlich eine Mischung der entsprechenden 5-(2,3-Epoxy)propoxyverbindungund 5-(3-Halogen-25 2-hydroxypropoxy)verbindung dar. Die als solche erhaltene Mischung wird im allgemeinen für die nachfolgende Umsetzung mit einem Amin der Formel (III) verwendet, ohne dass die einzelnen Verbindungen isoliert werden können, aber ge-wünschtenfalls kann jede der Verbindungen isoliert und nach 30 üblichen Verfahren gereinigt werden, beispielsweise durch eine fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatografie, worauf dann die Umsetzung mit einem Amin der Formel (III) erfolgt.

Eingeschlossen in die vorliegende Erfindung sind die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie sie vorher 35 erwähnt worden sind und die optischen Isomeren von 3,4-Dihy-drocarbostyrilverbindungen der Formel (I).

Für den Fachmann ist ersichtlich, dass die 3,4-Dihydrocar-bostyrilverbindungen der Formel (I) auf verschiedenen Wegen hergestellt werden können. Typische Wege werden im nachfol-40 genden Reaktionsschema 3 gezeigt.

Reaktionsschema 3

Reduktion

(IV)

>AA VnA

no.

oh xch2chch2n^ (xi)

xch2chch2

632 500

/von (IVI/ /von (VII]_/ /von _(VIII)_/ OH /R0

OCH2chch2Nx^

och^chch,.n; ock„y

/von (IV)/

•i

R„

r\^\ Nitrierung

V\A

h °

(XIII) oh r„

A/\

XAA XV\ V\A

no2 h

(IX)

NH„

(XII)

XCH^CHCH^K^

2 2 \

khr1 h xch2chch2n

(xi)

R-,

Typische erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der Formel (I) sind:

8-Acetylamino-5-(3-amino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydro-carbostyril

8-Acetylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydr-

oxy]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Butyrylamino-5-[3-(4-carbamoylphenoxyäthylamino)-2-

hydroxy]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Isobutyrylamino-5-[3,4-methylendioxyphenäthylamino)-2-

hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-[3-(4-phenylbutylamino)-2-hydroxy]prop-

oxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-[3-(3,4,5-trimethoxyphenäthylamino)-2-

hydroxy]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-o-methoxyphenyl-l-piper-

azinyl)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-[2-hydroxy-3-(3,5-dimethoxyphenäthylami-

no)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-p-methoxyphenyl-l -piper-azinyl)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Propionylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-m-tolyl-l-piperazinyl)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Isobutyrylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-p-methoxyphenyl-l-pi-perazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Acetylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-p-bromphenyl-l-piperazi-nyl)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril nhr1 h

8-Valerylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-p-propoxyphenyl-l-piper-azinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 45 8-Trifluoracetylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)-prop-oxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Trifluoracetylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Trifluoracetylamino-5-[3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-5ohydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 7-Acetylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydr-oxy]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Propionylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

55 8-Acetylamino-5-[2-hydroxy-3-(3,5-dimethoxyphenoxyäthyl-amino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-{3-[l,l-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-2-hydroxy}propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Acetylamino-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-

60 dihydrocarbostyril 6-Propionylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy] -propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Trifluoracetylamino-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)prop-oxy-3,4-dihydrocarbostyril 65 6-Trifluoracetylamino-5-[3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Butyrylamino-5 - [2-hydroxy-3 -(4-p-methoxyphenyl-1 -piper-azinyI)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

632 500

8-Cyclohexylcarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxy-phenäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Cyclopentylcarbonylamino-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Cyclohexylcarbonylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Cyclohexylcarbonylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthyl-

amino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Cyclohexylcarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-methoxyphen-

oxyäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-CyclohexyIcarbonylamino-5-{3-[l,l-dimethyl-2-(3,4-di-

methoxyphenyI)äthyIamino]2-hydroxy}propoxy-3,4-dihydro-

carbostyril

8-Cycloheptylcarbonylamino-5-(2-hydroxy-3-phenäthylami-no)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Cyclohexylcarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyI)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Cyclohexylcarbonylamino-5-[2-hydroxy-3 -(4-o-tolyl-l-piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 7-Cyclohexylcarbonylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Cyclohexylcarbonylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthyl-amino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Cyclohexylcarbonylamino-5-[3-(4-methoxyphenoxyäthyl-amino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Cyclohexylcarbonylamino-5-[3-(l-methylbenzylamino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Cycloheptylcarbonylamino-5-[3-(3,4-methylendioxyphen-äthylamino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Cyclohexylcarbonylamino-5-[3-(4-methoxyphenoxyäthyl-amino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Cyclohexylcarbonylamino-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Cyclohexylcarbonylamino-3-[3-(3,4-dimethoxyphenäthyl-amino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Methylsu]fonylamino-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)prop-oxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Äthylsulfonylamino-5-(3-amino-2-hydroxy)propoxy-3,4-di-hydrocarbostyril

8-Propylsulfonylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Methylsulfonylamino-5 - (2-hydroxy-3 -isopropylamino)prop-oxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Methylsulfonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyl-l-piperazi-iiyl)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Propylsulfonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-m-methoxyphenyl-1 -piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Butylsulfonylamino-5-{3-[l,l-dimethyl-2-(4-methoxyphen-oxy)äthylamino]-2-hydroxy}propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Methylsulfonylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)prop-oxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Isopropylsulfonylamino-5 -[3 -(3,4-dimethoxyphenäthylami-

no)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Äthylsulfonylamino-5-[2-hydroxy-3-(3,5-dimethoxyphen-

äthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Methylsulfonylamino-5-(3-isopropylamino-2-hydroxy)prop-

oxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Isopropylsulfonylamino-5-(3-tert.~butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Äthylsulfonylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-

hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Butylsulfonylamino-5-[3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-

hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Methylsulf onylamino-5 - {3 -[ 1,1 -dimethy l-2-(3,4-dimeth-

oxyphenyl)äthylamino]-2-hydroxy}propoxy-3,4-dihydrocar-

bostyril

6-Methylsulfonylamino-5-[3-(6-phenylhexylamino)-2-hydr-oxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Methylsulfonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-m-methoxyphenyl-1 -piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-p-Toluolsulfonylamino-5-(3-isopropylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

5 8-(3,4-Dichlorphenylsulfonylamino)-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-p-Toluolsulfonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-methoxyphen-oxyäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-p-Toluolsulfonylamino-[3-(3,5-dimethoxyphenoxyäthylami-iono)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyriI 8-p-Toluolsulfonylamino-[3-(4-carbamoylphenoxyäthylami-no)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-p-Toluolsulfonylamino-5-[2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphen-äthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 15 8-Phenylsulfonylamino-5-[2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphen-äthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-p-Toluolsulfonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-o-methoxy-phe-nyl-l-piperazinyl]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonylamino)-5-[2-hydroxy-3-(3,4-20 dimethoxyphenäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-p-T oluolsulf onylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylami-no)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-p-Toluolsulfonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-methoxyphen-oxyäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

25 7-p-Toluolsul£onylamino-5-[3-(4-p-tolyl-l-piperazinyl)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonylamino)-5-[3-(3,4-dimethoxy-phenäthylamino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-p-Toluolsulfonylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)-30 propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-p-Toluolsulfonylamino-5-[3-(4-methoxyphenoxyäthylami-no)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-p-Toluolsulfonylamino-5-{3-[l,l-dimethyl-2-(3,4-dimeth-oxyphenyl)äthylamino]-2-hydroxy}propoxy-3,4-dihydrocar-35 bostyril

6-p-Toluolsulfonylamino-5-[3-(4-phenylbutylamino)-2-hydr-oxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-p-Toluolsulfonylamino-5-[3-(4-m-chlorphenyl-l-piperazi-40 nyl)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-(3-amino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocar-bostyril

8-Ureido-5-(3 -tert.-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

45 8-Ureido-5-[3-(4-carbamoylphenoxyäthylamino)-2-hydroxy]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-N-Propylcarbamoylamino-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy]-50 propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-(2-hydroxy-3-phenäthylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

55 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(3,5-dimethoxyphenäthylamino)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-{3-[l,l-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl-amino] -2-hydroxy}propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(4-o-methoxyphenyl-l-piperazi-60 nyl)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(4-o-chlorphenyl-l-piperazinyl)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 65 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyl-l-piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-N-MethyIcarbamoylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-o-äthoxyphe-nyl-l-piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-N,N-Diäthylcarbamoylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyl-l-piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(4-o-styril-l-piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-N,N-Methyläthylcarbamoyl-3-[3-(3,4-dimethoxyphenäthyl-amino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 7-Ureido-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Ureido-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthyIamino)-2-hydroxy]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Ureido-5-(3-isopropylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Ureido-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Ureido-5-[3-(4-methoxyphenenoxyäthylamino)-2-hydroxy]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Ureido-5-{3-[l-methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthylami-no]-2-hydroxy}propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-N-Äthylcarbamoylamino-5-(3-phenäthylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Ureido-5-[3-(3,5-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Methoxycarbonylamino-5-(3-isopropylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Äthoxycarbonylamino-5-[3-(4-carbamoylphenoxyäthylami-no)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Isopropoxycarbonylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydr-oxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Butoxycarbonylamino-5-[3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Äthoxycarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(3,5-dimethoxyphen-äthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Äthoxycarbonylamino-5 -[2-hydroxy-3 -[3,4-dimethoxyphen-äthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Äthoxycarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-o-methoxyphenyl-l-piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Butoxycarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-m-chlorphenyl-l-piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Äthoxycarbonylamino-5-{3-[l,l-dimethyI-2-(4-methoxy-phenoxy)äthylamino]2-hydroxy}propoxy-3,4-dihydrocar-bostyril

7-Äthoxycarbonylamino-5-(3-isopropylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Äthoxycarbonylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylami-no)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Äthoxycarbonylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Propoxycarbonylamino-5-[3-(4-methoxyphenoxyäthylami-no)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Methoxycarbonylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylami-no)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Isopropoxycarbonylamino-5-[3-(3,4-äthylendioxyphenäthyl-amino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Äthoxycarbonylamino-5 - { 3-[ 1,1 -dimethyl-2-(3,4-dimeth-oxy)-äthylamino]-2-hydroxy}propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Äthoxycarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-o-methoxyphenyl-l-piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 6-Methoxycarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piper-azinyl)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Äthoxycarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(6-phenylhexylami-no)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Äthoxycarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(3,5-dimethoxyphen-äthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(3,5-dimethoxy-4-chlorphenoxy-äthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxyäthylamino)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

9 632 500

8-Acetylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-methylphenäthylamino)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-p-Toluolsulfonylamino-5-[2-hydroxy-3-(3,5-dimethylphen-oxyäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5 8-Äthoxycarbonylamino-3-[2-hydroxy-3-(4-chlor-3,5-dime-thylphenoxyäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Ureido-5-(2-hydroxy-3-morpholino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Äthoxycarbonylamino-5-(2-hydroxy-3-pyrrolidino)propoxy-

10 3,4-dihydrocarbostyril 8-p-Toluolsulfonylamino-5-(2-hydroxy-3-pyrrolidino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Methylsulfonylamino-5-(2-hydroxy-3-piperidino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 15 8-Acetylamino-5-(2-hydroxy-3-piperidino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Äthoxycarbonylamino-5-(2-hydroxy-3-piperidino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Cyclohexylcarbonylamino-5-(2-hydroxy-3-morpholino)prop-20 oxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Acetylamino-5-(2-hydroxy-3-morpholino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, aber diese Beispiele sind nur für Beschreibungszwek-25 ke vorhanden und sollen nicht limitierend ausgelegt werden. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile, Prozente und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.

Bezugsbeispiel 1 30 2 g 5-Hydroxy-8-amino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 10 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden 35 aus Wasser umkristallisiert, wobei man 2 g farblose nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 284 bis 286 °C (unter Zersetzung) erhielt. Das so erhaltene Produkt ist 5-Hydroxy-8-acetamido-3,4-dihydrocarbostyril, wie durch KMR- und IR-Spektral- und Elementaranalyse festgestellt wurde.

40

Bezugsbeispiel 2 8 g 8-Acetylamino-5-hydrox-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Epichlorhydrin suspendiert und die Suspension wurde bei 60 °C 2 Stunden in Gegenwart von 1,0 ml Piperidin 45 als Katalysator gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und Diäthyläther wurde zu dem Rückstand gegeben, wobei unter Eiskühlung das Produkt kristallisierte. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, 50 mit 200 ml Diäthyläther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,01 g 8-Acetamido-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 158,0 bis 160,4 °C erhielt.

55 Bezugsbeispiel 3

4,5 g 6-Acetylamino-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Epichlorhydrin suspendiert und die Suspension wurde 3 Stunden bei 70 °C gerührt in Gegenwart eines Tropfens Piperidin als Katalysator. Nach Beendigung der Umsetzung 6o wurde jeder Überschuss an umgesetztem Epichlorhydrin unter vermindertem Druck entfernt und zu dem rückständigen teerähnlichen Produkt wurde Wasser gegeben und darauf wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Dann wurde ein geringes Volumen an Methanol zu dem erhaltenen 65 Rückstand gegeben, der mit Eis gekühlt wurde, um das Produkt zu kristallisieren. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet und umkristallisiert aus Methanol, wobei man 3,56 g 6-Acetyl-

632 500

10

amino-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 177,0 bis 178,4 °C erhielt.

Bezugsbeispiel 4 6,0 g 8-Cyclohexylcarbonylamino-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Epichlorhydrin suspendiert und die Suspension wurde 5 Stunden bei 70 °C in Gegenwart von 1 ml Triäthylamin gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene unter vermindertem io Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 300 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml heissem Äthanol gelöst und alle unlöslichen Materialien is wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde dann abkühlen gelassen, wobei das Produkt auskristallisierte. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit kaltem Äthanol gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,53 g

20

8~Cyclohexylcarbonylamino-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als farblose pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 204,0 bis 205,6 °C erhielt.

5 Bezugsbeispiele 5 bis 8

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem im Bezugsbeispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt:

Bezugs- X

beispiel

Nr.

Ri

Cl -conh2

Cl Cl Cl

-cooc2h5

-so2ch3 -so2

25

30

oh och2chch2x nhr,

S \

CH,

Lösungsmittel für die Umkristalli-sation

Chloroform/ Methanol

Äthanol

Methanol

1

Schmelzpunkte ( °C)

allmähliche Zersetzung über 180 °C

183,2-185,8

233,8-237,0

187,8-189,4

Bezugsbeispiel 9 10,7 g 8-Amino-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hy-drochlorid wurden in 300 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 4,06 g Kaliumcyanid, gelöst in 100 ml Wasser, wurden bei einer Temperatur von 50 °C unter Rühren zugegeben. Nach 1-stündi-gem Rühren der Mischung bei 50 °C wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen, nacheinander mit 11 Wasser und Methanol gewaschen, wobei man 8,75 g 5-Hydroxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril als farblose, amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 209,0 bis 211,2 °C erhielt.

Bezugsbeispiel 10 10,7 g 8-Amino-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hy-drochlorid wurden in 200 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 5,4 g Äthylchlorcarbonat zu der Lösung gegeben, worauf anschliessend 1 Stunde bei 30 °C gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren der getrockneten Kristalle aus Äthanol erhielt man 7,95 g 8-Äthoxycarbonylamino-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 283,8 bis 284,6 °C.

Bezugsbeispiel 11 5,0 g 8-Amino-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 30 ml Essigsäure suspendiert und 4,0 g Natriumacetat wurden unter Rühren zu der Suspension gegeben. Dann wurden zu der Mischung 3,5 g Methansulfonylchlorid gegeben und anschliessend wurde unter Rückfluss 7 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden 100 ml Wasser zu dem Reaktions-40 gemisch gegeben, das dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde zu 200 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 45 man 3,89 g 5-Hydroxy-8-methansulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 269,4 bis 269,8 °C erhielt.

Bezugsbeispiel 12 so 8,00 g 5-Hydroxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Äthanol suspendiert und zu der Suspension wurden 50 ml Epichlorhydrin und 2 ml Piperazin gegeben und anschliessend wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abge-55 kühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden mit Methanol gewaschen und aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei man 8,36 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-urei-do-3,4-dihydrocarbostyril als farblose amorphe Kristalle mit 60 einem Schmelzpunkt von 225 bis 230 °C (unter Zersetzung) erhielt.

Bezugsbeispiel 13 10,7 g 8-Amino-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden 65 in 100 ml Pyridin gelöst und 10,0 g Cyclohexylcarbonylchlorid wurden zu der Lösung unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur gegeben, worauf dann 30 Minuten bei 50 °C gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewon-

11

632 500

nen, mit Äthanol gewaschen, getrocknet und in 200 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Zu der Lösung wurde Aktivkohle gegeben und die Mischung wurde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 6,6 g 8-Cyclohexylcarbonylamino-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 304,2 bis 304,8 °C.

Beispiel 1

3,0 g 8-Acetylamino-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Methanol suspendiert und 3,0 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin und 1,0 ml Triäthylamin wurden zu der Lösung gegeben, worauf man anschliessend 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und 30 ml Diäthyläther wurden zu dem rückständigen teerähnlichen Produkt gegeben. Die Mischung wurde gründlich verrührt und die ätherische Schicht wurde durch Dekantieren entfernt und die vorgenannte Verfahrensweise, d.h. die Zugabe von Diäthyläther unter Rühren und anschliessende Dekantierung wurde 3 mal wiederholt und der hierbei schliesslich erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Isopropanol gelöst. In die Lösung wurde dann Chlorwasserstoffgas eingeleitet und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 2,67 g 8-Acetylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 203,8 bis 206,4 °C erhielt.

Beispiel 2

1,0 g 5-(3-ChIor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3,4-dihy-drocarbostyril wurden in 100 ml Methanol suspendiert und 1,3 g 4-Methoxyphenoxyäthylamin wurden zu der Lösung zugegeben, worauf man 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden mit 200 ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 100 ml einer gesättigten methanolischen Chlorwasserstoffsäure gelöst und nach einer Entfärbungsbehandlung mit Aktivkohle wurde die Lösung mit Eis gekühlt, wobei das Produkt kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 0,94 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)]propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose pulver-förmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 191,8 bis 193,6 °C erhielt.

Beispiel 3

0,8 g 5-(3-Chlor-3-hydroxy)propoxy-8-äthoxycarbonylami-no-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 10 ml Äthanol suspendiert und 1,4 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin wurden zu der Lösung gegeben, worauf anschliessend 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde zu 300 ml Diäthyläther unter Rühren gegeben. Die ausgefallene, teerähnliche Substanz wurde abgetrennt und in Äthanol gelöst. Die Lösung wurde dann auf einen pH von etwa 3 bis 4 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und entfärbt. Zu der Lösung wurde Diäthyläther gegeben, bis die Lösung trübe wurde und die Mischung wurde abkühlen gelassen, wobei man 0,38 g 5-[3-(3,4-Dimeth-oxyphenäthylamino)-2-hydroxy]propoxy-8-äthoxycarbonyl-

amino-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose pulver-förmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 154,0 bis 157,0 °C (unter Zersetzung) erhielt.

s Beispiel 4

0,5 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-cyclohexylcarbonyl-amino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 0,73 g 4-Methoxyphen-oxyäthylamin gegeben, worauf man anschliessend 10 Stunden io unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde unter kräftigem Rühren zu 200 ml Diäthyläther gegeben. Ein ätherunlösliches Material wurde abgetrennt und in 50 ml Äthanol gelöst. Die äthano-15 lische Lösung wurde auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 4 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt, mit Aktivkohle zum Entfärben der Lösung behandelt und anschliessend zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,37 g 2o8-Cyclohexylcarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-methoxyphen-oxyäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose pulverförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 188,0 bis 190,0 °C erhielt.

25 Beispiel 5

1,0 g 6-Acetylamino-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 50 ml Isopropylamin gegeben und anschliessend wurde die Suspension 8 Stunden unter Rückfluss so erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene konzentriert und der zurückbleibende teerähnliche Stoff wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Alles unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf einen pH von etwa 10 mit 10%-iger 35 wässriger Natriumcarbonatlösung eingestellt. Die erhaltene alkalische wässrige Lösung wurde dann 5 mal mit 100 ml Anteilen Chloroform extrahiert und die vereinten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und anschliessend filtriert zur Entfernung des Natriumcarbonats. Das 40 Chloroform wurde abdestilliert und der rückständige teerähnliche Stoff wurde in 50 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt zur Entfärbung der Lösung, auf einen pH von etwa 4 bis 5 mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton eingestellt und abkühlen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle 45 wurden durch Filtration gewonnen, gründlich mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 0,73 g 6-Acetyl-amino-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydro-carbostyriloxalat als farblose pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199,0 bis 201,0 °C erhielt.

50

Beispiel 6

0,67 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-p-toluolsulfonyl-amino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Methanol sus-55 pendiert und zu der Suspension wurden 1,2 g 3,4-Dimethoxy-phenäthylamin gegeben, worauf man anschliessend 10 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zu 200 ml Diäthyläther gegeben 60 und anschliessend wurde gründlich gerührt. Das ausgefallene ätherunlösliche Material wurde abgetrennt und in 50 ml Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf einen pH von etwa 4 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rück-65 stand wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit Aktivkohle zur Entfärbung der Lösung behandelt. Zu der Lösung wurden 50 ml Isopropanol gegeben und die Mischung wurde abkühlen gelassen, wobei das Produkt kristallisierte. Die so erhaltenen Kristal-

632 500

12

le wurden durch Filtration gewonnen, gründlich mit kaltem Isopropanol gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,37 g 5-[3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy]-8-p-toluol-sulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose pulverförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 147,0 bis 149,0 °C erhielt.

Beispiel 7

3,0 g 5-Hydroxy-8-methansulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 10 ml Epichlorhydrin suspendiert und 2 ml Triäthylamin wurden zu der Suspension gegeben, worauf man anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss auf 70 °C erhitzte. Nach Beendigimg der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und die zurückbleibende teerähnliche Substanz wurde in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde 3mal mit 100 ml Anteilen Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde wiederum konzentriert. Der zurückbleibende teerähnliche Stoff wurde in Methanol gelöst und 50 ml Isopro-pylamin wurden zu der Lösung zugegeben, worauf man anschliessend 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 10 ml verdünnter Chlorwasserstoff säure gelöst. Alles unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf einen pH von etwa 10 mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung eingestellt, worauf man anschliessend mit 200 ml Chloroform extrahierte. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, das dann durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde zur s Trockene konzentriert unter vermindertem Druck und der Rückstand wurde in 10 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH von etwa 4 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert io aus Isopropanol, wobei man 0,27 g 5-[2-Hydroxy-3-(isopropyl-amino)]propoxy-8-methansulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril als farblose pulverförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 149,0 bis 151,0 °C erhielt.

15 Beispiele 8 bis 21

Nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

0chochch^nror-,

i 2. 2 2 3

hx

\ A

n o

R^HN

30

Bei- Position Rj spiel der RXHN-Nr. Gruppe

Ri R*

HX

Ver fahren

Lösungsmittel für die Um-kristalli-sierung

Schmelzpunkt (°c)

9 8

C2H5OCO-

o

II

H2N-C-

H -ch2CH2-O

H

o-

ch_

conk-

HCl

Beispiel 1 Methanol 212,5—214,0

Beispiel 3 Wasser/ 178,0-178,8 Methanol

10 8

11 8

O

H,N-C-

O

H2N-C-

H -CH'

/CH3

\CH,

och,

H -ch2ch2—ç — och,

HCl Beispiel 3 Äthanol 213,6-214,8

HCl Beispiel 3 Äthanol 179,0-181,0

12 8

13 8

14 8

o

<Ol o

h

H2N-C-

H

ch, , .

-cn^3

H -ch2ch2—// ^

ch3 I

h -c-ch3

I

ch3

•«=3

och,

HCl Beispiel 5 Äthanol 216,4-217,2

HCl Beispiel 5 Äthanol 153,2-155,8

HCl Beispiel 3 Äthanol/ 199,0-201,0 Wasser (unter Zersetzung)

13

632 500

(Fortsetzung)

15 8

O

II

c2h5o-c-

CH,

H -C-CH,

CH,

HCl Beispiel 4 Äthanol/- 194,6-196,0 Äthylacetat

16 8

17 8

/ \

CH3<^ yrS02~ H -CHjCH -0

CF3CO-

-o-

och3 HCl Bei

/CH3 H -CH 15

\CH,

Methanol/ 187,0-189,0 spiel 7 Isopropanol

COOH

I

COOH Beispiel 6 Äthanol/ 193,0-195,0 Aceton

18 6

CH3CO-

H -ch2ch2-o——och3 -

Beispiel 1 Methanol 178,0-181,0

19

CH,CO-

H

"CH2CH2

—- och

2—*\ 0C'

3

och,

Beispiel 1 Isopropanol 161,2-163,4

20 8

CH3CO-

-ch

<3

"CH2CH2

-o—^>—conh2 HCl Beispiel 7 Methanol/ 173,0—176,0 \=/ Isopropanol

30

21 8

H -ch2ch2-o —\-conh2 HCl Beispiel 7 Methanol/ 181,5-185,0 \==/ Isopropanol

Beispiel 22

2,0 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3,4-dihy-drocarbostyril wurden in 100 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 2,0 g 1-p-Methoxyphenylpiperazin gegeben, worauf man anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und dann mit kaltem Methanol, und anschliessend getrocknet. Die getrockneten Kristalle wurden in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und alles unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wurde die doppelte Volumenmenge des Filtrâtes an Äthanol gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Alles unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Aktivkohle zur Entfärbung behandelt, wobei man 0,72 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-p-methoxyphenyl-l-pi-perazinyl)]-propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril-Hydro-chlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 220 °C (unter Zersetzung) erhielt.

Beispiel 23

2,0 g 8-Acetylamino-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-di-hydrocarbostyril wurden in 100 ml Methanol suspendiert und 2,0 ml 4-o-Methoxyphenylpiperazin wurden zu der Suspension gegeben, worauf anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden mit kaltem Äthanol gewaschen und zu 100 ml einer gesättigten äthanolischen Chlorwasserstofflösung gegeben, worauf man 1 Stunde unter Rückfluss erhitzte. Nach Entfernung von allen unlöslichen Stoffen durch Filtration wurde das Filtrat einer Entfärbungsbehandlung mit Aktivkohle unterworfen und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der so erhaltene 40 Rückstand wurde aus 50 ml einer Mischung aus Äthanol und Methanol (1:1 V/V) umkristallisiert, wobei man 0,92 g 8-Ace-tylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-o-methoxyphenyl-l-piperazinyl)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 45 218,0 °C (unter Zersetzung) erhielt.

Beispiel 24

3,0 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3,4-dihy-50 drocarbostyril und 3,0 g 1-o-Tolylpiperazin wurden in 100 ml einer Mischung aus Acetonitril mit Methanol (2:1 V/V) gelöst und die Mischimg wurde 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und der 55 erhaltene Rückstand wurde in 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf man anschliessend die Lösung kühlte. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bis zu einem Volumen von 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Konzentrat wurde so Äthanol gegeben, bis die Mischung trübe wurde und die Mischung wurde dann erhitzt, wobei man eine klare Lösung erhielt, die einer Entfärbungsbehandlung mit Aktivkohle unterworfen wurde und dann abgekühlt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Methanol ge-65 waschen und getrocknet, wobei man 1,33 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-o-tolyl-1 -piperazinyl)]propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbosty-ril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 232 °C erhielt.

632 500 14

Beispiel 25 Beispiel 28

3,0 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3,4-dihy- 5,0 g 8-Äthoxycarbonylamino-5-hydroxy-3,4-dihydrocar-

drocarbostyril und 4,0 g 1-o-Methoxyphenylpiperazin wurden 8 bostyril wurden in 50 ml Methanol suspendiert und 50 ml EpiStunden unter Rückfluss in einer Mischung aus Acetonitril und chlorhydrin wurden zu der Suspension gegeben, worauf man 8 Methanol (2:1 V/V) erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung 5 Stunden unter Rückfluss erhitzte in Gegenwart von 3 Tropfen wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene unter verminder- Piperidin als Katalysator. Nach Beendigung der Umsetzung tem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zu 200 ml wurde das Umsetzungsgemisch unter vermindertem Druck bis Diäthyläther gegeben. Nach kräftigem Rühren liess man die zur Trockene konzentriert. Eine geringe Menge Äthanol und Mischung stehen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch 4 g 1-o-Methoxypiperazin wurden zu dem Rückstand gegeben Filtration gewonnen und mit Diäthyläther gewaschen. Die so 10 und die Mischung wurde unter Rückfluss 8 Stunden erhitzt, erhaltenen Kristalle wurden in Methanol gelöst und die Mi- Nach Beendigung der Umsetzimg wurde ein Überschuss an Di-schung wurde gekocht. Alle unlöslichen Stoffe wurden durch äthyläther zu dem Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde mit Eis gekühlt. gegeben, worauf man anschliessend die Mischung abkühlen

Dann wurde in das Filtrat unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas liess. Die überstehende Flüssigkeit wurde entfernt und der Nieeingeleitet. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration 15 derschlag wurde mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, abgetrennt, mit kaltem Methanol gewaschen und dann getrock- Das getrocknete Produkt wurde in 50 ml einer verdünnten net, wobei man 2,80 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-o-methoxyphenyl-l- Chlorwasserstoffsäure unter Erhitzen gelöst und alle unlösli-piperazinyl)]propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyriI-Hy- chen Stoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde drochlorid als farblose pyramidenartige Kristalle mit einem dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und

Schmelzpunkt von 211 bis 213,0 °C (unter Zersetzung) erhielt. 2oder erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert,

wobei man 1,6 g 8-Äthoxycarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-o-methoxyphenyl-l-piperazinyl)propoxy-3,4-dihydrocarbosty-Beispiel 2 6 ril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem

3,0 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3,4-dihy- Schmelzpunkt von 218,0 bis 221,0 °C (unter Zersetzung) er-drocarbostyril wurden in 100 ml Methanol suspendiert und zu 25 hielt.

der Suspension wurden 3,0 g l-m-Chlorphenylpiperazin-Hy-drochlorid und 3,0 g Natriumcarbonat gegeben und anschliessend wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendi- Beispiel 29 gung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abkühlen ge- 5,0 g 5-Hydroxy-8-methansulfonylamino-3,4-dihydrocar-lassen und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert. Die Kri- 30 bostyril wurden in 50 ml Methanol suspendiert und 50 ml Epi-stalle wurden mit Wasser gewaschen, um alle verbliebenen an- chlorhydrin und 1 ml Piperidin wurden zu der Suspension gege-organischen Bestandteile zu entfernen und die Kristalle wurden ben, worauf man 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Be-dann mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Die getrockneten endigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bis zur Kristalle wurden zu 150 ml einer 50%igen wässrigen äthanoli- Trockene unter vermindertem Druck konzentriert und der sehen Lösung gegeben und die Mischung wurde dann mit Chlor- 35 Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst. 5,0 g 1-o-Tolylpi-wasserstoffsäure sauer gestellt, worauf man anschliessend unter perazin-Hydrochlorid und 5,0 g Kaliumcarbonat wurden zu der Rückfluss erhitzte und dabei eine klare Lösung erhielt. Die Lö- Lösung gegeben und die Mischung wurde 8 Stunden unter sung wurde zur Entfernung von allen unlöslichen Stoffen fil- Rückfluss erhitzt, worauf man anschliessend unter verminder-triert und das Filtrat wurde einer Entfärbungsbehandlung unter- tem Druck zur Trockene konzentrierte. Nach dem Waschen des worfen, worauf man anschliessend das Filtrat kühlte. Die ausge- 40 Rückstandes mit Wasser wurde dieser in verdünnter Chlorwas-fallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit eiskal- serstoffsäure gelöst und alles unlösliche Material wurde durch tem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,86 g 5-[2- Filtration entfernt. Das Fütrat wurde mit Aktivkohle einer Ent-Hydroxy-3-(4-m-chlorphenyl-l-piperazinyl)]propoxy-8-urei- färbungsbehandlung unterworfen und unter vermindertem do-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222,5 °C (unter 45 Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,93 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-Zersetzung) erhielt. o-tolyl-l-piperazinyl)]propoxy-8-methansulfonylamino-3,4-di-

hydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 209,0 °C (unter Zerset-Beispiel27 zung) erhielt.

1,5 g5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3,4-dihy- 50 drocarbostyril wurden in 20 ml Methanol suspendiert und 5 ml

1 -Phenylpiperazin wurden zu der Suspension gegeben, worauf Beispiel 30

man anschliessend 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach 3,0 g 8-Cyclohexylcarbonylamino-5-(3-chlor-2-hydroxy)-

Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bis propoxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Methanol ge-zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert und der 55 löst und 8 g 1-Phenylpiperazin wurden zu der Lösung gegeben, Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde worauf man anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss erhitzte, mit Eis gekühlt, wobei das Produkt auskristallisierte. Die so Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde mit Di-kaltem Methanol gewaschen und in 50 ml 1 n Chlorwasserstoff- äthyläther gewaschen und anschliessend getrocknet. Der ge-säure gelöst. Die Mischung wurde dann zur Entfernung aller 60 trocknete Feststoff wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure unlöslichen Materialien filtriert und das Filtrat wurde einer Ent- gelöst und nach Entfernung von allen unlöslichen Bestandteilen färbungsbehandlung unterworfen. Zu dem Filtrat wurde Ätha- durch Filtration, wurde das Filtrat einer Entfärbungsbehand-nol gegeben, bis das Filtrat trübe wurde und die Mischung wur- lung unterworfen und dann wiederum zur Trockene konzende erhitzt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Die Lösung triert und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wurde abkühlen gelassen, wobei man 0,54 g 5-[2-Hydroxy-3- 65 wobei man 1,8 g 8-Cyclohexylcarbonylamino-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocar- (4-phenyl-l-piperazinyl)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Hy-bostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem drochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelz-Schmelzpunkt von 196 bis 198 °C (unter Zersetzung) erhielt. punkt von 187 bis 190 °C (unter Zersetzung) erhielt.

15

632 500

Bezugsbeispiel 14 Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde wie folgt bestimmt: Ausgewachsene männliche Mischlingshunde mit einem Gewicht von 10 bis 16 kg wurden mit Natriumpentobarbital, das intravenös verabreicht wurde, in einer Menge von 30 mg/kg Körpergewicht anästhesiert und in die Trachea der anästhesierten Hunde wurde eine Kanüle eingelegt. Zur Verhinderung einer Blutkoagulation wurde Heparin intravenös in einer Menge von 1000 Einheiten verabreicht und anschliessend wurde eine Kanüle in die rechte femorale Arterie gelegt. Die Versuche wurden unter künstlicher Beatmung in einer Menge von 20 ml/ kg, 18 Upm durchgeführt.

Der Blutdruck wurde mittels eines Druckumwandlers (MPU-0,5-Typ, Handelsname der Nippon Koden Co., Japan) bestimmt und der Pulsschlag (HR) wurde von der Pulswelle des Blutdruckes unter Anwendung eines Pulsschlagmessers (2130-Typ, Handelsname der Sanei Sokki Co., Japan) gemessen. Der Luftweg-Widerstand (AR) wurde nach der Methode von Kön-zett-Rössler bestimmt (Könzett H. & Rössler R., «Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur»

Arch. Exp. Path. Pharmak. 195,71-74,27-40 (1940) ) unter Verwendung eines Niederdruck-Druckumwandlers (LPU-0,1, Handelsname der Nippon Koden Co., Japan).

Die vorstehenden Parameter wurden kontinuierlich mit einem Vielfachschreiber (8S 28 Typ, Handelsname der Sanei Sokki Co., Japan) aufgezeichnet. Während des Versuches wurde Gallamin intravenös in einer Dosierung von 3 mg/kg in einstündigen Abständen verabreicht, um eine Schwankung des Luftweg-Widerstandes zu vermeiden.

Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der geprüften Verbindungen wurde bewertet in Form des Antagonismus (Inhibierung %) zu der Depression bei dem diastolischen Blutdruck (dBP) und hinsichtlich der Erhöhung der durch die intravenöse Verabreichung von Isoprenalin (1 (xg/kg) verursachten Erhöhung des Herzschlages und in Form des Antagonismus (In-5 hibierung %) der Unterdrückung der Erhöhung des Luftweg-Widerstandes der durch intravenöse Verabreichung von Histamin (5 (xg/kg) verursacht wurde, mittels Isoprenalin. In diesem Falle wurde das Histamin 45 Sekunden nach Verabreichung von Isoprenalin verabreicht.

io Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der geprüften Verbindungen wurde 10 Minuten nach der intravenösen Verabreichung der geprüften Verbindungen in einer Menge von 300 ng/kg gemessen und die erhaltenen Resultate werden in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt, in welcher Protactolol, 15 Atenolol, 5-(3-t-Butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydro-carbostyril-Hydrochlorid, 8-Acetylamino-5-(3-t-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochloridund 5- (3,4-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als Kontrollverbindungen verwendet wurden.

20

Tabelle 1

25

30

°h r

! 2

och chòh n

\/\ N O

nhr1 h

Probe Art und Stellung Nr. der -NHRrGruppe

-N.

/J

•R,

\

R4

Inhibierung (%)

HA HR*1 dBP*2 AR*3

6-NHCOCH,

NHCH

-CH,

HCl 25,3 17,8 11,3

8-NHCOCH,

-nhchjch -

och,

HCl 30,2 25,5 10,8

8-NHCONH2

O

ii

8-NHCOC2H5

-nhch2ch20 ——och3

-nhch2ch20 —p conh2

HCl 39,6 31,8 14,7

HCl 47,3 3,4 2,5

o

8-nhc o

ii

6-NHCCH3

-nhch2ch2-

-o-

3

och,

HCl 53,3 42,4 23,2

frei 37,2 11,3 12,6

7 8-nhs02— CV cee 3

-nhch2ch20 —conh2

HCl 26,8 11,4 10,2

632 500

(Fortsetzung)

16

10

8-NHS02CH3

O

ii

8-NHC-NH2

o ii

8-NHCCH3

/ \ N\ /

CH.,

'\ /

Cl

/—\

■N

\ /

och.

HCl 21,0 6,4 7,1

HCl 23,6 15,3 8,9

HCl 21,7 11,6 6,2

Fortsetzung Tabelle 1

Probe Kontrollverbindungen Nr.

Inhibierung (%) HR*1 dBP*2 AR* 3

11

. HCl

100 100 100

12

oh och2chch2nhch

/ch3

CH_

HCl

CH CNH H

•^It

36,8 44,2 47,6

13

oh I

qch2chch2nhch2ch2

/ \

. och

3

och,

HCl

87,2 65,6 79,1

14

/CH3

ch,cnh—^>— och2chch2nhch 44,6 1,7 36,2

oh ^ch,

(Proctolol)

15

/CH3

h^cchj-^ "^>-och2chch2nhch oh "^ch

(Atenolol)

32,8 17,2 4,9

*1HR = Pulsschlag

*2 dBP=diastolischer Blutdruck

*3 AR =Luftweg-Widerstand

Weiterhin wurden die akuten Toxizitäten der erfindungsge-mässen Verbindungen der Formel (I) bestimmt durch intravenöse Verabreichung (i.v.) und orale Verabreichung (p.o.) an 5 bis 6 Gruppen von Ratten (dd Stamm, Körpergewicht 18 bis 22 g, jeweils 10 Ratten in einer Gruppe), die 12 Stunden vor dem

Versuch nichts zu fressen bekommen hatten. Typische Verbin-65 düngen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), d.h. Verbindungen der Proben 2,3,4,6,7 und 10 der vorher gezeigten Tabelle 1, zeigten LD50-Werte (50%ige lethale Dosis) gemäss den Angaben in der nachfolgenden Tabelle 2.

Tabelle 2

Verbindung

Geschlecht i.v.

p.o.

(Probe Nr.)

der Ratten

2

männlich

158 mg/kg

1350 mg/kg

2

weiblich

142 mg/kg

1230 mg/kg

3

männlich

156 mg/kg

1340 mg/kg

4

männlich

145 mg/kg

1210 mg/kg

6

männlich

160 mg/kg

1380 mg/kg

7

männlich

115 mg/kg

1120 mg/kg

10

männlich

125 mg/kg

1170 mg/kg

7 632 500

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Dosierungsmengen von etwa 40 (ig bis etwa 2 mg/kg/Tag oral, intravenös, intramuskulär und intrarektal verabreicht werden. Typische Beispiele für geeignete Formulierungen werden 5 nachstehend angegeben, aber es soll hier betont werden, dass andere Formulierungsformen auch hergestellt werden unter Verwendung von anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und unter Verwendung von anderen Exzpientien, wie sie dem Fachmann auf dem hier angesprochenen pharmakologi-10 sehen Gebiet bekannt sind.

C

Claims

632 500

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines 3,4-Dihydrocarbostyril-derivates der allgemeinen Formel (I)

oh qch2-chch2n^

(I)

worin Rj eine gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonylgrup-pe, eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe oder eine Alkoxy-carbonylgruppe bedeutet ; R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgrup-pe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxyalkylgruppe bedeuten oder R2 und R3 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden und zwar Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino oder 1-Pi-perazinyl, wobei diese Gruppen mit einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, mit dem Proviso, dass, wenn die Gruppe -NHR! in 8-Stellung zu dem 3,4-Dihydro-carbostyrilkern gebunden ist, in welcher Ri eine Alkylcarbonyl-gruppe darstellt und einer der R2 oder R3 -Reste die Bedeutung Wasserstoff hat, die andere Gruppe R2 und R3 nicht eine Alkylgruppe sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (II)
5. Dihydrocarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I), sowie die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.

6.8-Acetylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-5 hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, gemäss Anspruch 5, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.
7. 8-Ureido-5-{3-[2-(4-methoxyphenoxy)äthylamino]-2-hydroxy}-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, gemäss Anspruch 5, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1. io 8.8-Äthoxycarbonylamino-5-{3-[2-(4-carbamoylphen-oxy)-äthylamino]-2-hydroxy}-propoxy-3,4-dihydrocarbosty-ril, gemäss Anspruch 5, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.

9.6-Acetylamino-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-15 hydroxy]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, gemäss Anspruch 5, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.
10.8-p-Toluolsulfonylamino-5-{3-[2-(4-carbamoylphen-oxy)-äthylamino]-2-hydroxy}-propoxy-3,4-dihydrocarbosty-ril, gemäss Anspruch 5, hergestellt nach dem Verfahren gemäss 20 Anspruch 1. ___
11.8-Ureido-5-[3-(4-m-chiorphenyl-l-piperazinyl)-2-hydroxy]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, gemäss Anspruch 5, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.

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