DE3034237A1 - Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel - Google Patents
Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittelInfo
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Description
•Μ-
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und antihistaminisch
wirkende Mittel, die das Carbostyrxlderivat als Wirkstoff enthalten.
. Gegenstand der Erfindung sind Carbostyrilderivate und ihre Salze der allgemeinen Formel (1)
ο - υ -
O)
in der R für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,
eine niedere Alkinylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als
substituierte Gruppe bzw. Gruppen haben kann, steht;
ρ
R für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe
R für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe
oder eine Phenylgruppe steht; R^ für eine niedere Alkylgruppe,
die eine oder mehrere Phenylgruppen als substi~ tuierte Gruppe bzw. Gruppen hat, oder eine Phenylgruppe,
die 1 bis 3 substituierte Gruppen aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppen und niedere Alkoxygruppen
haben k«nnf steht; R für ein WasserstoffatoiSj eine
Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe steht;
X für ein Halogonatora steht; Y für eine niedere Alkylengruppe
steht, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen als Substituiert bzvj. Substituenten haben kann; η den Wert
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O, 1 oder 2 hat; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen
der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril-Skelett
eine Einfach- oder Doppelbindung ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R^ eine niedere Alkylgruppe mit einer oder mehreren
Phenylgruppen als substituierte Gruppe(n) hat, dann R weder eine Hydroxylgruppe noch eine niedere Alkanoylgruppe
darstellt.
Die Carbostyrilderivate und ihre Salze der allgemeinen
Formel (1) haben ausgezeichnete antihistaminische Wirkungen und sind für Antihistaminika geeignet.
Durch die Erfindung werden daher weiterhin antihistaminisch
wirkende Mittel zur Verfügung gestellt, die als Wirkstoff mindestens ein Carbostyrilderivat oder ein
Salz davon der oben beschriebenen Art enthalten.
Ausgedehnte Tieruntersuchungen haben ergeben, daß die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate ausgezeichnete
antihistaminische Effekte bei weniger Nebenwirkungen, z.B. eines ZNS-Kontrolleffekts oder eines ß-adrenergischen
Nervenbiockierungseffekts, haben.
In verschiedenen medizinischen und pharmazeutischen Publikationen,
z.B. Goodman-Gilman's "YAKURI SHO" (Textbook of
Pharmacology) (erster Band)-»YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO
RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), Seiten 781-835 [publiziert von Hirokawa Shoten Co.(1974)}
"SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New Applied Pharmacology) von Hisoshi Uno, Seiten 307-319 [publiziert von Nagai Shoten
Co. (1970)]; "SHIN-YAIOJ TO RINSHO" (Journal of New
Remedies & Clinic), Band 20, Nr. 11, Seiten 129-133 (1971); und "KISO TO RINSHO" (laboratory and Clinic),
Band 10, Nr. 10, Seiten 17-27 (1976), wird beschrieben, daß im allgemeinen Antihistaminika die Isolierung eines
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BADORlGiNAL
BADORlGiNAL
Histainins vom kombinierten Typ, das bei Allergien durch
die' Antigen-Antikörper-Reaktion gebildet wird, nicht
hemmt, sondern die Kombination (ein kompetitiver Antagonismus) eines Histamins vom aktiven Typ mit einem Histamin-Akzeptor
unter Bildung eines antihistaminisehen Effekts
hemmt. Die erfindungsgemäßen antihistaminisch
wirkenden Mittel sind daher als Behandlungsmittel und prophylaktische Mittel für verschiedene allergische Erkrankungen
und Symptome geeignet, die durch die Kombination von Histamin und Histamin-Akzeptor bewirkt werden.
Beispiele hierfür sind allergische Symptome im Atmungstrakt, z.B. Niesen, Schnupfen, Stechen der Augen, der
Nase und der Kehle, Heufieber, Pollinosis, akute Urticaria (Jucken, Ödeme, Entzündungen und derg.), vaskuläre
Ödeme, Pruritus, atopische Dermatitis, Insektenbisse, Kontakt-Dermatitis, z.B. "urushi kabure" (Efeu-Vergiftung)
, Urticaria und ödemische Störungen bei Serumerkrankungen, allergische Rhinitis, allergische Conjunctivitis
oder Corneitis. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Antihistaminika auch als Ergänzungsmittel für die Behandlung
einer systemischen Anaphylaxie verwendet werden, bei der andere Autacoide als Histamin eine wichtige Rolle
spielen können. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate auch als Diagnostika zur MeG-sung
der Aktivität der Magensäureabscheidung verwendet werden.
Einige Carbostyrilderivate mit verwertbaren pharmakologischen
Effekten. z.B. anti-inf lamme tor.ischen Wirkungen.
Heranwirkungen auf die Blutplättchen-Aggregation, ZNS-Kontrolleffekt
und ß-ad:i energischem Nervenblockierungseffokt, sind in der Literatur bekannt, z.B. aus den US-PSon
3 994 900, 4 147 869; den DE-OSen 2 302 027 und
2 711 719? und den JA-ASsn 106977/1975 und 142576/1975.
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Diese Literaturstellen beschreiben jedoch nicht, daß diese Carbostyrilderivate antihistaminische Effekte hätten.
Andererseits sind andere Carbostyrilderivate mit antihistaminisehen
Effekten aus anderen Veröffentlichungen bekannt, z.B. aus der DE-OS 2 912 105 und den JA-ASen
16478/1979, 2693/1980, 89221/1980, 89222/1980. Diese bekannten
Carbostyrilderivate mit antihistaminischen Effekten unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen
Carbostyrilderivaten hinsichtlich des Typs und der substituierten Stellungen der substituierten Gruppen.
Yieiterhin haben die erfindungsgeraäßen Carbostyrilderivate
selektive antihistaminische Effekte, jedoch geringere ZNS-Kontrolleffekte und ß-adrenergische Nervenbiockierungseffekte
im Vergleich zu den bekannten Carbostyrilderivaten.
Nachstehend werden spezielle Beispiele für Gruppen R , R , R , R , X und Y der allgemeinen Formel (1) angegeben.
Die Bezeichnung "niedere Alkenylgruppe11 bedeutet eine geradkettig©
oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Vinylgruppe,
Allylgruppe, 2-Butenylgruppe, 1-Methyl-2-butenylgruppe.
2-Pentenylgruppe, 2-Hexenylgruppe \m& dergl..
Die Bezeichnung "niedere Alkinylgruppe" bedeutet eine geradkettige
over verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlensto ff atomen. Beispiele hiei^fur sind die Äthiny !gruppe f
Propargylgruppe, 2-Butinylgruppe, 1-Methyl-2~propargylgruppe,
2-Pentinylgruppe, 2-Hexinylgruppe und dergl..
Die Bezeichnung "niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere
Phenylgruppen als substituierte Gruppe(n) haben
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kann" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere
Phenylgruppen als substituierte Gruppen(n) haben kann. Beispiele hierfür sind die Methylgruppe, Äthylgruppe,
Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, tert Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe, Benzylgruppe,
1-Phenyläthylgruppe, 2-Phenyläthylgruppe, 3-Phenylpropyl
gruppe, 4~Phenylbutylgruppe, 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe,
5-Phenylpentylgruppe, 6-Phenylhexylgruppe, Diphenylmethylgruppe
und dergl..
Die Bezeichnung "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Beispiele hierfür sind die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe,
tert.-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und dergl,.
Die Bezeichnung "niedere Alkylgruppe mit einer oder mehreren Phenylgruppen als substituierte Gruppe(n)" bedeutet
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Phenylgruppen
als substituierte Gruppe(r.) hat. Beispiele hier~
für sind die Benzylgruppe, 1-Pherjyläthy!gruppe, 2-Phenyläthylgruppe
? 3-Phenylpropylgruppe, 4~Phenylbutylgruppe,
1,1-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe, 5~Phenylpentylgruppe,
6-Phenylhexylgruppe, Diphenylmethylgruppe und
dergl..
Die Bezeichnung "Halogenatoni" bedeutet ein Fluoratom,
ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom.
Die Bezeichnung "niedere Alkoxygruppe" bedeutet eine geradlcöttige
over vej.^zweifte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Beispiele hierfür sind die Methoxygruppo, Äthorygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, But-
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oxygruppe, tert.-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe, Hexyloxygruppe
und dergl
Die Bezeichnung "niedere Alkanoylgruppe" bedeutet eine ge
radkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Formylgruppe,
Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe,
Isobutyrylgruppe, Pentanoylgruppe, tert.-Butylcarbonyl·»
gruppe, Hexanoylgruppe und dergl..
Die Bezeichnung "niedere Alkylengruppe, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen als substituierte Gruppe(n) haben
kann" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine
oder mehrere Hydroxylgruppen als substituierte Gruppe(n) haben kann. Beispiele hierfür sind die Methylengruppe,
Äthylengruppe, Trimethylengruppe, 2-Methyltrimethylengruppe,
1-Methyltrimethylengruppe, Tetramethylengruppe,
Pentamethylengruppe, Hexamethylengruppe, 2»Äthyläthylen~
gruppe, 2,2-Dimethyltrimethylengruppe, 2-Hydroxytriraethy~
lengruppe, 2-Hydroxytetramethylengruppe, 2 t 3-Dihydroxytetramethylengruppe,
3-Hydroxypentamethylengruppe und dergl..
Typische Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) werden nachstehend beispielshaft wie folgt angegeben.
Die Bezeichnung "3»^-Dehydro-Verbindung", die am Ende
des Namens jeder Verbindung angegeben ist, bedeutet, daß es sich um eine Verbindung mit einer Doppelbindung zv/i~
sehen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett handelt.
5~[2-Hydroxy-3-(4-phenyl~1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydrο-Verbindung
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6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7~[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl~5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro
carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl«7~[2-hydroxy~3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl™8-[2~hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4--Dehydro-Verbindung
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbj.ndung
1-Ally1-7-[2~hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4~Dehydro-Verbindung
1 - Ben2yl-5-[2-liydroxy-3- (4-phenyl-1 -piperidyl) propox5r]-3»4-dihydrocar'bostyr*il
und seine 3»4-Dehydro-■ Verbindung
1-(4-Phenylbutyl)-β-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1~piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1 -Benzy].-7" [2-hydroxy-3- (4~phenyl-1 -piperidyl) propoxy]-3f4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
1-Propargyl-5~[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidsO.)-propoxy]~3>4-dihydrocarbostyril
und seine 3j4-DehyaiO~
Verbindung
1-Propargyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-i-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro~ Verbindung
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6-Chlor~5-[2~hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-prapoxy]-3,'4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl-5-brom-6~[2~hydroxy-3-(4-phenyl~1-piperidyl)
-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3»4~
Dehydro-Verbindung
Dehydro-Verbindung
6-Fluor-7-[2-(hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl) -propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-S-chlor-S-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)
-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6,8~Dichlor-5-[2-hydroxy-3- (4«phenyl-1 -piperidyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-Chlor-8-broin-7~C2-hydroxy-3- (4-phenyl-1 -piperidyl)-propoxy]-3,4-d-ihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl-5,6-dibrom-8-[2-hydroxy-3-(4-phenyl»1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril
und seine
3»4-Dehydro-Verbindung
3»4-Dehydro-Verbindung
6-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro»Verbindung
7- [2-H3''droxy-3- (4-benzyl-1 -piperidyl) -propoxy ] 3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2~Hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]»
3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro~ Verbindung
8-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1 -Methyl-5- [2-hydroxy-3- (4-benzyl-1 -piper-idyl) ■-propoxy
] -3,4-dihydro carbostyril und seine 3»4-Dehydix>~
Verbindung
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1-Methyl-7-[2-hydroxy~3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3j4-Dehydro-Verbindung
1-Propargyl-7~[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1-Allyl~5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl-6-chlor-7~[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)
-propoxy ]-3>4-dihydrocarbostyril und seine 3?4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-6 j8-dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3 f4-Dehydro-Verbindung
1-Allyl-6~chlor-7-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)
"propoxy]~3j4-dihydrocarbostyril und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
6,8-Dibrom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3>4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
5-{2~Hydroxy-3-[4-(2-phenyläthyl)-1-piperidyl]-propoxy;-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4~Dehy<i:ro-Verbindung
1-Methyl-7- {2~hydroxy-3-[4-(1-phenylethyl)-1-piperidyl]™propoxyj--3>4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Ve.vbindu.ng
1 -Eonsyl-5- ^2-hy c.roxy~3- [4- (4-phenylbutyl) -1 .piperdiyl]-propoxy}-3,4
dihydrocarbostyril und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
5-(4~Benzyl-1-piperidylraethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro~Verbindung
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--se--
5 _[2-(4-Benzyl-1-piperidyl)-äthoxy] -3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4~Dehydro-Verbindung
7_[2-(4-Benzyl-1 -piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 314-Dehydrο-Verbindung
6-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydrο-Verbindung
7-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[4-(4-Benzyl-1 -piperidyl)-butoxy ]-3,4-dihydi-ocarbostyril
und seine ^»^-Deirydro-Verbindung
7-[5-(4-Benzyl~1-piperidyl)-pentyloxy]~3 >
4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[6-(4-Benzyl~1-piperidyl)-hexyloxy]~3»4~di~
hydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl-5-[3-(4-bönzyl-i-piperidyl)-propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl~7-[3-(4-benzyl"1-piperidyl)-propoxyJ-
3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Hexyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)~propoxy]-3;4-
dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Allyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3 »4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbind"üng
1-Allyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-(1-Methylallyl)-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3>4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro~ Verbindung
1-Propargyl-7-[3-(4~benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3?4-Dehydro-Verbindung
1-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]~
3,4-dihydrocarbostyril und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
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-!?-^-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbpstyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-(4-Phenylbutyl)-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-prop
oxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5- {3-[4-(2-Phenyläthyl)-1-piperidyl]-propoxyl-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
7-l3~[4-(2-Phenylethyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-5-{3-[4-(2-phenylathyl)-1-piperidyl]-prop
oxyj -3,4-dihydrocarbostyril und seine 3 j4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-7-l3-[4-(1-phenyläthyl)-1-piperidyl]-prop
oxyi-3»4.-dihydrocarbostyril und seine 3 5 4-Dehydro -Verbindung
1 -Methyl~5 - {3- [ 4™ (4-phen3rlbutyl) -1 -piperidyl ] propoxy}-3
>4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl~7- {3 -[4-(6-phenyIhexyl)-1-piperidyl]-propoxyj-3j4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4~Dehydro-Verbindung
8-Brom-5-[3~(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbos^ril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Mothyl-S-brom-ö-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
6-Fluor-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]~
3 i 4-dihydro carbostyril und seine 3; 4-Dehydro -Verbind ung;
1-Benzyl-6-chlor-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3f4'-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Benzy1-5-chlor-3-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]«3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
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-.22—
•1-Benzyl-6-chlor-7~[2-(4-t>enzyl-1--piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
6,8-DiChIOr-S-[3-(4-benzyl~1-piperidyl)-propoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
e-Chlor-e-brom^·-[3-(4-benzyl~1-piperidyl) •■■propoxy
]-3,4~dihydro carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]~3,4-dihydro~
carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3 >
4-dihydro~ carbostyril und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
7_[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4~Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl~5"[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1 -Benzyl-7~ [3- (4-phenyl-1 -piperidyl) -propoxj^ j 3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1 -Benzyl-5- C 3- (4-phenyl-1 -piperidyl) -propoxjr ] ~
3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Propargyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro~Verbindung
1-Benzyl-6-chlor-5-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3*4-Dehydro-Verbindung
6,8-Dichlor-5~[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindmig
1 -Benzyl-ejS-dichlor-S- [3- (4-phenyl--1 -piperidyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro~ Verbindung
130016/0665 BAD ORIGINAL
PVC „
1-Methyl-S-chlor-?-[3-(4-phenyl-i-piperidyl)-propoxy
]- 3, 4-dihydro carbostyri 1 und seine jJj^-Detiydro-Verbindung
1-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
1-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3f4-d.ihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2~Methyl-3-(4~benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
7-[2-Methyl-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
7-[2,2-Dimethyl-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl-5-[2-methyl-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3>4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro~ Verbindung
1-Benzyl-7-[2-methyl-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3>4~dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
5-[2-Methyl~4-(phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
7-[2-Methy1-4-(phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl~5-[2-methyl-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3^-dihjrdrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-7-[2-methyl-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy
]-3»4-dihydrocarbostyril un.d seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-Chlor-5-[2- meUiyl-3~(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril
un.d seine 354-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-5-[3--(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy ]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
130016/0665
BAD ORIGINAL
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
4-Methy1-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
1,4-Dimethyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]~
3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-4-methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro~ Verbindung
4-Methy1-5-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
1,4-Dimethyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3j4-Dshydro-Verbindung
4-Methy 1- 5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4~clikydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-7 -[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1,4-Dimethyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)
-propoxy ]-3 »4-dihydrocarbostyril und seine 3?4~Dehydro-Verbindung
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro»Verbindung
4-Phenyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-4-phenyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydrü-Verbindung
1~Methyl-4-phenyl~5-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4~dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
130016/0665
4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-i-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
4-Phenyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl~1-piperidyl)-propoxy]~3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl^-phenyl-?-[2~hydroxy-3~(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3 * 4-Dehydro-Verbindung
4-Phenyl-7- [2-hydroxy-3- (4~phenyl--1 -piperidyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-4-phenyl~5-[2-hydroxy~3-(4-phenyl-1-piperidyl
)-propoxy] -3 > 4-dihydro carbostyril und seine
3,4-Dehydro-Verbindung
6-Chlor-7-i3~[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3»4~dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-{3-[4-(2""Pluorpheriyl)-1-piperidyl]-propoxyj2~
3(.4-dihydrocarbootyril und seine 3,4-Behydro-Verbindung
7-15- [4- (3-Chlorphenyl) -1 -piperidyl ] -propoxyj· 3
>4-dihydrocarbostyril und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
6- £3- [4- (4-Chlorphenyl) -1 -piperidyl ]~propoxyj- 3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7- {'5~ [4- (3,4-Dichlorphenyl) -1 -piperidyl ]~propoxyj 3t4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dshydrο-Verbindung
7-Ö-[4~ (2-Fiuorjjhenyl)-1 -piperidyl ]~propoxyj 3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3?4-Dehydro-Verbindung
5 {-3-(4-(2-Methylphenyl)-1-piperidyl]-propoxyj 3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-{3- [4- (4-Methyp. phenyl) -1 -piperidyl ]-propoxy}~
3 f4-dihydrocarbostyi'il und seine 3,4~Dehydro-Verbindung
7- {3~ [4- (2,3 --Dime thy !phenyl) -1 -piperidyl ]-propoxyj -
3,4-dihydrocarbostyril ι·:αά seine 3 j- 4~Dehydr ο -Verbindung
130016/0665
5- {?-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3
>4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydrο-Verbindung
7-^3- [4- (2-Äthoxyphenyl) -1 -piperidyl ] -propoxy] 3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-f3-[4~(3-Methoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydrο-Verbindung
8-£3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperidyl]~propoxy£-
3,4-dihydrocarbostyril und seine 3j4-Dehydro--Verbindung
7 --^3- [4- (j, 4-Dimethoxyphenyl) -1 -piperidyl ]-prop
oxy}" -3,4-dihydro carbostyril und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
7- ^3-[4-(3»4»5-Triraethoxyphenyl)-1 -piperid3'il]~
propoxjrj-^^-dihydrocarbostyril und seine 3j4-Dehydro-Verbindung
7- /3-[4-(2-Chlorplieriyl)-1-piperidyl]-propoxyi~
3,4-dihydrocarbostyril und seine 3*4-Dehydro-Verbindung
5-{3-[4-(4-Pluorphenyl)-1-p iperidyl]-propoxyi 3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydrο-Verbindung
5- £3-[4- (3-Methylphenyl) -1 -piperidyl ]-propoxyj--3,4-dih3''drocarbostyril
und seine 3» 4-Dehydro -Verbindung
7-/3- [4- ( 2-Methoxyphenyl) -1 -piperidyl ]-propoxyJ 3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-f2-Hydroxy-3-[4-(2-fluorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}--3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4--Dehydro~ Verbindung
7- jfe-Hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxj?·]-3,4-dihydro
carbostjrril und seine 3,4-Dehydro Verbindung
7~£2-Hydroxy-3-[4»(2~methoxyphenyl)-1-piperidyl]
piOpoxyj-3f4-uihydiOcar-bostyi1ii und .seint? 3>4-Deuydru-Verbindung
7" /?-~Hydroxy~3~ [4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1 ·-
piperidyl]«-propoxyl-3 j4»dihydrocarbostyril und seine
3 j 4-Dehydro-Verbindung
130016/066 5
7-£2-Hydroxy~3-[ 4- (2-methylphenyl)-1-piperidyl]-prOpoxyl;-3,-4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7- i2-Hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperidyl
]-propoxy$ -3,4-dihydrocarbostyril und seine 3>4-Dehydro
-Verbindung
7-£2~Hydroxy~3~[4~ [3-methylphenyl) -1 -piperidyl ]-propoxyj~3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-7-{3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy]-3,4~dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-5-f3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidylJ-propoxyi-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Debydro-Verbindung
4-Methyl-7-f 2-hydroxy-3- [4- (2-iaethoxyphenyl) -1 piperidyl]-propoxy?-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
5-{3~[4-(2~Fluorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy^-
3r4-dihydrocarbostyril und seine 3,4~Dehydro-Verbindung
7-£3"[4-(4~Fluorxihenyl)~i-piperidyl]-propoxyl-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
5~{3-[4-(3-Methy!phenyl)-1-piperidylJ-propoxy} 3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
7"{3-[4-(3--Methoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxyi-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-^2-Hydroxy-3-[4-(2-fluorphenyl)-1-piperidyl]-propoxyjr
-3,4-dihydro carbostyril und seine 3»4-Dchy>i^o-Verbindung
7-{2-Hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) -Ί -pipei'idyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbinduiag
7-{2-Hydroxy-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxyj'^^-dihydrocarbostyril
un.d seine 3,4-Dehydro-Ver-bindurxg
1300 167 0685
BAD ORIGINAL
4-Phenyl-1-[3-(2-oxo-T,2,3,4-tetrahydio chinolin-7-yl-oxy)
-propyl]-1 -methylpiperidiniuin-jodid
4-Phenyl-1-[3-(2-oxo-1,2,3» 4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)
-propyl ]-1 -methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl-1-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)
-propyl]-1 -methylpiperidinium-oodid
4-Phenyl-1-[3-(1-allyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrocMnolin-7-yl-oxy
) -propyl ]-1 -methylpiperidinium-oodid
4-Phenyl-1-[3-(i-"benzyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydro chinolin-5-yl-oxy)-propyl]-1-äthylpiperidinium-chlorid
4-Phenyl-1-[3-(1-propargyl .-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumchlorid
4-Phenyl-1-[3-(6-chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinivun-chlorid
4-(2-Fluorphenyl)-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)
-propyl ]-1 -methylpiperidiniiim-chlorid
4-(3-Chlorphenyl)-1-[3-(2-oxo-i,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro
chinolin-7-yl-oxy) -propyl]-1-methylpiperidiniumjodid
4-(2-Methylphenyl)-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)
-propyl ]-1 -methylpiperidinixim-jodid
4-(4-Methylphenyl)-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-chlorid
4-(2,3-Dimethylphenyl)-Ί-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumchlorid
4-(4-Methoxyphenyl)-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-chlorid
4-(2-Methoxyphenyl)-1-[3"(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
Zl·-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-[3-( 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
1 3'0O 16/0665
4-(3f4,5-Trimethoxyphenyl)-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl~oxy)
-propyl ]-1 -methylpiperidinium-chlorid
4-Benzyl-1~[3~(2~oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)~propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
4-Benzyl-1-[3-(2~oxo-1,2,3»4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-chlorid
4-Piieny 1-1 -[3-(2-oxo-1 ^-dihydrochinolin^-yloxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(2-oxo-1,2-dihydrochinolin
?-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
4-(3-Methylphenyl)-1-[3-(2-oxo-1,2-dihydrochinolin-5-yl~oxy)-propylj-i-methylpiperidinium-jodid
4~(3-Methoxyphenyl)-1-[3-(2-0X0-1,2-dihydrochinolin-7~yl~oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-chlorid
4-Benzyl-1-[3-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl-1-[2-hydroxy~3-(2-0X0-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl~oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl~1-[2-hydroxy-3-(2~oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl~oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-chlorid
4-Phenyl-1-[2-hydroxy~3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-teti"ahydrochinolin-7-yl-oxy)
-pr-opyl ]-1 -methylpiperidini-
4-Phenyl-1 - [ 2-hydrcxy-3« (1 -t»enzyl-2-üxo-1,2 f 3,4~
te trahydro chi.no lin-5-yl-oxs^) ~propyl]~1 -methylpiperidiniumj
ο did
U »Phenyl-1 - [2-hyc>roxy-3~ (6-chlor~2~oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin~7-yl-oxy)
-propyl ]-1 -nie n-- j OCiJAi
4-Phenyl"1-[2-hydroxy~3~(6,8-dibrom-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl"Oxy)-propyl]-1-methylpiperidiniujn.
-chlorid
4- ( 2-Fluorphenyl) -1 - [ 2-hydroxy-3- (2-cxo ·-1 ,2,3,4™
tetrfihydi"iC)chinolin~5-yl-oxy)-propyl]~1~methylpipGridi-
13001B/0665
4-(2-Methoxyphenyl)-1-[2-hydroxy-3-(2~oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-chlorid
4-(2,3-Dimethy!phenyl)-1-[2-hydroxy~3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin~7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-chlorid
4-(3-Chlorphenyl)~1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2~di~
hydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
4« (4-Methoxyphenyl) -1 ~[2-hydroxy--3- (2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidiniinn-öodid
4-(2-Methylphenyl)-1-[2-hydroxy-3-C2-OXO-1,2-dihydrochinolin-7~yl~oxy)
-propyl ]-1 -methylpiperidinixim-jodid
4-Hydroxy-4-phenyl-1-[2~hydroxy-3-(2-oxo-1,2,3»4-tetrahydrochinolin-5~yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumj
odid
4-Acetyl-4-phenyl-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro~
chinolin-5-yl-oxy) -propyl ]-1 -methylpiperidiniuiü-jodid
4-Hydroxy-4-phenyl-1-[2~hyaroxy-3~ (2-oxo-i,2,3*4-tetra.hydrochinolin-7-yl~oxy)-propyl]-1-methy3.piperidini~
um-jοdid
4-Ace tyl-4-phenyl-2- [ 3- (2-pxo --1,2,3,4- te trahydro chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydrο-Verbindung
5-f3-(4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Οβϊ^Ιι-ο-Verbindung
5-/3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-1-piperidyl]-propox3?j-3,4-dihydrOcarbostyril
und seine 3,4-Dehydro~ Verbindung
5- {3- [ 4-Hydroxy-4- (2-f luoi'phenyl) -1 -piperidyl}»
proiDoxyJ -3» 4-dihydro carbostyril land seine 3»4-Dohyd.vo-Verbindung
130016/0665
"Li-D \*Pj
5-{3-[4-Hydroxy~4- (2-chlorphenyl).-1 -piperidyl]-propoxy}-3>4-dihydrocarbostyril
. und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
5-{3-[4-Hydroxy-4-(3-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
5-^3-[4-Hydroxy-4-(4-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxyj-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
5- {3-[4-Hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxyJ-3j4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4~Dehydroverbindung
5-^3-[4-(Hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-1-piperidyl]-propox^3>4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro» Verbindung
5- {3-[4~Hydroxy-4-(3-bromphenyl)-1-piperidyl]-prOX3oxyj-~3
>4-aib.ydrocarbostyril und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
5- £3"-[4-Hydroxy"4~ (2-bromphenyl~1 ~piperidyl]-propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Behydro-Verbindung
5- {3-[4»Hydroxy-4-(4-jodphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}~3*4~dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(5-Phenyl-1,5,7~triazaspiro[4.5]decan-8-on~1-yl)-propoxy]~3»4~dihydrocarbostyril
und seine 3,4-De-hydrο-Verbindung
5-[1-(4-Hydroxy~4-phenyl-1-piperidyl)-methoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3j4-dihydrocarbost3Til
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4-Acetyl~4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3j4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4-Propionyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dil7ydrocarbostyril
und seine 3,4~Dehydr ο -Verbindung
130016/0665
-ZS-
5-[3-(4-Hexanoyl~4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-5-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3,.4-Dehydro-Verbindung
5-[4-(4-Hydroxy~4-phenyl-1-piperidyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydrο-Verbindung
6-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6~ £3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}~3
>4-dihydrocarbostyril und seine 3*4-Dehydro-Verbindung
6-^3-[4-Hydroxy-4-(4-f luorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy^-3>4-dihydrocarbost3
>'ril und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
6-^3-[4-Hydroxy-4-(2-fluorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy3~3
j 4-dihydro carbostyril und seine 3 > 4-Dehydro ·- Verbindung
6-^3-[4-Hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-1-p±peridyl]-propoxy}-3,4-dihjrdrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindun.g
6-^3-C4-Hydroxy-4-(3-chlorphenyl)-1»piperidyl]-propoxyj:-3^-d-ihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
6- £3- [4-Hydroxy-4- (4-broraphenyl) ~1 -piperidyl ]--propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
un.d seine 3,4-Dehyclro-Verbindung
6-Z3-[4-Hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperi-
<iyl]-propoxyi-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro
-Verbindung
6-£3-[4-Hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro~ Verbindung
130Ö16/0665
6-£3~[4-Hydroxy--4-(3-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-£3-[4-Hydroxy~4-(2-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxyjr-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3f4-Dehydro-Verbindung
6-{3-[4~Hydroxy-4-(4-jodphenyl)-1-piperidyl]-propoxy£-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[3-(4~Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[3-(4-Propionyl-4-pheny1-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
6-[3-(4-Hexanoyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
7-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
7- [3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydrc-Verbindung
7-{3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3»4~dihydrocarbostyril
und seine 3>4~Dehydro-Verbindung
7-^3-[4~Hydroxy-4-(2~fluorphenyl)-1~piperidyl]-propoxy}-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
7-f3-[4-Hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxyj-3f4-dihydrocarbostyr.il
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
1-i 3- [4-»Hydroxy-4- (3-chlorphenyl) -'i -piperidyl ]-propoxy^-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4- .ehydro-Verbindung
7-£>- [4-Hydroxy-4- (4-broBiphenyl) -1 -piperidyl ]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
13D016/0665
6-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
7« £3-[4-Hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy?-3,4~dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7- £5-[4-Hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dlhydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
7-£3-[4-Hydroxy-4-(3-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»^-Dehydro-Verbindung
7-/3-[4-Hydroxy-4-(2-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxyJ-S^-dlhydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-{3-[4-Hydroxy-4-(4-jodphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl~1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
8- i3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}~3*4-dihydrocarbostyril
und seine 3>A-Dehydro~ Verbindung
8- {3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)»1-piperidyl]-propoxylr-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4—Dehydro-Verbindung
8-^3-[4-Hydroxy-4-(2-fluorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
8- {5-[4-Hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxyl-3,4~dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Deiiydrü-Verbindung
8-/3-[4«H.ydroxy~4~(3-chlorphenyl)-1 -piperidyl ]-propoxy}-3,4-dihydro
carbostyril und seine 3>zi-Dehydro-Verbindung
13DÖ16/0665
8- {3-[4-Hydroxy-4~(4-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4~dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7_[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[3-(4-Propionyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[3-(4-Hexanoyl"4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
7-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[6-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-hexyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-/3-[4-Hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperidyl]■
propoxy}-3,4-dibydrocarbos'tyril und seine 3,4~Dehydro-Verbindung
8- {3 -[4-Hydroxy~4~(3-fluorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyTil
und seine 3>4-Dehydro-Verbiridung
8-{3-[4-Hydroxy-4-(3-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-£3-[4-Hydroxy-4-(2-broraphenyl)-1-piperidyl]-propoxj'-J-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
8- {3-[4~Hydroxy-4-(4-jodphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4-Acetyl-4~phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4~dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4-Propionyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4-Hexanoyl~4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
130016/0665
7-[2-Hydroxy-3~(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dlhydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[2-Hydroxy-3-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4~dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5- i2-Hydroxy-3-[4-hydroxy-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl
]-propoxy}-3,4~dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindlang
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3>4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-£2~Hydroxy-3"(4-acetyl-4-(3-methoxyplienyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocs.rbostyril
und seine 3,4 Dehydro-Verbindung
5-£2-Hydroxy-3-[4-acetyl-4-(2,3-dimethy!phenyl)-1-piperidyl]-propoxyj-3»4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5~[2-Hydroxy-3~(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy
]-4-me thy 1-3,4-dihydro carbostyril und seine 3*4·»
Dehydr ο-Vex'bindung
7-[2-Hydroxy-3-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-4-phenyl-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3»4-Dehydrο-Verbindung
5-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-4~phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-4-methyl-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3*4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4~Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-4-methyl-3»4-dihydrocarbostyi"il
und seine 3t4-Dehydro-Verbindung
7-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-4-phenyl-3,4-dihydröcarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2-Hydroxy-3~(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-d.iiiydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro~ Verbindung
130016/0665
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-acetylr4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,/f-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1~Benzyl-7-[2-hydroxy-3-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-D ehydrο-Verbindung
1-Methyl-5-[2~hydroxy-3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
5-[3-Hydroxy-4-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2-Hydroxy-4-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-/2-Hydroxy-3-[4-hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxyi-3
»4-dihydrocai'bostyril und seine
3,4-Dehydro-Verbindung
1-Methyl-5-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3>4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4-Dehydro-Verbindung
1-Benzyl-7-[3-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3>4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
1-Allyl-5-[3-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]~3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3t4-Dehydro~ Verbindung
1-Propinyl -7-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3f4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro-
1-(4-Phenylbutyl)-5-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-uihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydro~Verbindung
130016/0665
BAD
1-Butyl-7-[3-(4-aeetyl-4~phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3,4-Dehydrο-Verbindung
1-Crotyl-7-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und seine 3>4~Dehydro-Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt v/erden, z.B. nach folgendem
Reaktionsschema 1.
Reaktionsschema 1
+ HN
R-
(3)
(2)
worin R1, R2, R3, R4,,X, Y, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett
die gleichen Bedeutungen, wie oben definiert, haben und X für ein Halogenatom steht.
Somit wird die Verbindung der allgemeinen Formel (1) dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel (2) mit einem bekannten Piperidinderivat der
allgemeinen Formel (3) umsetzt. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
130016/066S
BAD ORIGlNAl,
Ή' ' 3Ό34237
-•59·- .
bei Raumtemperatur bis etwa 2000C, vorzugsweise bei einer
Temperatur im Bereich von 60 bis 1200C, über mehrere
Stunden bis 24 Stunden durchgeführt v/erden.
Was das inerte Lösungsmittel anbetrifft, bestehen keine besonderen Beschränkungen. Jedes beliebige Lösungsmittel,
das keinerlei nachteilige Effekte auf die Reaktion ausübt, kann verwendet werden. Beispiele hierfür sind Äther,
wie Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Äthylenglykol-dimethyläther,
etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc.; niedere Alkohole, wie Methanol,
Äthanol, Isopropanol, etc.; und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid
(DMSO), etc.. Die Reaktion kann vorteilhafterweise unter Verwendung einer basischen"Verbindung als Dehydrohalogenierungsraittel
durchgeführt werden. Was die basische Verbindung betrifft, bestehen keine spezifischen Beschrän .-kungen.
Es können alle beliebigen basischen Verbindungen verwendet werden, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin,
Pyridin, Chinolin oder dergl.. Die Reaktion kann auch unter Verwendung eines Alkalimetalljodids, z.B. von
Kalium- oder Natriumiodid, als Reaktionsbeschleuniger durchgeführt v/erden. Das Verhältnis der Menge der Verbindung
der Formel (2) zu der Menge der Verbindung der Formel (3) bei der obigen Reaktion ist zweckmäßigerweise
so bemessen, daß die letztgenannte Verbindung in äquimolarer Menge bis zu einer überschüssigen Menge, vorzugsweise
einer äquimolaren Menge, bis zu der Sfachen molaren Menge der erstgenannten Verbindung, mehr bevorzugt einer
äquimolaron Mengen bis zu der 1,2fachen molaren Menge der erstgenannten Verbindung verwendet wird.
130016/0665
Z 1Q
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2), die als Ausgangsmaterialien
bei der Umsetzung gemäß Reaktionsschema
1 verwendet werden, schließen neue Verbindungen ein. Diese Verbindungen können nach den folgenden Reaktionsschemata
2 und 3 hergestellt werden.
Reaktionsschema 2
Halogenierung
OH
Hydrolyse
Darin haben R , R , R , X und die Kohlenstoff--Kohlen»
Stoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett
die oben angegebenen Bedeutungen, und R' steht für eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere
Äikanoylgruppe, während n! den Wert 1 oder 2 hat.
130016/08 6 5
Reaktionsschema 3
0 - Y - X1
+ χ-γ-χ —^
(9)
(8)
Darin haben R1, R2, X, X1, Y, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoff
bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen, und
2
X steht für ein Halogenatom.
X steht für ein Halogenatom.
Bei der Reaktion gemäß Reaktionsschema 2 kann eine Verbindung
der allgemeinen Formel (5) dadurch erhalten werden, daß man eine Hydroxj^carbostyril-Verbindung der
allgemeinen Formel (4) mit einem Halogenierungsmittel umsetzt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel (7), hergestellt durch Umsetzimg einer Alkoxy- oder Alkanoyloxy-carbostyril-Verbindung der allgemeinen
Formel (6) mit einem Halogenierungsmittel hydrolysiert. Die Halogenierungsreaktion kann unter Verwendung bekannter
Halogenierungsmittel durchgeführt werden, z.B. von Fluor, Chlor, Brom, Jod, Xenondifluorid, Sulfurylchlorid,
Natriumhypochlorit, Unterchlorigersäure Unterbromigersäure,
Bleichpulver, Jodchlorid oder dergl.. Die Menge an Halugeniex'-uxigbiüittel kaiui in geeigneter Weise aus einem
weiten Bereich entsprechend der Halogenatome ausgewählt werden, die in die Ausgangsverbindung (4) oder (6) eingeführt
worden solion. Im Falle der Einführung von 1 Halogenatom, wird das Halogenierungsmittel gewöhnlich in einer
äquimolaren oder überschüssigen Menge, vorzugsweise
13001 6/0665
3 O 3 A 2 3 7
der 1- bis 1,5fachen molaren Menge der Ausgangsverbindung,
verwendet. Im Falle der Einführung von 2 Halogenatomen wird das Halogenierungsmittel in der 2fachen molaren Menge
bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise in der 2-bis 3fachen molaren Menge der jeweiligen Ausgangsverbindungen,
verwendet. Die Halogenierungsreaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser,
Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder einem Gemisch davon, durchgeführt. Die
Reaktionstemperatur ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen, doch wird gewöhnlich die Reaktion bei einer
Temperatur im Bereich von etwa -20 bis etwa 1000C, bevorzugt
bei 00C bis Zimmertemperatur, durchgeführt. Die Reaktion
ist innerhalb eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis
etwa 20 Stunden vervollständigt.
Die Hydrolysereaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (7) \rariiert entsprechend dem Typ von R^ in der Formel
(7). Wenn z.B. R^ eine .niedere Alkanoylgruppe ist, dann
kann die Hydrolysereaktion bei den Bedingungen einer gewöhnlichen Hydrolysereaktion eines Esters durchgeführt
werden. Insbesondere kann die Hydrolyse vorteilhaft in Gegenwart einer basischen Verbindungen, z.B. von Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat; einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure
oder Salzsäure; einer organischen Säure, wie Essigsäure, einer aromatischen Sulfonsäure, und in Gegenwart
eines üblichen inerten Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran oder
Benzol, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich Raumtemperatur bis etwa 1500C, bevorzugt .50
bis 1000C. Die Reaktion wird innerhalb von 1 bis etwa 12 Stunden vervollständigt. Wenn alternativ R eine niedere'
Alkylgruppe ist, kann die Hydrolysereaktion bei üblichen Hydrolysebedingungen des Äthers durchgeführt wer«
130016/066 5
den. Insbesondere kann die Reaktion unter Verwendung von Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Bortribromid, Bromwasserstoffsäure
oder Trimethylsilylchlorid als Katalysator und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser,
Methanol, Äthanol, Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder dergl., bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis
etwa 2000C, bevorzugt bei Raumtemperatur bis 1200C, über
mehrere Stunden bis etwa 12 Stunden durchgeführt werden. Bei beiden Hydrolysereaktionen ist die Menge des verwendeten
Katalysators keinerlei spezifischen Beschränkungen unterworfen. Gewöhnlich wird dieser im Überschuß über
die Ausgangsverbindung, die hydrolysiert werden soll, eingesetzt.
Bei der Reaktion gemäß Formelschema 3 kann die gewünschte
Verbindung der allgemeinen Formel (2) dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (8)
mit einer Verbindung der· allgemeinen Formel (9) umgesetzt wird. Die Reaktion kann .unter Verwendung einer basischen
Verbindungen, z.B. eines Dehydrohalogenierungsmittels, in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis
etwa 2000C, vorzugsweise bei 50 bis 1500C, über mehrere
Stunden bis etwa 15 Stunden durchgeführt werden. Hinsichtlich
des Lösungsmittels liegen keine besonderen Beschränkungen vor, und alle beliebigen Lösungsmittel, die
die Reaktion nJdit beeinträchtigen, können verwendet werden.
Beispiele hierfür sind die obengenannten niederen Alkohole, Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder dergl. und Ketone, wie Aceton, Hethyläthy!keton oder dergl.. Hinsichtlich
des Dehydrohalogenierungsmittels bestehen ebenfalls keinerlei besondere Beschränkungen. Übliche basische Verbindungen
können verwendet werden, z.B. die obengenannten basischen. Verbindungen und weiterbin Natriummethoxid» Natriui.cäthoxid,
Kaliuiaäthoxid, metallisches Kalium oder
130016/068S
—44--
dergl.. Bei der obigen Reaktion kann ein' Alkalimetall-3odid,
wie Natriumiodid, Kaliumiodid oder dergl., als Reaktionsbeschleuniger
verwendet werden. Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (8) zu der Menge an Verbindung
der Formel (9) ist keinen besonderen Beschränkun- · gen unterworfen, doch ist es zweckmäßig, daß letztere
in äquimolarer Menge oder in höherer Menge, gewöhnlich in der 1- bis 1,5fachen, vorzugsweise 1- bis 1,2fachen,
molaren Menge der erstgenannten Verbindung,verwendet wird.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) kann auf diese' Weise erhalten werden, die als Ausgangsmaterial für die
Erfindung verwendet wird.
Bei der Reaktion gemäß Formelschemata 2 und 3 schließen
unter Verbindungen der allgemeinen Formeln (4), (6) und (8),die Ausgangsmaterialien für die Reaktionen sind,
solche mit Substituentengruppen, bei denen R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, neue Verbindungen ein. Diese
Verbindungen können leicht hergestellt werden5 indem
-ι man ein bekanntes Hydroxycarbostyril, bei dem R ein
Wasserstoffatom ist, als Ausgangsmaterial verwendet und
es mit einem Halogenid in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie eines Alkalimetalls, z.B. von Natriummetall
oder Kaliummetall, eines Alkalimetallsamids, wie von Natriumamid oder Kaliumamid, oder von Natriumhydrid, in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid; Hexamethylphosphoryl-triamid,
bei einer Temperatur von O bis etwa 7O0C, vorzugsweise bei O0C bis Raumtemperatur, während
etwa 30 Minuten bis 12 Stunden umsetzt, sodann die auf diese Weise gebildete Verbindung unter ähnlichen Bedingungen,
wie bei der Hydrolyse einer niederen Alkylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (7) gemäß
Reaktionsschema 2, hydrolysiert. Bei der obigen Reaktion kann das Verhältnis der Mengen an basischer Verbindung
130016/06 6 5 BAD ORIGINAL
und des Halogenids zu der Menge der Ausgangsverbindung geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden*
Vorzugsweise wird jedoch die 2- bis etwa 1Ofache molare
Menge, vorzugsweise die 2- bis 4-fache molare Menge, des Ausgangsmaterial verwendet.
Reaktionsschema 4
OH
^ + X-Y-N
R-
(10)
(8)
R2,
R3,
(D R4, X, X2, Y, η und die Kohlen-
darin haben R ,
stoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung
im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen.
Durch Umsetzung einer Hydroxycarbostyril-Derivats der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (10) kann die gewünschte Verbindung gemäß der Erfindung hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen
bei der Reaktion gemäß Formelschema 4 sind ähnlich wie bei der Dehydrohalogenierung bei der Reaktion gemäß
Forme!schema 4.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (10), die bei der
obigen Reaktion gemäß Formelschema 4 verwendet werden, schließen einige neue Verbindungen ein. Diese Verbindun-
130016/0665
.tfl.
gen können leicht durch eine Reaktion gemäß Formelschema 5 hergestellt werden.
Reaktionsschema 5
2 1
x -Y-x
X2-Y-
(3)
(10)
12 ~*>
4
; Darin haben X , X , Y, R xmß. R die oben angegebenen Bet
' deutungen.
' deutungen.
Die Reaktion kann bei Bedingungen durchgeführt werden,die
ähnlich sind wie bei der Reaktion der Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (3) in dem
oben angegebenen Reaktionsschema 1.
Weiterhin kann unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eine Verbindung mit einer Gruppe der Formel
-CH0-CH-CH0- für Y in folgender Weise nach einer Reaktion
OH
gemäß Formelschema 6 hergestellt werden.
gemäß Formelschema 6 hergestellt werden.
Reaktionsschema 6
OH
(8)
CHC
0 (11)
(12)
130016/0685
0H ■· ι.
ην )<r \
ι ' /r~AR
R3 OCH0CHCH0-N
(3) V
(la)
Darin haben R1, R2, R5, R, X, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen;
X^steht für ein Halogenatom und Z für eine Gruppe der
OH
Formel -CH - CH2 oder -CH-
Bei der Reaktion gemäß Reaktionsschema 6 wird die Reaktion
der Verbindung der Formel (8) mit einem Epihalogenhydrin der Formel (11) in Gegenwart einer geeigneten basischen
Verbindung, z.B. einer anorganischen basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumäthoxid, Natriumhydrid, Natriummetall, Kaliummetall, Natriumamid oder dergl.;
einer organischen basischen Verbindung, z.B. Piperidin, Pyridin, Triäthylamin oder dergl.; in Abwesenheit oder
in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie oben erwähnt, z.B. einem niederen Alkohol, einem Keton,
einem Äther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, Wasser oder dergl., durchgeführt. Bei dieser Reaktion ist
das Verhältnis der Menge an Verbindung der Formel (11) zu der Menge an Verbindung der Formel (8) gewöhnlich eine
äquimolare oder eine überschüssige Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 5- bis 1Ofache molare Menge, der
letzteren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von
130016/0885
O Ms 150°C, vorzugsweise 50 Ms 1000C, durchgeführt werden.
Bei der obigen Reaktion wird ein Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel (8) mit der Hydroxylgruppe in der
Verbindung der allgemeinen Formel (11) umgesetzt, wodurch eine (2,3-Epoxy)-propoxy-Gruppe oder eine 3-Halogeno-2-hydroxypropoxy-Gruppe
der letztgenannten Verbindung verliehen wird. Im allgemeinen wird das Reaktionsprodukt in
Form eines Gemisches erhalten.
Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann so, wie es ist, z.B. in Form des Gemisches ohne Reinigung zur Trennung
der jeweiligen Bestandteile des Gemisches, verwendet werden, um die Umsetzung mit dem Piperidinderivat der Formel
(3) durchzuführen. Alternativ wird das Reaktionsprodukt ■ durch übliche Reinigungsmethoden, z.B. fraktionierte Umkristallisation,
Säulenchromatographie oder dergl., aufgetrennt, um die Verbindung mit der 2,3-Epoxypropoxy-Gruppe
und die Verbindung mit der 3-Halogeno-2~hydroxypropoxy-Gruppe voneinander abzutrennen. Hierauf können die
einzelnen, voneinander abgetrennten Verbindungen mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (3) umgesetzt
werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (12) mit einer Verbindung der Formel (3) wird in Gegenwart oder in Abwesenheit
eines geeigneten inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 2000C, vorzugsweise
bei einer Temperatur von 60 bis 1200C, durchgeführt, wobei die Reaktion gewöhnlich innerhalb von mehreren
Stunden bis 24 Stunden vervollständigt ist.
Bei dieser Reaktion ist das Lösungsmittel keinen speziellen Beschränkungen unterworfen und alle beliebigen Lösungsmittel
können eingesetzt werden, die die Reaktion nicht beeinträchtigen. Beispiele hierfür sind die oben-
130016/06 85
genannten Äther, aromatischen Kohlenwasserstoffe, niederen
Alkohole, Dimethylformamid, Diraethylsulfoxid oder dergl..
Weiterhin kann die bei der Reaktion erforderlichenfalls eine übliche basische Verbindung zu dem Reaktionssystem
zugesetzt werden. Als basische Verbindung können anorganische basische Verbindungen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid oder dergl.; organische tertiäre
Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin oder dergl., verwendet werden.
Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (3) zu der Menge der Verbindung der Formel(i2) ist ge\röhnlich
eine äquimolare bis überschüssige Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 5fache molare Menge, am meisten
bevorzugt eine äquimolare bis 1,2fache molare Menge, der
letzteren.
Unter den erfindungsgemäßen Carbostyrilderivaten der
allgemeinen Formel (1) kann eine Verbindung, bei der R ©ine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, aus
einer Verbindung, bei der R ein Wasserstoffatom ist,
als Ausgangsrnaterial nach einem Verfahren gemäß Reaktionsschema 7 hergestellt werden.
Reaktionsschema 7
O - Y - N
(13)
(Ib)
(lc)
130018/0685
Darin haben R2, R? t R , X, Y, η und die Kohlens to ff-Kohlenstoff
bindung zwischen der 3- und 4- .Stellung des
Carbostyril-Skeletts die oben angegebenen Bedeutungen;
Λ 1 '
X steht für ein Halogenätom und R für eine niedere
Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen
als substituierte Gruppe(n) haben kann.
Die Reaktionsbedingungen bei dem Reaktionsprozeß gemäß Formelschema 7 sind ähnlich wie bei der Reaktion der Verbindung
der Formeln (4), (6) oder (8), wobei R ein Wasserstoffatom ist, mit einer Halogenidverbindung, mit
der Ausnahme, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (13) in einer äquimolaren bis etwa ^fachen molaren Menge,
vorzugsweise einer äquimolaren Menge, einer Verbindung der .allgemeinen Formel (1b) verwendet wird.
Weiterhin kann unter den erfindungsgemäßen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (1) eine Verbindung,
bei der die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett eine Doppelbindung ist, erhalten werden, indem man eine Verbindung, bei
der die entsprechende Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett eine
Einfachbindung ist, dehydriert. Alternativ kann ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1), bei dera
die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellun.g im Carbostyril-Skelett eine Einfachbindung
ist, dadurch erhalten v/erden, daß man katalytisch eine Verbindung reduziert, bei der die entsprechende Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett eine Doppelbindung ist. Jedoch
ist im letzteren Falle eine Verbindung mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren niederen
13001 6/066
Alkeny!gruppen oder einer oder mehreren niederen Alkinylgruppen
als substituierte Gruppe(n) nicht geeignet, um eine solche katalytisch^ Reduktion durchzuführen.
Zusätzlich zu der obigen Weise können die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1d)
auch nach einem Verfahren gemäß dem folgenden Reaktionsschema 8 hergestellt werden.
Reaktionsschema 8 CH2 - CHCH2X^ +
(11)
(8)
HN
R-
Z ' - CH2 - N
(3)
OH
OCH2CHCH2-N
(14)
R-
R-
(Id)
Darin haben R1, R2, R^, R , X3, η lund die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen; Z'
steht: für eine Gruppe der Formel -CH - CH- oder OH
1 300 1 6/0B65
Bei der Reaktion gemäß Formelschema 8 kann die Reaktion der Verbindung der Formel (8) mit der Verbindung der
Formel (14)' bei Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich sind wie bei der Reaktion der Verbindung der Formel
(12) mit einer Verbindung der Formel (3) im Reaktionsschema 6. Weiterhin kann die Reaktion der Verbindung der
Formel (3) mit einer Verbindung der Formel (11) auch bei Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich sind wie
bei der Reaktion der Verbindung der Formel (8) mit der Verbindung der Formel (11).
Die so hergestellten erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate können leicht in ihre Säureadditionssalze durch
Umsetzung mit pharmazeutisch annehmbaren Salzen umgewandelt
werden. Die vorliegende Erfindung schließt auch solche Säureadditionssalze ein. Beispiele für geeignete
Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und dergl.;
organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure
und dergl..
Unter den erfindungsgemäßen Carbostyrilderivaten bilden Verbindungen, bei denen die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett eine Doppelbindung ist, leicht ihre Salze, indem sie mit
basischen Verbindungen, wie Metalloxiden, z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid oder dergl>,
umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate können quaternäre
Salze bilden, indem man das Stickstoffatom im Piperidinring mit halogenisiertem niederein Alkyl umsetzt„ wie
im Reaktionsschema 9 gezeigt wird.
1300 16/0 665
Reaktipns senema 9
O - Y - N
(D
(15)·
(le)
R2, R5,
Darin haben R1, R2, R5, r\ Y, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen;
R steht für eine niedere Alkylgruppe und Q für ein Halogenatom.
Die Reaktion kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können
niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder dergl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol,
Xylol oder dergl., Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl., Chloroform, Trichloräthylen, Dimethylformamid
(DMF), Dimethyl) sulf oxid (DMSO), Hexametaphosphoryltriamid
oder dergl. verwendet werden.
Das Verhältnis der Menge an Verbindung der Formel (15) zu der Menge an Verbindung dor Formel (1) ist gewöhnlich
mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare
bis 5fache molare Menge, der letzteren Verbindung,
Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von O bis etwa 2000C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 800C,
16/0
und über einen Zeitraum von 1 bis etwa 8 Stunden durchgeführt
.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (le), die nach dem Verfahren gemäß Reaktionsschema 9 hergestellt worden sind, kann, wenn Q ein Halogenatom
mit einer Atomzahl, die größer ist als diejenige des Chloratoms, bedeutet, die genannte Verbindung in eine
andere Verbindungen der Q ein Chloratom ist, umgewandelt
werden, indem man die Verbindung mit Silberchlorid zur Umsetzung bringt. In ähnlicher Weise kann, wenn
Q ein Halogenatom mit einer Atomzahl, die größer ist als diejenige des Bromatoms, bedeutet, die Verbindung in eine
andere Verbindung umgewandelt werden, in der Q ein Bromatom ist, indem man die Verbindung mit Silberbromid
umsetzt. Eine solche Umwandlungsreaktion des Halogenatoms kann vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels,
z.B. eines obengenannten niederen Alkohols, von Di~ methylformamid, Dimethylsulfoxid oder Wasser, durchgeführt
werden. Das Verhältnis der Menge an Silberhalogenid zu der Menge an Ausgangsmaterial ist mindestens eine
äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 6fache
molare Menge, der letzteren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von O bis etwa 8O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur
bis 5O0C, innerhalb eines Zeitraums von 5 Ms
etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
Die gewünschten Verbindungen, wie sie nach den Verfahren gemäß den obigen Reaktionsschemata hergestellt werden,
können leicht durch übliche Trennmaßnahmen, wie Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Umkristallisation, Säulenchromatographie,
präparative Dünnschichtchromatographie etc., isoliert und gereinigt werden.
130016/0665
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen auch ihre opti-
sehen Isomere einschließen.
Für antihistaminisch wirkende Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in Form einer pharmazeutischen
Zubereitung zusammen mit den üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern verwendet werden. Beispiele
für Träger, die entsprechend der gewünschten Form der pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, sind Verdünnungsmittel
oder Exzipienten, z.B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Desintegrierungsmittel,
oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel.
Keine besonderen Beschränkungen bestehen hinsichtlich der Verabreichungsform, und die erfindungsgemäßen Verbindungen
können in jeder gewünschten Einheitsform als Antihistaminika verwendet werden. Typische Einheitsformen
sind z.B. Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien,
Injektionsflüssigkeiten (Lösungen und Suspendionen) und Salben. Zur Verformung in Form von Tabletten können auch
Träger, die üblicherweise auf diesem Gebiet weit verwendet werden, eingesetzt werden,z.B. Exzipienten, wie Lactose,
Saccharose, Natriumchlorid, Glucoselösung, Harnstoff,
Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Äthanol,
Propanol, einfacher Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose,
Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Desintegrierungsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat,
Agar-Agar-Pulver, Laminaliapulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Tween-Netzmittel, Natriumlaurylsulfat,
Monoglyceride von Stearinsäure, Stärke, Lactose;
130016/068S
—56—
Desintegrierungsinhibitoren, wie Saccharose, Stearin, Kokbsnußbutter, hydriertes Öl; Absorptionsbeschleuniger,
wie quaternäre Ammoniumbasen; Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel,
wie Glycerin oder Stärke; Adsorbierungsmittel, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale
Kieselsäure; Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver, Macrogol, festes Poly«
äthylenglykol etc.. Im Falle von Tabletten kann weiterhin eine Beschichtung mit den üblichen Beschichtungsniaterialien
durchgeführt werden, um zuckerbeschichtete Tabletten, mit Gelatinefilm beschichtete Tabletten, darmbeschichtete
Tabletten, Tabletten, die mit Filmen beschichtet sind, oder doppelschichtige Tabletten und vielschichtige
Tabletten herzustellen.
Zur Verformung zu Pillen können Träger, die bekannt und auf diesem Gebiet weit verbreitet sind, eingesetzt werden,
z.B. Exzipienten, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kokosnußbutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin und Talk;
Bindemittel, wie gepulvertes Gummiarabikum, gepulvertes Tragant, Gelatine und Äthanol; Desintegratoren, wie
Laminaria und Agar-Agar.
Zur Verformung zu Suppositorien können Träger, die bekannt und auf diesem Gebiet weit verwendet v/erden, eingesetzt
v/erden, wie z.B. Polyäthylenglykole, Kokosnußbutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine
und halbsynthetisierte Glyceride.
Zur Herstellung von injizierbai'en Zubereitungen werden
Lösungen und Suspensionen sterilisiert. Vorzugsweise sind sie gegenüber Blut isotonisch. Bei der Herstellung
von injizierbaren Zubereitungen können alle Träger, die üblicherweise hierfür eingesetzt werden, verwendet werden,
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BAD ORIGINAL
wie z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, äthoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol,
Polyoxyäthylensorbit und Sorbitanester. In diesen Fällen können angemessene Mengen von Natriumchlorid,
Glucose oder Glycerin zu den gewünschten Zubereitungen zugesetzt werden, um diese isotonisch zu machen. Weiterhin
können die üblichen Auflösungsmittel, Puffermittel,
Analgetika, Konservierungsmittel zugesetzt werden sowie Färbematerialien, Konservierungsmittel, Aromatisierungsmittel,
Würzmittel, Süßmittel und andere Arzneimittel.
Zur Herstellung von Pasten und Cremes können hierzu übliche Verdünnungsmittel verwendet werden, wie ζ„B.weiße
Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, PoIyäthylenglykole,
Silikone und Bentonit.
Die Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel (1) oder ihrer Säureadditionssalze in den antihistaminisch
v/irkenden Mitteln ist nicht besonders eingeschränkt. Sie kann geeigneterweise innerhalb eines weiten Bereichs
ausgewählt werden. Jedoch werden üblicherweise 1 bis 70 Gew.JS, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, bevorzugt
.
Die oben erwähnten Antihistaminika und ZNS-Kontrollmittel
können in verschiedenen Formen, je nach dem Anwendungszweck,
ohne irgendwelche Beschränkungen verwendet werden. So werden z.B. Tabletten, Pillen, Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht, injizierbare Zubereitungen werden entweder einzeln
intravenös verabreicht oder mit injizierbaren TransfusionsZubereitungen, wie Glucoselösungen und Aminosäurelösungen,
vermischt. Erforderlichenfalls können die injizierbaren Zubereitungen einzeln intramuskulär, intra-
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kutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositorien werden in das Rektum verabreicht und Salben
werden durch Auftragen verabreicht.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Antihistaminika wird geeigneterweise
je nach dem Gebrauch, dem Zweck und dem Symptomenzustand ausgewählt. Gewöhnlich kann ein Arzneimittel,
das 40/Ug bis 2 mg/kg/Tag Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder ihres Säureadditionssalzes enthält,
3 bis 4 Mal täglich verabreicht werden.
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
1-Methyl-7-[3-44-benzyl-i-piperidyl)-propoxy]-3>4~dihydrocarbostyrilmonooxalat
5 mg
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose it
insgesamt 200 mg
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 2
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der
folgenden Zusammensetzung hergestellt.
1-Methyl~5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-prop-
oxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat 5 mg
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose _it5_J35S
insgesamt 200 mg
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| 5 | mg |
| 132 | mg |
| 18 | mg |
| 45 |
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Maisstärke Magnesiumstearat Lactose
insgesamt 200 mg
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
4-Phenyl-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl~oxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumcnlorid-semihydrat
5 mg
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg
insgesamt 200 mg
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 5
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Maisstärke Magnesiumstearat Lactose
insgesamt 200 mg
| 5 | mg |
| 132 | mg |
| 18 | mg |
| 45 | mg |
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Test der antihistaminischen Aktivität
Als Testmethode zur Bestimmung der antihistaminischen Aktivität einer Verbindung in vitro wird im allgemeinen
eine Methode unter Verwendung eines herausgeschälten Ileums des Meerschweinchens verwendet. Der pharmakologische
Test der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach dieser Methode wie folgt durchgeführt.
Ein männliches Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 500 g wurde durch Ausblutenlassen getötet.
Ein Ileum mit einer Länge von 15 cm wurde aus dem ileo™
zökalen Bereich ausgeschält und in eine Tyrode-Lösung eingetaucht (letztere wurde aus 8,0 g NaCl, 0,2 g KCl,
0,2 g CaCl2, 1,0 g Glucose, 1,0g NaHCO3, 0,065 g
NaHPO^.2H2O und 0,2135 g MgCl2.6H2O unter Zugabe von
Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1000 ml hergestellt)r Sodann wurde das Gewebe des Ileums zu einer Länge von
2,5 bis 3j0 cm zugeschnitten und in einem Organbad aufgehängt,
das mit 30 ml Tyrode-Lösung gefüllt war. Das Organbad wurde bei einer Temperatur von 360C gehalten
und ein Mischgas, bestehend aus 5% CO2 und 95% O2, wurde
in das Bad eingeblasen. 10 min nach dem Einblasen wurden 10~ M Histamin in das Bad gegeben, um die Empfindlichkeit
des Gewebes zu untersuchen. Eine Reaktionskurve (Kontrolle) bezüglich der Dosierung an Histamin wurde
erhalten. Nachdem die Dosierung der Histamin~Reaktiqns~
kurve (Kontrolle) konstant geworden war, wurden 10" g/ml der Testverbindung zu dem Bad zugesetzt und weiterhin
wurde Histamin 5 min später zugesetzt, um eine Dosierungs· reaktionskurve zu erhalten. Die Retraktion des Ileums
wurde mit einem Schreiber-Aufzeichner durch einen isotonischen Transducer (TD-112S, hergestellt von Nihon
Koden) aufgezeichnet. Die antihistaminische Aktivität der
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Testverbindung wurde als ρΑ2-¥βΓΐ nach der "Van Rossam"-Methode
[J.14.Van Rossam, Arch.Inst.Pharmacodyn., 14^,
(1963)] bestimmt, wobei die maximale Retraktion des Ileums, die durch Histamin gemäß der Kontrollkurve bewirkt
wurde, als 100$ geschätzt wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
[Erfindungsgemäße Verbindungen'(Nr. 1 bis 15)]
Verbindung
Nr. Bezeichnung der Verbindung
5-[3~(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4~dihydrocarbostyril
1 -Methyl-7-[3-(4-benzy1-1 -piperidyl) -propoxjr]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat
1-Propargyl-5-[3-(4-benzy1-1-piperidyl)-propoxy]
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
1-Methy1-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3
»4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 4-Methyl-7-[3-(4~benzy1-1-piperidyl)-propoxy]~
carbostyril
1-Allyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy
]-314-dihydro carbo styril-monooxalat
1-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]
-3 j 4~dihydro carbo styril-inonooxalat
8-Brom-5- [2-hydrox3r-3- (4-benzyl-1 -piperidyl) -propoxy
]-3,4-dihydrocarbostyril
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat
4-Phenyl-1-[2-hydroxy-3-(2-0x0-1,2,3,4-tetrahydrochinolin~5-yl-oxy)-propyl]-1-methyIpiperidinium-jodid
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]
-3» 4-dihydrocarbostyril-monooxalat 4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid
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14 5- 3-[4-(4-Hydroxy-4-phenyl)-1-piperidyl] 3,4-dihydrocarbostyril
15 7- 3-[4-(4-Acetyl-4-phenyl)-1~piperidyl]-3,4-dihydrocarbo
styril.
[Referenzverbindungen A und B] A Diphenylhydramin-hydrochlorid
B Chlorpheniramin-maleat
| Verbindung Nr. | pA2-Wert |
| (erfindungsgem.Verbindungen) | |
| 1 | 9,52 |
| 2 | 10,70 |
| 3 | 9,73 |
| 4 | 11,00 |
| VJl | 9,59 |
| 6 | 9,54 |
| 7 | 9,65 |
| 8 | 8,39 |
| 9 | 9,89 |
| 10 | 9,62 |
| 11 | 8,23 |
| 12 | 10,70 |
| 13 | 9,73 |
| 14 | 9,30 |
| 15 | 9,92 |
| (Referenzverbindungen) | |
| A | 8,15 |
| B | 9,00 |
| Pharmakologischer Test 2 |
Test der akuten Toxizität
Die einzelnen Verbindungen gemäß der Erfindung wurden oral männlichen Ratten verabreicht, um die akute Toxi-
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zität zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Testverbindungen Akute Toxizität (LDcq mg/kg)
1 > 1000
2 dito
3 . dito
4 dito
5 dito
6 dito
7 dito
8 dito
9 dito
10 dito
11 dito
12 dito
13 dito
14 dito
15 dito
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Herstellung
der Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien eingesetzt v/erden, wird in den Referenzbeispielen beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den Beispielen erläutert.
Referenzbeispiel 1
20,5 g 5~Acetyloxy-3,4-dibydrocarbostyril wurden in 200 ml
Essigsäure aufgelöst. In diese Lösung wurden 16 g Brom, gelöst in 60 ml Essigsäure, tropfenweise unter Wasserkühlung
und Rühren im Verlauf von 30 min zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 h bei der gleichen Temperatur weitergeführt.
Sodann wurden 300 ml YJasser zu diesem Reaktionsgemisch
gegeben und das Gemisch wurde 3 h stehengelassen.
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In dem Gemisch gebildete Kristalle wurden abfiltriert und aus Met-hanol umkristallisiert. 21 g 8-Brom-5-acetyloxy-3,4~dihydrocarbostyril
wurden in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten, Fp. 237 bis 239°C.
Hierauf wurden 21 g des so erhaltenen 8-Brom-5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyrils
in 150 ml 8N Salzsäure dispergiert und das Gemisch "wurde 3 h am Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden unlösliche Stoffe abfiltriert,mit Wasser gewaschen, getrocknet und
aus Methanol-Wasser umkristallisiert. 14 g 5-Brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten, Fp. 212 bis 213°C.
Referenzbeispiel 2
35»4 g 7-Methoxy-3>4~dihydrocarbostyril wurden in 300 ml
Essigsäure aufgelöst. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 27 g Sulfurylchlorid, gelöst in 100 ml Essigsäure,
tropfenweise zugefügt. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in
1 1 Eis-Wasser eingegossen und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrock
net und aus Methanol umkristallisiert, 30 g 6~Chlor-7~ methoxy~3>4-dihydrocarbostyril, Fp. 212°C, wurden in
Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten.
30 g des so erhaltenen 6-Chlor-7-methoxy-3»4-d.iliy(iro~
carbostyrils wurden in 300 ml einer 47%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösμng dispergiert und das Gemisch
wurde 4 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurden die unlöslichen Stoffe durch Filtration
gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. 25 g 6-Chlor-7~hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrilf
Fp. 264 bis 2660C,
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wurden in Form farbloser, nadeiförmiger "Kristalle erhalten-
Referenzbaispiel
3,
16,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 300 ml
Essigsäure aufgelöst. Unter Rühren wurden bei Raumtemperatur 80 ml Essigsäure, enthaltend 14 g Chlor, tropfenweise
zugesetzt und die Reaktion wurde 3 h unter Rühren weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Wasser
eingegossen und 1 h stehengelassen. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser
^waschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. 16 g 6,8-Dichlor-5-hydroxy-3»4-dihydrocarbostyril wurden
in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten, Fp. 259 bis 260°C.
Refererizbeispiel 4
20,0 g 8-Brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 18 g
Kaliumcarbonat wurden in 160 ml Isopropanol dispergiert. Sodann wurden 40 ml Epichlorhydrin zugesetzt und das Gemisch
wurde 6 h bei 800C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene
Rückstand wurde mit 100 ml 2N Natriumhydroxidlösung versetzt und gut durchgeführt. Die gebildeten, unlöslichen
Stoffe wurden durch Filtration gev/onnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch rohe Kristalle
erhalten wurden. Die Umkristallisation der rohen Kristalle aus Methanol ergab 18,5 g 8-Brom-5-(2,3--epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyi*il
in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle, Fp. 220 bis 222°C.
Referenzbeispiel 5
16,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 3,7 g Natriumhydroxid
wurden in 100 ml Methanol gegeben und das Ge-
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misch wurde 3 h bei 40 bis 5O°C gerührt. Hierauf wurden
150-ml Epichlorhydrin zugesetzt und das Gemisch wurde
5 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, und der
so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Wasser (i:i) umkristallisiert, wodurch 18,5 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
Fp. 172 bis 1730C, in Form farbloser, amorpher Kristalle erhalten wurden.
16,3 g 5-Hydroxy-3>4-dihydrocarbostyril und 9 g Kaliumhydroxid
wurden mit 150 ml Isopropanol vermischt und 30 min bei 70 bis 80°C gerührt. Sodann wurden 25 g 1,3-Bromchlorpropan
zugesetzt, und es wurde 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch
in 200 ml wäßrige 2N Natriumhydroxidlösung ©ingegossen,
und die gebildeten, unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die so erhaltenen, rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 18,5 g 5~(3-ChIOrpropoxy)~3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten wurden, Fp.176 bis 1780C.
Referenzbeispiel 7
24 g 4-Phenylpiperidin, 14 g i-Chlor-3-brompropan und'
15 g Triäthylamin wurden mit 100 ml Dimethylformamid
vermischt und die Mischung wurde 1 h bei 50 bis 6O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml wäßrige
gesättigte Natriurachloridlö'sung gegossen und die organische
Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Hierauf wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet
und das Chloroform abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchroinatographie
gereinigt (wobei nur das Hauptprodukt am ober-
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sten Teil der Säule gewonnen wurde). 15,3 g 1-Chlor-3-(4-phenylpi-peridinyl)-propan
wurden in Form einer farblosen, öligen Substanz erhalten. Hierauf wurde diese ölige Substanz unter vermindertem Druck destilliert,
wodurch 11 g einer Fraktion eines Destillats mit einem Siedepunkt von 112 bis 115°C/O,1 mmHg erhalten wurden.
Ein Teil dieses Destillats wurde in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch
1-Chlor-3~(4-phenyl-1-piperidyl)-propan-monohydroChlorid,
Fp. 167 bis 1690C, in Form farbloser, nadeiförmiger
Kristalle erhalten wurde.
Nach einer ähnlichen Methode wie im Referenzbeispiel 7 wurde 1-Chlor-2-methyl-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propan
in Form einer farblosen, öligen Substanz, Kp. 114 bis 116°C/O,1 mmHg, erhalten.
Referenzbeispiel 9
16,0 g 4-H3rdroxy~4-phenylpiperidin, 24 g 1-Chlor-3-brom~
propan und 15 g Triethylamin wurden mit 100 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 1 h bei 50 bis
600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml wäßrige
gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Hierauf
wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der so
erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (wotoi nur das Hauptprodukt als
oberster Teil in der Säule gewonnen wurde). 14,3 g 1-Chlor-3-(4-hydroxy-4-phenyl~1-piperidyl)-propan wur~
den in Form einer farblosen, öligen Substanz erhalten. Dann wurde diese ölige Substanz bei vermindertem Druck
destilliert, wodurch eine Fraktion des Destillats erhal-
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ten wurde. Die Fraktion des Destillats wurde in die Form des HydroChlorids umgewandelt und das Produkt wurde aus
Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 1-Chlor-3-(4-hydroxy-4~phenyl-1-piperidyl)-propan-monohydrochlorid,
Fp. 192 bis 195°C, in Form farbloser, nadeiförmiger
Kristalle.
Bei spiel 1
4f8 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3j4-d.ihyd.rocarbostyril und
4,2 g 4-Benzylpiperidin wurden mit 40 ml Toluol vermischt und das Gemisch wurde 24 h am Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen
und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6,3 g (Ausbeute 76%) 5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 143 bis 1450C.
4,9 g 1-Methyl-7~(3~chlorpropoxy)-3j4-dihydrocarbostyril,
4,2 g 4-Benzylpiperidin und 3 g Triäthylamin wurden mit 60 ml Dimethylformamid vermischt. Das Gemisch
wurde 8 h auf 70 bis 8O0C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck zur Trockene konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wäßriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung
versetzt und mit Chloroform extrahiert.Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Sodann wurde das Chloroform abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Aceton aufgelöst, und unter
Rühren wurde eine 5%ige wäßrige Lösung von Oxalsäure in Aceton zugesetzt, um den pH-Wert auf 4,5 einzustellen.
Sodann wurde stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen
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-■69--"
und sodann aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 7,9 g.(Ausbeute 86#) 1-Methyl-7-[3-(4~benzyl~1-piperidyl)~propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monolxalat
in Form eines farblosen Pulvers, Pp. 175 bis 1770C
Nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 2, wurden die Verbindungen der Beispiele 3 bis 16 wie folgt
hergestellt.
1-Propargyl-5-[3-(4~benzyl~1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-inonohydrat;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol-Äther);
Fp. 1720C (Zers.).
Fp. 1720C (Zers.).
Be i s ρ i e 1 4
1-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydroChlorid;
farblose, nadelförinige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 130 bis 133°C.
B e i s ρ i^je^^l 5
1-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbost^Til-monooxalat;
farblose, nadeiförmige
Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 168 bis 17'O0C.
Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 168 bis 17'O0C.
Bei s p. 1 e !__ 6
1-(3~Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]
3,4~dih3rdrocarbostyril-nionooxalat; farblose, nadel.förmi
ge Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp. 210 bis 2130C.
B e 1 s ρ i e 1 7
6,8-Dichlor~5-[2-methyl-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,/+-dihydrocarbusty.oil;
fai'blose, nadeiförmige
Kristalle (aus Ligroin); Fp. 125 Ms 126°C.
Kristalle (aus Ligroin); Fp. 125 Ms 126°C.
130016/0665
Beis-piel 8
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril-monohydroChlorid;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol),· Fp. 213 Ms 2150C.
Beispiel 9
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige.Kristalle (aus Ligroin-Benzol); Fp. 143 bis 145°C.
7-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 175 Ms 177°C.
Beispiel 11
7-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid;
gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 252 bis 254°C.
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid-dihydrat;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 241 bis 2420C.
5 - [ 3- ( 4-Phenyl-1 -piperidyl) -propoxy ] -3,4-dihydro-carbostyril
hydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 2000C.
Beispiel 14
4-Methyl-6-x3- [4- (4-methy !phenyl) -1-piperidy l-j-propoxy} -
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carbostyril-monohydrochlorid; farblose, hadelförmige
Kristalle (aus Methanol); Fp.256 bis 259°C (Zers.).
4-Methyl-6- y>-[4-(4~chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-carbostyril-monohydrochlorid;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 263 bis 2650C.
-S-[4-(3 »4,5-trimethoxyphenyl)-1
piperidyl]-propoxy} -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 2010C.
2,7 g 7-(5-Brompentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0 g
4-Benzy!piperidin und 1,5 g Triäthylamin wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde
6 h auf 60 bis 7O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde
dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert,
der erhaltene Rückstand wurde zu einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und gerührt.
Die unlöslichen Stoffe, die sich bildeten, wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Umkristallisation aus Ligroin ergab 3,6 g (Ausbeute 88%) 7-[5-(4-Benzyl-1-piperidyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle, Fp. 100 bis 1020C.
2,5 g 4-Methyl-6-(3-chlorpropoxy)-carbostyril, 1,8 g
Natriumiodid wurden mit 50 ml Aceton vermischt und das Gemisch wurde 1 h bei 500C gerührt und mit 50 ml Di-
130016/0685
methylformamid versetzt. Aceton wurde durch Destillation
unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 1,5g Triäthylamin und 1,6g 4-Benzylpiperidin
und erhitzte das Gemisch 7 h bei 70 bis 80°C unter Rühren. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml einer wäßrigen 5%igen
Natriumhydrogencarbonatlösung und rührte das Gemisch, um unlösliche Stoffe zu ge\dLnnen. Die unlöslichen Stoffe
wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt
3,2 g (Ausbeute 82%) 4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]~carbostyril
in Form gelblicher, primenartiger Kristalle, Fp. 177 bis 178°C.
Nach einer ähnlichen Methode wie der in Beispiel 18 beschriebenen wurden die Verbindungen der Beispiele 19 bis
24 wie folgt erhalten.
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy!-carbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 183 bis 1840C.
4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid;
farblose, nadeiförmige Kri~ stalle (aus Methanol-Äther); Fp. 238 bis 241°C.
4-Methyl-6~[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-carbostyril;
gelb-braune, prismenartige Kristalle (aus Methanol); Fp. 177 bis 1780C.
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Beispiel 22
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbo~
styril-monohydrochlorid; farblose, pulverförmige Kristalle
(aus Äthanol-Acetoη-Äther); Fp. 217°C.
4-Methyl-6-{3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-carbostyril-monohydrochlorid;
farblose, nadeiförmige
j Kristalle (aus Methanol); Fp.256 bis 259°C (Zers.).
4-Methyl-6-£5~[4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy} carbostyril-monohydrochlorid;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 263 bis 265°C.
2,6 g 1-Allyl-5-(2-hydroxy-3-chlor»propoxy)-3,4-dihydro~
carbostyril, 1,5 g Triäthylamin und 2,0 g 4-Benzylpiperidin
wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 5 h bei 80 bis 900C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in 80 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung eingegossen, die organische
Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Hierauf wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand in 30 ml Aceton
aufgelöst. Ferner wurde eine 5%ige Lösung von Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zugesetzt.
Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Umkristallisation aus
Äthanol ergab 4,3 g (Ausbeute 82#) 1-Allyl-5-[2-hydroxy~
(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat
in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle, Fp. 178 bis 1800C.
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Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 25 beschriebenen,
wurden die Verbindungen der Beispiele 26 bis 36 wie folgt erhalten.
Beispiel 26
1 -Benzyl-5-fc-hydroxy-S- (4-benzyl-1 -piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, pulverförmige Kristalle (aus Äthanoläther). Fp. 213-214°c (Zersetzung)
1-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 164 bis 1690C.
8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4~benzyl~1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165 bis 1660C.
B ei s ρ i e 1 29
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 207 bis 208°C.
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-di™
hydrocarbostyril; farblose, plättchenartige Kristalle
(aus Äthanol);Fp. 170 bis 171°C.
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]~3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 149 bis 1500C.
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—Ψτ-
B e i s ρ i el 32
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilj
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 92°C.
1-Allyl~5~[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 2080C (Zers.)·
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp.150 bis 152°C.
Beispiel 35
1-Benzyl-5-[2- hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]~
3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle
(aus Äthanol); Fp. 141 bis 143°C.
1-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxyj
-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, flockenartige Kristalle(aus Äthanol), Fp. bis 2010C.
B e i s ρ i e 1 37
2,4 g 1-Methyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-3»4-dihydrocarbostyril
\ind 2,0 g 4-Benzylpiperidin vrurden mit 30 ml
Methanol vermischt. Das Gemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem
Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in
130016/066E
30 ml Aceton aufgelöst und eine 5%ige Lösung aus Oxalsäure
in Aceton wurde bei Zimmertemperatur zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zugesetzt; 'dann wurde das
Gemisch stehengelassen. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen
und aus Äthanol-Äther umkristallisiert; man erhielt 3,9 g (Ausbeute 1Q%) 1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl·-
1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat
in Form eines farblosen Pulvers, Fp. 150 bis 1520C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 37 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 38 bis 47
wie folgt erhalten.
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, plättchenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 170 bis 1710C
Beispiel 39
1-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 164 bis 169°C
8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl~1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165 bis 166°C.
7-[2-Hydroxy-3~(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 149 bis 1500C.
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-tl·'
Beispiel 42
5-['2-Hydroxy-3- (4-phenyl-1 -piperidyl)-propoxy ]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 207 Ms 2080C.
Beispiel 45
1-Benzyl-5-[2-hydroxy~3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro
carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol) Fp. 141 bis 143°C
Beispiel 44
1-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3 »4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}
-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 2010C.
1-Methyl-5-[2-(hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril~monooxalat;
farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp.150 bis 152°C.
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 92°C.
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C (Zers.).
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— '70 '—
Beispiel 48
3»8 g 5-[3~(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und 0,6 g Natriumhydrid (30% in Öl) wurden
1 h unter Rühren in 60 ml Dimethylformamid vermischt. Dann gab man 1,4 g Propargylbromid zu dem Gemisch hinzu
und rührte 2 h bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung
eingegossen und die organische Schicht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet
und das Chloroform abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol-Salzsäure umkristallisiert; man erhielt
4,1 g (Ausbeute 87%) i-Propoargyl-5-[3-(4-benzyl~1-piperidyl)
-propoxy j-S^-dihydrocarbostyril-monohydrochloridmonohydrat
in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle, Fp. 1720C (Zers.).
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 48 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 49 bis 54
wie folgt erhalten.
1-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp.130 bis 1330C.
1-n-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 168 bis 1700C.
1~(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblo se, nadeiförmige
Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp. 210 bis 213°C.
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Beispiel 52
1-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, pulverförmige Substanz (aus Äthanol-Äther); Fp. 175 bis 177°C.
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 141 bis 143°C
Beispiel 54
1~Isopentyl-6-£2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 2010C.
2,4 g 7-Hydroxy-4-phenylcarbostyril und 0,8 g Kaliumhydrxid wurden mit 60 ml Methanol vermischt und das Gemisch
wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml
Dimethylformamid und vermischte gründlich. Hierauf wurde das Gemisch mit 5 g 1-(3-Chlorpropyl)~4-phenylpiperidin
versetzt und 8 h unter Rühren auf 70 bis 800C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, der erhaltene Rückstand mit 60 ml
wäßriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt
und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform
wurde durch Destillation entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 30 ml Methanol sowie 5 ml konz.Salzsäure
und konzentrierte das Gemisch unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit Äthanol kristallisiert
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land aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,8 g
(58%) 4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid
in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle; Fp. 238 bis 241°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 55 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 56 bis 76
wie folgt erhalten.
1-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, pulverförmige Substanz (aus Äthanol-Äther); Fp. 175 bis 177°C.
1-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat;
farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol-Äther); Fp.
172°C (Zers.).
1-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid;
farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 130 bis 133°C.
1-Hexy1-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 168 bis 1700C.
1-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy] 3f4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, nadelförmige Kristalle(aus Methanol-Wasser); Fp.210 bis 2130C.
130016/0665
30^4237
Beispiel 61
1-Ally1-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, nadelförmigeKristalle
(aus Äthanol); Fp. 178 bis 180°C.
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Pp.150 bis 152°C.
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
^farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 141 bis 143°C.
5-[3-(4-Benzyl-1-piperdiyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 213 bis 215°C
Beispiel 65
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin-Benzol); Fp. 143 bis 145°C (Zers.)·
7-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 175 bis 1770C.
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 92°C.
130016/0665
-ie
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy ]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;gelbliche,
nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C (Zers.).
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy!-carbostyril;
gelb-braune, prismenartige Kristalle (aus Methanol); Fp. 177 bis 178C
C.
Beispiel 70
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydroChlorid;
farblose, pulverförmige Kristalle (aus Äthanol-Aceton-Äther); Fp. 217°C.
5-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 2000C.
7-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro carbostyril-monohydrochlorid;
gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 252 bis 254°C.
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-raonohydrochlorid-dihydrat;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 241 bis 2420C.
4-Methyl-6-£3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidylj-propoxyjcarbostyril-monohydrochlorid;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp.256 bis 2590C (Zers.)·
130016/0665
Beispiel 75
4-Methyl-6-.^3- [4- (4-chlorphenyl) -1 -piperidyl ]-propoxyJ--carbostyril-monohydrochlorid;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 263 bis 2650C.
1-Isopentyl-6- £?-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxy£-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
2,4 g 6,8-Dichlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und
0,8 g granuläres Kaliumhydroxid wurden mit 60 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde unter vermindertem
Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml Dimethylformamid und vermischte gut.
Dann gab man 5 g 1-Chlor~2-methyl-3-(4-phenylpiperidyl)~
propan zu dem Gemisch zu und erhitzte 8 h unter Rühren auf 70 bis 800C. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck zur Trockene, gab 60 ml einer wäßrigen 556igen Natriumhydrogenearbonatlösung zu und
extrahierte mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde durch Destillation entfernt, und der erhaltene Rückstand
wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ligroin umkristallisiert. Man erhielt 1,6 g
(Ausbeute 33%) 6,8-Dichlor-5-[2-methyl-3-(4-phenyl-1-piperidyl)~propoxy]-3,4-dihydrocarbosryrii
in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle, Fp. 125 bis 1260C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 77 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 78 bis 82
wie folgt erhalten.
13 0 016/0665
--Θ4--
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 143 bis 145°C.
7-[5-(4-Benzyl-1-piperidyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, plättchenartige Kristalle (aus Ligroin);
Fp. 100 bis 1020C.
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril;
gelbliche, prismenartige Kristalle (aus Methanol); Fp. 177 bis 178°C.
4—Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy!-carbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 183 bis 184°C.
8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165 bis 1660C).
1,8 g 1-Methyl-5-hydroxy-3»4-dihydrocarbostyril und 2,3 g
4-Benzyl-1-(2,3-epoxypropyl)-piperidin wurden mit 30 ml
Methanol vermischt und das Gemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem
Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 30 ml Aceton aufgelöst. Dann gab man eine 5%ige Lösung von
130016/0665
--Θ5— .
Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zu und "ließ das Gemisch stehen. Hierauf wurde der ge
bildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol-Äther umkristallisiert.
Man erhält 3,5 g (Ausbeute 63%) 1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl~1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat
in Form einer farblosen, pulverförmigen Substanz, Fp. 150 bis 152°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 83 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 84 bis 94
erhalten.
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, pulverförmige Substanz (aus Äthanoläther). Fp. 213 bis 214°C.
1-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 164 bis 1690C.
8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165 bis 166°C.
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro
carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 207 bis 2080C.
130016/0665
Beispiel 88
6- [.Z-Hydroxy-S- (4-phenyl-1 -piperidyl) -propoxy ]-3, ^-dihydro
carbostyril; farblose, plättchenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 170 bis 1710C.
7- [2-Hydroxy-3- (4-pb.en.yl-1 -piperidyl) -propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp, 149 Ms 15O0C.
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 178 bis 1800C.
Beispiel 91
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 92°C.
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C.
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat;
farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp.150 bis 152°C.
5-[2-Hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propoxy]-3,4-dihydro
carbostyril-monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol; Pp. 199 bis 2010C.
130016/0665
Ar-
2,0 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und 3 g Methyljodid wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde
5 h bei 50 bis 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
unter vermindertem Druck konzentriert, der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Aceton versetzt und gerührt.
Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Methanol-Äthanol
umkristallisiert; man erhielt 1,7 g 4-Phenyl-1-[2-hydroxy~3-(2-0X0-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
in Form einer farblosen, pulverförmigen Substanz, Fp. 242 bis 243°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 95 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 96 und 97
wie folgt erhalten.
4-Phenyl-1-[2-hydroxy-3-(1-allyl-2-oxo-i,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumjodid;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol-Aceton);
Fp. 179 bis 1800C.
4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(1-benzyl-2-oxo-i,2,3,4-tetrahydro
chinolin-5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumjodid;
gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 135 bis 139°C.
2,0g 4-Phenyl-1-[3"-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yloxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid-semihydrat
wur-
130016/0665
--ΘΘ—
den in 150 ml Methanol und 100 ml Wasser aufgelöst. Dazu gab man-3,0 g Silberchlorid und rührte 24 h an einem
dunklen und kühlen Ort. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die erhaltene Mutterlauge wurde unter vermindertem
Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol-Aceton-Äther umkristallisiert;
man erhielt 1,0 g 4-Phenyl-1-[3-(2-oxo-i,2,3,4-tetrahydro
chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumchlorid-semihydrat
in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle, Fp. 211 bis 2130C
2,4 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 4,0 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin wurden mit 150 ml Toluol
vermischt und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden die gebildeten
Niederschläge durch Filtration gesammelt, mit V/asser gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man
erhielt 2,8 g 7-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, flockenartiger Kristalle, Fp. 2150C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 99 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 100 bis
107 wie folgt erhalten.
Beispiel 100
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 265 bis 2660C)
Beispiel 101
7-{5-(4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxyj* 3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 189 bis 1900C.
130016/0665
Beispiel 102
5-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
hellgelbliche, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 1650C.
Beispiel 105
7-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 159 bis 16O°C.
Beispiel 104
6-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-carbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 158 bis 16O°C.
Beispiel 105
7-{3-(4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]-propoxyi-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 188 bis 1890C.
Beispiel 106
7-/3-[4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxyJ-3,4-dihydrocar"bostyril-monohydrochlorid;
farblose, pulverförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp.
bis 2410C.
Beispiel 107
4-Methyl-{3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-carbostyril;
hellgelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 212 bis 213°C.
130016/066S
Beispiel 108
1,43 g i-Methyl-6-(2~bromäthoxy)-3>4-dihydrocarbostyril,
1,3 g 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin und 1 g Triäthylarain wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt, und das
Gemisch wurde 5 h auf 60 bis 700C erhitzt. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab
man eine wäßrige 5!&Lge Natriumhydrogencarbonatlösung
und rührte das Gemisch. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und dann aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhielt 1,3 g 1-Methyl-6-[2-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, prismenartiger Kristalle, Fp. 101 bis 103°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 108 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 109
bis 111 wie folgt hergestellt.
Beispiel 109
1-Methyl-8-[3-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 103 bis 1050C.
Beispiel 110
1-Methyl-6-[3-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 115 bis 117°C.
Beispiel 111
4~Methyl~{3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperidyl]-propoxy]■
carbostyril; hellgelbliche-braune, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 212 bis 213°C
130016/0685
Beispiel 112
1,65 g 6-Hydroxycarbostyril und 0,75 g granuläres Kaliumhydroxid
wurden mit 50 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert.
Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 50 ml Dimethylformamid und vermischte gut. Dann wurden 2,6 g
1-(3-Chlorpropyl)-4-acetyl-4-phenylpiperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf 500C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, mit 20 ml einer wäßrigen
5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und gerührt.
Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der unlöslichen
Materialien wurde diese aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 1,1g 6-^3-(4-acety1-4-phenyl
-i-piperidyD-propoxyZ-carbostyril in Form farbloser,
prismenartiger Kristalle, Fp.192»5 bis 194 °c.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 112 beschriebenen,
wurden die Verbindungen der Beispiele 113 bis 123 wie folgt erhalten.
Beispiel 113
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 265 bis 2660C.
Beispiel 114
7-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 2150C
130016/0685
7-^3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 189 bis 1900C.
Beispiel 116
5-[3-(4-Acetyl-4~phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
hellgelbliche, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165°C.
Beispiel 117
7-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro
carbostyril; farblose, nadelförraige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 159 bis 16O°C.
Beispiel 118
6- [ 2- (4-Acetyl-4-phenyl-1 -piperidyl )-äthoxy_7-3, ^dihydroxy-carbostyril,-.
farblose^ nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp.158
bis 16O°C.
Beispiel 119
7-{3-[4-Hydroxy-4-(4-methy!phenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 188 bis 1890C.
Beispiel 120
7-{3~[4~Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid;
farblose, pulverförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp.239
bis 2410C.
1300 16/-0 66S
Beispiel 121
1-Methyl-6-[2-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol-Yfesser); Fp. 101 bis 1030C.
Beispiel 122
1-Methyl-8-[4-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 103 bis 105c
'p
Beispiel 123
4-Methyl-£3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperidyl]-propoxy} ■
carbostyril; hellgelblieh-braune, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 212 bis 213°C
Beispiel 124
2,0 g 6-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und 0,25 g Natriumhydrid (50%
in Öl) wurden in 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Dann wurden 0,7 g Methyljodid
zugesetzt und das Gemisch wurde 12hbei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 80 ml
gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen. Die orga nische
Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Hierauf wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und der Rückstand mit Hexan kristallisiert.
Die rohen Kristalle wurden aus Ligroin umkristallisiert; man erhielt 1,7 g 1-Methyl-6-[3-(4-acetyl-4-pheny1-1-piperidyl)-propoxy]~3»4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle, Fp. 115 bis 1170C.
130016/0665
■4 V--
■ -Q4" —
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 124 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 125 bis
127 wie folgt erhalten.
Beispiel 125
1 -Methyl-8-[3~(4-acetyl-4-phenyl-4-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 103 Ms 1050C.
Beispiel 126
1-Allyl-5- £2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl-1-phenyl-1-piperidyl]·
propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, prismenartige
Kristalle (aus Ligroin-Benzol); Fp. 141 bis 142°C.
Beispiel 127
1-Propargyl^-^-hydroxy^-[4-(4-hydroxy-4-chlprphenyl)-1-piperidyl]-propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin-Aceton); Fp. 132
bis 134°C.
128
2,9 g 1-Allyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-3»4-dihydrocarbostyril
und 2,3 g 4-Acetyl-4-phenylpiperidin wurden mit 30 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde 3 ham
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand
wurde in 30 ml Aceton aufgelöst, dann wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine 5%ige Lösung von Oxalsäure in
Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zugesetzt und stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde
durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Umkristallisation aus Ligroin-Benzol lieferte 2,72 g
1-Allyl-5- {2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl~4-phenyl)-1-piperi-
130016/0665
dyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril in'Form farbloser,
prismenartiger Kristalle, Fp. 141 Ms 1420C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 128 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 129 und
130 wie folgt erhalten.
Beispiel 129
1 -Propargyl-5- £2-hydroxy-j5- [4- (4-hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, nadeiförmige Kristalle(aus Ligroin-Benzol-Aceton);
Fp. 132 bis 134°C.
Beispiel 130
4-Phenyl-6~-{2-hydroxy-3- [4- (4-hydroxy-4-phenyl) -1 piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol-Wasser); Fp. 177
bis 1780C.
1,8 g 1-Allyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und
2,6 g 4-Acetyl-4-phenyl-1-(2,3-epoxypropyl)-piperidin
wurden in 30 ml Methanol vermischt und das Gemisch wur de 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurdeunter
vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 30 ml Aceton aufgelöst. Dann wurde
unter Rühren bei Raumtemperatur eine 5%ige Lösung aus Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf
4,5 zugesetzt und stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen
und dann aus Ligroin-Benzol umkristallisiert. Man erhielt 2,62 g 1-Allyl-5-£2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperidyl]-propoxy^-3,4-dihydrocarbostyril
130016/066$
in From einer farblosen, pulverförmigen Substanz; Fp.
141 bis 142°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 131 beschriebenen,
wurden die Verbindungen der Beispiele 132 und 133 wie folgt erhalten.
Beispiel 132 ·
1-Propargyl-5-f2-hydroxy-3-[[4-[4-hydroxy-4~(2-chlorphenyl)]-1-piperidyl]]-propoxyJ
-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin-Benzol-Aceton);
Fp. 132 bis 134°C.
Beispiel 133'
4-Phenyl-6-^2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-phenyl)-piperidyl]-px"opoxyj-3,4-dihydrocarbostyril;
farblose, prismenartige Kristalle(aus Äthanol-Wasser); Fp. 177 bis 1780C.
13Ö016/06§S
Claims (30)
1. Carbostyrilderivate und Salze davon der allgemeinen
Formel (1)
(D
130016/0635
in der R für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylengruppe,
eine niedere Alkinylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als
substituierte Gruppe bzw. Gruppen haben kann, steht;
R für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe
oder eine Phenylgruppe steht; R^ für eine niedere Alkylgruppe,
die eine oder mehrere Phenylgruppen als substituierte Gruppe bzw. Gruppen hat, oder eine Phenylgruppe,
die 1 bis 3 substituierte Gruppen aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppen und niedere Alkoxygruppen
haben kann, steht; R für ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkano3rlgruppe steht;
X für ein Halogenatom steht; Y für eine niedere Alkylengruppe steht, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen als
Substituent bzw. Substituenten haben kann; η den Wert O, 1 oder 2 hat; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen
der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril-Skelett
eine Einfach- oder Doppelbindung ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R^ eine niedere Alkylgruppe mit einer oder mehreren
Phenylgruppen als substituierte Gruppe(n) ist, dann R weder eine Hyd:
gruppe darstellt.
gruppe darstellt.
R weder eine Hydroxylgruppe noch eine niedere Alkanoyl~
2. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1,
4
worin R ein Wasserstoffatom darstellt.
worin R ein Wasserstoffatom darstellt.
3. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2, worin R eine Phenylgruppe oder eine Niedrigalkylgruppe, die
eine oder mehrere Phenylgruppen als substituierte Gruppe bzw. Gruppen haben kann, darstellt.
'303A237
4. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3,
worin R ein Wasserstoffatom darstellt.
5. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3, worin R eine Niedrigalkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen
als substituierte Gruppe bzw. Gruppen haben kann, darstellt.
6. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3,
worin R eine Niei
gruppe darstellt.
gruppe darstellt.
worin R eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynyl-
7. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2, worin R eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten,
ausgewählt unter Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen und Nxedrigalkoxygruppen, haben kann, darstellt.
8. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7, worin R ein Wasserstoffatom darstellt.
9. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7,
worin R eine Niedrigalkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als substituierte Gruppe bzw. Gruppen haben kann, darstellt.
10. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7,
worin R e.
darstellt.
worin R eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe
11. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1,
4
worin R eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe darstellt.
worin R eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe darstellt.
12. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 11,
ifatom darstellt.
130016/0665
worin R ein Wasserstoffatom darstellt.
13. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 11,
worin R eine Niedrigalkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppon
als substituierte Gruppe bzw. Gruppen haben kann, darstellt.
14. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 11,
4
worin R eine Nie<
worin R eine Nie<
gruppe darstellt.
4
worin R eine Niedrigalkeny!gruppe oder eine Niedrigalkynyl-
worin R eine Niedrigalkeny!gruppe oder eine Niedrigalkynyl-
15. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Ansprüchen 3, 7 oder 11, worin Y eine Niedrigalkylengruppe darstellt.
16. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Ansprüchen 3, 7 oder 11, worin Y eine Niedrigalkylengruppe, die eine
oder mehrere Hydroxylgruppen als substituierte Gruppe bzw. Gruppen haben kann, darstellt.
17. 1-Methyl-5-/3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril.
18. 7-/3-(4-Benzy1-1-piperidyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril.
19. 7-/3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril.
20. 1-Benzyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxv/-3,4-dihydrocarbostyril.
21. 1-Äthyl-5-/2-hydroxy-3-(4~benzyl-1-piperidyl)-propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril.
22. 7-/2-Hydroxy-3-(4-pheny1-1-piperidyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril.
23. 1-(3-Phenylpropyl)-7-/3-(4-pheny1-1-piperidyl)·
propoxyy-3,4-dIhydrocarbostyril.
24. Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten
der allgemeinen Formel (1)
(D
in der R1, R2, R5, R4, X, Y, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoff
bindung zwischen der 3- und 4- Stellung in dem Carbostyril-Skelett wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2)
O - Y -
(2)
in der R1, R2, X, Y, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung
zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbo-
-1
styril-Skelett die obigen Bedeutungen haben und X für
ein Halogenatom steht, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (3)
in der R
umsetzt.
umsetzt.
(3)
und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
25. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1)
13Ö016/066B
(D
in der R1
R2,
R , X, Y, η und die Kohlenstoff-KoIi-
lenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxycarbostyril-Verbindung
der allgemeinen Formel (8)
(8)
in der R1, R2, X, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die obigen Bedeutungen haben, mit einer Piperidy!.verbindung
der allgemeinen Formel (10)
,4
X^-Y-
(10)
•ζ λ
in der R-% R und Y die oben angegebenen Bedeutungen ha-
in der R-% R und Y die oben angegebenen Bedeutungen ha-
p
ben und X für ein Halogenatom steht, umsetzt.
ben und X für ein Halogenatom steht, umsetzt.
26. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats
der allgemeinen Formel (1a)
OH
OCH2CHCH2 - N
R-
(1a)
130Ö16/0685
in der R1, R2, R3, R4, X, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoff
bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxycarbostyril-Verbindung
der allgemeinen Formel (8)
,2
(8)
in der R1, R2, X, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer
Epihalogenhydrin-Verbindung der allgemeinen Formel (11)
^ 3
CH2 - CHCH2X-5 (11)
in der Jr für ein Halogenatom steht, umsetzt, um eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (12)
OCH2Z
(12)
1 2
zu erhalten, in der R , R , X, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindimg
zwischen der 3- und ^-Stellung im Carbostyril-Skelett
die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z
für eine Gruppe der Formel -CH - CH2 oder -CH-CH2X3
(worin R ein Halogenatom bedeutet) steht, daß man weiter
130016/0686
hin die Zwischenverbindung der Formel (12) mit einem
Piperidinderivat der allgemeinen Formel (3)
"CX .3 (3)
■2 A
in der R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, um das gewünschte Carbostyrilderivat der allgemeinen
Formel (1a) zu erhalten.
27. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1c)
0 - Y - N
(1c)
in der R2, R3, R^", X, Y, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im CarbostyrilSkelett
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen 1 ·
haben und R für eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere
Alkinylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als substituierte
Gruppe(n) haben kann, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b)
130016/0685
O - Y -
(1b)
in der R , R-7, R , X, Y, η und.die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (13)
1 · R1 -
(13)
1 ' 4
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht, umsetzt, um die gewünschte Verbindung
der allgemeinen Formel (1c) zu erhalten.
28. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (ld)
OCH2CHCH2-N
R-
in der R , R , R^, R , X, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrol-Skelett die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxylcarbostyrol-Verbindung der allgemeinen Formel (8)
13QÖ16/066S
(8)
R"
in der R1, R2, X, η und die Kohl ens to ff-Kohlenstoff bindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett
die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (14)
'Λ/ Z1 - CH3- N Κ (14)
•χ Λ
in der R-^ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben
O OH / \ ι und Z1 für eine Gruppe der Formel -CH-CH9 oder -CH-CH9-X^
(worin Ί? ein Halogenatom bedeutet) steht, umsetzt, wobei
die Verbindung der allgemeinen Formel (14) dadurch hergestellt worden ist, daß ein Epihalogenhydrin der allgemeinen
Formel (11) Q
CH2 - CHCH2X3 (11)
in der X3 für ein Halogenatom steht, mit einer Piperidin
verbindung der allgemeinen Formel (3)
λ3
~*> 4
in der R-^ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt worden ist.
in der R-^ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt worden ist.
29. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1e)
130013/0666
RJ
in der R1, R
r3 R »
R , X, Y, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R für eine niedere Alkylgruppe steht und Q
für ein Halogenatom steht,'dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1)
O - Y - N χ'
(D
in der R1, R , R^, R , X, Y, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbo· styril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (15)
R6Q
(15)
in der R für eine niedere Alkylgruppe und Q für ein Halogenatom steht, umsetzt.
130016/0665
30. Antihistaminisch. wirkendes Mittel, dadurch gekennzeichnet,
daß es mindestens ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff
enthält.
130Ö16/066S
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