FI76322B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara karbostyrilderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara karbostyrilderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI76322B
FI76322B FI802905A FI802905A FI76322B FI 76322 B FI76322 B FI 76322B FI 802905 A FI802905 A FI 802905A FI 802905 A FI802905 A FI 802905A FI 76322 B FI76322 B FI 76322B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
propoxy
piperidyl
dihydrocarbostyril
crystals
melting point
Prior art date
Application number
FI802905A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI802905A (fi
FI76322C (fi
Inventor
Kazuo Banno
Takafumi Fujioka
Kazuyuki Nakagawa
Yasuo Oshiro
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12045279A external-priority patent/JPS5643280A/ja
Priority claimed from JP12556579A external-priority patent/JPS5649360A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI802905A publication Critical patent/FI802905A/fi
Publication of FI76322B publication Critical patent/FI76322B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76322C publication Critical patent/FI76322C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 76322
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbo-styriilijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien karbostyriilijoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R3 0 - Y - f/ \/ \ 10 \ I (l) 15 i <X’n Rl jossa Rx on vety, C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli tai C^_g- alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä fenyyliryhmäl- 2 3 lä, R on vety, C^_g-alkyyli tai fenyyli, R on C^_g-alkyy- li, joka on substituoitu yhdellä fenyyliryhmällä; tai fen- 20 yyli, joka voi olla substituoitu 1-3 halogeenilla, C^_g- alkyyli- tai C^_g-alkoksiryhmällä, R^ on vety, hydroksi tai C^_g-alkanoyyli, X on halogeeni, Y on C^g-alkyleeni, joka voi olla substituoitu yhdellä hydroksyyliryhmällä, n on 0, 1 tai 2 ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista 25 sidosta, sillä edellytyksellä, että kun R3 on C1_g-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä fenyyliryhmällä, R4 ei ole hydroksi eikä C^_g-alkanoyyli, ja niiden kvater- nääristen suolojen valmistamiseksi, joiden kaava on (le) Γ ?3 1 30 \ / \/
O - Y - N V
\ \ A 3
Vt2 v
_ R
2 76322 12 3 4 jossa R , R , R , R , X, Y, n ja katkoviiva tarkoittavat g samaa kuin edellä, R on C-^_g-alkyyli ja Q on halogeeni.
Näillä uusilla karbostyriilijohdannaisilla on erinomainen antihistamiinen vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia 5 antihistamiineina.
Suoritetuissa eläinkokeissa kaavan (1) mukaisilla karbostyriili johdannaisilla on todettu olevan erinomainen antihistamiini-vaikutus ja vähemmän sivuvaikutuksia, kuten esimerkiksi keskushermostoon kohdistuvaa vaikutusta tai adrener-10 gisiä hermoja estävää vaikutusta.
On tunnettua, ks. esim. Goodman-Gilmanin "YAKURI SHO":ssa (Textbook of Pharmacology) (ensimmäinen osa) - "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO":ssa (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy) , sivut 781-835 /Julkaissut Hirokava Shoten Co., 15 (1974F; Hiroshi Uno "SHIN-OYO YAKURIGAKU":ssa (New Applied
Pharmacology), sivut 307-319 /.julkaissut Nagai Shoten Co., (1970)7? "SHIN-YAKU TO RINSHO":ssa (Journal of New Remedies & Clinic), osa 20, n:o 11, sivut 129-133 (1971); ja "KISO TO RINSHO":ssa (Laboratory and Clinic), osa 10, n:o 10, sivut 20 17-27 (1976), että antihistamiini-aine yleensä ei inhiboi an- tigeeni-vasta-aine-reaktion allergisissa tiloissa muodostamaa yhdistettyä histamiinityyppiä, vaan se inhiboi aktiivisen histamiini-tyypin liittymistä histamiini-akseptoriin (kilpaileva antagonismi), mistä on seurauksena antihistamiinivaiku-25 tus. Kaavan (1) mukaiset antihistamiini-aineet ovat sentähden tehokkaita terapeuttisia ja ehkäiseviä aineita erilaisten allergisia sairauksia sekä oireita vastaan, jotka aiheutuvat histamiinin liittymisestä histamiini-akseptoriin, ja joihin kuuluvat esim. hengitysteiden allergiset oireet, kuten aivas-30 telu, nuha, silmien, nenän ja kurkun kirvely, heinänuha, siitepölyherkistymä, akuutti nokkosihottuma (kutina, turvotus, punoitus jne), suonien turvotus, syyhyäminen, liikaher-kyydestä johtuva ihottuma, hyönteisen purema, kosketustyyppi-nen ihottuma, kuten esim. "urushi kabure" (murattimytkytys), 35 seerumisairauteen liittyvä nokkosihottuma sekä turvotushäiriöt, allerginen herkistymänuha, allerginen sidekalvontulehdus tai 3 76322 sarveiskalvontulehdus. Uusia antihistamiini-aineita voidaan myös käyttää lisäaineina hoidettaessa systeemistä analylak-siaa, jossa muilla autakoideilla kuin histamiinilla voi olla tärkeä osuus. Lisäksi uusia karbostyriilijohdannaisia voidaan 5 käyttää myös diagnostisina reagensseina, määritettäessä maha-nesteen erittymisen aktiivisuutta, erikoisesti mahanesteen happamuutta.
Karbostyriilijohdannaisia, joilla on farmakologisia ominaisuuksia, kuten anti-inflammatorinen vaikutus, verihiu-10 taleiden aggregaatiota estävä vaikutus, keskushermostoa säätelevä vaikutus ja /3-adrenergisiä hermoja estävä vaikutus tunnetaan esim. US-patenttijulkaisuista 3 994 900 ja 4 147 869, DE-hakemusjulkaisuista 23 02 027 ja 27 11 719 sekä JP-hake-musjulkaisusta (Kokai) 106977/1975 ja 142576/1975. Mainituil-15 la karbostyriilijohdannaisilla ei kuitenkaan ole ilmoitettu olevan antihistamiini-ominaisuuksia.
Tunnetaan kuitenkin myös karbostyriilijohdannaisia, joilla on antihistamiini-vaikutus, ks. esim. DE-hakemusjul-ksisu 29 12 105 ja JP-hakemusjulkaisut (Kokai) 16478/1979, 20 2693/1980, 89221/1980 ja 89222/1980. Nämä karbostyriilijoh dannaiset eroavat kaavan (1) mukaisista karbostyriilijohdannaisista substituenttien ja niiden asemien suhteen.
FI-patenttihakemuksesta 791 034 ja EP-hakemusjulkaisusta 6506 tunnetaan kaavan I mukaisia karbostyriilijohdannai-25 siä muistuttavia yhdisteitä, joilla on antihistamiinivaikutus. Kyseessä olevilla yhdisteillä on kuitenkin huomattavasti voimakkaampi keskushermostoon vaikuttava vaikutus kuin nyt kuvatuilla yhdisteillä.
Edellä esitetyn kaavan (1) mukaisen yhdisteryhmän subs-30 tituenttin määrittelyssä on käytetty seuraavia termejä:
Termi '^.g-alkenyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkenyyli-ryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia. Tällaisia ryhmiä ovat esim. vinyyli, allyyli, 2-butenyyli, l-metyyli-2-butenyyli, 2-pentenyyli ja 2-heksenyyli-ryhmä.
35 Termi "C2_g-alkynyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkynyyliryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia.
4 7 6 3 2 2 Tällaisia ryhmiä ovat esim. etynyyli, propargyyli, 2-buty-nyyli, l-metyyli-2-propargyyli, 2-pentynyyli ja 2-heksy-nyyli.
Termi "C^_g-alkyyli, joka voi olla substituoitu yh-5 dellä fenyyliryhmällä”, tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja jossa voi olla yksi fenyylisubstituentti. Tällaisia ryhmiä ovat esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyy-li, tert.-butyyli, pentyyli, heksyyli, bentsyyli, 1-fenyy-10 lietyyli, 2-fenyylietyyli, 3-fenyylipropyyli, 4-fenyyli-butyyli, 1,l-dimetyyli-2-fenyylietyyli, 5-fenyylipentyy-li ja 6-fenyyliheksyyli.
Termi "C^_g-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia. Täl-15 laisia ryhmiä ovat esim metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, tert.-butyyli, pentyyli ja heksyyli.
Termi "C^g-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä fenyyliryhmällä", tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia ja jossa on 20 yksi fenyylisubstituentti. Tällaisia ryhmiä ovat esim.
bentsyyli, 1-fenyylietyyli, 2-fenyylietyyli, 3-fenyylipropyyli, 4-fenyylibutyyli, 1,l-dimetyyli-2-fenyylietyyli, 5-fenyylipentyyli ja 6-fenyyliheksyyli.
Termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bro-25 mia tai jodia.
Termi "C^_6-alkoksi" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkoksiryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia. Tällaisia ryhmiä ovat esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, tert.-butoksi, pentyylioksi ja hek-30 syylioksi.
Termi "C^_g-alkanoyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkanoyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia. Tällaisia ryhmiä ovat esim. formyyli, asetyyli, pro-pionyyli, butyryyli, isobutyryyli, pentanoyyli, tert.-bu-35 tyylikarbonyylija heksanoyyliryhmä.
Termi "C^_g-alkyleeni, joka voi olla substituoitu 5 76322 yhdellä hydroksyyliryhmällä", tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyleeniryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia ja jossa voi olla yksi hydroksisubstituentti. Tällaisia ryhmiä ovat esim. metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, 5 2-metyylitrimetyyli, 1-metyylitrimetyleeni, tetrametylee-ni, pentametyleeni, heksametyleeni, 2-etyylietyleeni, 2,2-dimetyylitrimetyleeni, 2-hydroksitrimetyleeni, 2-hydroksi-tetrametyleeni, 2,3-dihydroksitetrametyleeni ja 3-hydroksi-pentametyleeniryhmä.
10 Kaavan (1) mukaisia karbostyriilijohdannaisia ja niiden kvaternäärisiä suoloja (le) voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
15 X^O-Y
iSvk
<< I
R1 20 1 2 jossa R , R , X, Y, n ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä ja X^ on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperidii-nijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 3 4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 30 r2 CH„-CH-CH„-0 \2/ 2 ai·)
35 <X>n L
n R1 1 2 6 π/·7θθ / O O L· L· jossa R , R , X, n ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on h(V3 W R4 10 3 4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) hydroksikarbostyriilijohdannaisen, jonka kaava on R2 HO, | 15 I ' (8) (X)n 0 11 i1 20 1 2 jossa R , R , X, n ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on _ r3 25 R-N x' (10’ ) V-V\r4 3 4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on 2 2 30 -Y-X , jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, tai R on -CH„CH-CH0? ja haluttaessa kaavan (1) mu- Z N. *
O
kainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on , R -Q (15) jossa R® ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (le) mukainen kvaternäärinen suola.
35 7 76322
Uusien yhdisteiden valmistusta tarkastellaan lähemmin seuraavassa.
Reaktiokaavion 1 mukainen menetelmä 5 O-Y-X1 0 - Y -N ^ \ R2 R4 \ 2 3 + Oo ^ Vi 10 <xC o» (X) πι
n R
(2) (1\ 12 3 4 15 jossa R,R,R,R,X,Y,n sekä katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä ja X' on halogeeniatomi.
Yleisellä kaavalla (1) esitetty yhdiste valmistetaan täten niin, että yleisellä kaavalla (2) esitetty yhdiste reagoi tunnetun piperidiinijohdannaisen kanssa, jota yleinen 20 kaavan (3) esittää. Reaktio voidaan suorittaa inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä käyttäen lämpötilaa, joka on huoneenlämpötilan ja 200°C:een, edullisesti 60°C:een ja 120°C:een välillä. Reaktio kestää useista tunneista aina 24 tuntiin saakka.
25 Inertin liuottimen suhteen ei ole mitään spesifistä ra joitusta, ja voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, jolla ei ole haitallista vaikutusta reaktioon, esim. jotain eetteriä, kuten esim. dioksaania, tetrahydrofuraania (THF), ety-leeniglykolidimetyylieetteriä, jne., jotain aromaattista 30 hiilivetyä, kuten esim. bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä jne., jotain alempaa alkoholia, kuten esim. metanolia, etanolia, isopropanolia, jne. ja jotain aproottista liuotinta, kuten esim. dimetyyliformamidia (DMF), dimetyylisulfoksidia (DMSO), jne., jotka voidaan mainita esimerkkeinä. Reaktioon voidaan vaikuttaa edullisesti käyttämällä emäksistä yhdistettä dehydro-halogenoivana aineena. Emäksisen yhdisteen suhteen ei ole mitään spesifistä rajoitusta, ja voidaan käyttää mitä tahansa 8 76322 emäksistä yhdistettä, esim. kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriumvetykarbonaattia, natriumamidia, natriumhydridiä, tertiääristä amiinia, kuten esim. trietyyliamiinia, tripropyyliamiinia, pyridiiniä, kino-5 liinia tai muuta sellaista. Mainittuun reaktioon voidaan vaikuttaa myös käyttämällä alkalista metallijodidia esim. ka-liumjodidia tai natriumjodidia reaktion kiihdyttäjänä. Yleisellä kaavalla (2) esitetyn yhdisteen määrän suhteen yleisellä kaavalla (3) esitetyn yhdisteen määrän yllämainitussa reak-10 tiossa toivotaan olevan sellainen, että viimeksimainittua yhdistettä käytetään ekvimolaarisessa määrässä tai ylimäärässä, mieluummin ekvimolaarista määrää ensiksimainitun yhdisteen viisinkertaista molaarista määrää kohti, vielä mieluummin ekvimolaarista määrää ensiksimainitun yhdisteen 1,2 kertaista 15 molaarista määrää kohti.
Yleisellä kaavalla (2) esitettyihin yhdisteisiin, joita on käytetty lähtöaineina reaktiokaavion 1 mukaisessa menetelmässä, kuuluu uusia yhdisteitä ja näitä yhdisteitä voidaan valmistaa reaktiokaavioiden 2 ja 3 mukaisesti.
20 Reaktiokaavion 2 mukainen menetelmä OH R2 ^ f 25 ΥΛ qX\ R1 (14) R <6> i halogenointi halogenointi 30 Ψ Φ oh R2 f hydr°lyySi 'Xv, (X)ni R1 (X)n' r1 (5) (7) 9 76322 12 4 jossa R , R , R , X ja katkoviiva tarkoittaa samaa kuin 5 edellä, R on alempi alkyyli-ryhmä tai alempi alkanoyyli-ryhmä, ja n' on 1 tai 2.
Reaktiokaavion 3 mukainen menetelmä 5 OH R2 0 - ϊ - X1 10 + Χ2-ϊ-Χ1 —5· \ R2 (9> (x)n r1 7^n\ / 11 o
(X) n R
15 n (8) (2) 20 1 2 jossa R , R , X, Y, n ]a katkoviiva tarkoittavat samaa kuin 2 edellä ja X on halogeeniatomi.
Reaktiokaavion 2 mukaisessa menetelmässä yleisellä 25 kaavalla (5) esitetty yhdiste voidaan saada siten, että yleisellä kaavalla (4) esitetty hydroksikarbostyriiliyh-diste reagoi halogenoimisaineen kanssa tai hydrolysoimalla yleisellä kaavalla (7) esitetty yhdiste, joka on valmistettu siten, että yleisellä kaavalla (6) esitetty 30 alkoksi- tai alkanoyylioksi-karbostyriili-yhdiste reagoi halogenoimisaineen kanssa. Yllämainittu halogenointireaktio voidaan suorittaa käyttäen tunnettua halogenointiainetta, esim. fluoria, klooria, bromia, jodia ksenondifluoridia, sulfuryylikloridia, natriumhypokloriittia, alikloorihapo-35 kettä, alibromihapoketta, kloorikalkkia, jodikloridia tai 10 76322 muuta sellaista. Halogenoimisaineen määrä voi olla sopivasti valittu laajalta alueelta lähtöyhdisteeseen (4) tai (6) liitettävien halogeeniatomien lukumäärän mukaisesti. Siinä tapauksessa, että liitetään yksi halogeeni-5 atomi, halogenointiainetta käytetään tavallisesti ekvi- molaarinen tai ylimäärä, mieluummin 1-1,5 kertaa lähtöyh-disteen molaarinen määrä. Siinä tapauksessa, että liitetään kaksi halogeeniatomia, mainittua halogenoimisainetta käytetään 2 kertaa moolien määrä suureen ylimäärään saak-10 ka, mieluummin 2-3 kertaa vastaavien lähtöyhdisteiden moo-limäärä. Mainittu halogenointireaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa, kuten esim. vedessä, meta-nolissa, etanolissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa etikkahapossa tai niiden seoksessa. Reaktiolämpötilaa ei 15 rajoiteta erityisesti, mutta reaktio suoritetaan lämpötila-alueella, joka on -20°:sta 100°C:een, mieluummin 0°C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktio päättyy noin 30 minuutin -20 tunnin kuluessa.
Yleisellä kaavalla (7) esitetyn yhdisteen hydrolyy- 5 20 sireaktio vaihtelee kaavassa (7) esiintyvän R :n tyypin 5 mukaisesti, esim. kun R on alempi alkanoyyli-ryhmä, hyd-rolyysireaktio voidaan suorittaa esterin tavallisen hydro-lyysireaktion olosuhteissa. Erityisesti hydrolyysi on edullista suorittaa emäksisen yhdisteen, kuten esim. natrium-25 hydroksidin, kaliumhydroksidin, bariumhydroksidin, natrium-karbonaatin, kaliumvetykarbonaatin, mineraalihapon, kuten esim. rikkihapon tai suolahapon, orgaanisen hapon, kuten esim. etikkahapon, aromaattisen sulfonihapon läsnäollessa, tavallisen inertin liuottimen, kuten esim. veden, meta-30 nolin, etanolin, asetonin, dioksaanin, tetrahydrofuraanin tai bentseenin läsnäollessa. Reaktiolämpötila on tavallisesti huoneenlämpötilasta noin 150°C:een, mieluummin 50° - 100°C. Reaktio päättyy 1 tunnissa - 12 tunnissa.
4
Vaihtoehtoisesti, kun R on alempi alkyyli-ryhmä, hydro- 1 lyysi-reaktio voidaan suorittaa eetterin tavallisissa hyd- il 76322 rolyysiolosuhteissa. Erityisesti reaktio voidaan suorittaa aluminiumkloridia, booritrifluoridia, booritribro-midia, bromivetyhappoa tai trimetyylisilyylikloridia katalysaattorina käyttäen ja sopivassa liuottimessa, ku-5 ten esim. vedessä, metanolissa, etanolissa, bentseenissä, metyleenikloridissa, kloroformissa yms. lämpötila-alueella, joka on 0°:sta 200°C:een, mieluummin huoneenlämpö-tilasta 120°C:een, useista tunneista noin 12 tuntiin saakka. Molemmissa hydrolyysireaktioissa katalysaattorin 10 määrää ei erityisesti rajoiteta ja sitä käytetään tavallisesti ylimäärin hydrolysoitavaan lähtöaineeseen nähden.
Reaktiokaavion 3 mukaisessa menetelmässä yleisellä kaavalla (2) esitetty haluttu yhdiste voidaan saada siten, että yleisellä kaavalla (8) esitetty yhdiste reagoi ylei-15 sellä kaavalla (9) esitetyn yhdisteen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa, käyttäen emäksistä yhdistettä dehydro-halogenoivana aineena, sopivassa liuottimessa, huoneenlämpötilasta noin 200°C:een, mieluummin 50°:sta 150°C:een, reaktioajan ollessa useista tunneista noin 15 tuntiin.
20 Liuottimen suhteen ei ole mitään spesifistä rajoitusta ja voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, jolla ei ole haitallista vaikutusta reaktioon, esimerkin sisältäessä yllämainitut alemmat alkoholit, eetterit, aromaattiset hiilivedyt, dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin tai 25 muuta niiden kaltaisia yhdisteitä ja ketoneja, kuten esim. asetonin, metyylietyyliketonin tai muuta samankaltaisia yhdisteitä. Dehydrohalogenoimisaineen suhteen ei ole mitään tiettyä rajoitusta ja tavallista emäksistä yhdistettä voidaan käyttää, esim. yllämainittuja emäksisiä yhdisteitä 30 ja edelleen natriummetoksidia, natriumetoksidia, kaliumetok-sidia, kalium-metallia tai muuta sellaista voidaan käyttää. Yllämainitussa reaktiossa voidaan käyttää alkalimetal-li-jodidia, kuten esim. natriumjodidia, kaliumjodidia tai muuta samanlaista yhdistettä reaktion kiihdyttäjänä. Ylei-35 sellä kaavalla (8) esitetyn yhdisteen määrän suhdetta ylei- 12 76322 sellä kaavalla (9) esitetyn yhdisteen määrään ei ole erityisesti rajoitettu, mutta on toivottavaa, että viimeksimainittua käytetään ekvimolaarista määrää tai sitä enemmän, tavallisesti 1-1,5 kertaa, mieluummin 1-1,2 ker-5 taa ensiksimainitun yhdisteen molaariseen määrään nähden. Täten voidaan saada yleisellä kaavalla (2) esitetty yhdiste, jota käytetään keksinnössä lähtöaineena.
Reaktiokaavioin 2 ja 3 esitetyssä menetelmässä, yleisin kaavoin (4), (6) sekä (8) esitettyjen yhdisteiden 10 joukossa, jotka ovat reaktioissa käytettyjä lähtöaineita, yhdisteisiin, joissa on substituoitu ryhmä, jossa on muu kuin vetyatomi, sisältyy uusia yhdisteitä. Mainittuja yhdisteitä voidaan helposti valmistaa käyttäen lähtöaineena tunnettua hydroksikarbostyriiliä, jossa R^ on 15 vetyatomi, ja antamalla sen reagoida halogeenin kanssa emäksisen yhdisteen, kuten esim. alkalimetallin, esim. natrium-tai kaliummetallin, alkalimetalliamidin kuten natrium tai kaliumamidin tai natriumhydridin kanssa sopivassa liuotti-messa, kuten esim. bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, 20 dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyylitormamidis-sa, heksametyylifosforyylitriamidissa, käyttäen lämpötilaa, joka on 0°-70°C, mieluummin 0°C:sta huoneenlämpötilaan, noin 30 minuutin - 12 tunnin ajan, sitten hydrolysoiden täten muodostunut yhdiste olosuhteissa, jotka ovat saman-25 laiset kuin reaktiokaavion 2 mukaisessa menetelmässä, yleisellä kaavalla (7) esitetyn yhdisteen alemman alkyyli-ryhmän hydrolyysin olosuhteet. Yllämainitussa reaktiossa emäksisen yhdisteen ja halogenidin määrien suhde lähtö-yhdisteen määrään voidaan sopivasti valita laajalta alu-30 eelta, mutta tavallisesti käytetään määrää, joka on 2:sta noin 10 kertaan, mieluummin 2:sta noin 4 kertaa lähtöaineen moolien määrä 13 Γ-» V- / 6 3 2 2
Reaktlokaavion 4 mukainen menetelmä OH R2 „ 0 - Y ‘ \0'Ar 10 / R1 tl0) PTl <*>„ (8) 1n 1,1 (1) 15 1 2 3 4 2 jossa R ,R , R , R , X, X , Y, n sekä hiili-hiili-sidos karbostyriili-renkaan 3-4-asemien välillä ovat samat kuin yllä on määritelty.
20 Haluttu keksinnön mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että yleisellä kaavalla (8) esitetty hydroksi-karbostyriili-johdannainen reagoi yleisen kaavan (10) mukaisen yhdisteen kanssa. Ylläesitetyssä reaktiokaavion 4 mukaisessa menetelmässä reaktio-olosuhteet ovat saman- 25 laiset kuin yllämainitun reaktiokaavion 4 mukaisessa dehydrohalogenoinnissa käytetyt reaktio-olosuhteet.
Yleisellä kaavalla (10) esitettyjen yhdisteiden joukkoon, joita on käytetty yllämainitun reaktiokaavion 4 mukaisessa menetelmässä, sisältyy joitakin uusia yhdisteitä.
30 Mainittuja yhdisteitä voidaan helposti valmistaa reaktio-kaavion 5 mukaisella menetelmällä seuraavasti: 14 7 6 3 2 2
Reaktlokaavion 5 mukainen menetelmä X2-*-*1 + H-HCXr3 X2-Y'VXr3 5 (9) (3) 12 3.4 jossa kaaviossa X , X , Y, R ja R ovat yllämainitut.
Reaktio voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat 10 samanlaiset kuin yllämainitun reaktiokaavion 1 mukaisessa menetelmässä, jossa yleisellä kaavalla (2) esitetty yhdiste reagoi yleisellä kaavalla (3) esitetyn yhdisteen kanssa.
Edelleen yleisellä kaavalla (1) esitettyjen yhdistei-15 den joukosta, yhdiste, jossa Y:n paikalla on kaavan -CH0-CH-CH„- mukainen ryhmä, voidaan valmistaa reaktio-OH kaavion 6 mukaisella menetelmällä seuraavasti. Reaktiokaavion 6 mukainen menetelmä °\ ? OCH-Z R2 20 /°‘ X 1 p ch2chch2x3 / I, N0 (11) , x0 (X,n R m n 25 (8) (12) 30 r3 OCHjCHCHj-H yc 3
(3) \ ^ \ R
-* \ f 1 35 \ '0 (X)n R (la) 15 76322 12 3 4 jossa R , R , R , R , X, n ja hiili-hiili-sidos karbostyriili-renkaan 3- ja 4-asemissa ovat yllämääri-3
tellyt; X on halogeeniatomi, Z on ryhmä 0 OH
/ \ I 3 5 -CH - CH2 tai -CH-CH2X .
Reaktiokaavion 6 mukaisessa menetelmässä yleisellä kaavalla (8) esitetyn yhdisteen reaktio yleisellä kaavalla (11) esitetyn epihalogeenihydridin kanssa suorite-10 taan sopivan emäksisen yhdisteen, kuten esim. epäorgaanisen emäksisen yhdisteen, natriumhydroksidin, kalium-hydroksidin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, nat-riumetoksidin, natriumhydridin, natrium-metallin, kalium-metallin, natriumamidin yms. läsnäollessa; tai orgaanisen 15 emäksisen yhdisteen, esim. piperidiinin, pyridiinin, tri-etyyliamiinin yms. läsnäollessa, joka sopivan inertin liuottimen, kuten yllä on mainittu, läsnäollessa tai ilman sitä, jolloin liuotinta käytettäessä se voi olla esimerkiksi alempi alkoholi, ketoni, eetteri, aromaattinen hiili-20 vety, vesi yms. Tässä reaktiossa yleisellä kaavalla (11) esitetyn määrän suhde yleisellä kaavalla (8) esitetyn yhdisteen määrään on tavallisesti ekvimolaarinen tai ensik-simainittua yhdistettä käytetään ylimäärää, mieluummin ekvimolaarisesta määrästä viineksimainitun yhdisteen molaa-25 riseen määrään nähden 5-10 kertaista määrää. Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella, joka on 0° - 150°C, mieluummin 50°-100°C;ssa. Yllämainitussa reaktiossa yleisellä kaavalla (8) esitetty epihalogeenihydridi reagoi yleisellä kaavalla (11) esitetyn yhdisteen hydroksyyli-30 ryhmän kanssa, jotta viimeksimainittuun yhdisteeseen muodostuu (2,3-epoksi-propoksi- tai 3-halogeeni-2-hydroksi-propoksi-ryhmä. Yleensä reaktiotuote saadaan niiden seoksena .
Täten saatu reaktiotuote voidaan käyttää sellaisenaan 35 seoksena, puhdistamatta sitä seoksen vastaavien aineosien eroittamiseksi, reaktioon yleisellä kaavalla (3) esitetyn 16 76322 piperidiini-johdannaisen kanssa. Vaihtoehtoisesti reaktiotuote puhdistetaan soveltamalla yleistä puhdistus-menetelmää, esim. fraktioivaa toistokiteytysmenetelmää, pylväskromatografiaa yms., jotta erotetaan vastaavasti 5 yhdiste, jossa on 2,3-epoksipropoksi-ryhmä sekä yhdiste, jossa on 3-halogeeni-2-hydroksipropoksiryhmä, sitten kumpikin erotetuista yhdisteistä voi reagoida yleisellä kaavalla (3) esitetyn piperidiini-johdannaisen kanssa.
Yleisellä kaavalla (12) esitetyn yhdisteen reaktio 10 yleisellä kaavalla (3) esitetyn yhdisteen kanssa suoritetaan sopivan inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä, lämpötila-alueella, joka on huoneenlämpötilasta noin 200°C:een, mieluummin lämpötilassa 60° - 120°C, ja reaktio on täydellinen tavallisesti usean tunnin- 24 tunnin 15 kuluessa.
Tässä reaktiossa ei ole mitään spesifistä rajoitusta liuottimen suhteen, ja voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, jolla ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkeinä ovat yllämainitut eetterit, aromaatti-20 set hiilivedyt, alemmat alkoholit, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi yms.
Edelleen, jos on tarpeen, reaktiosysteemiin voidaan lisätä tavallinen emäksinen yhdiste.
Emäksisenä yhdisteenä voidaan esimerkiksi mainita 25 epäorgaaninen emäksinen yhdiste, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi, natriumvetykarbo-naatti, natriumamidi, natriumhydridi tai muu sellainen; orgaaninen tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini, tripropyyliamiini, pyridiini, kinoliini yms.
30 Yleisellä kaavalla (3) esitetyn yhdisteen määrän suh de yleisellä kaavalla (12) esitetyn yhdisteen määrään on tavallisesti ekvimolaarisesta ylimääräiseen määrään saakka, mieluummin ekvimolaarisesta määrästä viisinkertaiseen molaariseen määrään saakka, mieluiten ekvimolaari-35 sesta määrästä viimeksimainitun yhdisteen suhteen 1,2 ker- 17 76322 täiseen molaariseen määrään saakka.
Yleisellä kaavalla (1) esitettyjen karbostyriili-johdannaisten joukosta yhdiste, jossa R1 on muu kuin vetyatomi, voidaan valmistaa yhdisteestä, jossa on 5 vetyatomi, reaktiokaavion 7 mukaisella menetelmällä seuraavasti :
Reaktiokaavion 7 mukainen menetelmä " V - - o<; - - - -ex:; \ R2 \ R2
15 rY^\ + r1' ‘χίι rir^S
<i3> kAN\ (X) H 0 / I,, 0 (X) R1 (Ib) (le) 20 2 3 4 jossa R , R , R , X, Y, n ja hiili-hiilisidos karbosty- riili-rungon 3- ja 4-asemien välissä ovat yllämääritellyt; 4 1' X on halogeeniatomi; R on alempi alkenyyli-ryhmä, alem-25 pi alkynyyliryhmä tai alempi alkyyli-ryhmä, jolla saattaa olla fenyyli-ryhm(i)ä substituentt(e)ina.
Yllämainitun reaktiokaavion 7 mukaisen menetelmän reaktio-olosuhteet ovat samanlaiset kuin olosuhteet, joita on käytetty yleisillä kaavoilla (4), (6) tai (8), joissa 30 R^ on vety, esitetyn yhdisteen reaktioon halogenidi-yh- disteen kanssa, paitsi että yleisellä kaavalla (13) esitettyä yhdistettä käytetään ekvimolaarisesta määrästä noin kolminkertaiseen molaariseen määrään saakka, mieluimmin yleisellä kaavalla (Ib) esitetyn yhdisteen ekvimolaarista 35 määrää.
18 7632 2
Kyseessä olevien karbostyriili-johdannaisten, joita on esitetty yleisellä kaavalla (1) joukosta yhdistettä, jossa on hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriilirenkaassa, voidaan saada dehydraamalla 5 yhdiste, jossa vastaava hiili-hiili-sidos 3- ja 4- asemien välillä karbostyriili-renkaassa on yksinkertainen sidos. Vaihtoehtoisesti, yleisellä kaavalla (1) esitetty karbostyriili-johdannainen, jossa hiili-hiili-sidos kar-bostyriili-renkaan 3- ja 4-asemien välillä on yksinkertai-10 nen sidos, voidaan saada katalyyttisesti pelkistämällä yhdiste, jossa vastaava hiili-hiili-sidos karbostyriili-renkaan 3- ja 4-asemissa on kaksoissidos. Kuitenkin, vii-meksimainitussa tapauksessa, yhdiste, jossa on halogee-niatomi (-atomeja), alempia alkenyyli-ryhm(i)ä tai alempia 15 alkynyyliryhm(i)ä substituoitu(i)na (ryhminä) ryhmänä ei sovellu käytettäväksi sellaiseen katalyyttiseen pelkistykseen .
Ylläesitetyn lisäksi, yleisellä kaavalla (Id) esitettyä, kyseessä olevaa karbostyriili-johdannaista voidaan 20 valmistaa menetelmällä, joka on esitetty reaktiokaavion 8 mukaisella menetelmällä seuraavasti:
Reaktiokaavion 8 mukainen menetelmä 25 CH2- CHCH2X + r3 —> z -CH2 - n 3
R
(11) (3) (14)
2 0H /-\ /R
30 °H\ ί OCH-CHCH--N V 3 u*) \ WXr (x)n ^0 m
(X)„ I , O
(8) n R1 (Id) 76322 19 1 2 3 4 3 jossa R , R , R , R , X , n sekä hiili-hiili-sidos karbo-styriiliprenkaan 3- ja 4-asemien välissä on sama kuin yllä on esitetty; Z' on kaavan
0 OH
/ \ ' 3
5 ~CH2_ CH2 tai -CH - CH2X
mukainen ryhmä.
Reaktiokaavion 8 mukaisessa menetelmässä yleisellä kaavalla (8) esitetyn yhdisteen reaktio yleisellä kaa-10 valla (14) esitetyn yhdisteen kanssa voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin olosuhteet, joita on käytetty yleisellä kaavalla (12) esitetyn yhdisteen reaktiossa yleisellä kaavalla (3) esitetyn yhdisteen kanssa, yllä mainitussa reaktiokaavion 6 mukaisessa mene-15 telmässä. Edelleen yleisellä kaavalla (3) esitetyn yhdisteen reaktio yleisellä kaavalla (11) esitetyn yhdisteen kanssa voidaan myös suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin olosuhteet, joita on käytetty yleisellä kaavalla (8) esitetyn yhdisteen reagoidessa yleisen kaa-20 van (11) mukaisen yhdisteen kanssa.
Täten valmistetut, keksinnön mukaiset karbostyriili-johdannaiset voidaan helposti muuttaa happoadditiosuoloik-seen siten, että ne reagoivat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Kyseessä olevaan keksintöön sisältyy 25 sellaisia happoadditiosuoloja. Sellaisten happojen esimerkkeihin kuuluu epäorgaanisia happoja, kuten esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, bromivetyhappo yms. orgaanisia happoja, kuten esim. etikkahappo, oksaalihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, omenahappo, 30 viinihappo, sitruunahappo, malonihappo, metaanisulfoni-happo, bentsoehappo yms.
Kyseessä olevien karbostyriili-johdannaisten joukosta, yhdisteet, joissa on hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välillä karbostyriili-rungossa on kaksoissidos, muodostavat 35 helposti suolojaan reagoimalla emäksisten yhdisteiden, kuten 20 7 6322 esim. metallioksidien, esim. kaliumhydroksidin, natrium-hydroksidin, kalsiumhydroksidin yms. kanssa.
Kyseessä oleva karbostyriili-johdannainen voi muodostaa kvaternäärisen suolan, siten että piperidiini-5 renkaan typpiatomi reagoi alemman halogenoidun alkyylin kanssa kuten on osoitettu reaktiokaavion 9 mukaisessa menetelmässä seuraavasti: 10 Y*-0<r3 VY-Nv_XR3
+ r6q VrX Q
L 'l X (i5) X/XX.
^ X >1 0 20 Wn R k x1 (1) (le) 12 3 4 jossa R , R , R , R , Y, n ja hiili-hiilisidos karbosty-25 riili-rungon 3- ja 4-asemien välillä ovat samat kuin yllä on määritelty. Rö on alempi alkyyliryhmä; Q on halogeeni-atomi .
Reaktio voidaan edullisesti suorittaa inertissä liuottimessa. Liuottimena voidaan mainita esimerkiksi alem-30 pi alkoholi, kuten metanoli, etanoli, propanoli yms., aromaattinen hiilivety, kuten esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni yms., jokin eetteri, kuten esim. tetrahydro-furaani, dioksaani tai muu sellainen, kloroformi, trikloo-rietyleeni, dimetyyliformamidi (DMF), dimetyylisulfoksidi 76322 21 (DMSO), heksametyyliforforyylitrlamidi tai sen kaltainen liuotin.
Yleisellä kaavalla (15) esitetyn yhdisteen määrän suhde yleisellä kaavalla (1) esitetyn yhdisteen määrään 5 on tavallisesti ekvimolaarinen, mieluummin ekvimolaarinen määrä viimeksimainitun yhdisteen viisinkertaiseen molaa-riseen määrään nähden. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on 0:sta noin 200°C:een, mieluummin lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta 80°C:een, ja reak-10 tio päättyy 1-8 tunnin pituisen ajan kuluessa.
Yleisellä kaavalla (le) esitettyjen, kyseessä olevien yhdisteiden joukosta, kun ne on valmistettu reaktio-kaavion 8 mukaisella menetelmällä, siinä tapauksessa, että Q merkitsee halogeeniatomia, jonka atomiluku on 15 suurempi kuin klooriatomin, mainittu yhdiste voidaan muuttaa toiseksi yhdisteeksi, jossa Q on klooriatomi, siten että mainittu yhdiste reagoi hopeakloridin kanssa. Samalla tavalla, siinä tapauksessa, että Q on halogeeniatomi, jonka atomiluku on suurempi kuin bromiatomin, mainittu 20 yhdiste voidaan muuttaa toiseksi yhdisteeksi, jossa Q
on bromiatomi, siten että mainittu yhdiste reagoi hopea-bromidin kanssa. Sellainen halogeeniatomin konversioreaktio voidaan hyvin suorittaa liuottimen, kuten esimerkiksi yllämainitun alemman alkoholin, dimetyyliformamidin, dime-25 tyylisulfoksidin tai veden läsnäollessa. Hopeahalogenidin määrän suhde lähtöaineen määrään on vähintäin ekvimolaarinen, mieluummin ekvimolaarinen määrä viimeksimainitun yhdisteen 6 kertaiseen molaariseen määrään nähden. Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella, joka on 0:sta noin 30 80°C:een, mieluummin lämpötila-alueella, joka on huoneen lämpötilasta 50°C:een, ja reaktio päättyy 5-24 tunnin kuluessa.
Halutut yhdisteet, kun ne on valmistettu yllämainittujen, erilaisten reaktiokaavioiden menetelmien mukai- 76322 22 sesti, voidaan helposti eristää ja puhdistaa tavallisin eristysmenetelmin, kuten esim. liuottimena suoritettavan uuttamisen, laimentamisen, toistokiteytyksen pylväskroma-tografian, preparatiivisen ohutlevykromatografiän avulla.
5 Kyseessä olevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat myös niiden optiset isomeerit.
Yleisen kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää antihistamiiniaineina farmaseuttisen koostumuksen muodossa yhdessä tavallisten farmaseuttisesti hyväksyttä-10 vien kantajien kanssa. Esimerkkeihin käytetyistä kantajista, farmaseuttisesta koostumuksesta riippuen, kuuluu lai-mentimia tai täyteaine, kuten esim. lisäaineita, laimenti-mia, sideaineita, kostutusaineita, hienonnusaineita, pinta-aktiivisia aineita, voiteita.
15 Mitään eristyistä rajoitusta ei aseteta yksikkömuo tojen annostelun suhteen ja yhdisteet voidaan valita minä tahansa haluttuna yksikkönä antihistamiiniaineiden joukosta ja tyypillisenä yksikkömuotona, tabletit, pillerit, jauheet, nesteet, suspensiot, emulsiot, rakeet, kapselit, 20 peräpuikot, injektiot (liuokset ja suspensiot) sekä voiteet mukaan luettuina. Tablettimuodon aikaansaamiseksi, voidaan käyttää myös kantajia, joita on laajalti käytetty tällä alueella, esim. täyteaineita, kuten esim. laktoosia, sakkaroosia, natriumkloridia, glukoosi-liuosta, ureaa, 25 tärkkelystä, kalsiumkarbonaattia, kaoliinia, kiteistä selluloosaa, piihappoa, sitovia aineita, kuten esim. vettä, etanolia, propanolia, puhdasta siirappia, glykoosia, tärk-kelysliuosta, gelatiini-liuosta, karboksimetyyliselluloo-saa, sellakkaa, metyyliselluloosaa, kalsiumfosfaattia ja 30 polyvinyylipyrrolidonia, desintegraattoreita kuten esim.
kuivattua tärkkelystä, natriumalginaattia, agar-agar-jauhetta, laminalia-jauhetta, natriumvetykarbonaattia, kalsiumkarbonaattia, Tweenejä, natriumlauryylisulfaattia, steariinihapon monoglyseridiä, tärkkelystä, laktoosia; 23 76322 hajoamisen estäjää kuten esim. sakkaroosia, steariinia, kookosvoita, hydrattua öljyä; absorption kiihdyttäjää, kuten esim. kvaternääristä ammoniumemästä, natriumlauryyli-sulfaattia, kostutusainetta kuten esim. glyseriiniä tai 5 tärkkelystä; absorboivia aineita, kuten esim. tärkkelystä, laktoosia, kaoliinia, bentoniittia, kolloidista piihappoa; voiteluaineita kuten esim. puhdistettua talkkia, stearii-nihapon suolaa, boorihappojauhetta, Macrogolia, kiinteää polyetyleeniglykolia. Tablettien ollessa kysymyksessä, 10 ne voidaan edelleen päällystää tavallisilla päällystysai-neilla sokerilla päällystettyjen tablettien, gelatiini-kalvolla päällystettyjen tablettien, enteric-päällysteisten tablettien, kalvoilla päällystettyjen tablettien sekä monikerroksisten tablettien valmistamiseksi.
15 Pillereiden muodon saavuttamiseksi, tunnettuja ja tällä alueella laajalti käytettyjä kantajia voidaan myös käyttää, esim. täyteaineita, kuten esim. glykoosia, laktoosia, tärkkelystä, kookospähkinävoita, hydrattuja kasvis-öljyjä, kaoliinia sekä talkkia, sideaineita, kuten esim.
20 jauhettua arabikumia, jauhettua traganttia, gelatiinia ja etanolia; lisätään myös desintegraattoreita kuten esim. laminaria ja agar-agaria.
Peräpuikkojen muodon aikaansaamiseksi voidaan myös käyttää kantajia, jotka ovat tunnettuja ja laajalti tällä 25 alueella käytettyjä, esim. polyetyleeniglykoleja, kookosvoita, korkeampia alkoholeja korkeampien alkoholien este-reitä, gelatiinia ja puolisynteettisiä glyseridejä.
Injektiovalmisteiden muodon aikaansaamiseksi steriloidaan liuokset ja suspensiot ja ne ovat mieluummin iso-30 tonisia veren suhteen. Ruiskevalmisteita tehtäessä voidaan myös käyttää kaikkia kantajia, joita yleisesti käytetään tällä alueella, esim. vettä, etyylialkoholia, propyleeni-glykolia, etoksiloitua isostearyylialkoholia, polyoksiloi-tua isostearyylialkoholia, polyoksietyleenisorbitolia, 35 sorbitaaniestereitä mukaanluettuina. Näissä esimerkeissä 76322 24 voidaan lisätä riittäviä määriä natriumkloridia, glukoosia tai glyseriiniä voidaan lisätä haluttuihin valmisteisiin, jotta niistä tulee isotonisia. Edelleen, voidaan lisätä tavallisia liuottavia aineita, puskureita, kima-5 tunnottomuutta aikaansaavia aineita, säilöntäaineita, hajusteita, mausteita, makeutusaineita ja muita lääkeaineita voidaan myös lisätä haluttuihin valmisteisiin, jos se on tarpeellista.
Tahnojen ja voiteiden valmistamiseksi voidaan käyt-10 tää laimentimia, jotka ovat tällä alueella laajalti tunnettuja, esim. valkeaa vaseliinia, paraffiinia, glyseriiniä, selluloosajohdannaisia, polyetyleeniglykoleja, siliko-neja ja bentoniittia.
Yleisen kaavan (1) mukaisten yhdisteiden tai niiden 15 happoadditiosuolojen määrä, joka voidaan sisällyttää anti-histamiiniaineisiin, ei ole erityisesti rajoitettu ja se voidaan valita laajalta alueelta, mutta tavallisesti 1-70 paino-% koko koostumuksesta on suositeltava määrä.
Yllämainittuja antihistamiiniaineita ja keskusher-20 mostojärjestelmää sääteleviä aineita voidaan käyttää eri muodoissa, rajoituksetta, tarkoituksesta riippuen. Esim. tabletit, pillerit, liuokset, suspensiot, emulsiot, rakeet ja kapselit annetaan oraalisesti; ruiskevalmisteet annetaan suoneen yksinään tai sekoitettuina ruiskeiden siirto-25 liuosten kuten glukoosiliuosten ja aminohappoliuosten kanssa; jos on tarpeen, ruiskevalmisteet annetaan yksinään lihakseen, ihonsisäisesti, ihonalaisesti tai vatsaonteloon. Peräpuikot annetaan peräsuoleen ja voiteet annetaan sivelemällä .
30 Kyseessä olevien antihistamiiniaineiden annos on sopivaa valita käytön, tarkoituksen sekä oireiden laadun perusteella ja tavallisesti farmaseuttinen koostuvuus sisältää 40 mg - 2 mg/kg päivä yleisen kaavan (1) mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa saatetaan antaa 35 3-4 kertaa päivässä.
25 76322
Farmakologinen testi 1
Antihistamiiniaktiivisuuskoe
Yhdisteen antihistamiiniaktiivisuuden määrittämiseksi in vitro on yleisesti hyväksytty menetelmä, jossa käytetään 5 marsun irrotettua ileumia. Kyseessä olevien yhdisteiden farmakologinen testi suoritettiin mainitun menetelmän mukaan seuraavasti:
Koiraspuolinen marsu, jonka ruumiinpaino on 300-500 g, tapetaan laskemalla veri pois. 15 c:n pituinen ileum, joka 10 on irrotettu sykkyräsuoli-umpisuoli-alueelta, upotetaan Tyrode-liuokseen (joka valmistetaan 8,0 g:sta NaCl:a, 0,2 g:sta KCl:a, 0,2 g:sta CaC^^a, 1,0 g:sta glukoosia, 1,0 g:sta NaHCo^ra, 0,065 g:sta NaHPO^.2H20:a ja 0,2135 g:sta MgCl2«6H20:a ja täytetään kokonaistilavuuteen 1000 ml vedellä). Sitten ileum-15 kudos leikataan 2,5-3,0 cn:n pituiseksi ja pannaan hauteeseen, joka on täytetty 30 ml:11a Tyrode-liuosta. Hauteen lämpötila pidetään 36°C:ssa ja hauteen läpi puhalletaan kaasuseosta, joka sisältää 5 % CC^a ja 95 % 10 minuutin puhaltamisen jälkeen hauteeseen lisätään 10 ÖM histamiinia kudoksen herk-20 kyyden tutkimiseksi ja saadaan reaktiokäyrä (kontrolli) histamiinin annoksen suhteen. Sen jälkeen kun histamiinir-reaktio-käyrän (kontrolli) annos tulee vakioksi, tutkittavaa yhdistet-tä lisätään 10 g/ml hauteeseen, ja histamiinia lisätään edelleen 5 minuuttia myöhemmin, jotta annos-reaktio-käyrä 25 saadaan. Ilennin supistuminen rekisteröidään piirturille isotonisen siirtojärjestelmän avulla /TD-112 S valmistaja Nihon Koden/. Koeyhdisteen antihistamiiniaktiivisuus määritellään pA2_arvona "Van Rossam"-menetelmällä /J.M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn., 143, 299 (1963) siten, että hista-30 miinin aiheuttama ileumin maksimaalinen supistuminen kontrol-likäyrässä on 100 %. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Testatut yhdisteet /Kaavan (1) mukaiset yhdisteet (n:ot 1-19 Γ7 Yhdiste n:o Yhdisteen nimi 35 1 5-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)-propoksi?- 3,4-dihydrokarbostyriili 2 l-metyyli-7-/T-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)- propoksi7~3,4-dihydrokarbostyylin mono-oksa-laatti 26 7 6 3 2 2
Yhdiste n:o Yhdisteen nimi 3 1-propargyyli-5-/3-(4-bentsyyli-l-piperi-dyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridi 4 l-metyyli-5-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyy- 5 li)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin raonohydrokloridi 5 4-metyy1Ϊ-7-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyy-li)propoksi/karbostvriili 6 l-allyyli-5-/2-hydroksi-(4-bentsyyli- 1-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydro- 10 karbostyriilin mono-oksalaatti 7 l-etyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-1-piperidyyli)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 8 8-bromi-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbo-styriili 15 9 7-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 10 l-metyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-1-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin monooksalaatti 11 4-fenyyli-l-/2-hydroksi-3-(2-okso-l,2,3,4- 20 tetrahydrokinolin-5-yylioksi)propyyli/- 1-metyylipiperidiniumjodidi 12 l-bentsyyli-5-/2-hydroksi-(4-bentsyyli-1-piperidyyli) propoksi/-3, 4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 13 4-fenyyli-7-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)- 2^ propoksi/karbostyriilin monohydrokloridi 14 5-/3- (4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidyyli) -propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili 15 7-/73- (4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoks ^.-3,4-dihydrokarbostryriili 16 6-(73-/4- (4-metyylifenyyli) -1-piperidyyli/- 30 propoksi)-karbostyriili Γ ~ 17 6-^3-/4-(4-kloorifenyyli)-l-piperidyyli/-propoksi}-karbostyriili 18 7-/5-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)pentoksi/- 3,4-dihydrokarbostyriili 1 l-isopentyyli-6-/2-hydroksi-3-/4-(3,4,5-tri- 35 metoksi-fenyyli)-1-piperidyyli/propoksiJ- __ 3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti /Vertailuyhdisteet A ja B 7 A. Difenhydramiinin hydrokloridi B. Kloorifeniramiinin maleaatti 27 7 6 3 2 2
Taulukko 1
Yhdiste n:o pA2 /Kaavan (1) mukaiset yhdisteet/ 1 9,52 5 2 10,70 3 9,73 4 11,00 5 9,59 6 9,54 10 7 9,65 8 8,39 9 9,89 10 9,89 11 8,23 15 12 10,70 13 9,73 14 9,30 15 9,92 16 8,25 20 17 8,27 18 8,37 19 8,11 /Vertailuyhdisteet/ A 8,15 25 B 9,00
Farmakologinen testi 2 Akuutin toksisuuden koe
Kutakin kyseessä olevan keksinnön yhdistettä annettiin suun kautta koiraspuolisille rotille akuutin toksisuuden mää-30 rittämiseksi. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Testatut yhdisteet Akuutti toksisuus
Yhdiste n;o o mg/kg)- 1 > 1,000 35 2 > 1,000 3 > 1,000 28 7 6 3 2 2
Taulukko 2 jatkuu
Testatut yhdisteet Akuutti toksisuus J- (LDcn nvg/kg)
Yhdiste n:o 50 ^ _ 4 >1,000 55 > 1,000 6 > 1,000 7 > 1,000 8 > 1,000 9 > 1,000 10 10 > 1,000 11 > 1,000 12 > 1,000 13 > 1,000 14 > 1,000 15 15 > 1,000
Halotaani-anestesia-koe
Koe-eläiminä käytettiin ddy-kantaa olevia koiraspuoli-sia hiiriä, joiden paino oli noin 30 g. Testiryhmässä oli 10 20 hiirtä. Testiyhdisteen vesipitoista arabikumisuspensiota (80 mg yhdistettä ja 1 g arabikumia/100 ml fysiologista suolaliuosta) annettiin oraalisesti jokaiselle hiirelle. Tunti annon jälkeen kukin hiiri pantiin kaasurespiraatiokammioon (13 x 13 x 24 cm) ja 4 % halotaania (2-bromi-2-kloori-l,1,1-25 trifluorietaani) sisältävää happikaasua johdettiin nopeudella 2 1/min kammioon 3 minuutin ajan. Nukutettu hiiri otettiin ulos kammiosta ja aika, joka oli kulunut anestesian alkamisesta heräämiseen, määritettiin käyttäen heräämisrefleksiä indeksinä. Kontrolliryhmän hiirille annettiin oraalisesti 30 1 %:ista arabikumin vesipitoista, fysiologista suolaliuosta annoksen ollessa 0,1 ml/10 g kehon painoa (ks. M.J. Turnbull, J.W. Watkins, Br. J. Pharmac., 58, 27-35 (1976)).
Kokeessa tutkittiin edellä mainitut kaavan (1) mukaiset yhdisteet n:o 1-19. Vertailuyhdisteinä käytettiin alla mai-35 nittuja tunnettuja yhdisteitä, joista yhdisteet I ja R on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 6506 ja muut FI-patenttihakemukses-sa 791 034.
29 7 63 2 2
Vertailu- Yhdisteen nimi yhdiste A 5-/2~hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili-raonohvdrokloridi B 7-/2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi/- 5 3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi C 6,8-dikloori-5-/2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsi nyyli) -propoksi'7-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-hydrokloridi D 7-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-di- hydrokarbostyriili-dihydrokloridi 10 E l-metyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili-raonohydrokloridi F l-bentsyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi G l-allyyli-5-2ihydroksi-3-/4-(4-metyylifenyyli)- piperatsinyyli_/propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili 15 H l-bentsyyli-7-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili I 4-metyyli-7-/3- (4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi/- karbostyriili J 7-/3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi/-3,4- dihydrokarbostyriili 20 K 7-/3-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyylfjpropoksij- 3.4- dihydrokarbostyriili L 7-, 3-/J-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)piperatsinyyli/- propoksi5-3,4-dihydrokarbostyriili-dihydrokloridi M 8-/X-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi/-3,4- dihydrokarbostyriili 25 N 1-(2-propyyli)-7-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli)pro- poksi/-3,4-dihydrokarbostyriili-dihydrokloridi 0 4-fenyyli-7-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi/- karbostyriili P 7-/3-(4-asetyylipiperatsinyyli)propokai/-3,4- dihydrokarbostyriili 30 Q 5-/T-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi/-3,4- dihydrokarbostyriili-dihydrokloridi R 7-/f3-/4- (2-metoksifenyyli)piperatsinyyli/propoksi^- karbostyriili-dihydrokloridi S 7-j> 3-/4- (3 —f luorifenyyli) piperatsinyyli/propoksi^ - 3 /4-dihydrokarbostyriili 35 T Kontrolli: Fysiologinen suolaliuos 30 76322
Koetulokset
Tutkittu yhdiste Annos (mg/kg) Aika (min.) /Kaavan (1) mukaiset yhdisteet/ 1 32 4,7 52 8 3,9 32 4,9 3 8 4,2 32 5,1 10 4 32 4,2 5 32 4,6 6 8 4,1 32 5,6 15 _____________________________________________________ 7 32 4,2 8 32 5,5 9 32 4,1 20 _____________________________________________________ 10 32 4,8 11 32 5,2 12 32 4,2 25 _____________________________________________________ 13 8 4,1 32 5,6 14 32 5,1 30 15 32 4,7 16 32 4,3 35 17 32 4,4 18 32 4,6 19 32 4,2 76322
Vertailuyhdisteet
Testattu yhdiste Annos (mg/kg) Aika (min.) 5 A 8 9,3 B 8 11,7 C 8 7,4 10 ------------------------------------------------------ D 8 16,8 E 8 8,9 15 F 8 7,5 G 8 6,8 H 8 7,5 20 ------------------------------------------------------ I 8 8,1 J 8 7,5 25 K 8 12,8 32 24,2 L 8 8,4 30 M 8 9,3 N 8 7,6 O 8 7,8 35 ------------------------------------------------------ 7 6 3 2 2 32
Vertailuyhdisteet (jatkoa)
Testattu yhdiste Annos (mg/kg) Aika (min.) P 8 7,8 5 ------------------------------------------------------ Q 8 15,6 32 26,6 R 8 11,5 10 32 24,1 S 8 10,1 32 15,5 15 T - 4,2
On tunnettua, että tavallisilla antihistamiineilla on erityisesti keskushermostoon kohdistuvia sivuvaikutuksia, jotka ilmenevät esim. unisuutena ja pahoinvointina. Tästä johtuen 20 henkilä, jolle on annettu antihistamiinia, ei saa ajaa autoa eikä toimia koneen käyttäjänä. Edellä esitetyt koetulokset osoittavat, että kaavan (1) mukaist yhdisteet ovat antihis-tamiinivaikutukseltaan voimakkaampia ja samalla keskushermostoon kohdistuvan vaikutuksen suhteen huomattavasti heikompia 25 kuin tunnetut antihistamiinit.
Keksintö valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Lähtöaineen valmistus
Esimerkki I
20,5 g 5-asetyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 200 ml:aan etikkahappoa, tähän liuokseen lisättiin pisaroittain, käyttäen vesijäähdytystä sekä sekoittaen 30 minuutin ajan, liuos, jossa oli 16 g bromia liuotettuna 60 ml:aan etikkahappoa, ja reaktiota jatkettiin 35 2 tunnin ajan samassa lämpötilassa. Sitten tähän reaktio- seokseen lisättiin 300 ml vettä ja se jätettiin seisomaan 3 tunniksi, ja seoksessa muodostuneet kiteet saatiin suodattamalla sekä suorittamalla toistokiteytys metanolista. Saatiin 21 g 8-bromi-5-asetyylioksi-3,4-dihydrokarbostyrii- 33 7632 2 liä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 237-239°C.
Täten saatua 8-bromi-5-asetyylioksi-3,4-dihydro-karvostyriiliä dispergoitiin 150 mitään 8N suolahappoa 5 ja palautusjäähdytettiin 3 tunnin ajan. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty, liukenemattomat aineet otettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja toisto-kiteytettiin metanoli-vedestä.
Saatiin 14 g 8-bromi-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbosty-10 riiliä värittömien, neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 212° - 213°C.
Esimerkki II
35.4 g 7-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 300 ml:aan etikkahappoa ja jäähdyttäen jään avulla 15 sekä sekoittaen lisättiin pisaroittain 27 g sulfuryyli-kloridia, joka oli liuotettu 100 ml:aan etikkahappoa, sitten reaktioseoksen annettiin seistä yli yön. Reaktioseos kaadettiin 1 litraan jäävettä ja saostuma kerättiin suodattaen, pestiin vedellä, kuivattiin ja toistokiteytettiin 20 metanolista. Saatiin värittöminä, neulamaisina kiteinä 30 g 6-kloori-7-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 212°C.
30 g täten saatua 6-kloori-7-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä dispergoitiin 300 ml:aan 47 %:sta bromi-25 vetyhapon vesiliuosta ja palautusjäähdytettiin 4 tunnin ajan. Sen jälkeen kun reaktioseos jäähtyi, muodostuneet liukenemattomat aineet saatiin suodattaen, pestiin vedellä, kuivattiin ja toistokiteytettiin metanoli-kloroformista. Saatiin 25 g 6-kloori-7-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 30 jonka sulamispiste oli 264°-266°C, värittöminä, naulamai- sina kiteinä.
Esimerkki III
16.4 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 300 ml:aan etikkahappoa, ja sekoittaen huoneenlämmäs- 35 sä lisättiin 80 ml etikkahappoa, joka sisälsi 14 g klooria, 34 7 63 2 2 ja reaktiota jatkettiin 3 tunnin ajan samalla sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin 500 mlraan vettä ja se jätettiin seisomaan 1 tunniksi. Täten muodostunut saostuma saatiin suodattamalla, ja se pestiin vedellä, kuivattiin ja tois-5 tokiteytettiin metanolista. 6,8-dikloori-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä saatiin 16 g värittömien, neulamais-ten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 259° - 260°C.
Esimerkki IV
20,0 g 8-bromi-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä 10 ja 18 g kaliumkarbonaattia dispergoitiin 160 mlraan isopropanolia, sitten siihen lisättiin 40 ml epikloorihyd-riiniä ja annettiin reagoida 80°C:ssa 6 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin vähennetyssä paineessa, ja täten saatuun jäännökseen lisättiin 100 ml 2N natriumhydroksidia, 15 ja sekoitettiin hyvin. Muodostuneet, liukenemattomat aineet saatiin suodattamalla, ja ne pestiin vedellä ja kuivattiin raakojen kiteiden saamise.ksi. Raa'an kiteisen aineen toistokiteytys metanolista tuotti 18,5 g 8-bromi-5-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien, 20 neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 220°-222°C.
Esimerkki V
16,4 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,7 g natriumhydroksidia lisättiin 100 mlraan metanolia, ja sekoitettiin 40-50°C:ssa 3 tunnin ajan, sitten siihen 25 lisättiin 150 ml epikloorihydriiniä ja palautusjäähdytettiin 5 tunnin ajan. Reaktioseosta väkevöitiin vähennetyssä paineessa, kunnes se oli kuiva, ja täten saatu jäännös toistokiteytettiin metanoli-vesi-seoksesta (1:1), jotta saatiin 18,5 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbo-30 styriiliä, jonka sulamispiste oli 172°-173°C, värittömien, amorfisten kiteiden muodossa.
Esimerkki VI
16,3 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 9 g kaliumhydroksidia sekoitettiin 150 ml:n kanssa isopropa-35 nolia ja sekoitettiin 70-80°C:ssa 30 minuutin ajan. Seuraa- 76322 35 vaksi lisättiin tähän 25 g 1,3-bromiklooripropaania ja palautusjäähdytettiin 6 tunnin ajan. Sen jälkeen kun reaktio oli päättynyt, reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan 2N natriumhydroksidin vesiliuosta, ja täten muodostuneet 5 liukenemattomat aineet saatiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Täten saadut raa'at kiteet toisto-kiteytettiin etanolista, jotta saatiin 18,5 g 5-(3-kloori-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien, neula-maisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 176°-178°C.
10 Esimerkki vh 24 g 4-fenyylipiperidiiniä, 24 g l-kloori-3-bromipro-paania ja 15 g trietyyliamiinia sekoitettiin 100 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 50°-60°C:ssa 1 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan kyllästet-15 tyä natriumkloridin vesiliuosta, ja orgaaninen kerros uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin sitten vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Täten saatu jäännös puhdistettiin piihappo-geeli kromatogra-fian avulla (jotta saatiin vain päätuote pylvään ylim-20 mässä osassa).
15,3 g l-kloori-3-(4-fenyylipiperidyyli)-propaania saatiin kiteettömänä, öljymäisenä aineena. Sitten tämä öljymäinen aine tislattiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin 11 g:n jae tislettä, jonka kiehumapiste oli 112°-25 115°C (0,1 mmHg). Osa tästä tisleestä valmistettiin hydro- kloridin muodossa ja toistokiteytettiin etanolista, jotta saatiin l-kloori-2-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propaanin monohydrokloridi, jonka sulamispiste oli 167-169°C, värittömien, neulamaisten kiteiden muodossa.
30 Esimerkki Vili
Viite-esimerkin 7 kaltaisella menetelmällä saatiin l-kloori-2-metyyli-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propaania värittömänä, öljymäisenä aineena. Kiehusmispiste: 114°-116°C/0,1 mmHg.
Esimerkki IX
36 7 6 3 2 2 16,0 g 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä, 24 g l-kloori-3-bromipropaania ja 15 g trietyyliamiinia sekoitettiin 100 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja sekoitet-5 tiin 50°-60°C:ssa 1 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, ja orgaaninen kerros uutettiin kloroformilla, kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Täten saatu jäännös puhdistettiin pii-10 happogeelillä pylväskromatografiaa käyttäen (jotta saatiin vain päätuote pylvään ylimmässä osassa). Saatiin 14,3 g l-kloori-3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidyyli)propaania värittömänä öljymäisenä aineena. Sitten tämä öljymäinen aine tislattiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin tis-15 leen jae. Tisleen jae valmistettiin hydrokloridin muotoon ja toistokiteytettiin etanolista, jotta saatiin 1-kloori- 3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidyyli)propaanin monohydro- kloridi, jonka sulamispiste oli 192°-195°C, värittöminä neulamaisina kiteinä.
Lopputuotteiden valmistus 20 Esimerkki 1 4.8 g 5-(3-klooripropoksi)-3,4-dihydrokarbostyrii-liä ja 4,2 g 4-bentsyylipiperidiiniä sekoitettiin 40 ml:n kanssa tolueenia, ja seosta palautusjäähdytettiin 24 tunnin ajan. Reaktioseoksen jäähdytyksen jälkeen täten muodos- 25 tuneet saostumat saatiin suodattamalla ja pestiin vedellä, toistokiteytettiin sitten etanolista, jotta saatiin 6,3 g (saanto: 76 %) 5-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)pro-oksi/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien, neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 143° - 145°C.
30 Esimerkki 2 4.9 g l-metyyli-7-(3-klooripropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 4,2 g 4-bentsyylipiperidiiniä ja 3 g trietyyliamiinia sekoitettiin 60 ml:n kanssa dimetyyli-formamidia. Seosta kuumennettiin 70°-80°C:ssa 8 tunnin 35 ajan. Sen jälkeen kun reaktio päättyi, reaktioseos väke- 37 76322 voitiin vähennetyssä paineessa kuivaksi. Täten saatuun jäännökseen lisättiin 5 % natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta, ja sitä uutettiin kloroformilla. Kloroformiker-ros pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten kloroformi pois-5 tettiin tislaamalla. Täten saatu jäännös liuotettiin 30 ml:aan asetonia, ja siihen lisättiin, samalla sekoittaen, 5 %:ista oksaalihapon asetoniliuosta, jotta pH saatiin 4,5:ksi, ja liuoksen annettiin seisoa. Täten muodostuneet saostumat saatiin suodattamalla, pestiin ase-10 tonilla, sitten toistokiteytettiin etanoli-eetteristä, jotta saatiin 7,9 g (saanto: 86 %) 1-metyy1Ϊ-7-/3-(4-bent-syyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaattia värittömänä jauheena. Sulamispiste: 175°-177°C.
15 Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 2 saa tiin esimerkkien 3-16 mukaiset yhdisteet seuraavasti: Esimerkki 3 l-propargyyli-5-^3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)pro-poksi7~3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridin mono-20 hydraatti Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanoli-eette- ristä) sulamispiste: 172°C (hajonnut)
Esimerkki 4 25 1-metyyli-5-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolieetteristä) sulamispiste: 130° - 133°C Esimerkki 5 30 l-heksyyli-7-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, neulamaisia kiteitä (isopropanolista) sulamispiste: 168°-170°C.
38 7 63 2 2
Esimerkki 6 1-(3-fenyylipropyyli)-7-/3-(4-fenyyli-l-piperi-dyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanoli-vedestä) 5 sulamispiste: 210°-213°C.
Esimerkki 7 6,8-dikloori-5-/2-metyyli-3-(4-fenyyli-1-piperi-dyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, naulamaisia kiteitä (ligroiinista) 10 sulamispiste: 125°-126°C.
Esimerkki 8 5-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) 15 sulamispiste: 213°-215°C.
Esimerkki 9 5-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiinibentsee- 20 nistä) sulamispiste: 143° - 145°C.
Esimerkki 10 7-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 25 Värittömiä, prisman kaltaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 175°-177°C.
Esimerkki 11 7-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridi 30 Kellahtavia, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 252°-254°C.
Esimerkki 12 4-metyyli-7-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-karbostyriilin monohydrokloridin dihydraatti 35 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 241°-242°C.
39 76322
Esimerkki 13 5-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) 5 sulamispiste: 200°C.
Esimerkki 14 4-metyyli-6-{3-/4-(4-metyylifenyyli)-l-piperidyyli/-propoksi^ karbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) 10 sulamispiste: 256°-259°C (hajonnut)
Esimerkki 15 4-metyyli-6-(f3-/4- (4-kloorifenyyli) -1-piperidyyli/-propoksi}karbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) 15 sulamispiste: 263°-265°C.
Esimerkki 16 l-isopentyyli-6-ji 2-hydroksi-3-/4- (3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-l-piperidyyli/propoksij-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 20 Värittömiä, hiutalemaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 199°-201°C Esimerkki 17 2,7 g 7-(5-bromipentoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 2,0 g 4-bentsyylipiperidiiniä ja 1,5 g trietyyliamiinia 25 sekoitettiin 30 ml:n kanssa dimetyyliformamidia, ja seosta kuumennettiin 60°-70°C:ssa 6 tunnin ajan. Sitten reaktio-seosta väkevöitiin, kunnes se oli kuiva, ja täten saatu jäännös lisättiin 5 %:iseen natriumvetykarbonaatin vesi-liuokseen, ja suoritettiin sekoitus. Täten muodostuneet, 30 liukenemattomat aineet koottiin suodattaen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Toistokiteytys suoritettiin ligroiinista, jotta saatiin 3,6 g (saanto: 88 %) 7-/5-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)pentoksi/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien, levymäisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 1Q0°-102°C.
40 7 6 3 2 2
Esimerkki 18 2,5 g 4-metyyli-6-(3-klooripropoksi)karbostyriiliä, 1,8 g natriumhodidia sekoitettiin 50 ml:n kanssa asetonia ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa yhden tunnin ajan, sitten 5 lisättiin 50 ml dimetyyliformamidia, ja asetoni poistettiin tislaamalla vähennetyssä paineessa. Täten saatuun jäännökseen lisättiin 1,5 g trietyyliamiinia ja 1,6 g 4-bentsyylipiperidiiniä, ja seosta kuumennettiin 70°-80°C:ssa 7 tunnin ajan samalla sekoittaen. Reaktioseosta 10 väkevöitiin vähennetyssä paineessa, kunnes se oli kuiva, ja täten saatuun jäännökseen lisättiin 60 ml:aa 5 %:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, ja seosta seosta sekoitettiin liukenemattomien aineiden saamiseksi. Liukenemattomat aineet koottiin suodattaen, pestiin vedellä ja 15 toistokiteytettiin sitten metanolista, jotta saatiin 3,2 g (saanto: 82 %) 4-metyyli-6-/3-(4-bentsyyli-l-piperi-dyyli)propoksi/karbostyriiliä kellahtavien, prisman kaltaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 177°-178°C.
Esimerkissä 18 kuvatun menetelmän kaltaisella 20 menetelmällä saatiin esimerkkien 19-24 mukaiset yhdisteet seuraavasti:
Esimerkki 19 4-metyyli-7-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)-propoksi/-karbostyriili 25 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 183° - 184°C.
Esimerkki 20 4-fenyyli-7-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi7~ karbostyriilin monohydrokloridi 30 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolieetteristä) sulamispiste: 238°-241°C.
Esimerkki 21 4-me tyyli-6-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)-propoksi/-karbostyriili 35 Kellahtavanruskeita, prisman kaltaisia kiteitä (metanolista) 41 76322 sulamispiste: 177°-178°C.
Esimerkki 22 4-metyyli-6-/3- (4-bentsyyli-1-piperidyyli) propoksi/-karbostyriili monohydrokloridi 5 Värittömiä, jauhemaisia kiteitä (etanoliasetoni- eetteristä) sulamispiste: 217°C .
Esimerkki 23 4-metyyli-6-^3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidyyli/-10 propoksi]karbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, neulan kaltaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 256° - 259°C (hajonnut).
Esimerkki 24 4-metyyli-6-(3-/4-(4-kloorifenyyli)-1-piperidyyli/-15 propoksij karbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 263° - 265°C.
Esimerkki 25 2,6 g l-allyyli-5-(2-hydroksi-3-klooripropoksi)-3,4-20 dihydrokarbostyriiliä, 1,5 g trietyyliamiinia ja 2,0 g 4-bentsyylipiperidiiniä sekoitettiin 30 ml:n kanssa dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin 80°-90°C:ssa 5 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 80 ml:aan 5 %:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, ja orgaanista kerrosta 25 uutettiin kloroformilla, ja kloroformi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Sitten kloroformi poistettiin tislaamalla ja täten saatu jäännös liuotettiin 30 ml:aan asetonia, ja edelleen lisättiin 5 %:ista oksaalihapon asetoni-liuosta pH:n säätämiseksi 4,5:ksi ja muodostuneet 30 kiteet koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Eta nolista suoritettiin toistokiteytys, joka tuotti 4,3 g (saanto: 82 %) l-allyyli-5-/2-hydroksi-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksa-laattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa.
35 Sulamispiste: 178°-180°C.
42 76322
Esimerkissä 25 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 26-36 mukaiset yhdisteet seuraavasti:
Esimerkki 26 5 l-bentsyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperi- dyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, jauhemaisia kiteitä (etanolieetteristä) sulamispiste: 213° - 214°C (hajonnut)
Esimerkki 27 10 l-etyyli-S-^-hydroksi-S-(4-bentsyyli-l-piperidyy- li)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 164°-169°C.
Esimerkki 28 15 8-bromi-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)- propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 165°-166°C Esimerkki 29 20 5-^-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 207°-208°C .
Esimerkki 30 25 6-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili Värittömiä, levymäisiä kiteitä (etanolista) sulamispiste: 170°-171°C.
Esimerkki 31 30 7-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (isopropanolista) sulamispiste: 149°-150°C.
Esimerkki 32 35 l-allyyli-5-^/2-hydroksi-3- (4-fenyyli-l-piperidyyli) - 43 76322 propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittöminä, neulamaisina kiteinä (ligroiinista) sulamispiste: 92°C.
Esimerkki 33 5 l-allyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)- propoksi^-S,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti
Kellahtavia, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste 208°C (hajonnut).
Esimerkki 34 10 l-metyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyy- li)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, jauhemaisia kiteitä (etanolieetteristä) sulamispiste: 150°-152°C.
Esimerkki 35 j*· 15 1-bentsyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperi- dyyli)propoksi7“3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 141° - 143°C.
Esimerkki 36 20 l-isopentyyli-6- 2-hydroksi-3-/4-(3,4,5-trimetoksi- fenyyli)-1-piperidyyli/propoksi -3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, hiutalemaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 199°-201°C.
25 Esimerkki 37 2,4 g l-metyyli-5-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä ja 2,0 g 4-bentsyylipiperidiiniä sekoitettiin 30 ml:n kanssa metanolia, ja seosta palautusjäähdy-tettiin 3 tunnin ajan. Reaktioseosta väkevöitiin vähenne- 30 tyssä paineessa, ja täten saatu jäännös liuotettiin 30 ml:aan asetonia, ja 5 %:ista oksaalihapon asetoni-liuosta lisättiin sekoittaen, huoneenlämpötilassa pH:n säätämiseksi 4,5:een, ja seoksen annettiin seistä. Täten muodostuneet saostumat koottiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja 35 toistokiteytettiin etanoli-eetteristä, jotta saatiin 3,9 g 44 76322 (saanto: 78 %) l-metyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaattia värittömänä jauheena. Sulamispiste: 150°-152°C.
5 Esimerkissä 37 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 38-47 yhdisteet seuraavasti :
Esimerkki 38 6- /2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/- 10 3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, levyn kaltaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 170°-171°C.
Esimerkki 39 1-etyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyy-15 li)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 164°-169°C.
Esimerkki 40 8-bromi-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)-20 propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 165°-166°C.
Esimerkki 41 7- /2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/- 25 3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (isopropanolista) sulamispiste: 149°-150°C.
Esimerkki 42 5-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/-30 3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 207°-208°C.
Esimerkki 43 l-bentsyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperi-35 dyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili 45 76322 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 141°-143°C.
Esimerkki 44 l-isopentyyli-6-{2-hydroksi-3-i/4- (3,4,5-trimetoksi-5 fenyyli)-1-piperidyyli/propoksiJ 3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, hiutalemaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 199° - 201°C.
Esimerkki 45 10 1-metyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperi- dyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, jauhemaisia kiteitä (etanolieetteristä) sulamispiste: 150°-152°C.
Esimerkki 46 15 l-allyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)- propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiinista) sulamispiste: 92°C.
Esimerkki 47 20 l-allyyli-5-i/2-hydroksi~3- (4-fenyyli-l-piperidyy.li) - propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti
Kellahtavia, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 208°C (hajonnut).
Esimerkki 48 25 3,8 g 5-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)-propoksi/- 3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,6 g natriumhydridiä (50 % öljyssä) sekoitettiin 60 ml:n kanssa dimetyyliformamidia samalla sekoittaen 1 tunnin ajan, sitten lisättiin seokseen 1,4 g propargyylibromidia ja sekoitettiin huoneenlämpö- 30 tilassa 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja orgaanista kerrosta uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin, ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Täten saatu jäännös toistokiteytettiin etanoli-suolahaposta, jotta 35 saatiin 4,1 g (saanto: 87 %) l-propargyyli-5-/3-(4-bentsyy- 46 7 6 3 2 2 li-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-hydrokloridin monohydraattia värittömien, neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 172°C (hajonnut).
Esimerkissä 48 kuvatun menetelmän tapaisella mene-5 telmällä saatiin esimerkkien 49-54 mukaisia yhdisteitä seuraavasti.
Esimerkki 49 l-metyyli-5-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)-propok-siy-3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridi 10 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolieetteristä) sulamispiste: 130°-133°C.
Esimerkki 50 l-n-heksyyli-7-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propok-si/-3, 4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 15 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (isopropanolista) sulamispiste: 168°-170°C.
Esimerkki 51 1-(3-fenyylipropyyli)-7-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 20 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolivedestä) sulamispiste: 210°-213°C.
Esimerkki 52 l-metyyli-7-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 25 Väritön, jauhemainen aine (etanoli-eetteristä) sulamispiste: 175°-177°C.
Esimerkki 53 l-bentsyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli) propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 30 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 141°-143°C.
Esimerkki 54 l-isopentyyli-6-(2-hydroksi-3-/4-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-l-piperidyyli/propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriilin 35 mono-oksalaatti 47 76322 Värittömiä, hiutalemaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 199°-201°C.
Esimerkki 55 2,4 g 7-hydroksi-4-fenyylikarbostyriiliä ja 0,8 g 5 kaliumhydroksidia sekoitettiin 60 ml:n kanssa metanolia ja väkevöitiin vähennetyssä paineessa kuivaksi. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 60 ml dimetyyliformamidia ja sekoitettiin hyvin, sitten lisättiin seokseen 5 g 1-(3-klooripropyyli)-4-fenyylipiperidiiniä ja kuumennet-10 tiin 70°-80°C:ssa 8 tunnin ajan samalla sekoittaen. Reak-tioseos väkevöitiin vähennetyssä paineessa kuivaksi ja täten saatuun jäännökseen lisättiiin 60 ml 5 %:ista nat-riumvetykarbonaatin vesiliuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin, ja kloro-15 formi poistettiin tislaamalla. Täten saatuun jäännökseen lisättiin 30 ml metanolia ja 5 ml väkevöityä suolahappoa, ja väkevöitiin vähennetyssä paineessa. Jäännös kiteytettiin etanolin avulla, sitten toistokiteytettiin metanolista, jotta saatiin 2,8 g (58 %) 4-fenyyli-7-/3-(4-fenyyli-1-20 piperidyyli)propoksi/-karbostryriilin monohydrokloridia värittömien, neulamaisten kiteiden muodossa.
sulamispiste: 238°-241°C.
Esimerkissä 55 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 56-76 yhdisteet seuraa-25 vasti.
Esimerkki 56 l-metyyli-7-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Väritön, jauhemainen aine (etanoli, eetteristä) 30 sulamispiste: 175°-177°C.
Esimerkki 57 l-propargyyli-5-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)pro-poksi_7-3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridin mono-hydraatti 35 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolieetteristä) sulamispiste: 172°C (hajonnut) 48 76322
Esimerkki 58 1-metyyli-5-/3-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolieetteristä) 5 sulamispiste: 130°-133°C.
Esimerkki 59 l-heksyyli-7-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, neulamaisia kiteitä (isopropanolista)
10 sulamispiste: 168°-170°C
Esimerkki 60 1-(3-fenyylipropyyli)-7-/3-(4-fenyyli-l-piperidyy-li) propoksij7-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolivedestä) 15 sulamispiste: 210°-213°C.
Esimerkki 61 l-allyyli-5-/2-hydroksi-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) 20 sulamispiste: 178°-180°C.
Esimerkki 62 l-metyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyylipiperidyyli)-propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, jauhemaisia kiteitä (etanolieetteristä) 25 sulamispiste: 150°-152°C.
Esimerkki 63 l-bentsyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli) propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) 30 sulamispiste: 141°-143°C.
Esimerkki 64 5-/3- (4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) 35 sulamispiste: 213°-215°C.
49 7632 2
Esimerkki 65 5-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiini-5 bentseenistä) sulamispiste: 143°-145°C Esimerkki 66 7-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-di-hydrokarbostyriiIin mono-oksalaatti 10 Värittömiä, prisman kaltaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 175°-177°C.
Esimerkki 67 l-allyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli)-1-piperidyyli)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 15 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiinista) sulamispiste: 92°C.
Esimerkki 68 l-allyyli-5-/2-hydroksi-3-(4—fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 20 Kellahtavia, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 208°C (hajonnut).
Esimerkki 69 4-metyyli-6-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-karbostyriili 25 Kellahtavanruskeita, prisman kaltaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 177°-178°C.
Esimerkki 70 4-metyyli-6-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)-propoks^-30 karbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, jauhemaisia kiteitä (etanoli-asetoni-eetteristä) sulamispiste: 217°C.
Esimerkki 71 35 5-/3- (4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/karbostyriilin monohydrokloridi 76322 50 ^ Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 200°C.
Esimerkki 72 7-/3- (4-fenyyli-l-piperidyyli) propoksiJ-3,4-di-5 hydrokarbostyriilin monohydrokloridi
Kellahtavia, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 252°-254°C.
Esimerkki 73 4-metyy 1Ϊ-7-/3- (4-bentsyyli-l-piperidyy li) propoksi/7-10 karbostyriilin monohydrokloridin dihydraatti Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 241° - 242°C.
Esimerkki 74 4-metyyli-6-^3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidyyli/-15 propoksij"-karbos tyrii Iin monohydrokloridi Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 256°-259°C (hajonnut).
Esimerkki 75 4-metyyli-6-{3-/4-(4-kloorifenyyli)-1-piperidyyli/-20 propoksij karbostyriilin monohydrokloridi Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamaispiste: 263°-265°C.
Esimerkki 76 l-isopentyyli-6-{2-hydroksi-3-/4-(3,4,5-trimetoksi-25 fenyyli)-l-piperidyyli/propoksi}-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, hiutalemaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 199°-201°C.
Esimerkki 77 30 2,4 g 6,8-dikloori-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbosty- riiliä ja 0,8 g rakeita kaliumhydroksidia sekoitettiin 60 ml:n kanssa metanolia ja väkevöitiin vähennetyssä paineessa kuivaksi. Täten saatuun jäännökseen lisättiin 60 ml dimetyyliformamidia ja sekoitettiin hyvin, sitten 35 lisättiin 5 g l-kloori-2-metyyli-3-(4 — fenyylipiperidyyli) - si 7 6322 propaania ja kuumennettiin 70°-80°C:ssa 8 tunnin ajan samalla sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin vähennetyssä paineessa kuivaksi, sitten siihen lisättiin 60 ml 5 %:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja uutettiin 5 kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten kloroformi poistettiin tislaamalla, ja täten saatu jäännös puhdistettiin piihappo-geeli pylväs-kromatografiällä ja toistokiteytettiin ligroiinista, jotta saatiin 1,6 g (saanto: 35 %) 6,8-dikloori-5-/2-metyyli-10 3-(4-fenyyli-1-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbo- styriiliä värittömien, neulamaisten kiteiden muodossa.
Sulamispiste: 125°-126°C.
Esimerkissä 77 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 78-82 mukaiset yhdisteet seu-15 raavasti:
Esimerkki 78 5-/3- (4-bentsyyli-l-piperidyyli) propoksi7'3,4-di-hydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) 20 sulamispiste: 143°-145°C.
Esimerkki 79 7-/5-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)pentoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, levymäisiä kiteitä (ligroiinista) 25 sulamispiste: 100°-102°C.
Esimerkki 80 4-metyyli-6-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)-propoksi/-karbostyriili
Kellahtavia, prisman kaltaisia kiteitä (metanolista) 30 sulamispiste: 177°-178°C.
Esimerkki 81 4-metyyli-7-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-karbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) 35 sulamispiste: 183°-184°C.
52 7 6 3 2 2
Esimerkki 82 8-bromi-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperi-dyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) 5 sulamispiste: 165°-166°C.
Esimerkki 83 1,8 g 1-metyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyrii-liä ja 2,3 g 4-bentsyyli-l-(2,3-epoksipropyyli)piperidii-niä sekoitettiin 30 ml:n kanssa metanolia, ja seosta 10 palautusjäähdytettiin 3 tunnin ajan. Reaktioseos väke-vöitiin vähennetyssä paineessa ja täten saatu jäännös liuotettiin 30 ml:aan asetonia, sitten siihen lisättiin 5 %:ista oksaalihappo-asetoni-liuosta samalla sekoittaen, huoneenlämpötilassa pH:n säätämiseksi 4,5:ksi ja jätettiin 15 seisomaan. Sitten muodostunut saostuma koottiin suodatta malla ja pestiin asetonilla sekä toistokiteytettiin eta-nolieetteristä, jotka saatiin 3,5 g (saanto: 63 %) 1-me-tyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaattia värittömän, 20 jauhemaisen aineen muodossa.
Sulamispiste: 150-152°C.
Esimerkissä 83 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 84-94 yhdisteet seuraavasti: Esimerkki 84 25 l-bentsyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperi- dyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Väritön, jauhemainen aine (etanoli-eetteristä) sulamispiste: 213°-214°C.
Esimerkki 85 30 l-etyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)- propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 164°-169°C.
Esimerkki 86 35 8-bromi-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)- propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) 53 7 6322 sulamispiste: 165°-166°C.
Esimerkki 87 5- /2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propok-si/-3,4-dihydrokarbostyriili 5 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 207°-208°C.
Esimerkki 88 6- /2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili 10 Värittömiä, levymäisiä kiteitä (etanolista) sulamispiste: 170°-171°C.
Esimerkki 89 7- /2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili 15 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (isopropanolista) sulamispiste: 149°-150°C.
Esimerkki 90 l-allyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyy-li)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 20 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 178°-180°C.
Esimerkki 91 l-allyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 25 Värittömiä, neulamaisia kiteitä ligroiinista sulamispiste: 92°C.
Esimerkki 92 l-allyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli) propoksiy-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 30 Kellahtavia, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 208°C.
Esimerkki 93 l-metyyli-5-/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyy-li)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti 76322 54 Värittömiä, jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteristä) sulamispiste: 150°-152°C.
Esimerkki 94 5 5-/2-hydroksi-3-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriilin mono-oksalaatti Värittömiä, hiutalemaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 199°-201°C.
Esimerkki 95 10 2,0 g 5-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)pro- poksi/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3 g metyylijodidia sekoitettiin 30 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 50°-60°C:ssa 5 tunnin ajan. Reaktioseos väke-vöitiin vähennetyssä paineessa, ja täten saatuun jäännök-15 seen lisättiin 50 ml asetonia ja sekoitettiin. Täten muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla, toistokiteytettiin sitten metanoli-etanolista, jotta saatiin 1,7 g 4-fenyyli-l-/2-hydroksi-3-(2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-5-yylioksi)propyyli/-l-metyyli- 20 piperidiniumjodidia värittömän, jauhemaisen aineen muodos sa. Sulamispiste: 242°-243°C.
Esimerkissä 95 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 96 ja 97 yhdisteet seuraavasti : 25 Esimerkki 96 4-fenyyli-l-/2-hydroksi-3-(l-allyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-5-yylioksi)-propyyli/-l-metyylipiperi-diniumjodidi.
Värittömiä, neulamaisia kiteitä (isopropanoli-30 asetonista) sulamispiste: 179°-180°C.
Esimerkki 97 4-bentsyyli-l-/2-hydroksi-3-(l-bentsyyli-2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-5-yylioksi)propyyli/-1-metyyli- 35 piperidiniumjodidi 55 7632 2
Kellahtavia, neulamaisia kiteitä (etanoli-eetteristä) sulamispiste: 135°-139°C.
Esimerkki 98 5 2,0 g 4-fenyyli-l-/3-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydro- kinolin-7-yylioksi)propyyli7-l-metyylipiperidiniumjodidin semihydraattia liuotettiin 150 ml:aan metanolia ja 100 ml:aan vettä, sitten lisättiin 3,0 g hopeakloridia ja sekoitettiin pimeässä ja viileässä paikassa 24 tunnin 10 ajan. Reaktioseos suodatettiin, ja täten saatu emäliuos väkevöitiin vähennetyssä paineessa kuivaksi. Jäännös toistokiteytettiin isopropanoli-asetoni-eetteristä, jotta saatiin 1,0 g 4-fenyyli-l-,/3-(2-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-kinolin-7-yylioksi)propyyli7-l-metyylipiperidiniumkloridin 15 semihydraattia värittömien, jauhemaisten kiteiden muodossa.
Sulamispiste: 211°-213°C.
Esimerkki 99 2,4 g 7-(3-klooripropoksi)-3,4-dihydrokarbostyrii-liä ja 4,0 g 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä sekoitettiin 20 150 ml:n kanssa tolueenia ja palautusjäähdytettiin 24 tunnin ajan. Reaktioseoksen jäähdytyksen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä, sitten se toistokiteytettiin etanolista. 2,8 g 7-/3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidyyli) propoksi/-3,4-dihydrokarbo-25 styriiliä saatiin värittömien, hiutalemaisten kiteiden muodossa.
Sulamispiste: 215°C.
Esimerkissä 99 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 100-107 yhdisteet seuraavasti: 30 Esimerkki 100 5-/3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 265°-266°C.
56 76322
Esimerkki 101 7-]^3-/4-hydroksi-4- (4-kloorifenyyli) -1-piperi-dyyli/propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) 5 sulamispiste: 189°-190°C.
Esimerkki 102 5- /3-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili
Vaalean kellahtavia, prisman kaltaisia kiteitä 10 (etanolista) sulamispiste: 165°C.
Esimerkki 103 7-/3-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili 15 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (isopropanolista) sulamispiste: 159°-160°C.
Esimerkki 104 6- /2- (4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)-etoksi/-karbostyriili 20 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 158°-160°C.
Esimerkki 105 T-{2-/l-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidyyli/-propoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili 25 Värittömiä, hiutalemaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 188°-189°C.
Esimerkki 106 7- ^3-/4-hydroksi-4-(2-metoksifenyyli)-1-piperidyy-li/propoksi|-3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridi 30 Värittömiä, jauhemaisia kiteitä (metanoli-vedestä) sulamispiste 239°-241°C.
Esimerkki 107 4-metyyli-^3-/4-(4-asetyyli-4-fenyyli)-1-piperidyy-li7propoksi^ karbostyriili 35 Vaalean kellahtavia, neulamaisia kiteitä (metanolis- ta) sulamispiste: 212°-213°C.
76322 57
Esimerkki 108 1,43 g l-metyyli-6-(2-bromietoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä, 1,3 g 4-asetyyli-4-fenyylipiperidiiniä ja 1 g trietyyliamiinia sekoitettiin 30 ml:n kanssa dime-5 tyyliformamidia, ja seosta kuumennettiin 60°-70°C:ssa 5 tunnin ajan. Täten saatua reaktioseosta väkevöitiin vähennetyssä paineessa kuivaksi, ja täten saatuun jäännökseen lisättiin 5 %:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja sekoitettiin. Liukenemattomat aineet koottiin 10 suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin sekä toisto-kiteytettiin etanoli-vedestä, jotta saatiin 1,3 g l-metyyli-6 -/2- (4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)etoksi/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien, prisman kaltaisten kiteiden muodossa.
15 Sulamispiste: 101°-103°C.
Esimerkissä 108 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 109-111 yhdisteet seuraavasti :
Esimerkki 109 20 l-metyyli-8-/3- (4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli_/- propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiinista) sulamispiste: 103°-105°C.
Esimerkki 110 25 l-metyyli-6-/3-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyy- li)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiinista) sulamispiste: 115°-117°C.
Esimerkki 111 30 4'-metyyli-6-(3-/4- (4-asetyyli-4-fenyyli) -1-piperi- dyyli/propoksi)karbostyriili
Vaaleita, kellahtavan ruskeita, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 212°-213°C.
58 7 6 3 2 2
Esimerkki 112 1,65 g 6-hydroksikarbostyriiliä ja 0,75 g rakeita kaliumhydrokskdia sekoitettiin 50 ml:aan metano-lia ja väkevöitiin vähennetyssä paineessa kuivaksi. Saa-5 tuun jäännökseen lisättiin 50 ml dimetyyliformamidia ja sekoitettiin hyvin, sitten lisättiin 2,6 g l-(3-kloori-propyyli)-4-asetyyli-4-fenyylipiperidiiniä ja kuumennettiin 50°C:ssa 6 tunnin ajan Selmalla sekoittaen. Reaktio-seos väkevöitiin vähennetyssä paineessa kuivaksi, ja siilo hen lisättiin 20 ml 5 %:ista natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta, ja sekoitettiin. Liukenemattomat aineet koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kuivauksen jälkeen liukenemattomat aineet toistokiteytettiin etanolista, jotta saatiin 1,1 g 6-/3-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyy-15 li) propoksiJ7-karbostyriiliä värittömien prismamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 192,5°-194°C.
Esimerkissä 112 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 113-123 yhdisteet seuraavasti : 20 Esimerkki 113 5-/3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidyyli)-propok-si/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (metanolista) sulamispiste: 265°-266°C.
25 Esimerkki 114 7-/3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi7~ 3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, hiutalemaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 215°C.
30 Esimerkki 115 7-^3-/4-hydroksi-4-(4-kloorifenyyli)-1-piperidyyli/-propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 189°-190°C.
59 76322
Esimerkki 116 5- /3-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili
Vaaleita, kellahtavia, prisman kaltaisia kiteitä 5 (etanolista) sulamispiste: 165°C.
Esimerkki 117 7-/3-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili 10 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (isopropanolista) sulamispiste: 159°-160°C.
Esimerkki 118 6- /2-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)etoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili 15 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 158°-160°C.
Esimerkki 119 !-[3-/4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidyy-li/propoksi]-3,4-dihydrokarbostyriili 20 Värittömiä, hiutalemaisia kiteitä (etanolista) sulamispiste: 188°-189°C.
Esimerkki 120 7- {3-/4-hydroksi-4-(2-metoksifenyyli)-1-piperi-dyyli/propoksi}-3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridi 25 Värittömiä, jauhemaisia kiteitä (metanoli-vedestä) sulamispiste: 239°-241°C.
Esimerkki 121 l-metyyli-6-/2-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)-etoksi7~3, 4-dihydrokarbostyriili 30 Värittömiä, prisman kaltaisia kiteitä (etanoli- vedestä) sulamispiste: 101°-103°C.
76322 60
Esimerkki 122 1-metyyli-8-/3-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperi-dyyli)propoksiy-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiinista) 5 sulamispiste: 103°-105°C.
Esimerkki 123 4-metyyli-6-^3-/4-asetyyli-4-fenyyli) -1-piperidyyli/-propoksi}karbostyriili
Vaaleita, kellahtavan ruskeita, neulamaisia kiteitä 10 (metanolista) sulamispiste: 212°-213°C.
Esimerkki 124 2,0 g 6-/3-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)pro-poksi/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,25 g natriumhydridiä 15 (50 %:isessa öljyssä sekoitettiin 30 ml:aan dimetyyli- formamidia ja sekoitettiin 1 tunnin ajan, sitten lisättiin siihen 0,7 g metyylijodidia ja sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 12 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 80 ml:aan kyllästettyä natriumkloridiliuosta, ja orgaaninen kerros 20 uutettiin kloroformilla ja kloroformi-kerros pestiin ve dellä ja kuivattiin. Sitten kloroformi poistettiin tislaamalla, ja jäännös kiteytyi heksaanin kanssa. Raa1 at kiteet toistokiteytettiin ligroiinista, jotta saatiin 1,7 g l-metyyli-6-/3-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)-pro-25 poksiy-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien, neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 115°-117°C.
Esimerkissä 124 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 125-127 yhdisteet seuraavasti : 30 Esimerkki 125 l-metyyli-8-/3-(4-asetyyli-4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiinista) ' sulamispiste: 103°-105°C.
61 76322
Esimerkki 126 l-allyyli-5-{2-hydroksi-3-/4-(4-asetyyli-4-fenyy-li) -1-piperidyyli/propoksij· -3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, prisman kaltaisia kiteitä (ligroiini-5 bentseenistä) sulamispiste: 141°-142°C.
Esimerkki 127 l-propargyyli-5-{2-hydroksi-3-/4-(4-hydroksi-4-(kloorifenyyli)-l-piperidyyli/-propoksi}-3,4-dihydrokarbo-10 styriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiini-bentsee- nistä) sulamispiste: 132°-134°C.
Esimerkki 128 15 2,9 g l-allyyli-5-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydro- karbostyriiliä ja 2,3 g 4-asetyyli-4-fenyylipiperidiiniä sekoitettiin 30 ml:n kanssa metanolia ja seosta palautus-jäähdytettiin 3 tunnin ajan. Reaktioseosta väkevöitiin vähennetyssä paineessa ja saatu jäännös liuotettiin 20 30 ml:aan asetonia, ja samalla sekoittaen, huoneenlämpö- tilassa lisättiin 5 %:ista oksaalihappo-asetoni-liuosta, jotta pH säädettiin 4,5:ksi ja jätettiin seisomaan. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Toistokiteytettiin ligroiini-bentseenistä, jotta 25 saatiin 2,72 g l-allyyli-5-{2-hydroksi-3-/4-asetyyli-4- fenyyli)-1-piperidyyli/propoksi}-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien, prisman kaltaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 141°-142°C.
Esimerkissä 128 kuvatun menetelmän kaltaisella 30 menetelmällä saatiin esimerkkien 129-130 yhdisteet seuraa vasti :
Esimerkki 129 l-propargyyli-5-^2-hydroksi-3-/4-(4-hydroksi-4-(2-kloorifenyyli)-l-piperidyyli/propoksij -3,4-dihydrokar-35 bostyriili 62 76322 Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiini-bentseeni-asetonista) sulamispiste: 132°-134°C.
Esimerkki 130 5 4-fenyyli-6-{'2-hydroksi-3-^4- (4-hydroksi-4-fenyyli)J- 1-piperidyyli}propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, prisman kaltaisia kiteitä (etanoli-vedestä) .
Sulamispiste: 177°-178°C.
10 Esimerkki 131 1,8 g l-allyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 2,6 g 4-asetyyli-4-fenyyli-l-(2,3-epoksipropyyli)pipe-ridiiniä sekoitettiin 30 ml:aan metanolia ja seosta palautusjäähdytettiin 3 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöi-15 tiin vähennetyssä paineessa, ja saatu jäännös liuotettiin 30 ml:aan asetonia. Sitten, samalla sekoittaen, huoneenlämpötilassa, lisättiin 5 %:ista oksaalihapon asetoniliuos-ta, jotta pH säädettiin 4,5:ksi, ja jätettiin seisomaan. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin 20 asetonilla, sitten toistokiteytettiin ligroiini-bentsee- nistä, jotta saatiin 2,62 g l-allyyli-5-^2-hydroksi-3-/4-(4-asetyyli-4-fenyyli)-1-piperidyyli/propoksij-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömän, jauhemaisen aineen muodossa. Sulamispiste: 141°-142°C.
25 Esimerkissä 131 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä saatiin esimerkkien 132-133 yhdisteet seuraavasti :
Esimerkki 132 l-propargyyli-5-^2-hydroksi-3-^*=4-/4-hydroksi-4-30 (2-kloorifenyyli)J7-l-piperidyyli^ -propoksi}-3,4-dihydro karbostyriili Värittömiä, neulamaisia kiteitä (ligroiini-bentseeni-astonista) sulamispiste: 132°-134°C.
63 7632 2
Esimerkki 133 4-fenyyli-6-^2-hydroksi-3-/4-(4-hydroksi-4-fenyy-li)piperidyyli/propoksij -3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä, prisman kaltaisia kiteitä (etanoli-5 vedestä) sulamispiste: 177°-178°C.

Claims (5)

64 7 6 3 2 2
1 R2 X-Y-0 j N ^ I (2> «A io <*»„ : R1 1 2 jossa R , R , X, Y, n ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä ja X^ on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperidiini-15 johdannaisen kanssa, jonka kaava on S_/ \4 (3) 20 3 4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on r2 CH-CH-CH -O j 25 "V 2 , <n,) xr , k1 30 1 2 jossa R , R , X, n ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on
35 R3
7 V HN X \_/\4 (3) 66 7 63 2 2 3 . 4 ]ossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) hydroksikarbostyriilijohdannainen, jonka kaava on
5 R2 HO j '"jf^' ' (8) (X>n U
10 R 1 2 jossa R , R , X, n ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 15 r3 V_A 4 ,10,) R4 3 4 20 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on 2 2 -Y-X , jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, tai R on -CH-CH-CH.; ja haluttaessa saatu kaavan(1) 2 \ / 2 O mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, 25 jonka kaava on R6-Q (15) jossa R^ ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin 30 saadaan kaavan (le) mukainen kvaternäärinen suola.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kar-bostyriilijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 5 R3 r~\[ \' * \.... A VrS , I N As. <x>: n I1 15 jossa R1 on vety, C2_6-alkenyyli, C2_6-alkynyyli tai C^g- alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä fenyyliryh- 7 3 mällä, R on vety, C1_6-alkyyli tai fenyyli, R on C^g- alkyyli, joka on substituoitu yhdellä fenyyliryhmällä; 20 tai fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 halogeenilla, 4 C1_6-alkyyli- tai C^g-alkoksiryhmalla, R on vety, hydr-oksi tai C^g-alkanoyyli, X on halogeeni, Y on C^g-alky-leeni, joka voi olla substituoitu yhdellä hydroksyyliryh- mällä, n on 0, 1 tai 2 ja katkoviiva tarkoittaa mahdollis- 3 25 ta sidosta, sillä edellytyksellä, että kun R on C, ,-al- 4 kyyli, joka on substituoitu yhdellä fenyyliryhmällä, R ei ole hydroksi eikä C^_g-alkanoyyli, ja niiden kvaternää-risten suolojen valmistamiseksi, joiden kaava on (le) ~~ R6 R3 o-.-NTY \ \ ^2 ' «le» AyS 35 [y 1 L n 'i 1234 76322 jossa R , R , R , R , X, Y, n ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, R6 on C^_^-alkyyli ja Q on halogeeni, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-metyyli-5-^3-(4-bentsyy-li-l-piperidyyli) propoks_i7~3,4-dihydrokarbostyriili.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan l-bentsyyli-5-/7-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili . 76322
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-etyyli-5-,/2-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli) propoksi/-3,4-di-hydrokarbostyriili.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili. 68 7632 2
FI802905A 1979-09-18 1980-09-16 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara karbostyrilderivat. FI76322C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12045279A JPS5643280A (en) 1979-09-18 1979-09-18 Carbostyril derivative
JP12045279 1979-09-18
JP12556579 1979-09-28
JP12556579A JPS5649360A (en) 1979-09-28 1979-09-28 2-oxoquinoline derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802905A FI802905A (fi) 1981-03-19
FI76322B true FI76322B (fi) 1988-06-30
FI76322C FI76322C (fi) 1988-10-10

Family

ID=26458032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802905A FI76322C (fi) 1979-09-18 1980-09-16 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara karbostyrilderivat.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4482560A (fi)
AR (2) AR230280A1 (fi)
AT (1) AT376972B (fi)
AU (1) AU518144B2 (fi)
CA (1) CA1151172A (fi)
CH (1) CH645892A5 (fi)
DE (1) DE3034237A1 (fi)
DK (1) DK158984C (fi)
ES (1) ES8200679A1 (fi)
FI (1) FI76322C (fi)
FR (1) FR2465732A1 (fi)
GB (1) GB2063869B (fi)
IT (1) IT1129263B (fi)
MX (1) MX6806E (fi)
NL (1) NL187912C (fi)
NO (1) NO154841C (fi)
PT (1) PT71810B (fi)
SE (1) SE439632B (fi)
SU (1) SU1091857A3 (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901336A1 (de) 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
GB8426584D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Beecham Group Plc Compounds
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
ES2053480T3 (es) * 1986-07-31 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo.
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
IT1264816B1 (it) * 1993-07-28 1996-10-10 Pergam Srl Procedimento per la preparazione di derivati del procedimento per la preparazione di derivati del 3,4-diidrocarbostirile 3,4-diidrocarbostirile
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
KR100583667B1 (ko) † 2003-01-09 2006-05-26 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 아리피프라졸의 제조방법
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629266A (en) * 1969-03-03 1971-12-21 Miles Lab (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
JPS517672B2 (fi) * 1972-04-13 1976-03-10
US4256890A (en) * 1972-09-14 1981-03-17 Otsukapharmaceutical Co., Ltd. 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
JPS5239035B2 (fi) * 1972-12-14 1977-10-03
JPS5310986B2 (fi) * 1974-02-05 1978-04-18
JPS5310989B2 (fi) * 1974-04-25 1978-04-18
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
CH619453A5 (fi) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
JPS5919541B2 (ja) * 1976-03-17 1984-05-07 大塚製薬株式会社 新規３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
JPS609501B2 (ja) * 1976-05-07 1985-03-11 大塚製薬株式会社 新規３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
DE2719562C2 (de) * 1976-05-08 1986-05-07 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
JPS6019295B2 (ja) * 1977-03-04 1985-05-15 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体及びその製造法
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5589222A (en) * 1978-12-28 1980-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistaminic agent
JPS5589221A (en) * 1978-12-28 1980-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistaminic agent
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IT8068445A0 (it) 1980-09-18
NL8005188A (nl) 1981-03-20
NO154841C (no) 1987-01-07
SU1091857A3 (ru) 1984-05-07
DK158984B (da) 1990-08-13
DE3034237A1 (de) 1981-04-16
NO154841B (no) 1986-09-22
GB2063869A (en) 1981-06-10
AT376972B (de) 1985-01-25
MX6806E (es) 1986-07-30
ES495163A0 (es) 1981-11-16
SE8006498L (sv) 1981-03-19
AU6238180A (en) 1981-05-28
AR230280A1 (es) 1984-03-01
GB2063869B (en) 1983-05-25
DK158984C (da) 1991-01-14
IT1129263B (it) 1986-06-04
NL187912C (nl) 1992-02-17
NL187912B (nl) 1991-09-16
US4482560A (en) 1984-11-13
ATA465780A (de) 1984-06-15
ES8200679A1 (es) 1981-11-16
FI802905A (fi) 1981-03-19
SE439632B (sv) 1985-06-24
CA1151172A (en) 1983-08-02
PT71810A (en) 1980-10-01
CH645892A5 (de) 1984-10-31
AR230059A1 (es) 1984-02-29
DE3034237C2 (fi) 1988-04-21
PT71810B (en) 1981-07-07
FR2465732B1 (fi) 1983-06-24
AU518144B2 (en) 1981-09-17
FR2465732A1 (fr) 1981-03-27
FI76322C (fi) 1988-10-10
DK394080A (da) 1981-03-19
NO802762L (no) 1981-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76322B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara karbostyrilderivat.
JP2608788B2 (ja) 精神分裂病治療剤
US4734416A (en) Pharmaceutically useful carbostyril derivatives
US4460593A (en) Carbostyril derivatives, and central nervous system controlling agents containing the carbostyril derivatives
US5006528A (en) Carbostyril derivatives
JP2544939B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
JPS63290821A (ja) 抗不整脈剤
US5591751A (en) Peripheral vasodilators
JPH0215537B2 (fi)
JPH07247271A (ja) ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
KR840001938B1 (ko) 카르보스티릴유도체 및 그의 염의 제조방법
JPH0696555B2 (ja) カルボスチリル誘導体
JP2987484B2 (ja) カルボスチリル誘導体の製造方法
JPH0357903B2 (fi)
JPS6346754B2 (fi)
JPH07165720A (ja) カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
JPS647990B2 (fi)
KR850000024B1 (ko) 카르보스티릴 유도체의 제조방법
JPS6320233B2 (fi)
JPS6326753B2 (fi)
JPH0249307B2 (fi)
JP2517309B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
JPS6320433B2 (fi)
KR820002231B1 (ko) 신규 카르보스티릴 유도체의 제조방법
JPS6325585B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.