DK158984B

DK158984B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater

Info

Publication number: DK158984B
Application number: DK394080A
Authority: DK
Inventors: Kazuo Banno; Takafumi Fujioka; Yasuo Oshiro; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1979-09-18
Filing date: 1980-09-17
Publication date: 1990-08-13
Also published as: GB2063869A; IT8068445A0; FI76322B; FI802905A7; AR230059A1; SU1091857A3; ATA465780A; ES8200679A1; PT71810A; IT1129263B; NL187912C; AU6238180A; AR230280A1; NO154841C; PT71810B; DK158984C; US4482560A; DE3034237C2; AU518144B2; NL8005188A

Description

DK 158984 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbostyriIderivater, og salte heraf. Forbindelserne er lægemidler med kraftig antihistaminvirkning.

5 Analogifremgangsmåden til fremstilling af carbostyrilde- rivater og salte heraf med de i krav l's indledning angivne formler er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. ' - - '·

De omhandlede carbostyrilderivater har følgende almene 10 formel: Y - «ex::

\ R2 I

<X>n h X° n hvori R"*· betegner et hydrogenatom, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en lavere alkylgruppe, der kan have en eller flere phenylgrupper som substituent; R betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller 15 en phenylgruppe; R betegner en lavere alkylgruppe med en eller flere phenylgrupper som substituent eller en phenylgruppe, der kan have 1-3 substituerende grupper valgt blandt halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere alko-xygrupper; R^ betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe 20 eller en lavere alkanoylgruppe; X betegner et halogenatom, Y betegner en lavere alkylengruppe, der kan have en eller flere hydroxygrupper som substituenter; n er 0, 1 eller 2; carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingeme i carbostyrilskelettet er en enkelt- eller dobbeltbinding; for-z 25 udsat at når R-' betegner en lavere alkylgruppe med en eller flere phenylgrupper som substituent, så kan R^- hverken betegne en hydroxygruppe eller en lavere alkanoylgruppe.

DK 158984 B

2

De omhandlede carbostyrilderivater og deres salte med den almene formel (1) og (le) som angivet i krav l's indledning har udmærkede antihistaminvirkniftger og er værdifulde som antihistaminmidler.

5 Som det fremgår af en hel række dyreforsøg, udviser de omhandlede carbostyrilderivater udmærkede antihistaminvirk-ninger med færre bivirkninger som f.eks. centralnervesystemkontrollerende effekt eller β-adrenergen nerveblokerende virkning.

10 Det er bedrevet i forskellige artikler inden for den medicinske og farmaceutiske litteratur f. eks. i Goodman-Gil-man’s "YAKURI SHO" (Textbook of Pharmacology) (første bind) "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), side 781 - 835 [publiceret af 15 Hirokawa Shoten Co., (1974)]; »SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New Applied Pharmacology) af Hiroshi Uno, side 307 til 319 [publiceret af Nagai Shoten Co., (1970)]; "SHIN-YAKU TO RINSHO "(Journal of New Remedies & Clinic), Vol. 20 nr. 11, side 129 - 133 (1971)]; og »KISO TO RINSHO" (Laboratory 20 and Clinic), Vol. 10, nr. 10, side 17 - 27 (1976), at sædvanligvis hæmmer et antihistaminmiddel ikke isoleringen af en kombineret type histamin dannet ved antigen-antistofreak-tionen ved allergier, men hæmmer kombinationen (en kompe-titiv antagonisme) af en aktiv type histamin med en hista-25 minacceptor for at udvise antihistaminvirkning. Præparater indeholdende de omhandlede antihistaminforbindelser er derfor virksomme som behandlingsmidler og profylaktiske midler ved forskellige allergiske sygdomme og symptomer forårsaget af kombinationen af histamin og histamin-acceptor f.eks.

30 allergiske symptomer i åndedrætsorganerne som f.eks. snue, snøften, prikken i øjnene, i næse og svælg, høfeber, pol-linosis, akut uriticaria (kløen, ødem, blærer og lignende), vasculære ødemer, pruritus, atopisk dermatitis, insektbid, kontakttype dermatitis, som "urishi kabure" (efeuforgift-35 ning), urticaria og ødematiske forstyrrelser ved serumsygdomme, allergisk rhinitis, allergitisk conjuctivitis eller corneitis. Yderligere kan antihistaminmidlerne ifølge

DK 158984 B

3 opfindelsen også anvendes som supplerende midler til' at kurere systemisk anaphylaxi, ved hvilke andre autoco-ider end histamin kan spille en vigtig rolle. Yderligere kan de omhandlede carbostyrilderivater anvendes som diag-5 nostiske midler til at måle. aktiviteten af mavesaft, specielt aktiviteten af mavesaftens surhed.

Nogle carbostyrilderivater har værdifulde farmakologiske egenskaber, som f. eks. antiinflammatorisk virkning, hæmmende virkning på blodpladeaggregation, centralnervesystem-10 kontrollerende virkning og β-adrenergen nerveblokerende virkning, hvilket er kendt i tidligere litteratur, f. eks.

1 US patentskrifterne nr. 3 994 900, 4 147 869; DOS nr.

2 302 027, 2 711 719; japansk patentansøgning Kokai (fremlagt) nr. 106 907/1975, 142 576/1975. Imidlertid omhandler 15 disse tidligere litteraturangivelser ikke, at disse carbostyrilderivater udviser antihistaminlignende virkninger.

Det er kendt, at visse carbostyrilderivater udviser antihistaminvirkning f.eks. de forbindelser, der er omhandlet i DOS 2 912 105, japanske patentansøgninger Kokai (offent-20 liggjort) nr. 16 478/1979, 2 693/1980, 89 222/1980 og 39 221/1980. Ligeledes ~ér det kendt, at 5-(3-tert.butylamino- 2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid (OXO YAKURI, Ang. Pharm., bind H, nr. 4, p. 437-462, 1976) har antihistaminvirkning.Imidlertid er disse carbostyrilderiva-25 ter, der udviser kendte antihistaminvirkninger, forskellige fra de omhandlede carbostyrilderivater både med hensyn til arten og den substituerede stilling af de substituerede grupper.

De omhandlede carbostyrilderivater udviser overraskende 30 antihistaminvirkningerne selektivt, men har færre følgevirkninger i form af centralnervesystem-kontrollerende virkninger og β-adrenergen nerveblokerende virkninger end de ovenfor nævnte kendte carbostyrilderivater. Herudover er antihistaminvirkningen, målt som den i det efterfølgen-35 de beskrevne pA2 værdi, 16 til 22 gange kraftigere end for de kendte carbostyrilforbindelser.

DK 158984 B

4 I den almene formel I er de enkelte eksempler på grupper defineret som R1, R2, R3, r\ X og Y angivet nedenfor.

Udtrykket "en lavere alkenylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkenylgruppe med 2-6 carbonatomer, og eksemp-5 ler. herpå er vinylgruppen, allylgruppen, 2-butenylgruppen, l-methyl-2-butenylgruppen, 2-pentynylgruppen og 2-hexenyl-gruppen.

Udtrykket "en lavere alkynylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkynylgruppe med 2-6 carbonatomer, og eksemp-10 ler herpå omfatter ethynylgruppen, propargylgruppen, 2-butenylgruppen, l-methyl-2-propargylgruppen, 2-pentynyl-gruppen og 2-hexeny1gruppen.

Udtrykket "en lavere alkylgruppe der kan have en eller flere phenylgrupper som substituent" betyder en lige eller forgrenet 15 alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der kan have en eller flere phenylgrupper som substituent, og eksempler omfatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl'-, butyl-, tert-butyl-, pentyl-, hexyl-, benzyl-, 1-phenylethyl-, 2-phenylethyl-, 3-phenylpropyl-, 4-phenylbutyl-, 1,l-dimethyl-2-phenyethyl-, .

20 5-phenylpentyl-, 6-phenylhexyl- og diphenylmethylgruppen.

Udtrykket "en lavere alkylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter methylgruppen, ethylgruppen, propyl-25 gruppen, isopropylgruppen, butylgruppen, tert-butylgruppen, pentylgruppen og hexylgruppen.

Udtrykket "en lavere alkylgruppe med en eller flere phenylgrupper som substituent" betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der har en el-30 ler flere phenylgrupper som substituent, og eksempler herpå omfatter benzylgruppen, 1-phenylethylgruppen, 2-phenyl-ethylgruppen, 3-phenylpropylgruppen, 4-phenylbutylgruppen, 1,1-dimethyl-2-phenylethylgruppen, 5-phenylpentylgruppen, 6-phenylhexylgruppen og diphenylmethylgruppen.

5

DK 158984 B

Udtrykket "et halogenatom" betyder et fluor-, chlor-, brom- og iodatom.

5 Udtrykket "en lavere alkoxygruppe" beyder en lige eller forgrenet alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter methoxygruppen, ethoxygruppen, propoxy-gruppen, isopropoxygruppen, butoxygruppen, tert-butoxy-gruppen, pentyloxygruppen og hexyloxygruppen.

10 Udtrykket "en lavere alkanoylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkanoylgruppe med 1-6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter formylgruppen, acetylgruppen, propionylgruppen, butyrylgruppen, isobutyrylgruppen, pen-tanoylgruppen, tert-butylcarbonylgruppen og hexanoylgrup-15 pen.

Udtrykket "en lavere alkylengruppe, der kan have én eller flere hydroxylgrupper som substituent" betyder en lige eller foregrenet alkylengruppe med 1-6 carbonatomer, der kan have en eller flere hydroxylgrupper som substituent, og 20 eksempler herpå omfatter methylen-, ethylen-, trimethylen-, 2-methyltrimethylen-, 1-methyltrimethylen-, tetramethylen-, pentamethylen-, hexamethylen-, 2-ethylethylen-, 2,2-di-methyltrimethylen-, 2-hydroxytrimethylen-, 2-hydroxytetra-methylen-, 2,3-dihydroxytetramethylen- og 3-hydroxypenta-25 methylengruppen.

De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, således som angivet nedenfor, i reaktionsskema 1:

DK 158984 B

6

Reaktionsskema 1

0 - Y - X 0 - Y - N X

\ -2 , \ ^

Va + KDC -* \ f (3) zx\ «>n R1 )^S\ 11 O (X)„ R1 (2) n .....(1) hvori R1, R^, R^, R^, X, Y, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er således som defineret ovenfor; og X^ betegner et ha-5 logenatom.

Forbindelserne med den almene formel 1 kan således fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2 med et kendt piperidinderivat med den almene formel 3. Reaktionen kan udføres med eller uden et inert 10 opløsningsmiddel fra stuetemperatur til ca. 200° C, fortrinsvis i temperaturområdet fra 60 - 120° C i fra flere timer indtil 24 timer.

Hvad angår det inerte opløsningsmiddel er der ikke nogen speciel restriktion med hensyn til dette, og et hvilket 15 som helst opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning på reaktionen, kan anvendes f.eks. ethere som dioxan, tetrahydrofuran (THF), ethylenglycol og dimethyl-ether; en aromatisk carbonhydrid som benzen, toluen og xylen; en lavere alkohol som methanol, ethanol og isopro-20 panol; og et aprotisk polært opløsningsmiddel som dimethyl-formamid (DMF) og dimethylsulfoxid (DMSO). Reaktionen kan fordelagtigt udføres ved at anvende en basisk forbindelse 7

DK 158984 B

som det dehydrohalogenerende middel. Hvad angår den basiske forbindelse er der ingen speciel begrænsning med hensyn til denne, og en hvilken som helst basisk forbindelse kan anvendes som f.eks. kaliumcarbonat, natri-5 umcarbonat, natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, natriumamid, natriumhydrid, en tertiær amin som f.eks. triethylamin, tripropylamin, pyridin og quinolin. Reaktionen kan også udføres under anvendelse af et alkali-metaliodid som f.eks. kaliumiodid og natriumiodid som 10 reaktionsaccelerator. Forholdet mellem mængden af den forbindelse, der er betegnet med den almene formel 2, og mængden af den forbindelse, der er betegnet med den almene formel 3 i det ovenfor anførte reaktionsskema, er sædvanligvis således, at den sidstnævnte forbindelse anvendes 15 i en ækvimolær til en overskydende mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 5 gange den molære mængde af førstnævnte, foretrukket en ækvimolær mængde til 1,2 gange den molære mængde af den førstnævnte.

Forbindelserne med den almene formel 2, der anvendes 20 som udgangsmateriale i reaktionsskemaet 1, omfatter hidtil ukendte forbindelser og disse forbindelser kan fremstilles ved følgende reaktionsskemaer 2 og 3.

Reaktionsskema 2 ii 2

OH R2 R

Vv% VA

VVV ^ *1 °

Il 0 h (6)

R (4) R

Halogenering Halogenering

V

DK 158984B

8 OH R2 <f f \ Hydrolyse («J R1 ° (X)n- C5) (7) 12 4 hvori R , R , R , X og carbon-carbon bindingen med 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskeletttet er de samme som defineret ovenfor; Rr betegner lavere alkylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe, og n' er 1 eller 2.

5 Reaktionsskema 3 OH R2 0 - ϊ - X1

Xfy'-k + χ2-ϊ-χ1 -* \ R2 (9)

(3C)n r1 · T^A

/ U No (8) <2> 12 1 hvori R , R , X, X , Y, n og carbon-carbon bindingen mellem 3-og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er 2 som defineret ovenfor; og X betegner et halogenatom.

reaktions skemaet 2 kan en forbindelse med den almene 10 formel 5 fås ved at omsætte en carbostyrilforbindelse med den almene formel 4 med halogerende middel, eller ved at hydrolysere en forbindelse med den almene formel 7, der fremstilles ved at omsætte en alkoxy- eller alka-

DK 158984 B

9 noylcarbostyrilforbindelse med den almene formel 6 med et halogenerende middel. Den ovenfor nævnte halogenringsreaktion kan udføres ved at anvende et kendt halogerende middel, som f. eks. fluor, chlor, brom, iod, xenondifluo-5 rid, sulfyrylchlorid, natriumhypochlorit, hypochlor-syrling, hypobromsyrling, blegepulver og iodchlorid.

Mængden af det halogerende middel kan passende udvælges inden for et bredt område i overensstemmelse med antallet af halogenatomer, der skal indføres i udgangsforbindelsen 10 4 eller 6. Dersom der skal indføres et halogenatom, er det halogenerende middel sædvanligvis i en ækvimolær mængde til et overskud fortrinsvis 1 til 1,5 gange den molære mængde af udgangsforbindelsen. Dersom der skal indføres 2 halogenatomer, anvendes det halogenerende middel i en mæng-15 de på 2 gange molmængden til stort overskud, fortrinsvis 2 til 3 gange molmængden af det pågældende udgangsstof. Ha-logenering udføres sædvanligvis i passsende opløsningsmiddel, som f.eks. vand, methanol, ethanol, chloroform, car-bontetrachlorid, eddikesyre eller en blanding heraf. Reak-20 tionstemperaturen er ikke underkastet særlige begrænsninger, men sædvanligvis udføres reaktionen ved en temperatur, der ligger i området fra -20 til ca. 100° C, fortrinsvis ved 0° til stuetemperatur. Reaktionen er løbet til ende i løbet af fra 30 minutter til 20 timer.

25 Hydrolysen af forbindelsen med den almene formel 7 va- «5 rier er afhængigt af typen af R i formlen 7, f. eks.

5 kan hydrolysebetingelserne, dersom R er en lavere al-kanoylgruppe, udføres ved en almindelig hydrolysereaktion af en ester. Specielt kan hydrolysen fordelagtigt 30 udføres i nærværelse af en basisk forbindelse, som f. eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat; en mineralsyre som svovlsyre eller saltsyre; en organisk syre som eddikesyre, en aromatisk sulfonsyre, i nærværelse af et 35 almindeligt inert opløsningsmiddel, som vand, methanol, ethanol, acetone, dioxan, tetrahydrofuran eller benzen.

DK 158984 B

10

Reaktionstemperaturen er sædvanligvis fra stuetemperatur til ca. 150° C, fortrinsvis ved 50° til 100° C. Reaktionen er løbet til ende i løbet af 1 til ca. 12 timer. Alternativt kan hydrolysereaktionen, dersom betegner 5 en lavere alkylgruppe, udføres under almindelige hydrolysebetingelser for en ether. Specielt kan reaktionen udføres ved at anvende aluminiumchlorid, bortrifluorid, bortribromid, hydrogenbromidsyre eller trimethylsillyl som katalysator og i passende opløsningsmiddel som vand, 10 methanol, ethanol, benzen, methylenchlorid, chloroform eller lignende, ved en temperatur i området fra ca. 0° til 200° C, fortrinsvis ved stuetemperatur ved 120° C i fra nogle få timer til ca. 12 timer. Ved begge hydrolysereaktioner er mængden af katalysator, der anvendes, 15 ikke undergivet særlige begrænsninger, og sædvanligvis anvendes den i overskydende mængde i forhold til det udgangsmateriale, der skal hydrolyseres.

I reaktionsskemaet 3 kan forbindelsen med den almene formel 2 fås ved at omsætte en forbindelse med den 20 almene formel 8 med en forbindelse med den almene formel 9. Reaktionen kan udføres ved at anvende en basisk forbindelse som et dehydrohalogenerende middel i et passende opløsningsmiddel ved stuetemperatur til ca. 200° C, fortrinsvis ved 50 til 150° C i fra adskillige timer til 25 ca. 15 timer. Hvad angår opløsningsmidlet, er det ikke underkastet særlige begrænsninger, og et hvilket som helst opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning på reaktionen, kan anvendes herunder f.eks. de ovenfor nævnte lavere alkoholer, ethere, aromatiske car-30 bonhydrider, dimethylformamid og dimethylsulfoxid, og ketoner som f.eks. acetone og methylethylketon. Med hensyn til det dehydrohalogenredende middel, er der ingen specielle begrænsninger og en almindelig basisk forbindelse kan anvendes f.eks. de ovenfor nævnte basiske forbindelser og 35 yderligere natriummethoxid, natriumethoxid, kaliumethoxid

DK 158984 B

11 og metallisk kalium. I den ovenfor nævnte reaktion kan et alkalimetaliodid som f.eks. natriumiodid eller kaliumiodid anvendes som accelerator for reaktionen. Mængdeforholdet mellem forbindelsen med den almene formel 8 og forbindel-5 sen med den almene formel 9 er ikke specielt kritisk, men det er ønskeligt, at anvende sidstnævnte i ækvimolær mængde eller mere, sædvanligvis 1 til 1,5 gange, fortrinsvis 1 til 1,2 gange den molære mængde af den førstnævnte. Forbindelsen med den almene formel 2, der anvendes som ud-10 gangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fremstilles på denne måde.

I reaktionsskemaerae 2 og 3 er de forbindelser, der har de almene formler 4, 6 og 8, der er udgangsmaterialer ved reaktionerne, Og som har en substitueret gruppe, hvori 15 er forskellig fra et hydrogenatom, hidtil ukendte forbindelser. Disse forbindelser kan let fremstilles ved at anvende en kendt hydroxycarbostyril, hvori er et hydrogenatom, som udgangsmateriale og omsætte det-;te med et halogenid i nærværelse af en basisk forbin-20 ' delse, som f. eks. et alkalimetal som natriummetal eller kaliummetal, et alkalimetalamid f. eks. natriumamid eller kaliumamid, eller natriumhydrid i et passende opløsningsmiddel, som benzen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphospho-25 ryltriamid, ved en temperatur fra 0° til ca. 70° C, fortrinsvis ved 0° C til stuetemperatur i ca. 30 min. til 12 timer, hvorefter man hydrolyserer den således dannede forbindelse under betingelser, der er lig med hydrolysen af den lavere alkylgruppen i forbindelse med den al-30 mene formel 7, der er vist i reaktionsskema 2. I den ovenfor nævnte reaktion kan mængdeforholdene af den basiske forbindelse og halogenidet i forhold til mængden af udgangsmaterialet passende udvælges inden for et bredt område, sædvanligvis anvendes en mængde på fra 2 35 til ca. 10 gange molmængden, fortrinsvis 2 til 4 gange molmængden af udgangsmaterialet.

DK 158984 B

12

Reaktionsskema 4 /—\ R4 r2 4 V Y ' V/C3 '

VsX + X2-Y-/ \<^ 3 —>\ 2 frr ί \_y ^r3 \ r2 / i1 (10) Pli (X)n /^1 (8) CX)n R1 .... _ hvori R1, R2, R^, R^, X, X2, Y, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelttet er 5 således som defineret ovenfor.

Ved at omsætte et hydroxycarbostyrilderivat med den almene formel 8 med en forbindelse med den almene formel 10 kan de omhandlede forbindelser fremstilles. Reaktionsbetingel-seme i reaktions skema 4 er lig med de, der anvendes ved dehydrohalogemeringen i reaktionsskemaet 3 omtalt ovenfor.

Blandt forbindelserne med den almene formel 10 anvendt i reaktionsskema 4 er nogle hidtil ukendte forbindelser.

Disse forbindelser kan let fremstilles ved en fremgangsmåde, der er beskrevet i reaktionsskema 5 nedenfor: 15 Reaktionsskema 5 . »od _

20 — NR

(9) (10) hvori χ3-} X2, Y, R^ og R4" er således som defineret ovenfor.

DK 158984 B

13

Reaktionen kan udføres under betingelser, der er lig med de, der er anvendt ved reaktionen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 3 beskrevet i reaktionsskema 1 ovenfor.

5 Yderligere kan blandt forbindelser med den almene formel 1, hvor forbindelsen, hvor Y har formlen = -CE^-CH-CI^-

OH

fremstilles, dette foretages som vist i reaktionsskema 6 nedenfor: 10 Reaktionsskema 6 °? i och2z R2 pYj chJjhch x3 (X) R1 ° (11) ^ (X)n R (X) R1 n (8) (12) ,—v R4 0H ft -\ R2 (x)n R (la) 12 3 4 hvori R , R , R , R , X, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er således •s som defineret ovenfor; Jr betegner et halogenatom; Z be-tegner en gruppe

DK 158984 B

14 Λ ?H 3 -CH - CH2 eller -CH - CH2X .

I reaktionsskemaet 6 udføres omsætningen af en forbinde1-5 se med den almene formel 8 med et epihalogenhydrin med den almene formel 11 i nærværelse af en passende basisk forbindelse som f. eks. en uorganisk base, såsom natriumhydroxid kaliumhydroxid, natriuncarbonat, kaliumcarbonat, natrium-ethoxid, natriumhydrid, natriummetal, kaliummetal og na-10 triumamid eller en organisk basisk forbindelse som f.eks.

piperidin, pyridin og triethylamin; med eller uden et passende inert opløsningsmiddel som nævnt ovenfor, som f.eks. en lavere alkohol, en keton, en ether, en aromatisk carbon-hydrid eller vand. Ved denne reaktion er mængdeforholdet 15 mellem forbindelsen med den almene formel 11 og forbindelsen med den almene formel 8 sædvanligvis en ækvimolær mængde til en overskydende mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 5-10 gange den molære mængde af den sidstnævnte. Reaktionen kan udføres ved en temperatur, der ligger i området fra 20 0 - 150 °C, fortrinsvis fra 50 - 100 °C. I den ovenfor nævnte reaktion omsættes en epihalogenhydrin med den almene formel 11, hvorved der opnås (2,3-apoxy)propoxygruppen eller 3-halogen-2-hydroxypropoxygruppen af den sidstnævnte. Sædvanligvis fås reaktionsproduktet som en blanding heraf.

25 Det således opnåede reaktionsprodukt kan anvendes som det er, i form af en blanding, uden at renses for at adskille de respektive bestanddele af blandingen, til omsætning med et piperidihderivat med den almene formel 3. Alternativt kan reaktionsproduktet ved at anvende en almindelig rens-30 ningsmetode, som fraktioneret krystallisation eller søj- lechromatografi, anvehdes for at skille forbindelsen med 2,3-epoxypropoxygruppen fra forbindelsen med 3-halogen- 2-hydroxypropoxygruppen, hvorefter de adskilte forbindelser hver for sig omsættes med et piperidinderivat med den al-35 mene formel 3.

DK 158984 B

15

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 12 med en forbindelse med den almene formel 3 udføres med eller uden et passende inert opløsningsmiddel ved en temperatur, der ligger fra stuetemperatur til ca. 200° C, fortrinsvis 5 ved en temperatur fra 60 - 120° C, og reaktionen er løbet til ende sædvanligvis i løbet af nogle timer til 24 timer.

Hvad angår opløsningsmidlet ved denne reaktion er der ingen specielle begrænsninger, og et hvilket som helst opløsningsmiddel, der ikke giver uheldig indvirkning på reak-10 tionen, kan anvendes. Eksempler herpå er ethere, aromatiske carbonhydrider, lavere alkoholer, dimethylformamid og di-methylsulfoxid.

Yderligere kan ved denne reaktion eventuelt anvendes en almindelig basisk forbindelse, der tilsættes reaktions-15 systemet.

Hvad angår den basiske forbindelse kan som eksempler nævnes en uorganisk basisk forbindelse, som kaliumcarbonat, natrium-carbonat, natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, natriumamid og natriumhydrid; en organisk tertiær amin såsom tri-20 ethylamin, tripropy1amin, pyridin og quinolin.

Mængdeforholdet mellem forbindelsen med den almene formel 3 og forbindelsen med den almene formel 12 er sædvanligvis en ækvimolær til overskydende mængde, fortrinsvis en ækvimolær til fem gange den molære mængde, foretrukkent 25 en ækvimolær til 1,2 gange den molære mængde af den sidstnævnte .

Blandt de omhandlede carbostyrilderivater med den almene formel 1, kan en forbindelse, hvori R^ er forskellig fra et hydrogenatom, fremstilles ud fra en forbindelse, hvori 30 R·*" betegner et hydrogenatom, ved en fremgangsmåde, der er vist i reaktionsskema 7 nedenfor:

DK 158984 B

16

Reaktionsskema 7 r~\, r" Γ~Χτ'^ -* - wv °, -Y - V7\r3 + r1' - x4 —> χ^»Λ0 (i3) X n. H (xi ^ -..... - (Ib) - - · (le) 2 3 4 hvori R , R , R , X, Y, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er det samme 4 1’ som defineret ovenfor; X betegner et halogenatom; R betegner en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe 5 eller en lavere alkylgruppe, der kan have en pheny1gruppe/-flere- grupper som den/de substituerede grupper.

Reaktionsbetingelserne i reaktionsskema 7 er lig med de, der anvendes ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 4, 6 eller 8, hvori R^ betegner et hydrogen-10 atom, med et halogenid, bortset fra, at en forbindelse med den almene formel 13 anvendes i en mængde på ækvimolær til ca. tre gange den molære mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde af en forbindelse med den almene formel lb.

Yderligere! kan det omhandlede carbostyrilderivat med den 15 almene formel 1, en forbindelse hvori carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er en dobbeltbinding, fås ved dehydrogenering af en forbindelse, hvori den tilsvarende carbon-carbon binding mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er en en-20 keltbinding. Alternativt kan et carbostyrilderivat med den almene formel 1, hvori carbon-carbon bindingen mellem 3-og 4-stillingeme i carbostyrilskelettet er en enkeltbin-

DK 158984 B

17 ding, fås ved katalytisk at reducere en forbindelse, hvori i den tilsvarende carbon-carbon binding mellem 3-og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er en dobbeltbinding. Imidlertid er i sidstnævnte tilfælde en forbin-5 delse, der indeholder et eller flere halogenatomer, en eller flere alkylgrupper, eller en flere lavere alkenyl-grupper som den/de substituerende grupper, ikke velegnet til en sådan katalytisk reduktion.

Udover det ovennævnte anførte kan de omhandlede carbo-10 styrilderivater med den almene formel ld fremstilles ved en fremgangsmåde, der er vist i reaktionsskema 8:

Reaktionsskema 8 CH2 - CHCH2X:s + HN 3 —> Z * - CH2 - N 3 (11) (3) (14) OH h

ΠΗ π2 1 / \^R

i och2chch2-n 3

rYi (14)v \ 2 R

(8) · W„ H1 (ld)

DK 158984 B

18 hvori R , R , ’R , R , X , n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er således som defineret ovenfor; Z* er en gruppe med formlen Λ ?H 3

-CH - CH2 eller -CH - CH

5 I reaktionsskemaet kan reaktionen af en forbindelse med den almene formel 8 med en forbindelse med den almene formel udføres under betingelser, der lig med de betingelser, der anvendes ved reaktionen af en forbindelse med den almene formel 12 med en forbindelse med den almene formel 10 3 i det ovenfor nævnte reaktions skema 6. Yderligere kan reak tionen af en forbindelse med den almene formel 3 med en forbindelse med den almene formel 11 også udføres under betingelser, der er lig med dem, der anvendes til reaktion af en forbindelse med den almene formel 8 med en forbin-15 delse med den almene formel 11.

De således fremstillede, omhandlede carbostyrilderivater kan let omdannes til deres syreadditionssalte ved at omsættes med farmaceutisk acceptable syrer. Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter også sådanne syreaddi-20 tionssalte. Eksempler på syrer omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og hydrogenbromid-syre; organiske syrer, såsom eddikesyre, oxalsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ma-lonsyre, methansulfonsyre og benzoesyre.

25 Blandt de omhandlede forbindelser kan forbindelser, hvori carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er en dobbeltbinding, let fremstilles som deres salte ved at omsættes med basiske forbindelser, såsom metaloxider, kaliumhydroxid, natriumhydroxid og kal-3 0 ciumhydroxid.

DK 158984 B

19

De omhandlede carbostyrilderivater kan danne kvaternære salte ved at omsætte hydrogenatomet i piperidinringen med en halogenerende lavere alkylforbindelse således som vist i reaktionsskema 9: 5 Reaktionsskema 9 ΓΛ^'Β·'ί f rn/"A/R4 Ί +

.°V-Y-W<r3 Y^VXrB

ΧγΧ, + r6q —^ VyX q~

Ujk X (i5) XXNX

? Λ) / |. % (X)n R1 R1 (1) (le) hvori R1, R2, bP, R , Y, n og carbon-earbon bindingen 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er således som defineret ovenfor; R^ er en lavere alkylgruppe; Q er et halogenatom.

10 Reaktionen kan fordelagtigt udføres i et inert opløsningsmiddel. Hvad angår opløsningsmidlet kan en lavere alkohol som methanol, ethanol, propanol eller lignende, en aromatisk carbonhydrid såsom benzen, toluen, xylen eller lignende, en ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, chloro-15 form, trichlorethylen, dimethylformamid (DMF), dimethyl-sulfoxid (DMSO) eller hexamethylphosphoryltriamid nævnes.

Mængdeforholdet mellem forbindelsen med den almene formel 15 og mængden af forbindelsen med den almene formel 1 er

DK 158984 B

20 sædvanligvis en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimo-lær til 5 gange den molære mængde af den sidstnævnte. Reaktionen udføres ved en temperatur, der ligger i området fra 0 - 200° C, fortrinsvis ved en temperatur fra stue-5 temperatur til 80° C, og reaktionen er løbet til ende i løbet af 1 - 8 timer.

Blandt de omhandlede forbindelser med den almene formel le fremstillet ved reaktionen i reaktionsskemaet 9 kan når Q betegner et halogenatom, der har et atomtal, der er større 10 end chloratomet, forbindelsen omdannes til en anden forbindelse, hvori Q betegner et chloratom, - ved at omsætte forbindelsen med sølvchlorid. Ligeledes når Q er et halogenatom, der har et atomtal større end bromatomet, kan denne forbindelse omdannes til en anden forbindelse, hvori Q be-15 tegner brom, ved at omsætte forbindelsen med sølvbromid.

Sådan omdannelsesreaktion af halogenatomet kan med fordel udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, som de ovenfor nævnte lavere alkoholer, dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid eller vand. Mængden af sølvhalogenid i forhold til 20 mængden af udgangsmaterialet er mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 6. gange mængden, af den sidstnævnte. Reaktionen kan udføres ved en. temperatur i: området fra 0 til ca. 80°C, fortrinsvis ved en temperatur, der ligger i området fra. stuetemperatur til 50°C, reaktionen er løbet til ende i løbet af 5 til ca. 24 timer.

25 De omhandlede forbindelser, der fremstilles ved de forskellige fremgangsmåder angivet i reaktionsskemaerne ovenfor, kan let isoleres og renses ved sædvanlige adskillelsesmidler, som f. eks. opløsningsmiddelekstraktion, for-. -tynding, omkrystallisation, søjlechromatografi og præpara-30 tivt tyndtlagschromatografi.

De omhandlede forbindelser omfatter også deres optiske isomere.

DK 158984B

21

Antihistaminpræparater indeholdende forbindelser med den almene formel 1 og le kan anvende som farmaceutiske præparater sammen med almindelige farmaceutiske acceptable bærestoffer. Eksempeler på bærestoffer, der anvendes, afhænger af 5 den ønskede farmaceutiske administreringsform, og de omfatter fortyndingsmidler eller hjælpemidler, som f.eks. fyldstoffer, fortyndere, bindemidler, befugtningsmidler, henfaldsmidler, overfladeaktive midler og smøremidler.

Der er ingen særlige restriktioner med hensyn til admini-10 streringsenhedsf ormeme, og forbindelserne kan foreligge i forskellige former, herunder som tabletter, piller, pulvere, væsker, suspensioner, emulsioner, granuler, kapsler, suppositorier, injektionsopløsninger· (opløsninger og suspensioner) og salver. Dersom de skal fremstilles som 15 tabletter, anvendes også almindelige bærestoffer, og hjælpestoffer som f. eks. lactose, sakkarose, natriumchlorid, opløsninger af glucose, urinstof, stivelse, calciumcarbonat kaolin, krystallinsk cellulose, siliciumoxid; bindemidler som f. eks. vand, ethanol, propanol, almindelig sirup, gluco-20 se, stivelsesopløsning, gelatineopløsning, carboxymethyl- cellulose, shellak, methylcellulose, calciumphosphat og po-lyvinylpyrrolidon; henfaldsmidler som tørret stivelse, na-triumalginat, agar-agarpulver, laminariapulver, natrium-hydrogencarbonat, calciumcarbonat, Tweens, natriumlauryl-25 sulfat, monoglyceridet af stearinsyre, stivelse og lactose henfaldsinhibitorer som sakkarose, stearin, kakaosmør, hydrogeneret olie; absorptionsacceleratorer som kvarternære amminiumbaser; natriumlaurylsulfat; befugtningsmidler som glycerol eller stivelse; adsorptionsmidler som stivelse, 30 .lactose, kaolin, bentonit, kolloidalt siliciuraoxid? smøre-.midler som renset talkum, stearinsyre, borsyrepulver, "Ma-crogol", fast polyechylenglycol. Dersom det drejer sig .om tabletter kan de yderligere være overtrukket med almindeligt overtræksmateriale til fremstilling af sukkerover-35 trukne tabletter, gelatinefilmovertrukne tabletter, tabletter betrukket med enterisk overtræk, tabletter overtruk-

DK 158984 B

22 ket med film eller dobbeltlagstabletter og flerlagstabletter.

Dersom man skal fremstille piller, anvendes bærestoffer sædvanligvis anvendt inden for dette område og f. eks.

5 hjælpestoffer som glucose, lactose, stivelse, kakaosmør, hydrogeneret vegetabilsk olie, kaolin og talkum; bindemidler som pulveriseret gummi arabicum, pulveriseret traga-kanth, gelatine og ethanol; henfaldsmidler som f.eks. laminaria og agar-agar.

10 For at fremstille suppositorier anvendes almindelige bærestoffer inden for dette område som f. eks. polyethylen-glycoler, kakaosmør, højere alkoholer, estere af højere alkoholer, gelatine og halv-syntetiske glycerider.

For at fremstille injektionspræparater anvendes opløsnin-15 ger og suspensioner, der er sterile og fortrinsvis iso- toniske med blodet. Til at fremstille injektionspræparater kan almindelige bærestoffer inden for dette område også anvendes som f. eks. vand, ethanol, propylenglycol, etho-xyleret isostearylalkohol, polyoctyleret isostearylalko-20 hol, polyethylensorbitol og sorbitanestere. I disse tilfælde tilsættes det nødvendige natriumchlorid, glucose eller glycerol for at gøre injektionspræparateme iso-toniske. Yderligere kan almindelige opløsende midler, puffere, analgesiske midler og konserverende nidler tilsættes såvel 25 som farvestoffer, parfumer, smagskorrigerende midler, sødemidler og andre medicinarter kan eventuelt også tilsættes .

For at fremstille pastaer og og cremer, anvendes fortyndingsmidler inden for området som f. eks. hvid vaseline, 30 paraffin, glycerol, cellulosederivater, polyethylengly-coler, siliconer og bentonit.

Mængden af den omhandlede forbindelse og deres syreaddi- \

DK 158984B

23 tionssalte i de antihistaminvirkende præparater er ikke specielt begrænset, og de kan anvendes inden for et bredt område, men sædvanligvis anvendes de i 1 - 70 vaegt-% af hele præparatet.

5 De ovenfor nævnte antihistaminvirkende midler og centralnervesystemvirkende midler kan anvendes i forskellige former. Som eksempler kan nævnes tabletter, piller, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler, kapsler, der administreres peroralt; og injektionspræparater ad-10 ministreres intravenøst alene eller blandet med injektionstransfusioner som glucoseopløsninger- og aminosyreopløsnin-ger. Dersom det er nødvendigt kan injektionspræparaterne administreres alene intramuskulært, intracutant, subcu-tant eller intraperitonealt. Suppositorierne administreres 15 i rectum og salverne ved påsmøring.

Dosis af de omhandlede antihistaminforbindelser kan udvælges afhængig af brugen og af symptomerne, og et almindeligt farmaceutisk præparat indeholder 40^ug - 2 mg/kg/dag af forbindelsen med formlen 1 eller dens syreadditionssalt, 20 idet der administreres 3-4 gange om dagen.

Tabletter

Ved at anvende almindelige fremgangsmåder fremstilledes tabletter med følgende sammensætning: l-methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3> 4-25 dihydrocarbostyrilmonooxalat 5 mg

Majsstivelse 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg

Total 200 mg

DK 158984B

24

Tabletter - 2

Ved at anvende almindelige fremgangsmåder fremstilledes tabletter med følgende sammensætning: l-methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-5 propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat 5 mg

Majsstivelse 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg

Total 200 mg 10 Tabletter - 3

Ved at anvende almindelige fremgangsmåder fremstilles tabletter med følgende sammensætning: 7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 10 mg 15 Majsstivelse 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg

Total 200 mg

Tabletter - 4 20 Ved at anvende almindelige fremgangsmåder fremstilles tabletter med følgende sammensætning: 4-phenyl-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7-yloxy)propyl]-l-methylpiperidi-niumchloridsemihydrat 5 mg 25 Majsstivelse 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg

Total 200 mg

DK 158984 B

25

Tabletter - 5

Ved at anvende almindelige fremgangsmåder fremstilles tabletter med følgende sammensætning: 5-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg

Majsstivelse 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg

Total 200 mg

Farmakologiske forsøg - 1

Antihistaminvirkningsforsøg

Hvad angår forsøgsmetoden til at bestemme antihistaminvirkning af en forbindelse in vitro accepteres sædvan-5 ligvis en metode, hvor man anvender en udskrællet ileum af et marsvin. De farmakologiske undersøgelser af de omhandlede forbindelser udførtes i overensstemmelse med denne metode:

Et hanmarsvin, der vejede 300 - 500 g, aflivedes ved af-10 blødning. En ileum med en længde på 15 cm udskrælledes fra den ileocecale del og dyppedes i Tyrode1s-opløsning (der fremstilledes ud fra 8,0 g NaCl, 0,2 g KC1, 0,2 g CaCl2, 1,0 g glucose, 1,0 g NaHCO^, 0,065 g NaHPO^, 2H20 og 0,2135 g MgCl2, 6H20 til ialt 1000 ml i totalrumfang 15 ved tilsætning af vand). Herefter udskæres ileum i en længde på 2,5 - 3,0 cm og opslæmmes i et organbad fyldt med 30 ml Tyrode's-opløsning. Organbadet holdes ved en temperatur på 36° C, og der gennemblæses en gas bestående 5% C02 og 95% 02. 10 minutter efter gennemblæsningen tilsættes 20 10-¾ histamin til badet for at undersøge følsomheden af væ vene, og der opnås en reaktionskurve (kontrol) i forhold til

DK 158984 B

26 dosis af tilsat histamin. Efter at doseringen af histamin-reaktionskurven (kontrol) er blevet konstant, tilsæt-tes 10 g/ml af den forbindelse, der skal undersøges, til badet, og yderligere histamin tilsættes 5 minutter senere 5 for at få en dosis-reaktionskurve. Kontraktionen af ileum registreres af en skriver gennem en isotonisk transducer (TD-112S fremstillet Nihon Koden). Antihistaminvirkningen af forsøgsforbindelsen bestemmes som pA2~værdien ved "Van Rossam"-metoden [j.M. Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn., 10 143, 299 (1963)] idet maksimumkontraktionen af ileum for årsaget af histamin angives på kontrolkurven som 100 %. Resultaterne er vist i tabel 1.

pA2~værdien udtrykkes ved følgende formel: pA„ = pA + log(x-l)

L· X

15 hvor ρΑχ er logaritmen til den molære koncentration af en forsøgsforbindelse B(BxlO p mol, udtrykt som p-logB), og x er beregnet efter følgende formel: (Histaminkoncentration ved 50 % virkningspunkt på dosis-responskurven uden forsøgsforbindelse) 20 X = - .

(Histaminkoncentration ved 50 % virkningspunkt på dosis-responskurven med forsøgsforbindelse)

Heraf fremgår det, at jo højere pA2“værdi der opnås, desto stærkere antihistaminvirkning udviser den undersøgte for-25 bindelse. En enheds forskel i pA2~værdi er således en 10 gange forskel med hensyn til den egentlige antihistaminvirkning.

DK 158984 B

27

Undersøgte forbindelser [Omhandlede forbindelser nr. 1 - 15]

Forbindelse nr. Forbindelsens navn 1. 5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4- 5 dihydrocarbostyril 2. l-methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy ]-3 , 4-dihydrocarbostyrilmonooxalat 3. l-propargyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)- propoxy]-3»4-dihydrocarbostyrilmonochlorid 10 4. 1-methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)pro- poxy]—3 p4-dihydrocarbostyrilmonohydro-chlorid 5. 4-methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)pro- poxy]carbostyril 15 6. l-allyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-l-piperi dyl )propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat

Forbindelse nr. Forbindelsens navn 7. l-ethyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperi- 2 0 dyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmono oxalat 8. 8-brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperi- dyl)propoxy] -3»4-dihydrocarbostyril 9. 7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)- 25 propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril

DK 158984B

28 10. l-methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-pipe- ridyl)propoxy]-3,4-dih.ydrocarbostyril-monooxalat 11. 4-phenyl-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2,3,4-te- 5 trahydroquinolin-5-yloxy)propyl]-1-methyl- piperidiumiodid 12. l-benzyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-l-piperi- dyl)propoxy ]-3,4-dihydrocar'bostyrilmono-oxalat 10 13. 4-phenyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)pro- poxy]-carbostyrilmonohydrochlorid 14. 5-C3-[4-(4-hydroxy-4-phenyl)-l-piperi- dyl]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 15. 7-{3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperi- 15 dyl]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril [Reference forbindelse A og B] A. Diphenhydroaminchlorid B. Chlorpheniraminmaleat C. 5-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocar- 20 bostyrilhydrochlorid

DK 158984B

29 TABEL 1

Forbindelse nr. pA2~værdi [Omhandlede forbindelser] 1 9,52 5 2 10,70 3 9,73 4 11,00 5 9,59 6 9,54 10 7 9,65 8 8,39 9 9,89 10 9,62 11 8,23 15 12 10,70 13 9,73 14 9,30 15 9,92 [Reference forbindelser] 20 A 8,15 B 9,00 C 5,03

Farmakologisk forsøg 2

Akut toxicitet test

Hver af de omhandlede forbindelser administreres peroralt 25 til hanrotter for at bestemme den akutte toxicitet. Resultaterne er vist i tabel 2.

DK 158984B

30 TABEL 2

Undersøgte forbin- Akut toxicitet delser - li%0 mg/kg)

Forbindelse nr.

. 1 >1.000 2 >1.000 3 >1.000 4 >1.000 5 >1.000 6 >1.000 7 >1.000 8 >1.000 9 >1.000 10 >1.000 11 >1.000 12 >1.000 13 >1.000 14 >1.000 15 >1.000

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler, i hvilke fremstillingen af forbindelserne anvendt som udgangsmaterialer er referenceeksemplerne og fremstillingen af de omhandlede forbindelser 5 er de angivne eksempler.

Reference eksempel 1 20,5 g 5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 200 ml eddikesyre,og til denne opløsning dryppedes 16 g brom opløst i 60 ml eddikesyre under vandafkøling og omrøring i 10 30 minutter, hvorefter reaktionen fortsatte yderligere i 2 timer ved samme temperatur. Herefter sattes 300 ml vand til reaktionsblandingen, og den henstod i 3 timer, hvorved blandingen dannede krystaller, der frafiltreredes

DK 158984 B

31 og omkrystalliseredes med methanol. Man fik 21 g 8-brom- 5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt 237 - 239° C.

Herefter dispergeredes 21 g af det fremstillede 8-brom-5 5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril i 150 ml 8 N saltsyre, og der opvarmedes med tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøledes dernæst, og det uopløselige materiale frafiltreredes, vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes med methanol-vand. Man fik 14 g 8-10 brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt 212 - 213° C.

Reference eksempel 2 35,4 g 7-iaethoxy-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 300 ml eddikesyre og under isafkøling tilsattes dråbevis under 15 omrøring 27 g sulforylchlorid opløst i 100 ml eddikesyre, hvorefter reaktionsblandingen henstod natten over. Reaktionsblandingen udhældtes i 1 liter isvand, og bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes med ethanol. Man fik 30 g 6-chlor-7-methoxy-3,4-20 dihydrocarbostyril, der havde smeltepunktet 212° C i form af farveløse nålelignende krystaller.

30 g af det fremstillede 6-chlor-7-methoxy-3>4-dihydrocarbostyril opslæmmedes i 300 ml 47% vandig opløsning af hydrogenbromidsyre, og der opvarmedes med tilbagesvaling 25 i 4 timer. Efter reaktionsblandingen var afkølet frafiltreredes det uopløselige materiale, der vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes med methanol-chloroform.

Man fik 25 g 6-chlor-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunktet 264 - 266° C i form af farveløse nålelignen-30 de krystaller.

DK 158984 B

32 16.4 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 300 ml eddikesyre og under omrøring ved stuetemperatur tilsattes dråbevis 80 ml eddikesyre indeholdende 14 g chlor, hvorefter reaktionen fortsatte yderligere 3 timer under om-5 røring. Reaktionsblandingen udhældtes i 500 ml vand, og den henstod en time. Det dannede bundfald frafiltrere-des og vaskedes med vand, hvorefter man tørrede og omkrystalliserede med methanol. Man fik 16g 16,8-dichlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nåle-10 lignende krystaller, der smeltede ved 259 - 260° C.

Referenceeksempel 4 20,0 g 8-brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 18 g kaliumcarbonat dispergeredes i 150 ml isopropanol, hvorefter 40 ml epichlorhydrin tilsattes, og der omsattes ved 15 80° C i 6 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes un der reduceret tryk, og til den fremstillede remanens sattes 100 ml 2N natriumhydroxid under kraftig omrøring. Det uopløselige bundfald frafiltreredes, og der vaskedes med vand og tørredes til opnåelse af de rå krystaller. Omkry-20 stallisation af de rå krystaller med methanol gav 18,5 g 8-brom-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt 220 -222° C.

Reference eksempel 5 16.4 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 3,7 g natrium-25 hydroxid sattes til 100 ml methanol, og der omrørtes ved 40 - 50° C i 3 timer, hvorefter 150 ml epichlorhydrin tilsattes, og der opvarmedes ved tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk til tørhed, og remanensen omkrystalliseredes med metha-30 nol-vand (l:l), hvorved man fik 18,5 g 5-(2,3-epoxypropoxy)- 3,4-dihydrocarbostyril, der havde smeltepunktet 172 -

DK 158984 B

33 173° C i form af farveløse amorphe krystaller.

Reference eksempel 6 16,3 g 5 -hydroxy-3,4-dihydroearbostyril og 9 g kaliumhydroxid blandedes med 150 ml isopropanol, og der omrørtes 5 i 30 minutter ved 70 - 80° C. Herefter tilsattes 25 g 1,3-chlorbrompropan, og der opvarmedes med tilbagesvaling i 6 timer. Efter at reaktionen var løbet til ende, udhældtes reaktionsblandingen i 200 ml 2 N natriumhydroxid vandig opløsning, og det uopløselige materiale, der dannedes, 10 frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes. De rå krystaller omkrystalliserede med ethanol, hvorved man fik 18,5 g 5-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 176 -178° C.

15 Reference eksempel 7 24 g 4-phenylpiperidin, 24 g l-chlor-3-brompropan og 15 g triethylamin blandedes med 100 ml dimethylformamid, og der omrørtes en time ved 50 - 60° C. Reaktionsblandingen udhældtes i 200 ml mættet vandig natriumchlorid, og det or-20 ganiske lag ekstraheredes i chloroform. Herefter vaskedes chloroformlaget med vand, der tørredes og chloroformen fjernedes ved destillation. Den fremstillede remanens rensede ved silicagel søjlechromatografi (kun for at opnå hovedproduktet fra den allerøverste del af søjlen). Man 25 fik 15,3 g l-chlor-3-(4-phenylpiperidinyl)propan i form af en farveløs olieagtig substans. Herefter destilleredes den olieagtige substans under reduceret tryk, hvorved man fik 11 g af en fraktion af destillatet, der kogte ved 112 -115° C (0,1 ml Hg). En del af dette destillat fremstilledes 30 i form af hydrochloridet og omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik l-chlor-3-(4-phenyl-l-piperidyl)pro-panmonohydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 167 -169° C i form af farveløse nålelignende krystaller.

DK 158984 B

34

Reference eksempel 8

Ved en fremgangsmåde lig med den beskrevet i reference eksempel 7 fremstilledes l-chlor-2-methyl-3-(4-phenyl-l- ‘ piperidyl)propan i form af en farveløs olieagtig forbindel-5 se. Kogepunkt: 114 - 116° C/ 0,1 mm Hg.

Reference eksempel 9 16,0 g 4-hydroxy-4-phenylpiperidin, 24 g l-chlor-3-brom-propan og 15 g triethylaxnin blandedes med 100 ml dimethyl-formamid og omrørtes i en time ved 50 - 60° C. Reaktions-10 blandingen udhældt es i 200 ml mættet vandig natriumchlo- ridopløsning, og.det organiske lag ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes, og chloroformen fjernedes ved destillation. Remanensen rensedes ved silicagel søjlechrornatografi (for kun 15 at opnå hovedproduktet i den allerøverste del af søjlen).

14,3 g l-chlor-3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)propan opnåedes i form af en farveløs olieagtig substans. Den olieagtige substans destilleredes under reduceret tryk, hvorved man fik en fraktion af destillatet. Fraktionen af 20 destillatet overførtes til hydrochloridet, og man omkrystalliserede derefter med ethanol til opnåelse af 1-chlor- 3- (4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)propanmonohydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 192 - 195° C i form af farveløse nålelignende krystaller..

25 EKSEMPEL 1 4,8 g 5-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 4,2 g 4- benzylpiperidin blandedes med 40 ml toluen, og blandingen kogtes med tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen fraskiltes det udfældede bundfald 30 ved filtrering, og der vaskedes med vand, hvorefter man omkrystalliserede med ethanol til opnåelse af 6,3 g (udbytte 76?£) 5”[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydro-

DK 158984 B

35 carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 143 - 145° C.

EKSEMPEL 2 4,9 g l-methyl-7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 5 4,2 g 4-benzylpiperidin og 3 g triethylamin blandedes med 60 ml dimethylformamid. Blandingen opvarmedes til 70 - 80° C i 8 timer. Efter at reaktionen var løbet til ende, koncentreredes reaktionsblandingen til tørhed under reduceret tryk. Til den fremstillede remanens sattes 5% 10 vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og der ekstra- heredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, der tørredes, hvorefter chloroformen fjernedes ved destillation. Den fremstillede remanes opløstes i 30 ml acetone og under omrøring tilsattes en 5% oxalsyre-acetoneopløsning, 15 hvorved pH indstilledes 4,5, hvorefter blandingen henstod.

Det dannede bundfald frafiltreredes, der vaskedes med acetone, hvorefter man orakrystalliserede med ethanol-ether, hvorved man opnåede 7,9 g (udnytte 86%) l-methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmono-20 oxalat i form af et farveløst pulver. Smeltepunkt: 175 -177° C.

På samme måde som beskrevet i eksempel 2 fremstilledes følgende forbindelser i eksemplerne 3-16: EKSEMPEL 3 25 l-propargyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-di- hydrocarbostyrilmonohydrochloridmonohydrat_ farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-ether). Smeltepunkt 172 0 C (dekomponering).

DK 158984 B

36 EKSEMPEL 4 l-Methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydro- carbostvrilmonohydrochlorid

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol-ether) 5 méd smeltepunkt 130 - 133° C.

EKSEMPEL 3 l-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostvrilmonooxalat_

Farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol) 10 med smeltepunkt 168° - 170° C.

EKSEMPEL 6 1-(3-phenylpropyl)-7-[3-(4-phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy1-3«4-dihydrocarbostvrilmonooxalat_

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-vand) 15 med smeltepunkt 210 - 213° C.

EKSEMPEL 7 6,8-Dichlor-5-[2-methyl-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin) med smel-20 tepunkt 125 - 126° C.

EKSEMPEL 8 5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohvdrochlorid_

DK 158984 B

37

Farveløse nålelignende krystaller ( fra methanol) med smeltepunkt 213 - 215° C.

EKSEMPEL 9 5_[3_(4_Benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbosty-5 ril_______

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin-benzen) med smeltepunkt 143 - 145° C.

EKSEMPEL 10 7-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbosty-10 rilmonooxalat_

Farveløse pr dsmelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 175 - 177° C.

EKSEMPEL 11 7_[3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbosty-15 rilmonohydrochlorid._

Gullige nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 252 - 254° C.

EKSEMPEL 12 4- Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-carbostyril- 20 monohvdrochloriddihydrat_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 241 - 242° C.

EKSEMPEL 13 5- [3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-

DK 158984 B

38 monohydrochlorid_

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 200° C.

EKSEMPEL 14 5 4-Methyl-6-(3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]propoxy}- carbostyrilmonohvdrochlorid_

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 256 - 259° C (dekomponering).

EKSEMPEL 15 10 4-Methyl-6-(3-[4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]propoxy]car- bostyrilmonohydrochlorid_

Farveløse, nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 263 - 265° C.

EKSEMPEL 16 15 l-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3- [4-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)- 1-piperidyllpropoxy7-3,4-dihvdrocarbostvrilmonooxalat

Farveløse flagelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 199 - 201° C.

EKSEMPEL 17 20 2,7 g 7-(5-brompentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0 g 4-benzylpiperidin og 1,5 g triethylamin blandedes med 30 ml dimethylformamid, og blandingen opvarmedes ved 60 -70° C i 6 timer. Herefter koncentreredes reaktionsblandingen under reduceret tryk til tørhed, og til den frem-25 stillede remanens sattes en 5% vandig natriumhydrogencar-

DK 158984 B

39 bonatopløsning, og der omrørtes. Det uopløselige stof fra-filtreredes, der vaskedes med vand og tørredes. Omkrystallisation med ligroin gav 3,6 g (udbytte 88%) 7-[5-(4-ben-zyl-l-piperidyl)pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af 5 farveløse pladelignende krystaller, der smeltede ved 100 -102° C.

EKSEMPEL 18 2,5 g 4-methyl-6-(3-chlorpropoxy)-carbostyril, l,8g na-triumiodid og 50 ml acetone blandedes, og blandingen om-10 rørtes ved 50° C i en time, hvorefter der tilsattes 50 ml dimethylformamid, og acetonen fjernedes ved afde-stillation under reduceret tryk. Til den fremstillede remanens sattes 1,5 g triethylamin og 1,6 g 4-benzylpiperidin, og blandingen opvarmedes ved 70 - 80° C i 7 timer under om-15 røring. Herefter koncentreredes reaktionsblandingen under reduceret tryk til tørhed, og til den fremstillede remanens sattes 60 ml af en vandig 5% natriumhydrogencarbonatop-løsning, og der omrørtes til opnåelse af et uopløseligt stof. Det uopløselige stof frafiltreredes, der vaskedes 20 med vand, hvorefter man omkrystalliserede med methanol til fremstilling af 3,2 g (udbytte 82%) 4-methyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]carbostyril i form af gullige prismelignende krystaller, der smeltede ved 177 -178° C.

25 På samme måde som beskrevet i eksempel 18 fremstilledes følgende omhandlede forbindelser i eksemplerne 19 - 24: EKSEMPEL 19 4-Methvl-7- Γ 5- (4-benzvl-l-,piT3eridvl)propoxv1-carbostvril

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smel-30 tepunkt 183 - 184° C.

DK 158984 B

40 EKSEMPEL 20 4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-carbosty-rilmonohydrochlorid

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-ether) 5 med smeltepunkt 238 - 241° C.

EKSEMPEL 21 4-Methyl-6- [3- (4-benzyl-l-pfperidyl )propoxv1carbostvril

Gullig-hrune prismelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 177 - 178° C.

10 EKSEMPEL 22 4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]carbostyril-monohydrochlorid_

Farveløse pulveragtige krystaller (fra ethanol-acetone-ether) med smeltepunkt 217° C.

15 EKSEMPEL 25 4-Methyl-6-{3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperidyl]propoxy}-carbostyrilmonohydrochlorid_

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 256 - 259° (dekomponering).

20 EKSEMPEL 24 4-Methyl-6-{3-[4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]propoxy}-carbostvrilmonohydrochlorid_

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smel-

DK 158984B

41 tepunkt 263 - 265° C.

EKSEMPEL 23 2,6 g l-allyl-5-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,5 g triethylamin og 2,0 g 4-benzylpiperi-5 din blandedes med 30 ml dimethylformamid, og blandingen om-rørtes i 5 timer ved 80 - 90° C. Reaktionsblandingen udhældt es i 80 ml 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes.

10 Chloroformen fjernedes herefter ved destillation, og den opnåede remanens opløstes i 30 ml acetone, hvorefter yderligere 5% oxalsyre-acetoneopløsning tilsattes for at indstille pH til 4,5, hvorefter krystallerne frafiltreredes og vaskedes med acetone. Omkrystallisation med ethanol 15 gav 4,3 g (udbytte 82%) l-allyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunktet 178 - 180° C.

På samme måde som beskrevet i eksempel 25 fremstilledes 20 de omhandlede forbindelser i eksemplerne 26 - 36: EKSEMPEL 26 l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyrilmonooxalat_

Farveløse pulveragtige krystaller (fra ethanol-ether) 25 med smeltepunkt 213 - 214° C (dekomponering).

EKSEMPEL 27 l-Ethyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyrilmonooxalat_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smel-

DK 158984 B

42 tepimkt 164 - 169° C.

EKSEMPEL 28 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril_ 5 Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 165 - 166° C.

EKSEMPEL 29 5- [2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril 10 Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 207 - 208° C.

EKSEMPEL 30 6- [2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy] -3,4-di- hydrocarbostyril_ 15 Farveløse pladelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 170 - 171° C.

EKSEMPEL 51 7- [2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-di- hvdrocarbostyril_ 20 Farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol) med smeltepunkt 149 - 150° C.

EKSEMPEL 32 l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-5«4-dihvdrocarbostyril

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin) med smeltepunkt 92° C.

43

DK 158984 B

EKSEMPEL 53 l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-5 3,4-dihvdrocarbostyrilmonooxalat_

Gullige nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 208° C (dekomponering).

EKSEMPEL 34 l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-10 3 4 4-dihydrocarbostyrilmonooxalat_

Farveløse pulveragtige krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 150 - 152° C.

EKSEMPEL 35 l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-15 3 4 4-dihvdrocarbostyril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 141 - 143° C.

EKSEMPEL 36 1-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-20 l-piperidvllpropoxyj-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat

EKSEMPEL 37 2,4 g l-methyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

DK 158984B

44 og 2,0 g 4-benzylpiperidin blandedes med 30 ml methanol, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer.

. Herefter koncentreredes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og den opnåede remanens opløstes i 30 ml acetone og 5 5% oxalsyre-acetoneopløsning tilsattes under omrøring ved stuetemperatur for at indstille pH til 4,5» hvorefter blandingen henstod. Det dannede bundfald frafiltreredes, der vaskedes med acetone og omkrystalliseredes med ethanol-ether, hvorved man fik 3»9 g (udbytte 78%) l-methyl-5-[2-10 hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3»4-dihydrocar- bostyrilmonooxalat i form af et farveløst pulver. Smeltepunkt 150 - 152° C.

På samme måde som beskrevet i eksempel 37 fremstilledes følgende omhandlede forbindelser i eksemplerne 38 - 47: 15 EKSEMPEL 38 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril_

Farveløse pladelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 170 - 171° C.

20 EKSEMPEL 39 l-Ethyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 164 - 169° C.

25 EKSEMPEL 40 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihvdrocarbostyril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smel tepunkt 165 - 166° C.

45

DK 158984 B

EKSEMPEL 41 7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydro-5 carbostyril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol) med smeltepunkt 149 - 150° C.

EKSEMPEL 42 5- [ 2-Hydroxy-3- (4-phenyl-l-piperidyl )propoxy]-3 , 4-dihydro-10 carbostyril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 207 - 208° C.

EKSEMPEL 43 l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-15 3,4-dihydrocarbostvril_

EKSEMPEL 44 l-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-[3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-pi-20 peridyl]propoxy)-3.4-dihydrocarbostyrilmonooxalat_

DK 158984B

EKSEMPEL 45 46 l-Methyl-5- [2-hydroxy-3- (4-benzyl-l-piperidyl) -propoxyj - 5.4- dihydrocarbostyrilmonooxalat

Farveløse pulveragtige krystaller (fra ethanol-ether) med 5 smeltepunkt 150 - 152°C.

EKSEMPEL 46 l-Allyl-5- [2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxyJ -5 54-dihydrocarhostyril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin) med smel-10 tepunkt 92°C.

EKSEMPEL 47 l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxyJ - 5.4- dlhvdrocarhostvrilmonooxalat_

Gullige nålelignende krystaller (fra methanol) med smelte-15 punkt 208°C (dekomponering).

EKSEMPEL 48 3,8 g 5- [3-(4-benzyl-l-piperidyl )-propoxy] -3,4-dihydro-carbostyril og 0,6 g natriumhydrid (50%: i olie) blandedes i 60 ml dimethylformamid og omrørtes 1 time, hvorefter 1,4 g 20 propargylbromid tilsattes blandingen, og der omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældte s i 100 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget tørredes, og chloroformen fjernedes ved destillation. Re-25 manensen omkrystalliseredes med ethanol-saltsyre til opnåelse af 4,1 g (udbytte Q7%) l-propargyl-5- [3-(4-benzyl-l-piperidyl )propoxy[ -3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid-monohydrat i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 172°C (dekomponering).

DK 158984B

47 På samme måde som beskrevet i eks. 48 fremstilledes de omhandlede forbindelser i eks. 49-54: EKSEMPEL 49 l-Methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3 *4-dihydro-5 carbo styrilmonohydro chlorid

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol-^ether) med smeltepunkt 130 - 133°C.

EKSEMPEL 50 l-n-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxyj -3,4-dihydro-10 carbo styrilmonooxalat__

Farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol) med smeltepunkt 168 - 170°C.

EKSEMPEL 51 l-(3-Phenylpropyl)-7- [3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxyJ-15 3.4-dihvdrocarbostyrilmonooxalat

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-vand) med smeltepunkt 210 - 213°C.

EKSEMPEL 52 l-Methyl-7-^3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3 > 4-dihydro-20 carbo styrilmonooxalat_

Farveløs pulveragtig forbindelse (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 175 - 177°C.

EKSEMPEL 33 l-Benzyl-5- [_2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy] -25 5.4-dihvdrocarbo styril______________

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smel tepunkt 141 - 143°C.

DK 158984B

48 EKSEMPEL 54 1-1sopentyl-β-(2-hydroxy-3- [4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5 1-piperidvl]propoxy?-5,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat

Farveløse flageagtige krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 199 - 201°C.

EKSEMPEL 55 2,4 g 7-hydroxy-4-phenylcarbostyril og 0,8 g kaliumhydroxid 10 blandedes med 60 ml methanol, og der koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Til den opnåede remanens sattes 60 ml dimethylformamid, og der blandedes grundigt, hvorefter 5 g l-(3-chlorpropyl)-4-phenylpiperidin tilsattes blandingen, og der opvarmedes i 8 timer under omrøring ved 15 70 - 80°C. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk, og til remanensen sattes 60 ml af en 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og der ekstra-heredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, der tørredes, hvorefter chloroformen fjernedes ved afde-20 stillation. Til remanensen sattes 30 ml methanol og 5 ml koncentreret saltsyre, og der koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorefter der atter omkrystalliseredes med methanol til opnåelse af 2,8 g (58%) 4-phenyl-7- [3-(4-phenyl-l-piperidyl)-25 propoxyjcarbostyrilmonohydrochlorid i form af farveløse nålelignende krystaller der smelter ved 238 - 24l°C.

På samme måde som beskrevet i eks. 55 fremstilledes de omhandlede forbindelser i eks. 56-76: EKSEMPEL 56 49

DK 158984 B

l-Methyl-7- 3- (4-benzyl-l-piperidyl )propoxy -3,4-dihyd.ro-carbo styrilmonooxalat_

Farveløs pulveragtig substans (fra ethanol-ether) med smel-5 tepunkt 175 - 177°C.

EKSEMPEL 57 l-Propargyl-5- 3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy -3,4-di-hvdrocarbostvrilmonohvdrochloridmonohvdrat

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-ether) 10 med smeltepunkt 172°C (dekomponering).

EKSEMPEL 58 l-Methyl-5- 3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy - 3>4-di-hydro carbo styrilmonohydro chlorid_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol-ether) med 15 smeltepunkt 130 - 133°C.

EKSEMPEL 59 l-Hexyl-7- 3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy -3,4-'dihydro-carbo styrilmonooxalat_

Farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol) med 20 smeltepunkt 168 - 170°C.

EKSEMPEL 60 1-(3-Phenylpropyl)-7- 3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy -3»4-dihydrocarbostyrilmonooxalat_

50

DK 158984 B

EKSEMPEL 61 l-Allyl-5- [2-hydroxy- ( 4-benzyl-l-piperidyl) propoxy] -3,4-5 dihvdro carho stvril._.__

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 178 - 180°C.

EKSEMPEL 62 1-Methyl-5- [2-hydroxy-3-(4-benzyl-piperidyl)propoxy]-3,4-10 dihydrocarho styrilmonooxalat_

Farveløse pulveragtige krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 150 - 152°C.

EKSEMPEL 65 l-Benzyl-5- [2-hydroxy- 3- (4-benzyl-l-piperidyl)propoxy] -15 5,4-dihvdrocarbo stvril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 141 - 143°C.

EKSEMPEL 64 5- [3-(4-Benzyl-l-piperidyl)propoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril-20 monohydro chlorid__

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 213 - 215°C.

EKSEMPEL 65 51

DK 158984 B

5_ £3-(4-Benzyl-l-piperidyl)propoxy| -3,4-dihydrocarbo-styrilmonooxalat

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin-benzen) 5 med smeltepunkt 143 - 145°C .

EKSEMPEL 66 7- [3- (4-Benzyl-l-piperidyl)propoxy[ -3,4-dihydrocarbo-styrilmonooxalat_

Farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med 10 smeltepunkt 175 - 177°C.

EKSEMPEL 67 l-Allyl-5- [2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxyj- 3.4- dihydrocarbostvril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin) med smel-15 tepunkt 92°C.

EKSEMPEL 68 l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]- 3.4- dihydro carbo styrilmonooxalat

Gullige nålelignende krystaller (fra methanol) med smel-20 tepunkt 208°C (dekomponering).

EKSEMPEL 69 4-Methyl-6- [3- (4-benzyl-l-pi-peridyl )·ρΓθ~ροχνΙ -carbo stvril

Gulligbrune prismelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 177 - 178°C.

DK 158984B

EKSEMPEL 70 52 4- Methyl-6- [3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy] oarbostyril-monohydrochlorid

Farveløse pulveragtige krystaller (fra ethanol-acetone-5 ether) med smeltepunkt 217rC.

EKSEMPEL 71 5- [3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propoxy] carbostyrilmonohydro- chlorid_

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smel-10 tepunkt 200°C.

EKSEMPEL 72 7-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propoxy] -3,4-dihydrocarbo-stvrilmonohvdro chlorid_

Gullige nålelignende krystaller (fra ethanol) med smelte-15 punkt 252 - 254°C.

EKSEMPEL 73 4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy] carho styril-monohydro chloriddihvdrat

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smel-20 tepunkt 241 - 242°C.

EKSEMPEL 74 4-Methyl-6-{3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl] propoxyj-carbo styrilmonohydrochlorid_

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smel tepunkt 256 - 259°C (dekomponering).

53

DK 158984 B

EKSEMPEL 75 4-Methyl-6- {3- [4- (4-chlorphenyl) -1-piperidylJ propoxyj -5 carbo styrilmonohydrochlorid_

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 263 - 265°C.

EKSEMPEL 76 l-Isopentyl-6- ^2-hydroxy-3- [4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-10 1-piperidvllpropoxy?-3.4-dihydrocarbo stvrilmonooxalat

Farveløse flagelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 199 - 201°C.

EKSEMPEL 77 2,4 g 6,8-dichlor-5-hydroxy-3>4-dihydrocarbostyril og 0,8 g 15 granulær kaliumhydroxid blandedes med 60 ml methanol, og der koncentreredes under reduceret tryk til tørhed. Til remanensen sattes 60 ml dimethylformamid, og der blandedes grundigt, hvorefter 5 g l-chlor-2-methyl-3-(4-phenylpiper-idyl)propan tilsattes, og der opvarmedes ved 70 - 80°C i 20 8 timer under omrøring. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk til tørhed, hvorefter 60 ml af en 5% vandig natriumhydrogencarbonat tilsattes, og der ekstrahe-redes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, og der tørredes, hvorefter chloroformen fjernedes ved de-25 stillation, og den opnåede remanens rensedes ved silica-gel søjlekromatografi og omkrystalliseredes med ligroin.

Herved fik man 1,6 g (udbytte 359^) 6,8-dichlor-5- [2-methyl- 3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 30 125 - 126°C.

DK 158984B

54 På samme måde som i eks. 77 fremstilledes de omhandlede forbindelser i eks. 78-82: EKSEMPEL 78 5-(3-(4-Benzyl-l-urperidyl)nropoxyJ-5.4-dihydrocarbostyril 5 Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 143 - 145°C.

EKSEMPEL 79 7- f~5-(4-Benzyl-l-prperidyl)pentoxy·] -3.4-dihydrocarbostvril

Farveløse pladelignende krystaller (fra ligroin) med smel-10 tepunkt 100 - 102°C.

EKSEMPEL 80 4-Methyl-6- [3- (4-benzyl-l-piperidyl )~pro~poxy] oarbostyril

Gullige prismelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 177 - 178°C.

15 EKSEMPEL 81 4-Methvl-7- f3-(4-benzvl-l--pjperidvl)pro-poxy] carbo stvril

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 183 - 184°C.

EKSEMPEL 82 20 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy] - 3,4-dihydro carbo styril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 165 - 166°C.

DK 158984B

EKSEMPEL 85 55 1,8 g l-methyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 2,3 g 4-benzyl-l-(2,3-epoxypropyl)-piperidin blandedes med 30 ml methanol, og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 5 3 timer. Blandingen koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 30 ml acetone, hvorefter 5% oxal-syre-acetoneopløsning tilsattes under omrøring ved stuetemperatur for at indstille pH til 4,5, hvorefter blandingen henstod. Det dannede bundfald frafiltreredes, og der 10 vaskedes med acetone og omkrystalliseredes med ethanol- ether, hvorved man fik 3,5 g (udbytte 63%) l-methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy] -3,4-dihydrocarbo-styrilmonooxalat som en farveløs pulveragtig substans med smeltepunkt 150 - 152°C.

15 På samme måde som beskrevet i eks. 83 fremstilledes de omhandlede forbindelser i eks. 84 - 94: EKSEMPEL 84 l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy] - 3.4- dihydrocarbostyrilmonooxalat_ 20 Farveløs pulveragtig forbindelse (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 213 - 214°C.

EKSEMPEL 85 l-Ethyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy] - 5.4- dihvdrocarbo styrilmonooxalat_ 25 Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 164 - 169°C.

EKSEMPEL 86 8-Brom-5- [2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy] - 3.4- dihvdrocarbo stvril _

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smel tepunkt 165 - 166°C.

56

DK 158984 B

EKSEMPEL 87 5- [2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxyJ -3,4-dihydro- 5 carbostyril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 207 - 208°C.

EKSEMPEL 88 6- [2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy] -3,4-dihydro- 10 carbostyril

Farveløse pladelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 170 - 171°C.

EKSEMPEL 89 7- [2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy] -3,4-dihydro- 15 carbostvril

Farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol) med smeltepunkt 149 - 150°C.

EKSEMPEL 90 l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy] -20 3,4-dihvdrocarbo stvrilmonooxalat

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 178 - 180°C.

EKSEMPEL 91

DK 158984B

57 l-Allyl-5- [2-hydroxy-3- (4-phenyl-l-piperidyl)propoxyJ - 3.4- dihydro carbo styril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroinO med smel-5 tepunkt 92°C.

EKSEMPEL 92 l-Allyl-5- [2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxyj- 3.4- dihydrocarbostvrilmonooxalat_

Gullige nålelignende krystaller (fra methanol) ?med smel-10 tepunkt 208°C.

EKSEMPEL 93 l-Methyl-5- [2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy{ -3 * 4-dihydrocarhostyrilmonooxalat_

Farveløse pulveragtige krystaller (fra ethanol-ether) med 15 smeltepunkt 150 - 152°C.

EKSEMPEL 94 5- [2-Hydroxy-3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propoxyj-3,4-di-hydrocarbo styrilmonooxalat_

Farveløse flagelignende krystaller (fra ethanol) med smel-20 tepunkt 199 - 201°C.

EKSEMPEL 95 2,0 g 5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og 3 g methyliodid blandedes med 30 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes i 5 timer ved 50 -25 60°C. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret

DK 158984B

58 tryk, og til den opnåede remanens sattes 50 ml acetone, der omrørtes. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, og der vaskedes med acetone, hvorefter der omkrystalliseredes med methanol-ethanol til opnåelse af 1,7 g 4-phenyl-l-[2-hydroxy-5 3~(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yloxy)propylJ -1-methyl- piperidiniumiodid i form af farveløst pulveragtigt stof med smeltepunkt 242 - 243°C.

På samme måde som "beskrevet i eks. 95 fremstilledes de omhandlede forbindelser i eks. 96 og 97: 10 EKSEMPEL 96 4-Phenyl-l-(2-hydroxy-3-(l-allyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin-5-vloxy)proT)ylI -l-methylnineridiniumiodid_

Farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol-acetone) med smeltepunkt 179 - 180°C.

15 EKSEMPEL 97 4-Benzyl-l-[2-hydroxy-3-(l-benzyl-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hydro quinolin-5-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumiodid

Gullige nålelignende krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 135 - 139°C.

20 EKSEMPEL 98 2,0 g 4-phenyl-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy)propylj -1-methylpiperidiniumiodidsemihydrat opløstes i 150 ml methanol og 100 ml vand, hvorefter der tilsattes 3,0 g sølvchlorid, og der omrørtes i mørke 25 på et koldt sted i 24 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, og moderluden koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med isopropanol-acetone-ether, hvorved man fik 1,0 g 4-phenyl-l- £3- (2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy )propylJ -1-methylpiper- 59

DK 158984 B

idiniumchloridsemihydrat i form af farveløse pulveragtige krystaller med smeltepunkt 211 - 213°C.

EKSEMPEL 99 2,4 g 7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 4,0 g 4-5 hydroxy-4-phenylpiperidin blandedes med 150 ml toluen, og der opvarmedes med tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen opsamledes bundfaldet ved filtrering, der vaskedes med vand og omkrystalliseredes med ethanol. Man fik 2,8 g 7-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-10 propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse flagelignende krystaller med smeltepunkt 215°C.

På samme måde som beskrevet i eks. 99 fremstilledes de omhandlede forbindelser i eks. 100-107: EKSEMPEL 100 15 5- [3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)propoxyJ -3,4-dihydro- carbostvril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 265 - 266°C.

EKSEMPEL 101 20 7- [3- [4-Hydr oxy-4- ( 4- chlorphenyl) -l-piperidyljpropoxyj - 3.4-dihydrocarbo styril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 189 - 190°C.

EKSEMPEL 102 25 5-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydro- carbostvril_ 60

DK 158984 B

Lyse gullige prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt l65°C.

EKSEMPEL 105 7-[ 3- (4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)propoxy] -3»4-dihydro-5 carbostyril

Farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol) med smeltepunkt 159 - 160°C.

EKSEMPEL 104 6- [4-Acetvl-4-phenyl-l-T>ineridyl)ethoxy] carbostyril 10 Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 158 - l60°C.

EKSEMPEL 105 7- ^3- [4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-l-piperidyi) propoxyj - 3.4- dihydrocarbostyril_ 15 Farveløse flagelignende krystaller (fra ethanol) med smel tepunkt 188 - 189°C.

EKSEMPEL 106 7" {3- (4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-l-piperidylj propoxyj - 3.4- dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid_ 20 Farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol-vand) med smeltepunkt 239 - 24l°C.

EKSEMPEL 107 4-Methyl-6- £3—[4 —(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperidyljpropoxyf- carbostyril_

Lyse gullige nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 212 - 213°C.

61

DK 158984 B

EKSEMPEL 108 1,43 g l-methyl-6-(2-bromethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 5 1,3 g 4-acetyl-4-phenylpiperidin og 1 g triethylamin blandedes med 30 ml dimethylformamid, og blandingen opvarmedes i 5 timer ved 60 - 70°C. Den således fremstillede reaktionsblahding koncentreredes under reduceret tryk til tørhed, og til remanensen sattes 5% vandig op-10 løsning af natriumhydrogencarbonat, og der omrørtes. Det uopløselige stof frafiltreredes, der vaskedes med vand, hvorefter der tørredes og omkrystalliseredes med ethanol-vand, hvorved man fik 1,3 g l-methyl-6-[2-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)ethoxy] -3,4-dihydrocarbostyril i form 15 af farveløse prismelignende krystaller. Smeltepunkt 101 -103°C.

Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eks. 108 fremstilledes forbindelserne i eks. 109-111: EKSEMPEL 109 20 l-Methyl-8- [3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidylJ propoxy- 3.4- dihydrocarbo stvril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin) med smeltepunkt 103 - 105°C.

EKSEMPEL 110 25 l-Methyl-6-[3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)propoxy] - 3.4- dihydrocarbostyril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin) med smeltepunkt 115 - 117°C.

EKSEMPEL 111 62

DK 158984 B

4-Methyl-6-^3—[4—(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperidyl]propoxyj* -carbostyril_

Lyst gulligtbnme nålelignende krystaller (fra methanol) 5 med smeltepunkt 212 - 213°C.

EKSEMPEL 112 1,65 g β-hydroxycarbostyril og 0,75 g granulær kaliumhydroxid blandedes med 50 ml methanol, og der inddampedes til tørhed under reduceret tryk. Til den fremstilledes remanens 10 sattes 50 ml dimethylformamid, og der blandedes grundigt, hvorefter 2,6 g l-(3-chlorpropyl)-4-acetyl-4-phenylpiper-idin tilsattes, og der opvarmedes under omrøring i 6 timer ved 50°C. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til tørhed, og der tilsattes 20 ml af en 5% vandig 15 hydrogencarbonatopløsning. Den uopløselige forbindelse fra-filtreredes, der vaskedes med vand. Efter tørring omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 1,1 g 6-[3-(4-acetyl- 4- phenyl-l-piperidyl)propoxyJcarbostyril i form af farveløse prismelignende krystaller med smeltepunkt 192,5 - 194°C.

20 På samme måde som beskrevet i eks. 112 fremstilledes forbindelserne i eks. 113-123: EKSEMPEL 113 5- [3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)propoxyJ -3»4-dihydro-carbostvril 25 Farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 265 - 266°C.

EKSEMPEL 114 7- [3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)propoxyj-3,4-dihydro- carbostyril _________

63 DK 158984 B

Farveløse flagelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 215°C.

EKSEMPEL 115 7-^3-(4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidylJ propoxyj-5 3»4-dihydrocarbo styril

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 189 - 190°C.

EKSEMPEL 116 5- [3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)propoxyJ -3,4-dihydro- 10 carhostvril_

Lyse gullige prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 165°C.

EKSEMPEL 117 7- [3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)propoxy] -3^4-dihydro-15 carbostyril__

EKSEMPEL 118 6- [2-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)ethoxy]-3,4-dihydro- 2o carbostyril____

Farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smel tepunkt 158 - 160°C.

EKSEMPEL 119

DK 158984B

64 7- £3- [4-Hydroxy-4- (4-methylphenyl) -1-piperidylJ propoxy} - 5.4- dihvdrocarbostvril_

Farveløse flagelignende krystaller (fra ethanol) med smel-5 tepunkt 188 - 189°C.

EKSEMPEL 120 7-[3-[4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperidyl] propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid___________

Farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol^vand) med 10 smeltepunkt 239 - 24l°C.

EKSEMPEL 121 l-Methyl-6- [2-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)ethoxy] -3,4-dihvdrocarbostvril__

Farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol-vand) med 15 smeltepunkt 101 - 103°C.

EKSEMPEL 122

MIM

l-Methyl-8- |4-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)propoxyj - 3.4- dihydrocarbo styril________

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin) med smel-20 tepunkt 103 - 105°C.

EKSEMPEL 123 C 7 4-Methyl-6- |3-[4- (4-acetyl-4-phenyl) -1-piperidyl ]propoxyj· - carbo styril ______________ 65 DK 1589848

Lyse gulligtbrune nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 212 - 213°C.

EKSEMPEL 124 2,0 g 6- [3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)propoxy] -3,4-5 dihydrocarbostyril og 0,25 g natriumhydrid (50% i olie) blandedes i 30 ml dimethylformamid, og der omrørtes 1 time, hvorefter 0,7 g methyliodid tilsattes, og der omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 80 ml mættet natriumchloridopløsning, og det organiske 10 lag ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes. Chloroformen fjernedes ved destillation, og remanensen omkrystalliseredes med hexan.

De rå krystaller omkrystalliseredes med ligroin, hvorved man fik 1,7 g l-methyl-6-[3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-15 propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nåle lignende krystaller med smeltepunkt 115 - 117°C.

På samme måde som i eks. 124 fremstilledes forbindelserne i eks. 125-127: EKSEMPEL 125 20 l-Methyl-8- [p- (4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl )propoxyf - 3,4- dihvdro carbo s·tyril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin) med smeltepunkt 103 - 105°C.

EKSEMPEL 126 25 l-Allyl-5-{2-hydroxy-3- [4-(4-acetyl-4-phenyl)-l-piperidyl]-nronoxy}-3.4-dihydrocarbostyril_

Farveløse prismelignende krystaller (fra ligroin-benzen) med smeltepunkt 141 - 142°C.

EKSEMPEL 127 66

DK 158984 B

l-Propargyl-5-/2-hy dr oxy-3-[4-(4-hydroxy-4-(chlorphenyl)-1-·ρϊ·ρβΓΐάγΐ]ρΓθ·ροχν]-3.4-dihydrocarbostyril_

Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin-benzen) 5 med smeltepunkt 132 - 134°C.

EKSEMPEL 128 2,9 g l-allyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,3 g 4-acetyl-4-phenylpiperidin blandedes med 30 ml methanol og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 3 10 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 30 ml acetone, hvorefter der under omrøring ved stuetemperatur tilsattes en 5% oxalsyre-acetoneopløsning for at indstille pH-vaerdien til 4,5, hvorefter blandingen henstod. Bundfaldet frafiltrere-15 des, og der vaskedes med acetone. Omkrystallisation med ligroin-benzen gav 2,72 g l-allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-(4-acetyl-4-phenyl)-l-piperidyl] propoxy] -3,4-dihydrocarbo-styril i form af farveløse prismelignende krystaller med smeltepunkt 141 - 142°C.

20 På samme måde som beskrevet i eks. 128 fremstilledes forbindelserne i eks. 129 og 130: EKSEMPEL 129 l-Propargyl-5- ^2-hydroxy-3- [4-(4-hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-l-niperidyljuropoxyl-3,4-dihydrocarbostyril_ 25 Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin-benzen- acetone) med smeltepunkt 132 - 134°C.

DK 158984B

EKSEMPEL 150 67 4-Phenyl-6- £2-hydroxy-3- [4- (4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyllpropoxy-5.4-dihydrocarbostyril_

Farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol-vand) 5 med smeltepunkt 177 - 178°C.

EKSEMPEL 151 1,8 g l-allyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 2,6 g 4-acetyl-4-phenyl-l-(2,3-epoxypropyl)piperidin ’blandedes i 30 ml methanol, og blandingen opvarmedes med tilbage-10 svaling i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 30 ml acetone.

Herefter tilsattes ved stuetemperatur under omrøring en 3% oxalsyre-acetoneopløsning for at indstille pH-værdien til 4,5» hvorefter blandingen henstod. Bundfaldet frafil-15 treredes, og der vaskedes med acetone, hvorefter man omkrystalliserede med ligroin-benzen, hvorved man fik 2,62 g l-allyl-5-[2-hydroxy-3- [4-(4-acetyl-4-phenyl)-l-piperidy3j -propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril i form af en farveløs pulveragtig forbindelse med smeltepunkt 141 - 142°C.

20 Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eks. 131 fremstilledes forbindelserne i eks. 132 og 133: EKSEMPEL 132 l-Propargyl-5- (2-hydroxy-3- ([4- [4-hydroxy-4- (2-ehlorphenyl)] -l-piperidyllpropoxy?-3.4-dihydrocarbo styril_ 25 Farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin-benzen- acetone) med smeltepunkt 132 - 134°C.

EKSEMPEL 153

DK 158984B

68 4-Phenyl-6- {2-hydroxy-3- [4-(4-hydroxy-4-phenyl)piperidylj -uronoxy ? -3.4-dihydrocarl30 styril_

Farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol-vand) med 5 smeltepunkt 177 - 178°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyril-derivater med den almene formel (1) V'-'CXi \ r2 WA U) . /^Λ (X)n R1 hvori R^ betegner et hydrogenatom, en

^2~Ce alkenylgrup-5 pe,/ en C^-Cg alkynylgruppe eller en C-^-Cg alkylgruppe, der kan have en eller flere phenylgrupper som substitu-ent; R betegner et hydrogenatom, en C^-Cg alkylgruppe eller en phenylgruppe; R^ betegner en C-^-Cg alkylgruppe med én eller flere phenylgrupper som substituent, eller en phe-10 nylgruppe, der kan have 1 til 3 substituerede grupper valgt blandt halogenatomer, C^-Cg alkylgrupper og C-^-Cg alkoxygrupper; R^ betegner et hydrogenatom, en hydroxy-gruppe eller en C^-Cg alkanoylgruppe; X betegner et halogenatom; Y betegner en C-^-Cg alkylengruppe, der kan have 15 en eller flere hydroxygrupper som substituent; n er 0, 1 eller 2; carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-Sotillingerne i carbostyrilSkelettet er en enkelt -eller dobbeltbin- 3 ding, idet dog - når R betegner en C, alkylgruppe .med 4 en eller flere phenylgrupper som substituent - R hverken 20 kan være en hydroxygruppe eller en C-^-Cg alkanoylgruppe, eller kvaternære' salte heraf med d.en almene formel le DK 158984 B R\ /~vr4 1+ \-y-Ov \ r2 Q" (le) w <»„ R1 \ . / 12 3 4 hvori R , R , R , R , Y, n og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som g ovenfor; R betegner en C^-C^ alkylgruppe, og Q betegner et halogenatom, kendetegnet ved, at man 5 a) til fremstilling af en forbindelse med formlen 1 ovenfor omsætter en forbindelse med den almene formel 2

0. Y - X1 \ R2 i'vJl (2) (X)n l1 1 2 hvori R , R , X, Y, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor; og betegner et halogenatom, med et pi-10 peridinderivat med den almene formel 3: ”CXb3 (3) 3 4 hvori R og R er som defineret ovenfor. b) til fremstilling af en forbindelse med formlen 1 ovenfor omsætter en hydroxycarbostyrilforbindelse med den almene formel 8: DK 158984 B OH r2 VtS c8) (X)n R1 1 2 hvori R , R , X, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, med en piperidylforbindelse med den almene formel 10: X2 - Ϊ - Q<£ (10) 3 4 2 5 hvori R , R og Y er som defineret ovenfor, og X betegner et halogenatom, c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel la OK r4 och2choh2 - »ØK^3 R2 r-A (is° (X)n fi1 hvori R1, R2, R3, R4, X, n og carbon-carbon bindingen 10 mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, omsætter en hydroxycarbostyril-forbindelse med den almene formel 8: OH R2 WS (8) (X)n R1 DK 158984B 1 2 hvori R , R , X, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, med en epihalogenhydrinforbindelse med den almene formel 11: 0

/\ 3 CH2 - CiiCH^ (11) 3 5 hvori X betegner et halogenatom, hvorved man opnår et mellemprodukt med den almene formel 12: och2z R2 CX)n R1 1 2 hvori R , R , X, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor? og Z betegner en gruppe med formlen A OH / \ i , -CH - CH2 eller -CH-CH^ 3 10 hvori X betegner et halogenatom, og at man yderligere omsætter mellemproduktet med den almene formel 12 med et piperidinderivat med den almene formel 3: »CX‘ 131 3 4 hvori R og R betegner det ovenfor definerede; d) til fremstilling af en forbindelse med den almene for-15 mel lc: DK 158984B V'-CXi \ r2 iTl (1c) s 11 r (X)n R1- 2 3 4 hvori R , R , R , X, Y, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet .er som de- l > fineret ovenfor, og R betegner en C2-Cg alkenylgruppe, en C2-Cg alkynylgruppe eller en C^-Cg alkylgruppe, der kan 5 have én eller flere phenylgrupper som substituent, omsætter en forbindelse med den almene formel lb: \ r2 CX)n π 2 3 4 hvori R , R , R , X, Y, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, med en forbindelse med den almene formel 10 13: R1' - X4 (13) 1' 4 hvori R betegner det ovenfor definerede, og X betegner et halogenatom; eller e) til fremstilling af et carbostyrilderivat med den al-15 mene formel ld: DK 158984B OH h i r\z8' OCH2CHCH2 - N yc \ J* m (id) (X>n li1 12 3 4 hvori R,R,R,R,X,nog carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, omsætter en hydroxycarbostyrilforbiri-delse med den almene formel 8: OH R2 c8) (X)n R1 . 1 2 5 hvori R , R , X, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, med en forbindelse med den almene formel 14: Z'-CH2-R^<r3 <»> 3 4 hvori R og R er som ovenfor defineret, og Z' betegner en gruppe med formlen Λ 0H /\ I 3 -CH - CH2 eller -CH - CH2 - Ύ? 10 (hvori X3 betegner et halogenatom), idet forbindelsen med den almene formel 14 fremstilles ved, at epihalogenhydrin med den almene formel 11: DK 158984 B /0\ 3 ch2 - oKayc·5 (li) 3 hvori X betegner et halogenatom, omsættes med en pipe-ridinforbindelse med den almene formel 3: "OC <!i 3 4 hvori R og R betegner det ovenfor definerede, hvorefter man eventuelt omdanner den under a - e fremstillede for-5 bindelse til et kvaternært salt med formlen le ovenfor ved at omsætte et carbostyrilderivat med den almene formel 1: °>-¥-0<r3 \ R2 rVv^i (1) JiAA (X)n R1 12 3 4 hvori R , R , R , R , X, Y, n og carbon-carbon bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, med en forbindelse med den almene Ϊ0 formel 15: R6Q (15) g hvori R betegner en alkylgruppe, og Q betegner et halogenatom.