MXPA02006499A - Derivados de fenilpiperazinilo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una clase nueva de derivados de fenilpiperazinilo sustituido que tienen la formula (ver formula) en la cual X, Z, Y, U, V, Alk, W, Rl, R2, R3, R4, R11, R12 y R13 n, m y la linea de puntos son como se los definio en la descripcion. Los compuestos de la invencion son ligandos del receptor D4 de la dopamina y, por lo tanto, son utiles para el tratamiento de ciertos trastornos psiquiatricos y neurologicos, entre los que se incluye la psicosis.

Description

O DERIVADOS DE FENILPI PERAZ INILO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una clase nueva de derivados de fenilpiperazinilo sustituidos que tienen afinidad por los receptores O4 de la dopamina. Los compuestos son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos, entre los que se incluye la psicosis. 10 Antecedentes de la Invención Los receptores D4 de la dopamina pertenecen a la subfamilia de los receptores D2 de la dopamina, • que se consideran responsables por los efectos 15 antipsicóticos de los neurolépticos. Se sabe que los efectos colaterales de las drogas neurolépt icas , que principalmente muestran su efecto mediante el antagonismo de los receptores D2/ se deben al antagonismo del receptor D en las regiones estriadas 20 del cerebro. Sin embargo, los receptores D4 de la • dopamina están ubicados principalmente en áreas del cerebro que no son estriadas, lo que sugiere que los antagonistas del receptor D4 de la dopamina carecen de efectos colaterales. Un ejemplo de esto es la 25 clozapina ant ips i có t i ca , que muestra una afinidad í *ÍJi«»i»r ¿?üklAl más elevada para los receptores D4 que D2/ y carece de efectos colaterales extrapiramidales (Van Tol et al. Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 y Sanner Exp. Opin, Ther, Patents 1998, 8, 383-393) . Un número de ligandos D4, que se postularon como antagonistas selectivos del receptor D4 (L-745, 879 y U-101958) han demostrado poseer un potencial antipsicótico (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998, 135, 194-200) . Sin embargo, en varios estudios de eficacia in vitro se ha reportado recientemente que estos compuestos son agonistas parciales del receptor D (Gazi et al., Br. J. Pharmacol . 1998, 124, 889-896 y Gazi et al., Br. J. Pharmacol . 1999, 128, 613-620) . Además, se ha demostrado que la clozapina, que es un antipsicótico efectivo, es un antagonista silencioso (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620) . En consecuencia, los ligandos de D4 , que son agonistas o antagonistas parciales del receptor de D4 , pueden tener efectos beneficiosos contra las psicosis . Los antagonistas D4 de la dopamina pueden, además, ser útiles para el tratamiento de déficit r^MÜlÉtt cognitivo (Jentsch et al., Psychopharmacolopy 1999, 142 , 78 -84 ) . Se ha sugerido, además, que los antagonistas D4 de la dopamina pueden ser útiles para reducir la discinesia que ocurre como resultado del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-dopa (Tahar et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 399, 183-186) . Los receptores D3 de la dopamina también pertenecen a la subfamilia de receptores D2 de la dopamina, y están ubicados, de preferencia, en las regiones límbicas del cerebro (Sokiloff et al., Nature, 1990, 347, 146-151), como el nucleus accumbens , donde se ha asociado el bloqueo del receptor de la dopamina con la actividad ant ipsicót ica (Willner Int. Clinical Psychopharmacology , 1997, 12, 297-308) . Además, se ha reportado una elevación del nivel de los receptores D3 en la parte limbica de los cerebros de pacientes esquizofrénicos (Gurevich et al. Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 225-32) . Por lo tanto, los antagonistas del receptor D3 pueden ofrecer el potencial para una terapia ant ips icó tica efectiva, que no tiene los efectos colaterales extrapiramidales de las drogas ant ips icó ticas clásicas, que muestran principalmente su efecto - -- " rrní i i i ?????i??ii?l?í?fflÉ<?ií«Ía>^l??MMÉtÉ [|?Í X mediante el bloqueo de los receptores D? (Shafer et-* al., Psychopharmacology 1998, 135, 1-16; Schwariz et al. Brain Research Reviews 2000 31, 277-287) . Más aún, el bloqueo del receptor D3 da como resultado una leve estimulación de la corteza prefrontal (Merchant et al. Cerabral Cortex 1996, 6, 561-570), que podria ser beneficiosa contra los síntomas negativos y los déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia. Además, los antagonistas D3 de la dopamina pueden revertir el EPS inducido por el antagonista D2 (Millan et al. Eur. J. Pharmacol . 1997, 321, R7-R9) y no provocar ningún cambio en la prolactina (Reavill et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294,1154-1165) . En consecuencia, las propiedades como antagonista D3 de una droga ant ips icó t i ca podría reducir los síntomas negativos y los déficits cognitivos y brindar como resultado un perfil mejorado de efectos colaterales con respecto a EPS y a los cambios hormonales. Los antagonistas D3 de la dopamina también se han considerado relevantes en el tratamiento de la esquizofrenia (Wusto et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404). Un número de ligandos D de dopamina, que se puede describir mediante la siguiente fórmula ¿¡¿ m i í mmMMáÉáí^ en la cual Het es 3-pirrolo [ 2 , 3- b ] i r idini lo , 2-bencimidazolilo , 3- indazol i lo , 2- indolilo, 3-benzofuranilo, imidazol 11 2 - • a ] piridini lo , 3- furo [ 2 , 3-b ] pir idini lo y 3- 5 benzofuranil y Ar es, en forma opcional, fenilo sustituido, se describieron en WO 9420497, WO 9422839, WO 9421630, WO 9424104, WO 9909025, WO 9529911, WO 9625414, US 5700802 y J. Med. Chem. 1996, 39 ( 19) , 1941-2. • 10 La WO 9604250 se refiera a ciertos l-(3- piperacinopropi lo o 3- piper idinopropi lo ) bencimida zoles que tienen actividad dopaminérgica . De acuerdo al presente invento se suministra 15 una clase nueva de ligandos D4 de la dopamina. Muchos de los compuestos de la invención también tienen afinidad por el receptor D3 de la dopamina y, tal como se menciona anteriormente, las propiedades antagonistas de la dopamina D3 pueden 20 reducir los síntomas negativos y los déficits cognitivos de la esquizofrenia y dar como resultado un perfil de efecto secundario mejorado. Algunos de los compuestos de la invención también tienen afinidad por los receptores de 5-HT tales como el receptor 5-HT?A y el 5-HT2A y/ o el vehículo de 5-HT.

Breve Descripción de la invención De acuerdo con lo expuesto, la presente invención se refiere a compuestos nuevos que tienen la fórmula I (D en la cual X es N, NR, CR, O o S, Z y Y se seleccionan de N y CR, y R es hidrógeno, alquilo o acilo de C?-6; con la condición de que por lo menos uno de X, Y y Z sea un heteroátomo; U es CR4 o N; V es C, CH o N, y la linea de puntos que surge de X indica un enlace cuando X es C y ningún enlace cuando X es N o CH; Alk es alquilo C?-b; W es un anillo de la fórmula -NR14R15 en el cual R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 o 6 elementos, que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 y S, y que se pueden sustituir una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-6 alquenilo de C2-0/ alcoxi de C?-6 alquiltio de C?-6, al qui sul foni 1 de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6, amino, alquilamino de C?-6. di- ( alqui 1 ) amino de C?-6 acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-0, y un di- ( alqui 1 ) aminocarboni lo de C?-6; o W es un grupo fenoxi o feni lsul fani lo , que se puede sustituir una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-6/ alquenilo de C 2 - 6 r alquinilo de 2 - 6 f alcoxi de C?-6/ alquiltio de C?-6 alqul i sul foni lo de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-b, amino, alquilamino de C1-6, di - ( a 1 qui 1 ) amino de Ci-t,, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ci-c di- ( alquil ) aminocarboni lo de C?-6, un grupo dioxietileno y un grupo dioximetileno; R1, R2, R3, R4, R11, R12 y R13 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro, 5 ciano, alquilo de Cx-b, alquenilo de C>-6, alquiniio de C2-5, alcoxi de C?~6, alquiltio de C?-6, alquilsul fonil de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de Cx- 6, amino, alquilamino de C?-6, di -( alqui 1 ) amino de C \ - 6, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ci- 10 6, y di- (alquil) aminocarbonilo de C?_6. N es 1, ó 2; m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y sus sales de adición acida. En una realización de la invención, W es un • morfolino sustituido en forma opcional, grupo 15 piperidinilo o grupo pirrolidinilo, en particular un grupo morfolino sustituido en forma opcional. En otra realización de la invención, W es un fenoxi sustituido en forma opcional o un grupo fenilsulfanilo . 20 En una realización particular de la • invención, Alq es metilo. En otra realización particular de la invención, U es C, X es NR, Y es CH, Z es C y el indol asi formado está unido al resto de la molécula 25 a través de la posición 3.

De acuerdo a una realización adicional, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I en los cuales m es 3, 4, 5 o 6. Los compuestos de la invención mostraron afinidad por el receptor D4 de la dopamina y muchos de los compuestos también tienen afinidad por el receptor D3 de la dopamina. Los compuestos de la invención se consideran, desde luego, útiles para el tratamiento de las psicosis, incluyendo los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Además, muchos de los compuestos mostraron también afinidad por los receptores sero tonérgicos y/o tienen efecto inhibidor en la recaptación de 5- HT . Dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos causados por desequilibrios en el sistema sero tonérgico incluyendo trastornos afectivos, tales como el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, depresión y agres io . Los compuestos con efectos combinados en los receptores D4 de la dopamina y 5-HT y/o los vehículos 5-HT pueden tener el beneficio adicional de efecto mejorado en otros síntomas psiquiátricos que se ven en pacientes esquizofrénicos, tales como síntomas depresivos y de ansiedad. En otro aspecto, la presente invención suministra una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de la Fórmula I tal como se lo definió anteriormente o una sal de adición acida aceptable para uso farmacéutico de esto en combinación con uno o más vehículos o diluyentes aceptables para uso farmacéutico. 10 En un aspecto adicional, la presente invención suministra el uso de un compuesto de la Fórmula I tal como se lo define anteriormente o su sal de adición acida para la elaboración de una • preparación farmacéutica para el tratamiento de los 15 trastornos mencionados.

Descripción detallada de la invención Algunos de los compuestos de la Fórmula I general existen como sus isómeros ópticos y dichos 20 isómeros ópticos también se incluyen en la ^t^ invención . El término alquilo de C?-6 se refiere al grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tal como i - *á& * S * "' metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-met i 1-2-propilo y 2 -me t i 1 - 1 -prop i lo . En forma similar, alquenilo de C2-6 y alquinilo C 2 - , respectivamente, designan dichos grupos que tienen de 2 a seis átomos de carbono, incluyendo un enlace doble y un enlace triple respectivamente, tales como etenilo, propenilo, etinilo, propinilo y butinilo. Según se lo usa aquí, el término acilo se refiere a un formilo o alquilcarbonilo de C?_6. Los términos alcoxi de C?-S, alquiltio de C % . 6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?_6, di- ( al qui 1 ) amirio de C?-6, alquilaminocarbonilo de C?-6, di - ( al qui 1 ) aminocarboni lo de C?-6, hidroxialquilo de C?-b, alquilcarbonilo de C?-6 etc, designan dichos grupos en los que el grupo alquilo de C?_6 es tal como se definió anteriormente. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo . El anillo en la fórmula -NR14R15 donde R1" y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 o 6 elementos de átomos de carbono, los cuales pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, es, de preferencia, un anillo saturado. .. .. .. aa.aa - .„J .. . . , . ,.. - 1 tf -fg^^^ H^jfc l|B|i|ÉÍBJ JÉÍI II I Los compuestos preferidos de la invención son los seleccionados de: 1- (2-metil-3- [3- (dimetilamino) fenoxi] fenil) -4- [3- (lH-indol- 3-il) -propil] piperazina, 1- [3- (lH-Indol-3-il) propil] -4- [2-metil-3- (morfolin- 4-il) -fenil]piperazina, l-[2-metil-3-(morfolin-4-il)fenil]-4-[4-(lH-indol-3- il) butil] piperazina, l-[2-metil-3- (morfolin-4-il) fenil] -4- [3- (5-fluo rolH-indol-3-il) propil] piperazina, l-[2-metil-3-(morfolin-4-il)fenil]-4-[4-(5-fluoro- lH-indol-3-il) butil ] piperazina, l-[3-(5-cloro-lH-indol-3-il)propil]-4-[2-metil-3- (morfolin-4-il)-fenil]piperazina, l-{3-[3-(Dietilamino)fenoxi]-2-metilfenil}-4-[3-(5- fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, 1- [2 -Metil-3- (3, 4, 5-trimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il ) propil ] piperazina, l-{3-[3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (5- cloro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, 1 - { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (5,7-difluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, l-[2-Metil-3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)fenil}-4-[3-(5- cloro-lH-indol-3-il) propil] piperazina, l-{3- [3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (1H-indol-3il)propil]piperazina, l-[3-(2,6-Dime tilmo rfolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, 1- { 3- [3- (Dimetilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil]piperazina, 1- [3- (1, 3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metilfenil] -4- [3- (lH-indol-3-il) propil] piperazina, l-[3-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3- (5- fluoro- lH-indol-3-il) propil] piperazina, l-{3-[3-(Dietilamino)fenoxi]-2-metilfenil}-4-[4-(5-fluoro-lH-indol-3-il)butil]piperazina, l-[3-(Morfolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3-(5-cloro-lH-indol-3-il ) propil ] piperazina, 1 - { 3- [3- (Dimetilamino) fenoxi] -2-metilfenil } -4- [3- ( 5-cloro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, (S) -1- [3- (2-Hidroximetilpirrolidin-l-il) -2-metil fenil] -4- [3- (lH-indol-3-il) propil] piperazina, (S)-l-[3-(2-Hidroximetilpirrolidin-l-il)-2-metilfenil] -4- [3- (5-fluoro-lH-indo 1-3-il) propil] piperazina, 1- [3- (1, 3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metilf enil] -4- [3-(5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, 1 - { 3- [3- (Dimetilamino) fenoxi] -2-metilf enil }-4- [ 4 -(5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) butil] piperazina, JljÉlf ÉÉUÉjtf *>^**^-» ' *-4U*M**m^^ (S)-l-[3-(2-Hidroximetilpirrolidin-l-il)-2- metilfenil]-4-[3-(5,7-difluoro-lH-indol-3- ii)propil]piperazina, 1- [3- (1, 3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metilfenil] -4- [3' (5, 7-difluoro-lH-indol-3il) propil] piperazina, l-[3-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3- (lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, l-[3- (2, 6-Dimetilmorfolin-4-il) - 2 -me t i 1 feni 1 ] -4- [3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina, 1- { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi]-2-metilfenil}-4-[3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, 1- { 3- [3- (Dimetilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, 1 - { 3 - [3- (Dimetilamino) fenoxi] -2-metilfenil }-4- [ 3 - (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina, l-[3-(Morfolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3-(5-fluoro- lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, l-{3- [3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [4- (5- cloro-lH-indol-3-il)butil]piperazina, l-[3-(l,3-Benzodioxolan-5-iloxi)-2-metilfenil]-4-[3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, 1- { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [4- (5, 7-dif luoro-lH-indol-3-il) util] piperazina, 1- { 3- [3- (Morfolin-4-il) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, (S) -1- [3- (2-Hidroximetilp?rrolidin-l-il) -2- metilfenil] -4- [3- (5-cloro-lH-indol-3- il) propil]piperazina, 1- [3- (1, 3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metilf enil] -4- [3- ( 5-cloro- ÍH- indo 1- 3- i 1 ) propi 1 ] - 1 , 4 -diazepan, y l-[3-(2,6-Dime tilmo rtolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan. y sus sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico . Las sales de adición acida de los compuestos de la invención pueden ser sales aceptables para uso farmacéutico formadas con ácidos no tóxicos. Ejemplos de dichas sales orgánicas son aquellas como ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bi s-me t i lensal icí 1 ico , metansulfónico, etandi sul fónico , acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensul fónico , y teofilino acético, así como también las 8-halo teo f i 1 inas , por ejemplo 8- bromo t eo f i 1 ina . Ejemplos de dichas sales inorgánicas son aquellas son los ácidos clorhídrico, ^"¿romhídrico , sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico . Los compuestos de la invención se pueden preparar de la siguiente manera: a) por la reducción del grupo carbonilo de un compuesto de la fórmula II (H) en la cual R*-R3, R12-R13, Alk, U, V, X, Y, Z, W, n, m y la línea punteada son tal como se los definió anteriormente. b) por la alquilación un amino de la fórmula III con un reactive de la fórmula IV l^^^ á?ij i •*F* en la cual Rx-R3, R^-R13, Alk, U, V, X, Y, Z, W, n, m y la linea punteada son tal como se los definió anteriormente, y G es un grupo saliente apropiado tal como halógeno, mesilato o tosilato; c) por la alquilación reductora de una amina de la fórmula III con un reactive de la fórmula V <pi) (V) en la cual Rx-R3, R^-R13, alk, U, V, X, Y Z, • W, n, m y la linea de puntos son como se los definió con anterioridad, y E es tanto un grupo aldehido 10 como un grupo de ácido carboxiliCa ; d) por la reducción del grupo amida de un compuesto de la fórmula VI (VI) lí en la cual R'-R', R^-R13, alk, U, V, X, Y Z, W, n, m y la línea de puntos son como se los definió con anterioridad. e) por la reacción de un compuesto de la fó rmul a (W) en la cual R^-R13, alk, W, V, n, m y la línea de puntos son como se los definió con anterioridad y Q(0H)2 es etilenglicol o propilenglicol opcionalmente sustituido, o un dial unido a un polímero; con un compuesto de la fórmula (VIH) en la cual R1-R3 y U son como se los definió con anterioridad.

La reducción de acuerdo con el método a) se lleva a cabo, de preferencia, en un solvente orgánico inerte como éter dietílico o tetrahidrofurano en presencia de un alano o hidruro doble de litio y aluminio desde 0°C hasta la temperatura de reflujo. Los materiales iniciales de la fórmula (11) se preparan, generalmente, mediante la alquilación de una amina de la fórmula III con un ( indol-3-i 1 ) - 1-oxoalquilhaluro sustituido en forma apropiada. Los ( indol -3- i 1 ) - 1 -oxoalqui lhaluros sustituidos en forma apropiada pueden sintetizarse mediante los métodos que se describen en la literatura, por ejemplo, Bergman, J. et al. Te t rebedro n 1990, 4 6, 6061 o en los libros estándar como en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Ver lag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, es decir, bajo condiciones de reacción como las que ya son conocidas y son apropiadas para dichas reacciones. La alquilación de acuerdo con el método b) se realiza en forma conveniente en un solvente orgánico inerte, como un alcohol o cetona que hierven en forma apropiada, de preferencia, en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina) . En forma alternativa, la alquilación puede realizarse a una temperatura fija, que es diferente del punto de ebullición, en uno de los solventes mencionados anteriormente o en dimetil formamida (DMF), dimetiisulfóxido (DMSO), o N- et ilpirrolidin-2-ona (NMP), de preferencia, en • presencia de una base. Los intermediarios de síntesis clave como 10 las aminas de la fórmula III pueden prepararse mediante la sustitución secuencial de un hexafluorofosfato de ?°- 1 , 3-dicloro-2-alqui 1 feni 1-?5- ciciopent adieni 1 hierro (II) apropiado por los • nucleófilos deseados seguido de la descomposición de 15 complejos de hierro-ion y la eliminación de los grupos protectores, como se describe en los ejemplos y en el esquema de reacción a continuación: Élltii .«iiiiiiiii i ii mil p ?? irtiiiitiin muriííi m**á?*?~»* »~~J*i.»¡A (XII) en el cual R?:-R13, n, alk, y W son como se los definió con anterioridad, Cp es ciclopentadienilo y R° es un grupo protector apropiado como etoxi-, metoxi- o 2-metil-2- propi loxi -carboni lo o un grupo bencilo, o un soporte sólido apropiado como la resina de Merrifield o un grupo carbamato con soporte sólido como el enlace de carbamato con base de resina de wang (Zaragoza Te t reb e dro n L ef t . 1995, 36, 8677-8679) . El hexafluorofosfato de ?6- 1 , 3 -di c lo ro- 2 - al qui 1 leni 1 - ?5-ci c lopent adieni 1 hierro (II) de la 5 fórmula (X) puede prepararse a partir de ferroceno comercialmente disponible y 1 , 3-dicloro-2 - alquilbenceno en forma análoga a los métodos que se # describen en la literatura, por ejemplo. Pearson et al., J. Org . Ch em . 1994, 59 , 4651. Las diaminas 10 cíclicas mono sustituidas de la fórmula (IX) se preparan a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles mediante métodos que son obvios para el químico con experiencia en el arte.

• La diamina cíclica mono sustituida de la fórmula 15 (IX) se somete a reacción con el hexafluorofosfato de ?6- 1, 3 -dic loro toluen-?5- ciclopent adi enil hierro (II) a una temperatura elevada en un solvente aprótico como tetrahidrofurano anhidro mediante el uso de una base apropiada como carbonato de potasio. 20 Los derivados monoclorados formados de este modo de la fórmula (XI) se someten a reacción, posteriormente, con un nucleófilo de WH, donde W es como se definió con anterioridad, en un solvente aprótico como tetrahidrofurano anhidro, ya sea 25 mediante el uso de una base apropiada como carbonato ¡&É& de .potasio, como mediante la eliminación de los protones del nucleófilo de la fórmula WH con el uso de una base como hidruro de sodio antes de la reacción. La descomposición de los complejos, 5 realizada de acuerdo con los procedimientos de la literatura (Pearson et al. J. Org . Ch em . 1996, 61 , 1297-1305), seguida por la desprotección mediante • métodos obvios para los químicos con experiencia en el arte o la disociación del soporte sólido de 10 acuerdo con los procedimientos de la literatura (Zaragoza Te t reh edron L e t t . 1995, 3 6 , 8677-8678 y Conti et al. Te t reh edron Lett. 1997, 3 8 2915-2918) produjo las aminas secundarias deseadas de la • fórmula III. 15 Los nucleófilos de la fórmula WH se encuentran comercialmente disponibles, preparados mediante métodos que resultan obvios para un químico con experiencia en el arte o de acuerdo con los procedimientos de la literatura (Guillaumet y 20 Hretani J. He t ero cycl i c Chem. 1989, 2 6 , 193- 196, 1989) . Los intermediarios de la fórmula IV se encuentran comercialmente disponibles, preparados mediante métodos que resultan obvios para un químico 25 con experiencia en el arte o de acuerdo con los procedimientos de la literatura. Los haloalqui lindóles de la fórmula IV capaces de alquilar pueden prepararse mediante los métodos de la literatura (Crooks et al. J. Me d . Chem, 1983, 2 6 , 5 1470, o análogos al método que se describe, por ejemplo, en Brodfuehrer et al. J . Org . Ch em . 1997, 62 , 9192 y Anelli et al., J . Org . Ch em . 1987, 52 , ^w 2559) . La alquilación reductora de acuerdo con el 10 método c) se realiza mediante los métodos estándar de la literatura. La reacción puede realizarse en dos pasos, es decir, acoplando los derivados de la fórmula III y el reactivo de la fórmula V por métodos estándar por medio de cloruro de ácido 15 carboxílico o mediante el uso de reactivos de acoplamientos tales como por ejemplo diciclohexil carbodiimida seguida de la reducción de la amida resultante con hidruro doble de aluminio y litio o alano. La reacción puede además realizarse mediante 20 un procedimiento estándar de un solo pote. Los # ácidos carboxílicos o aldehidos de la fórmula V están o disponibles comercialmente o descriptos en la literatura. La reducción de los grupos amida de acuerdo 25 con método d) se realiza en forma más conveniente -fftrtll iT f 1tÍÍM nrTfít 11 IT tli l con hidruro doble de aluminio y litio o alano en un solvente orgánico inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico desde 0°C hasta alcanzar la temperatura de reflujo. 5 La formación de indol de acuerdo con el método e) se realiza mediante la reacción de acetatos de la fórmula VII con aril hidracinas de la fórmula VIII que da como resultado las hidrazonas correspondientes, las cuales se convierten 10 posteriormente en Índoles por medio de la síntesis de indol de Fischer. La secuencia de la síntesis se realiza, de preferencia, como un procedimiento de un solo reactor mediante el uso de un catalizador de • ácido de Lewis, de preferencia, cloruro de zinc o 15 fluoruro de boro, o ácidos próticos, de preferencia, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, en un solvente apropiado como ácido acético o etanol a una temperatura elevada. Los acetatos de la fórmula VII se preparan 20 como se indica en el esquema de reacción que se * describió anteriormente mediante el uso de una diamina cíclica mono sus t i tuida de la fórmula IX, en la cual R° es como intermediarios de síntesis clave. Los intermediarios de síntesis clave de la fórmula IX se preparan por medio de la alquilación de la diamina cíclica con un acetal de la fórmula XII 5 mediante el uso de condiciones descriptas mas arriba para métodos b. Los acetatos enlazados al polímero de la fórmula XII se preparan mediante la reacción de los • aldehidos de la fórmula Cl - ( CH2 ) m+1CHO con un 2,2- 10 dime t i 1 - 1 , 3-dioxolan- 4 - i 1-me toxime t i 1 poliestireno comercialmente disponible en un solvente adecuado como tolueno mediante el uso de ácido p- to luensul fónico como catalítico a una temperatura elevada. El 4-Clorobut anal , el 5-cloropentanal , y el 15 6- c lo rohexanal se prepararon en forma análoga al * método descrito por Normant et al.. Te t rebedro n 1994, 50 (40), 11665. En forma alternativa, los acetatos de la fórmula VII se preparan mediante la alquilación de aminas secundarias de la fórmula III 20 con acetatos de la fórmula XIII mediante el uso de las condiciones de reacción usadas para la alquilación de acuerdo con método b, como se describió anteriormente.

Sección experimental Todos los experimentos se llevaron a cabo bajo presión positiva de nitrógeno. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi SMP-20 y no s e corrigieron. Los espectros de masa se obtuvieron en un sistema Quattro MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments. Los dates analíticos de LC-MS se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fuente "IonSpray" y el sistema Shimadzu LC-8A/SLC- 1 OA LC . Las condiciones de LC (50 X 4,6 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de 5 µm) fueron la elución linear del gradiente con agua / acetonitrilo / ácido trifluoroacético (90:10:0,05) con respecto a agua / acetonitrilo / ácido trifluoroacético (90 : 10 : 0,03) en 7 min. a 2 ml/min. Se determinó la pureza mediante integración del espectro UV (254 nm) . Los tiempos de retención Rt se expresaron en minutos. La separación preparatoria de LC-MS se realizó en el mismo instrumento. Las condiciones de ^ LC (50 X 20 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de 5 µm) fueron la elución linear del gradiente con agua / acetonitrilo / ácido trifluoroacético (80 : 20 : 0,05) a agua / acetonitrilo / ácido 5 trifluoroacético (10 : 90 : 0,03) en 7 min a 22,7 ml/min. La recolección de las fracciones se realizó mediante detección de MS de "flujo split". Los espectros de 1 U NMR se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en 10 un instrumento Bruker AC 250. Como solventes se utilizaron cloroformo deuterado (99,8% D) o dimetil sulfóxido (99,9% D) . Se utilizó TMS como estándar de referencia interna. Los valores de variación química se expresan en valores ppm. Se utilizaron las 15 siguientes abreviaturas para lograr la multiplicidad de las señales de NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuarteto, tt = triplete de tripletes, m = 20 multiplete y b = singlete amplio. Por lo general, se * omiten las señales de NMR correspondientes a los protones ácidos. El contenido de agua en los compuestos cristalinos se determinó mediante titulación por Karl Fischer. Los procedimientos de 25 trabajo estándar se refieren a la extracción con el i^t¡Mgi^á* ^^É<¡áll^^tfÉ ÍHÉÉÍ solvente orgánico indicado de las soluciones acuosas apropiadas, el secado de los extractos combinados (MgS0 anhidro o Na2S0 ), el filtrado y la evaporación del solvente a l va ci o . Para la 5 cromatografía en columna, se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla ASTM de 230-400. Para la cromatografía de intercambio de iones, se utilizó el siguiente material: columnas SCX (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Antes 10 del uso, se acondicionaron previamente las columnas SCX con una solución al 10% de ácido acético en metanol 3 mL) . Para la cromatografía de fase inversa, se utilizó el siguiente material: columnas • C-18 (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. 15 No. 220508. Antes del use, se pre- acondi ci onaron las columnas C-18 con metanol (3 mL) y agua (3 mL) . Para la descomposición de complejos mediante irradiación, se utilizó una fuente de luz ultravioleta (300 W) de Phi 1 ipps . 20 Preparación de intermediarias de síntesis • A. Preparación de arilpiperazinas: Hexa fluoro fos fato de ?6-l, 3-diclorotoluen-?5- ciclopent adieni 1 hierro (II) Se suspendieron ferroceno (167 g), 25 tricloruro de aluminio anhidro (238 g) y aluminio en polvo (24 g) en 1 , 3 -dic lo roto lueno (500 mL) y se calentaron a 110°C ba o atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó agua (1000 mL ) , en forma muy cuidadosa, en porciones pequeñas mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se agregó heptano (500 mL) y éter dietílico (500 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla con el éter dietílico (3 x 300 mL) . Se agregó hexafluorofosfato de amonio acuoso (60 g en 50 mL de agua) en pequeñas porciones hasta la fase acuosa restante y se dejó precipitar el producto a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro el precipitado y se secó para producir 150 g (39%) del producto como un polvo de color verde claro. 1- [2-metil-3- (morfolin-4-il) fenil] pinerazma Se disolvió hexafluorofosfato de ?6-l,3-dicloro toluen-?5-ciclopentadienil hierro (II) (21.3 g) en THF seco (400 mL ) . Se agregaron morfolina (8.7 mL) y carbonato de potasio anhidro (13.8 g) y la mezcla se agitó con nitrógeno a temperatura ambiente durante 72 horas. Se agregó piperazina anhidra (21.5 g) y la mezcla se calentó hasta el reflujo durante 24 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se evaporó .^^^ .« **. «-a.». m ^ a l vac í o . Se volvió a disolver el sólido de color marrón en una mezcla de acetonitrilo (250 mL) y amonia concentrado (50 mL) seguido por la irradiación con una lámpara halógena de 500 w durante 3 dias. Se filtró a mezcla a través de celita y se evaporaron los solventes volátiles a l va cí o . Se volvió a suspender el residuo oleoso en agua (50 mL), se filtró el producto, se secó y se recristalizó a partir de la ace tona/hept ano . La siguiente piperazina se preparó de forma análoga : l-[3-(2,6-dime tilmo rfolin-4-il)-2- metilfenil ] piperazina Hexafluorofosfato de ?°- 1 - [ 3-cloro-2 -me t i 1 feni 1 ] 4 - etoxi carboni lpiperazina-?5- ciclopentadieni 1 hierro (II) Se suspendieron hexafluorofosfato de ?°-l,3- dicloro toluen-?5-ciclopent adieni 1 hierro (II) (25,6 g) y carbonato de potasio anhidro (16,6 g) en THF seco (600 mL) . Se agregó 1 - etoxi carboni lp ipe ra z ina (19 g) por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y se agitó la mezcla en nitrógeno a 30°C, durante 72 horas. Se filtró la mezcla a través de celita y se concentró a l va c í o hasta aproximadamente 100 mL que fueron incorporados al éter dietílico thidro (1000 mL ) con una fuerte agitación. Se recolectó el precipitado verde claro mediante filtración y se secó a l va cí o para producir 50 g del producto ( 95 % ) 1- (3- [3-dimetilamino) fenoxi] -2-metilfenil) piperazina Se suspendió hidruro de sodio (0,6 g) en THF seco (20 mL) . Se agregó 3- (dime t ilamino ) fenol (1.8 g) en pequeñas porciones (PRECAUCIÓN: generación de hidrógeno) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó hexafluorofosfato de n6- [ 1- [ 3-cloro-2-metil fenil] 4-etoxica rboni lpiperazina-?5-ciciopentadi enil hierro (11) (5,5 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporaron los solventes volátiles a l va cí o y se volvió a disolver en acetonitrilo (200 mL) y amonia concentrado (50 mL) . Se irradió la mezcla resultante con una lámpara halógena de 500 w durante 3 días. Se filtró la mezcla a través de celita y se evaporaron los solventes volátiles ai va c i o . Se hirvió la goma de color marrón a reflujo en ácido clorhídrico concentrado durante 24 horas, se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agregó a 400 g de hielo. Se alcalinizó la mezcla mediante el agregado de hidróxido de sodio concentrado (80 L) y -y^ ^l^j ^w?^ se recolectó el producto precipitado y se secó a l va c í o para producir 3.5 g (95%) del compuesto del titulo . Las siguientes piperazinas se prepararon de forma análoga : 1- (2-Metil-3- [3- (dietilamino) fenoxi] fenil) piperazina . 1- (2-Metil-3- (3, , 5-trimetoxi fenoxi] fenil) piperazina .

B. Preparación de haloalquindoles 3- (3-Bromopropil) -lH-indol Preparado como se describió en Crooks et al. J. Med . Ch em . 1983, 26,1470 3- (3-Bromopropil) -lH-indol Preparado como se describió en Crooks et al. J. Med . Ch em . 1983, 26,1470 3- (3-cloropropil) -5- fluoro- 1H- indol Se disolvió 5-cloro- 1 -pent ano 1 (16,2 mL) en una solución fría de 2 , 2 , 6 , 6- te trame ti Ipiper idin- 1-iloxi 5nM (tempo) en diclorometano (240 mL ) , se enfrió hasta alcanzar los 0°C. Se agregó a la mezcla bromuro de potasio (24 mL, 0,5 M en agua) . Se disolvió carbonato de hidrógeno sódico (24g) en hipoclorito de sodio acuoso (500 mL; 0.3 M) y se j^j^j^gj^jj ag egó la mezcla en una porción a 5°C bajo agitación vigorosa. Se agitó la mezcla a 5°C durante 20 minutos, se separó la fase de diclorometano, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 mL) . Se combinaron las fases orgánicas y se evaporaron los solventes volátiles a l va cí o , lo que produjo 5- cloropentanol como un aceite claro (16 g) . Se suspendió 5-cloropent anol en agua (100 mL ) , se agregó clorhidrato de 4- fluoro feni lhidraz ina (19,5 g) junta con tolueno (800 mL ) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó ácido fosfórico al 85% (100 mL) y se hirvió la mezcla bajo el reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla hasta alcanzar la temperatura ambiente, se recolectó la fase del tolueno y se lavó con carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado, se secó (MgS04) y se evaporaron los solventes volátiles a l va ci o . Se purificó el residuo oleoso por medio de cromatografía flash con gel de sílice (eluyente acetato de etilo:heptano; 1:4) para producir el compuesto del titulo como un aceite de color naranja (14 g, 56%) . El siguiente indol se preparó de forma análoga : 3-(4-clorobutil)-5-fluoro-lH-indol .S-~.

C. Preparación de intermediarios de sintesis con soportes sólidos 2- (4-Clorobutil) -1, 3-dioxolano-4-ilmetoximetil 5 pol ies t i reno Se cargó un balón de base redonda de 2 litros 2, 2 -dimeti 1-1, 3-dioxolan-4-ilmetoximetil • poliestireno (90 g, 72 mmol, disponible comercialmente como ( + ) - 1 - ( 2 , 3- i sopropi 1 iden ) 10 glicerol poliestireno de Calbiochem-Novabioche , cat. no. 01-64-0291) . Se agregaron tolueno (900 mL) seguido por monohidrato de ácido p-toluenesul fónico (5,0 g, 26 mmol), sulfato de sodio (25 g) y el ya • disponible 5-cloropent anol (25,5 g, 211 mmol) y la 15 mezcla se hirvió a reflujo durante 12 horas. Se reemplazó el condensador de reflujo por un aparato Dean-Stark y se hirvió la mezcla a reflujo durante otras 3 horas. Luego de enfriar la mezcla de reacción hasta 60°C, se filtró la resina hasta 20 eliminarla y se lavó con tolueno (200 mL9, % tetrahidro fur ano/pir idina (1:1, 200 mL), tetrahidrofurano / agua / piridina (10:10:1, 200 mL) , metanol (200 mL ) , agua (200 mL), tetrahidrofurano (200 mL ) , diclorometano (200 mL), 25 metanol (3 X 200 mL ) y diclorometano (3 X 200 mL) .

Se secó la resina al vacío (551C, 12 horas) hasta producir el compuesto del titulo (97 g) Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga : 2- (3-cloropropil) -1, 3-dioxolan-4-i lmetoximet i 1 poliestireno 2- (5-cloropentil) -1, 3-dioxolan-4-i lmetoximet i 1 poliestireno Preparación de los compuestos de la invención Ejemplo 1 1 - (2-metil -3 - [ 3 - (dimetilamino) fenoxi] fenil) - 4- [ 3 - ( IH-indol -3-il) -propil ] piperazina (la) Se mezclaron 3 - ( 3 -bromopropi 1 ) - 1 H- indo 1 (2 g), carbonato de potasio (1,8 g) y l-(3-[3- (dimetilamina) feniloxi] -2-metilfenil)piperazina (2 g) en acetonitrilo anhidro y se hirvió bajo reflujo durante 5 horas. Luego de enfriarlo hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó gel de sílice (7 g), y los solventes volátiles se evaporaron al vacío. Se purificó el compuesto por cromatografía flash en gel de sílice mediante el uso de acetato de etilo: heptano: trietilamina (49:49:2) como eluyente. Se combinaron las fracciones que contienen el compuesto y se concentraron al vacío. La ¿JAáj?? AJmM? , ,- ,^...,-.,-, .~^ ^.~-ái?-?*u~¿mm^áU^~J¿m* J i recristalización del acetonitrilo produjo el compuesto del titulo como cristales blancos. 2 g (66%) , Pf 104-105°C. lE NMR (DMS0-d6) : 1,80-1,70 ( , 2 H ) ; 2,15 (s, 3 H ) ; 2,40 (t, 2 H ) ; 2,70 (t, 2 H ) - 2,90-2,80 (m, 8 H ) ; 3,35 (s, 6 H ) ; 6,03 (d, 1 H ) ; 6,30 (s, 1 H ) ; 6,43 (m, 1 H ) - 6,55 (d, 1 H ) ; 6,85 (d, 1 H ) ; 7,10-6,95 (m, 5 H ) ; 7,35 (d, 1 H ) ; 7,50 (d, 1 H ) ; 10,75 (br, S, ÍH) , Análisis (C3oH36N40), Calculado C:76,89, H: 7,74, N: 11,95; Encontrado: C: 76,95, H:7,75, N: 12,01, Ms m/z: 469,3 (MH+) . Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga : 1- [3- (lH-Indol-3-il) propil ] -4- [ 2 -metil-3- (morf olí n-4-il) -feniljpiperazina (Ib), pf 112-113°C, XH NMR (DMSO-de) : 1, 80-1, 70 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H), 2,40 (t, 2 H ) ; 2,50 (m, 4 H ) ; 2,70 (t, 2 H ) ; 2,90-2,80 ( , 8H), 3,70 (m, 4H), 6,70 (m, 2 H ) ; 7,10-6,95 ( , 4 H ) ; 7,35 (d, ÍH) ; 7,50 (d, ÍH) ; 10,75 (br, S, ÍH), Análisis (C^H3 N40, 1/2H20) Calculado C:73,03, H: 8,25, N: 13,10; Encontrado: C: 72,67, H:7,94, N: 13,03, Ms m/z : 419,3 1- [2-metil-3- (morfolin-4-il) f eni 1 ] - 4 - [ 4 - ( ÍH- indol - 3 -il) butil Jpiperazina (le), Pf 111-113°C, ?E NMR (DMSO-de) : 1,60-1,50 ( , 2H) ; 1, 80-1,70 ( , 2H) ; 2,20 (s, 3 H ) ; 2,40 (t, 2 H ) ; 2,50 (m, 4 H ) ; 2,70 (t, 2 H ) ; 2,90- 2,80 (m, 8 H ) ; 3,70 (m, 4H) ; 6,70 (m, 2 H ) ; 7,10-6,95 ( , 4 H ) ; 7,30 (d, 1 H ) ; 7,50 (d, 1 H ) ; 10,75 (br, S, ÍH) , Análisis (C27H36N40) . Calculado C: 74,96, H: 8,39, N: 12,95; Encontrado: C: 74,52, H: 8,34, N: 13,02, Ms m/z: 433,6 (MH+) . 2- [ -metil -3- (morfolin-4-il)fenil]-4-[3- (5-fluoro- IH-indol -3-il ) propil ] piperazina (Id) , (44%), Pf 212-215°C, XH NMR (DMSO-d6) : 2,20 (m, 2H); 2,30 (s, 3 H ) ; 2,70 (t, 2H), 3,0-2,90 (m, 4H)-3,30 (m, 8H) ; 3,50 (m, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 6,90-6,65 (m, 3H) ; 7,17 (m, ÍH); 7,35-7,25 (m, 3H); 10,75 (br, S, ÍH) , Análisis (C26H33FN40, 3 HCl) . Calculado C: 57,20, H: 6,65, N: 10,26; Encontrado: C: 56,81, H: 6,92, N: 9,96, Ms m/z: 437,4. 1- [2-metil-3- (morfolin-4-il) fenil] - 4 - [ 4 - ( 5 - f luoro - lH-indol-3-il)butil]piperazina (le) Pf 112-114°C, 1R NMR (DMSO-d6) : 1,60-1,50 (m, 2H) ; 1,80-1,70 (m, 2 H ) ; 2,20 (s, 3 H ) ; 2,35 (t, 2 H ) ; 2,50 (m, 4H) ; 2,70 (t, 2H); 2,80 (m, 8H); 3,75 (m, 4H); 6,70 (m, 2H) ; 6,85 (m, 1H) ;7,10 (t,lH) ; 7,20 (s, 1 H ) ; 7,25 (m, 1 H ) ; 7,30 (m, 1 H ) ; 10,75 (br, S, ÍH) , Análisis (C27H35FN.4O) . Calculado C: 71,97, H: 7,83, N: 12,43; Encontrado: C: 70,71, H: 7,91, N: 12,28, Ms m/z : 451,5 (MH+) . 1- [3- ( 5 -cloro- ] H-Indol -*3-il ) propil ] - 4 - [ 2 -metil -3 - (morfolin-4-il) -fenil]piperazina (Id) XH NMR (DMSO-de) : 1,85-1,75 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,40 (t, 2 H ) ; 2,55 (m, 4 H ) ; 2,70 (t, 2 H ) ; 2,80 (m, 4H); 2,85 (m, 4 H ) ; 3,75 (m, 4 H ) ; 6,75 (m, 2H); 7,05 (m, ÍH), 7,10 (M, 1 H ) ; 7,25 (s, 1 H ) ; 7,30 (d, 1 H ) ; 7,55 (s, ÍH) ; 10,95 (br, S, ÍH) . Ms m/z: 453,5 (MH+) Ejemplo 2 10 1- { 3- [3- (dietil amina) fenoxl ] -2-metil fenil } - 4- [3- (5- f luoro-lH- indol -3-il) propil ] piperazina (2a) Se suspendió 2 - ( 3-clorobut i 1 ) - 1 , 3-dioxo lan- 4 - i lmetoximet i 1 poliestireno (70 g, 90,3 mmol) en • N, N-dime t i 1 formamida anhidra (700 mL ) . Se agregó 15 yoduro de sodio (68 g, 452 mmol) seguido por diisopropiletilamina (232 mL, 1,36 mol) y piperazina (117 g, 1,36 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo agitación durante 12 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la resina 20 hasta eliminarla y se lavó con N, N-dime ti 1 formamida ^P (3 X 500 mL), metanol (3 X 500 mL ) , tetrahidrof rano (3 X 500 mL) y posteriormente con metanol y tetrahidrofurano (cada uno 250 m L, 5 ciclos) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3 X jJmfctH .JA.-iljl.a.t^aari^feJi.^^iii ....I^SHatA^i 500 mL) y se secó ai va ci o (25°C, 36 horas) hasta producir una resina casi sin color (76 g) . Se suspendió una parte de la resina obtenida (12,8 g, 16,6 mmol) en (5:1) -mezcla de tetrahidrofurano anhidro / N, -dime til formamí da (150 mL) . Se agregó hexafluorofosfato de ?°-2,6-diclorotoluen-?5-ciciopentadienil hierro (II) (12,5 g, 29,3 mmol) seguido por carbonato de potasio (8,8 g, 63,7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 12 horas. Luego de enfriarla hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 100 mL), agua (2 X 50 mL) , metanol (2 X 50 L ) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3 X 100 mL ) y se secó a l va c í o (25°C, 36 horas) hasta producir una resina de color naranja oscuro (17,5 g) . A una solución de 3 - ( di et i lamino ) - feno 1 (1,1 g, 6,8 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se agregó en forma cuidadosa hidruro de sodio puro (6,2 mmol) a temperatura ambiente (Precaución: generación de hidrógeno) . Se agitó la mezcla durante 30 minutos más luego de que cesó la generación de hidrógeno. Posteriormente, se agregó una parte de la resina anteriormente obtenida (1,1 g, 0,94 mmol) y se agitó la mezcla a 40°C durante 12 horas. Luego de enfriar iM.?JM|MrMMhJ,fc„ -?^ J,^m?. m^. a temperatura ambiente, se filtró la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 25 mL), tetrahidrofurano / agua (1 : 1) (2 X 25 mL), N,N-dimetilformamida (2 X 25 mL), agua (2 X 25 mL), metanol (3 X 25 L), te trehidro furano (3 X 25 mL) y posteriormente con metanol y tetrahidrofurano (cada uno 25 mL, 5 ciclos) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3 X 25 mL) y se secó a l va cí o (25°C, 12 horas) . Se colocó una parte de la resina obtenida (200 mg, 0,15 mmol) y una solución de 1,10-fenantrolina en una mezcla (3:1) de piridina / agua (10 mL) en un tubo reactor transparente. Se mezcló por vórtex la suspensión y se irradió con luz visible durante 12 horas. Un rasgo muy característico del paso de descomposición de complejos es la aparición de un color rojo intenso de la fase liquida durante la irradiación. Se filtró la resina y se lavó con metanol (2 X 10 mL) , agua (2 X 10 mL) y tetrahidrofurano (3 X 10 mL ) hasta que la solución del lavado se tornó incolora (5 ciclos aproximadamente) y se repitió el procedimiento de irradiación hasta que la descomposición de complejos estuvo complete (4 ciclos aproximadamente) . Luego de completar la descomposición de complejos, se lavó la lii liÉ Í fcilllSi ifc II Í ¡ H— --- - ITÍril lri nIlHii^ffilÉHaiiMfiii.iliiMM I r f3r resina con diclorometano (3 X 10 mL) y se secó a l va ci o (25°C, 12 horas ) . Se mezclaron la resina obtenida (154 mg, 0,15 mmol) y clorhidrato de 4 - f luoro feni lhidra z ina (35 mg, 0,21 mmol) en un tubo reactor. Se agregó una solución de cloruro de zinc anhidro de 0,5 M en ácido acético (1,5 mL) y se selló el tubo de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas a 70°C. Luego de enfriar a temperatura 10 ambiente, se filtró la mezcla de reacción, se lavó la resina residual con dimetil sulfóxido (1,5 L) . Se agregó cuidadosamente una solución de carbonato de sodio acuoso saturado a los filtrados combinados (Precaución: generación de dióxido de carbono) . Se 15 cargó la solución en una columna C-18 pre- acondi c ionada de fase inversa. Se lavó la columna con agua (4 mL) y se eluyó el producto con metanol (4,5 mL) . Luego de la evaporación de los solventes volátiles, se purificó el producto crudo por medio 20 de cromatografía preparatoria de fase inversa. Se ^ cargó la solución resultante en una columna pre acondicionada de intercambio de iones. Se lavó la columna con metanol (4 mL) y acetonitrilo (4 mL), seguido por la elución del producto con una solución 25 4 N de amonio en metanol (4,5 mL) . La evaporación de los solventes volátiles produjo el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo (5 mg, 9,7 µmol) . LC/MS (m/z) 515 (MH+), Rt=3,46, pureza:82%. Los siguientes compuestos se prepararon en 5 forma análoga : 1 - [2 -Me til -3- (3 , 4 , 5-t rime toxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5- f luoro -ÍH- indol - 3 - i 1 ) propi 1 ] piper azi na (2b) : LC/MS • (m/z) 534 (ME+), Rt=4,34, pureza:84%. 1- { 3- [ 3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (5- 10 cloro-lH-indol -3-il ) propil ] piperazina (2c) : LC/MS (m/z) 531 (MH+), Rt=3,62 pureza:80%. 1 - { 3 - [ 3 - ( Dieti lami no ) fenoxi ] -2-metilfenil } - 4 - [ 3 - ( 5 , 7 -di fluoro- lH-i ndol -3 -il ) propil ] pipe azi na (2d) : • LC/MS (m/z) 533 (MH+), R = 3,56, pureza:71%. 15 1- [2-metil-3- (3,4,5-trimetoxifenoxi)fenil}-4-[3 (5- clor o- lH-indol-3 - il ) propil ] piperazina (2e) : LC/MS (m/z) 550 (MH+), Rt= 4,51, pureza:77%. 1- { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metil fenil } -4- [ 3- ( 1H- indol-3-il ) propil ] piperazina (2f) : LC/MS (m/z) 497 20 (MH+), Rt= 3,28, pureza:74%. 1- [3- (2 , 6-Dimetilmorfolin-4-il) -2-metil fenil ] -4- [ 3- (5 - flúor o- lH-i ndol -3 -i 1 ) propi 1 ] -1 , 4 -diazepan (2g) : LC/MS (m/z) 479 (MH+), Rt= 4,29, pureza:91%. '** ?-{ 3- [ 3- (Dimetilamino) fenoxi ] -2-metil fenil } -4- [ 3- (5- f luoro- lH-indol -3 -il ) propil ] piperazina (2h) : LC/MS (m/z) 487 (MH+), Rt= 3,71, pureza:83%. 1 - [ 3 - (l,3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metil fenil ] -4- [3-5 ( lH-indol-3-il ) propil ] piperazina (2i) : LC/MS (m/z) 470 (MH+)/ Rt= 4,40, pureza:77%. 1- [3- (2 , 6-Di me tilmo rfolin-4-il) -2-metil f 'enil ] - 4 - [ 3 - (5 -fluoro- lH-indol -3-il ) propil ] piperazina (2j) : LC/MS (m/z) 465 (MH+), Rt= 4,14, pureza:81%. 0 1- { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi ] -2 -metil fenil } -4 -[ 4- (5 - fluoro-lH-indol-3-il) butil Jpiperazina (2k LC/MS (m/z) 5295 (MH+), Rt= 3,50, pureza;70%. 1- [3- (Morfolin-4-il) -2-metil fenil ] -4- [ 3- (5-cloro-lH- indol-3-il ) propil ] piperazina (21) : LC/MS (m/z) 453 5 (MH+), Rt= 3,97, pureza:84%. 1 - { 3 - [ 3 - (Dimetilamino) fenoxi ] -2-metil fenil } -4- [ 3- ( 5 - cloro- lH-indol -3 -i 1 ) propil ] piperazi na (2m) : LC/MS (m/z) 503 (MH+), Rt=3,96, pureza;87%. (S) ~1- [3- (2-Hídr oxime tilpirroli di n-1 -il) -2-0 metilfenil] -4- [3- (lH-indol-3-il)propil]piperazina (2o): LC/MS (m/z) 433 (MH+), Rt=2,33, pureza:85%. (S) -1- [3- (2 -Hidr oxime ti Ipi rrol idi n-1 -il) -2- metil fenil ] -4- [3- ( 5 -fluoro - 1 H- i ndol -3- il ) propil ] piperazina (2p):LC/MS (m/z) 451,3 Rt= 2,50, pureza; 81%. 1- [ 3- (l,3-benzodioxolan-5-iloxi) -2-metil fenil ] -4- [ 3- (5 -fluoro-lH-indol -3-il ) propil ] piperazina (2q) :LC/MS (m/z) 488 Rt= 4,48, pureza;98%. 1 - { 3- [ 3- (Dimetilamino) fenoxi ] -2-metil fenil } -4- [ 4- 5 (5 , 7-dif luoro-3-il) butil jpiperazina (2r) : LC/MS (m/z) 519 (MH+), Rt=4,09, pureza:70%. (S) -1- [3- (2-Hidr oxime tilpirrolidin-1 -il) -2- metilfenil]-4-[3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3- il)propil]piperazina (2s): LC/MS (m/z) 469 (MH+), 10 Rt=2,67, pureza;75%. 1 - [ 3 - ( 1 ,3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2 -metil fenil ] -4 - [ 3- ( 5 , 7 -di fluoro- lH-indol -3 -il ) propil ] piperazina (2t) : LC/MS (m/z) 506 (MH+), Rt=4,60, pureza:70%. # 1- [3- (2 , 6-Di me tilmo rfolin-4-il) -2-metil fenil ] -4- [ 3- 15 (lH-indol-3-il)propil] -1 ,4-diazepan (2v) : LC/MS (m/z) 461 (MH+), Rt=4,20, pureza;83%. 1 - [3- (2 , 6-Dimetilmorfolin-4-il) -2-metil fenil] -4- [ 3- (5 , 7 -di fluoro-lH-indol -3-il ) propil ] piperazina (2w) : LC/MS (m/z) 483 (MH+), Rt=4,29, pureza;75%. 20 1- { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi ] -2-metil fenil } -4- [3- ( 5 , 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil ] - 1 , 4 -di azepan (2x) : LC/MS (m/z) 547 (MH+), Rt=3,61, pureza;76%. 1 - { 3 - [ 3 - (Dimetilamino) fenoxi] -2 -metil feni 1 } -4 - [ 3 - (lH-mdol-3-il) propil ]] -1 , 4-diazepan (2y) : LC/MS 25 (m/z) 483 (MH+), Rt= 3,78, pureza;72°o. 1- { 3- [3- (Dimetilamino) fenoxl] -2-metil fe nil } -4- [ 3- (5 , 7 -di fluoro-lH-indol -3 -il ) propil ] piperazina (2z) : LC/MS (m/z) 505 (MH+), Rt=3,94, pureza;85%. 1- [3- (Morfolin-4-il) -2-metil fenil ] -4- [ 3- (5-f luoro- lH-indol-3-il) propil ] -1 , 4-diazepan (2aa) : LC/MS (m/z) 451 (MH+), Rt=3,82, pureza;88%. 2 - { 3- [ 3- (Dietilamino) fenoxi ] -2-metil fenil } -4- [ 4- (5 - cloro-lH-indol-3-il) butil ]piperazina (2ab) : LC/MS (m/z) 545 (MH+), Rt=3,77, pureza:82%. 2 - [ 3 - ( 1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) -2 -me ti 1 feni 1 ] -4 - [ 3- (5 -fluoro-lH-indol -3-il ) propil ] -1 , 4 -diazepan (2ac) : LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,56, pureza;75%. 1 - { 3 - [ 3 - (Dietilamino) fenoxi ] -2 -me til feni 1 } -4 - [ 4 - (5 , 7 -di f luoro-lH-indol -3-il ) butil ] piperazina (2ad) : LC/MS (m/z) 547 (MH+), R,=3,69, pureza;87%. 1- { 3- [3- (Morfolin-4-il) fenoxi] -2 -metil feni 1 }-4-[3- (5 -fluoro-lH-indol -3-il ) propil ] -1 , 4 -diazepan (2ae) : LC/MS (m/z) 543, R, =4, 45, pureza:75%. (S) -1- [3- (2-Hidroximetilpirrolidin-l -il) -2- metilfenil] -4- [3- (5-c loro-lH- indol -3- il)propil]piperazina (2af) : LC/MS (m/z) 467 (MH+) R,=2,75, pureza: 70%. 1 - [ 3- (l,3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metil fenil ] -4- [ 3- (5 -cloro- ÍH- indol -3-il ) propil ] -1 , 4 -diazepan (2ag) LC/MS (m/z) 504 (MH+), R,=4,66, pureza;74%. 1- [3- (2 , 6 -Di me tilmo rfolin-4-il) -2 -metilfenil ] -4- [3 ( 5 , 7-difluoro-lH-indol -3-il ) propil ] -1 , 4 -diazepan (2ag) : LC/MS (m/z) 497 (MH+), R,=4,42, pureza;76%.

Pruebas Farmacológicas Los compuestos de la invención se sometieron a prueba con métodos reconocidos y confiables. Las pruebas fueron de la siguiente manera: 10 Inhibición de la unión de 3H-YM-09151 -2 a los receptores D4 de la dopamina humana Mediante este método, se determine in vit o la inhibición a través de drogas de la unión del • [3H] YM-09151-2 (0,06 nM) a ias membranas de los 15 receptores D42 clonados de la dopamina humana en las células CHO. Método modificado de NEN Life Science Products, Inc., certificado de dates técnicos PC 2533-10/96. Los resultados se suministran en la siguiente Tabla 1 como valores IC5o o como inhibición 20 porcentual de la unión de [ 3H ] YM- 09151 - 2 en la p concentración del compuesto indicado para la prueba.

Inhibición de la unión de [3H] Spiperona a los receptores D3 humanos t Mediante este método, se determine in vitro la inhibición a través de drogas de la unión del [°H] Spiperona (0,3 nM) a las membranas de los receptores D3 clonados de la dopamina humana en las células CHO. Método modificado de R. G. MacKenzie et al. , Eur. J. Pharm. Mol. Pharm. Sec. , 1994, 266, 79-85. Los resultados se suministran en la siguiente Tabla 1 como valores IC5o o como inhibición porcentual de la unión de [3H] Spiperona en la concentración del 10 compuesto indicado para la prueba.

# ^F " * l f I • Tabla 1: Datos del Enlace (valores de IC5o en nM o % de inhibición del enlace a 50 nM) En general, se ha descubierto que los compuestos de la invención inhiben en forma potencial el enlace del YM-09151-2 tritiado a los receptores D4 de la dopamina. Muchos de los ü» compuestos, además, inhiben el enlace de [3H] Spiperona a los receptores D3 de la dopamina. 10 También se han probado los compuestos en un ensayo funcional que se describió en Br . J . Ph a rma c o l . 1999, 1 29 , 613-629. En esta prueba, se ^tas demostró que los compuestos eran agonistas parciales en los receptores D4 de la dopamina. Los compuestos tienen solo una afinidad débil, o ninguna afinidad, por el receptor D2 de la dopamina . Además, algunos compuestos tienen un efecto inhibidor de la recaptación de 5-HT y algunos de los compuestos inhiben el enlace a los receptores serotonérgicos . De acuerdo con lo expuesto, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de la psicosis, los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y los trastornos afectivos, como el trastorno generalizado de ansiedad, el trastorno del pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, la depresión y la agresión. Las composiciones farmacéuticas de esta invención o las que se fabrican de acuerdo con esta invención pueden administrarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en la forma de soluciones para inyección. Para la preparación de dichas composiciones, se pueden utilizar métodos conocidos en el arte, y cualquier vehículo, diluyente, 'f*jf"»M-j N xcipiente u otros aditivos aceptables para uso farmacéutico, que normalmente se utilizan en el ar t e . En forma conveniente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosis unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg . La dosis diaria total es, usualmente, en el orden de aproximadamente 0,05-500 mg, y con mayor preferencia de aproximadamente, 0,1 a 50 mg del compuesto active de la invención.

Ejemplos de Formulación Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales en el arte. Por ejemplo: los comprimidos se pueden preparar por medio de la mezcla del ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes convencionales y, posteriormente, mediante la compresión de la mezcla en una máquina convencional de compresión. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesia, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se puede utilizar cualquier otro adyuvante o - *. . * ******* -**.,*. ímXt aditivo, como colorantes, saborizantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyecciones pueden 5 prepararse mediante la disolución del ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, de preferencia, agua estéril, ajustando la solución hasta el volumen deseado, por la esterilización de la solución y su 10 colocación en ampollas o frascos ampolla apropiados. Se puede agregar cualquier aditivo utilizado en forma común en el arte, como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc. # Los ejemplos típicos de las recetas para la 15 formulación de la invención son de la siguiente mane ra : 1) Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención calculado como base libre: 20 Compuesto activo 5,0 mg e? Lactosa 60 mg Almidón de maiz 30 mg Hidroxipropilcelulosa 2,4 mg Celulosa microcristalina 19,2 mg 25 Croscarmelosa Sódica Tipo A 2,4 mg Estearato de magnesia 0,84 mg Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención calculado como base libre : Compuesto activo 0 , 5 mg Lactosa 46,9 mg Almidón de maiz 23,5 mg Povidona 1 , 8 mg Celulosa microcristalina 14,4 mg 10 Croscarmelosa Sódica Tipo A 1 , 8 mg Estearato de magnesia 0,63 mg Jarabe que contiene, por mililitro: Compuesto activo 25 mg # Sorbitol 500 mg 15 Hidroxipropilcelulosa 15 mg Glicerol 50 mg Metilparabeno 1 mg Propi lparabeno 0 , 1 mg Etanol 0, 005 ml 20 Sabor 0,05 mg Sacarina sódica 0 , 5 mg Agua c . s . p . 1 ml Solución para inyección que contiene, por mi 1 i 1 i t ro : 25 Compuesto activo 0,5 mg --f-"-1 "•"WfrJJ ' t1Í Sorbí to 1 5 , 1 mg Ácido Acé t ico 0,05 mg Sacarina sódica 0 , 5 mg Aguac . s . p . 1 ml

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de feni lpipera z ina que tiene 1 a fórmul a : (9 5 en la cual X es N, NR, CR, 0 ó S, Z e Y se seleccionan de N y CR, y R es hidrógeno, alquilo o acilo de C?-6; con la condición de que por lo menos uno de X, Y y Z sea un heteroátomo; U se selecciona de CR4 ó N; V es C, CH ó N, y la línea de puntos que 10 surge de V indica un enlace cuando C es C y ningún enlace cuando V es N o CH; Alk es alquilo C?-6; W es un anillo de la fórmula -NR14R15 en el cual R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 6 6 elementos, que pueden & 15 contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, y que se pueden susti'uir una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alcoxi de C?_6, alquiltio de Ci-e, alquisul fonil de C?-6 hidroxi, hidroxialquilo de Ci- b, amino, alquilamino de C?-6 di-(alquil de Ci- 6)amino, acilo, ammocarboni lo , alquilaminocarbonilo de C?-6, y un di- ( al qui 1 ) aminocarboni lo de C?-6; o W 5 es un grupo fenoxi o feni 1 sul fani lo , que se puede sustituir una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-6 alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_b, alcoxi de C?_6, alquiltio de C?-6 10 alquilsulfonilo de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6, amino, alquilamino de C?-6, di-(alquil de C?-6) amino, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-6, di- (alquil de C?-6) aminocarbonilo, un grupo ?r dioxietileno y un grupo dioximetileno; R1, R2, R3, R4, 15 R11, R12 y R13 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-d, alquenilo de C2-b, alquinilo de C 2 - <¡ , alcoxi de C?-b, alquiltio de C?-6/ alqui 1 sul foni 1 de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6f amino, alquilamino de C?-b, 20 di-(alquil de C?-6)amino de acilo, aminocarbonilo, P alquilaminocarbonilo de C?-6, y di-(alquil de C?_ e ) aminocarboni lo . N es 1, ó 2; m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y sus sales de adición acida. 2. Un compuesto de acuerdo con la 25 reivindicación 1, en el cual W es un grupo diiMHi.»» - A ^.'.^iT in i iitr p fiíiiiliir ^ji awOrfolino, piperidinilo o pirrolilo sustituido en forma opcional. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual W es un grupo morfolino 5 sustituido en forma opcional. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual W es un grupo fenoxi o feni 1 sul fani lo sustituido en forma opcional. 5. Un compuesto de acuerdo con la 10 reivindicación 1, en el cual U es C, X es NR, Y es CH, Z es C y el indol así formado está unido al resto de la molécula a través de la pos ición 3. 6. Un compuesto de acuerdo con las 15 reivindicaciones 1-5, en el cual V es N. 7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el cual m es 3, 4, 5 ó 6. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Alk es metilo. 20 9. Una composición farmacéutica T caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junta con uno o más vehículos o diluyentes aceptables para uso farmacéutico . 10. El uso de un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de la psicosis, los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y los trastornos afectivos, como el trastorno generalizado de ansiedad, el trastorno del pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, la depresión y la agresión. 11. Un método para el tratamiento de la 10 psicosis, los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y los trastornos afectivos, como el trastorno generalizado de ansiedad, el trastorno del # pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, la depresión y la agresión que comprende la 15 administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8. '