SE439632B - Karbostyrilderivat, forfarande for framstellning av den och antihistaminmedel - Google Patents
Karbostyrilderivat, forfarande for framstellning av den och antihistaminmedelInfo
- Publication number
- SE439632B SE439632B SE8006498A SE8006498A SE439632B SE 439632 B SE439632 B SE 439632B SE 8006498 A SE8006498 A SE 8006498A SE 8006498 A SE8006498 A SE 8006498A SE 439632 B SE439632 B SE 439632B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- piperidyl
- general formula
- dihydrocarbostyril
- propoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
8006498-3 10 15 20 _25 30 35 2 'grupp med en fenylgrupp som substituentgrupp så är R4 varken en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp.
Karbostyrilderivaten och deras salter med den all- männa formeln (l) enligt föreliggande uppfinning har ut- märkta antihistaminverkningar och är användbara för an- tihistaminagens. - I _ Föreliggande uppfinning tillhandahåller antihista- minagens som innehåller minst ett karbostyrilderivat eller ett salt därav, som ovan nämnts, såsom den aktiva bestândsdelen.
Såsom resultaten från omfattande djurtest visar har karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfin- ning utmärkta antihistaminverkningar med mindre biverk- ningan såsom centrala nervsystemet reglerande effekter eller ß-adrenergisk nervblockeringseffekt. pi, I olika medicinska och farmaceutiska publikationer, exempelvis Goodman-Gilman's “YAKURI SHO" (Textbook of Pharmacology) (the first volume)-"YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacothe- rapy), pp 781-835 (publiserad från Hirokawa Shoten Co., all974); “SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New Applied Pharmacology) av Hiroshi Uno, pp 307 - 319 (publiserad från Nagai Shoten Co., (l970)); "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), Vol. 20, Nr ll, pp 129-133 (l97l); och “KISO TO RINSHO" (Laboratory and Clinic), Vol. lO, ' Nr lO, pp l7-27 (1976), har angivits att ett antihista- minmedel i allmänhet inte hindrar isoleringen av en histamin av kombinationstyp som bildas vid antigen-anti- kroppsreaktioner i allergier, men hindrar kombinationen (en konkurrerande antagonism) av en histamin av aktiv typ med en histamin-acceptor för att Visa antihistamin- _verkan. Antihistaminagensen enligt föreliggande uppfin- 'ning är därför verksamma_som behandlingsmedel och profylaktiska medel för olika allergiska sjukdomar, _och symptom som förorsakats av kombinationen av histamin och histamin-acceptor, exempelvis allergiska symptom i andningsorganen, såsom nysningar, snörvlingar, stick- 10 20 25 30 35 8006498-3 3 ningar i ögon, näsa och hals, hösnuva, pollinoser, akut uritikaria (klåda, ödem, uppblossande och lik- nande), vaskulära ödem, pruritus, atopisk dermatit, insektsbett, dermatit av kontakttyp såsom "urushi kabure" (murgrönaförgiftning), urtikaria och ödemiska störningar i serumsjukdomar, allergisk konjunktivit eller keratit. Därtill kan antihistaminmedlen enligt föreliggande uppfinning även användas såsom supplement- medel för hotande av systemisk anafylax där andra autakoider än histamin kan spela en viktig roll. Dess- utom kan karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfinning användas som diagnostiska reagens för mätning av aktivitet avseende magsaftsutsöndring, särskilt aktivitet avseende gastrisk aciditet.
Vissa karbostyrilderivat med användbara farma- kologiska verkningar, såsom antlinflammatorisk verkan, inhiberande verkan på blodplättsaggregation, centrala 1 nervsystemet reglerande verkan och B~adrenergisk nervblockeringsverkan, är kända i litteraturen, t ex US Patentet nr 3 994 900, 4 147 869; DOS Nr 2 302 027, 2 7ll 7l9; Japanska patentansökningar av Kokai (Offent- liggjorda) Nr 106 977/1975, 142 576/1975. Dessa littera- turställen beskriver emellertid inte att dessa karbo- styrilderivat har antihistaminverkningar. Å andra sidan är andra karbostyrilderivat med anti- histaminverkningar kända i litteraturen, se exempelvis DOS 2 912 105, Japanska patentansökningar av Kokai (Offentliggjordæ nr 16 478/1979, 2693/1980, 89 221/1980, 89 222/1980. Dessa karbostyrilderivat med antihistamin~ verkningar som är kända 1 litteraturen skiljer sig från karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfinning ifråga om substituentgruppernas typ och substituent- positioner.
Därtill har karbostyrilderivaten enligt förelig- gande uppfinning selektiva antihistaminverkningar, men 10 15 i<2o 25 30 lg-35 U -3006498-3 4 har mindre av egenskaperna centrala nervsystemet regle- rande verkningar och B-adrenergiska nerblockeringsverk- ningar jämfört med de i litteraturen kända karbostyril- derivaten.
Nedan visas de specifika exemplen på grupperna som definieras med respektive symboler Rl, R2¿ R3, R§,, X och Y i den allmänna formeln (l). Z Uttrycket "en lägre alkenylgrupp“ avser en rak- - eller grenkedjig alkenylgrupp med 2 till 6 kolatomer, och exemplen inbegriper vinylgrupp, allylgrupp, 2-bute- nylgrupp, l-metyl-2-butenylgrupp, 2-pentenylgrupp, 2-hexenylgrupp och liknande. 7 Uttrycket “en lägre alkynylgrupp" avser en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp med 2 till 6 kolatomer, och exemplen inbegriper etynylgrupp, propargylgrupp, 2-butynylgrupp, l-metyl-2-propargylgrupp, 2-pentynyl- grupp, 2-hexynylgrupp och liknande., Uttrycket "en lägre alkylgrupp som kan ha en 'fenylgrupp som substituentgrupp" avser en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med l till 6 kolatomer, vilken kan ha en fenylgrupp som substituentgrupp, och exemplen~ inbegriper metylgruppf etylgruppf Propylqrflppf iS°- propylgrupp, butylgrupp, tert-butylgrupp, pentylgrupp, hexylgrupp, bensylgrupp, 1-fenyletylgrupp, 2-fenyl- etylgrupp, 3-fenylpropylgrupp, 4-fenylbutylqrupp, l,1-dimetyl-2-fenyletylgrupp;5-fenylpentylgrupp, 6-fe- nylhexylgrupp och liknandef Uttrycket “en lägre alkylgrupp“ avser en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med 1 till 6 kolatomer, och exemplen inbegriper metylgrupp, etylgrupp, propyl- grupp, isopropylgrupp, butylgrupp, tert-butylgrupp, pentylgrupp, hexylgrupp och liknande.
Uttrycket "en lägre alkylgrupp med en fenylgrupp som substituentgrupp“ avser en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med l till 6 kolatomer som har en fenylgrupp 10 15 20 25 30 8006498-3 5 som substituentgrupp,och exemplen inbegriper bensyl- grupp, l-fenyletylgrupp, 2-fenyletylgrupp, 3-fenyl- propylgrupp, 4-fenylbutylgrupp, 1,l-dimetyl-2-fenyl- etylgrupp, 5-fenylpentylgrupp, 6-fenylhexylgrupp och liknande.
Uttrycket "en halogenatom" avser en fluoratom, en kloratom, en bromatom och en jodatom.
Uttrycket "en lägre alkoxigrupp" avser en rak- eller grenkedjig alkoxigrupp med 1 till 6 kolatomer, och exem- plen inbegriper metoxigrupp, etoxigrupp, propoxigrupp, isopropoxigrupp, butoxigrupp, tert-butoxigrupp, pentyl- oxigrupp, hexyloxigrupp och liknande.
Uttrycket "en lägre alkanoylgrupp“ avser en rak- eller grenkedjig alkanoylgrupp med l till 6 kolatomer, och exemplen inbegriper formylgrupp, acetylgrupp, propio- nylgrupp, butyrylgrupp, isobutyrylgrupp, pentanoylgrupp, tert-butylkarbonylgrupp, hexanoylgrupp och liknande.
Uttrycket "en lägre alkylengrupp som kan ha en hydroxylgrupp som substituentgrupp" avser en rak- eller grenkedjig alkylengrupp med 1 till 6 kolatomer, vilken kan ha en hydroxylgrupp som substituentgrupp, och exemplen inbegriper metylengrupp, etylengrupp, trimetylengrupp, 2-metyltrimetylengrupp, l-metyltri- metylengrupp, tetrametylengrupp, pentametylengrupp, hexametylengrupp, 2-etyletylengrupp, 2,2-dimety1tri- metylengrupp, 2-hydroxitrimetylengrupp, 2-hydroxi- tetrametylengrupp, 3-hydroxipentametylengrupp och liknande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom olika förfaranden, såsom anges exem- pelvis med följande reaktionsschema-1: 8006498-3 10 als- 20 25 6 .
Reaktionsschema-l PM o - Y - N *< \_/ 33 _ Ru H2 + HNO< 3 -> R u ) 4/ \ sï <3 g T,\O (Inn Rl (2) i vilken Rl; R2, R3, R mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet 4; X, Y, n och kol-kolbindningen har samma betydelser som ovan; och XL är en halogen- atom.
Sålunda framställs föreningen med den allmänna formeln (l) genom att en förening med den allmänna for- meln (2) bringas att reagera med ett känt piperidin- derivat med den allmänna formeln (3). Reaktionen kan fullbordas i frånvaro eller närvaro av inerta lös- A. ningsmedel; vid rumstemperatur till ca 200°C, före- 30 - trädesvis vid temperaturbetingelser som sträcker sig från eo° till l2o°c, från flera timar till 24 h.
Beträffande de inerta lösningsmedlen finns det ingen speciell begränsning därav,och varje lösnings-' _ medel som inte har någon ogynnsaminverkanpåreaktionen kan användas, t ex en eter såsom dioxan, tetrahydro- ïfuran (THF), etylenglykoldimetyleter, etc; ett aroma- 10 15 20 25 8006498-3 7 tiskt kolväte såsom bensen, toluen, xylen, etc; en lägre alkohol såsom metanol, etanol, isopropanol, etc; eller ett aprotiskt, polärt lösningsmedel såsom dimetyl- formamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), etc. Reaktionen kan lämpligen utföras med användning av en basisk före- ning som dehydrohalogeneringsmedel. Beträffande den basiska föreningen finns ingen speciell begränsning därav;och varje basisk förening kan användas, t ex kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, natrium- vätekarbonat, natriumamid, natriumhydrid, en tertiär amin såsom trietylamin, tripropylamin, pyridin, kinolin och liknande. nämnda reaktioner kan även ut- föras med användning av en alkalimetalljodid, t ex kaliumjodid eller natriumjodid, som en reaktionsaccelera~ tor. Ifråga om förhållandet mellan mängden av en före- ning med den allmänna formeln (2) och mängden av en förening med den allmänna formeln (3) i den ovan angivna reaktionen är det vanligen önskvärt att den senare an- vändes i en ekvimolär mängd till en överskottsmängd, företärdesvis en ekvimolär mängd till 5 ggr den först- nämnda föreningens molära mängd, mera föredraget en ekvimolär mängd till l,2 ggr den förstnämnda föreningens molära mängd.
Föreningarna med den allmänna formeln (2), som användes som utgångsmaterial i reaktionsschemat-1, inbegriper nya föreningar och dessa föreningar kan framställas enligt följande reaktionsscheman-2 och -3. ,4.......__......_.....,......-.. __... _.. 3006498-*3 l0 15 ezow 25 30 Beaktionsschema-2 \ Halogenering Haloqenering där Rl, R2,VRš, X och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har samma betydel- se som ovan; R5 är en lägre alkylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp och n' är 1 eller 2. 10 15 20 25 30 35 8006498~3 Reaktionsschema-3 OH R (X) R (8) där Rl, R2, X, X1, Y, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har samma betydelser som ovan och X2 är en halogenatom.
I reaktionsschemat-2 kan en förening med den allmänna formeln (5) erhållas genom att en hydroxi- karbostyrilförening med den allmänna formeln (4) bringas att reagera med ett halogeneringsmedel, eller genom att en förening med den allmänna formeln (7), vilken framställs genom att en alkoxi- eller alkanoyl- oxi-karbostyrilförening med den allmänna formeln (6) bringas att reagera med ett halogeneringsmedel, hydro- lyseras. Den ovannämnda halogeneringsreaktionen kan utföras med användning av ett känt halogeneringsmedel, t ex fluor, klor, brom, jod, xenondifluorid, sulfuryl- klorid, natriumhypoklorit, underklorsyrlighet, under- bromsyrlighet, blekpulver, jodklorid och liknande. Mäng- 10k '15 20 25 30 35 8006498-3 r lo _ den av halogeneringsmedel kan lämpligen väljas från ett vidsträckt omrâde i enlighet med antalet halo- genatomer som skall införas i utgângsföreningen med rformeln (4) eller (6). Om en halogenatom skall in- föras användes vanligen halogeneringsmedlet i en ekvimoiär mängd eller överskorrsmängd, företrädesvis l till 1,5 ggr den molära mängden av utgângsföreningen.
Om två halogenatomer skall införas användes halogene- ringsmedlet i en mängd av 2 ggr den molära mängden till* stort överskott, företrädesvis 2 till 3 ggr den molära mängden av respektive utgångsföreningar. Halogenerings- reaktionen utföres vanligen i ett lämpligt lösnings- medel såsom exempelvis vatten, metanol, etanol, kloro- form, koltetraklorid, ättiksyra eller en blandning därav.
Inga särskilda begränsningar finns ifråga om reaktions- temperatur, men vanligen utföres reaktionen vid en temperatur som sträcker sig från -200 till ca IOQOC, företrädesvis vid OOC till rumstemperatur. Reaktionen fullbordas inom en tidsperiod av sa so min till 2o n.
Hydrolysen av en förening med den allmänna formeln (7) varierar i enlighet med typen av R5 i formeln (7): när exempelvis R5 är en lägre alkanoylgrupp kan hydro- " lysreaktionen utföras under vanliga betingelser för hydrolys av en ester. Speciellt kan hydrolysen fördel- aktigt utföras i närvaro av en basisk förening, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid, na- triumkarbonat, eller kaliumvätekarbonat; en mineral- syra såsom svavelsyra eller klorvätesyra; en organisk syra såsom ättiksyra, en aromatisk sulfonsyra, i när- varo av ett vanligt inert lösningsmedel såsom vatten, metanol, etanol, aceton, dioxan, tetrahydrofuran eller bensen. Reaktionstemperaturen är vanligen rumstempera-I sur till es 15o°c, företrädesvis so till 1oo°c. Reak- tionen fullbordas inom l till ca 12 h; Alternativt, när R4 är en lägre alkylgrupp, kan hydrolysreaktionen 10 15 20 25 30 35 8006498-'3 11 utföras under vanliga betingelser för hydrolys av eter.
Särskilt kan reaktionen utföras med användning av alumi- niumklorid, bortrifluorid, bortribromid, bromvätesyra eller trimetylsilylklorid som en katalysator i ett lämp- ligt lösningsmedel såsom vatten, metanol, etanol, ben- sen, metylenklorid, kloroform eller liknande, vid en temperatur i området från OOC till ca 200°C, företrädes- vis vid rumstemperatur till l20°C, under flera timmar till ca 12 h. I vardera hydrolysreaktionen är mängden av använd katalysator inte föremål för någon speciell begränsning och vanligen användes en överskottsmängd i förhållande till utgångsmaterialet som skall hydro- lyseras.
I reaktionsschemat-3 kan den önskade föreningen med den allmänna formeln (2) erhållas genom att en förening med den allmänna formeln (8) bringas att rea- gera med en förening med den allmänna formeln (9).
Reaktionen kan utföras med användning av en basisk förening som ett dehydrohalogeneringsmedel, i ett lämp- ligt lösningsmedel, vid rumstemperatur till ca 200°C, företrädesvis vid 50 till l50°C, under flera timmar till ca l5 h. Beträffande lösningsmedlet finns det ingen speciell begränsning därav,och varje lösnings- medel som inte har någon ogynnsam inverkan på reaktionen kan användas, exempelvis inbegripes de ovannämnda lägre alkoholerna, etrar, aromatiska kolväten, dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller liknande och ketoner såsom ace- ton, metyletylketon eller liknande. Beträffande dehydro- halogeneringsmedlet finns det ingen speciellbegräns- ning därav;och en vanlig basisk förening kan användas exempelvis de ovannämnda basiska föreningarna och dess- utom natriummetoxid, natriumetoxid, kaliumetoxid, metal- liskt kalium eller liknande. I den ovannämnda reaktionen kan en alkalimetalljodid, såsom natriumjodid, kalium- jodid eller liknande, användas som en reaktionsaccelera- tor. Förhållandet mellan mängden av en förening med den ioa49sés UI tio _ 15 20 25 (30 35 ' 12 allmänna formeln (8) och mängden av en_förening med den allmänna formeln (9) är inte specifikt begränsad, men det är önskvärt att den senare föreningen användes i ekvimolär mängd eller mera, vanligen 1 till 1,5 ggr, företrädesvis l till 1,2 ggr, den molära mängden av den , föregående föreningen. Sålünda kan en förening med den allmänna formeln (2) som användes såsom utgångsmate- rial i föreliggande uppfinning erhållas. _ I reaktionsscheman-2 och -3 är bland föreningarna med de allmänna formlerna (4), (6) och (8), vilka är utgångsmaterial för reaktionerna, de föreningar som rhar substituentgrupper)där Rl är annat än en vät8ät0m, nya föreningar. Dessa föreningar kan med lätthet fram- ställas med användning av en känd hydroxikarbostyril, där Rl är en väteatom, som utgångsmaterial,och denna förening bringas att reagera med en halogenid i när- varo av en basisk förening såsom en alkalimetall, t ex natriummetall eller kaliummetall, en alkalimetallamid såsom natriumamid eller kaliumamid, eller natrium- hydrid, i ett lämpligt lösningsmedel såsom bensen, tetrahydrofuran, dioxan, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforyltriamid, vid en temperatur av från OO till ca 70°C, företrädesvis vid OOC till rumstempera- tur, under en tidsperiod av 30 min till 12 h, varpå den sålunda bildade föreningen hydrolyseras under samma betingelser som vid hydrolys av den lägre alkylgruppen i föreningen med den allmänna formeln (7), dsom visas i reaktionsschemat-2. I den ovan angivna reaktionen kan förhållandet av mängderna av den basiska föreningen (och halogeniden till mängden av utgångsföreningen lämp- ligt väljas från ett vidsträckt område, men vanligen användes en mängd av 2 till ca lO ggr den molära mängden, 'företrädesvis 2 till 4 ggr den molära mängden av utgångs- materialet. lO l5 20 25 30 35 8006498~3 13 Reaktionsschema-4 N Ål (10) I %ï (X) i \( \ n ;>~// fl (8) ' (X)n R där R1, R2, R3, R4, x, X2, Y, n aan kol-kolbinaningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har samma betydelser som ovan.
Genom att bringa ett hydroxikarbostyrilderivat med den allmänna formeln (8) att reagera med en före- ning med den allmänna formeln (10) kan den önskade föreningen enligt uppfinningen framställas. Reak- tionsbetingelserna i det ovan angivna reaktionsschemat-4 är samma som de som användes vid dehydrohalogeneringen i det ovannämnda reaktionsschemat-3.
Bland föreningarna med den allmänna formeln (10), vilka användes i det ovannämnda reaktionsschemat-4, inbegripes några nya föreningar. Dessa föreningar kan med lätthet framställas genom ett reaktionsschema-5 enligt följande: 8006498-3 LO 15 g zo 25, 14 U - U X2 Y *cl + H N R 2 'f R _ _* '_ 3 'f X -Y-l R (3) I (9) (lo) där X1, X2, Y, R3 och R4 har samma betydelser som ovan} Reaktionen kan utföras under samma betingelser som användes vid reaktionen mellan föreningen med den all- männa formeln (2) och föreningen med den allmänna for- meln (3) i det ovannämnda reaktionsschemat-l.
Därtill kan en förening bland föreningarna med den allmänna formeln (1) som har en grupp med formeln -CH 2~?H-CH - 2 OH för Y, framställas genom ett förfarande som visas i reaktionsschemat-6 enligt följande. lO 15 20 25 30 35 8006498-5 15 Reaktionsschema-6 oH R2 2 ocH2z R o “ dn ÉHCH 3 2 2X N ----> il 0 (11) N Q\> (x) R ll 0 n (Un R (8) (12) RH on M HN f R R3 ocH2cHcH2-N R3 (3)\ R2 I o Ü' (X)n R1 (la) _därRl, R2, R3, R4, X, n och kol~kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har sam- ma betydelser som ovan; X3 är en halogenatom; Z är en 0 OH // \\ ' 3 -CH - CH2 eller -CH - CHZX .
I reaktionsschemat-6 utföres reaktionen mellan QIUPP en förening med den allmänna formeln (8) och en epi- halogenhydrin med den allmänna formeln (ll) i närvaro 30064-98-3 i l0 15 20 25 30 35 16 av en lämplig basisk förening, såsom en oorganisk basisk förening, t ex natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium- karbonat, kaliumkarbonat, natriumetoxid, natriumhydrid, natriummetall, kaliummetall, natriumamid eller liknande; eller en organisk basisk förening, t ex piperidin, pyridin, trietylamin eller liknande; i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt inert lösningsmedel som ovan nämnts, t ex en lägre alkohol, en keton, en eter, ett aromatiskt kolväte, vatten eller liknande. I denna reaktion är förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (ll) och mängden av en förening med den allmänna formeln (8) vanligen en ekvimolär till _ 5 till 10 ggr den molära mängden av den senare föreningen.
Reaktionen kan utföras vid en temperatur som sträcker sig från o° till _15o°c, företrädesvis via so° till 1oo°c.
I den ovannämnda reaktionen bringas en epihalogenhydrin med den allmänna formeln (8) att reagera med hydroxyl- gruppen i föreningen med den allmänna formeln (ll) “för att ge (2,3-epoxi)propoxigrupp eller 3-halogen-2- -hydroxipropoxigrupp åt den senare föreningen. I all- mänhet erhålles reaktionsprodukten i form av en bland- ning därav.
'Den sålunda erhållna reaktionsprodukten kan använ- das som sådani.fimm1avenblandning,utan att renas för separation avde i blandningen ingående beståndsdelarna, för att bringas att reagera med ett piperidinderivat med den allmänna formeln (3). Alternativt renas reak-I tionsprodukten med användning av en vanlig reningsmetod, t ex fraktionerad omkristallisation, kolonnkromatografi eller liknande, för att separera föreningen med 2,3- -epoxipropoxigruppfrânföreningen med 3-halogen-2-hydr- oxipropoxigrupp, varefter de båda separerade föreningar- na kan bringas att reagera med piperidinderivatet med den allmänna formeln (3). 10 l5 20 25 30 35 8006498-3 Reaktionen mellan enlförening med den allmänna formeln (12) och en förening med den allmänna formeln (3) utföres i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt inert lösningsmedel, vid en temperatur som sträcker sig från rumstemperatur till ca ZOOOC, företrädes- vis vid en temperatur från 600 till l20°C, och reak- tionen fullbordas vanligen inom tidsperioden flera timmar till 24 h.
Ifrâga om lösningsmedel för denna reaktion finns det ingen speciell begränsning,och varje lösnings- medel som inte har någon skadliginverkanpåreaktionen kan användas. Exemplen utgörs av de ovannämnda etrarna, de aromatiska kolvätena, lägre alkoholerna, dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller liknande.
Därtill kan, enligt behov, en vanlig basisk förening sättas till reaktionssystemet.
Exempel på den basiska föreningen är en oorganisk basisk förening såsom kaliumkarbonat, natriumkarbo- nat, natriumhydroxid, natriumvätekarbonat, natrium- amid, natriumhydrid eller liknande, och en organisk tertiär amin såsom trietylamin, tripropylamin, pyri- din, kinolin eller liknande.
Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (3) och mängden av en förening med den allmänna formeln (12) är vanligen en ekvimolär mängd till en överskottsmängd, företrädesvis en ekvi- molär till 5 ggr den molära mängden, mest föredraget en ekvimolär till 1,2 ggr den molära mängden av den senare föreningen.
Bland de föreliggande karbostyrilderivaten med den allmänna formeln (1) kan en förening där Rl är annat än en väteatczrn framställas från en förening där Rl är en väteatom genom ett förfarande som visas i reaktionsschemat-7 enligt följande: ' 10 l5 20 25 30 35- gsooe49s-3 - 18 Reaktionsschema-7 O'~ Y - N Ö R3 (X): där R2, R3, R4, X, Y, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har sam- ma betydelser som ovan; X4 är en halogenatom; Rl' är en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en lägre alkylgrupp som kan ha en fenylgrupp som substi- tuentgrupp.
Reaktionsbetingelserna i reaktionsscnemat-7 är -samma som de som användes vid reaktionen mellan en förening med de allmänna formlerna (4), (6) eller (8), där Rl är en väteatom, och en halogenidförening, med ündantag av att en förening md den allmänna formeln (13) användes i en mängd av ekvimolär mängd till ca 3 ggr den molära mängden, företrädesvis en ekvimolär mängd av en förening med den allmänna formeln (lb).
Bland de föreliggande karbostyrilderivaten med den allmänna formeln (l) kan föreningen där kol-kol- I "bindningen mellan 3-och 4-positionerna i karbostyril- skelettet är en dubbelbindning erhållas genom dehydro- halogenering av en förening i vilken motsvarande kol- 10 15 20 30 35 8006498-3 19 kolbindning mellan 3- och 4-positionerna i karbostyril- skelettet är en enkelbindning. Alternativt kan ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (l) där kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkelbindning erhållas genom katalytisk reduktion av en förening där motsva- rande kol-kolbindning mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en dubbelbindning. I det senare fallet är emellertid en förening med en haloqenatom lägre alkenylgrupp(er) eller lägre alkyny1grupp(er) som substituentgrupp(er) inte lämpliga för en sådan katalytisk reduktion.
Som tillägg till det ovanstående kan de förelig- gande karbostyrilderivaten med den allmänna formeln (ld) framställas genom ett förfarande som visas i reaktionsschemat-8: Reaktionsschema-8 CH2-CHCH2X + HN 3 -à Z' - CHÛ -N R “ \__ ng (ll) (3) (lä) OH 11 OH \ _ R ocfl CHCH -N 2 2 R3 R2 \ (lä) --e Ra N \l 0 = (X)n R | N h l- där R1, R2, R3, R4, X3, n och kol-kolbindningen mellan 8006498-3. lO 15' 20 25 30. as _ 20 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har samma betydelse som ovan; och Z' är en grupp med formeln o g OH -ca - CHZ eller -ÉH - cH2x3 .
,I reaktionsschemat-8 kan reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (8) och en förening med den allmänna formeln (14) utföras under samma be- tingelser som de som användes vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (12) och en före- ning med den allmänna formeln (3) i det ovan angivna reaktionsschemat-6. Därtill kan reaktionen mellan en förening maiden allmänna formeln (3) och en förening med den allmänna formeln (ll) även utföras under sam- ma betingelser som de som användes vid reaktionen mel- lan en förening med den allmänna formeln (8) och en förening med den allmänna formeln (ll).
Sålunda framställda karbostyrilderivat enligt föreliggande uppfinning kan lätt omvandlas till mot- svarande syraadditionssalter genom att de bringas att reagera med farmaceutiskt acceptabla syror. Förelig- gande uppfinning inbegriper sådana syraadditionssalter.
Exemel på sådana syror innefattar oorganiska syror såsom klorvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, bromväte- syra och liknande; organiska syror såsom ättiksyra, oxalsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, fumarsyra, äppel- syra, vinsyra, citronsyra, malonsyra, metansulfon- syra, bensoesyra och liknande.
Bland de föreliggande karbostyrilderivaten kan föreningarna där kol-kolbindningen mellan 3- och 4- -positionerna i karbostyrilskelettet är enlmitelbhmt ning lätt bilda motsvarande salter genom reaktion med basiska föreningar, såsom metalloxider, t ex kalium- hydroxid, natriumhydroxid, kalciumhydroxid eller lik- nande. 10 15 20 25 30 35 (X)n Ål 8006498-3 21 De föreliggande karbostyrilderivaten kan bilda kvaternära salter genom att kväveatomen i piperidin- ringen bringas att reagera med en lägre alkylhalogenid såsom visas i reaktionsschemat-9: Reaktionsschema-9 O - Y - N O? R3 \ (1) där Rl, R2, R3, R4, Y, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har sam- ma betydelser som ovan; R6 är en lägre alkylkgrupp och Q är en halogenatom.
Reaktionen kan fördelaktigt utföras i ett inert lösningsmedel. Exempel på ett sådant lösningsmedel är en lägre alkohol såsom metanol, etanol, propanol eller liknande; ett aromatiskt kolväte såsom bensen, toluen, xylen eller liknande; en eter såsom tetrahydrofuran, dioxan eller liknande; kloroform, trikloroetylen, dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), hexa- metylfosforyltriamid eller liknande. 8006498-3 lO 15 20 25 30 35 22 Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (15) och mängden av en förening med den allmänna formeln (1) är vanligen minst en ekvi- molär mängd, företrädesvis en ekvimolär nängdtiLl5 ggr den molära mängden av den senare föreningen. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur som sträcker sig från Oo till ca 200°C, företrädesvis vid en tempera- tur som sträcker sig från rumstemperatur till 80°C, _och reaktionen fullbordas inom en tidsperiod av l till ca 8 h.
De föreningar med den allmänna formeln (le) som framställs genom reaktionsschemat-9 där Q är en halo- genatom med ett atomnummer större än det för klor- atomen,kan omvandlas till en annan förening där Q 7 är en kloratom,genom att föreningen bringas att rea- gera med silverklorid. På liknande sätt kan föreningen ' där Q är en halogenatom med ett atomnummer större än det för bromatomen omvandlas till en annan förening där Q är en bromatom.genom att föreningen bringas att reagera med en silverbromid. Sådan omvandlingsreak- tion av halogenatomen kan fördelaktigt utföras i när- varo av ett lösningsmedel såsom de ovannämnda lägre _alkoholerna, dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller vatten. Förhållandet mellan mängden av älvefiuflogand till mängden av utgångsmaterialet är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär till 6 ggr den molära mängden av den senare föreningen. Reaktionen kan ut- * föras vid en temperatur som sträcker sig från Oo till ca 80°C, företrädesvis vid en temperatur som sträcker från rumstemperatur till 50°C, och reaktionen full- bordas inom en tidsperiod av 5 till ca 24 h.
De önskade föreningarna som framställts genom förfarandena i de ovannämnda olika reaktionsscheman kan lätt isoleras och renas genom vanliga separations- metoder såsom lösningsmedelsextraktion, utspädning, lO 15 20 25 30 35 8006498-s 23 omkristallisation, kolonnkromatografi eller preparativ tunnskiktskromatografi.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning inbe- griper även de olika optiska isomererna.
För användning som antihistaminmedel kan före- ningarna med formeln (l) användas i form av farma- ceutiska kompositioner tillsammans med vanliga farma- ceutiskt acceptabla bärare. Exempel på bärare som an- vändes beror på den önskade farmaceutiska komposi- tionens form och inbegriper spädmedel eller tillsats- medel såsom fyllmedel,spädmedel, bindemedel, vätmedel, sönderdelningsmedel, ytaktiva medel och smörjmedel.
Ingen särskild begränsning av administrerings- enhetsformen göres,och föreningarna kan väljas i vilken som helst önskad enhetsform som antihistamin- medel, och typiska enhetsformer inbegriper tabletter, piller, pulver, vätskor, suspensioner, emulsioner, granuler, kapslar, suppositoria, injektionslösningar, och injektionssuspensioner samt salvor. För formning av tabletter kan bärare, som är i vidsträckt använd- ning på detta område, användas, t ex tillsatsmedel såsom laktos, sackaros, natriumklorid, glukoslös- ningar, urinämne, stärkelse, kalciumkarbonat, kaolin, kristallin cellulosa, eller kiselsyra; bindemedel såsom vatten, etanol, proparnol, enkel sirap, glukos, stärkelselösning, gelatinlösning, karboximetylcellu- losa, schellack, metylcellulosa, kalciumfosfat och polyvinylpyrrolidon; sönderdelningsmedel såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agar-agarpulver, laminaria- pulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbonat, Tweens, natriumlaurylsulfat,nwnoglycerid av stearinsyra, stärkelse och laktos; sönderdelningsinhibitorer, såsom sackaros, stearin, kokosnötssmör och hydrerad olja; absorptionsaccelerator såsom kvaternär ammoniumbas; natriumlaurylsulfat; vätmedel såsom glycerin eller lO 15 zoo 25 30 735 soo649s-3 24 stärkelse; adsorptionsmedel såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit, kolloidal kiselsyra; smörjmedel såsom renad talk, stearinsyrasalt, borsyrapulver, 7Macrogo1 och fast polyetylenglykol. Ifråga om tablet- ter kan de ytterligare överdras med vanliga överdrags- material för att framställa sockeröverdragna tabletter, ' gelatinfilmöverdragna tabletter, tabletter överdragna med enteralöverdrag, tabletter överdragna med filmer eller dubbelskiktstabletter eller flerskiktstablet- ter; För formning till piller kan bärare som är kända och vidsträckt använda på detta område även användas tlex tillsatsmedel såsom glukos, laktos, stärkelse, kokosnötssmör, hydrerade vegetabliska oljor, kaolin och talk; bindemedel såsom pulvriserat gümmi arabicum, pulvriserad dragant, gelatin och etanol; sönderdel- ningsmedel såsom laminaria och agar-agar.
För suppositoria kan bärare som är kända och vid- sträckt använda på detta område även användas, t ex polyetylenglykoler, kokosnötssmör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin och semisynte- tiserade glycerider.
För framställning av injektionspreparat steri- liseras lösningar och suspensioner och de är företrä- desvis isotoniska med blod. Vid framställning av in- _jektionspreparat kan varje bärare som vanligen an- vänds på detta omrâde även användas, t ex vatten, etanol, propylenglykol, etoxylerad isostearylalkohol, polyoxylerad isostearylalkohol, polyetylensorbitol, eller sorbitanestrar. I dessa fall kan lämpliga mäng- der natriumklorid, glykos eller glycerin tillsättas' för att göra de önskade preparaten isotoniska. Där- till kan efter behov de vanliga lösningsmedlen, buffer- tarna, analgetiska medlen och konserveringsmedlen till- föras såväl som färgmedel, konserveringsmedel, parfymer, lO 15 20 25 30 35 8006498-5 25 smaksättningsmedel, sötningsmedel och andra läkemedel till de önskade preparaten.
För pastor och krämer kan spädmedel som är kända och vidsträckt använda på detta område även användas, t ex vit vaselin, paraffin, glycerin, cellulosaderi- vat, polyetylenglykoler, silikoner och bentonit.
Mängden av föreningarna med den allmänna formeln (1) eller deras syraadditionssalten som skall ingå i antihistaminmedlen,är inte särskilt begränsad,och den kan lämpligt väljas från ett vidsträckt område, men vanligen föredrages l till 70 vikt% av hela komposi- tionen.
De ovannämnda antihistaminmedlen och centrala nervsystemet reglerande medlen kan användas i olika former,utan några begränsningargberoende på ändamålet.
Till exempel tabletter, piller, lösningar, suspen- sioner, emulsioner, granuler och kapslar administre- ras oralt; och injektionspreparat administreras intra- venöst som sådana eller blandade med injektionstrans- fusioner såsom glukoslösningar och aminosyralösningar; om så krävs administreras injektionspreparaten ensam- ma intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intra- peritonealt. Suppositorier administreras i rektum och salvor administreras genom påstrykning.
Doserna av de föreliggande antihistaminmedlen väljes lämpligen enligt användningen, ändamålet och tillståndet av symptom, och vanligen administre- ras farmaceutiska kompositioner som innehåller 40 pg - 2 mg/kg.dygn av föreningen med den allmänna formeln (1) eller motsvarande syraadditionssalt 3 - 4 ggr per dygn.
Exempel på framställning av tabletter - 1 Genom att använda de vanliga förfarandena fram- ställdes tabletter med följande sammansättning. s0oe498+3 26 l-metyl-7-[3-(4-bensyl-l-piperi- dyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbo- styril-monooxalat 5 mg É Majsstärkelse ' 7 * 132 mg Magnesiumstearat ' 18 mg Laktos '45 mgl lO 7 Totalt 200 mg Exempel på framställning av tabletter - 2 *Med användning av de vanliga förfarandena fram- ställdes tabletter med följande sammansättning. 15 l-metyl~5-[3-(4-bensyl-l- -pipetiay1)propoxi1-3,4-ai- hydrokarbostyril-monooxalat 5.mg 20 majsstärkelse l v 132 mg ~ Magnesiumstearat l8 mg Laktos 45 mg _25 e ' Totalt zoo mg Exempel på framställning av tabletter -13 Med användning av de vanliga förfarandena framr ställdes tabletter med följande sammansättning. 30 10 15 20 25 30 8006498-3 27 7- [ Z-hydroxi-B - (4-fenyl-l- -piperidyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril lO mg Majsstärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg Exempel på framställning av tabletter - 4 Med användning av de vanliga förfarandena fram- ställdes tabletter med följande sammansättning. ßfl-fenyl-l-I 3-(2-oxo-l, 2, 3, 4- -tetrahydrokinolin-7-yloxi)- propyl]-l-metylpiperidinium- klorid-semihydrat 5 mg Majsstärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg Exempel på framställning av tabletter - 5 Med användning av de vanliga förfarandena framställ- des tabletter med följande sammansättning. ¿soo649s-3 lO 15 20 25 :Om 35 28 5-[3-(4-hydroxi-4-fenyl-l- --piperidyl)propoxi]-3,4-di- hydrokarbostyril 5 mg Majsstärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos' 45 mg , Totalt zoo mg Farmakologiskt test-l Test av antihistaminaktivitet 7 Som testmetod för bestämning av antihistamin- aktiviteten hos en förening in vitro är en metod att använda ett utskalat marsvinsileum allmänt accepte- rad. Farmakologiska test av de föreliggande före- *ningarna'utfördes i enlighet med nämnda metod enligt följande: En marsvinshanne med 300 till 500 g kroppsvikt 7 avlivades genom venesektion. Ett ileum med en längd av 15 cm,som uttagits genom enukleation från ileocekal- regionen, doppades i Tyrode's lösning (vilken fram- _ etälltefrån s,o g Necl, 0,2 g Kcl, o,2 g caclz, l,O g glukos, 1,0 g NaHCO3, 0,065 g NaHPO4.2H20 och O,2l35 g MgCl2.6H2O samt tillsats av vatten till en total volym av 1000 ml). Sedan skars ileumvävnaden till en längd av 2,5 till 3,0 cm och suspenderades i ett organbad som var fyllt med 30 ml av Tyrode's lösning. Organbadet hölls vid en temperatur av 36°C och en blandad gas, som bestod av 5 %-C02 och 95 % 02, bubblades genom badet. 10 min efter genombubblingen tllleettee lo'6m nletemin till badet för ett under- söka vävnadens känslighet,och en reaktionskurva (kon- troll) med hänsyn till hietemlndeeen erhölls. Efter 10 l5 20 25 30 35 8006498-3 '29 det att dosen av histaminreaktionskurvan (kontroll) blivit konstant tillsattes 10-6 som skulle testas till badet och därefter tillsattes ytterligare histamin 5 min senare för att erhålla retraktion registrerades g/ml av en förening dosreaktionskurvan. Ileummets på en pennskrivare medelst en isotonisk transduktor (TD-llZS tillverkad av NihOn KOÖGYÜ- Testföreningens antihistaminaktivitet bestämdes som pA2~värde genom "Van Rossam"-metoden (J.M. Van Rossam: Arch. Inst.
Pharmacodyn., låâ, 299 (1963)), varvid den i kontroll- kurvan visade maximala ileumretraktionen som föror- sakms avhistamin är 100 %. Resultaten visas i tabell l.
Testade föreningar [Föreningar enligt föreliggande uppfinning (Nr. 1-15)] Förening nr. Föreningens namn l. 5-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril 2. l-metyl-7-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)prop- oxi]~3,4-dihydrokarbostyrilmonooxalat 3. l-propargy1-5-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)- propoxi]~3,4-dihydrokarbostyril-monohydro- klorid ' 4. l-metyl~5-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)prop- oxi]~3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklo- rid 5. 4-metyl-7-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)prop- oxi]-karbostyril 6. l-allyl-5-[2-hydroxi-(4-bensyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat s0o649s~s 30 Eörening nr. _ Föreningens namn 7. 1 l-etyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperi- " dyl)propoxi1-3,4-dihydrøkarbostyril-monooxalat 5 1 s . 1 zz-bromo-s- l z-hyaroxi-s- (ßz-bensyl-l-piperi- ay1)pr0p.c>xi1--.-3 , fæ-Zdihyarokarbostyril 9; 7-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)prop- 1O 'oxi]~3,4-dihydrokarbostyril 10. ' l-metyl-5-[2-hydroxi~3-(4-bensy1-1-piperi- dyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbóstyri1-mono- oxalat 15 ll. 4-feny1-1-[2-hydroxif3-(2-oxo-1,2,3,4-tetra- hydrokinolinëš-yloxi)propyl]-1-metyl- -piperidinium-jodidn _ 20 12. 1-bensyl-5-[2-hydroXi-(4-bensyl-l-piperi-. dyl)propoxi]-8,4-dihydrokarbostyrilmono- oxalat 13. 4-fenyl-7-[3-(4-fenyl-l-piperiäyl)propoxi]- 25 7 7 karbostyriíÉmonohydroklorid 14. 5-{3-[4-(4-hyäroxi-4-fenyl)-1-piperidy1}- -3,4-dihydrokarbostyril 'ao 15 . » 7-{ 3-[4-(4-acety1-4-feny1) -i-piperiayn- -3,4-dihydrokarbostyril (Referensföreningar A och B) A. Difenhydramin-hydroklorid 35 B. Klorfeníramin-maleat 8006498-5 31 TABELL l Förening nr . Bèz 5 (Föreningar enligt föreliggande uppfinning) 1 9,52 2 10,70 3 9,73 4 ll , OO 10 5 9,59 6 9,54 7 9,65 8 8,39 9 9,89 15 10 9,62 ll 8,23 12 10,70 13 9,73 14 9,30 20 15 9,92 (Referensföreningar) A 8,15 B 9,00 Farmakologiskt test-2 25 ïeëë_ëy_ëls.1_l+_=_se>_ Var och en av föreningarna enligt föreliggande uppfinning administrerades oralt åt hanråttor för att bestämma den akuta toxiciteten. Resultaten visas i tabell 2. 30 8006498-'3 ss lO 15 '20 25 30 35 U följande exempel, där framställningen 32 TABELL 2 Testade föreningar Akut toxicitet 0 _ÅÉ250_E§Äëfll_ , Förening Nr 1 > 1000 2 > 1000 3 > 1000 04 > looo 5 > 1000 6 > 1000 -7 > 1000 8 ~> 1000 9 > 1000 10 '> 1000 ll > 1000 l2 > 1000 13 > 1000 14 > 1000 15 > 1000 Föreliggande uppfinning belyses mera i detalj medelst I av föreningarna som skall användas som utgångsmaterial beskrives i Referensexemplen och framställningen av de föreliggande föreningarna beskrives i Exemplen.
Referensexemgel l 20,5 g av 5-acetyloxi-3,4-dihydro-karbostyril löstes i 200 ml ättiksyra och till denna lösning sattes l6.g brom,som lösts i 60 ml ättiksyra,droppvis under vatten- kylda betingelser samt omröring i 30 min, varefter ireaktionen fick fortgå i 2 h vid samma temperatur. Där- på sattes 300 ml vatten till denna reaktionsblandning och blandningen fick stå i 3 h. I blandningen bildade kristaller erhölls genom filtrering och omkristallisera- 10 15 20 25 30' 35 8006498-3 33 des ur metanol. 21 g av 8-bromo-5-acetyloxi-3,4-dihydro- karbostyril erhölls 1 form av färglösa, nållika kristal~ ler. smp 237°-239°c. _ Sedan díspergerades 21 g av den sålunda erhållna 8-bromo-5-acetyloxi-3,4-dihydrokarbostyrilen i 150 ml 8n klorvätesyra och upphettades under âterflöde i 3 h.
Efter det att reaktionsblandningen hade kylts erhölls det olösliga fastämnet genom filtrering, tvättades med vatten, torkades och omkristalliserades ur metanol-vat- ten. Sålunda erhölls 14 g av 8-bromo-5-hydroxi-3,4-di- hydrokarbostyril i form av färglösa, nållika kristaller. smp 21z°-213°c.
Referensexemgel 2 35,4 g av 7-metoxi-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 300 ml ättiksyra och därefter tillsattes droppvis under iskylning och omröring 27 g av sulfurylklorid löst i lOO ml ättiksyra, varpå reaktionsblandningen fick stå över natten. Reaktionsblandningen hälldes i l liter isvatten och fällningen filtrerades, tvättades med vatten, torkades och omkristalliserades ur metanol. 30 g av 6-kloro-7-hydroxi~3,4-dihydrokarbostyril med en smp av 2l2°C erhölls i form av färlgösa, nållika kristaller. 30 g av den sålunda erhållna 6-kloro-7-metoxi-3,4- -dihydrokarbostyrilen dispergerades i 300 ml av en 47 % vattenlösning av bromvåtesyra och upphettades under âterflöde i 4 h. Efter det att reaktionsbland- ningen kylts uppsamlades de olösliga fastämnena genom filtrering, tvättades med vatten, torkades och omkristal- liserades urnætanol-kloroform. 25 g av 6-kloro-7-hydroxi- ~3,4-dihydrokarbostyril med en smp av 264-266°C erhölls i form av färglösa,nållika kristaller.
Referensexemgel 3 16,4 g 5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 300 ml ättiksyra, och under omröring samt vid rums- 800649845 10 15 20 25 _30 35 34 temperatur tillsattes droppvis 80 ml ättiksyra som in- nehöll 14 g klor, varpå reaktionen fick fortgå i 3 h under omröring. Reaktionsblandningen hälldes i 500 ml vatten och fick stå'1 1 h. Den sålunda bildade fäll- ningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten, torkades samt omkristalliserades ur metanol. 16 g av 6,8-dikloro-5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril erhölls i form av färglösa, nållika kristaller. Smp: zs9°-26o°c.
Referensexemgel 4 20,0 g av 8-bromo-5-hydroxi-3,4-dihydro-karbostyiil _och 18 g kaliumkarbonat dispergerades i 160 ml isopropa- nol, varpå 40 ml epiklorhydrin tillsattes och reak- tionen fick fortgå vid 80°C i 6 h. Reaktionsblandningen l koncentrerades under reducerat tryck, till den sålunda erhållna återstoden sattes lOO ml av 2n natriumhydroxid och blandningen omrördes väl. De bildade olösliga fastämnena uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten samt torkades för att ge råa kristaller.
Omkristallisation av de råa kristallerna ur metanol gav 18,5 g av-8-bromo-5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-dihydro- -karbostyril 1 farm av färglösa, nållika kristaller. smp= 22o°-222°c.
Referensexemggl 5 16,4 g 5-hydroxif3,4-dihydrokarbostyril och 3,7 g av natriumhydroxid sattes i 100 ml metanol, varpå bland- ningen omrördes vid 40¥50°C i 3 h. Därefter tillsattes 150 ml epiklorohydrin och blandningen upphettades under återflöde i 5 h. Reaktionsblandningen koncentrerades I under reducerat tryck till torrhet, och den sålunda er- hållna återstoden omkristalliserades ur metanol-vatten (l:l) för att ge 18,5 g av 5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4- -dihydrokarbostyril med en smp av l72°-l73°C och i form av färglösa, amorfa kristaller. lO 15 20 25 30 35 8006498-3 35 Referensexemgel 6 16,3 g av 5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril och 9 g av kaliumhydroxid blandades med l50 ml isopropanol och omröraes via 7o-ao°c i so min. sedan tillsattes 25 g av l,3-bromokloropropan och blandningen upphettades under återflöde i 6 h. Efter det att reaktionen var avslutad hälldes reaktionsblandningen i 200 ml av en 2n natriumhydroxidvattenlösning och de sålunda bildade olösliga fastämnena uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. De sålunda erhållna råa kristallerna omkristalliserades ur etanol för att ge 18,5 g av 5-(3-kloropropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril i faim av färglösa, nåiiika kristaller. smp: 176°-17s°c.
Referensexemgel 7 24 g av 4-fenylpiperidin, 24 g av l-kloro~3-bromo- propan och 15 g trietylamin blandades med l00 ml dimetyl~ formamid och omrördes vid 500-6000 i 1 h. Reaktions- blandningen hälldes i 200 ml mättad natriumkloridvat- tenlösning och det organiska skiktet extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torka- des och kloroformen avlägsnades genom destillation.
Den sålunda erhållna återstoden renades genom silika- gelkolonnkromatografi (för att ge endast huvudprodukten vid den övre änden av kolonnen). l5,3 g av l-kloro-3- -(4-fenylpiperidinyl)propan erhölls i form av färglös, oljig substans. Denna oljiga substans destillerades under reducerat tryck för att ge ll g av en fraktion av destillatet som hade en kokpunkt av ll2°-ll5°C (0,1 mm Hg). En del av detta destillat gjordes i form av hydroklorid och omkristalliserades ur etanol för att ge l-kloro-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propanmonohydro- klorid med en smp av l67°-l69°C i form av färglösa, nållika kristaller.
Referensexemggl 8 Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits o8006498-3 lO f.l5 20 25 '30 35 36 i referensexempel 7 erhölls l-kloro-2-metyl-3-(4-fenyl- -l-piperidyl)propan i form av en färglös, oljig substans. xp=§114°-116°c/o,1 mm Hg, Referensexemgel 9 7 16,0 g av 4-hydroxi-4-fenylpiperidin, 24 g av l-klo- ro-3-bromopropan och 15 g av trietylamin blandades med 1oo ml av aimatylformamia och omröraas vid 5o°-6o°c 1 1 h.
Reaktionsblandningen hälldes i 200 ml av mättad natrium- kloridvattenlösning och det organiska skiktet extrahera- des med kloroform, varpå kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destil- lation. Den sålunda erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi (för att erhålla endast huvud- produkten vid den översta delen av kolonnen). 14,3 g av l-kloro-3-K4-hydroxi-4-fenyl-l-piperidyl)propan erhölls i form av en färglös, oljig substans. Därpå destillera- des denna oljiga substans under reducerat tryck för att ge en fraktion av destillatet. Destillatfraktionen gjor- des i form av hydroklorid och omkristalliserades ur etanol för att ge l-kloro-3-(4-hydroxi-4-fenyl-l-piperi- dyl)propanmonohydroklorid.med en smp av 1920-l95°C och - i form av färglösa, nållika kristaller.
EXEMPEL” 1 _ . 4,8 g av 5-(3-kloropropoxi)-3,4-dihydro-karbostyril och 4,2 g av 4-bensylpiperidin blandades med 40 ml toluen och blandningen upphettades under återflöde i 24 h. Efter kylning av reaktionsblandningen uppsamla- des den sålunda bildade fällningen genom filtrering och tvättades med vatten, varpå den omkristalliserades ur etanol för att ge 6,3 g (utbyte: 76 %) av 5-[3-(4-ben- syl-1-piperidyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa, nåilika kristaller. smp= 143°-145°c.
EXEMPEL 2 ' _ f _ 4,9 g av l-metyl-7-(3-kloropropoxi)-3,4-dihydro- karbostyril, 4,2 g av 4-bensylpiperidin och 3 g av tri- 10 15 20 25 30 35 8006498-3 37 etylamin och blandades med 60 ml dimetylformamid. Bland- ningen upphettades vid 700-8O°C i 8 h. Efter det att reaktionen var fullbordad koncentrerades reaktionsbland- ningen under reducerat tryck till torrhet. Till den så- lunda erhållna återstoden sattes en 5 % natriumväte- karbonatvattenlösning och därpå extraherades med kloro- form. Kloroformskiktet tvättades med vatten och torka- des, varpå kloroformen avlägsnades genom destillation.
Den sålunda erhållna återstoden löstes i 30 ml aceton, och under omröring tillsattes en 5 % oxalsyra-aceton- lösning för att erhålla ett pH-värde av 4,5, varpå blandningen fick stå. Den bildade fällningen uppsamla- des genom filtrering, tvättades med aceton och om- kristalliserades ur etanol-eter för att ge 7,9 g (utbyte= 86 %) av l-metyl-7-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxil- -3,4~dihydrokarbostyrilmonooxalat i form av ett färg- löst pulver. Smp: l75°-l77°C.
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 2 erhölls föreningarna enligt nedanstående exempel 3-16.
EXEMPEL 3 l-propargyl-5-[3-(4-bensyl-l-piperídyl)propoxi]- -3,4Fdihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat Färglösa, nållika kristaller (från metanoleter) Smp: l72°C (sönderdelning) EXEMPEL 4 l-mety1-5-[3-(4-bensyl-1-piperidyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid Färglösa, nållika kristaller (från etanoleter) smp; 13o°-13a°c.
EXEMPEL 5 l-hexyl-7-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, nållika kristaller (från isopropanol) smp: 1es°c-17o°c. soo649e-s 10 15 20 25 30 35 38 EXEMPEL 6 , l-(3-fenylpropyl)-7-[3-(4*fenyl-1-piperidyl)- propoxi]~3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat *Färg1ösa, nållika kristaller (från metanol-vatten) smp= 21o°-213°c.
EXEMPEL 7 6,8-diklcro-5-[2-metyl~3-(4-fenyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nållika kristaller (frân ligroin) smp= 12s°-126°c. l )ExEMPEL 8 ~5-[3-(4-bensyl-l-pineridyl)propoxi1-3,4-díhydro- 'karbostyril-monohydroklorid7 Färglösa, nållika kristaller (från metanol) smp= 213°-21s°c; ' ExEMæEL 9 l l5-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4-dihydro- lkarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från ligroinben- sen) )smp= 143°-145°c.
EXEMPEL lo ' _ f7-[3-(4-bensyl-1-piperidyl)propoxi]-3,4¥dihydro- -karbostyril-monooxalat Färglösa, prismalika kristaller (från etanol) smp= 17s°-177°c. l ~ EXEMPEL 11 l- ¶ I 7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyril-monohydroklorid I Gülaktiga, nållika kristaller (från etanol) smp= 252°-2s4°c _ ExEMæEL 12 ¶ 7 } 4-metyl-7-[3~(4-bensylfl-piperidyl)propoxi]- karbostyril-monohydroklorid-dihydrat 7 Färglösa; nållika kristaller (från etanol) smp= 241°-242°c. 10 l5 20 25 30 35 8006498~3 39 EXEMPEL 13 5-[3~(4-fenyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyri1-monohydroklorid Färglösa, nâllika kristaller (från metanol) Smp: 200°C.
EXEMPEL 14 4-metyl-6-{3-[4-(4~metylfenyl)-l-piperidyl]- propoxi}karbostyril-monohydroklorid Eärglösa, nållika kristaller (från metanol) smp; z56°-2s9°c (sönaeraelning) EXEMPEL 15 4-metyl~6-{3-[4-(4-klorofenyl)-l-piperidy1]- propoxi}karbostyri1-monohydroklorid Färglösa, nållika kristaller (från metanol) smp: 2s3°-2s5°c.
EXEMPEL 16 l-isopentyl~6{2””Äydroxi-3[4-(3,4,5-trimetoxi~ fenyl)-l-piperidyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril- -monooxalat Färglösa, flinglika kristaller (från etanol) smp; 199°-2o1°c.
EXEMPEL 17 2,7 g av 7-(5-bromopentoxi)-3,4-dihydrokarbostyril, 2,0 g av 4=bensylpiperidin och 1,5 g av trietylamin blandades med 30 ml dimetylformamid och blandningen upphettades vid 600-7O°C i 6 h. Därpå koncentrerades reaktionsblandningen under reducerat tryck till torr- het, och till den sålunda erhållna återstoden sattes en 5 % natriumvâtekarbonatvattenlösning och omrördes.
De sålunda bildade olösliga fastämnena uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Omkristal- lisation ur ligroin gav 3,6 g (utbyte: 88 %) av 7-[5- ~(4-bensyl-l-piperidyl)pentoxi]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa, skivlika kristaller. Smp: lOO-lO2°C. 3006498-3 '10 1st 2od 25 30 35 40 EXEMPEL 18 7 2,5 g av 4-metyl-6-(3-kloropropoxi)karbostyril och 1,8 g av natriumjodid blandades med 50 ml aceton, varpå blandningen omrördes vid 50°C i l h. Sedan till- sattes 50 ml dimetylformamid och acetonen avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till den sålunda erhållna återstoden sattes 1,5 g trietylamin och 1,6 g 4-bensylpiperidin, varpå blandningen upphet- tades vid 70°~80°C i 7 h under omroring. Sedan kon- centrerades reaktionsblandningen under reducerat tryck till torrhet, och till den sålunda erhållna återstoden sattes 60 ml av en 5 % natriumvätekarbonatvattenlös- ning och omrördes för att qe olösliga fastämnen. De Olösliqa-fasfiïflfimaïäëßamläfiß genom filtrering, tvätta-' des med vatten och omkristalliserades ur metanol för att ge 3,2 g (utbyte: 82 %) av 4-metyl-6-[3-(4-bensyl- -l-piperidyl)propoxilkarbostyril i form av gulaktiga, prismaiika kristaller. smp= 177°-17s°c.
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 18 erhölls föreningarna enligt exempel 19-24.
EXEMPEL 19 ' 4-metyl-7-[3~(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]karbo~' styril Färglösa, nâllika kristaller (frân metanol) ¶ smp= 1s3°-1s4°c.
EXEMPEL 20 4-fenyl-7¥[3F(4-fenyl-l-piperidyl)propoxi]-karbo- V styril-monohydroklorid i"Fårglösa, nållika kristaller (från metanol-eter) t smp= 23s°-241°c.
EXEMPEL 21 t' 74-metyl-6¥[3-(4-bensyl-1-piperidyl)propoxi]karbo- styril " d Gulbruna, prismalika kristaller (från metanol)i smp=.117°-17s°c. 10 l5 20 25 30 35 8006498-5 41 EXEMPEL 22 4-metyl-6-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]- karbostyril-monohydroklorid Färglösa, pulverformiga kristaller (från etanol- aceton-eter) smp= 217°c.
EXEMPEL 23 4-metyl-6-{3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperidylJ- propoxilkarbostyri1-monohydroklorid Färglösa, nållika kristaller (från metanol) Smp: 2560-25900 (sönderdelning) EXEMPEL 24 4-metyl-6-{3-[4-(4-klorofenyl)-l-piperidyl]- propoxi}karbostyril-monohydroklorid Färglösa, nâllika kristaller (från metanol) smp= 263°-2es°c.
EXEMPEL 25 2,6 g l-allyl-5-(2-hydroxi-3-kloropropoxi)- -3,4-dihydrokarbostyril, 1,5 g av trietylamin och 2,0 g 4-bensylpiperidin blandades med 30 ml dimetyl- formamid. Blandningen omrördes vid 80-90°C i 5 h.
Sedan hälldes reaktionsblandningen i 80 ml av en 5 % natriumvätekarbonatvattenlösning och det orga- niska skiktet extraherades med kloroform. Kloroform- skiktet tvättades med vatten och torkades. Därpå av- lägsnades kloroformen genom destillation, och den sålunda erhållna återstoden löstes i 30 ml aceton, varpå en 5 % oxalsyraacetonlösning tillsattes för att justera pH-värdet till 4,5. De bildade kristal- lerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med aceton. Omkristallisation ur etanol gav 4,3 g (utbyte: 82 %) av l-allyl~5-[2-hydroxi-(4-bensyl- -l-piperidyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-mono- oxalat i form av färglösa, nållika kristaller. smp= 17s°-1so°c.
Genom förfaranden som var lika de som beskri- 8006498-3 ,lO 15 20 25 '30 35 42 vits i exempel 25 erhölls föreningarna enligt exemplen 26-36.
EXEMPEL 26 l-bensyl-5-{2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)- propoxi]~3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, pulverformiga kristaller (från etanol- -eter) I i smp= 213°-214°c (sönaeraeining) EXEMPEL 27 i Z l-ety1~5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)prop- oxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp= 164°-1e9°c.
EXEMPEL 28 8-bromo-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-1-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nâllika kristaller (frân etanol) smp= 1e5°-166°c.
EXEMPEL 29 _ 5-[2-hydroxi-3*(4-fenyl-lfpiperidyl)propoxi]-a I -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från etanol) I Smp: 2070-2O8OC.
EXEMEL 30 76-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoxil- -3,4-dihyarokarbostyrii Å Färglösa, skivlika kristaller (från etanol) smp= 17o°-171°c.
EXEMPEL 31 } 7-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l~piperidyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril 7 Färglösa, nållika kristaller (från isopropanol) smp; 149°-15o°c.
EXEMPEL 32 1-a11y1-s-[2-hyarox1-3-(4-fenyl-1-p1periay1>~ propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 8006498-5 43 Färglösa, nållika kristaller (från ligroin) Smp: 92°C.
EXEMPEL 33 l-allyl-5-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Gulaktiga, nållika kristaller (från metanol) Smp: 208°C (sönderdelning) EXEMPEL 34 l-metyl-5-[2-hydroxi-3-(4~bensyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, pulverformiga kristaller (från eta- nol-eter) smp= 1so°-1s2°c.
EXEMPEL 35 l-bensyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp= 141°-143°c.
EXEMPEL 36 l-isopentyl-6-{2-hydroxi-3-[4-(3,4,5~trimetoxi- fenyl)-l-piperidyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril- ~monooxalat Färglösa, flinglíka kristaller (från etanol) smp= 199°-2o1°c.
EXEMPEL 37 2,4 g av l-metyl-5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4~di- hydrokarbostyril och 2,0 g av 4-bensylpiperidin blanda- des med 30 ml metanol. Blandningen upphettades under återflöde i 3 h. Sedan koncentrerades reaktionsbland- ningen under reducerat tryck, och den sålunda erhållna återstoden löstes i 30 ml aceton, varpå en 5 % oxal- syra-acetonlösning tillsattes under omröring vid rums- temperatur för att justera pH-värdet till 4,5. Bland- ningen lämnades att stå. Sålunda bildad fällning upp- samlades genom filtrering, tvättades med aceton. var på 8006498-5 10 15 20 25 30 35 44 den omkristalliserades ur etanol-eter för att ge 3,9 g (utbyte: 78 %) av l-metyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l- -piperidyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat i form av ett färglöst pulver. Smp: 1500-l52°C.
I .Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 37 erhölls föreningarna enligt nedanstående V exempel 38-47 .
EXEMPEL 38 6-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril V Färglösa, skivlika kristaller (frân etanol) smp= 17o°-171°c.
EXEMPEL 39 I l4etyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)prop- oxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, nâllika kristaller (från etanol) smp; 164°-169°c.
EXEMPEL 40 8-bromo-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril 7 Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp; 1e5°-166°c.
EXEMPEL 41 7-[2-hydroxi-3-(4-fenyl~l-piperidyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från isopropanol) smp= 149°-15o°c.
EXEMPEL 42 ,5-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoxi]t -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp= 2o7°-2os°c.
ExEMæEL 43 a , l-bensyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l~piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril lO 15 20 25 30 35 8006498-3 45 Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp: 14i°-143°c.
EXEMPEL 44 1-isopentyl-6-{2-hydroxi-3-[4-(3,4,5-trimetoxi)- -l-piperidyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, flinglika kristaller (från etanol) smp; 199°-2o1°c.
EXEMPEL 45 l-metyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, pulverformiga kristaller (från eta- nol-eter) smp; 15o-1s2°c EXEMPEL 46 l-allyl-5-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)- -propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från ligroin) smp: 92°c.
EXEMPEL 47 l-allyl-5-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)- propoxiJ-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Gulaktiga, nållika kristaller (från metanol) Smp: 208°C (sönderdelning) §šEMPEL 48 3,8 g av 5-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril och 0,6 g av natriumhydrid (50 % i dUa)blandades i 60 ml dimetylformamid under omröring i l h. Sedan tillsattes 1,4 g propargylbro- mid till blandningen och omrördes vid rumstempera- tur i 2 h. Reaktionsblandningen hälldes i 100 ml mät- tad natriumkloridvattenlösning och det organiska skiktet extraherades med kloroform. Kloroformskiktet torkades och kloroformen avlägsnades genom destil- lation. Den sålunda erhållna återstoden omkristalli- serades ur etanol-klorvätesyra för att ge 4,1 g (ut- io 15 20 25 30 35 asone49s-3 46 , byte: 87 %) av l-propargyl-5-[3-(4-bensyl-l-piperi- dyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid- -monohydrat i form av färglösa, nållika kristaller. smp= 172°c fsönaeraelning).
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 48, erhölls föreningarna enligt nedanstående exempel 49-54.
~ EXEMPEL 49 l#mety1~5-[3~(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril-monohydroklorid Färglösa, nållika kristaller (från etanol-eter) Smp; l30°fl33°C.
EXEMEL 50 l-n-hexyl-7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat ¶Färglösa, nållika kristaller (från isopropanol) -smp=l16a°-17o°c.
EXEMPEL 51 l-(3-fenylpropyl)-7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)- 1 pronoxil-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat 7 Färglösa, nållika kristaller (från metanol- vatten) smp= 21o°-213°c.
EXEMEL 52 , l-metyl-7-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Färglös, pulverformig substans (frân etanol- -eter) .7 smp= 175°-177°c.
EXEMPEL 53 ^l-bensyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp=i141°-i43°c. 10 15 20 25 30 35 8006498-3 47 EXEMPEL 54 l-isopentyl-6-i2-hydroxi-3-[4-(3,4,5-trimetoxi- fenyl)-l-piperidyllpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril- -monooxalat Färglösa, flinglika kristaller (från etanol) smp: 199°-2o1°c.
EXEMPEL 55 2,4 g av 7-hydroxi-4-fenylkarbostyril och 0,8 g av kaliumhydroxid blandades med 60 ml metanol. Bland- ningen koncentrerades under reducerat tryck till torr- het. Till den sålunda erhållna återstoden sattes 60 ml dimetylformamid och blandades väl. Sedan tillsattes 5 g av l-(3-kloropropyl)-4-fenylpiperidin och bland- ningen upphettades vid 70-80°C i 8 h under omröring.
Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet, och till den sålunda erhållna återstoden sattes 60 ml av 5 % natriumvätekarbonatvat- tenlösning, varpå blandningen extraherades med kloroform.
Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Till den sålunda erhållna återstoden sattes 30 ml metanol och 5 ml koncentrerad klorvätesyra, varpå blandningen kon- centrerades under reducerat tryck. Ãterstoden kristal- liserades ur etanol och omkristalliserades ur metanol för att ge 2,8 g (58 %) av 4-fenyl-7-[3-(4-fenyl-l- ~piperidyl)propoxi]karbostyril-monohydroklorid i form av färglösa, nånika kristaller. smp; 23a-241°c.
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 55 erhölls föreningarna i de nedanstående exemplen 56-76.
EXEMPEL 56 l-metyl-7-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril-monooxalat Färglös, pulverformig substans (från etanol- eter) ir3ÛÛ6498f5 10 15 20 25 30 35 ¶ ¶, 48 smp= 17s°-177°c.
EXEMPEL 57 > l-propargyl-5~[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat 7Färglösa, nållika kristaller (från metanol- eter) Smp: l72°C (sönderdelning) EXEMPEL 58 'l-metyl-5-[3-(4-bensyl~l-piperidyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyri1-monøhydroklorid Färglösa, nållika kristaller (från etanol-eter) smp= 13o°-133°c i 'EXEMPEL 59 l-hexyl-7-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, nållika kristaller (frân isopropanol) smp= 1e8°-17o°c.
EXEMPEL 60 l-(3-fenylpropyl)~7-[3-(4-fenyl-l-piperidylï- propoxil-3,4-díhydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, nållika kristaller (från metanol- I-vatten) smp= 21o°-213°c.
¶ EXEMEL 61 l _ l-allyl-5-[2-hydroxi-(4-bensyl-l-piperidyl)~ propoxil-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp=t17s°-1so°c.
EXEMPEL 62 l-met§l-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-piperidyl)-, propoxi]~3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Eärglösa, pulverformiga kristaller (från eta- nol-eter) smp= 15o°-152°c. 10 15 20 25 30 35 8006498-3 49 EXEMPEL 63 l-bensyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp= 141°-143°c.
EXEMEL 64 5-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyril-monohydroklorid Färglösa, nällika kristaller (från metanol) smp= 213°-215°c.
EXEMPEL 65 5-[3-(4-bensyl-l~piperidyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa, nållika kristaller (från ligroin- bensen) smp= 143°-14s°c EXEMPEL 66 7-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyril~monooxalat Färglösa, prismalika kristaller (från etanol) smp= 175°-177°c.
EXEMPEL 67 l-allyl-5-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-1-piperidyl)- propoxi]~3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från ligroin) smp= 92°c.
EXEMPEL 68 l-allyl-5-[2-hydrQxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Gulaktiga, nållika kristaller (från metanol) Smp: 208°C (sönderdelning) EXEMPEL 69 4-metyl-6-[3-(4~bensyl-1-piperidyl)propoxi]- karbostyril Gulbruna, prismalika kristaller (från metanol) I lO )15 20 25 30 35 re0oß498~ss 50 smp=a177°-17s°c.
EXEMPEL 70 l ,4-metyl-6-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]4_ karbostyril-monohydroklorid 7 Färglösa, pulverformiga kristaller (från etanol- -aceton-eter) l smp= 217°c.
EXEMPEL 71 _ 5-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoxi]karbostyril- -monohydroklorid l rrärglösa, nållika kristaller (från metanol) Smp:'200qC.
EXEMPEL 72 7-[3*(4-fenyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyril-monohydroklorid Gulaktiga, nållika kristaller (från etanol) smp= 252-z54°c.
EXEMPEL 73 4-metyl-7-[3-(4-bensyl-lspiperidyl)propoxi]kaflmr styril-monohydroklorid-dihydrat Färglösa, nållika kristaller (från etanol) a smp= 241°-242°c.
EXEMPEL 74 4-metyl-6-{3-[4-(4~metylfeny1)-l-piperidyl]prop- oxi}karbostyril-monohydroklorid Färglösaf nållika kristaller (från metanol) smp= 256°-259°c (sönderdelning) hmmm. 75 4~metyl-6~{3-[4-(4-klorofenyl)~l-piperidyl]prop- oxi}karbostyril-mpnohydroklorid Färglösa, nållika kristaller (från metanol) o smp= 263°-z65°c.
EXEMPEL 75 l-isopentyl-6-{2-hydroxi-3-[4-(3,4,5-trimetoxi- fenyl)-I-piperidyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril- monooxalat 10 15 20 25 30 35 8006498-3 51 Färglösa, flinglika kristaller (frân etanol) smp: 199°-2o1°c EXEMEL 77 2,4 g av 6,8-dikloro-5-hydroxi-3,4-dihydro- karbostyril och 0,8 g av granulformig kaliumhydroxid blandades med 60 ml metanol och koncentrerades under reducerat tryck till torrhet. Till den sålunda er- hållna återstoden sattes 60 ml dimetylformamid och blandades väl, varpå 5 g av l~kloro-2-metyl-3-(4- -fenylpiperidyl)propan tillsattes och blandningen upphettades vid 70-80°C i 8 h under omröring. Reak- tionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet, varpå 60 ml av 5 % natriumvätekarbonat- vattenlösning tillsattes och blandningen extrahera- des med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades, varefter kloroformen avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi och omkrië stalliserades ur ligroin för att ge 1,6 g (utbyte: 35 %) av 6,8-dikloro-5-[2-metyl-3-(4-fenyl-l-piperi- dyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färg- lösa, nåliika kristaller. smp: 12s°-126°c.
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 77 erhölls föreningarna i de nedanstående exemplen 78-82.
EXEMPEL 78 5-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa, nållika kristaller (frân etanol) smp: 143°-145°c.
EXEMPEL 79 7-[5-(4-bensyl-l-piperidyl)pentoxi]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa, skivlika kristaller (från ligroin) smp: ioo°-1o2°c . 10 l5 20 25 30 35 ,karbostyril asoo649s-3 , - 52 EICÉMPEL 80 7 .4-metyl-6-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxil- "karbostyril Gulaktiga, prismalika kristaller (från metanol) smp; 177°-17s°c EXEMPEL 81 4-metyl-7-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxiiå Färglösa, nållika kristaller (från metanol) smp: 1s3°-1ß4°c EXEMPEL 82 i 8-bromo-5-[2-hydroxi¿3-(4-bensyl-l-pineridyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (frân etanol) smp: 16s°-166°c. 1,8 g av 1-metyl-5-hydroxi-3,4-dihydrokarbo- styril och 2,3 g av 4-bensyl-1-(2,3-epoxipropyl)- _ -piperidin blandades med 30 ml metanol och blandningen upphettades under återflöde i 3 h. Reaktionsbland- ningen koncentrerades under reducerat tryck och den sålunda erhållna återstoden löstes i 3Ö ml aceton.
Sedan tillsattes 5 % oxalsyra-acetonlösning under om- röring vid rumstemperatur för att justera pH-värdet till 4,5 och blandningen fick stå. Den bildade fäll- ningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med aceton samt omkristalliserades ur etanol-eter för att ge 3,5 g (utbyte: 53 %) av l-metyl-5-[2- -hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4¥di- hydrofkarbostyril-monooxalat i form av en färglös, pulverformig substans. Smp: 150-l52OC. _ 7 Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 83 erhölls föreningarna enligt nedanstående exempel 84-94. lO 15 20 25 30 35 8006498-3 53 EXEMPEL 84 l-bensyl~5-[2-hydroxi-3-(4~bensyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Färglös, pulverformig substans (från etanol-eter) smp= 213°-214°c.
EXEMPEL 85 l-etyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)_ propoxil-3,4-dihydrokarbostyri1-monooxalat Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp= 164°-169°c EXEMPEL 86 8-bromo-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp= 165-16s°c.
EXEMPEL 87 5-[2-hydroxi-3-(4-fenyl~l-piperidyl)propoxi1~ -3,4~dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp: 2o7-2o8°c EXEMPEL 88 ' i 6~[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoxil- 3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, skivlika kristaller (från etanol) smp= 17o°-171°c.
EXEMPEL 89 7-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från isopropanol) smp: 149°-1so°c EXEMPEL 90 l-allyl~5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-1-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyrilmonooxalat Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp; 17s°-1ao°c. lO 15 20 zsi 30 _35 soo649e~3 o 54 EXEMPEL 91 1l-allyl-5~[2-hydroxi¥3-(4-fenyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (frân ligroin) Smp: 92°C EXEMPEL 92 l-allyl-5~[2-hydroxi-3-(4~fenyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Gulaktiga, nâllika kristaller (från metanol) smp= 2o8°c.
EXEMPEL 93 l-metyI-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-1-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat 7 Färglösa, pulverformiga kristaller (från eta- nol-eter) ' _ ismp= 15o°-152°c; EXEMPEL 94 5-[2-hydroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril-monooxalat Färglösa, flinglika kristaller (från etanol) smp= 199°-2o1°c. iExEMPEL 95 2,0 g av 5-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)- propoxi]-3)4-dihydrokarbostyril och 3 g av metyl- jodid blandades med 30 ml dimetylformamid och bland- ningen omröraes via so-6o°c 1 5 h. Reaktionsblana- ningen koncentrerades under reducerat tryck, och till den sålunda erhållna återstoden sattes 50 ml aceton samt omrördes. Den bildade fällningen uppsam- lades genom filtrering och tvättades med aceton, varpå den omkristalliserades ur metanol-etanol för att de 1,7 g av 4-fenyl-l-[2-hydroxi-3-(2-oxo-l,2,3,4- -tetrahydrokinolin-5-yloxi)propyl1-l-metylpiperi- diniumjodid i form av en färglösa, pulverformig substans. smp= 242°~243°c.
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits 10 15 20 25 30 35 8006498-5 55 i exempel 95 erhölls föreningarna i exemplen 96 och 97.
EXEMPEL 96 4-fenyl-l-[2-hydroxi-3-(1-allyl-2-oxo-l,2,3,4- -tetrahydrokinolin-5-yloxi)propyl]-l-metylpiperi- diniumjodid Färglösa, nållika kristaller (från isopropanol- -aceton) smp= 179°-1so°c.
EXEMPEL 97 4-bensyl-l-[2-hydroxi-3-(l-bensyl-2-oxo-1,2,3,4- -tetrahydrokinolin-5-yloxi)propyl]-l-metylpiperidinium- joaid Gulaktiga, nållika kristaller (från etanol- eter) smp= 13s°-139°c.
EXEMPEL 98 2,0 g av 4-fenyl-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro- kinolin-7-yloxi)propyl]-l-metylpiperidiniumjodid-semi- hydrat löstes i 150 ml metanol och 100 ml vatten, varpå 3,0 g silverklorid tillsattes och omrördes på ett mörkt och kallt ställe i 24 h. Reaktionsbland- ningen filtrerades, och den sålunda erhållna moder- luten koncentrerades under reducerat tryck till torr- het. Återstoden omkristalliserades ur isopropanol- -aceton-eter för att ge l,O g av 4-fenyl-1-[ (2-oxo- -l,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yloxi)propyl]-l-metyl- piperidiniumklorid-semihydrat i form av färglösa, pulverformiga kristaller. Smp: 2110-2l3°C.
EXEMPEL 99 2,4 g av 7-[3-kloropropoxi)-3,4-dihydrokarbo- styril och 4,0 g av 4-hydroxi-4-fenylpiperidin blanda- des med 150 ml toluen och upphettades under åter- flöde i 24 h. Efter kylning av reaktionsblandningen uppsamlades den bildade fällningen genom filtre- 8006498“5 10 l5 20 25 30 35 56 ring och tvättades med vatten samt omkristallisera- _des ur etanol. Sålunda erhölls 2,8 g av 7-[3-(4- -hydroxi-4-fenyl-14piperidy1)propoxi]-3,4-dihydrokarbo- styril i form av färglösa, flinglika kristaller. smp= 215°c.
Genom förfaranden som var lika det som be- skrivits i exempel 99 erhölls föreningarna i exemplen 100-107.
EXEMPEL ioo 5-[344~hydroxi-4-fenyl-l-piperidyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril I Fârglösa, nâllika kristaller (från metanol) smp¿ 26s°-266°c. l EXEMPEL 101 i 7-{3-[4-hydroxi-4-(4-klorofenyl)-l-piperidyl]- propoxi}3,4,-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp= 1s9°-19o°c.
~ EXEMPEL lO2 5-[3-(4-acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril I ' Svagt gulaktiga, prismalika kristaller (från etanol) smp= 165°c.
EXEMPEL 103 I . 7-I3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril 7 I lFärglösa, nâllika kristaller (från isopropa- nol) smp= 1s9°-16o°c.
EXEMPEL 104 6-[2-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)etoxi]- karbostyríl Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp= 1ss°-1sQ°c ' 10 15 20 25 30 35 8Û06498~3 57 EXEMPEL 105 7-{3~[4-hydroxi-4-(4-metylfenyl)-l~piperidyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, flinglika kristaller (från etanol) smp= 1ss°-1s9°c EXEMPEL 106 7-{3-[4-hydroxi-4-(2-metoxifenyl)-l-piperidyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid Färglösa, pulverformiga kristaller (från meta- nol-vatten) smp: z3s°-241°c.
EXEMPEL 107 4flm¶yl-6{3-[4-(4~acetyl-4-fenyl)-l-piperidyl]- propoxi}karbostyril Svagt gulaktiga, nâllika kristaller (från meta- nol) smp= 212°-213°c.
EXEMPEL 108 1,43 g av l-metyl-6~(2-bromoetoxi)-3,4-dihydro- karbostyril, 1,3 g av 4-acetyl-4~fenylpiperidin och l g trietylamin blandades med 30 ml dimetylformamid.
Blandningen upphettades vid 60-70°C i 5 h. Den sålunda erhållna reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet, och till den sålunda er- hållna återstoden sattes en 5 % natriumvätekarbonat- vattenlösning samt omrördes. De olösliga fastämnena uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades samt omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 1,3 g av l-metyl-6-[2-(4-acetyl~4-fenyl- -l-piperidyl)etoxi]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa, prismalika kristaller. Smp: lOl-l03°C.
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 108 erhölls föreningarna i de nedanstående exemplen 109-lll. as0ße49ß-5 10 15 20 25 30 35 58 EXEMPEL lO9 _ l-metyl-8-[3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl1- propoxi-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från ligroin) smp= lo3°+1os°c. li EXEMPEL llo l-metyl-6-[3-(4-acetyl-4-fenyl-l~piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril a Färglösa, nållika kristaller (från ligroin) smp= lls°-ll7°c ' EXEMPEL lll 4fimfiy1-6{3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-l-piperidyl]- propoxilkarbostyril Svagt gulbruna, nållika kristaller (från meta- nol) I 7 7 smp= 2l2°-2l3°c.
EXEMPEL 112 1,65 g av 6-hydroxikarbostyril och 0,75 g av granulformig kaliumhydroxid.blandades med 50 ml meta- nol och koncentrerades under reducerat tryck till torrhet. Till den erhållna återstoden sattes 50 ml dimetylformamid och blandades väl, varefter 2,6 g _av l-(3-kloropropyl)#4-acetyl-4-fenylpiperidin till- sattes och blandningen upphettades vid 50°C i'6 h a under omröring. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet och 20 ml av en 5 % natriumvätekarbonatvattenlösning tillsattes samt omrördes. De olösliga fastämnena uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten. Efter torkning omkristalliserades de olösliga fastämnena ur_etanol _för att ge 1,1 g av 6-[3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperi- dyl)propoxi]karbostyril i form av färglösa, prisma- lika kristaller. smp= l92,5°-l94°c.
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 112 erhölls föreningarna i de nedanstående _ 10 15 20 25 30 35 8006498~5 59 exemplen ll3-123.
EXEMPEL 113 5-[3-(4~hydroxi-4-fenyl-l-piperidyl)propoxil- 3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från metanol) smp= 265°-266°c.
EXEMPEL 114 7-[3-(4-hydroxi-4-fenyl-l-piperidyl)propoxil- 3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, flinglika kristaller (från etanol) smp: 215°c EXEMPEL 115 7~{3-[4-hydroxi-4-(4-klorofenyl)-l-piperidyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp= 189°-19o°c.
EXEMPEL 116 5-[3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)propoxil- 3,4-dihydrokarbostyril Svagt gulaktiga, prismalika kristaller (från etanol) smp= 165°c.
EXEMPEL 117 7-[3-(4~acetyl~4-fenyl-1-piperidyl)propoxi]- 3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från isopropa- nol) smp= 159°-16o°c EXEMPEL 118 6-[2-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)etoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från etanol) smp= 1ss°-1so°c.
EXEMPEL 119 7-{3~[4-hydroxi-4-(4-metylfenyl)-l-piperidyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 8Ö06498-3 U 10 15 20 25 30 35 _ 60 Färglösa, flinglika kristaller (frân etanol) smp= 1es°-1s9°c EXEMPEL 120 7-{3-[4-hydroxi-4-(2+metoxifenyl)-l-piperidyl]¥ propoxi}-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid Färglösa, pulverformiga kri-staller (från meta- nol~vatten) K K smp; 239°-241°c¿ f EXEMPEL 1210 i l-metyl-6-[2-(4-acetyl-4flfenyl-l-piperidyl)- etoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Fär§lösa, prismalika kristaller (frân etanol- vatten) smp: l1o1-1o3°c EXEMPEL 122 l-metyl-8-[3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (fran ligroin) smp: 1o3°-1os°c. t EXEMEL 123 4flmaqü4&{3-[4-(4-acetyl-4Éfenyl)-l~piperidyl]- propoxi}karbostyril Svagt gulbruna, nållika kristaller (från meta- nol) 7 0 7 smp: 212-213°c EXEMPEL 124 2,0 g av 6-[3É(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)prop- oxi]-3,4-dihydrokarbostyril och 0,25 g av natrium- hydrid (50 % i oljà blandades i 30 ml dimetylformalnid 'och omrördes i l h, varpå 0,7 g av metyljodid till- sattes och omröringen fortsattes vid rumstemperatur ,i 12 h. Reaktionsblandningen hälldes i 80 ml mättad natriumkloridlösning och det organiska skiktet extra- herades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades. Därpå avlägsnades kloroformen_ lO 15 20 25 30 35 8006498-3 61 genom destillation och återstoden kristalliserades ur hexan. De råa kristallerna omkristalliserades ur ligroin för att ge 1,7 g av l~metyl-6-[3-(4-acetyl-4-fenyl- -l-piperidyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa, nâllika kristaller. Smp: ll5-ll7°C.
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 124 erhölls föreningarna enligt exemplen l25~l27.
EXEMPEL 125 l-metyl-8-[3-(4-acetyl~4-fenyl-l-piperidyl)prop- oxi]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nållika kristaller (från ligroin) Smp: 103-lO5°C.
EXEMPEL l26 l-allyl-5-{2-hydroxi-3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)- -l-piperidyl]propoxi}-3,4~dihydrokarbostyril Färglösa, prismalika kristaller (från ligroin- -bensen) smp; 141-142°c.
EXEMPEL l27 l-propargyl-5-{2-hydroxi-3-[4-(4-hydroxi-4- -(klorofenyl)-l-piperidyl]propoxi}~3,4-dihydrokarbo- styril Färglösa, nållika kristaller (från ligroin-ben- sen-aceton) i smp: 132-134°c.
EXEMPEL 128 2,9 g av l-allyl-5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di- hydrokarbostyril och 2,3 g av 4-acetyl-4-fenylpiperi- din blandades med 30 ml metanol och blandningen upp- hettades under återflöde i 3 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck, och den erhållna återstoden löstes i 30 ml aceton, varpå en 5 % oxal- syra-acetonlösning tillsattes under omröring vid rums- temperatur för att justera pH-värdet tiIL4,5.Blamhhmæn 8006498-3 lo 15 20 25 30 35 2 - 62 2 fick stå. Den bildade fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med aceton. Omkristallisa- tion ur_ligroin-bensen gav 2,72 g av l-allyl-5-{2- -hydroxi-3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-l-piperidyl]prop- , oxi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa, prisma- lika kristaller. smältpunkt 141-142°c.
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel 128 erhölls föreningarna enligt exemplen 129 och 130.
EXEMPEL 129 ' l-propargyl-5-I2-hydroxi-3-[4-(4-hydroxi-4- -(2-klorofenyl)-l-piperidyl}propoxi}-3,4-dihydro- karbostyril 2 Färgiösa, nällika kristaller (från iigrøin-ben+ sen-aceton) _ smp= 132-134°c EXEMPEL 130 a 7 *4-fenyl-6-{2-hydroxi-3-[4-(4-hydroxi-4-fenyl)1- -l-piperidyfl-propoxi-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, prismalika kristaller (frân etanol- -vatten) i . -g smp= 177-17s°c; EXEMPEL 131 g 1,8 g av 1-allyl-5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril och 2,6 g av 4-acetyl-4-fenyl-l-(2,3-epoxipropyl)piperi- din blandades i 30 ml metanol och blandningen upphet- tades under återflöde i 3 h. Reaktionsblandningen kon- centrerades under reducerat tryck och den erhållna återstoden löstes i 30 ml aceton. Sedan tillsattes under omröring vid rumstemperatur 5 % oxalsyra-aceton- lösning för att justera pH-värdet till 4,5. Blandningen fick stå; Den bildade fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med aceton, varpå den omkri- stalliserades ur ligroin-bensen för att ge 2,62 g av l~allyl-5-{2-hydroxi-3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-l-piperi- lO 15 8006498-3 63 dyl]proponi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av en färg- lös, pulverformig substans. Smp: 141-l42°C.
Genom förfaranden som var lika det som beskrivits i exempel l3l erhölls föreningarna enligt exemplen 132 och 133.
EXEMPEL 132 l-propargy 1-5 -{ 2 -hydroxi-s-Eßz- i 4-nyar0xi-4- <2- -klorofenyl)]-l-piperidyl:Hpropoxi}-3,4-dihydrokarbo- styril Färglösa, nållika kristaller (från ligroin~ bensen-aceton) smp= 132-134°c EXEMPEL 133 4-fenyl-6-{2-hydroxi-3-[4-(4-hydroxi-4-fenyl)- piperidyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, prismalika kristaller (från etanol- vatten) smp= 177-17s°c
Claims (14)
1. Karbostyrilderivat och salter därav, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att de har formeln (1) (l) (X) n i vilken Rl är en väteatom, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en lägre alkylgrupp som kan ha en fenylgrupp som substituentgrupp; R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en fenylgrupp; R3 är en lägre alkylgrupp med en fenylgrupp som sub- stituentgrupp, eller en fenylgrupp som kan ha l till 3 substituentgrupper valda bland halogenatomer, lägre alkylgrupper och lägre alkoxigrupper; R4 är en väteatom, en hgdroxylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp; X är en halogenatom; Y är en lägre alkylengrupp som kan ha en hydroxylgrupp som substituentgruPP; n är O, l eller 2; kol-kolbindningen mellan 3- och 4~posi- tionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller I É dubbelbindning; förutsatt att när R3 är en lägre alkyl- Å grupp med en fenylgrupp som substituentgrupp så är R4 varken en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoy1grupp,. och kvaternära salter representerade av den allmänna ' formeln (le) 10 15 20 25 '-30 35 8006498-3 65 (X) R (le) där Rl, R2, R3 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har samma , R4, Y, n och kol-kolbindningen mellan betydelser som ovan; R6 är en lägre alkylgrupp och Q är en halogenatom.
2. 1-metyl-É-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril mfligt hflvet LD
3. 7-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)propoxi]-3,4-di- hydrokarbostyril efifigt h¶vet1.
4. 7-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxi]-3,4-di- hydrokarbostyril eñHgt|uavet1.
5. 1-bensyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril efiHgtlUflvet1.
6. l-etyl-5-[2-hydroxi-3-(4-bensyl-1-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril eWHgtlu¶vet1. _
7. 7-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoxi]- d-3,4-dihydrokarbostyril afligtIoavet1.
8. l-(3-fenylpropyl)~7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril eñfigt h¶vet1.
9. Förfarande för framställning av ett karbostyril- derivat med den allmänna formeln (1) 7) soo649e-3 _ 'f-J 66 :W _ - N O Y \\\R3 5 Re _ \_ (1) N O i m1 lg i (En R i vilken Rl, R2, R3, R4, X, Y, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har 15 samma betydelser som i kravet l, k ä n n e t e c k- n a t därav, att en förening med den allmänna formeln (2) 20 (2) 25 ÉO i vilken Rl, R2, X, Y, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har sam- ma betydelser som i kravet 1; och X1 är en halogen- atom, på känt sätt bringas att reagera med ett piperi- dinderivat med den allmänna formeln (3) 35 10 15 20 25 30 35 »u fi: 67 (3) 8006498-3 i vilken R3 och R4 har samma betydelse som i kravet l.
10. Förfarande för framställning av ett karbo- styrilderivat med den allmänna formeln (l) i vilken R , R , R , R l 2 3 4 (1) , X, Y, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har samma betydelser som i kravet l, k ä n n e t e c k- n a t därav, att en hydroxikarbostyrilförening med den allmänna formeln (8) (Xšn (8) 8006498-3 10 15 (20 25 30 35 _ 68 i vilken Rl, R2, X, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har samma be- tydelser som i kravet lj på_känt sätt bringas att reagera med en piperidylförening med den allmänna formeln (10) RH X2 - Y - N/~\f/ \ /\R3 (10) i vilken R3, R4 och Y har samma betydelser som.i kravet l, och X2 är en halogenatom. ll. Förfarande för framställning av ett karbo- styrilderivat med den almänna formeln (la) (la) i vilken Rl, R2, R3, R4, X, n och kol-kolbindningen mel- lan 3f och 4 samma betydelser som i kravet l, k ä n a t därav, att en hydroxikarbostyrilförening med -positionerna i karbostyrilskelettet har n n e t e c k - den allmänna formeln (8) lO 15 20 25 30 35 8006498-5 se on H2 l “~ (5) | l” O i vilken Rl, R2, x, n och kal-kolblnaningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har sam- ma betydelser som i kravet l, på känt Sätt briflgäß att reagera med en epihalogenhydrinförening som har_ formeln (11) O _ , 3 (
11. ) CH2- ChCd2X i vilken X3 är en halogenatom, för att erhålla en mellanprodukt med den allmänna formeln (12) ocnêz (13) mn i vilken Rl, R2, X, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har sam- faoo649sés 70 ma_betydelser som i kravet 1; Z är en grupp med formeln 0 OH /'\ I 3 -CH-CH ellêr'-CH-CH ¥ -(där X3 är en halogenatom), 2 2 varefter mellanproduktföreningen med formeln (12), bringas att reagera med ett piperidinderivat med for- '7 meln (3) 10 15 20 25 30 35 R , -N a <3) h ® i vilken R3 och R4 har samma betydelser som i kravet l, för att erhålla det önskade karbostyrilderivatet med den allmänna formeln (la). _
12. Förfarande för framställning av ett karbo- styrilderivat med den allmänna formeln (lc) (10) (X) _ R 1 šilken R2, R3, R4, x, Y, n och kol-kølbinaningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet ' I har samma betydelser som i kravet l; och Rl är en lO 15 20 25 30 8006498-5 71 lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en lägre alkylgrupp som kan ha en fenylgrupp som substituent- grupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att en före- ning med den allmänna formeln (lb) En o - Y - NC> Ra (lb) m ä ° i vilken R2, R3, R4, X, Y, n och kol-kolbindningen mel- lan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har samma betydelser som i kravet l, på känt sätt bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (13), (13) i vilken Rl' har samma betydelse som i ingressen och X4 är en halogenatom, för att erhålla den önskade föreningen med den allmänna formeln (lc).
13. Förfarande för framställning av ett karbo- styrilderivat med den allmänna formeln (ld), s0os49s-s 10 15 20 25 30 '35 Äsamma betydelser som i kravet l, 72 ' OH 4 »| _ _ LR (lå) (x) i vilken Rl, Rg, R3, R4, X, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har samma betydelser som i kravet l, k ä n n e t e c k- n a t därav, att en hydroxikarbostyrilförening med den allmänna formeln (8) (8) (x) i vilken Rl, R2, X, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet har på känt sätt bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (14), 10 15 20 25 i vilken R z' -cH2-NC>< 3 8006498-5 73 U R cm R3 och R4 har samma betydelser som i kravet l;od1 Z' är en grupp med formeln O -rar OH eller ~ëH - CH2 ~ 3 X (där X3 är en halogenatom), varvid föreningen med den allmänna formeln (14) framställts genom att en epi- halogenhydrin med den allmänna formeln (ll) i vilken X3 med en piperidinförening med den allmänna formeln (3), i vilken R 3 O cH/ -\cHcH x 2 2 3 (11) är en halogenatom, bringats att reagera HN OC” R3 A och R' har samma betydelser som i kravet l. (3)
14. Antihistaminmedel som innehåller minst ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (1) en- ligt kravet 1 som aktiv beståndsdel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12045279A JPS5643280A (en) | 1979-09-18 | 1979-09-18 | Carbostyril derivative |
JP12556579A JPS5649360A (en) | 1979-09-28 | 1979-09-28 | 2-oxoquinoline derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8006498L SE8006498L (sv) | 1981-03-19 |
SE439632B true SE439632B (sv) | 1985-06-24 |
Family
ID=26458032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8006498A SE439632B (sv) | 1979-09-18 | 1980-09-17 | Karbostyrilderivat, forfarande for framstellning av den och antihistaminmedel |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4482560A (sv) |
AR (2) | AR230280A1 (sv) |
AT (1) | AT376972B (sv) |
AU (1) | AU518144B2 (sv) |
CA (1) | CA1151172A (sv) |
CH (1) | CH645892A5 (sv) |
DE (1) | DE3034237A1 (sv) |
DK (1) | DK158984C (sv) |
ES (1) | ES8200679A1 (sv) |
FI (1) | FI76322C (sv) |
FR (1) | FR2465732A1 (sv) |
GB (1) | GB2063869B (sv) |
IT (1) | IT1129263B (sv) |
MX (1) | MX6806E (sv) |
NL (1) | NL187912C (sv) |
NO (1) | NO154841C (sv) |
PT (1) | PT71810B (sv) |
SE (1) | SE439632B (sv) |
SU (1) | SU1091857A3 (sv) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2901336A1 (de) | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
CH655110A5 (de) * | 1982-09-03 | 1986-03-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
GB8426584D0 (en) * | 1984-10-19 | 1984-11-28 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
US4921862A (en) * | 1986-05-29 | 1990-05-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors |
US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
ES2053480T3 (es) * | 1986-07-31 | 1994-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo. |
FR2620704B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-04-26 | Sanofi Sa | Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant |
US5227381A (en) * | 1988-05-02 | 1993-07-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivative |
US5082847A (en) * | 1990-07-18 | 1992-01-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility |
JP2686887B2 (ja) * | 1992-08-11 | 1997-12-08 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピペリジノ−3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
IT1264816B1 (it) * | 1993-07-28 | 1996-10-10 | Pergam Srl | Procedimento per la preparazione di derivati del procedimento per la preparazione di derivati del 3,4-diidrocarbostirile 3,4-diidrocarbostirile |
ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
ZA9610736B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
AU2001256733A1 (en) * | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
SI1480953T2 (sl) † | 2003-01-09 | 2010-12-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Postopek za pripravo aripiprazola |
DE102008022221A1 (de) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
US8541404B2 (en) | 2009-11-09 | 2013-09-24 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3629266A (en) * | 1969-03-03 | 1971-12-21 | Miles Lab | (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils |
JPS48103590A (sv) * | 1972-04-13 | 1973-12-25 | ||
US3910924A (en) * | 1972-04-13 | 1975-10-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same |
US4256890A (en) * | 1972-09-14 | 1981-03-17 | Otsukapharmaceutical Co., Ltd. | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same |
JPS5239035B2 (sv) * | 1972-12-14 | 1977-10-03 | ||
JPS5310986B2 (sv) * | 1974-02-05 | 1978-04-18 | ||
JPS5310989B2 (sv) * | 1974-04-25 | 1978-04-18 | ||
US3994900A (en) * | 1976-01-23 | 1976-11-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones |
CH619453A5 (sv) * | 1976-03-17 | 1980-09-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
JPS5919541B2 (ja) * | 1976-03-17 | 1984-05-07 | 大塚製薬株式会社 | 新規3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
US4210753A (en) * | 1976-03-17 | 1980-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds |
JPS609501B2 (ja) * | 1976-05-07 | 1985-03-11 | 大塚製薬株式会社 | 新規3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
GB1574665A (en) * | 1976-05-08 | 1980-09-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same |
JPS6019295B2 (ja) * | 1977-03-04 | 1985-05-15 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体及びその製造法 |
JPS5416478A (en) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril herivative |
JPS54130587A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
DE2827566A1 (de) * | 1978-06-23 | 1980-01-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS5589221A (en) * | 1978-12-28 | 1980-07-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Antihistaminic agent |
JPS5589222A (en) * | 1978-12-28 | 1980-07-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Antihistaminic agent |
DE2901336A1 (de) * | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1980
- 1980-09-11 DE DE19803034237 patent/DE3034237A1/de active Granted
- 1980-09-12 AU AU62381/80A patent/AU518144B2/en not_active Ceased
- 1980-09-12 FR FR8019708A patent/FR2465732A1/fr active Granted
- 1980-09-16 FI FI802905A patent/FI76322C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-16 SU SU802982853A patent/SU1091857A3/ru active
- 1980-09-17 AR AR282565A patent/AR230280A1/es active
- 1980-09-17 SE SE8006498A patent/SE439632B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-17 AT AT0465780A patent/AT376972B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-17 NL NLAANVRAGE8005188,A patent/NL187912C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-09-17 PT PT71810A patent/PT71810B/pt unknown
- 1980-09-17 CA CA000360402A patent/CA1151172A/en not_active Expired
- 1980-09-17 NO NO802762A patent/NO154841C/no unknown
- 1980-09-17 DK DK394080A patent/DK158984C/da active
- 1980-09-17 CH CH694080A patent/CH645892A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-18 GB GB8030207A patent/GB2063869B/en not_active Expired
- 1980-09-18 MX MX809034U patent/MX6806E/es unknown
- 1980-09-18 ES ES495163A patent/ES8200679A1/es not_active Expired
- 1980-09-18 IT IT68445/80A patent/IT1129263B/it active
-
1982
- 1982-03-12 US US06/357,769 patent/US4482560A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-18 AR AR289431A patent/AR230059A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL187912C (nl) | 1992-02-17 |
NO154841B (no) | 1986-09-22 |
IT8068445A0 (it) | 1980-09-18 |
FI76322C (sv) | 1988-10-10 |
GB2063869B (en) | 1983-05-25 |
CA1151172A (en) | 1983-08-02 |
IT1129263B (it) | 1986-06-04 |
PT71810A (en) | 1980-10-01 |
NL8005188A (nl) | 1981-03-20 |
NL187912B (nl) | 1991-09-16 |
NO154841C (no) | 1987-01-07 |
GB2063869A (en) | 1981-06-10 |
DK158984C (da) | 1991-01-14 |
NO802762L (no) | 1981-03-19 |
MX6806E (es) | 1986-07-30 |
FR2465732B1 (sv) | 1983-06-24 |
AR230280A1 (es) | 1984-03-01 |
CH645892A5 (de) | 1984-10-31 |
DE3034237C2 (sv) | 1988-04-21 |
PT71810B (en) | 1981-07-07 |
AT376972B (de) | 1985-01-25 |
FR2465732A1 (fr) | 1981-03-27 |
FI802905A (fi) | 1981-03-19 |
DK158984B (da) | 1990-08-13 |
DK394080A (da) | 1981-03-19 |
DE3034237A1 (de) | 1981-04-16 |
US4482560A (en) | 1984-11-13 |
ATA465780A (de) | 1984-06-15 |
AU6238180A (en) | 1981-05-28 |
ES495163A0 (es) | 1981-11-16 |
ES8200679A1 (es) | 1981-11-16 |
AR230059A1 (es) | 1984-02-29 |
SE8006498L (sv) | 1981-03-19 |
FI76322B (fi) | 1988-06-30 |
SU1091857A3 (ru) | 1984-05-07 |
AU518144B2 (en) | 1981-09-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE439632B (sv) | Karbostyrilderivat, forfarande for framstellning av den och antihistaminmedel | |
DE69113148T2 (de) | Thioxo-Heterocyclen und ihre pharmazeutische Verwendung. | |
US5006528A (en) | Carbostyril derivatives | |
US4411901A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
SE434945B (sv) | Karbostyrilderivat | |
JPH02191256A (ja) | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 | |
US4564619A (en) | Carbostyril derivative | |
US4452799A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
US5021420A (en) | Derivatives of (AZA)naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them | |
IE58338B1 (en) | Pyrimidinyl-piperazine derivatives | |
CA1241000A (en) | 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs | |
JPS5929667A (ja) | カルボスチリル誘導体および強心剤 | |
JPS6332069B2 (sv) | ||
HU189666B (en) | Process for producing thiopyrano-pyrimidine derivatives and acid additional salts | |
NO121212B (sv) | ||
US3536715A (en) | 2-lower alkyl-5-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl) lower alkyl)-2h-tetrazoles | |
JPS6317071B2 (sv) | ||
KR840001938B1 (ko) | 카르보스티릴유도체 및 그의 염의 제조방법 | |
JPS6331445B2 (sv) | ||
JPH0357903B2 (sv) | ||
JPS6320233B2 (sv) | ||
JPS6412247B2 (sv) | ||
JPS6175A (ja) | 神経弛緩剤、1‐フルオロフェニルブチル‐4‐(5‐ハロ‐2‐ピリミジニル)ピペラジン誘導体 | |
JPS6320433B2 (sv) | ||
JPS6254304B2 (sv) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8006498-3 Effective date: 19940410 Format of ref document f/p: F |