NO154841B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive karbo styrilderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive karbo styrilderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO154841B
NO154841B NO802762A NO802762A NO154841B NO 154841 B NO154841 B NO 154841B NO 802762 A NO802762 A NO 802762A NO 802762 A NO802762 A NO 802762A NO 154841 B NO154841 B NO 154841B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
carbon
general formula
carbostyryl
propoxy
Prior art date
Application number
NO802762A
Other languages
English (en)
Other versions
NO154841C (no
NO802762L (no
Inventor
Kazuo Banno
Takafumi Fujioka
Kazuyuki Nakagawa
Yasuo Oshiro
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12045279A external-priority patent/JPS5643280A/ja
Priority claimed from JP12556579A external-priority patent/JPS5649360A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NO802762L publication Critical patent/NO802762L/no
Publication of NO154841B publication Critical patent/NO154841B/no
Publication of NO154841C publication Critical patent/NO154841C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye karbostyril-derivater og salter derav.
Karbostyrilderivatene og saltene derav som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har den generelle formel (1):
hvor R er et hydrogenatom, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en lavere alkylgruppe som kan ha en fenylgruppe som substituentgruppe ;
R 2er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en fenyl-
gruppe ;
R 3 er en lavere alkylgruppe med en fenylgruppe som substituent-
gruppe eller en fenylgruppe som kan ha 1 til 3 substituent-
grupper valgt fra halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere alkoksygrupper}
R 4er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe;
X er et halogenatomj
Y er en lavere alkylengruppe som kan ha en hydroksylgruppe
som substituent ;
n er 0, 1 eller 2;
karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er en enkelt- eller dobbelt-binding;
forutsatt at når R 3 er en lavere alkylgruppe med en fenylgruppe som substituentgruppe , er R 4 hverken en hydroksylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe.
Karbostyril-derivatene og deres salter med den generelle
formel (1) har meget god antihistamin-virkning og er nyttige som antihistamin-midler.
Egnede antihistaminpreparater kan inneholde minst ett karbostyrilderivat eller et salt derav med formel "(1) -som
aktiv bestanddel.
På grunnlag av resultater fra omfattende dyreforsøk er
det funnet at karbostyrilderivatene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har meget gode antihistamin-virkninger med mindre bivirkninger så som sentralnervesystem-regulerende virkning eller 3-adrenerg nerveblokkerende virkning.
I forskjellige artikler i medisinske og farmasøytiske publikasjoner, f.eks. Goodman-Gilman<1>s "YAKURI SHO" (Textbook of Pharmacology) (første bind) - "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), side
781-835 [publisert av Hirokawa Shoten Co., (1974); "SHIN-OYO YAKURIGAKU". (New Applied Pharmacology) av Hiroshi Uno, side
307 til 319 [publisert av Nagai Shoten Co., (1970)],
"SHIN-YAKU TO RINSHO": (Journal of New Remedies & Clinic) ,
bind 20, nr. 11, side 129-133 (1971); og "KISO TO RINSHO"
(Laboratory and Clinic), bind 10, nr. 10, side 17-27 (1976),
er det beskrevet at generelt hemmer ikke et antihistamin-middel isolering av et histamin av kombinert type som dannes ved antigen-antistoff-reaksjoner ved allergier, men hemmer kombinasjonen (en konkurrerende antagonisme) av et histamin av aktiv type med en histamin-akseptor og oppviser derved antihistamin-virkning. Antihistamin-midlene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er derfor effektive som behandlingsmidler og forebyggende midler for forskjellige allergiske lidelser og symptomer som skyldes kombinasjonen av histamin og histamin-akseptor, f.eks. allergiske symptomer i luftveiene, så som nysing, nesetetthet, stikking i øynene,
nesen og halsen, høyfeber, pollinose, akutt neslefeber
(kløe, ødem, utslett o.l.), vaskulær ødem, pruritus, atopisk dermatitt, insektbitt, kontakt-type dermatitt så som "urushi kabure" (eføy-forgiftning), neslefeber og ødemisk forstyrrelse ved serum-sykdommer, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt eller korneitt. Videre kan antihistamin-forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, anvendes som supplerende midler for helbredelse av systemisk anafylakse hvor andre autakoider enn histamin kan spille en viktig rolle. Dessuten kan karbostyril-derivatene som fremstilles i henhold
til oppfinnelsen, også anvendes som diagnostiske midler for å måle aktiviteten av utskillelse av mavesaft, særlig mavens surhet.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye karbostyril-derivater og salter derav.
Karbostyrilderivatene og saltene derav som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har den generelle formel (1):
hvor R<1> er et hydrogenatom, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en lavere alkylgruppe som kan ha en fenylgruppe som substituentgruppe ;
R 2 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe;
R 3 er en lavere alkylgruppe med en fenylgruppe som substituentgruppe, eller en fenylgruppe som kan ha 1 til 3 substituent-grupper valgt fra halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere alkoksygrupper;
R 4 er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe;
X er et halogenatom;
Y er en lavere alkylengruppe som kan ha en hydroksylgruppe
som substituent ;
n er 0, 1 eller 2;
karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er en enkelt- eller dobbelt-binding;
forutsatt at når R 3er en lavere alkylgruppe med en fenylgruppe som substituentgruppe , er R 4 hverken en hydroksylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe.
Karbostyril-derivatene og deres salter med den generelle formel (1) har meget god antihistamin-virkning og er nyttige som antihistamin-midler.
Egnede antihistaminpreparater kan inneholde minst ett karbostyrilderivat eller et salt derav med formel XI).som
aktiv bestanddel.
På grunnlag av resultater fra omfattende dyreforsøk er
det funnet at karbostyrilderivatene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har meget gode antihistamin-virkninger med mindre bivirkninger så som sentralnervesystem-regulerende virkning eller 3-adrenerg nerveblokkerende virkning.
I forskjellige artikler i medisinske og farmasøytiske publikasjoner, f.eks. Goodman-Gilman's "YAKURI SHO" (Textbook of Pharmacology) (første bind) - "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), side
781-835 [publisert av Hirokawa Shoten Co., (1974); "SHIN-OYO YAKURIGAKU". (New Applied Pharmacology) av Hiroshi Uno, side
307 til 319 [publisert av Nagai Shoten Co., (1970)],
"SHIN-YAKU TO RINSHO"; (Journal of New Remedies & Clinic) ,
bind 20, nr. 11, side 129-133 (1971); og "KISO TO RINSHO"
(Laboratory and Clinic), bind 10, nr. 10, side 17-27 (1976),
er det beskrevet at generelt hemmer ikke et antihistamin-middel isolering av et histamin av kombinert type som dannes ved antigen-antistoff-reaksjoner ved allergier, men hemmer kombinasjonen (en konkurrerende antagonisme) av et histamin av aktiv type med en histamin-akseptor og oppviser derved antihistamin-virkning. Antihistamin-midlene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er derfor effektive som behandlingsmidler og forebyggende midler for forskjellige allergiske lidelser og symptomer som skyldes kombinasjonen av histamin og histamin-akseptor, f.eks. allergiske symptomer i luftveiene, så som nysing, nesetetthet, stikking i øynene,
nesen og halsen, høyfeber, pollinose, akutt neslefeber (kløe, ødem, utslett o.l.), vaskulær ødem, pruritus, atopisk dermatitt, insektbitt, kontakt-type dermatitt så som "urushi kabure" (eføy-forgiftning), neslefeber og ødemisk forstyrrelse ved serum-sykdommer, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt eller korneitt. Videre kan antihistamin-forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, anvendes som supplerende midler for helbredelse av systemisk anafylakse hvor andre autakoider enn histamin kan spille en viktig rolle. Dessuten kan karbostyril-derivatene som fremstilles i henhold
til oppfinnelsen, også anvendes som diagnostiske midler for å måle aktiviteten av utskillelse av mavesaft, særlig mavens surhet.
Noen karbostyrilderivater som har nyttige farmakologiske virkninger, så som antiinflammatorisk virkning, hemmende virkning på blodplate-aggregasjon, sentralnervesystem-regulerende virkning og |3-adrenerg nerveblokkerende virkning er kjent i litteraturen, f.eks. US-patenter 3.994.900, 4.147.869, tyske off.skrifter 2.302.027, 2.711.719,
japanske utlagte ansøkninger 106977/1975, 142576/1975.
Disse litteratursteder angir imidlertid ikke at karbostyril-derivatene har antihistamin-virkning.
Derimot er det kjent andre karbostyril-derivater med antihistamin-virkning fra annen litteratur, f.eks. tysk off.skrift 2.912.105 og japanske utlagte ansøkninger 16478/1979, 2693/1980, 89221/1980, 89222/1980. Disse karbostyrilderivater med antihistaminvirkning er imidlertid forskjellige fra karbostyrilderivatene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, med hensyn til substituent-type og -stilling.
Karbostyril-derivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har dessuten selektive antihistamin-virkninger, og har mindre sentralnervesystem-regulerende virkning og [3-adrenerg nerveblokkerende virkning sammenlignet med de kjente karbostyril-derivater.
I den generelle formel (1) er spesielle eksempler på 12 3 4 grupper definert ved de respektive symboler R , R , R , R , X og Y vist nedenfor.
Betegnelsen "en lavere alkenylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, og eksempler omfatter en vinylgruppe, en allylgruppe, en 2-butenylgruppe,
en 1-metyl-2-butenylgruppe, en 2-pentenyl-gruppe, en 2-heksenyl-gruppe og lignende.
Betegnelsen "en lavere alkynylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, og eksempler på slike er en etynylgruppe, en propargylgruppe, en 2-butynyl-gruppe, en 1-metyl-2-propargylgruppe, en 2-pentynyl-gruppe, en 2-heksynyl-gruppe og lignende.
Betegnelsen "en lavere alkylgruppe som kan ha en fenylgruppe som substituentgruppe " betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som kan ha en fenylgruppe som substituentgruppe > og eksempler på slike omfatter en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en tert-butylbruppe, en pentylgruppe, én heksylgruppe, en benzylgruppe, en 1-fenyletylgruppe, en 2-fenyletylgruppe, en 3-fenylpropylgruppe, en 4-fenylbutyl-gruppe, en l,l-dimetyl-2-fenyletylgruppe, en 5-fenylpentylgruppe, en 6-fenylheksyl-gruppe, en difenylmetylgruppe og lignende.
Betegnelsen "en lavere alkylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og eksempler på slike er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe,
en isopropylgruppe, en butylgruppe, en tert-butyl-gruppe, en pentylgruppe, en heksylgruppe og lignende.
Betegnelsen "en lavere alkylgruppe med en fenylgruppe som substituentgruppe " betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og med en fenylgruppe som substituentgruppe , og eksempler omfatter en benzylgruppe,
en 1-fenyletylgruppe, en 2-fenyletylgruppe, en 3-fenylpropylgruppe, en 4-fenylbutylgruppe, en 1,l-dimetyl-2-fenyletylgruppe, en 5-fenylpentylgruppe, en 6-fenylheksylgruppe og lignende.
Betegnelsen "et halogenatom" betyr et fluoratom, et kloratom, et bromatom og et jodatom.
Betegnelsen "en lavere alkoksygruppe" betyr en lineær eller forgrenet alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, og eksempler omfatter en metoksygruppe, en etoksygruppe, en propoksygruppe,
en isopropoksygruppe, en butoksygruppe, en tert-butoksygruppe,
en pentyloksy-gruppe, en hekyloksygruppe og lignende.
Betegnelsen "en lavere alkanoylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet alkanoylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og eksempler omfatter en formylgruppe, en acetylgruppe, en propionylgruppe, en butyrylgruppe, en isobutyrylgruppe, en pentanoylgruppe, en tert-butylkarbonylgruppe, en heksanoyl-gruppe og lignende.
Betegnelsen "en lavere alkylengruppe som kan ha en hydroksylgruppe som substituentgruppe " <1> betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer som kan ha en hydroksyl-gruppe som substituentgruppe, og eksempler omfatter en metylengruppe, en etylengruppe, en trimetylen-gruppe, en 2-metyltrimetylengruppe, en 1-metyltrimetylengruppe, en tetrametylengruppe, en pentametylengruppe, en heksa-metylengruppe, en 2-etyletylengruppe, en 2,2-dimetyltrimetylen-gruppe , en 2-hydroksytrimetylengruppe, en 2-hydroksytetrametylen-gruppe, en 3-hydroksypentametylengruppe og lignende.
De nye forbindelsene med formel (1) kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter, f.eks. som vist ved følgende reaksjonsskjema 1.
hvor R , R<2>, R<3>, r<4>, x, Y, n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor, og X"*" er et halogenatom.
Forbindelsene med den generelle formel (1) kan således fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (2) med et kjent piperidin-derivat med den generelle formel (3). Omsetningen kan utføres i fravær eller nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved romtemperatur til ca. 200°C, fortrinnsvis ved temperaturbetingelser i området 60 til 120°C,
i flere timer, opptil 24 timer.
Det er ingen spesielle begrensninger med hensyn til det inerte oppløsningsmiddel, og et hvilket som helst oppløsnings-middel som ikke virker ugunstig på omsetningen kan anvendes, og f.eks. en eter, så som dioksan, tetrahydrofuran (THF), etylen-glykol- dimetyleter, etc, et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen, etc; en lavere alkohol så som metanol, etanol, isopropanol, etc., og et aprotisk polart oppløsnings-middel så som dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO) etc. er eksempler på slike. Omsetningen utføres fordelaktig under anvendelse av en basisk forbindelse som dehydrohalogeneringsmiddel. Det er ingen spesielle begrensninger med hensyn til denne basiske forbindelse, og en hvilken som helst basisk forbindelse kan anvendes, f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, natrium-araid, natriumhydrid, et tertiært amin så som trietylamin, tripropylamin, pyridin, kinolin og lignende. Omsetningen kan også utføres under anvendelse av alkalimetalljodid, f.eks. kaliumjodid eller natriumjodid som reaksjons-akselerator. Forholdet mellom mengden av forbindelsen med den generelle
formel (2) og mengden av forbindelsen med den generelle formel (3) er vanligvis foretrukket slik at sistnevnte anvendes i en ekvimolar mengde eller i overskudd, fortrinnsvis i ekvimolare mengder opp til 5 ganger den molare mengde av førstnevnte,
og mest foretrukket fra den ekvimolare mengde opp til 1,2 ganger den molare mengde av førstnevnte.
Forbindelsene med den generelle formel (2) anvendt som utgangsmateriale ved omsetningen ifølge reaksjonsskjerna 1, omfatter nye forbindelser, og disse kan fremstilles ved omsetningen ifølge reaksjonsskjemaene 2 og 3.
i
hvor R 1 , R 2, X og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er som ovenfor angitt;
R 5 er en lavere alkylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe og n' er 1 eller 2.
hvor R,R,X,X,Y,nog karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor, og X 2er et halogenatom.
En forbindelse med den generelle formel (5) i reaksjonsskjema 2 fremstilles ved omsetning av en hydroksykarbostyril-forbindelse med den generelle formel (4) med et halogeneringsmiddel, eller ved hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel (7) som er fremstilt ved omsetning av en alkoksy- eller alkanoyloksy-karbostyril-forbindelse med den generelle formel (6) med et halogeneringsmiddel. Denne halogeneringen kan utføres under anvendelse av et kjent halogeneringsmiddel, f.eks. fluor, klor, brom, jod, xenon-difluorid, sulfurylklorid, natriumhypokloritt, underklorsyrling, underbromsyrling, blekepulver, jodklorid eller lignende. Mengden av halogeneringsmidlet kan hensiktsmessig varieres meget, avhengig av det antall halogenatomer som skal innføres i utgangsforbindelsen (4) eller (6). For innføring av ett halogenatom, anvendes halogeneringsmidlet vanligvis i en ekvimolar mengde eller i overskudd, fortrinnsvis 1 til 1,5 ganger den molare mengde av utgangsforbindelsen. For innføring av to halogenatomer, anvendes halogeneringsmidlet i 2 ganger den molare mengde til et stort overskudd, fortrinnsvis 2 til 3 ganger den molare mengde av de respektive utgangsforbindelser. Halogeneringen utføres vanligvis i et egnet oppløsningsmiddel, som f. eks. vann, metanol, etanol, kloroform, karbontetraklorid, eddiksyre eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur fra -20 til ca. 100°C, fortrinnsvis ved 0°C til romtemperatur. Omsetningen fullføres i løpet av 30 minutter til 20 timer.
Hydrolysen av en forbindelse med den generelle formel (7) kan varieres avhengig av betydningen av R 5 i formel (7),
5
f.eks., når R er en lavere alkanoylgruppe, utføres hydrolysen under betingelser som er vanlige for hydrolyse av en ester. Spesielt utføres hydrolysen fordelaktig i nærvær av en basisk forbindelse så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, barium-hydroksyd, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat; en mineral-syre så som svovelsyre eller saltsyre; en organisk syre så som eddiksyre, en aromatisk sulfonsyre, i nærvær av et vanligvis inert oppløsningsmiddel så som vann, metanol, etanol, aceton, dioksan, tetrahydrofuran eller benzen. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til ca. 150°C, fortrinnsvis fra 50 til 100°C. Omsetningen fullføres i løpet av 1 til ca. 12
timer. Alternativt,, når R 5 er en lavere alkylgruppe, utføres hydrolysen under betingelser som er vanlige for hydrolyse av en eter. Spesielt utføres omsetningen under anvendelse av aluminiumklorid, bortrifluorid, bortribromid, bromhydrogensyre eller trimetylsilylklorid som katalysator i et egnet opp-løsningsmiddel så som vann, metanol, etanol, benzen, metylen-klorid, kloroform eller lignende, ved temperaturer i området 0 til ca. 200°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til 120°C, 1 flere timer, opptil ca. 12 timer. Ved begge disse hydrolyse-reaksjoner er mengden av den anvendte katalysator ikke kritisk, og vanligvis anvendes et overskudd i forhold til mengden av utgangsforbindelsen som skal hydrolyseres.
Den ønskede forbindelsen med den generelle formel (2)
i reaksjonsskjerna 3 fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (8) med en forbindelse med den generelle formel (9). Omsetningen kan utføres under anvendelse av en base som dehydrohalogeneringsmiddel, i et egnet oppløsnings-middel, ved romtemperatur opp til ca. 200°C, fortrinnsvis ved 50 til 150°C, i flere timer, opptil ca. 15 timer. Det anvendte oppløsningsmiddel er ikke kritisk, og et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen negativt kan anvendes, innbefattet f.eks. de ovennevnte lavere alkoholer, etere, aromatiske hydrokarboner, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller lignende, og ketoner så som aceton, metyletyl-keton eller lignende. Med hensyn til dehydrohalogenerings-midlet er dette ikke kritisk, og en vanlig basisk forbindelse kan anvendes; f.eks. de ovennevnte basiske forbindelser og videre natriummetoskyd, natriumetoksyd, kaliumetoksyd, metallisk kalium eller lignende kan anvendes. Ved denne reaksjonen kan et alkalimetalljodid så som natriumjodid, kaliumjodid eller lignende anvendes som reaksjons-akselerator. Forholdet mellom mengden av forbindelsen med den generelle formel (8) og mengden av forbindelsen med den generelle formel (9) er ikke kritisk, men det er hensiktsmessig at sistnevnte anvendes i ekvimolar mengde eller mer, vanligvis 1 til 1,5 ganger, fortrinnsvis 1 til 1,2 ganger den molare mengde av førstnevnte. Således erholdes en forbindelse med den generelle formel (2) som anvendes som utgangsmateriale for fremstilling av de nye forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsene med de generelle formler (4), (6) og (8)
som anvendes som utgangsmaterialer ved omsetningene i henhold til reaksjonsskjemaene 2 og 3, hvor substituenten R, er forskjellig fra hydrogen, er nye forbindelser. Disse forbindelsene kan lett fremstilles ved anvendelse av et kjent hydroksykarbostyril, hvor R er hydrogen, som utgangsmateriale, omsetning av dette med et halogenid i nærvær av en basisk forbindelse så som et alkalimetall, f.eks. natrium eller kalium, et alkalimetallamid så som natriumamid eller kalium-amid, eller natriumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel så som benzen, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforyltriamid, ved en temperatur på fra 0 til ca. 70°C, fortrinnsvis fra 0°C til romtemperatur,
1 ca. 30 minutter til 12 timer, og derefter hydrolyse av den således dannede forbindelse under tilsvarende betingelser som for hydrolysen av den lavere alkylgruppen i forbindelsen med formel (7) vist i reaksjonsskjerna 2. Ved denne omsetningen kan mengden av den basiske forbindelsen og halogenidet i forhold til mengden utgangsforbindelse hensiktsmessig velges over et vidt område, men vanligvis anvendes en mengde på 2 til ca. 10, fortrinnsvis 2 til 4 ganger den molare mengde av utgangs-materialet.
hvor R"*", R<2>, R<3>, R^, X, X2, Y, n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor.
Ved omsetning av et hydroksykarbostyril-derivat med den generelle formel (8) med en forbindelse med den generelle formel (1), kan den ønskede forbindelse med den generelle formel (1) fremstilles. Reaksjonsbetingelsene er tilsvarende de som anvendes ved dehydrohalogeneringen ifølge reaksjonsskjema å ovenfor.
Forbindelsene med den generelle formel (10) anvendt
ved omsetningen i henhold til reaksjonsskjerna 4, omfatter noen nye forbindelser. Disse kan lett fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til det følgende reaksjonsskjerna 5.
12 3 4
hvor X , X , Y, R og R er som angitt ovenfor.
Omsetningen kan utføres under betingelser som tilsvarer de som anvendes for omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (3) i henhold til det ovenstående reaksjonsskjerna 1.
Videre kan forbindelser med den generelle formel (1) hvor Y betyr en gruppe med formelen -CI^-CH-CH.,, fremstilles
OH
ved fremgangsmåten vist i det følgende reaksjonsskjerna 6.
12 3 4 hvor R,R,R,R,X,n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, X 3 er et halogenatom og Z er en gruppe
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (8) med et epihalogenhydrin med den generelle formel (11) vist i reaksjonsskjerna 6, utføres i nærvær av en egnet basisk forbindelse, så som en uorganisk basisk forbindelse, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, natriumhydrid, natrium-metall, kalium-metall, natriumamid eller lignende, eller en organisk basisk forbindelse så som piperidin, pyridin, trietylamin eller lignende, og i fravær eller nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel som angitt ovenfor, f.eks. en lavere alkohol, et keton, en eter, et aromatisk hydrokarbon, vann eller lignende. Ved denne omsetningen anvendes forbindelsen med den generelle formel (11) vanligvis i ekvimolar mengde eller i overskudd i forhold til forbindelsen med den generelle formel (8), fortrinnsvis i en ekvimolar mengde opp til 5-10 ganger den molare mengde av sistnevnte. Omsetningen kan utføres ved temperaturer fra 0 til 150°C, fortrinnsvis ved fra 50 til 100°C. Ved den ovenstående omsetning reagerer et epihalogenhydrin med den generelle formel (11) med hydroksylgruppen i forbindelsen med den generelle formel (8) for å innføre (2,3-epoksy)propoksy-gruppen eller 3-halogen-2-hydroksy-propoksy-gruppen i denne. Generelt oppnås reaksjonsproduktet som en blanding av disse.
Det således erholdte reaksjonsprodukt kan anvendes som
det er, i form av en blanding, uten rensing for å separere de forskjellige bestanddeler i blandingen, for omsetningen med et piperidinderivat med den generelle formel (3). Alternativt kan reaksjonsproduktet renses ved anvendelse av vanlige rense-metoder, som f.eks. fraksjonert omkrystallisering, kolonnekromatografi eller lignende, for å separere forbindelsen med 2,3-epoksypropoksy-gruppen fra forbindelsen med 3-halogen-2-hydroksypropoksygruppen, og derefter kan de separerte forbindelsene hver omsettes med piperidinderivatet med den generelle formel (3).
Omsetningen av forbindelsen med den generelle formel (12) med en forbindelse med den generelle formel (3) utføres i fravær eller i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til ca. 200°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra 60 til 120°C, og omsetningen fullføres normalt i løpet av noen timer, opptil 2 4 timer.
Ved denne omsetningen er det ingen spesielle begrensninger med hensyn til oppløsningsmidlet, og et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke har en negativ virkning på omsetningen, kan anvendes. Eksempler på slike er de ovennevnte etere, aromatiske hydrokarboner, lavere alkoholer, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller lignende.
Videre kan om nødvendig en vanlig basisk forbindelse inn-føres i reaksjonssystemet.
Den basiske forbindelsen kan f.eks. være en uorganisk base så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, natriumamid, natriumhydrid eller lignende, eller et organisk tertiært amin så som trietylamin, tripropylamin, pyridin, kinolin eller lignende.
Forbindelsen med den generelle formel (3) anvendes vanligvis i ekvimolar mengde eller i overskudd i forhold til mengden av forbindelsen med den generelle formel (12) , fortrinnsvis i ekvimolar til 5 ganger den molare mengden, mest foretrukket i ekvimolar til 1,2 ganger den molare mengden av sistnevnte.
Et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) hvor R<1> er forskjellig fra hydrogen kan fremstilles fra en forbindelse hvor R"<*>" er hydrogen som utgangsmateriale ved en fremgangsmåte som vist i det følgende reaksjonsskjerna 7.
hvor R2 ,R3 ,R4,X,Y,nog karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor,
4 1'
X er et halogenatom, og R er en lavere alkenylgruppe,
en lavere alkynylgruppe eller en lavere alkylgruppe som kan ha en fenylgrupppe som substituentgruppe.
Reaksjonsbetingelsene for omsetningen vist i reaksjonsskjema 7 ovenfor er tilsvarende de som anvendes ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (4), (6) eller (8) hvor R"*" er hydrogen, med et halogenid, bortsett fra at forbindelsen med den generelle formel (13) anvendes i en ekvimolar mengde opp til 3 ganger den molare mengde, fortrinnsvis i en ekvimolar mengde,i forhold til forbindelsen med den generelle formel (lb).
Karbostyrilderivater med den generelle formel (1) hvor karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-k jernen er en dobbeltbinding, kan fremstilles ved dehydrogenering av en forbindelse hvor den tilsvarende karbon-karbon-binding mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er en enkeltbinding. Alternativt kan et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) hvor karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er en enkeltbinding, fremstilles ved katalytisk reduksjon av en forbindelse hvor den tilsvarende karbon-karbon-binding mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er en dobbelt-binding. I sistnevnte tilfelle er det imidlertid ikke hensiktsmessig å anvende slik katalytisk reduksjon på forbindelser som har halogenatom(er), lavere alkenylgruppe(r) eller lavere alkynylgruppe(r) som substituentgruppe(r).
I tillegg til det ovenstående kan karbostyril-derivater med den generelle formel (ld) fremstilles ved fremgangsmåten vist i det følgende reaksjonsskjerna 8. hvor R1, R<2>, R<3>, R<4>, X<3>, n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor, og Z<1> er en gruppe med formelen
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (8) med en forbindelse med den generelle formel (14) som vist i reaksjonsskjema 8, kan utføres under tilsvarende betingelser som de som anvendes for omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (12) med en forbindelse med den generelle formel (3) vist i det ovenstående reaksjonsskjema 6. Videre kan omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (3) med en forbindelse med den generelle formel (11) også utføres under tilsvarende betingelser som for omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (8) med en forbindelse med den generelle formel (11) .
Karbostyril-derivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan lett overføres til sine syreaddisjonssalter ved omsetning med farmasøytisk godtagbare syrer. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av slike syreaddisjonssalter. Eksempler på slike syrer omfatter uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, bromhydrogensyre og lignende og organiske syrer så som eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, malein-syre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, malonsyre, metansulfonsyre, benzoesyre og lignende.
Fra de nye karbostyril-derivatene hvor karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er en dobbelt-binding, dannes lett saltene derav ved omsetning med basiske forbindelser, så som metalloksyder, f.eks. kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller lignende.
De nye karbostyril-derivatene kan danne kvartære salter ved at nitrogenatomet i piperidin-ringen reagerer med en halogenert lavere alkylgruppe som vist i det følgende reaksjonsskjerna 9:
12 3 4
hvor R , R , R , R , Y, n og karbon-karbon-bindingen mellom 3-
og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor;
R er en lavere alkylgruppe og Q er et halogenatom.
Omsetningen kan fordelaktig utføres i et inert oppløsnings-middel. Med hensyn til oppløsningsmidlet, er eksempler på slike en lavere alkohol så som metanol, etanol, propanol eller lignende, et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter så som tetrahydrofuran, dioksan eller lignende, kloroform, trikloretylen, dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO), heksametylfosforyltriamid eller lignende.
Forbindelsen med den generelle formel (15) anvendes normalt i en mengde som er minst ekvimolar i forhold til mengden av forbindelsen med den generelle formel (1), fortrinnsvis i ekvimolar opp til 5 ganger den molare mengde av sistnevnte. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur fra 0 til
ca. 200°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra romtemperatur til 80°C, og omsetningen fullføres i løpet av 1 til ca.
8 timer.
De forbindelser med den generelle formel (le) fremstilt som vist i reaksjonsskjerna 9 hvor Q er et halogenatom med høyere atomnummer enn kloratomet, kan omdannes til forbindelser hvor Q er et kloratom ved omsetning av forbindelsen med sølvklorid. Tilsvarende, når Q betyr et halogenatom med høyere atomnummer enn bromatomet, kan forbindelsen omdannes til en forbindelse hvor Q er brom ved omsetning med sølvbromid. En slik omdannelsesreaksjon for halogenatomet kan fordelaktig utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel så som de ovennevte lavere alkoholer, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller vann. Sølvhalogenidet anvendes i minst ekvimolar mengde i forhold til mengden av utgangsforbindelsen, fortrinnsvis i ekvimolar mengde opp til 6 ganger den molare mengden av sistnevnte. Omsetningen kan utføres ved en temperatur fra 0 til ca. 80°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra romtemperatur til 50°C,
og omsetningen fullføres i løpet av 5 til ca. 24 timer.
De ønskede forbindelsene fremstilt som vist i de ovenstående reaksjonsskjemaer, kan lett isoleres og renses ved vanlige separasjonsmetoder som f.eks. oppløsningsmiddel-ekstraksjon, fortynning, omkrystallisering, kolonnekromatografi og preparativ tynnskikt-kromatografi.
De nye forbindelsene omfatter også de optiske isomerene derav.
Farmakologisk undersøkelse - 1
Undersøkelse på antihistamin- virkning
For å bestemme antihistamin-virkningen til en forbindelse
in vitro, anvendes ifølge en generelt anerkjent metode,
utskåret marsvin-ileum. Farmakologisk undersøkelse av de nye forbindelsene ble utført i henhold til denne metode som følger:
Et hannmarsvin med en vekt på 300 til 500 g ble avlivet
ved uttapping av blodet. Ileum med en lengde på 15 cm,
skåret ut fra det ileocecale område dyppes i en Tyrode-oppløsning (som er fremstilt fra 8,0 g NaCl, 0,2 g KC1,
0,2 g CaCl2, 1,0 g glukose, 1,0 g NaHC03, 0,065 g NaHP04'2H20
og 0,2135 g MgCl2•6H20 i et totalt volum på 1000 ml ved til-setning av vann). Ileum-vevet skjæres til en lengde på
2,5 til 3,0 cm og suspenderes i et organ-bad fylt med 30 ml Tyrode-oppløsning. Organbadet holdes ved en temperatur på 36°C og det innblåses en blandet gass bestående av 5% C02 og 95% 02
i badet. 10 minutter efter innblåsingen settes 10 histamin til badet for å undersøke sensitiviteten til vevet, og det oppnås en reaksjonskurve (kontroll) med hensyn til doseringen av histamin. Efter at histamin-reaksjonskurven (kontroll)
er blitt konstant, tilsettes 10 ^ g/ml av prøveforbindelsen til badet, og ytterligere histamin tilsettes 5 minutter senere for å oppnå dose-reaksjonskurve. Sammentrekning av ileum nedtegnes på en utskriver gjennom en isotonisk transduser [TD-112S fremstilt av Nihon Koden]. Antihistaminvirkningen til prøveforbindelsen bestemmes som pA2~verdi ifølge "Van Rossam"-metoden [J. M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn., 143, 299
(1963)], idet den maksimale sammentrekning av ileum forårsaket
av histamin som vises på kontrollkurven beregnes som 100%. Resultatene er vist i tabell 1.
Undersøkte forbindelser
[Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen (nr. 1-15)]
Farmakologisk undersøkelse 2
U ndersøkelse på akutt toksisitet
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble administrert oralt til hannrotter for å bestemme den akutte toksisitet. Resultatene er vist i tabell 2.
Farmakologisk undersøkelse 3
1) Forsøksmetode
Forsterkende virkning på halotan- bedøvelse
Hanmus av ddy-stammen med ca. 20 g kroppsvekt anvendes. En prøvegruppe består av 10 mus. En vandig Gummi Arabicum sus-pensjon av prøveforbindelsen (80 mg av prøveforbindelsen og 1 g Gummi Arabicum pr. 100 ml fysiologisk NaCl oppløsning) administreres oralt til hver mus i en dose av prøveforbindelsen pr. kg kroppsvekt på henholdsvis 8 g og 32 g. En time efter admini-streringen anbringes hver mus i et gass respirasjonskammer (13 x 13 x 24 cm), og oksygengass inneholdende 4% halotan (2-brom-2-klor-l,1,1-trifluoretan) føres inn i kammeret med en hastighet på 2 1 pr. minutt i 3 minutter. En bedøvet mus tas ut av kammeret, og tiden mellom inntreden av bedøvelse til våkning måles ved hjelp av refleksen til å reise seg opp. Til mus i kontrollgruppen administreres oralt 1% Gummi Arabicum vandig fysiologisk NaCl oppløsning i en dose på 0,1 ml pr. 10g kroppsvekt [Henvisning: M.J. Turnbull og J.W. Watkins: Br. J. Pharmac, 58, 27.35 (1976)]. Resultatene er vist i tabellen som følger.
2. Prøveforbindelse
(1) Kjente forbindelser fra DE-OS 2 912 105
A. 5-[2-hydroksy-3-(4-fenylpiperazinyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid.
B. 7-[2-hydroksy-3-(4-fenylpiperazinyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid. C. 6,8-diklor-5-[2-hydroksy-3-(4-fenylpiperazinyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid. D. 7-[3-(fenylpiperazinyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril
dihydroklorid.
E. l-metyl-5-[2-hydroksy-3-(4-fenylpiperazinyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid.
F. l-benzyl-5-[2-hydroksy-3-(4-fenylpiperazinyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid.
G. l-allyl-5-{.2-hydroksy-3-[ 4-(4-metylfenyl)piperazinyl]-propoksy}-3,4-dihydrokarbostyril.
H. l-benzyl-7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoksy]3,4-dihydrokarbostyril
I. 4-metyl-7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoksy]karbostyril
J. 7-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
K. 7- 3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl]propoksy -3,4-dihydrokarbostyril . L. 7- [3-[3-mety1-4-(4-klorfenyl)piperazinyl]propoksy-3,4-dihydrokarbostyril} dihydroklorid. M. 8-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostryil.
N. 1-(2-propyl)-7-[3-(4-fenylpiperazinylpropoksy]-3,4-dihydrokarbostyril dihydroklorid.
0. 4-fenyl-7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoksy]karbostyril.
P. 7-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Q. 5-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril
dihydroklorid.
R. 7-3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl]propoksy-karbostyril
dihydroklorid.
S. 7-3-[4-(3-fluorfenyl)piperazinyl]propoksy-3,4-dihydrokarbostyril .
Referanse: Fysiologisk saltvann
(2) Forbindélser fremstilt ifølge oppfinnelsen
er forbindelsene 1-15 ovenfor.
3) Forsøksresultater (Tabell)
Oppfinnelsen illustreres' ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler, hvor eksemplene som angår fremstilling av utgangsmaterialer er betegnet Fremstilling, og eksemplene som angår fremstilling av sluttproduktene er betegnet Eksempel.
Fremstilling 1
20,5 g 5-acetyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ble oppløst
i 200 ml eddiksyre, og til denne oppløsning ble satt dråpevis under vann-avkjøling 16 g brom oppløst i 60 ml eddiksyre under omrøring i 30 minutter, og reaksjonen fikk løpe 2 timer ved samme temperatur. Derefter ble 300 ml vann satt til denne reaksjonsblandingen, og den fikk stå i 3 timer, hvorefter krystaller som var dannet i blandingen ble erholdt ved filtrering og omkrystallisert fra metanol. 21 g 8-brom-5-acetyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ble oppnådd i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 237-239°C.
Derefter ble 21 g av det således erholdte 8-brom-5-acetyloksy-3,4-dihydrokarbostyril dispergert i 150 ml 8N saltsyre og oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i 3 timer. Efter at reaksjonsblandingen var avkjølt ble de uoppløselige stoffer erholdt ved filtrering, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra metanol-vann. 14 g 8-brom-5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril ble oppnådd i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 212-213°C.
Fremstilling 2
35,4 g 7-metoksy-3,4-dihydrokarbostyril ble oppløst i
300 ml eddiksyre og under isavkjøling og omrøring ble 27 g sulfurylklorid oppløst i 100 ml eddiksyre tilsatt dråpevis, hvorefter reaksjonsblandingen fikk stå natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i 1 liter isvann, og bunnfallet ble erholdt ved filtrering, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra metanol. 30 g 6-klor-7-metoksy-3,4-dihydrokarbostyril med smeltepunkt 212°C ble oppnådd i form av farveløse, nållignende krystaller. 30 g av det således erholdte 6-klor-7-metoksy-3,4-dihydrokarbostyril ble dispergert i 300 ml 47%ig vandig oppløsning av bromhydrogensyre og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Efter at reaksjonsblandingen var avkjølt ble de uoppløselige stoffer som var dannet erholdt ved filtrering, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra metanol-kloroform. 25 g 6-klor-7-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril med smeltepunkt 264-266°C ble oppnådd i form av farveløse, nållignende krystaller.
Fremstilling 3
16,4 g 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril ble oppløst i 300 ml eddiksyre og under omrøring ved romtemperatur ble 80 ml eddiksyre inneholdende 14 g klor tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble fortsatt 3 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble hellet i 500 ml vann og fikk stå i 1 time.
Det således dannede bunnfall ble erholdt ved filtrering, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra metanol. 16 g 6,8-diklor-5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril ble oppnådd i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 259-260°C.
Fremstilling 4
20,0 g 8-brom-5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril og 18 g kaliumkarbonat ble dispergert i 160 ml isopropanol, derefter ble 40 ml epiklorhydrin tilsatt, og det hele fikk reagere ved 80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og til det således erholdte residuum ble satt 100 ml 2N natriumhydroksyd og omrørt godt. De dannede uoppløselige stoffer ble erholdt ved filtrering, vasket med vann og tørret for å gi rå krystaller. Omkrystallisering av de rå krystallene fra metanol ga 18,5 g 8-brom-5-(2,3-epoksypropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril i form av farveløse, nål-lignende krystaller. Smeltepunkt: 220-222°C.
Fremstilling 5
16,4 g 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril og 3,7 g natriumhydroksyd ble satt til 100 ml metanol og omrørt ved 40-50°C i 3 timer. Derefter ble tilsatt 150 ml epiklorhydrin, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsavkjøling i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra metanol-vann (1:1) for å oppnå 18,5 g 5-(2,3-epoksypropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril med smeltepunkt 172-173°C, i form av farveløse, amorfe krystaller.
Fremstilling 6
16,3 g 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril og 9 g kaliumhydroksyd ble blandet med 150 ml isopropanol og omrørt ved 70-80°C i 30 minutter. Derefter ble tilsatt 25 g 1,3-brom-klorpropan og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Efter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen hellet i 200 ml vandig 2N natriumhydroksyd-oppløsning, og de således dannede uoppløselige stoffer ble erholdt ved filtrering, vasket med vann og tørret. De således erholdte rå krystaller ble omkrystallisert fra etanol for å gi 18,5 g 5-(3-klor-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril i form av farveløse, nål-lignende krystaller. Smeltepunkt: 176-178°C.
Fremstilling 7
24 g 4-fenylpiperidin, 24 g l-klor-3-brompropan og 15 g trietylamin ble blandet med 100 ml dimetylformamid og omrørt ved 50-60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i 200 ml mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, og det organiske skikt ekstrahert med kloroform. Derefter ble kloroformlaget vasket med vann, tørret, og kloroformen fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (for å få bare hoved-produktet ved den øvre del av kolonnen). 15,3 g 1-klor-3-(4-fenylpiperidinyl)-propan ble erholdt i form av et farveløst, oljeaktig stoff. Dette oljeaktige stoff ble destillert under redusert trykk for å
oppnå 11 g av den fraksjon av destillatet som har kokepunkt 112-115°C (0,1 mm Hg). En del av dette destillat ble anvendt i form av hydrokloridet og omkrystallisert fra etanol for å oppnå 1-klor-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propan-monohydroklorid med smeltepunkt 16 7-169°C i form av farveløse, nål-lignende krystaller.
Fremstilling 8
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i Fremstilling 7, ble l-klor-2-metyl-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propan oppnådd i form av et farveløst, oljeaktig stoff. Kokepunkt: 114-116°C/0,1 mm Hg.
Fremstilling 9
16,0 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin, 24 g l-klor-3-brom-propan og 15 g trietylamin ble blandet med 100 ml dimetylformamid og omrørt ved 50-60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i 200 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, og det organiske lag ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble derefter vasket med vann, tørret, og kloroformen fjernet ved destillering. Det således erholdte residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (for å oppnå bare hovedproduktet ved den øvre del av kolonnen). 14,3 g l-klor-3-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidyl) -propan ble oppnådd i form av et farveløst, oljeaktig stoff. Dette oljeaktige stoff ble destillert under redusert trykk for å oppnå en fraksjon av destillatet. Destillat-fraksjonen ble anvendt i form av hydrokloridet og omkrystallisert fra etanol for å oppnå l-klor-3-(4-hydroksy-
4-fenyl-l-piperidyl)-propan-monohydroklorid med smeltepunkt 192-195°C i form av farveløse, nållignende krystaller.
Fremstilling 10
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i Fremstilling 5, ble fremstilt l-allyl-5-(2,3-epoksy)propoksy-3,4-dihydrokarbostyril. Omkrystallisering fra karbontetraklorid ga samme produkt med smeltepunkt på 73,5 - 75,0°C som en farveløs, utydelig form for krystaller.
Eksempel 1
4.8 g 5-(3-klorpropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 4,2 g 4- benzylpiperidin ble blandet med 40 ml toluen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen ble det således dannede bunnfall erholdt ved filtrering, vasket med vann, og derefter omkrystallisert fra etanol for å oppnå 6,3 g (utbytte: 76%) 5- [3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril i form av farveløse, nål-lignende krystaller. Smeltepunkt: 143-145°C.
Eksempel 2
4.9 g 1-metyl-7-(3-klorpropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, 4,2 g 4-benzylpiperidin og 3 g trietylamin ble blandet med 60 ml dimetylformamid. Blandingen ble oppvarmet ved 70-80°C i 8 timer. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk.
Til det således erholdte residuum ble satt 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og derefter ble kloroformen fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble oppløst i 30 ml aceton, under omrøring ble tilsatt en 5% oksalsyre-aceton-oppløsning for å gi pH 4,5, og blandingen fikk derefter stå i ro. Det således dannede bunnfall ble erholdt ved filtrering, vasket med aceton, og derefter omkrystallisert fra etanol-eter for å oppnå 7,9 g (utbytte: 86%) l-metyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat i form av et farveløst pulver. Smeltepunkt: 175-177°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i Eksempel 2, ble de følgende forbindelser i eksemplene 3-16 oppnådd: Eksempel 3.
1-propargy1-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat.
Farveløse, nål-lignende krystaller (fra metanol-eter). Smeltepunkt: 172°C (spaltn.).
Eksempel 4
1-metyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nål-lignende krystaller (fra etanol-eter). Smeltepunkt: 130-133°C.
Eksempel 5 l-heksyl-7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 168-170°C.
Eksempel 6
1- (3-fenylpropyl)-7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-vann). Smeltepunkt: 210-213°C.
Eksempel 7
6,8-diklor-5-[2-metyl-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin).
Smeltepunkt: 125-126°C.
Eksempel 8
5- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 213-215°C.
Eksempel 9
5- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin-benzen). Smeltepunkt: 143-145°C.
E ksempel 10
7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
■Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol). "Smeltepunkt: 175-177°C.
Eksempel 11
7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklbrid.
Gulaktige, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 252-254°C.
Eksempel 12
4- metyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril-monohydroklorid-dihydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 241-242°C.
Eksempel 13
5- [3- (4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 200°C.
Eksempel 14
4-metyl-6- (3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-karbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 256-259°C (spaltn.).
Eksempel 15
4-metyl-6-(3-[4-(4-klorfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 263-265°C.
Eksempel 16
l-isopentyl-6-(2-hydroksy-3-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat. Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 199-201°C.
Eksempel 17
2,7 g 7-(5-brompentoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, 2,0 g 4-benzylpiperidin og 1,5 g trietylamin ble blandet med 30 ml dimetylformamid, og blandingen ble oppvarmet ved 60-70°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og til det således erholdte residuum ble satt en vandig 5% natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, og omrørt. Det således dannede uoppløselige stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. Omkrystallisering fra ligroin ga 3,6 g (utbytte: 88%) 7-[5-(4-benzyl-l-piperidyl)-pentoksy]-3,4-dihydrokarbostyril i form av farveløse, platelignende krystaller.
Smeltepunkt: 100-102°C.
Eksempel 18
2,5 g 4-metyl-6-(3-klorpropoksy)-karbostyril og 1,8 g natriumjodid ble blandet med 50 ml aceton, blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time, og derefter ble 50 ml dimetylformamid tilsatt og aceton fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til det således erholdte residuum ble satt 1,5 g trietylamin og 1,6 g 4-benzylpiperidin, og blandingen ble oppvarmet ved 70-80°C i 7 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble derefter konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og til det således erholdte residuum ble satt 60 ml av en vandig 5% natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og omrørt for å oppnå de uoppløselige stoffene. Disse ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og derefter omkrystallisert fra metanol for å oppnå 3,2 g (utbytte 82%) 4-metyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoksy]-karbostyril i form av gulaktige, prismelignende krystaller. Smeltepunkt: 177-178°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i eksempel 18, ble de følgende forbindelser i eksemplene 19-24 oppnådd: Eksempel 19
4-metyl-7- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 183-184°C.
Eksempel 20
4-fenyl-7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-eter). Smeltepunkt: 238-241°C.
Eksempel 21
4-metyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril. Gulbrune, prismelignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 177-178°C.
Eksempel 22
4-metyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol-aceton-eter) . Smeltepunkt: 217°C.
Eksempel 2 3
4-metyl-6-(3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 256-259°C (spaltn.).
Eksempel 24
4-metyl-6-(3-[4-(4-klorfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 263-265°C.
Eksempel 2 5
2,6 g l-allyl-5-(2-hydroksy-3-klorpropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, 1,5 g trietylamin og 2,0 g 4-benzylpiperidin ble blandet med 30 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 80-90°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 80 ml 5% vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, det organiske lag ble ekstrahert med kloroform, og kloroformlaget ble vasket med vann og tørret. Kloroformen ble derefter fjernet ved destillasjon, det således erholdte residuum oppløst i 30 ml aceton, videre tilsatt 5% oksalsyre-aceton-oppløsning for å
gi pH 4,5, og de dannede krystaller oppsamlet ved filtrering og vasket med aceton. Omkrystallisering fra etanol ga 4,3 g
(utbytte: 82%) l-allyl-5-[2-hydroksy-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat i form av farve-løse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 178-180°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i eksempel 25, ble de følgende forbindelser i eksemplene 26-36 oppnådd: Eksempel 26 l-benzyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol-eter). Smeltepunkt: 213-214°C (spaltn.).
Eksempel 2 7 l-etyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 164-169°C.
Eksempel 28
8-brom-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 165-166°C.
Eksempel 2 9
4-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 207-208°C.
Eksempel 30
6- [2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 31
7- [2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol).
Smeltepunkt: 149-150°C.
E ksempel 32 l-allyl-5-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin).
Smeltepunkt: 92°C.
Eksempel 33 l-allyl-5- [2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Gulaktige, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 208°C (spaltn.).
Eksempel 34
l-metyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooks alat.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol-eter). Smeltepunkt: 150-152°C.
Eksempel 35 l-benzyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 141-143°C.
E ksempel 36
1-isopenty1-6-(2-hydroksy-3-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat. Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 199-201°C.
Eksempel 37
2,4 g l-metyl-5-(2,3-epoksypropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 2,0 g 4-benzylpiperidin ble blandet med 30 ml metanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og
det således erholdte residuum ble oppløst i 30 ml aceton og tilsatt en 5% oksalsyre-aceton-oppløsning under omrøring ved romtemperatur for å regulere pH-verdien til 4,5, og fikk derefter
stå i ro. Det således dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 3,9 g (utbytte: 78%) l-metyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat i form av et farveløst pulver. Smeltepunkt: 150-152°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 37, ble de følgende forbindelser i eksempel 38-47 oppnådd: Eksempel 38
6- [2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 39 l-etyl-5- [2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 164-169°C.
Eksempel 40
8-brom-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 165-166°C.
Eksempel 41
7- [2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 149-150°C.
Eksempel 42
5- [2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 207-208°C.
Eksempel 4 3 l-benzyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 141-143°C.
Eksempel 44
1-isopenty1-6-(2-hydroksy-3-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat. Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 199-201°C.
Eksempel 45
l-metyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooks alat.
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol-eter). Smeltepunkt: 150-152°C.
Eksempel 46 l-allyl-5-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin).
Smeltepunkt: 92°C.
Eksempel 47 l-allyl-5-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Gulaktige, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 208°C (spaltn.).
Eksempel 48
3,8 g 5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og 0,6 g natriumhydrid (50% i olje) ble blandet i 60 ml dimetylformamid under omrøring i 1 time, og derefter ble 1,4 g propargylbromid satt til blandingen og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, og det organiske lag ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørret og kloroformen fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra etanol-saltsyre for å gi 4,1 g (utbytte: 87%) l-propargyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-
c
3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 172°C (spaltn.).
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 48, ble de følgende forbindelser i eksempel 49-54 oppnådd: Eksempel 49
l-metyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-eter). Smeltepunkt: 130-133°C.
Eksempel 50 l-n-heksyl-7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydro-karbos tyr i 1-monooks alat .
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 168-170°C.
Eksempel 51
1-(3-fenylpropyl)-7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-vann). Smeltepunkt: 210-213°C.
Eksempel 52
1-metyl-7- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydro-karbos ty ri 1-monooks alat.
Farveløst, pulverformig stoff (fra etanol-eter).
Smeltepunkt: 175-177°C.
Eksempel 53 l-benzyl-5- [2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 141-143°C.
Eksempel 54
l-isopentyl-6-(2-hydroksy-3-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydro-karbostyril-monooksalat. Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 199-201°C.
Eksempel 55
2,4 g 7-hydroksy-4-fenylkarbostr'yil og 0,8 g kaliumhydroksyd ble blandet med 60 ml metanol og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til det således erholdte residuum ble satt 60 ml dimetylformamid og det hele ble blandet godt, derefter ble 5 g 1-(3-klorpropyl)-4-fenylpiperidin satt til blandingen og oppvarmet til 70-80°C i 8 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, til det således erholdte residuum ble satt 60 ml 5% vandig natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørret og kloroformen fjernet ved destillasjon. Til det således erholdte residuum ble satt 30 ml metanol og 5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble krystallisert med etanol og derefter omkrystallisert fra metanol for å gi 2,8 g (58%) 4-fenyl-7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril-monohydroklorid i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 238-241°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 55, ble de følgende forbindelser i eksempel 56-76 oppnådd: Eksempel 56
l-metyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydro-karbos tyri 1-monooksalat.
Farveløst, pulveraktig stoff (fra etanol-eter).
Smeltepunkt: 175-177°C.
Eksempel 57 l-propargyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydro-karbostyri1-monohydroklorid-monohydrat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-eter). Smeltepunkt: 172°C (spaltn.).
Eksempel 58
l-metyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydro-karbos tyri1-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-eter). Smeltepunkt: 130-133°C.
Eksempel 59 l-heksyl-7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydro-karbos tyri 1-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 168-170°C.
Eksempel 60
1-(3-fenylpropyl)-7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-vann). Smeltepunkt: 210-213°C.
Eksempel 61 l-allyl-5-[2-hydroksy-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 178-180°C.
Eksempel 62
l-metyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol-eter). Smeltepunkt: 150-152°C.
Eksempel 6 3 l-benzyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]- 3,4-dihydrokarbostyri1.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 141-143°C.
E ksempel 64
5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]- 3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 213-215°C.
Eksempel 6 5
5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin-benzen). Smeltepunkt: 143-145°C.
Eksempel 6 6
7- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 175-177°C.
Eksempel 67 l-allyl-5-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin).
Smeltepunkt: 92°C.
Eksempel 68 l-allyl-5-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Gulaktige, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 208°C (spaltn.).
Eksempel 69
4-metyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril. Gul-brune, prismelignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 177-178°C.
Eksempel 70
4- metyl-6- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol-aceton-eter). Smeltepunkt: 217°C.
Eksempel 71
5- [3- (4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril-monohydroklorid. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 200°C.
Eksempel 72
7- [3- (4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Gulaktige, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 252-254°C.
E ksempel 73
4-metyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril-monohydroklorid-dihydrat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 2 41-242°C.
Eksempel 74
4-metyl-6-(3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 256-259°C (spaltn.).
Eksempel 75
4-metyl-6-(3-[4-(4-klorfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 2 6 3-265°C.
Eksempel 76
l-isopentyl-6-(2-hydroksy-3-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)- 3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat. Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 199-201°C.
Eksempel 7 7
2,4 g 6,8-diklor-5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril og
0,8 g granulært kaliumhydroksyd ble blandet med 60 ml metanol og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til det således erholdte residuum ble satt 60 ml dimetylformamid og omrørt godt, derefter 5 g l-klor-2-metyl-3-(4-fenylpiperidyl)-propan og det ble oppvarmet ved 70-80°C i 8 timer under om-røring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, derefter ble 60 ml 5% vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning tilsatt, og det ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, kloroformen ble fjernet ved destillasjon, og det således erholdte residuum ble renset ved silikagel kolonnekromatografi og omkrystallisert fra ligroin for å gi 1,6 g (utbytte: 35%) 6,8-diklor-5-[2-metyl-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril i form av farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 125-126°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 77 ble de følgende forbindelser i eksempel 78-82 oppnådd: Eksempel 78
5- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 143-145°C.
Eksempel 79
7- [5- (4-benzyl-l-piperidyl)-pentoksy]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (fra ligroin). Smeltepunkt: 100-102°C.
Eksempel 80
4-metyl-6-[3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril. Gulaktige, prismelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 177-178°C.
Eksempel 81
4-metyl-7- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 183-184°C.
Eksempel 82
8- brom-5- [2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 165-166°C.
Eksempel 83
1,8 g 1-metyl-5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril og 2,3 g 4-benzyl-l-(2,3-epoksypropyl)-piperidin ble blandet med 30 ml metanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det således erholdte residuum ble oppløst i 30 ml aceton. Derefter ble 5% okalsyre-aceton-oppløsning tilsatt under omrøring ved romtemperatur for å innstille pH-verdien på 4,5, og blandingen fikk stå i ro. Derefter ble det dannede bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og
omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 3,5 g (utbytte: 63%) l-metyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat i form av et farveløst, pulverformig stoff. Smeltepunkt: 150-152°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 83 ble de følgende forbindelser i eksempel 84-94 oppnådd:
Eksempel 84 l-benzyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløst, pulverformig stoff, (fra etanol-eter).
Smeltepunkt: 213-214°C.
Eksempel 85 l-etyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 164-169°C.
Eksempel 86
8-brom-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 165-166°C.
Eksempel 87
5- [2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 207-208°C.
Eksempel 88
6- [2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 170-171°C.
E ksempel 89
7-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 149-150°C.
Eksempel 90 l-allyl-5- [2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 178-180°C.
Eksempel 91 l-allyl-5-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin).
Smeltepunkt: 92°C.
Eksempel 92 l-allyl-5-[2-hydroksy-3- (4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Gulaktige, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 208°C.
Eksempel 9 3
l-metyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol-eter). Smeltepunkt: 150-152°C.
Eksempel 94
5-[2-hydroksy-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-propoksy]-3,4-dihydro-karbos tyri 1-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 199-201°C.
Eksempel 95
2,0 g 5-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og 3 g metyljodid ble blandet med 30 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 50-60°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og
til det således erholdte residuum ble satt 50 ml aceton og omrørt. Det således dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og derefter omkrystallisert fra metanol-etanol for å oppnå 1,7 g 4-fenyl-1-[2-hydroksy-3-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-5-yloksy)-propyl]-1-metyl-piperidiniumjodid i form av et farveløst, pulverformig stoff. Smeltepunkt: 242-243°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 95 ble de følgende forbindelser i eksempel 96 og 97 oppnådd: Eksempel 96
4-fenyl-1-[2-hydroksy-3-(l-allyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-5-yloksy)-propyl]-1-metyl-piperidiniumjodid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol-aceton). Smeltepunkt: 179-180°C.
Eksempel 97
4-benzyl-l-[2-hydroksy-3-(l-benzyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-5-yloksy)-propyl]-1-metyl-piperidiniumjodid. Gulaktige, nållignende krystaller (fra etanol-eter). Smeltepunkt: 135-139°C.
Eksempel 9 8
2,0 g 4-fenyl-l-[3-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yloksy)propyl]-1-metylpiperidiniumjodid-semihydrat ble oppløst i 150 ml metanol og 100 ml vann, og derefter ble 3,0 g sølv-klorid tilsatt, og blandingen ble omrørt på et mørkt og kjølig sted i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og den således erholdte moderluten ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol-aceton-eter for å gi 1,0 g 4-fenyl-1-[3-(2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-7-yloksy)-propyl]-1-metylpiperidiniumklorid-semihydrat i form av farveløse, pulverformige krystaller. Smeltepunkt: 211-213°C.
Eksempel 99
2,4 g 7-(3-klorpropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 4,0 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin ble blandet med 150 ml toluen og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 4 timer. Efter avkjøling
av reaksjonsblandingen ble det dannede bunnfall oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, og derefter omkrystallsert fra etanol. 2,8 g 7-[3-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril ble erholdt i form av farveløse, flaklignende krystaller.
Smeltepunkt: 215°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 99, ble de følgende forbindelser i eksempel 100-107 oppnådd: Eksempel 100
5-[3-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 265-266°C.
Eksempel 101
7- (3- [4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 189-190°C.
Eksempel 102
5- [3- (4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 165°C.
Eksempel 103
7-[3- (4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol) Smeltepunkt: 159-160°C.
Eksempel 104
6- [2-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-etoksy]-karbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel 105
7-(3-[4-hydroksy-4-(4-metylfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 188-189°C.
Eksempel 106
7- (3- [4-hydroksy-4- (2-metoksyfenyl)-1-piperidyl]-propoksy) - 3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra metanol-vann). Smeltepunkt: 239-241°C.
Eksempel 107
4-metyl-6- (3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-1-piperidyl]-propoksy-karbostyril.
Lysegule, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 212-213°C.
Eksempel 108
1,43 g l-metyl-6-(2-brometoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, 1,3 g 4-acetyl-4-fenyl-piperidin og 1 g trietylamin ble blandet med 30 ml dimetylformamid og blandingen ble oppvarmet ved 60-70°C i 5 timer. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og til det således erholdte residuum ble satt 5% vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og omrørt. De uoppløselige stoffer ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, derefter tørret og omkrystallisert fra etanol-vann for å oppnå 1,3 g 1-metyl-6-[2-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-etoksy]-3,4-dihydrokarbostyril i form av farveløse, prismelignende krystaller. Smeltepunkt: 101-103°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 108 ble de følgende forbindelser i eksempel 109-111 oppnådd: Eksempel 109
1-metyl-8- [3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl]-propoksy-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin).
Smeltepunkt: 103-105°C.
Eksempel 110
l-metyl-6-[3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin).
Smeltepunkt: 115-117°C.
Eksempel 111
4- metyl- 6- (3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-1-piperidyl]-Pr°Poksy)-karbostyril.
Lyse gulbrune, nållignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 212-213°C.
Eksempel 112
1,65 g 6-hydroksykarbostyril og 0,75 g granulært kaliumhydroksyd ble blandet med 50 ml metanol og blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til det erholdte residuum ble satt 50 ml dimetylformamid og det hele ble omrørt godt, derefter ble 2,6 g 1-(3-klorpropyl)-4-acetyl-4-fenylpiperidin tilsatt og det ble oppvarmet ved 50°C i 6 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og tilsatt 20 ml 5% vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og omrørt. De uoppløselige stoffene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Efter tørring ble de uoppløselige stoffene omkrystallisert fra etanol for å gi 1,1 g 6-[3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-karbostyril i form av farveløse, prismelignende krystaller. Smeltepunkt: 192,5-194°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 112 ble de følgende forbindelser i eksempel 113-123 oppnådd: Eksempler 113
5- [3-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 265-266°C.
Eksempel 114
7-[3-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 215°C.
Eksempel 115
7-(3-[4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydroka rbostyri1.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 189-190°C.
Eksempel 116
5- [3-(4-acety1-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril .
Lysegule, prismelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 16 5°C.
Eksempel 117
7-[3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 159-160°C.
Eksempel 118
6- [2-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-etoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel 119
7- (3-[4-hydroksy-4-(4-metylfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 188-189°C.
Eksempel 120
7- (3-[4-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra metanol-vann). Smeltepunkt: 2 39-2 41°C.
Eksempel 121
l-metyl-6-[2-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-etoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 101-103°C.
Eksempel 122
1-metyl-8-[4-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin).
Smeltepunkt: 103-105°C.
Eksempel 12 3
4-metyl-6- (3-[4- (4-acetyl-4-fenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-karbostyril.
Lyse gulbrune nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 212-213°C.
Eksempel 12 4
2,0 g 6-[3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og 0,25 g natriumhydrid (50% i olje)
ble blandet i 30 ml dimetylformamid og omrørt i 1 time. Derefter ble 0,7 g metyljodid tilsatt, og det ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 80 ml mettet natriumkloridoppløsning og det organiske lag ble ekstrahert med kloroform og kloroformlaget vasket med vann og tørret. Derefter ble kloroformen fjernet ved destillasjon,
og residuet krystallisert med heksan. De rå krystallene ble omkrystallisert fra ligroin for å gi 1,7 g l-metyl-6-[3-(4-acety1-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 115-117°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 124 ble de følgende forbindelser i eksempel 125-127 fremstilt: E ksempel 125
l-metyl-8-[3-(4-acetyl-4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin).
Smeltepunkt: 103-105°C.
Eksempel 126 l-allyl-5-(2-hydroksy-3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra ligroin-benzen). Smeltepunkt: 141-142°C.
Eksempel 127 l-propargyl-5- (2-hydroksy-3-[4-(4-hydroksy-4-(klorfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin-benzenaceton). Smeltepunkt: 132-134°C.
Eksempel 12 8
2,9 g l-allyl-5-(2,3-epoksypropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 2,3 g 4-acetyl-4-fenyl-piperidin ble blandet med 30 ml metanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det oppnådde residuum ble oppløst i 30 ml aceton.
Under omrøring ved romtemperatur ble en 5% oksalsyre-aceton-oppløsning tilsatt for å innstille pH-verdien på 4,5, og blandingen fikk stå i ro. Det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med aceton. Omkrystallisering fra ligroin-benzen ga 2,72 g l-allyl-5-(2-hydroksy-3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-1-piperidyl]propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril i form av farveløse, prismelignende krystaller. Smeltepunkt: 141-142°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 128, ble de følgende forbindelser i eksempel 129-130 oppnådd:
Eksempel 129 l-propargyl-5- (2-hydroksy-3-[4-(4-hydroksy-4-(2-klorfenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin-benzen-aceton). Smeltepunkt: 132-134°C.
Eksempel 130
4-fenyl-6-(2-hydroksy-3-[4-(4-hydroksy-4-fenyl)]-1-piperidyl)-propoksy-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 177-178°C.
Eksempel 131
1,8 g l-allyl-5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril og 2,6 g 4- acetyl-4-fenyl-1-(2,3-epoksypropyl)-piperidin ble blandet i 30 ml metanol og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det erholdte residuum oppløst i 30 ml aceton. Under omrøring ved romtemperatur ble derefter tilsatt en 5% oksalsyre-aceton-oppløsning for å innstille pH-verdien på 4,5, og blandingen fikk stå i ro. Det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og derefter omkrystallisert fra ligroin-benzen for å oppnå 2,62 g 1-allyl-5- (2-hydroksy-3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril i form av et farveløst, pulverformig stoff. Smeltepunkt: 141-142°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet
i eksempel 131 ble de følgende forbindelser i eksempel 132-133 Oppnådd:
Eksempel 132 l-propargyl-5-(2-hydroksy-3-[4-[4-hydroksy-4-(2-klorfenyl)]-1-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra ligroin-benzen-aceton). Smeltepunkt: 132-134°C.
Eksempel 133
4-fenyl-6-(2-hydroksy-3-[4-(4-hydroksy-4-fenyl)-piperidyl]-propoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 177-178°C.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive karbostyrilderivater og salter derav med den generelle formel (1) hvor R"<*>" er et hydrogenatom, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en lavere alkylgruppe som kan ha en fenylgruppe som substituentgruppe; R 2er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe; R 3er en lavere alkylgruppe med en fenylgruppe som substituentgruppe , eller en fenylgruppe som kan ha 1 til 3 substituent-grupper valgt fra halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere alkoksygrupper; R 4 er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe; X er et halogenatom; Y er en lavere alkylengruppe som kan ha en hydroksyl-gruppe som substituent; n er 0, 1 eller 2; karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er en enkelt- eller dobbelt-binding, forutsatt at når R 3 er en lavere alkylgruppe med en fenylgruppe som substituentgruppe/ er R 4 hverken en hydroksylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel (2) hvor R 1 , R 2, X, Y, n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor; og X"*" er et halogenatom, omsettes med et piperidin-derivat med den generelle formel (3) 3 4 hvor R og R er som angitt ovenfor, b) en hydroksykarbostyril-forbindelse med den generelle formel (8) hvor R 1 , R 2, X, n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, omsettes med en piperidylforbindelse med den generelle formel (10) 3 4 2 hvor R , R og Y er som angitt ovenfor, og X er et halogenatom, c) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (la) 12 3 4 hvor R, R,R,R,X,n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, omsettes en hydroksykarbostyrilforbindelse med den generelle formel (8) hvor R 1 , R 2, X, n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, med en epihalogenhydrin-forbindelse med den generelle formel (11) hvor X 3 er et halogenatom, for å danne et mellomprodukt med den generelle formel (12) hvor R 1 , R 2, X, n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor; Z er en gruppe med formelen (hvor X er et halogenatom), og mellomproduktet med formel (12) omsettes videre med et piperidinderivat med formel (3) hvor R 3 og R 4 er som angitt ovenfor, for å danne det ønskede karbostyrilderivat med den generelle formel (la), d) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (lc) hvor R2 ,R3 ,R4,X,Y,nog karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor; og R 1'er en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en lavere alkylgruppe som kan ha en fenylgruppe som substituentgruppe , omsettes en forbindelse med den generelle formel (lb) hvor R2 ,R3 ,R4,X,Y,nog karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (13) 11 4 hvor R er som angitt ovenfor, og X er et halogenatom, for å danne den ønskede forbindelse med den generelle formel (lc), e) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (ld) 12 3 4 hvor R,R,R,R,X,n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, omsettes en hydroksyl-karbostyrilforbindelse med den generelle formel (8) 1 2 hvor R , R , X, n og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (14) 3 4 hvor R og R er som angitt ovenfor, og Z<1> er en gruppe med formelen - 3 (hvor X er et halogenatom, idet forbindelsen med den generelle formel (14) fremstilles ved omsetning av et epihalogenhydrin med den generelle formel (11) hvor X 3 er et halogenatom, med en piperidinforbindelse med den generelle formel (3) 3 4 hvor R og R er som angitt ovenfor, eller f) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (le) 12 3 4 hvor R,R,R,R,X,Y,nog karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, R er en lavere alkylgruppe, og Q er et halogenatom, omsettes et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) 12 3 4 hvor R,R,R,R,X,Y,nog karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (15) hvor R er en lavere alkylgruppe og Q er et halogenatom.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av l-metyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det 1 2 anvendes utgangsmaterialer hvor R er metyl, R er hydrogen, (X) er hydrogen, hydroksylfunksjonen er i 5-stilling, 3 4 Y er n-propylen, R er benzyl, R er hydrogen og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er en enkeltbinding.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av l-benzyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det 1 2 anvendes utgangsmaterialer hvor R er benzyl, R er hydrogen, (X) er hydrogen, hydroksylfunksjonen er i 5-stilling, n 3 4 Y er 2-hydroksy-n-propylen, R er benzyl, R er hydrogen og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er en enkeltbinding.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 7-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det 1 2 anvendes utgangsmaterialer hvor R er hydrogen, R er hydrogen, (X) n er hydrogen, hydroksyl-funk3 sjonen er i4 7-stilling, Y er 2-hydroksy-n-propylen, R er fenyl, R er hydrogen og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er en enkeltbinding. f) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (le) 12 3 4 hvor R, R, R, R, X,Y, nog karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, R er en lavere alkylgruppe, og Q er et halogenatom, omsettes et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) 12 3 4 hvor R,R,R,R,X,Y,nog karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (15) hvor R er en lavere alkylgruppe og Q er et halogenatom.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av l-metyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det 1 2 anvendes utgangsmaterialer hvor R er metyl, R er hydrogen, (X) er hydrogen, hydroksylfunksjonen er i 5-stilling, n 3 4 Y er n-propylen, R er benzyl, R er hydrogen og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er en enkeltbinding.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av l-benzyl-5-[2-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det 1 2 anvendes utgangsmaterialer hvor R er benzyl, R er hydrogen, (X) er hydrogen, hydroksylfunksjonen er i 5-stilling, n 3 4 Y er 2-hydroksy-n-propylen, R er benzyl, R er hydrogen og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er en enkeltbinding.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 7-[2-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det 1 2 anvendes utgangsmaterialer hvor R er hydrogen, R er hydrogen, (X) er hydrogen, hydroksyl-funksjonen er i 7-stilling, Y n er 2-hydroksy-n-propylen, R 3 er fenyl, R <4>er hydrogen og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er en enkeltbinding.
NO802762A 1979-09-18 1980-09-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive karbo styrilderivater. NO154841C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12045279A JPS5643280A (en) 1979-09-18 1979-09-18 Carbostyril derivative
JP12556579A JPS5649360A (en) 1979-09-28 1979-09-28 2-oxoquinoline derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO802762L NO802762L (no) 1981-03-19
NO154841B true NO154841B (no) 1986-09-22
NO154841C NO154841C (no) 1987-01-07

Family

ID=26458032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802762A NO154841C (no) 1979-09-18 1980-09-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive karbo styrilderivater.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4482560A (no)
AR (2) AR230280A1 (no)
AT (1) AT376972B (no)
AU (1) AU518144B2 (no)
CA (1) CA1151172A (no)
CH (1) CH645892A5 (no)
DE (1) DE3034237A1 (no)
DK (1) DK158984C (no)
ES (1) ES495163A0 (no)
FI (1) FI76322C (no)
FR (1) FR2465732A1 (no)
GB (1) GB2063869B (no)
IT (1) IT1129263B (no)
MX (1) MX6806E (no)
NL (1) NL187912C (no)
NO (1) NO154841C (no)
PT (1) PT71810B (no)
SE (1) SE439632B (no)
SU (1) SU1091857A3 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901336A1 (de) 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
GB8426584D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Beecham Group Plc Compounds
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
DE3784401T2 (de) * 1986-07-31 1993-08-12 Otsuka Pharma Co Ltd Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung.
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
IT1264816B1 (it) * 1993-07-28 1996-10-10 Pergam Srl Procedimento per la preparazione di derivati del procedimento per la preparazione di derivati del 3,4-diidrocarbostirile 3,4-diidrocarbostirile
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
AU2003288755C1 (en) † 2003-01-09 2015-02-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing aripiprazole
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629266A (en) * 1969-03-03 1971-12-21 Miles Lab (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
JPS48103590A (no) * 1972-04-13 1973-12-25
US4256890A (en) * 1972-09-14 1981-03-17 Otsukapharmaceutical Co., Ltd. 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
JPS5239035B2 (no) * 1972-12-14 1977-10-03
JPS5310986B2 (no) * 1974-02-05 1978-04-18
JPS5310989B2 (no) * 1974-04-25 1978-04-18
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
JPS609501B2 (ja) * 1976-05-07 1985-03-11 大塚製薬株式会社 新規３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
CH619453A5 (no) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
JPS5919541B2 (ja) * 1976-03-17 1984-05-07 大塚製薬株式会社 新規３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
GB1574665A (en) * 1976-05-08 1980-09-10 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
JPS6019295B2 (ja) * 1977-03-04 1985-05-15 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体及びその製造法
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5589222A (en) * 1978-12-28 1980-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistaminic agent
JPS5589221A (en) * 1978-12-28 1980-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistaminic agent
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK394080A (da) 1981-03-19
CA1151172A (en) 1983-08-02
AR230059A1 (es) 1984-02-29
GB2063869A (en) 1981-06-10
SU1091857A3 (ru) 1984-05-07
DE3034237C2 (no) 1988-04-21
MX6806E (es) 1986-07-30
PT71810A (en) 1980-10-01
NO154841C (no) 1987-01-07
DE3034237A1 (de) 1981-04-16
ES8200679A1 (es) 1981-11-16
US4482560A (en) 1984-11-13
AU6238180A (en) 1981-05-28
FI802905A (fi) 1981-03-19
IT8068445A0 (it) 1980-09-18
AU518144B2 (en) 1981-09-17
IT1129263B (it) 1986-06-04
ES495163A0 (es) 1981-11-16
PT71810B (en) 1981-07-07
SE8006498L (sv) 1981-03-19
SE439632B (sv) 1985-06-24
NL187912C (nl) 1992-02-17
AR230280A1 (es) 1984-03-01
GB2063869B (en) 1983-05-25
ATA465780A (de) 1984-06-15
DK158984B (da) 1990-08-13
NO802762L (no) 1981-03-19
AT376972B (de) 1985-01-25
NL8005188A (nl) 1981-03-20
FR2465732B1 (no) 1983-06-24
FI76322B (fi) 1988-06-30
DK158984C (da) 1991-01-14
FI76322C (fi) 1988-10-10
CH645892A5 (de) 1984-10-31
NL187912B (nl) 1991-09-16
FR2465732A1 (fr) 1981-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO154841B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive karbo styrilderivater.
US4734416A (en) Pharmaceutically useful carbostyril derivatives
EP1075467B1 (en) Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
US4567187A (en) Carbostyril derivatives and antihistaminic agents containing the carbostyril derivatives
TW498067B (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives
US20060293298A1 (en) Compounds
US5021420A (en) Derivatives of (AZA)naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them
MXPA02002382A (es) Derivados de pirazol.
EP1906964A1 (en) Piperazinone derivatives useful as histamine h3 receptor antagonists and/or inverse agonists
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
JP2544939B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
EP1904484B1 (en) Compounds
EP0335636A1 (en) Antiviral compounds
JPS6332069B2 (no)
JPS628117B2 (no)
JPS6320433B2 (no)
KR840001938B1 (ko) 카르보스티릴유도체 및 그의 염의 제조방법
US20060019964A1 (en) Compounds
JPS6320233B2 (no)
JPS6331445B2 (no)
JPS6254304B2 (no)
JPH07165720A (ja) カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
KR850001796B1 (ko) 카르보스티릴 유도체의 제조방법
JPH07252153A (ja) 抗不整脈剤
NO752811L (no)