NL8005188A - Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en antihistaminemiddelen, die de carbostyrilderivaten bevatten. - Google Patents

Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en antihistaminemiddelen, die de carbostyrilderivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8005188A
NL8005188A NL8005188A NL8005188A NL8005188A NL 8005188 A NL8005188 A NL 8005188A NL 8005188 A NL8005188 A NL 8005188A NL 8005188 A NL8005188 A NL 8005188A NL 8005188 A NL8005188 A NL 8005188A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
piperidyl
propoxy
phenyl
carbostyril
hydroxy
Prior art date
Application number
NL8005188A
Other languages
English (en)
Other versions
NL187912B (nl
NL187912C (nl
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12045279A external-priority patent/JPS5643280A/ja
Priority claimed from JP12556579A external-priority patent/JPS5649360A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NL8005188A publication Critical patent/NL8005188A/nl
Publication of NL187912B publication Critical patent/NL187912B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL187912C publication Critical patent/NL187912C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ί- ' T/ Ν.Ο. 29.W9 -1- —^
Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en antihistaminemiddelen, die de carbostyrilderivaten bevatten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe carbostyrilderivaten» een werkwijze ter bereiding ervan en een antihistamine-preparaat, dat het carbostyrilderivaat of de carbostyrilderivaten als het werkzame bestanddeel respectievelijk de werkzame bestandde- « 5 len bevatten.
Carbostyrilderivaten en hun zouten volgens de uitvinding worden voorgesteld door de algemene formule 1» waarin R een waterstofatoom» een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen» een alkynyl-groep met een klein aantal koolstofatomen of een alkylgroep met een 10 klein aantal koolstofatomen, die één of meer fenylgroepen als sub-stituent(en) kan bevatten voorstelt, R een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een fenylgroep voorstelt, R^ een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen met één of meer fenylgroepen als substituent(en) of een fenylgroep, die 1 -15 5 substituenten kan bevatten zoals één of meer halogeenatomen, één « ij.
of meer alkylgroepen en één of meer alkoxygroepen voorstelt, R een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, X een halogeenatoom voorstelt, Y een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, die 20 één of meer hydroxylgroepen als substituent(en) kan bevatten, n 0, 1 of 2 voorstelt, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en ^f-plaat-sen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, met dien verstande dat, wanneer R^ een alkylgroep met één of meer fenylgroepen als substituent(en) voorstelt, R geen hydroxylgroep of 25 een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen is.
De carbostyrilderivaten en hun zouten voorgesteld door de algemene formule 1 Van de onderhavige uitvinding hebben uitstekende anti-histaminewerkingen en zijn geschikt als antihistaminemiddelen.
De onderhavige uitvinding verschaft antihistaminemiddelen, die 30 ten minste één carbostyrilderivaat of zout daarvan, zoals hiervoor vermeld als het werkzame bestanddeel, bevatten.
Als resultaten bekend uit uitgebreide dierproeven hebben de carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding uitstekende an-tihistaminewerkingen met minder neveneffekten, zoals een regelend 35 effekt op het centrale zenuwstelsel of een β-adrenergisch zenuw-blokkerend effekt.
Er is in verschillende artikelen van medische en farmaceutische 8005188 -2- publikaties, bijvoorbeeld Goodman-Gilman's "YAKURI SHOM (Textbook of Pharmacology) (eerste deel)-"YAKUBUTSU CHIEYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), bladz. 781-835 [gepu-bliceerd door Hirokawa Shoten Co., (197^)? "SHIN-OYO YAKURIGAKU" 5 (New Applied Pharmacology) door Hisoshi Uno, bladz. 307 tot 319 [gepubliceerd door Nagai Shoten Co., (1970)]; "SHIN-YAKU TO RINSHO” (Journal of New Remedies & Clinic), 20, nr. 11 (1971)i bladz. 129-133; en "KISO TO RINSHO" (Laboratory and Clinic), 10, nr, 10 (1976), bladz. 17-27 beschreven, dat in het algemeen een antihistaminemid-10 del niet de isolatie remt van een gecombineerd type histamine gevormd door de antigeen-antilichaamreactie bij allergieën, maar de combinatie (een concurrerend antagonisme) remt van een actief type histamine met een histamine-acceptor om een antihistamine-effekt te laten zien. De antihistaminemiddelen van de onderhavige uitvinding 15 zijn daarom effektief als behandelingsmiddelen en profylactische middelen voor verschillende allergische ziekten en symptomen veroorzaakt door de combinatie histamine en histamine-acceptor, bijvoorbeeld allergische symptomen in het ademhalingskanaal, zoals niezen, snuiven, prikkeling van ogen, neus en keel, hooikoorts, pollinosis, 20 acute uriticaria (jeuk, oedeem en dergelijke) vasculair oedeem, pruritus, atopicale dermatitis, insektenbeet, dermatitis van het con-tacttype zoals "urushi kabure" (ivy poisoning), urticaria en endemische ongeregeldheden in serumziekte, allergische rhinitis, allergische cunjunctivitis of corneitis. Voorts kunnen de antihistamine-25 middelen van de onderhavige uitvinding ook gebruikt worden als aanvullende middelen voor het genezen Van systemische anafylaxis, waarin autacoïden anders dan histamine een belangrijke rol kunnen spelen. Ook kunnen de carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding gebruikt worden als diagnotische reagentia voor het meten van de acti-30 viteit van uitscheiding van maagsap.
Sommige carbostyrilderivaten met geschikte farmacologische effekten, zoals een anti-ontstekingseffekt, een remmend effekt op de bioedplaatjeaggregatie, een controlerend effekt op het centrale zenuwstelsel en een β-adrenergisch zenuw-blokkerend effekt zijn be-35 kend in de literatuur, bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooischriften 3·99^·990. ^.1^7·869* de Duitse Offenlegungsschriften 2.302.027 en 2.711.719 en de Japanse octrooiaanvragen 106977/1975 en 1^2576/1975. Echter beschrijven deze bekende literatuurplaatsen niet, dat deze carbostyrilderivaten antihistamine-effekten hebben. Anderzijds zijn **0 andere carbostyrilderivaten bekend met antihistamine-effekten in an- 8005188 e i -3- dere literatuur, bijvoorbeeld bet Duitse Offenlegungsschrift 2.912.105 en de Japanse octrooischriften 164-78/1979» 2693/1980, 89221/1980 en 89222/1980. Echter zijn deze carbostyrilderivaten met antihistaminewerking bekend in de literatuur verschillend van de 5 carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding met betrekking tot het type en de gesubstitueerde plaatsen van de gesubstitueerde groepen.
Ook hebben de carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding selectieve antihistaminewerkingen, maar hebben kleinere eigen-10 schappen van het centrale zenuwsysteem controlerende werking en β-adrenergische zenuwblokkeringseffekten in vergelijking met de carbostyrilderivaten, die in de literatuur bekend zijn.
In de algemene formule 1 hebben de voorbeelden van groepen ge- 12 3 4 definieerd in de respectievelijke symholen R , R , B , B , X en T 15 de hierna gegeven betekenissen.
De uitdrukking "een alkenylgroep met een klein aantal koolstof-atomen" betekent een rechte of vertakte alkenylgroep met 2-6 kool-stofatomen en de voorbeelden hiervan zijn vinyl, allyl, 2-butenyl, 1- methyl-2-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl en dergelijke.
20 De uitdrukking "een alkynylgroep met een klein aantal koolstof- atomen" betekent een rechte of vertakte alkynylgroep met 2-6 kool-stofatomen zoals bijvoorbeeld ethynyl, propargyl, 2-butynyl, 1-methyl- 2- propargyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl en dergelijke.
De uitdrukking " een alkylgroep met een klein aantal koolstofa-25 tomen die één of meer fenylgroepen als substituent(en) kan bevatten" betekent een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die één of meer fenylgroepen als substituent(en) kan bevatten zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl, benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1.1-30 dimethyl-2-fenylethyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, difenylmethyl en dergelijke.
De uitdrukking "een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen" betekent een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, 35 pentyl, hexyl en dergelijke.
De uitdrukking "een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen met één of meer fenylgroepen als substituent(en)" betekent een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met één of meer fenylgroepen als substituent(en) zoals benzyl, 1-fenylethyl, 2-40 fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1.1-dimethyl-2-fenylethyl, 8005188 -4- 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, difenylmethyl en dergelijke.
De uitdrukking "een halogeenatoom" betekent een fluoratoom, een chlooratoom, een broomatoom en een joodatoom.
De uitdrukking "een alkoxygroep met een klein aantal koolstofa-5 tomen" betékent een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 kool-stofatomen zoals methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.-butoxy, pentyloxy, hexyloxy en dergelijke.
De uitdrukking " een alkanoylgroep met een klein aantal kool-stofatomen" betekent een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1-6 10 koolstofatomen zoals formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert.butylcarbonyl, hexanoyl en dergelijke.
De uitdrukking "een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen, die één of meer hydroxylgroepen als substituent(en) kan bevatten" betekent een rechte of vertakte alkyleengroep met 1-6 kool-15 stofatomen, die één of meer hydroxylgroepen als substituent(en) kan bevatten, zoals methyleen, ethyleen, trimethyleen, 2-methyltrimethy-leen, 1-methyltrimethyleen, tetramethyleen, pentamethyleen, hexamethy-leen, 2-ethylethyleen, 2.2-dimethyltrimethyleen, 2-hydroxytrimethy-leen, 2-hydroxytetramethyleen, 2.3-dihydroxytetramethyleen, 3-hy-20 droxypentamethyleen en dergelijke.
Tot typische verbindingen vallend onder de carbostyrilderivaten voorgesteld door de algemene formule 1 behoren de volgende. De betekenis van "3.4-dehydroverbinding" zoals vermeld aan het einde van de naam van elke verbinding wil zeggen, dat een verbinding een dub-25 bele binding heeft tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilske-let.
5- [2-Hydroxy -3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
6- [2-Hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propxy]-3*4-dihydrocarbo-30 styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7- [2-Hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3*4-dehydroderivaat ervan.
35 1-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-di- hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Methyl-δ-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-allyl-5-L 2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-5.4-dihy-40 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8005188 -5- 1-Allyl-7-[2-hydroxy-3-(4-f enyl-1-pi peridyDpr opoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1 -Benzyl-5-[2-hydroxy-3- (4- f enyl-1 -piperidyl) -propoxy] -3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5 1-(4-Fenylbutyl)-6-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-7-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Propargyl-5-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-10 dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Propargyl-7-[2-hydroxy·-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroverbinding ervan.
6-Chloor-5-[2-hydroxy-3-(if-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.ii—dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
15 1-Methyl-5-broom-6-[2~hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]- 3.^-dihydrocarbostyril en het 3·4-dehydroderivaat ervan.
6-Fluor-7-[2-hydroxy-3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-5-chloor-8-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-20 3·^-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
6.8-Dichloor-5-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxyJ-3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
6- Chloor-8-br oonj-7-[2-hydroxy-3- (4-fenyl-1 -piperidyl )propoxy] - 3.4- dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
25 1-Methyl-5.6-dibroom-8-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)pro- poxy] -3·4-dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
• 6-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3. dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7- [2-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-30 styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-1 -pi peridyl )propoxy] -3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1 -Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1 -piperidyl )pr opoxy ] -3. 4-di-hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
35 8-L 2-Hydroxy-3-(4-benzy1-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo- styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3·4-dehydroderivaat ervan.
1-Methy1-7-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-di-40 hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8 0 0 5 1 8 8 -6- 1 -Propargyl-7-[2-hydroxy-3- (*t-benzylpiper idyl) propoxy]-3.dihydrocarbostyril en het 3«4-dehydroderivaat ervan.
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(if-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.lf-di-hydrocarbostyril en bet 3·^-'dehydroderivaat ervan.
5 8-Broom-5-[2-hydroxy-3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3·1*—di- hydrocarbostyril en het JA-1dehydroderivaat ervan.
1-Methyl-6-chloor-7-[2-hydroxy-3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]- 3.^-dihydrocarbostyril en het 3»^-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-6.8-dichloor-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-10 propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
1-Allyl-6-chloor-7-[2-hydroxy-3-(lf-benzyl-1-piperidyl)propoxy]- 3. *f—dihydrocarbostyril en het 3. ^-dehydroderivaat ervan.
6.8-Dibroom-5- [ 2-hydroxy-3- (*f-benzyl-1 -piperidyl) propoxy]-3. *f-dihydrocarbostyril en het 3·**—dehydroderivaat ervan.
15 5-{2-Hydroxy-3-[^-(2-fenylethyl)-1-piperidyl]-propoxyJ-3.ii—di- hydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan·.
1 -Methyl-7- {2-hydroxy-3-[i<— (1 -f enyle thyl )-1 -piperidyl] pr opoxy} - 3.^-dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan, 1-benzyl-5- (2-hydr oxy-3-[if-(if-fenylbutyl )-1-piper idyl] propoxyj -20 3.^-dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
5-(^-Benzyl-1-piperidylmethoxy)-3.^-dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
5-[2-(^-benzyl-1-piperidyl)ethoxy]-3.^-dihydrocarbostyril en het 3 A-dehydroderivaat ervan.
25 7-[2-(4—Benzyl-1-piperidyl)ethoxy]-3.i<—dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
5- [5-(^-Benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril en het 3·^-dehydroderivaat ervan.
6- [3-(^-Benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril en 30 het 3.^-dehydroderivaat ervan.
7- [3-(^-Benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3»*l— dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
8- [3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril en het 3A-'dehydroderivaat ervan, 35 5-[^-(^-benzyl-1-piperidyl)butoxy]-3.^-dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
7-[5-(4-Benzyl-1-piperidyl)pentyloxy]-3.^-dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
7-[6-(4-Benzyl-1-piperidyl)hexyloxy3-3.^-dihydrocarbostyril en kO het 3.^-dehydroderivaat ervan.
8005188 i ·* -7- 1 -Methyl-5-[3- (4-benzyl-1-piperidyl) propoxy]-3-4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1 -Methyl-7-[3- (4-benzy 1-1 -piper idyl) propoxy ] -3. 4-dih.ydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5 1-Hexyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo- styril en het 3Λ-dehydroderivaat ervan.
1-Allyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3Λ-dihydrocarbo-styril en het 3«4-dehydroderivaat ervan.
1-Allyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-10 styril en het 3*4-'dehydroderivaat ervan.
1-(1-Methylallyl)-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Propargyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocar-bostyril en het 3«4-dehydroderivaat ervan.
15 1-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-5.4-dihydrocar- bostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3. 4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1 - (4-Fenylbutyl) -7- [3- (^-benzyl-1 -piper idyl) propoxy ] -3. 4-dihy-20 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5- [3-(A“ (2-Fenyle thyl )-1 -piperidyl] propoxy j-3. 4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan·.
25 7-{3-[4-(2-Fenylethyl)-1-piperidyljpropoxyj-3.4-dihydrocarbo- styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan·, 1-Benzyl-5-f3-[4-(2-fenylethyl)-1-piperidyl]-propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3*4-dehydroderivaat ervan.· 1-Benzy1-7-{3-[4-(1-fenylethyl)-1-piperidyl]propoxy]-3.4-dihy-30 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 1-Methyl-5-{3-[4-(4-fenylbutyl)-1-piperidyl]-propoxyj-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 1 -Methyl-7- {3-J.4- (6-f enylhexyl )-1 -piperidyl] propoxyj -3.4-dihy-drocarbostyril en het 3·4-dehydroderivaat ervan.· 35 8-Br oom-5-[3- (4-benzyl-1 -piperidyl )propoxy]-3. ^t—dihy drocarbo styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Methyl-5-broom-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
6- Fluor-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-40 styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8005188 -8- 1-Benzyl-é-chloor-S-^-C^-benzyl-l-piperidyl )-ethoxyj-3. *»-di-hydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-5-chloor-8-[3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxyJ-3. **-dihy-drocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
3 1-Benzyl-6-chloor-7-[3-(^-benzyl-1-piperidyl)ethoxyJ-3.if-dihy- drocarbostyril en het 3A-dehydroderivaat ervan.
6.8- Dichloor-5-[3-(4—benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3 Λ-dihydr o-carbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
6-Chloor-8^-broom-7-[3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.i<—dihy-10 drocarbostyril en het J>A-dehydroderivaat ervan.
5- [3-(if-Fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.1·—dihydrocarbostyril en het 3A-dehydroderivaat ervan.
6- [3-(4~Fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
15 7-[3-(^-Fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.i»—dihydrocarbostyril en het 3Λ-dehydroderivaat ervan.
8-[3-(^-Feny1-1-piperidyl)propoxy]-3Λ-dihy dr ocarbostyr i 1 en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
1 -Methyl-5-[3- (^-f enyl-1 -piperidyl) propoxy j-3. ^f-dihydrocarbo-20 styril en het 3Λ-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-7-[3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3A-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-5-[3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbo-styril en het 3·^-dehydroderivaat ervan.
25 1 -Methyl-7-[ 3- (**- f enyl-1 -piperidyl) propoxy] -3A-dihydr ocarbo- styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
1-Fropargyl-7-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3 Λ-dihydr ocar-bostyril en het 3«^-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-6-chloor-5-[3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-30 drocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
6.8- Dichloor-5-[3-(enyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydro-carbostyril en het 3-^-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-6.8-dichloor-5-[3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril en het 3A-dehydroderivaat ervan, 35 1 -Methyl-6-chloor-7-[3- (^-fenyl-1 -piperidyDpropoxy ]-3. Jf-dihy- drocarbostyril en het 3·**-dehydroderivaat ervan.
1-Hexy l-7-[3-(^-f enyl-1-piperidyDpropoxy]-3. ^-dihydrocarbosty-ril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-(3-Fenylpropyl)-7-[3-(*»—f enyl-1-piperidyl)propoxy]-3Λ-dihy-kO drocarbostyril en het 3·^-dehydroderivaat ervan.
8005198 * i -9- 5-[2-Methyl-3-(^-^benzyl-1-piperidyl)propoxyJ-3.*t—dihydrocarbo-styril en het 3Λ-dehydroderivaat ervan.
7-[2-Methyl-3-(i<—ben3yl-1-piperidyl)propoxyJ-3.^-dihydrocarbo-styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
5 7-[2.2-Diraethyl-3-(i<—benzyl-1-piper idyl }propoxy]-3. ^-dihydrocar- bostyril en het 3·^-dehydroderivaat ervan.
1-Methyl-5-[2-me thyl-3-(^-benzyl-1-piperidyl) propoxy]-3. *«—dihy-drocarbostyril en het 3. dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-7-[2-methyl-3-(2f-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.l»-dihy-10 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5- [2-Methyl-4-(fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.il·-dihydrocarbosty-ril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
7-[ 2-Methyl-if- (fenyl-1 -piperidyl) propoxy] -3. 4·-dihydrocar bos ty-ril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
15 1-Methyl-5-[2-methyl-3-(l<— fenyl-1 -pi peri dyl) propoxy]-3.4-dihy- drocarbostyril en het 3.*f-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-7-[2-methy1-3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
6- Ghloor-5-[2-methyl-3-(1l—fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.2*—dihy-20 drocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
4-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.*»—dihydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
4-Methyl-6-[3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbo-styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
25 ^-Methyl-7-[3-(^-henzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbo- styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
1. *t-Dimethyl-5-[ 3-(^-benzy 1-1-piper idyl)-propoxy]-3. ^-dihydro-carbostyril en het 3 A-dehydroderivaat ervan, 1-Benzyl-4-me thy 1-7-benzyl-1 -pi peridyl) propoxy]-3. ^f-dihy-30 drocarbostyril en het 3·^-dehydroderivaat ervan.
if-Me thyl-5-[3-(^-fenyl-1-pi per idyl) propoxy]-3. ^-dihydrocarbo-styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
2f-Methyl-7-[3-(^-fenyl-1 -piperidyl)propoxy]-3.^f-dihydrocarbo -styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
35 1.4-Dimethyl-7-[3-(ii—fenyl-1-piper idyl) propoxy]-3.^-dihydrocar- bostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
if-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(^-henzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.*»—dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-7-[2-hydroxy-3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-di-40 hydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
8005188 -ΙΟΙ .4-Dimethyl-5-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7-[2-Hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5 4-Fenyl-5-[3- C4-benzyl-1-piperidyl )pr opoxy ] -3. *1—dihydrocarbo styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-4-fenyl-3-[ 3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Methyl-4-fenyl-5-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydro-10 carbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan, 4-Fenyl-7-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbosty-ril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
4-Fenyl-5- [ 2-hydr oxy-3- (4-benzyl-1 -piperidyl) propoxy] -3.4—dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
15 1-Methy1-4-feny1-7-[2-hydroxy-5-(4-benzy1-1-pi peridy1)pr opoxy]- 3.4-dihydrocarbostyril en het 3»4-dehydroderivaat ervan, 4- Fenyl-7-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-4-fenyl-5-[2-(hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)pr opoxy]-20 3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
6- Chloor-7- {3-[4-(2.3-dirae thylfenyl)-1-piperidyl]propoxy]— 3.4-dihydrocarbostyril en het 3-4-dehydroderivaat ervan. · 5- {3-[4-(2-Fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan·.
25 7-{3-[4-(3-0hloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihydrocarbo- styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 6- {3-[4-(4-Chloorfenyl)-1-piperidyl]-propoxyj-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 7- [3-[4-(3.4-Dichloor fenyl)-1-piperidyl]propoxyJ-3.4-dihydrocar-30 bostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7- {3-[4-(2-Fluor fenyl)-1-piperidyl]propoxyJ-3·4-dihydrocarbosty-ril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-[3-[4-(2-Methylfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3·4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
35 6^{3-[4-(3-Ethylfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihydrocarbo styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan·.
7-{3-[4-(4-Methylfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 7-[3-[4-(2.3-Dimethylfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihydro-40 carbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8005188 i * -11- 5—[3-[^-(^-Methoxyf enyl )-1-piper idyl] propoxy j^-^-dihydrocarbo-styril en het 3·^-dehydroderivaat ervan.
7— [3-[4—(2-Ethoxyfenyl)-1-piperidyl]-propoxyj-3·4-dihydrocarbo-styril en het 3·^-dehydroderivaat ervan.
3 δ-(3-Methoxyfenyl)-1-piperidylj propoxyj-3 Λ-dihydrocarbo- styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan. · 8- {3-[Λ-(3-Methoxyfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.dihydrocarbo-styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan. · 7-{3-[^-(3.^-Dimethoxyfenyl)-1-piperidyl]propoxy]-3.^-dihydro-10 carbostyril en het 3· dehydroderivaat ervan.· 7-{3~[(3·^·5-Trime thoxyfenyl)-1-piperidylj propoxyj-3.^-dihy-drocarbostyril en het 3·**—dehydroderivaat ervan.· 7“{3—[*·—(2-Chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxy]— 3·4-dihydrocarbo-styril en het 3Λ-dehydroderivaat ervan.· 13 5-{3-[^-(4—Fluorfenyl)-1-piperidylJpropoxyj-3.^-dihydrocarbosty- ril en het 3·^-dehydroderivaat ervan.
5-^3-[^-(3-Methylfenyl)-1-piperidylJpropoxyj-3.^-dihydrocarbo-styril en het 3-*t—dehydroderivaat ervan.· 7-^3-(2-Methoxyfenyl)-1-piperidylJpropoxy]—3·^-dihydrocarbo-20 styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan. · 5-[2-Hydroxy-3-[*·—(2-fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxy J-3.dihy-drocarbostyril en het 3-^-dehydroderivaat ervan. · 7-{2-Hydroxy-3-[i<— (4—chloor f enyl)-1-piper idyl]propoxy j-3 Λ-di-hydrocarbostyril en het 3*4—dehydroderivaat ervan.· 25 7-^2-Hydr oxy-3-[i*— (2-me thoxy f enyl) -1 -piper idyljpr opoxy j-3.
dihydrocarbostyril en het 3Λ-dehydroderivaat ervan·.
7-{2-Hydroxy-3-[if— (3. k. 5-trimethoxy f enyl) -1 -piper idyl] propoxy] - 3.^-dihydrocarbostyril en het 3»b-dehydroderivaat ervan.
7-[2-Hydroxy-3-[^-(2-methylf enyl )-1-pi per idyl] propoxy]·-3.di-30 hydrocarbostyril en het 3·^-dehydroderivaat ervan.· 7- f2-Hydroxy-3-[4-(2.3-dimethyIfenyl)-1-pi per idyl]propoxy]-3.4— dihydrocarbostyril en het 3·4-<dehydroderivaat ervan.
7-[2-Hydroxy-3-[4-(3-methylfenyl)-1-piperidyl]propoxy]-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3*^-dehydroderivaat ervan.· 35 4-Methyl-7-(3-[4-(2-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-5.4-dihy- drocarbostyril en het 3.4-<dehydroderivaat ervan. · 4-Methyl-5- [3- [4- (3-methoxy fenyl) -1 -piper idyl] propoxyj -3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.· 4- [Methyl-7- [2-hydroxy-3-{4- (2-me thoxy fenyl )-1 -piperidyl]pro-40 poxy j-3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat erva n·.
8005188 -12- 5-f3-[^-(2-Fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxyJ-3.it-dihydrocarbo-styril en bet 3.^-dehydroderivaat ervan·.
7-[3-[^-(*t—Fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan·.
5 5- {3-[4— ( 3-Methy If enyl) -1 -piperidy l] propoxyj -3. A—dihydrocarbo- styril en het 3·**—dehydroderivaat ervan.· 7-[3-[^-(3-Methoxyfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3»^-dihydrocarbo-styril en het 3.^-dehydroderivaat ervan. · 5-^2-Hydroxy-3-[^-(2-fluorfenyl)-1-piperidyljpropoxyj-3.4-di-10 hydrocarbostyril en het 3Λ-dehydroderivaat ervan·.
7-^2-Hydr oxy-3-[*f-(2-methoxy fenyl )-1-pipe ridyl]propoxy}-3.^-di-hydrocarbostyril en het 3A-dehydroderivaat ervan. · 7- ^2-Hydroxy-3-[i)— (3-chloorfenyl )-1 -piperidyl]propoxyj -3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.· 15 if-Fenyl-1-[3-(2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-7-yloxy)propyl]- 1-methylpiperidiniumjodide.
4-Fenyl-1-[3-(2-oxo-1.2.3·^-tetrahydrochinolin-5-yloxy)propoxy]- 1-methylpiperidiniumjodide.
*f-Fenyl-1-[3-0-methyl-2-oxo-1.2.3 A-tetrahydrochinolin-7-yloxy )-20 propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
4*-Fenyl-1-[3-(l-allyl-2-oxo-1.2.3·^-tetrahydrochinolin-7-yloxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
4*-Fenyl-1-[3-(1-benzyl-2-oxo-1,2.3.^-tetrahydrochinolin-3-yloxy)-propyl]-1-ethylpiperidiniumchloride· 25 ^-Fenyl-1-[3-(l-propargyl-2-oxo-1,2.3.i+-tetrahydrochinolin-5- yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumchloride.
4-Fenyl-1-[3-(6-chloor-2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-7-yl- oxy)propyl]-1-methylpiperidiniumchloride.
4-(2-Fluorfenyl)-1-[3-(2-oxo-1.2.3.tetrahydrochinolin-5-yl-30 oxy)propyl]-1-methylpiperidiniumchloride.
(3-Chloor fenyl) -1 -[ 3- (2-oxo-1.2. 3. t e trahydr ochinolin-7-yl-oxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
^-(3.^-Dichloorfenyl)-1-[3-(2-oxo-1.2.3.4-tetrahydrochinolin-7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumj odide.
35 4-(2-Methylfenyl)-1-[3-(2-oxo-1,2.3.^-tetrahydrochinolin-5-yl- oxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
4-(if-Methylfenyl)-1-[3-(2-oxo-1.2.3 A-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)propyl]-1-me thylpiperidiniumchloride.
^-(2.3-Dimethylfenyl)-1-[3-(2-oxo-1.2.3.'tetrahydrochinolin-40 7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumchloride.
8005188 « i.
-13- 4- (4-Methoxyfenyl) -1 - [ 3- (2-oxo-1.2,3.4-t e trahydrochinolin-5-yl-oxy)propyl]-1-me thylpiperidiniumchloride.
4-(2-Methoxyfenyl)-1-[3-(2-oxo-1 ^^.^-tetrahydrochinolin^-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
5 (3.4-Dimethoxyfenyl)-1-[3-(2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin- 7-yloxy )propyl}-1 -methylpiperidiniumj odide.
4-(3.4.5-Trimethoxyfenyl)-1-[3-(2-oxo-l.2.3.4—tetrahydrochino-lin-7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumchloride, 4-Benzyl-1-[3-(2-oxo-1.2.3.te trahydrochinolin-5-yloxy)pr opyl]-10 1-methylpiperidiniumjodide.
4-Benzyl-1-[3-(2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-7-yloxy)propyl]- 1-methylpiperidiniumchloride.
4-Fenyl-1-[3-(2-OXO-1.2-dihydrochinolin-7-yloxy)pr opyl]-1-methyIpiperidiniumjodide.
15 4-(4-Fluorfenyl)-1-[3-(2-oxo-1.2-dihydrochinolin-7-yloxy)propyl]- 1-methylpiperidiniumjodide.
4-(3-Methylfenyl)-1-[3-(2-oxo-1.2-dihydrochinolin-5-yloxypropyl] -1-methyIpiperidiniumjodide.
4-(3-Methoxyfenyl)-1-[3-(2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yloxy)-20 propyl]-1-methylpiperidiniumchloride.
4-Benzyl-1-[3-(2-oxo-1.2-dihydrochinolin-7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
4-Fenyl-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1.2.5·4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)propyl]-1-methylpiperidiniurnjodide.
25 4-Fenyl-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1.2,3.^-tetrahydrochinolin-7- yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumchloride.
4-Fenyl-1-[2-hydroxy-3-(l-methyl-2-oxo-1.2.3.-^-tetrahydrochi-nolin-7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
4-Fenyl-1-[2-hydroxy-3-C1-benzyl-2-oxo-1.2.3.4-tetrahydrochino-30 lin-5-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumj odide.
• 4-Fenyl-1-[2-hydroxy-3-(6-chloor-2-oxo-1.2,3.^-tetrahydrochino-lin-7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumj odide.
4-Fenyl-1-[2-hydroxy-3-(6.8-dibroom-2-oxo-1.2.3.lf-tetrahydro-chinolin-5-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumchloride.
35 4-C2-fluorfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1.2.5.4-tetrahydrochino- lin-5-yloxy)propyl]-1-me thylpiperidiniumj odide.
4-(2-Methoxyfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2.3.^-tetrahydrochi-nolin-7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumchloride.
4-(2.3-Dime thylf enyl)-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1.2.3.4-1etrahydro-40 chinolin-7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumchloride.
8005188 -14- 4-(3-Chloor£enyl)-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yloxy)propyl]-1-raethylpiperidiniumjodide, 4-(4-Methoxyfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin- 5-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
5 4-(2-Methylfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
4-Hydroxy-4-fenyl-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1.2.3.4-tetrahydrochi-nolin-5-yloxy)propyl]-methylpiperidiniumjodide.
4-Acetyl-4-fenyl-1-[3-(2-oxo-1,2.3.4-tetrahydrochinolin-5-yl-10 oxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide, 4-Hydroxy-4-fenyl-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2.3.4-tetrahydrochi-nolin-7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
4- Acetyl-4-fenyl-1-[3-(2-oxo-1,2.3.4-tetrahydrochinolin-7-yloxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumj odide.
15 3“[3-(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3-4-dihydrocarbo- styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5- (3-[4-Hydroxy-4-(4-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 5- [3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxyJ-3.4-dihy-20 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-{3-[4-Hydroxy-4-(2-fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan·, 5-{3-[4-Hydroxy-4-(2-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 25 5-{3-[4-Hydroxy-4-(3-chloor fenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-di- hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 5—|3-[4-Hydroxy-4-(4-broomfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan. · 5-j3-[4-Hydroxy-4-(2.6-dichloorfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-30 dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-^3-[4-Hydroxy-4-(3-fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan. · 3-[4-Hydroxy-4-(3-broomfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
35 5-{3-[4-Hydr oxy-4-(2-broomfeny1-1-pi peridyl]propoxyj-3.4-dihy- drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 3-[3-[4-Hydroxy-4-(4-joodfenyl)-1-piperidyl]propoxyJ-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 5-[3-(5-Fenyl-1.5.7-triazaspiro[4.5]-decan-8-on-1-yl)propoxy]-40 3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
80 0 5 1 8 8 -15- 5-[l-(4- Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)methoxy]-3.4- dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-[2-(4- Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)ethoxy]-3.4-dihydrocarbosty-ril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5 5-[3-(4-Acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo- styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-[3-(4-Propionyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-[3~(4-Hexanoyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-10 styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-5-[2-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)ethoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5- [4-(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)butoxy]-3.4-dihydrocarbosty-ril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
15 6-[3-(4-Hydroxy-4-f enyl-1-pi peridyDpropoxy]-3.4-dihydrocarbo- styril en het 5.4-dehydroderivaat ervan.
6- (3-[4-Hydroxy-4- (4-chloorfenyl )-1 -piperidyljpr opoxy]-3. 4- di-hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 6”{3-[4-Hydroxy-4- (4-fluorfenyl) -1 -piperidyl] propoxy] -3 .4-dihy-20 drocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan. · 6- [3- [4-Hydroxy-4-(2- fluor f enyl )-1 -piper idyl] propoxy] -3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan. · 6-^3-[A—Hydroxy-4-(2-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyJ-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 25 6-{3-[4-Hydroxy-4-(3-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-di- hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan,· 6-[3-[4-Hydroxy-4-(4-broomfenyl)-1-piperidyl]propoxyJ-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
6- [3- [ 4-Hy dr oxy-4- (2.6-dichloor fenyl )-1 -piperidyl] propoxy] -3.4-30 dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
6"{3-[4-Hydroxy-4-(3-fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4—dehydroderivaat ervan.
6- [3- [4-Hydroxy-4- (3-br oomf enyl) -1 -piper idyl] propoxy] -3. 4-di-hydrocarbostyril en het 3.^-dehydroderivaat ervan.
35 6-|*3-[^-Hydroxy-4-(2-broomfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihy- drocarbostyril en het 3*4-dehydroderivaat ervan.
6-£3- [4-Hydroxy-4-(4-joodf enyl )-1 -piperidyl] propoxy] -3-4-dihy-drocarbostyril en het 3.A—dehydroderivaat ervan.· 6-[3-(4-Acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-40 styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
800518$ -16- 6-[3-(4-Propionyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan# 6- [3-(4- Hexanoyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxyj-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5 7-[3-(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo- styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7- |3-[4-Hydroxy-4-(4-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7-{3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4- dihy-10 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7-{3-[4-Hydroxy-4-(2-fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3·4-dehydroderivaat ervan. · 7~{3-[4-Hydroxy-4-(2-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 15 7-^3-[4-Hydroxy-4-(3-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-di- hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 7-{3- [4- Hydr oxy-4- (4-broomf enyl) -1 -piperidy l] pr opoxyj -3. 4-di -hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan·, 6- [2-(4-Acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)ethoxyj-3.4-dihydrocarbosty-20 ril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7"· {3“ [4-Hydroxy-4-( 2.6-dichloorf enyl )-1-piperidyl] propoxyj-3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7“{3-[4-Hydroxy-4-(3-fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
25 7-^3-[4—Hydroxy-4-(3-broomfenyl)-1-piperidyljpropoxy}-3.4-dihy- drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7- |3-[4-Hydroxy-4-£-broomfenyl)-1-pipe ridy1J propoxyj-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan,· 7“{3-[4-Hydroxy-4-(4-joodfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihy-30 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 8- [3-(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8“{3-[4-Hydroxy-4-(4-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-di-hydrocarbostyril en het 3*4-dehydroderivaat ervan,· 35 8- [3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihy- drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan. · 8- [3-[4-Hydroxy-4-(2-fluorfenyl)-1-piperidylJpropoxyj -3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan. · 8-|3-[4-Hydroxy-4-(2-chloorfenyl)-1-piperidylJpropoxyj-3.4-di-40 hydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.- 8005188 -17- 8-{3-[4-Hydroxy-4-(3-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4- dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8-{3-[4-Hydroxy-4- (4-broomfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan. · 5 7-[3-(4-Acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbosty- ril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7-[3-(4-Propionyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7-[3-(4-Hexanoyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-10 styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7-[2-(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)ethoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7- [6-(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)hexyloxy]-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
15 8- [3-[4-Hydroxy-4-(2.β-dichloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4- dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8- {3-[4- Hydroxy-4- (3- fluor fenyl )-1 -pi peridyl Jpropoxy}-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan. · 8-{3-[4-Hydroxy-4-(3-broomfenyl)-1-piperidylJpropoxyJ-3.4-dihy-20 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan. · 8-^3-[^-Hy dr oxy-^f-C 2-broomfenyl )-1-piperidylJpropoxyj-3.if-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan. · 8-{3-[4-Hydroxy-4-(4-;joodfenyl)-1-piperidyl]propoxyj-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 25 8-[3-(4-Acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo- styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8-[3-(4-Propionyl-4- fenyl-1-piperidyl)propoxyJ-3.4-dihydrocarbo-styril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8-[3-(4-Hexanoyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-30 styril en het 3*4-dehydroderivaat ervan.
7- [2-Hydroxy-3-(4-acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8- [2-Hydroxy-3-(^-acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3·^“dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
35 5-[2-Hydroxy-3-[4-hydroxy-(4-chloor fenyl)-1-piperidyl]propoxy}- 3.^-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]- 3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan, 6-|'2-Hydroxy-3-[if-ace tyl-4-(3-methoxy fenyl)-1-piperidyl] pro-40 poxy]-3.4-dihydrocarbostyril en het 5·4-dehydroderivaat ervan.
8005188 -18- 5-{2-Hydroxy-3-[4-acetyl-4-(2.3-dimethylfenyl)-1-piperidyl]pro-poxy3-3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-[2-Hydroxy-3-(4-acety1-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-4-methyl- 3.4- dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5 7-[2-Hydroxy-3-(4-acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-4-fenyl- 3.4- dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-4-methyl- 3.4- dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-[3-(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-4-methyl-3.4-dihy-10 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.· 7-[3-(4-Acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-4-fenyl-3.4-dihydrocarbostyril en het 3·4-dehydroderivaat ervan·.
5-[2-Hydroxy-3-( 4-ace tyl-4-fenyl-1-piperidy1)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
15 1 -Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-acetyl-4-fenyl-1 -piper idyl) propoxy] - 3.^-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-7-[2-hydroxy-3-(4-acety1-4-fenyl-1-piperidyl)propoxyJ- 3.^-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1 -Methyl-5-[2-hydroxy-5-(4-hydroxy-4-fenyl-1 -piperidyl) propoxy] -20 3.^-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
5-[3-Hydroxy-4-(4-acetyl-4-fenyl-1 -piperidyl )butoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
7-[2-Hydroxy-4-(4-hydroxy-4-fenyl-1 -piperidyl )butoxy]-3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
25 5-f2-Hydroxy-3-[4-hydroxy-4-(2.6-dichloorfenyl)-1-piperidyl]- propoxyJ-3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan·.
1-Methyl-5-[3-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Benzyl-7-[3-(4-acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-30 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Allyl-5-[3-(4-acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Propynyl-7-[3-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
35 1-(4-Fenylbutyl-5-[3-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Butyl-7-[3-(4-acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
1-Crotyl-7-[3-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-40 drocarbostyril en het 3.4-dehydroderivaat ervan.
8005188 -19-
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen bereid worden volgens verschillende methoden, zoals bijvoorbeeld voorgesteld 12 3½ door het reactieschema met fig. 1, waarin B , E , B , B » X, Y, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en k-plaatsen in het carbo- 5 styrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en X een ha-logeenatoom voorstelt. Derhalve wordt de verbinding voorgesteld door de algemene formule 1 bereid door omzetting van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 2 met een bekend piperidinederivaat voorgesteld door de algemene formule 3. De reactie kan voltooid wor-10 den bij afwezigheid of aanwezigheid van een inert oplosmiddel bij omgevingstemperatuur tot ongeveer 200°C, bij voorkeur bij een temperatuur die varieert van 60 - 120°C gedurende enkele uren tot 2½ uren.
Aan het inerte oplosmiddel is geen enkele specifieke beperking en elk oplosmiddel, dat geen nadelig effekt geeft bij de reactie kan 15 gebruikt worden, bijvoorbeeld een ether zoals dioxan, tetrahydrofu-ran (ΤΗ3Γ), ethyleenglycoldimethylether, enz.; een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz.; een alcohol met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz.; en een geschikt polair oplosmiddel zoals dimethylformamide 20 (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), enz. De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd onder toepassing van een basische verbinding als de-hydrohalogeneringsmiddel. Aan de basische verbinding is geen enkele specifieke beperking en elke basische verbinding kan gebruikt worden, bijvoorbeeld kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxide, 25 natriumwaterstofcarbonaat, natriumamide, natriumhydride, een tertiair amine zoals triethylamine, tripropylamine, piperidine, chinoline en dergelijke. De reactie kan ook worden uitgevoerd onder toepassing van een alkalimetaaljodide, bijvoorbeeld kaliumjodide of natriumjo-dide als reactieversneller. De verhouding van de hoeveelheid van een 30 verbinding voorgesteld door de algemene formule 2 tot de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 3 bij de voorafgaande reactie is gewoonlijk zo, dat de laatste verbinding .in een equimolaire tot overmaat hoeveelheid wordt toegepast, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de 35 eerstgenoemde, meer bij voorkeur een equimolaire tot 1,2 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde.
De verbindingen voorgesteld door de algemene formule 2, toegepast als uitgangsprodukt bij de reactievergelijking met fig. 1, omvatten nieuwe verbindingen en deze verbindingen kunnen bereid worden -20- en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en ^-plaatsen in het 5 carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, R een alkylgroep of een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt en n' 1 of 2 is.
12 1 5 In de reactievergelijking met fig. 3 hebben R , R , X, X , Y, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en A—plaatsen in het 2 carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen en stelt X een halogeenatoom voor.
Bij de reactie volgens fig. 2 kan een verbinding voorgesteld 10 door de algemene formule 5 verkregen worden door omzetting van een hydroxycarbostyrilverbinding voorgesteld door de algemene formule ^ met een halogeneringsmiddel of hydrolyse van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 7» die bereid wordt door reactie van een alkoxy- of alkanoyloxycarbostyrilverbinding voorgesteld door de 15 algemene formule 6 met een halogeneringsmiddel. De hiervoor vermelde halogeneringsreactie kan worden uitgevoerd onder toepassing van een bekend halogeneringsmiddel zoals bijvoorbeeld fluor, chloor, broom, jood, xenondifluoride, sulfurylchloride, natriumhypochloriet, hypo-chlorig zuur, hypobromig zuur, bleekpoeder, joodchloride of derge-20 lijke. De hoeveelheid halogeneringsmiddel kan op geschikte wijze gekozen worden uit een ruim trajekt in overeenstemming met het in de uitgangsverbinding met formule 4- of 6 in te voeren aantal halogeen-atomen. In het geval van invoering van één halogeenatoom wordt het halogeneringsmiddel gewoonlijk gebruikt in een equimolaire of over-25 maat hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van de uitgangsverbinding. In geval van invoering van twee halogeen-atomen wordt het halogeneringsmiddel gebruikt in een hoeveelheid van tweemaal de molaire hoeveelheid tot een grotere overmaat, bij voorkeur 2 tot 3 maal de molaire hoeveelheid van de respectievelijke uit-30 gangsverbindingen. De halogeneringsreactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, chloroform, koolstoftetrachloride, azijnzuur of een mengsel daarvan. De reactietemperatuur is niet onderhevig aan een of andere beperking, maar gewoonlijk wordt de reactie uitgevoerd bij een tempe-35 ratuur die varieert van -20°C tot ongeveer 100°C, bij voorkeur van 0°C tot kamertemperatuur. De reactie is voltooid in ongeveer 30 minuten tot 20 uren.
De hydrolysereactie van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 7 varieert volgens het type P in de formule, bijvoor- e kO beeld wanneer R^ een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofato- 8005188 -21- men is, kan de hydrolysereactie worden uitgevoerd onder de omstandigheden van een gebruikelijke hydrolysereactie van een ester. Meer in het bijzonder kan de hydrolyse doelmatig worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding zoals natriumhydroxide, kalium-5 hydroxide, bariumhydroxide, natriumcarbonaat of kaliumwaterstofcarbo-naat; een mineraal zuur zoals zwavelzuur of zoutzuur; een organisch zuur zoals azijnzuur, een aromatisch sulfonzuur, bij aanwezigheid van een gebruikelijk inert oplosmiddel zoals water, methanol, ethanol, aceton, dioxan, tetrahydrofuran of benzeen. De reactietemperatuur is 10 gewoonlijk kamertemperatuur tot ongeveer 150°C, bij voorkeur 50°C tot 100°C. De reactie is in 1 tot ongeveer 12 uren voltooid. Ook kan, if.
wanneer R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, de hydrolysereactie worden uitgevoerd onder de gebruikelijke hydrolyse-omstandigheden van een ether. Meer in het bijzonder kan de 15 reactie worden uitgevoerd onder toepassing van aluminiumchloride, boortrifluoride, boortribromide, waterstofbromide of trimethylsilyl-chloride als katalysator en in een geschikt oplosmiddel zoals water, methanol, ethanol, benzeen, dichloormethaan, chloroform of dergelijke bij een temperatuur in het trajekt van 0 tot ongeveer 200°C, bij 20 voorkeur bij kamertemperatuur tot 120°C, gedurende enkele uren tot ongeveer 12 uren. Bij beide hydrolysereacties is de hoeveelheid katalysator niet onderhevig aan een of andere beperking en wordt gewoonlijk gebruikt in een overmaat hoeveelheid met betrekking tot de uitgangsverbinding, die gehydrolyseerd moet worden.
25 Bij de werkwijze volgens fig. 3 kan de gewenste verbinding voor gesteld door de algemene formule 2 verkregen worden door omzetting van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 8 met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 9· De reactie kan worden uitgevoerd onder toepassing van een basische verbinding als 30 dehydrohalogeneringsmiddel in een geschikt oplosmiddel bij.kamertemperatuur tot ongeveer 200°C, bij voorkeur bij 50 - 150°C, gedurende enkele uren tot ongeveer 15 uren. Met betrekking tot het oplosmiddel bestaat er geen specifieke beperking en elk oplosmiddel, dat geen nadelig effekt heeft op de reactie kan gebruikt worden, bijvoorbeeld 35 de hiervoor vermelde alcoholen met een klein aantal koolstofatomen, ethers, aromatische koolwaterstoffen, dimethylformamide, dimethylsulf-oxide en dergelijke en ketonen zoals aceton, methylethylketon of dergelijke. Mét betrekking tot het dehydrohalogeneringsmiddel bestaat geen specifieke beperking en een gebruikelijke basische verbinding kO kan gebruikt worden, bijvoorbeeld de hiervoor vermelde basische ver- -22- binding en voorts natriummethanolaat, natriurnethanolaat, kaliumetha-nolaat, metallisch kalium of dergelijke. Bij de hiervoor vermelde reactie kan een alkalimetaaljodide zoals natriumjodide, kaliumjodide of dergelijke gebruikt worden als reactieversneller. De verhouding 5 van de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 8 tot de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 9 is niet specifiek beperkt, maar het is gewenst dat de laatstgenoemde gebruikt wordt in een equimolaire hoeveelheid of meer, gewoonlijk 1 tot 1,5 maal, bij voorkeur 1 tot 1,2 maal de mo-10 laire hoeveelheid van de eerstgenoemde. Een verbinding voorgesteld door de algemene formule 2, die gebruikt wordt als uitgangsprodukt bij de onderhavige uitvinding, kan aldus verkregen worden. Bij de re-actievergelijkingen met de fig. 2 en 3 zijn verbindingen voorgesteld door de algemene formules 4, 6 en 8, die de uitgangsprodukten zijn, 15 die worden toegepast bij de reacties, met een gesubstitueerde groep, waarin B anders is dan een waterstofatoom, nieuwe verbindingen. Deze verbindingen kunnen gemakkelijk bereid worden onder toepassing van een bekend hydroxycarbostyril, waarin B een waterstofatoom is, als uitgangsprodukt en reactie daarvan met een halogenide bij aanwe-20 zigheid van een basische verbinding zoals een alkalimetaal, bijvoorbeeld natriummetaal of kaliummetaal, een alkalimetaalamide zoals na-triumamide of kaliumamide of natriumhydride, in een geschikt oplosmiddel zoals benzeen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosforyltriamide, bij een temperatuur 25 van 0°C tot ongeveer 70°C, bij voorkeur bij 0°C tot kamertemperatuur, gedurende ongeveer 30 minuten tot 12 uren, gevolgd door hydrolyse van de aldus gevormde verbinding onder omstandigheden soortgelijk aan die van de hydrolyse van de alkylgroep met een klein aantal kool-stofatomen van de verbinding voorgesteld door de algemene formule 7* 30 aangegeven in de reactievergelijking met fig. 2. Bij de voorgaande reactie kan de verhouding van de hoeveelheden van de basische verbinding en het halogenide tot de hoeveelheid uitgangsverbinding op geschikte wijze gekozen worden in een ruim trajekt, maar wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van 2 tot ongeveer 10 maal het 35 aantal mol, bij voorkeur 2 tot ^ maal het aantal mol uitgangsverbinding.
Door omzetting van een hydroxycarbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 8 met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 10 kan de gewenste verbinding van de onderhavige uit-**0 vinding bereid worden. Zie hiertoe de reactievergelijking met fig. 4, 8005188 -23- 12 3 4 2 waarin R , R , R , R , X, X , Y, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen hebben.
De reactie-omstandigheden bij de reactievergelijking met fig. 4 3 zijn soortgelijk aan die toegepast bij de dehydrohalogenering bij de reactievergelijking met fig. 4.
Onder de verbindingen voorgesteld door de algemene formule 10, toegepast in de reactievergelijking met fig. 4, zijn enkele nieuwe verbindingen. Deze verbindingen kunnen gemakkelijk bereid worden vol-10 gens een werkwijze voorgesteld door de reactievergelijking met fig.
12 3 4 5, waarin X , X , Y» R en R de hiervoor vermelde betekenissen hebben.
De reactie kan worden uitgevoerd onder omstandigheden soortgelijk aan die toegepast bij de reactie van een verbinding voorgesteld 15 door de algemene formule 2 met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 3 in de reactievergelijking met fig. 1.
Voorts kan onder de verbindingen voorgesteld door de algemene formule 1 een verbinding met een groep met de formule -CE^-CE-CE^-voor Y bereid worden volgens een werkwijze voorgesteld OH 20 door de reactievergelijking met fig. 6, waarin R1, R2, R'5, r\ X, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet dezelfde betekenis hebben zoals hiervoor gegeven; Y? is een halogeenatoom; Z is een groep met de formule
Λ 0H
/\ I 3 25 -CH - CH_ of -CH - CH-,Χ .
C- c- g
In de reactievergelijking met fig. wordt de reactie van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 8 met een epihalogeen-hydrien voorgesteld door de algemene formule 11 uitgevoerd bij aanwezigheid van een geschikte basische verbinding, zoals een anorgani-30 sche basische verbinding, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhy-droxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumethanolaat, na-triumhydride, natriummetaal, kaliummetaal, natriumamide of dergelijke of een organische basische verbinding bijvoorbeeld piperidine, pyridine, triethylamine of dergelijke, bij afwezigheid of aanwezig-35 heid van een geschikt inert oplosmiddel zoals hiervoor vermeld, bijvoorbeeld een alcohol met een klein aantal koolstofatomen, een keton, een ether, een aromatische koolwaterstof, water of dergelijke. Bij deze reactie is de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 11 tot de hoeveelheid van een 40 verbinding voorgesteld door de algemene formule 8 gewoonlijk in een 8005188 -2k- equimolaire of een overmaat hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 5 tot 10 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur, die varieert van 0 - 150°C, bij voorkeur van 50 - 100°C, Bij de voorafgaande reactie 5 wordt een epihalogeenhydrien voorgesteld door de algemene formule 8 omgezet met de hydroxylgroep in de verbinding voorgesteld door de algemene formule 11 voor het verkrijgen van de (2.3-epoxy)propoxygroep of 3-halogeen-2-hydroxypropoxygroep bij de laatstgenoemde. In het algemeen wordt het reactieprodukt verkregen in de vorm van een mengsel 10 daarvan.
Het aldus verkregen reactieprodukt kan als zodanig gebruikt worden, in de vorm van een mengsel, zonder gezuiverd te worden voor het afscheiden van de respectievelijke bestanddelen van het mengsel, voor de omzetting met een piperidinederivaat voorgesteld door de algemene 15 formule 3. Ook wordt het reactieprodukt gezuiverd door toepassing van een gebruikelijke zuiveringsmethode, bijvoorbeeld fraktionele herkristallisatie, kolomchromatografie of dergelijke voor het afscheiden van de verbinding met de 2.3-epoxypropoxygroep en de verbinding met de 3-halogeen-2-hydroxypropoxygroep, waarna elk van de 20 afgescheiden verbindingen kan worden omgezet met een piperidinederivaat voorgesteld door de algemene formule 3.
De reactie van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 12 met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 3 wordt uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt 25 inert oplosmiddel bij een temperatuur, die varieert van omgevingstemperatuur tot ongeveer 200°C, bij voorkeur bij een temperatuur van 60 - 120°C en de reactie is voltooid binnen enkele uren tot 2k uren.
Bij deze reactie is het oplosmiddel aan geen specifieke beperking onderhevig en elk oplosmiddel, dat geen nadelig effekt heeft op 30 de reactie kan gebruikt worden. Voorbeelden zijn de hiervoor vermelde ethers, aromatische koolwaterstoffen, alcoholen, dimethylformami-de, dimethylsulfoxide of dergelijke.
Voorts kan indien noodzakelijk bij de reactie een gebruikelijke basische verbinding worden toegevoegd aan het reactiesysteem.
35 Voorbeelden van basische verbindingen zijn een anorganische ba sische verbinding zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxide, natriumwaterstofcarbonaat, natriumamide, natriumhydride of dergelijke en een organisch tertiair amine bijvoorbeeld tri-ethylamine, tripropylamine, pyridine, chinoline en dergelijke, kO De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld 8005168 -25- door de algemene formule 3 tot de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 12 is gewoonlijk in een equi-molaire tot een overmaat hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de molaire hoeveelheid, het meest bij voorkeur een equimo-5 laire tot 1,2 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde.
Onder de carbostyrilderivaten voorgesteld door de algemene for-mule 1 kan een verbinding, waarin R anders is dan een waterstofa-toom, bereid worden uit een verbinding, waarin E een waterstofatoom voorstelt, als het uitgangsprodukt, volgens een werkwijze voorgesteld 2 3 10 door de reactievergelijking met fig. 7, waarin R , R , R , X, Y, n en de koolstof-koolstof-binding. tussen de 3- en 4-plaatsen in het if carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd; X een 11 waterstofatoom voorstelt; R een alkenylgroep, een alkynylgroep of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, die één of meer 15 fenylgroepen als substituent(en) kan belatten, voorstelt.
De reactie-omstandigheden bij de reactievergelijking met fig. 7 zijn soortgelijk aan die toegepast bij de reactie van een verbinding voorgesteld door de algemene formules 4, 6 of 8, waarin R waterstof is, met een halogenideverbinding, behalve dat een verbinding 20 voorgesteld door de algemene formule 13 gebruikt wordt in een hoeveelheid van een equimolaire hoeveelheid tot ongeveer driemaal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 1b.
Voorts kan onder de carbostyrilderivaten voorgesteld door de 25 formule 1, de verbinding, waarin de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet een dubbele binding is, verkregen worden door dehydrogenering van een verbinding, waarin de overeenkomstige koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige binding is. Ook kan een 30 carbostyrilderivaat, voorgesteld door de algemene formule 1, waarin de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige binding is, verkregen worden door katalytische reduktie van een verbinding, waarin de overeenkomstige koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyril-35 skelet een dubbele binding is. Echter zijn in het laatste geval een verbinding met één of meer halogeenatomen, één of meer alkenylgroepen of alkynylgroepen met een klein aantal koolstofatomen als substituent (en) niet geschikt voor een dergelijke katalytische reduktie.
Naast het voorgaande kunnen de carbostyrilderivaten voorgesteld 40 door de algemene formule 1d bereid worden volgens een werkwijze voor- »nn ^18 ft -26- 12 3 gesteld door de reactievergelijking met fig. 8, waarin R , R , R , k 3 R , X 1 n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd;
A 0H
/ \ I 3 5 Z' een groep voorstelt met de formule -CH - of -CH-CI^X .
Volgens de reactievergelijking met fig. 8 kan de reactie van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 8 met een verbinding voorgesteld door de algemene formule worden uitgevoerd onder soortgelijke omstandigheden als gebruikt bij de reactie van een ver-10 binding voorgesteld door de algemene formule 12 met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 3 volgens de reactievergelijking met fig. 6. Voorts kan de reactie van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 3 met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 11 eveneens worden uitgevoerd onder soortgelijke omstan-13 digheden als gebruikt bij de reactie van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 8 met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 11.
Aldus bereide carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding kunnen geraakkelijk worden omgezet tot hun zuuradditiezouten door re-20 actie met farmaceutisch aanvaardbare zuren. De onderhavige uitvinding omvat dergelijke zuuradditiezouten. Tot voorbeelden van dergelijke zuren behoren anorganische zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, waterstofbromide en dergelijke, organische zuren zoals azijnzuur, oxaalzuur, barnsteenzuur, maleïnezuur, fumaarzuur,appel-23 zuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, malonzuur, methaansulfonzuur, benzoë zuur en dergelijke.
Onder de onderhavige carbostyrilderivaten kunnen verbindingen, waarin de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in'het carbostyrilskelet een dubbele binding is, gemakkelijk hun zouten vor-30 men door reactie van basische verbindingen, zoals metaaloxiden, bijvoorbeeld kaliumhydroxide, natriumhydroxide, calciumhydroxide en dergelijke.
Het onderhavige carbostyrilderivaat kan een quaternair zout vormen door reactie van het stikstofatoom in de piperidinering met een 35 halogeen bevattend alkyl zoals aangegeven in de reactievergelijking 12 3 4 met fig. 9i waarin R , R , R , R , Y, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen het carbostyrilskelet dezelfde g zijn zoals hiervoor gedefinieerd, R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen en Q een halogeenatoom voorstellen.
40 De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd in een inert oplos- 8005188 -27- middel. Voorbeelden van dergelijke oplosmiddelen zijn een alcohol met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol, propanol en dergelijke, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, een ether zoals tetrahydrofuran, dioxan 5 en dergelijke, chloroform, trichlooretheen, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), hexamethylfosforyltriamide en dergelijke.
De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 15 tot de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 1 is gewoonlijk ten minste een 10 equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot ongeveer 200°C, bij voorkeur een temperatuur die varieert van omgevingstemperatuur tot 80°C, en de reactie is voltooid in een periode van 1 tot 15 ongeveer 8 uren.
Onder de onderhavige verbindingen voorgesteld door de algemene formule 1e bereid volgens een werkwijze van de reactie voorgesteld door fig. 9 kan in het geval dat Q een halogeenatoom is met een atoomnummer groter dan dat van het chlooratoom, deze verbinding wor-20 den omgezet tot een andere verbinding, waarin Q een chlooratoom is, door deze verbinding om te zetten met zilverchloride. Op soorgelijke wijze kan, in het geval dat Q een halogeenatoom is met een atoomnummer groter dan dat van het broomatoom, deze verbinding worden omgezet tot een andere verbinding, waarin Q een broomatoom is, door deze 25 verbinding om te zetten met zilverbromide. Een dergelijke omzettings-reactie van het halogeenatoom kan doelmatig worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals de hiervoor vermelde alcohol met een klein aantal koolstofatomen, dimethylformamide, dimethylsulfoxide of water. De verhouding van de hoeveelheid van het zilverhalo-50 genide tot de hoeveelheid uitgangsprodukt is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 6 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemds. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur variërend van 0 tot ongeveer 8o°C, bij voorkeur bij een temperatuur variërend van omgevingstemperatuur 35 tot 50°C, en de reactie is voltooid in een periode van 5 tot ongeveer 2k uren.
De gewenste verbindingen zoals bereid volgens de methoden bij de hiervoor vermelde reactievergelijkingen kunnen gemakkelijk worden afgescheiden en gezuiverd met de gebruikelijke scheidingsmiddelen zo-kO als oplosmiddelextraktie, verdunning, herkristallisatie, kolomchro- 8005138 -28- mat ograf ie ι preparatieve dunne-laag-chromatografie.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten eveneens hun optische isomeren.
Voor antihistaminemiddelen kunnen de verbindingen met de algeme-5 ne formule 1 gebruikt worden in de vorm van een farmaceutisch preparaat tezamen met de gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare dragers. Tot voorbeelden van dragers, die gebruikt worden afhankelijk van de gewenste vorm van het farmaceutische preparaat, behoren verdunnings-middelen of versnijdingsmiddelen zoals vulstoffen, verdunningsmidde-10 len, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, middelen voor het doen uiteen vallen, oppervlakactieve middelen en smeermiddelen.
Er is geen bijzondere beperking aan de toedieningsvormen en de verbindingen kunnen gekozen worden in elke gewenste eenheidsvorm als antihistaminemiddelen en tot dergelijke eenheden behoren tabletten, 15 pillen, poeders, vloeistoffen, suspensies, emulsies, granules, capsules, suppositoria, injekties (oplossingen en suspensies) en zalven. Met het oog op het vormen van tabletten kunnen dragers, die op ruime schaal op dit gebied worden gebruikt, eveneens worden toegepast, bijvoorbeeld versnijdingsmiddelen zoals lactose,sucrose, natriumchlori-20 de, een oplossing van glucose, ureum, zetmeel, calciumcarbonaat, ka-olien, kristallijn cellulose, kiezelzuur; bindmiddelen zoals water, ethanol, propanol, eenvoudige siroop, glucose, zetmeeloplossing, ge-latine-oplossing, carboxymethylcellulose, schellak, methylcellulose, calciumfosfaat en polyvinylpyrrolidon; middelen voor het doen uiteen-25 vallen zoals gedroogd zetmeel, natriumalginaat, agar-agar-poeder, laminaliapoeder, natriumwaterstofcarbonaat, calciumcarbonaat, Tweens, natriumlaurylsulfaat, stearinezuurmonoglyceride, zetmeel, lactose; remmingsmiddel voor het doen uiteenvallen zoals sucrose, stearine, kokosboter, gehydrogeneerde olie; absorptieversneller zoals een qua-30 ternaire ammoniumbase; natriumlaurylsulfaat; een bevochtigingsmiddel zoals glycerol of zetmeel; absorptiemiddelen zoals zetmeel, lactose, kaolien, bentoniet, colloidaal kiezelzuur; smeermiddelen zoals gezuiverde talk, een stearinezuurzout, boorzuurpoeder, Macrogol, vast polyethyleenglycol. In het geval van tabletten kunnen deze verder be-35 kleed worden met de gebruikelijke bekledingsmaterialen voor het vervaardigen van met suiker beklede tabletten, met een gelatinelaag beklede tabletten, tabletten bekleed met een maagsap-resistente bekleding, tabletten bekleed met films of tabletten met dubbele laag en veel lagen.
kO Met het oog op het vormen van pillen kunnen dragers,die op dit 8005188 -29- gebied bekend zijn en op ruime schaal worden gebruikt,ook worden gebruikt, bijvoorbeeld versnijdingsmiddelen zoals glucose, lactose, zetmeel, kokosboter, gehydrogeneerde plantaardige oliën, kaolien en talk; hindmiddelen zoals verpoederde arabische gom, verpoederde tra-5 gacant, gelatine en ethanol; middelen voor het doel uiteenvallen zoals laminaria en agar-agar.
Met het oog op het vormen van suppositoria kunnen dragers, die op dit gebied bekend zijn en op ruime schaal worden gebruikt, ook hier worden toegepast, bijvoorbeeld polyethyleenglycolen, kokosboter, 10 hogere alcoholen, esters van hogere alcoholen, gelatine en ten dele gesynthetiseerde glyceriden.
Met het oog op het vormen van injektiepreparaten, worden oplossingen en suspensies gesteriliseerd en zijn bij voorkeur isotoon ten opzichte van bloed. Bij de bereiding van injektiepreparaten kunnen 15 alle dragers, die gewoonlijk op dit gebied worden gebruikt, ook hier worden gebruikt, bijvoorbeeld water, ethanol, propyleenglycol, ge-ethoxyleerde isostearylalcohol, gepolyoxyleerde isostearylalcohol., polyoxyethyleensorbitol en sorbitanesters.
In deze gevallen kunnen geschikte hoeveelheden natriumchloride, 20 glucose of glycerol worden toegevoegd aan de gewenste preparaten met het oog om deze isotoon te maken. Voorts kunnen de gebruikelijke oplosmiddelen, buffers, analgetica en conserveermiddelen worden toegevoegd alsmede kleurmiddelen, conserveermiddelen, parfums, kruiderijen, zoetstoffen en andere geneesmiddelen kunnen eveneens worden toe-25 gevoegd aan de gewenste preparaten, indien noodzakelijk.
Met het oog op het vormen van preparaten in de vorm van pasta's en crèmes, kunnen verdunningsmiddelen, die op dit gebied bekend zijn en op ruime schaal worden gebruikt, eveneens worden toegepast, bijvoorbeeld vaseline, paraffine, glycerol, cellulosederivaten, poly-30 ethyleenglycolen, polysiloxanen en bentoniet.
De hoeveelheid verbindingen met de algemene formule 1 of hun zuuradditiezouten in de antihistaminemiddelen is niet bijzonder omschreven en kan op geschikte wijze gekozen worden binnen een ruim trajekt, maar gewoonlijk verdient 1-70 gew.% van het gehele prepa-35 raat de voorkeur.
De hiervoor vermelde antihistaminemiddelen en het centrale zenuwstelsel regelende middelen kunnen in verschillende vormen gebruikt worden afhankelijk van het doel zonder enige beperking. Bijvoorbeeld worden tabletten, pillen, oplossingen, suspensies, emul-bO sies, granules en capsules oraal toegediend en injektiepreparaten 8005188 -30- worden intraveneus enkelvoudig toegediend of worden gemengd met in-jektietransfusies zoals glucose-oplossingen en aminozuuroplossingen; desgewenst worden de injektiepreparaten intramusculair, intracutaan, subcutaan of intraperitoneaal toegediend. Suppositoria worden in het 5 rectum toegediend en zalven worden toegediend door het aanbrengen als een laag.
De dosering van de onderhavige antihistaminemiddelen wordt op geschikte wijze gekozen volgens het gebruik, doel en de symptomen en gewoonlijk worden de farmaceutische preparaten 3 - ^ maal per dag 10 toegediend in een hoeveelheid van ^fO ^ug - 2 mg/kg per dag van de verbinding met de algemene formule 1 of het zuuradditiezout ervan.
Bereidingsvoorbeeld van tabletten - 1♦
Onder toepassing van de gebruikelijke methoden werden tabletten met de volgende samenstelling bereid.
15 1-Methyl-7-[3-(^-benzyl-l-piperidyl)pr opoxy]- 3.^-dihydrocarbostyril monoöxalaat 5 mg maïszetmeel 132 mg magnesiumstearaat 18 mg lactose k5 mg 20 Totaal 200 mg.
Bereidingsvoorbeeld van tabletten - 2.
Onder toepassing van de gebruikelijke methoden werden tabletten met de volgende samenstelling bereid, 1-Methyl-5-[3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-25 3*^-dihydrocarbostyril monooxalaat 5 mg maïszetmeel 132 mg magnesiumstearaat 18 mg lactose ^5 mg
Totaal 200 mg.
30 Bereidingsvoorbeeld van tabletten - 3«
Onder toepassing van de gebruikelijke methoden werden tabletten met de volgende samenstelling bereid, 7-[2-Hydroxy-3-(1)— fenyl-1-piperidyl)propoxy]- 3.i-dihydrocarbostyril 10 mg 35 maïszetmeel 132 mg magnesiumstearaat 18 mg lactose k5 mg
Totaal 200 mg.
Bereidingsvoorbeeld van tabletten - *f.
JfO Onder toepassing van de gebruikelijke methoden werden tabletten 8005188 -31- met de volgende samenstelling bereid.
if-Fenyl-1-[3-(2-oxo-1.2.3.i)--tetrahydrochinolin- 7-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumchloride semihydraat 5 mg 5 maïszetmeel 132 mg magnesiumstearaat 18 mg lactose k3 mg
Totaal 200 mg.
Bereidingsvoorbeeld van tabletten - 3« 10 Onder toepassing van de gebruikelijke methoden werden tabletten met de volgende samenstelling bereid.
5-[3- (^f-Hydr oxy-4-f enyl-1 -piper idyl) pr opoxy ] - 3.4-dihydrocarbostyril _ 5 mg maïszetmeel 132 mg 13 magnesiumstearaat 18 mg lactose k3 mg
Totaal 200 mg.
Farmacologische proef-1.
Antihistamine-activiteitsproef.
20 Als onderzoekmethode voor de bepaling van de antihistamine-ac- tiviteit van een verbinding in vitro is de methode van toepassing van een verwijderde ileum van een cavia in het algemeen aanvaard.
Het farmacologische onderzoek van de onderhavige verbindingen werd volgens deze methode als volgt uitgevoerd: 25 Een mannelijke cavia met een lichaamsgewicht van 300 - 500 g wordt gedood door aderlating. Een ileum met een lengte van 15 cm, dat verwijderd is uit het ileocecale gebied wordt gedompeld in een oplossing volgens Tyrode (die bereid is uit 8,0 g NaCl, 0,2 g KC1, 0,2 g CaC^» 1,0 g glucose, 1,0 g NaHCO^, 0,065 g NaHPO^^H^O en 30 0,2135 g MgC^.ö^O aangevuld tot een totaal volume van 1000ml met water). Vervolgens wordt het ileumweefsel gesneden tot een lengte van 2,5 - 3,0 cm en gesuspendeerd in een orgaanbad, dat gevuld is met 30 ml van de oplossing volgens Tyrode. Het orgaanbad wordt op een temperatuur van 36°C gehouden en een gemengd gas bestaande uit 3% 35 CO- en 95# 0_ wordt in het bad geblazen. 10 Minuten na het blazen 2 2 wordt 10 M histamine aan het bad toegevoegd om de gevoeligheid van het weefsel te onderzoeken en een reactiekurve (controle) met betrekking tot de histaminedosering wordt verkregen. Nadat de dosering van de histamine-reactiekurve (controle) constant wordt, wordt 10~^g/ml 4-0 van een te onderzoeken verbinding aan het bad toegevoegd en voorts wordt histamine 5 minuten later toegevoegd voor het verkrijgen van q η n R 1 fi o -32- een doseringsreactiekurve, intrekking van het ileum wordt geregistreerd op een schrijvende recorder door middel van een isotone overdrager [TD-112S vervaardigd door Nihon Koden]. De antihistamine-ac-tiviteit van de proefverbinding wordt bepaald als een waarde vol-5 gens de "Van fiossam" methode [j.M. Van Bossaoi Arch. Inst. Pharma-codyn. , 1ff3, (1963) 299] ervan uitgaande, dat de maximum-intrekking van ileum veroorzaakt door histamine aangegeven in de controlekurve 100¾ is. De resultaten zijn opgenomen in tabel A.
Onderzochte verbindingen.
10 [Verbindingen van de onderhavige uitvinding (nrs 1 - 15)].
Verbinding Naam van de verbinding nr._ _ 1. 5- [ 3- (*f-benzy 1-1 -piperidyl) pr opoxy ] -3. ^-dihydr o- carbostyril 15 2. 1-methyl-7-[3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^- dihydrocarbostyril monoöxalaat 3. l-propargyl^-^-C^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]- 3.i^—dihydrocarbostyril monohydrochloride k. 1 -me thyl-5- [ 3- (^-benzy 1-1 -piper idyl) pr opoxy ] -3. k- 20 dihydrocarbostyril monohydrochloride 5. if-methyl-7-[3-(i<—benzyl-l-piperidyDpropoxyJcarbo-styril 6. 1-ally1-5-[2-hydroxy-(benzyl-1-piperidyl)pro-poxy]-3.^-dihydrocarbostyril monoöxalaat 25 7. 1-ethyl-5-[2-hydroxy-5-(4-benzyl-1-piperidyl)- propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril monoöxalaat 8. 8-broom-5-[2-hydroxy-3-(l*-benzyl-1 -piperidyl )-propoxy]-3· dihydrocarbostyril 9. 7-[2-hydroxy-3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^- 30 dihydrocarbostyril 10. 1-methyl-5-[2-hydroxy-3-(l*—benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril monoöxalaat 11. if-fenyl-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1.2.3.4-tetrahydro-chinolin-5-yloxy)propyl]-1-me thylpiperidiumchlo- 35 ride 12. 1-benzy1-5-[2-hydroxy-(^-benzy1-1-pi peridyl)-propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril monoöxalaat 13. 4-fenyl-7-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-carbo-styril monohydrochloride ifO 1½. 5-{3-[^-(^-hydroxy-if-fenyl)-1-piperidyl|-3.lt-di hydrocarbostyril 15. 7—(*3-[^-(^-acetyl-if-fenyl)-1-piperidyl^-3.^-dihy- drocarbostyril.
[Beferentieverbindingen A en B].
45 A. Difeenhydramine-hydrochloride.
8005188 -33- B. Chloorfeniramine-maleaat.
Tabel A,
Verbinding nr. pA£ [Verbindingen van de onderhavige uitvinding] 5 1 9,52 2 10,70 3 9,73 k 11,00 5 9,59 10 6 9,5*l· 7 9,65 8 8,39 9 9,89 10 9,62 15 11 8,23 12 10,70 13 9,73 14 9,30 15 9,32.
20 [Referentieverbindingen] A · 8,15 B 9,00.
Farmacologische proef-2.
Acute toxiciteitsproef.
25 Elk van de verbindingen van de onderhavige uitvinding werd oraal toegediend aan mannelijke ratten voor het vaststellen van de acute toxiciteit. De resultaten zijn in tabel B opgenomen.
Tabel B.
Onderzochte verbindingen Acute toxiciteit 30 mg/kg) verbinding nr.
1 >1.000 2 >1.000 3 >1.000 35 b >1.000 5 >1,000 6 >1.000 7 >1.000 8 >1.000 40 9 >1.000 80 Ü 5 1 88 -3^-
Tabel B (vervolg)
Onderzochte verbindingen Acute toxiciteit (LD50 mg/kg) verbinding nr.
5 10 >1.000 11 >1.000 12 >1.000 13 >1.000 1*f >1.000 10 15 >1.000.
De onderhavige uitvinding zal meer in het bijzonder worden toegelicht door middel van de volgende voorbeelden, waarbij de bereiding van de verbindingen gebruikt voor de uitgangsprodukten zal worden aangeduid met referentievoorbeelden en de bereiding van de beoogde 15 verbindingen zal worden aangeduid als voorbeelden.
Beferentievoorbeeld 1« 20,5 g 5-Acetyloxy-3.zf-dihydrocarbostyril werden opgelost in 200 ml azijnzuur, aan deze oplossing werden 16 g broom opgelost in 60 ml azijnzuur druppelsgewijze toegevoegd onder koeling met water 20 en onder roeren gedurende 30 minuten en de reactie werd 2 uren bij dezelfde temperatuur voortgezet. Vervolgens werden 300 ml water aan dit reactiemengsel toegevoegd, waarna het reactiemengsel 3 uren werd bewaard en kristallen, gevormd in het mengsel, werden verkregen door filtratie en herkristalliseerd uit methanol. 21 g 8-Broom-5-acetyl-25 oxy-3.^-dihydrocarbostyril werden verkregen in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 237 - 239°C.
Vervolgens werden 21 g van het aldus verkregen 8-broom-5-acetyl-oxy-3.if-dihydrocarbostyril gedispergeerd in 150 ml 8n zoutzuur en 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Nadat het reactiemengsel was 30 gekoeld werden de onoplosbare bestanddelen door filtratie verkregen, met water gewassen, gedroogd en herkristalliseerd uit methanol-water. 1*l· g 5-Brooro-5-hydroxy-3.4-dihydrocarbostyril werden verkregen in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 212 - 213°C. Seferentievoorbeeld 2.
35 35,^ g 7-Methoxy-3.i*—dihydrocarbostyril werden opgelost in 300 ml azijnzuur en onder koelen met ijs en onder roeren werden 27 g sulfurylchloride, opgelost in 100 ml azijnzuur, druppelsgewijze toegevoegd, waarna het reactiemengsel één nacht werd bewaard. Het reactiemengsel werd in 1 liter ijswater gegoten en de neerslagen werden *f0 door filtratie verkregen, met water gewassen, gedroogd en uit metha- 8005188 -35- nol herkristalliseerd. 30 g 6-Chloor-7-methoxy-5«4-dihydrocarbostyril roet een smeltpunt van 212°C werden verkregen in de vorm van kleurloze , naaldachtige kristallen, 30 g Van het aldus verkregen 6-chloor-7-methoxy-3.4- dihydrocarbo-5 styril werden gedispergeerd in 300 ml van een 47-procentige oplossing van waterstofbromide in water en 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Nadat het reactiemengsel was gekoeld werden de gevormde onoplosbare bestanddelen gefiltreerd, met water gewassen, gedroogd en herkristalliseerd uit methanol-chloroforra. 25 g 6-Ch.loor-7-hydroxy-3.4-10 dihydrocarbostyril met een smeltpunt van 264 - 266°C werden verkregen in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen.
Referentievoorbeeld 3.
16,4 g 5-Hydroxy-3.4-dihydrocarbostyril werden opgelost in 300 ml azijnzuur en onder roeren bij omgevingstemperatuur werden 15 80 ml azijnzuur, die 14 g chloor bevatten, druppelsgewijze toegevoegd en de reactie werd 3 uren onder roeren voortgezet. Het reactiemengsel werd in 500 ml water gegoten en één uur bewaard. De aldus gevormde neerslagen werden gefiltreerd, met water gewassen, gedroogd en uit methanol herkristalliseerd, 16 g 6.8-Dichloor-5-hydroxy-3.4-20 dihydrocarbostyril werden verkregen in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 259 - 260°C.
Referentievoorbeeld 4.
20,0 g 8-Broom-5-hydroxy-3.4-dihydrocarbostyril en 18 g kalium-carbonaat werden gedispergeerd in 16Ο ml isopropanol, vervolgens wer-25 den 40 ml epichloorhydrien toegevoegd en 6 uren bij 8o°C omgezet. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd en aan het aldus verkregen residu werden 100 ml 2N natriumhydroxide toegevoegd en goed geroerd. De gevormde onoplosbare bestanddelen werden gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd voor het verkrijgen van 30 onzuivere kristallen. Herkristallisatie van de onzuivere kristallen uit methanol gaf 1ö,5 g 8-broom-5-(2.3-epoxypropoxy)-3.4-dihydro-carbostyril in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 220 - 222°C.
Referentievoorbeeld 5» 35 16,4 g 5-Hydroxy-3.4-dihydrocarbostyril en 3*7 g natriumhydroxi de werden toegevoegd aan 100 ml methanol en 3 uren bij 40 - 50°C geroerd, vervolgens werden 150 ml epichloorhydrien toegevoegd en 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd en het aldus verkregen 40 residu werd herkristalliseerd uit methanol-water (1 : 1) waarbij 80 0 5 1 8 8 -36- 18,5 g 5-(2.3-epoxypropoxy)-3.4-dihydrocarbostyril verkregen werden met een smeltpunt van 172 - 173°C in de vorm van kleurloze amorfe kristallen.
Referentievoorbeeld 6, 5 16,3 g 5-Hydroxy-3.4-dihydrocarbostyril en 9 g kaliumhydroxide werden gemengd met 150 ml isopropanol en 30 minuten bij 70 - 80°C geroerd. Vervolgens werden 25 g 1,3-broomchloorpropaan toegevoegd en 6 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Nadat de reactie voltooid was werd het reactiemengsel in 200 ml 2N natriumhydroxide-oplossing 10 gegoten en de aldus gevormde onoplosbare bestanddelen werden gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Aldus verkregen onzuivere kristallen werden uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 18,5 g 5-(3-chloorpropoxy)-3.4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen werden verkregen. Smeltpunt: 176 - 178°C.
15 Referentievoorbeeld 7.
24 g 4-Fenylpiperidine, 24 g 1-chloor-5-broompropaan en 15 g triëthylamine werden gemengd met 100 ml dimethylforraamide en één uir bij 50 - 60oc geroerd. Het reactiemengsel werd in 200 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gegoten en de organi-20 sche laag werd met chloroform geëxtraheerd. Vervolgens werd de chlo-roformlaag met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met silicagel (waarbij het hoofdprodukt in het bovenste deel van de kolom werd verkregen). 15»3 g 1-Chloor-3-25 (4-fenylpiperidinyl)propaan werden verkregen in de vorm van een kleurloos olieachtig produkt. Vervolgens werd dit olieachtige produkt onder een verminderde druk gedestilleerd, waarbij 11 g van een destil-laatfraktie verkregen werd met een smeltpunt van 112 - 115°C (0,013 kPa). Een deel van dit destillaat werd omgezet in het hydrochloride 30 en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 1-chloor-3-(4-fenyl-1-pi-peridyDpropaanmonohydrochloride met een smeltpunt van 167 - 169°C in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen verkregen werd. Referentievoorbeeld 8.
Volgens een werkwijze, soortgelijk als beschreven in referentie-55 voorbeeld 7 werden 1-chloor-2-methyl-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propaan verkregen in de vorm van een kleurloos olieachtig produkt. Kookpunt: 114 - 116°C/0,013 kPa.
Referentievoorbeeld 9« 16,0 g 4-Hydroxy-4-fenylpiperidine, 24 g 1-chloor-3-broompropaan 40 en 15 g triëthylamine werden gemengd met 100 ml dimethylformamide en 8005188 -37- één uur bij 50 - 6o°C geroerd. Het reactiemengsel werd in 200 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gegoten en de organische laag werd met chloroform geëxtraheerd, vervolgens werd de chloroformlaag met water gewassen, gedroogd en werd de chloroform 5 verwijderd door destillatie. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel (slechts het hoofdpro-dukt werd in het bovenste gedeelte van de kolom verkregen). 14,3 g 1-Chloor-3-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propaan werden verkregen in de vorm van een kleurloos Olieachtig produkt. Vervolgens werd dit 10 olieachtige produkt onder een verminderde druk gedestilleerd voor het verkrijgen van een destillaatfractie. De destillaatfraktie werd omgezet tot hydrochloride en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 1-chloor-3-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propaan-monohydrochloride met een smeltpunt van 192 - 195°C in de vorm van kleurloze, naald-15 achtige kristallen verkregen werd.
Voorbeeld I.
4.8 g 5-(3-Chloorpropoxy)-3.4-dihydrocarbostyril en 4,2 g 4-benzylpiperidine werden met 40 ml tolueen gemengd en het mengsel werd 24 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na koeling van het re- 20 actiemengsel werden de aldus gevormde precipitaten gefiltreerd, met water gewassen en vervolgens uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 6,3 g (opbrengst 76#) 5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril verkregen werden in de vorm van kleurloze-naaldach-tige kristallen. Smeltpunt; 143 - 145 C.
25 Voorbeeld II.
4.9 g 1-Methyl-7-(3-chloorpropoxy)-3.4-dihydrocarbostyril, 4,2 g 4-benzylpiperidine en 3 g triëthylamine werden met 60 ml dimethyl-formamide gemengd. Het mengsel werd 8 uren tot 70 - 80°C verwarmd. Nadat de reactie voltooid was werd het reactiemengsel onder een ver- 30 minderde druk tot droog geconcentreerd. Aan het aldus verkregen residu werd een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd en met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen en gedroogd, waarna de chloroform door destillatie werd verwijderd. Het aldus verkregen residu werd in 30 ml 35 aceton opgelost en onder roeren werd een 5-procentige oplossing van oxaalzuur in aceton toegevoegd om de pH op 4,5 te brengen, waarna werd bewaard. Aldus gevormde neerslagen werden gefiltreerd, met aceton gewassen en vervolgens herkristalliseerd uit ethanol-ether, waarbij 7r9 g (opbrengst: 86#) 1-methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)pro-40 poxy]-3.4-dihydrocarbostyril-monoöxalaat verkregen werden in de vorm 8 0 0 5 1 3 8 -38- van een kleurloos poeder. Smeltpunt: 175 - 177°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld II werden de verbindingen volgens de voorbeelden III - XVI als volgt verkregen: 5 Voorbeeld III.
1-Propargy1-5-[3-C1*—'benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril-monohydrochloride-monohydraat.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-ether).
Smeltpunt: 172°C. (ontleding).
10 Voorbeeld IV.
1-Methyl-5-[3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril-monohydrochloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-ether).
Smeltpunt: 130 - 133°C.
15 Voorbeeld V.
1 -Hexyl-7-[ 3- (*f-f enyl-1 -piperidyl )propoxy ] -3.4-dihydrocarbosty-ril-monooxalaat.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).
Smeltpunt: 168 - 170°C.
20 Voorbeeld VI.
1 - (3-Fenylpr opyl) -7- [ 3- (4- f enyl-1 -piperidyl) propoxy ] -3. *f-dihy-drocarbostyril-monoöxalaat.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-water).
Smeltpunt: 210 - 213°C.
25 Voorbeeld VII.
6.8-Dichloor-5-[2-methyl-3-(i<-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne).
Smeltpunt: 125 - 126°C.
30 Voorbeeld VIII.
5-[3-(^-Benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dikydrocarbostyril-monohydrochloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 213 - 215°C.
35 Voorbeeld IX.
5-[3-(^-Benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril,
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne-benzeen).
Smeltpunt: 1^3 - 1^5°C.
Voorbeeld X.
IfO 7-[3-(^-Benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarboetyril- 8005183 -39- monoöxalaat.
Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 175 - 177°C.
Voorbeeld XI.
5 7-[3-(if-Fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-diiiydrocarbostyril- monohydrochloride.
Geelachtige naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 252 - 25^°C.
Voorbeeld XII.
10 4-Methyl-7-[3-· (^-benzyl-1 -piperidyl)propoxy]carbostyril-mono- hydrochloride-dihydraat.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 2^1 - 2k2°C.
Voorbeeld XIII.
15 5-[3-(if-Fenyl-1-piperidyl )propoxy]-3. ^-dihydr ocarbostyril-mono- hydrochloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 200°C·
Voorbeeld XIV.
20 4-Kethyl-6-13“[^“(4—niethylfenyl)-1-piperidyl] propoxyj-carbosty- ril-monohydrochloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 236 - 259°C (ontleding).
Voorbeeld XV.
25 4-Methy1-6-[3-[^-(^-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyj carbostyril- monohydrochloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 263 - 265°C.
Voorbeeld XVI.
30 1-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-{^-(3.^.5-trime thoxyfenyl)-1-piperi- dyljpropoxy}^.^-dihydrocarbostyril-monooxalaat.
• Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 199 - 210°C.
Voorbeeld XVII.
35 2*7 g 7-(5-Broompentoxy)-3.^-dihydrocarbostyril, 2,0 g 4-benzyl- piperidine en 1,5 g triëthylamine werden met 30 ml dimethylformamide gemengd en het mengsel werd 6 uren to 60 - 70°C verwarmd. Het reac-tiemengsel werd vervolgens onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd en aan het aldus verkregen residu werd een 5-procentige *f0 oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd en ge- 8005188 -40- roerd. De gevormde onoplosbare bestanddelen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd. Herkristallisatie uit li-groïne gaf 3,6 g (opbrengst: 88#) 7-[5-(4-benzyl-1-piperidyl)pentoxy]- 3.4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze, plaatjesachtige 5 kristallen. Smeltpunt: 100 - 102°C.
Voorbeeld XVIII.
2,5 g 4-Methyl-6-(3-chloorpropoxy)carbostyril, 1,8 g natriumjo-dide werden met 50 ml aceton gemengd en het mengsel werd één uur bij 50°C geroerd, vervolgens werden 50 ml dimethylformamide toegevoegd 10 en aceton werd door destillatie onder een verminderde druk verwijderd. Aan het aldus verkregen residu werden 1,5 g triethylamine en 1,6 g 4-benzylpiperidine toegevoegd en het mengsel werd 7 uren onder roeren tot 70 - 80°C verwarmd. Vervolgens werd het reactiemengsel onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd en aan het aldus 15 verkregen residu werden 60 ml van een 5-procentige oplossing van na-triumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd en geroerd voor het verkrijgen van de onoplosbare bestanddelen, De onoplosbare bestanddelen worden door filtratie verzameld, met water gewassen en vervolgens uit methanol herkristalliseerd, waarbij 3,2 g (opbrengst: 82#) 4-20 methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]carbostyril in de vorm van geelachtige, prismavormige kristallen werden verkregen. Smeltpunt: 177 - 178°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld XVIII werden de verbindingen volgens de voorbeelden XIX - XXIV 25 bereid:
Voorbeeld XIX.
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]carbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 183 — 184°C.
30 Voorbeeld XX.
4-Fenyl-7-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]carbostyril-monohydro-chloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-ether).
Smeltpunt: 238 - 24l°C.
35 Voorbeeld XXI.
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]carbostyril.
Geelbruine prisma-achtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 177 - 178°C.
Voorbeeld XXII.
40 4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]carbostyril-monohy- 8005188 -41- drochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-aceton-ether).
Smeltpunt: 217°C.
Voorbeeld XXIII.
5 4-Methyl-6-£3-[4-(4-methylfenyl)-1-piperidyl]propoxy}carbosty- ril-monohydrochloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 256 - 259°C (ontleding).
Voorbeeld XXIV.
10 4-Methyl-6-£3-[4-(4-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxyJcarbosty- ril-monohydrochloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 263 - 265°C,
Voorbeeld XXV.
15 2*6 g 1-Allyl-5-(2-hydroxy-3-chloorpropoxy)-3.4~dihydrocarbo----- styril, 1,5 g triethylamine en 2,0 g 4-benzylpiperidine werden met 30 ml dimethylformamide gemengd en het mengsel werd 5 uren bij 80 -90°C geroerd. Het reactiemengsel werd in 80 ml van een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gegoten en de orga-20 nische laag werd met chloroform geëxtraheerd, en de chloroformlaag werd met water gewassen en gedroogd. Vervolgens werd de chloroform door destillatie verwijderd en het aldus verkregen residu werd opgelost in 50 ml aceton en een 5-procentige oplossing van oxaalzuur in aceton werd toegevoegd om de pH op 4,5 te brengen en de gevormde 25 kristallen werden door filtratie verzameld en met aceton gewassen. Herkristallisatie uit ethanol gaf 4,3 g (opbrengst: 82%) 1-allyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril-monoöxalaat in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 178 - 180°C.
30 Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voor beeld XXV werden de verbindingen volgens de voorbeelden XXVI - XXXVI verkregen:
Voorbeeld XXVI.
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]~3.4-di-35 hydrocarbostyril-monooxalaat.
Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-ether).
Smeltpunt: 213 - 214°C (ontleding).
Voorbeeld XXVII.
1-Ethyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3»4-di-40 hydrocarbostyril-monooxalaat.
8005188 -42-
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 164 - 169°C.
Voorbeeld XXVIII.
8-Broom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-5 drocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: Ί65 - 166°C.
Voorbeeld XXIX.
5- [2-Hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-10 styril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 207 - 208°C.
Voorbeeld XXX.
6- [2-Hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-15 styril.
Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol.
Smeltpunt: 170 - 171oc.
Voorbeeld XXXI.
7- [2-Hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-20 styril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).
Smeltpunt: 149 - 150°C.
Voorbeeld XXXII.
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-25 drocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne).
Smeltpunt: 92°C.
Voorbeeld XXXIII, 1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-30 drocarbostyril-monoöxalaat.
Geelachtige naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 208°C (ontleding).
Voorbeeld XXXIV.
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.it-di-35 hydrocarbostyrilmonooxalaat.
Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-ether). Smeltpunt: 150 - 152°C.
Voorbeeld XXXV.
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-40 drocarbostyril.
8005188 -if3-
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 141 - 143°C.
Voorbeeld XXXVI.
1-Isopentyl-6- £ 2-hydroxy-3-[^-(3»^»5-trimethoxyfenyl).-1-pi-5 peridyl]propoxyj-3.^-dihydrocarbostyril-monooxalaat,
Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 199 - 201°C,
Voorbeeld XXXVII.
g 1-Methyl-5-(2.3-epoxypropoxy)-3.^-dihydrocarbostyril en 10 2,0 g k-benzylpiperidine werden gemengd met 30 ml methanol en het mengsel werd 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactie-mengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd en het aldus verkregen residu werd opgelost in 30 ml aceton, een 5-procentige oplossing van oxaalzuur in aceton werd onder roeren bij omgevingstem- 13 peratuur toegevoegd om de pH op *f,3 te brengen en bewaard. De aldus gevormde neerslagen werden door filtratie verzameld, met aceton gewassen en uit ethanol-ether herkristalliseerd, waarbij 3,9 g (opbrengst: 78$) 1-methyl-5-[2-hydroxy-3-(lf-benzyl-1-piperidyl)propoxy]- 3.4-dihydrocarbostyril-monooxalaat in de vorm van een kleurloos poe- 20 der werden verkregen. Smeltpunt: 150 - 152°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld XXXVII werden de verbindingen volgens de voorbeelden XXXVIII -XLVII verkregen:
Voorbeeld XXXVIII.
25 6-[2-Hydroxy-3-(k-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3·dihydrocarbo- styril.
Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 170 - 171°C.
Voorbeeld XXXIX.
30 l-Ethyl^-tH-hydroxy^-i^-benzyl-l-piperidyDpropoxyJ^'^-dihy- drocarbostyril-monoöxalaat.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: l6*f - 169°C.
Voorbeeld XL.
33 S-Broom-S-j^-hydroxy^-i^-benzyl-l-piperidyDpropoxyJ^.^-dihy- drocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 163 - 166°C.
Voorbeeld XLI.
h0 7-[2-Hydroxy-3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbo- 8005188 -44- styril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).
Smeltpunt: 149 - 150°C,
Voorbeeld XLII.
5 5-[2-Hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperi dy1)pr opoxy]-3.4-dihydrocarb o- styril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 207 - 208°C.
Voorbeeld XLIII.
10 1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-di- hydrocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 141 - 143°C.
Voorbeeld XLIV.
15 1-Isopentyl-6- 2-hydroxy-3-[4-(3-4.5-trimethoxyfenyl)-1-piperi- dyl]propoxy -3»4-dihydrocarbostyril-monooxalaat.
• Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 199 - 201°C.
Voorbeeld XLV.
20 1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy- drocarbostyril-monooxalaat.
Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-ether). Smeltpunt: 150 - 152°C.
Voorbeeld XLVI.
25 1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy- drocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne).
Smeltpunt: 92°C.
Voorbeeld XLVII.
30 1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-feny1-1-piperidyl)propoxy J-3.4-dihy- drocarbostyril-monoöxalaat.
Geelachtige naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 208°C (ontleding).
Voorbeeld XLVIII.
35 3,8 g 5-[3-(4-henzyl-1-piperidyl)propoxyJ-3.4-dihydrocarbostyril en 0,6 g natriumhydride (50# in olie) werden· in 60 ml dimethylform-amide onder roeren één uur gemengd, vervolgens werden 1,4 g propar-gylbromide aan het mengsel toegevoegd en 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in 100 ml van een verzadigde 40 oplossing van natriumchloride in water gegoten en de organische laag 8005188 -2*5- werd met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd uit ethanol-waterstofchloride herkristalliseerd, waarbij 2f,1 g (opbrengst 1-propargyl-5-[3-(il—benzyl-1-piperidyl)pro- 5 poxyj-3.4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride-monohydraat in de vorm- van kleurloze naaldachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 172°C (ontleding).
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld XLVIII werden de verbindingen volgens de voorbeelden XLIX -10 LIV verkregen:
Voorbeeld XLIX.
1-Methyl-5-[3-(benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril-monohydrochloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-ether).
15 Smeltpunt: 130 - 133°C.
Voorbeeld L, 1-n-Hexyl-7-[3-(4-fenyl-1-piperidy1)propoxy]-3.*t—dihydrocarbo-styril-monooxalaat.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).
20 Smeltpunt: 168 - 170°C.
Voorbeeld LI.
1-(3-Fenylpropyl)-7-[3-(A— fenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril-monooxalaat.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-water).
25 Smeltpunt: 210 - 213°C.
Voorbeeld Lil.
1-Methyl-7-[3-(if-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.i2—dihydrocarbo-styril-monooxalaat.
Kleurloze poedervormige substantie (uit ethanol-ether).
30 Smeltpunt: 1?5 - 177°C.
Voorbeeld LIII.
1 -Benzyl-5~[ 2-hydroxy-3-(^-benzyl-1-piperidyl )pr opoxy ] -3.2f-di-hydrocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
35 Smeltpunt: 1^1 - 12j-3°C.
Voorbeeld LIV.
1 -Isopentyl-6- |*2-hydroxy-3-[^- ( 3. ^ .5-trimethoxy f enyl) -1 -piperidyl] propoxyj· -3. ^-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.
• Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol). kO Smeltpunt: 199 - 201°C.
8005188 -46-
Voorbeeld LV« 2,4 g 7-Hydroxy-4-fenylcarbostyril en 0,8 g kaliumhydroxide werden met 60 ml methanol gemengd en onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Aan het aldus verkregen residu werden 60 ml di-5 methylformamide toegevoegd en goed geroerd, vervolgens werden 5 g 1-(3-chloorpropyl)-4-fenylpiperidine aan het mengsel toegevoegd en 8 uren onder roeren tot 70 - 80°C verwarmd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd en aan het aldus verkregen residu werden 60 ml van een 5-procentige oplossing van na- 10 triumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd en werd met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Aan het aldus verkregen residu werden 30 ml methanol en 5 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en er werd onder een verminderde druk geconcentreerd. Het re- 15 sidu werd uit ethanol gekristalliseerd en vervolgens uit methanol herkristalliseerd, waarbij 2,8 g (58$) 4-fenyl-7-[3-(4-fenyl-1-pipe-ridyl)propoxy]carbostyril-monohydrochloride verkregen werden in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 238 - 241°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voor- 20 beeld J,V werden de verbindingen volgens de voorbeelden LVI - LXXVI verkregen:
Voorbeeld LVI, 1-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril-monooxalaat.
25 Kleurloos poedervormig produkt (uit ethanol-ether).
Smeltpunt: 175 - 177°C.
Voorbeeld LVII.
1-Fropargyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarho-styril-monohydrochloride-monohydraat.
30 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-ether).
Smeltpunt: 172°C (ontleding).
Voorbeeld LVIII.
1-Methy1-5-[3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril-monohydrochloride.
35 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-ether).
Smeltpunt: 150 - 133°C.
Voorbeeld LIX.
1-Hexyl-7-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbosty-ril-monooxalaat, 40 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).
@005188 -^7-
Smeltpunt: 168 - 170°C,
Voorbeeld LX.
1-(3-Fenylpropyl)-7-[3-(^-fenyl-1-piperidyl Jpropoxy]-3.½ -dihy-drocarbostyril-monooxalaat.
5 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-water).
Smeltpunt: 210 - 213°C.
Voorbeeld LXI.
1-Allyl-5-[2-hydroxy-(ii— benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3«il—^dihydro-carbostyril-raonoöxalaat.
10 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 178 - 180°C.
Voorbeeld LXII.
1-Methyl-^-[2-hydroxy-3-(i<—benzyl-1 -pi peridyDpropoxy ]-3Λ“<ϋ“ hydrocarbostyril-monooxalaat.
15 Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-ether).
Smeltpunt: 150 - 152°C.
Voorbeeld LXIII.
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(ll-’benzyl-1-piperidyl)propoxy]-5*i*-,<ii“ hydrocarbostyril.
20 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 1^1 - 1*0°C.
Voorbeeld LXIV.
5-[3-(^-Benzyl-1-piper idyl)propoxy]-3. A—dihydrocarbostyril-monohydrochloride.
25 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 213 - 215°C.
Voorbeeld LXV.
5-[3-(A-Benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.
30 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne-benzeen),
Smeltpunt: 1^3 - 1^5°C (ontleding).
Voorbeeld LXVI.
7-[3-(^-Benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3.4—dihydrocarbostyril- monooxalaat.
35 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 175 - 177°C.
Voorbeeld LXVII.
1-Allyl-5~[2-hydroxy-3-(i<— fenyl-1-piperidyl)propoxyJ-3.^-dihy-drocarbostyril.
kO Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne).
3005188 -48-
Smeltpunt: 92°C.
Voorbeeld LXYIII.
l-Allyl^-^-hydroxy^-^-fenyl-l-piperidyDpropoxy]^.*!—dihydro carbostyril-monooxalaat.
5 Geelachtige naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt; 208°C (ontleding).
Voorbeeld LXIX.
^-Methyl-ó-fj-i^-benzyl-l-piperidyDpropoxyjcarbostyril. Geelbruine prisma-achtige kristallen (uit methanol).
10 Smeltpunt; 177 - 178°C.
Voorbeeld LXX.
4- Methyl-6-[3-(^- benzyl-1-piperidyl)propoxyJcarbostyril-mono-hydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-aceton-ether).
15 Smeltpunt; 217°C.
Voorbeeld LXXI.
5- [3-(^-Fenyl-1-piperidyl)propoxy]carbostyril-monohydrochloride. Kleurloze naaldachtige kristallen·(uit methanol).
Smeltpunt; 200°C.
20 Voorbeeld LXXII.
7-[3-(^-Fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril-mono-hydrochloride.
Geelachtige naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 232 - 25^°C.
25 Voorbeeld LXXIII.
if-Methyl-7-[3-(ii—feeiizyl-1-piperidyl)propoxy]carbostyril-monohy-drochloride-dihydraat.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 2^1 - 2420C.
30 Voorbeeld LXXIV.
Jf-Methy 1-6-^3-(^- (4-methylfenyl)-1-piperidyl]propoxyj carbostyril-monohydrochloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 256 - 259°C (ontleding).
35 Voorbeeld LXXV.
4-Methyl-6-1>3-[^- (4-chloor f enyl)-1-piperidyl]propoxyj carbostyril-monohydrochloride.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 263 - 265°C. kO
80 0 5 1 8 8 -49-
Voorbeeld LXXVI.
1 -Isopentyl-6-|2-hydroxy-3- [4-(3.4. 3-trime thoxy f eny 1 )-1 -piperi-dyl]propoxyJ-3.^-dihydrocarbostyril-nionoöxalaat.
Kleurloze sehilferachtige kristallen (uit ethanol), 5 Smeltpunt: 199 - 201°C,
Voorbeeld LXXVII.
2,4 g 6.8-Dichloor-5-hydroxy-3.4-dihydrocarbostyril en 0,8 g granulair kaliumhydroxide werden met 60 ml methanol gemengd en onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Aan het aldus verkre-10 gen residu werden 60 ml dimethylformamide toegevoegd en werd goed gemengd , vervolgens werden 5 g 1-chloor-2-methyl-3-(4-fenylpiperidyl)-propaan toegevoegd en 8 uren onder roeren tot 70 - 80°C verwarmd.
Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd, vervolgens werden 60 ml van een 5-procentige oplossing 15 van natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd en werd met chloroform geëxtraheerd, De chloroformlaag werd met water gewassen en gedroogd, vervolgens werd de chloroform door destillatie verwijderd en het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel en werd uit ligroïne herkristalliseerd, waarbij 1,6 g 20 (opbrengst: 33%) 6.8-dichloor-5-[2-methyl-3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril verkregen werd in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt 125 - 126°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld LXXVII werden de verbindingen van de voorbeelden LXXVIII -25 LXXXII verkregen:
Voorbeeld LXXVIII.
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)propoxyJ-3.4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 143 - 145°C.
30 Voorbeeld LXXIX.
7-[5-(4-Benzyl-1-piperidyl)pentoxy]-3.4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze plaaljjesvormige kristallen (uit ligroïne).
Smeltpunt: 100 - 102°C.
Voorbeeld LXXX.
35 4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]carbostyril.
Geelachtige prisma-achtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 177 - 178°C.
Voorbeeld LXXXI.
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]carbostyril.
40 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Rf\ Ω ^ 1 ft ft -50-
Smelt punt ί 183 — i84°c.
Voorbeeld LXXXII.
8-Broom-5-[2-hydroxy^-t^-benzyl-l-piper idyl) propoxy]-3. *f-dihy-drocarbostyril.
5 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 165 - 166°C.
Voorbeeld LXXXIII.
1,8 g 1-Methyl-5-hydroxy-3»^-dihydrocarbostyril en 2,3 g 4-benzyl-1-(2.3-epoxypropyl)piperidine werden met 30 ml methanol ge- 10 mengd en het mengsel werd 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd en het aldus verkregen residu werd opgelost in 30 ml aceton, vervolgens werd een 5-procentige oplossing van oxaalzuur in aceton onder roeren bij omgevingstemperatuur toegevoegd om de pH op *f,5 te brengen en 15 het mengsel werd bewaard. Daarna werden de gevormde neerslagen door filtratie verzameld, met aceton gewassen en uit ethanol-ether her-kristalliseerd, waarbij 3i5 g (opbrengst: 63$) 1-methyl-5-[2-hydroxy-3_(4_benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3.^-dihy<irocarbostyril-monooxalaat verkregen werden in de vorm van· een kleurloos poederachtig produkt.
20 Smeltpunt: 150 - 152°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld LXXXIII werden verbindingen volgens de voorbeelden LXXXIV -XCIV verkregen:
Voorbeeld LXXXIV.
25 1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(^-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3. ^f-dihy- drocarbostyril-monooxalaat.
Kleurloos poedervormig produkt (uit ethanol-ether).
Smeltpunt: 213 - 21*f°C.
Voorbeeld LXXXV.
30 1-Ethyl-5-[2-hydroxy-3-(i)— benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy- drocarbostyril-monooxalaat.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 16^f — 169°C.
Voorbeeld LXXXVI.
35 8-Broom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy- drocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 165 — 166°C.
Voorbeeld LXXXVII.
kO 5-[2-Hydroxy-3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.i<—dihydrocarbo- 8005188 -51- styril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 207 - 208°C.
Voorbeeld LXXXVIII.
5 6-[2-Hydroxy-3-(4—fenyl-1-piperidyl)pr opoxy]-3.^-dihydrocarbo- styril.
Kleurloze plaatjesvormige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 170 - 171°C.
Voorbeeld LXXXIX.
10 7-[2-Hydroxy-3-(if-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbo- styril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).
Smeltpunt: 149 - 150°C.
Voorbeeld XC.
15 1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4—benzyl-l-piperidyljpropoxyj^.^-dihy- drocarbostyril-monooxalaat.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 178 - 180°C.
Voorbeeld XCI.
20 1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy- drocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 92°C.
Voorbeeld XCII.
25 1 -Ally 1-5- [ 2-hydr oxy-3- (^f- f e nyl-1 -pi per i dyl) pr opoxy ]-3.if-dihy- drocarbostyril-monooxalaat.
Geelachtige naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 208°C.
Voorbeeld XCIII.
30 1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(^-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3.^- dihydrocarbostyril-monoöxalaat.
Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-ether). Smeltpunt: 150 - 152°C.
Voorbeeld XCIV.
35 5~[2-Hydroxy-3-(3.if.5-trimethoxyfenyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbo- styril-monooxalaat.
Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 199 - 201°C.
Voorbeeld XCV.
40 2,0 g 5-[2-Hydroxy-3-(if-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.i+-dihydro- 8005188 -52- carbostyril en 5 g methyljodide werden met 30 ml dimethylformamide gemengd en het mengsel werd 5 uren bij 30 - 60°C geroerd. Het reac-tiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd en aan het aldus verkregen residu werden 50 ml aceton toegevoegd en werd ge-5 roerd. Het aldus gevormde neerslag werd door filtratie verzameld, met aceton gewassen, herkristalliseerd uit methanol-ethanol, waarbij 1,7 g 4-fenyl-1-[2-hydroxy-5-(2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-5-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide verkregen werden in de vorm van een kleurloos poederachtig produkt. Smeltpunt: 2^2 - 2^3°C.
10 Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voor beeld XCV werden de verbindingen van de voorbeelden XCVI en XCVXI verkregen:
Voorbeeld XCVI.
*t~Fenyl-1-[2-hydroxy-3-(l-allyl-2-oxo-1.2.3·^-tetrahydrochino-15 lin-5-yloxy)propyl]-1-methylpiperidiniumjodide.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol-aceton),
Smeltpunt: 179 - 180°C,
Voorbeeld XCVII.
^-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(1-benzyl-2-oxo-1.2,3.**-tetrahydrochino-20 lin-5-yloxy)propyl]-1-methyl-piperidiniumjodide.
Geelachtige naaldachtige kristallen (uit ethanol-ether), Smeltpunt: 135 - 139°C.
Voorbeeld XCVIII, 2,0 g 4-Fenyl-1-[3-(2-oxo-1,2.3,^-tetrahydrochinolin-7-yloxy)-25 propyl]-1-methylpiperidiniumjodide-semihydraat werden opgelost in 150 ml· methanol en 100 ml water, vervolgens werden 3*0 g zilverchlo-ride toegevoegd en werd 2b uren op een donkere en koele plaats geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de aldus verkregen moederloog werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. 30 Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol-aceton-ether, waarbij 1,0 g if-fenyl-1-[3-(2-oxo-1,2.3.4-tetrahydrochinolin-7-yloxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumchloride-semihydraat verkregen werd in de vorm van kleurloze poederachtige kristallen. Smeltpunt: 211 -213°C.
35 Voorbeeld XCIX.
2,4 g 7-[3-Chloorpropoxy)-3.4-dihydrocarbostyril en 4,0 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidine werden met 150 ml tolueen gemengd en 2b uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na koeling van het reactiemengsel werden de gevormde neerslagen door filtratie verzameld, met wa-40 ter gewassen en daarna uit ethanol herkristalliseerd. 2,8 g 7-[3-(4- 8005188 -53- hydroxy-^-fenylpiperidyDpropoxy]^.*)—dihydrocarbostyril werden verkregen in de vorm van kleurloze schilferachtige kristallen. Smeltpunt: 215°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voor-5 beeld XCIX werden de verbindingen van de voorbeelden C - CVII verkregen:
Voorbeeld C.
5-[3-(^-Hydroxy-it-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbo- styril, 10 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 263 - 266°C.
Voorbeeld Cl.
7- |3-[.^-Hydroxy-^-(lf-chloorfenyl>-1-piperidyl]propoxyj-3.if-di-hydr ocarb os tyri1.
15 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 189 - 190°C.
Voorbeeld CII.
5- [3-(if-Acetyl-^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril.
20 Lichtgeelachtige prisma-achtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 165°C.
Voorbeeld CIII.
7-[3“(^-Acetyl-^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbo-styril.
25 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).
Smeltpunt: 159 - 160°C*
Voorbeeld CIV.
6- [ 2-(if-Acetyl-4-fenyl-1-piperidyl) ethoxy ]carbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
30 Smeltpunt: 158 - 160°C.
Voorbeeld CV.
7- {3-[*»—Hydroxy-*t— (A—methylf enyl )-1 -piperidyl] propoxyj -3.if-dihy-drocarbostyril.
Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol).
35 Smeltpunt: 188 - 1Ö9°C.
Voorbeeld CVI.
7-[ 3-[1t-Hydroxy-^-( 2-methoxyf enyl)-1-pipe ridyljpr opoxyJ-3.^-di-hydrocarbostyril-monohydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen (uit methanol-water).
^0 Smeltpunt: 239 - 241°C.
8005188 -54-
Voorbeeld CVII.
4-Methyl-{3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-1-piperidyl]propoxyjcarbosty- ril.
Lichtgeelachtige naaldachtige kristallen (uit methanol).
5 Smeltpunt: 212 - 213°C.
Yoorbeeld CVIII.
1,43 g 1-Methyl-6-(2-broomethoxy)-3.4-dihydrocarbostyril, 1,3 g 4-acetyl-4-fenylpiperidine en 1 g triëthylamine werden met 30 ml di-methylformamide gemengd en het mengsel werd 5 uren bij 60 -70°C ver-10 warmd. Het aldus verkregen reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd en aan het aldus verkregen residu werd een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd en geroerd. De onoplosbare bestanddelen werden door filtratie verzameld, met water gewassen, vervolgens gedroogd en her-15 kristalliseerd uit ethanol-water, waarbij 1,3 g 1-methyl-6-[2-(4-acety1-4-fenyl-1-piperidyl)ethoxy]-3.4-dihydrocarbostyril verkregen werden in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 101 - 103°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voor-20 beeld VIII werden de verbindingen van de voorbeelden CIX - CXI verkregen:
Voorbeeld GIX.
1-Methyl-8-[3-(4-acetyl-4-fenyl-1-piperidylJpropoxy-3.4-dihy-drocarbostyril.
25 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroine).
Smeltpunt: 103 - 105°C.
Voorbeeld CX.
1-Methyl-6-[3-(4-acetyl-4-fenyl-1-piperidy1)propoxy]-3.4-dihy-drocarbostyril.
30 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne).
Smeltpunt: 115 - 117°C.
Voorbeeld CXI.
4-Methyl- {3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-1-piperidyl]propoxyj-carbo-styril.
35 Lichtgeelachtig bruine naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 212 - 213°C.
Voorbeeld CXII.
1,65 g 6-Hydroxycarbostyril en 0,75 g granulair kaliumhydroxide werden met 50 ml methanol gemengd en onder een verminderde druk tot 40 droog geconcentreerd. Aan het verkregen residu werden 50 ml dimethyl- 3005188 -55- formamide toegevoegd en werd goed geroerd, vervolgens werden 2,6 g 1-(3-chloorpropyl)-4-acetyl-4-fenylpiperidine toegevoegd en werd 6 uren onder roeren tot 50°C verwarmd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd en 20 ml van een 5-5 procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water werden daaraan toegevoegd onder roeren. De onoplosbare bestanddelen werden door filtratie verzameld en met water gewassen. Na drogen werden de onoplosbare bestanddelen herkristalliseerd uit methanol, waarbij 1»1 g 6-[3-(4-acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propQxy]carbostyril verkre-10 gen werden in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt 192,5 - 19**°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld GXII werden de verbindingen van de voorbeeldenCXIII - CXXIII verkregen: 15 Voorbeeld CXIII.
5-[3-(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4- dihydrocarbo-styril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).
Smeltpunt: 265 - 266°C.
20 Voorbeeld CXIV.
7-[3-(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo- styril.
Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 215°C.
25 Voorbeeld CXV.
7- i3-[if-Hydroxy-if-(if-chloorfenyl)-1-piperidyl]propoxy|-3.^-dihy-drocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 189 — 190°C.
30 Voorbeeld CXVI, 5-[3-(4-Acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydroCarbo- styril.
Lichtgeelachtige prisma-achtige kristallen (uit ethanol).
Smeltpunt: 165°C.
35 Voorbeeld CXXVII.
7-[3-(4-Acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbo-styril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).
Smeltpunt: 159 - 160°C.
4o ' Λ A S Λ Ο Ο -56-
Voorbeeld CXVIII.
6- [2-(if-Acetyl-if-fexiyl-1-piperidyl)eth.oxy]-3.i<—dibydrocarbosty- ril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).
5 Smeltpunt: 158 - 160°C.
Voorbeeld CXIX.
7- {.3-[if-Hydroxy-4-(if-methylfenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3.lf-di-hydrocarbostyril.
Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol).
10 Smeltpunt: 1ö8 - 189°C.
Voorbeeld CXX.
7-^3-[if_Hydroxy-lf-(2-methoxyfenyl)-1-piperidyl]propoxyJ-3.if-di-hydrocarbostyril-monohydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen (uit methanol-water).
15 Smeltpunt: 239 - 241°C.
Voorbeeld CXXI.
1-Methyl-6-[2-(if-acetyl-if-fenyl-1-piperidyl)ethoxy]-3.^-dihydro- carbostyril.
Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-water).
20 Smeltpunt: 101 - 103°C.
Voorbeeld CXXII.
1-Methyl-8-[if-(if-acetyl-if-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.i»—dihy-drocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne).
25 Smeltpunt: 103 - 105°C.
Voorbeeld CXXIII.
^-Methyl- {3-^- (*»—acetyl-4-f enyl)-1 -pi peridyl jpropoxy jcarbosty- ril.
Lichtgeelachtig bruine naaldachtige kristallen (uit methanol).
30 Smeltpunt: 212 - 213°C.
Voorbeeld CXXIV.
2,0 g 6-[3-(^-Acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.i<—dihydro-carbostyril en 0,25 g natriumhydride (50# in olie) werden in 30 ml dimethylformamide gemengd en één uur geroerd, vervolgens werd 0,7 g 35 methyljodide toegevoegd en werd 12 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in 80 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gegoten en de organische laag werd met chloroform geëxtraheerd en de chloroformlaag werd met water gewassen en gedroogd. Vervolgens werd de chloroform door destillatie ver-^0 wijderd en het residu werd uit hexaan gekristalliseerd. De onzuivere 8005188 -57- kristallen werden uit ligroïne herkristalliseerd, waarbij 1,7 g 1-methyl-6-[3-(4-acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-i.4-dihydrocarbo* styril verkregen werden in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen, Smeltpunt: 115 - 117°C.
5 Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voor beeld CXXIV werden de verbindingen van de voorbeelden CXXV - CXXVII verkregen:
Voorbeeld CXXV.
1-Methyl-8-[ 3-(^-;acetyl-4-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihy-10 drocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne).
Smeltpunt: 103 - 105°G.
Voorbeeld CXXVI.
1-Ally 1-5-{2-hydroxy-3-[it— (4-acetyl-4-fenyl)-1-piperidyl]pro-15 poxyj'-3.zf-dihydrocarbostyril.
Kleurloze prismaachtige kristallen (uit ligroïne-benzeen).
Smeltpunt: 141 - 142°C.
Voorbeeld CXXVII.
1-Propargyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-(chloorfenyl)-1-pi-20 peridylJ propoxyj-3.4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne-aceton).
Smeltpunt: 132 - 134°C.
Voorbeeld CXXVIII, 2,9 g 1-Allyl-5-(2.3-epoxypropoxy)-5.4-dihydrocarbostyril en 25 2,3 g 4-acetyl-4-fenylpiperidine werden met 30 ml methanol gemengd en het mengsel werd 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het re-actieraengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd in 30 ml aceton opgelost, vervolgens werd onder roeren bij omgevingstemperatuur een 5-procentige oplossing van 30 oxaalzuur in aceton toegevoegd om de pH op 4,5 te brengen en het mengsel werd bewaard. De gevormde neerslagen werden door filtratie verzameld en met aceton gewassen. Herkristallisatie uit ligroïne-benzeen gaf 2,72 g 1-allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl-4-fenyl)-1-piperidyl]propoxy|-3.4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze 35 prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 141 - 142°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld CXXVIII werden de verbindingen van de voorbeelden CXXIX en CXXX verkregen:
Voorbeeld CXXIX.
40 1-Propargyl-5-[2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-(2-chloorfenyl)-1- o η n c 1 o o -58- piperidyl]propoxyj-3.4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne-benzeen-aceton). Smeltpunt: 132 - 134°C.
Voorbeeld CXXX.
3 4-Fenyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-fenyl)]-1-piperidyljpro- poxy-3.4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).
Smeltpunt: 177 - 178°C.
Voorbeeld CXXXI.
10 1,8 g 1-Allyl-5-hydroxy-3.4-dihydrocarbostyril en 2,6 g 4-ace- tyl-4-fenyl-1-(2.3-epoxypropyl)piperidine werden met 30 ml methanol gemengd en het mengsel werd.3 uren onder terugvloeikoeling gekookt.
Het reactiemengsel werd onder een verminderde’ druk geconcentreerd en het verkregen residu werd in 30 ml aceton opgelost. Vervolgens werd 15 onder roeren bij omgevingstemperatuur een 5-procentige oplossing van oxaalzuur in aceton toegevoegd om de pH op 4,5 te brengen en het mengsel werd bewaard. De gevormde neerslagen werden door filtratie verzameld, met aceton gewassen en vervolgens uit ligroïne-benzeen her-kristalliseerd, waarbij 2,62 g 1-allyl-5- 2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl-20 4-fenyl)-1-piperidyl]propoxy -3.4-dihydrocarbostyril verkregen werden in de vorm van een kleurloos poederachtig produkt. Smeltpunt: 141 -142°C.
Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld CXXXI werden de verbindingen van de voorbeelden CXXXII en 25 CXXXIII verkregen:
Voorbeeld CXXXII.
1 -Propargy 1-5- |^2-hydr oxy-3-f4-[4-hydr oxy-4- (2-chloorf enyl )]-1-piperidyl^propoxyj-3.4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ligroïne-benzeen-aceton). 30 Smeltpunt: 132 - 134°C.
Voorbeeld CXXXIII.
4-Fenyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-fenyl)piperidyl]propoxy}- 3.4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-water).
35 Smeltpunt: 177 - 178°C.
8005188

Claims (24)

1. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkynylgroep met een klein 5 aantal koolstofatomen of een alkylgroep met een klein aantal kool-stofatomen, die één of meer fenylgroepen als substituent(en) kan be-vatten, voorstelt; R een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een fenylgroep voorstelt; R^ een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen met één of meer fenyl-10 groepen als substituent(en) of een fenylgroep, die 1-3 substituen-ten kan bevatten zoals halogeenatomen, alkylgroepen en alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, voorstelt; R een waterstofatoom, een hydroxyIgroep of een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt; X een halogeenatoom voorstelt; Y een alky-15 leengroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn met één of meer hydroxylgroepen; n 0, 1 of 2 voorstelt; de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en ^-plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding voorstelt; met dien verstande dat, wanneer R^ een alkylgroep voorstelt met één of Ij, 20 meer fenylgroepen als substituent(en), R noch een hydroxylgroep noch een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt.
2. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
3. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 1 3 25 of 2, met het kenmerk, dat R een fenylgroep of een alkylgroep met één of meer fenylgroepen als substituent(en) voorstelt. b. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusies 1 -3i met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voor stelt .
5. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusies 1 - 3, met het kenmerk, dat R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, die één of meer fenylgroepen als substituent(en) kan bevatten.
6. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusies 1 35-3, met het kenmerk, dat R een alkenylgroep of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt.
7. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R^ een fenylgroep voorstelt, die 1-3 substituenten kan bevatten zoals halogeenatomen, alkylgroe-kO pen en alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen. 8005188 -60-
8. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
9. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R een alkylgroep met een klein 5 aantal koolstofatomen voorstelt, die één of meer fenylgroepen als substituent(en) kan bevatten.
10. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R een alkenylgroep of een alkynyl- groep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt.
11. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 1, 4 met het kenmerk, dat R een hydroxylgroep of een alkano-ylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt.
12. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt. 15 13* Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, die één of meer fenylgroepen als sub-stituent(en) kan bevatten.
14. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 11, 20 met het kenmerk, dat R een alkenylgroep of een alkynyl- groep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt.
15. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusies 3, 7 en 11, met het kenmerk, dat I een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt.
16. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusies 3* 7 en 11, met het kenmerk, dat Y een alkyleengroep voorstelt, die één of meer hydroxylgroepen als substituent(en) kan bevatten, 17. 1 -Methyl-5-[ 3- (*t—benzyl-1 -piper idyl) pr opoxy ] -3.4-dihydr o-30 carbostyril. 18. 7-[3-(^-Benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril. 19. 7-[3-(i*“ï’enyl-1-piperidyl)propoxy]-3.^-dihydrocarbostyril, 20. 1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(^-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3. dihydrocarbostyril. 35 21 .· 1-Ethyl-5-[2-hydroxy-3-(1»—^benzyl-1-piper idyl) pr opoxy]-3.4- dihydrocarbostyril. 22. 7-[2-Hydroxy-3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.it-dihydro-carbostyril. 23. 1-(3-ï’enylpropyl)-7-[3-(^-fenyl-1-piperidyl)propoxy]-3.i»·-kO dihydrocarbostyril. 8005188 -61-
24. Werkwijze ter bereiding van carbostyrilderivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en de zouten ervan op een op zichzelf bekende wijze bereidt.
25. Werkwijze ter bereiding van carbostyrilderivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten bereidt doordat men een verbinding voorgesteld door de algemene 1 2 formule 2, waarin S , R , X, Y, n en de koolstof-koolstof-binding 10 tussen de 3- en plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor ver- melde betekenissen bezitten en X een halogeenatoom voorstelt, omzet met een piperidinederivaat voorgesteld door de algemene formule 3» 3 k waarin R en B de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.
26. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met 15. e t kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formu-12 3 4 le 1, waarin R , R , R , R , X, Y, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, bereidt, doordat men een hydroxycarbo-styrilverbinding voorgesteld door de algemene formule 8, waarin R , O
20 R, X, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, omzet met een piperidylverbinding voorgesteld door de algemene for-3 4 mule 10, waarin R , R en Y de hiervoor vermelde betekenissen bezit-2 ten en X een halogeenatoom voorstelt.
27. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat met de 12 3 4 algemene formule 1a, waarin R , R , R , R , X, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, met het kenmerk, dat men een hydroxycarbostyrilverbinding voorgesteld door 30 de algemene formule 8, waarin R , R , X, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, omzet met een epihalogeenhydrien-verbinding voorgesteld door de algemene formule 11, waarin X^ een halogeenatoom voorstelt, waarbij een tussenprodukt verkregen wordt met 1 2 35 de algemene formule 11, waarin R , R , X, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3“ en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, Z een groep voorstelt met de algemene formule ^0 OH (waarin X^ een halogeenatoom -CH - CH2 of -CH-CH^ 40 voorstelt, vervolgens het tussenprodukt met formule 11 omzet met een 80 0 5 1 8 8 -62- 3 4 piperidinederivaat voorgesteld door de formule 3i waarin R en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten voor het verkrijgen van het gewenste carbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 1a.
28. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat met de 2 3 4 5 algemene formule 1c, waarin R , R , R , X, Y, n en de koolstof-kool- stof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de 11 hiervoor vermelde betekenissen bezitten en R een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkylgroep, die één of meer fenylgroepen 10 als substituent(en) kan bevatten, voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding voorgesteld door de algemene formule 2 3 4 1b, waarin R , R , R , X, Y, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, omzet met een verbinding voorgesteld door de alge- 1 * 15 mene formule 13» waarin R de hiervoor vermelde betekenissen bezit Ll en X een halogeenatoom voorstelt, voor het verkrijgen van de gewenste verbinding voorgesteld door de algemene formule 1c.
29. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat voorge- 12 3 4 steld door de algemene formule 1d, waarin R , R , R , R , X, n en de 20 koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, met het kenmerk, dat men een hydroxycarbostyrilverbinding voorgesteld door de algemene formule 8, waarin R , R , X, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de 25 hiervoor vermelde betekenissen bezitten, omzet met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 14, waarin R en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, Z' een groep voorstelt met de formule ,0 OH / \ I 3 3 -CH - CH2 of -CH - CH2 - X (waarin X een halogeenatoom voorstelt, 30 waarbij de verbinding voorgesteld door de algemene formule 14 bereid wordt door omzetting van een epihalogeenhydrien voorgesteld door de 3 algemene formule 11, waarin Xr een halogeenatoom voorstelt, met een piperidineverbinding voorgesteld door de algemene formule 3» waarin 3 if S. en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.
30. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat voorge- 1 2 4 steld door de formule 1e, waarin R , R , R-, R , X, Y, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyril- g skelet de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt en Q een halogeenatoom 40 voorstelt, met het kenmerk, dat men een carbostyrilde- 8005188 -63- 12 3 rivaat voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R , R , R , r\ X, Y, n en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaat-sen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, omzet met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 5 15, waarin R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen en X een halogeenatoom voorstelt.
31. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid van ten minste één carbostyrilderivaat met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen 10 bezitten als werkzaam bestanddeel.
32. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men één of meer verbindingen met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, en/of één of meer farmaceutisch aanvaardbare 15 zouten daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. ****** 3005188
NLAANVRAGE8005188,A 1979-09-18 1980-09-17 Farmaceutisch preparaat dat een carbostyrilderivaat bevat, alsmede carbostyrilderivaat, gesubstitueerd door een (1-piperidyl)alkoxygroep. NL187912C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12045279 1979-09-18
JP12045279A JPS5643280A (en) 1979-09-18 1979-09-18 Carbostyril derivative
JP12556579A JPS5649360A (en) 1979-09-28 1979-09-28 2-oxoquinoline derivative
JP12556579 1979-09-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8005188A true NL8005188A (nl) 1981-03-20
NL187912B NL187912B (nl) 1991-09-16
NL187912C NL187912C (nl) 1992-02-17

Family

ID=26458032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE8005188,A NL187912C (nl) 1979-09-18 1980-09-17 Farmaceutisch preparaat dat een carbostyrilderivaat bevat, alsmede carbostyrilderivaat, gesubstitueerd door een (1-piperidyl)alkoxygroep.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4482560A (nl)
AR (2) AR230280A1 (nl)
AT (1) AT376972B (nl)
AU (1) AU518144B2 (nl)
CA (1) CA1151172A (nl)
CH (1) CH645892A5 (nl)
DE (1) DE3034237A1 (nl)
DK (1) DK158984C (nl)
ES (1) ES8200679A1 (nl)
FI (1) FI76322C (nl)
FR (1) FR2465732A1 (nl)
GB (1) GB2063869B (nl)
IT (1) IT1129263B (nl)
MX (1) MX6806E (nl)
NL (1) NL187912C (nl)
NO (1) NO154841C (nl)
PT (1) PT71810B (nl)
SE (1) SE439632B (nl)
SU (1) SU1091857A3 (nl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901336A1 (de) 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
GB8426584D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Beecham Group Plc Compounds
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
DE3784401T2 (de) * 1986-07-31 1993-08-12 Otsuka Pharma Co Ltd Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung.
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
IT1264816B1 (it) * 1993-07-28 1996-10-10 Pergam Srl Procedimento per la preparazione di derivati del procedimento per la preparazione di derivati del 3,4-diidrocarbostirile 3,4-diidrocarbostirile
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
BR0305500A (pt) † 2003-01-09 2004-11-03 Otsuka Pharma Co Ltd Processo para preparar aripiprazol
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629266A (en) * 1969-03-03 1971-12-21 Miles Lab (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils
JPS48103590A (nl) * 1972-04-13 1973-12-25
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
US4256890A (en) * 1972-09-14 1981-03-17 Otsukapharmaceutical Co., Ltd. 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
JPS5239035B2 (nl) * 1972-12-14 1977-10-03
JPS5310986B2 (nl) * 1974-02-05 1978-04-18
JPS5310989B2 (nl) * 1974-04-25 1978-04-18
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
JPS609501B2 (ja) * 1976-05-07 1985-03-11 大塚製薬株式会社 新規３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
CH619453A5 (nl) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
JPS5919541B2 (ja) * 1976-03-17 1984-05-07 大塚製薬株式会社 新規３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
GB1574665A (en) * 1976-05-08 1980-09-10 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
JPS6019295B2 (ja) * 1977-03-04 1985-05-15 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体及びその製造法
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5589221A (en) * 1978-12-28 1980-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistaminic agent
JPS5589222A (en) * 1978-12-28 1980-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistaminic agent
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
GB2063869B (en) 1983-05-25
GB2063869A (en) 1981-06-10
IT1129263B (it) 1986-06-04
NO154841B (no) 1986-09-22
CA1151172A (en) 1983-08-02
DE3034237C2 (nl) 1988-04-21
DK394080A (da) 1981-03-19
ES495163A0 (es) 1981-11-16
FI802905A (fi) 1981-03-19
NO154841C (no) 1987-01-07
NL187912B (nl) 1991-09-16
NO802762L (no) 1981-03-19
ES8200679A1 (es) 1981-11-16
DE3034237A1 (de) 1981-04-16
AR230059A1 (es) 1984-02-29
AU6238180A (en) 1981-05-28
ATA465780A (de) 1984-06-15
US4482560A (en) 1984-11-13
DK158984C (da) 1991-01-14
FI76322C (fi) 1988-10-10
CH645892A5 (de) 1984-10-31
SU1091857A3 (ru) 1984-05-07
FR2465732A1 (fr) 1981-03-27
PT71810A (en) 1980-10-01
AU518144B2 (en) 1981-09-17
IT8068445A0 (it) 1980-09-18
FR2465732B1 (nl) 1983-06-24
NL187912C (nl) 1992-02-17
AT376972B (de) 1985-01-25
MX6806E (es) 1986-07-30
SE439632B (sv) 1985-06-24
SE8006498L (sv) 1981-03-19
AR230280A1 (es) 1984-03-01
FI76322B (fi) 1988-06-30
PT71810B (en) 1981-07-07
DK158984B (da) 1990-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8005188A (nl) Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en antihistaminemiddelen, die de carbostyrilderivaten bevatten.
US4734416A (en) Pharmaceutically useful carbostyril derivatives
DE69113148T2 (de) Thioxo-Heterocyclen und ihre pharmazeutische Verwendung.
US4338453A (en) Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
NL8101099A (nl) Nieuwe carbostyrylderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten.
DE69011609T2 (de) Heterozyklische Derative.
EP0382185A2 (en) Carbostyril derivatives
CZ146694A3 (en) Isatin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5021420A (en) Derivatives of (AZA)naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them
HU210165B (en) Process for producing heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising them
EP0240015A2 (en) Carbostyril derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition, and use
AU675508B2 (en) Substituted azolone derivatives for treating diseases caused by helicobacter
DE69117355T2 (de) Bizyklische Pyran-Derivate und ihre Verwendung als 5-Lipoxygenasehemmer
KR0183028B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법
DE69206725T2 (de) Benzolsulfonamidderivate als 5-Lipoxygenasehemmer
JPH06211845A (ja) ベンゾフラン誘導体
JPS6332069B2 (nl)
US5434164A (en) Carbostyril derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions for inhibiting adhesion of thrombocytes
EP1032559B1 (en) Aminoalkylphenol derivatives for treating depression and memory dysfunction
JPH09511513A (ja) アゾロン類の抗ヘリコバクター性エステルおよびカルバメート誘導体
EP0239129B1 (en) Hydroquinoline compounds, compositions containing same and processes for preparing same
JPH0733744A (ja) インダゾール誘導体およびその塩
KR840001938B1 (ko) 카르보스티릴유도체 및 그의 염의 제조방법
AU597249B2 (en) Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
JPS62240677A (ja) カルボスチリル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
A85 Still pending on 85-01-01
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee