KR0183028B1 - 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)에 해당하는 벤즈이미다졸로부터 유도된 신규한 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 그 생성염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬 라디칼, 히드록시 라디칼, 알콕시 라디칼, 알킬 카르복실레이트 라디칼, 아릴 또는 치환된 아릴라디칼을 나타내며, n은 0 또는 1이며, m은 2 내지 4의 정수이며, X,Y,Z 및 W는 동일하거나 상이하며, 방향족 또는 지방족 고리부분을 형성하며, 수소원자, 할로겐 또는 다른 알킬, 아릴, 카르복시알킬, 카르복실릭, 히드록실, 알킬히드록시, 설포닉 및 알킬설포닉 라디칼에 결합된 질소원자 또는 탄소원자를 나타낸다.
이 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법, 히스타민에 의해 유발되는 다양한 알레르기성 질환의 예방 및 치료에 대한 의약물제조에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
벤즈이미다졸 유도체, 그 제조 방법 및 의약물로서의 사용 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조 방법 및 의약물로서의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식(I)에 해당한다.
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬 라디칼, 히드록시 라디칼, 알콕시 라디칼, 알킬 카르복실레이트 라디칼, 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼을 나타내며, n은 0 또는 1이며, m은 2 내지 4의 정수이며, X, Y, Z 및 W는 동일하거나 상이하며, 방향족 또는 지방족 고리 부분을 형성하며, 수소원자, 할로겐원자 또는 다른 알킬, 아릴, 카르복시알킬, 카르복실, 히드록실, 알킬히드록시, 설폰 또는 알킬설폰 라디칼에 결합된 질소원자 또는 탄소원자를 나타낸다.
벤즈이미다졸 유도체에 대하여는 다음 문헌에 이미 개시되어 있다: 진통 및 항염증 활성(Japan Kokai 75,126,682); 위의 항분비활성(EP 246,126 및 EP 5129); 항히스타민 활성(J. Jilek et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53,870-33; US Patent 4,200,641; Drugs of the Future, VII; 10-1, 1982; R. Iemura et al., J. Med. Chem., 1987, 24, 31-37).
본 발명에 따른 화합물은 벤즈이미다졸의 신규한 유도체로서, 실질적으로 1-(2-에톡시에틸)-2-(알킬피페라지닐알킬아졸)벤즈이미다졸이다. 이러한 신규 유도체들은 우수한 항히스타민 활성을 나타내며, 중추 신경계에 대한 부작용을 나타내지 않는다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 신규 유도체들은 하기의 방법들중 어느 한 방법에 의해 제조된다.
방법 A - 화학식(IIa) 또는 화학식(IIb)의 화합물과 화학식(III)의 화합물을 반응시키는 방법:
[상기 식에서, R1, R2, n 및 m은 상기한 바와 같고, A는 할로겐 원자이거나, 또는 토실옥시 또는 메실옥시중에서 선택되는 우수한 반응 개시작용기를 나타내며, X, Y, Z 및 W는 상술한 바와 같다.]
반응은 예컨대, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 알코올, 방향족 또는 지방족 탄화수소, 디옥산 또는 디페닐 에테르 등의 에테르와 같은 적합한 용매, 또는 이러한 용매의 혼합물내에서 수행된다. 이 반응은 수산화물, 알칼리 금속의 탄산염이나 중탄산염과 같은 염기, 또는 이 염기들의 혼합물의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 또한 알칼리 금속의 수소화물을 이용할 수도 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도가 가장 적합하며, 반응 시간은 1시간 내지 24시간이다.
방법 B - A 가 -NH2라디칼인 화학식(IIa)의 화합물과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란을 반응시키는 방법:
이 반응은 예컨대, 아세트산, 물, 알코올, 케톤과 같은 적합한 용매 또는 이러한 용매의 혼합물내에서 수행된다.
반응 온도는 실온 내지 용매의 환류온도 사이의 온도가 가장 적합하며, 반응 시간은 수 분 내지 24시간이다.
방법 C - 화학식(IV)의 화합물과 화학식(V)의 화합물을 반응시키는 방법:
[상기 식에서, R1, R2, n, X, Y, Z, W 및 m은 상기한 바와 같으며, B는 할로겐 원자이거나, 또는 토실옥시 또는 메실옥시중에서 선택되는 우수한 반응 개시작용기를 나타낸다.]
반응은 예컨대, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 알코올, 방향족 또는 지방족 탄화수소, 디옥산이나 디페닐 에테르 등의 에테르와 같은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물내에서 수행될 수 있다. 반응은 수산화물, 알칼리금속의 탄산염 또는 중탄산염과 같은 염기, 또는 이 염기들의 혼합물내에서 행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도 사이이며 반응 시간은 1 내지 24시간이 적합하다.
하기의 실시예에서, 본 발명에 따른 신규 유도체의 제조 방법을 예시하였다. 이 실시예들은 본 발명에 대한 단순한 예시일 뿐, 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
[방법 A]
[실시예 1]
1-2(에톡시에틸)-2-4-[4-(4-브로모피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸벤즈이미다졸의 제조
a) 1-(2-에톡시에틸)-2-(8-메틸아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸)벤즈이미다졸 브롬화물
클로로포름 50ml 내의 1-(2-에톡시에틸)-2-(1-피페라지닐)벤즈이미다졸 1.5g(5.21 밀리몰), 1,4-디브로모부탄 1.41g(6.5 밀리몰) 및 탄산 칼륨 0.72g(5.2 밀리몰)의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 이를 냉각, 여과 및 증발시킨다. 잔여물을 에틸 에테르로 분쇄하여, 추가 정제 없이 사용되는 흡습성 고체, 1-(2-에톡시에틸)-2-(8-메틸아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸)벤즈이미다졸 브롬화물 2.1g을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) : 1.05(t,3H); 2.25(m,4H); 3.25-4.15(m,18H); 4.45(t,2H); 7.27(m,3H); 7.60(m,1H).
b) 1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(브로모피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸
1-(2-에톡시에틸)-2-(8-메틸아자-5-아조니아스피로[4,5]-데칸)벤즈이미다졸 브롬화물 2.3g(5.44 밀리몰), 4-브로모-1-H-피라졸 0.92g(6.28 밀리몰), 탄산칼륨 1.38g(0.01 밀리몰) 및 디메틸포름아미드 30ml를 12시간 동안 환류 가열시킨다. 이를 냉각, 여과시키고, 여과물을 건조 증발시킨다. 잔여물을 클로로포름과 다시 섞고, 이를 물로 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 이를 여과 및 증발시킨다. 생성된 오일을 크로마토그래피용 실리카 컬럼(용리액; 클로로포름:메탄올, 95:5)으로 정제한다. 이와 같은 방식으로, 액체형의 생성물 0.78g을 얻는다.
이 화합물의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 기재되어 있다.
[실시예 2]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-4-(4-브로모피라졸-1-일)부틸]피페라지닐 벤즈이미다졸의 제조
a) 1-(2-에톡시에틸)-2-(8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸)벤즈이미다졸 브롬화물
이 화합물은 실시예 1의 a)에 기재된 바와 동일한 과정으로 제조한다.
1H=NMR(CDCl3) : 1.08(t,3H); 2.37(m,4H); 3.42(q,2H); 3.7-4.15(m,14H); 4.32(t,2H); 7.27(m,3H); 7.60(m,1H).
b) 1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(브로모피라졸-1-일)부틸]피페라지닐 벤즈이미다졸
이 화합물은 실시예 1 의 b)에 기재된 바와 동일한 과정으로 제조한다. 이의 말레산염은 에탄올중에서 제조하며, 그 융점은 137-139℃ 였다.
이 화합물의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 나타낸다.
[실시예 3]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸의 제조
이 화합물은 실시예 1의 a) 및 b)에 기재된 바와 상당히 유사한 과정으로 제조한다.
이 화합물의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 기재되어 있다.
[실시예 4]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸의 제조
이 화합물은 실시예 1의 a) 및 b)와 상당히 유사한 과정으로 제조한다.
이 화합물의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 나타낸다.
[실시예 5]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(4-설포피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸의 제조
이 화합물은 실시예 1의 a) 및 b)와 상당히 유사한 과정으로 제조한다.
이 화합물의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 제시된다.
[실시예 6]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(4-카르복시피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸의 제조
실시예 1의 a) 및 b)에 기재된 방법에 따라 1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(4-에틸옥시 카보닐피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸을 미정제물로서 수득했다. 이를 크로마토그래피용 실리카 컬럼(용리액:클로로포름-메탄올 95:5)으로 정제한다.
1H-NMR(CDCl3) : 1.12(t,3H); 1.45(m,5H); 1.90(m,2H); 2.44(m,10H), 3.41(q,2H); 3.60-3.86(m,4H); 4.0-4.3(m,4H); 4.50(t,2H); 7.28(m,3H); 7.75(m, 1H); 7.8(s,2H). IR(필름); 1715, 1560, 1470, 1225, 1120, 1040, 750 cm-1
이의 말레산 염은 에탄올중에서 제조했고, 이의 융점은 114-117℃ 였다.
전술한 바와 같이 제조된 에스테르를 에탄올중에 용해한 용액으로 만들어 10% 수산화나트륨 용액으로 실온에서 3시간 동안 처리하므로써 가수분해시킨다.
알코올은 증발시키고 남은 수용액은 아세트산으로 중화시킨다. 이를 건조 증발시키고, 그 잔여물을 디클로로메탄으로 분해시켜 산을 추출시킨다. 이와 같은 방식으로, 대응 산이 얻어지며, 이의 분광학적 데이타를 표 1 및 표 2에 나타낸다.
[실시예 7]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸의 제조
이 화합물은 실시예 1의 a) 및 b)와 상당히 유사한 과정으로 제조된다.
이 화합물의 말레산염은 에탄올중에서 제조되며, 융점은 112-116℃ 였다.
이의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 나타낸다.
[실시예 9]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(4-카르복시피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일 벤즈이미다졸의 제조
실시예 2의 a) 및 b)에 기재된 방법에 따라 1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(4-에틸옥시카보닐피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일 벤즈이미다졸을 미정제 상태로 수득한 뒤, 이를 크로마토그래피용 실리카 컬럼(용리액: 클로로포름-메탄올 95:5)으로 정제한다.
1H-NMR(CDCl3) : 1.1(t,3H); 1.3(t,3H); 1.8(m,4H); 2.15-2.7(m,6H), 3.25(m,6H); 3.7(t,2H); 3.8-4.3(m,6H), 7.2(m,3H); 7.5(m,1H); 7.8(s,2H).
IR(KBr); 2950, 1715, 1220, 1125, 760cm-1
전술한 바와 같이 제조된 에스테르를 에탄올중에 용해한 용액으로 만들어 10% 수산화 나트륨으로 처리하므로써 가수분해시켰다. 알코올은 증발시키고 수용액은 염산으로 중화시켰다. 이를 건조 증발시키고 그 잔여물을 클로로포름으로 분해시켜 산을 추출시켰다.
이런 방식으로, 상기 화합물에 대응하는 산을 수득했고, 이를 에틸 에테르로 분쇄시켰다. 이 용매중에서 상기 화합물은 결정화되었고, 이의 융점은 145-150℃였다. 이 화합물의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 제시했다.
[실시예 10]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(4,5-디클로로이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸의 제조
이 화합물은 실시예 1의 a) 및 b)에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조했다.
이의 푸말산염은 에탄올중에서 제조했고, 이의 융점은 123-130℃ 였다. 이 화합물의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 제시한다.
[방법 B]
[실시예 8]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(피롤-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸벤즈이미다졸의 제조
a) 1-(2-에톡시에틸)-2-4-(4-아미노부틸)-1-일 메틸벤즈이미다졸
1-(2-에톡시에틸)-2-(1-메틸피페라지닐)벤즈이미다졸 6.4g(22 밀리몰), N- (4-브로모부틸)프탈이미드 6.25g(22 밀리몰), 탄산칼륨 4.55g(33 밀리몰) 및 요오드화 나트륨 4.62g(30 밀리몰)을 메틸 에틸 케톤 100ml 내에 용해시킨 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 이를 냉각, 여과시키고, 그 여과물을 건조 증발시킨다. 잔여물을 클로로포름 및 물과 섞는다. 유기염기를 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공 증발시킨다.
생성되는 오일을 크로마토그래피용 실리카 컬럼(용리액 : 클로로포름-메탄올 95:5)으로 정제했다. 이런 방식으로, 1-(2-에톡시에틸)-2-4-(4-N-프탈이미도-부틸)피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸 8.47g을 얻는다.
1NMR(CDCl3) : 1.1(t,3H); 2.6(m,4H); 2.45(m,10H); 3.3(q,2H); 3.5-3.8(m,6H); 4.4(t,2H); 7.15(m,4H); 7.55(m,4H).
에탄올 150ml에 전술한 바와 같이 제조된 화합물 8.46g(17.3 밀리몰)과 히드라진 수화물 1.73g(34.6 밀리몰) 용액을 2시간 동안 환류가열한다.
이를 냉각, 여과하고, 에탄올로 세척한 후, 진공상태에서 건조 증발시킨다. 잔여물을 클로로포름에 용해시켜 물로 세척한 후, 건조 증발시켜 추가 정제될 수 있는 1-(2-에톡시에틸)-2-4-(4-아미노부틸)피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸 4.35g을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) : 1.1(t,3H); 1.45(m,4H); 1.75(s,2H); 2.05-2.75(m,12H); 3.35(q,2H); 3.6-3.9(m,4H); 4.45(t,2H); 7.20(m,3H); 7.6(m,1H).
b) 1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(피롤-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸벤즈이미다졸
아세트산 20ml에 1-(2-에톡시에틸)-2-4-(아미노부틸)-피페라진-1-일-메틸벤즈이미다졸 2g(5.57 밀리몰)과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란 0.735g(5.57 밀리몰)을 용해시킨 용액을 20분 동안 환류 가열하고, 이를 빙수상에 놓고 Na2HCO3로 중화한 후, 클로로포름으로 추출한다. 이를 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 건조증발시킨다. 이러한 방식으로 미정제 화합물 2.75g을 얻을 수 있으며, 이는 크로마토그래피용 실리카 컬럼(용리액 : 클로로포름-메탄올 94:6)으로 정제한다.
이의 푸말산 염은 에탄올-에틸에테르중에서 제조하였고, 이의 융점은 138-142℃ 였다.
이 화합물의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 나타냈다.
[방법 C]
[실시예 6]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(4-카르복시피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸벤즈이미다졸의 제조
메틸에틸 케톤 100ml중에 1-(2-에톡시에틸)-2-(1-메틸피페라지닐)벤즈이미다졸 5g(17.36 밀리몰), 에틸 카르복실레이트 1-(4-브로모부틸)-4-피라졸 4.77g(17.36 밀리몰), 탄산칼륨 3.52g(26 밀리몰) 및 요오드화 나트륨 3.52g(23.5 밀리몰)을 용해시킨 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 이를 냉각, 여과시키고, 그 여과물을 건조 증발시킨다. 잔여물을 다시 클로로포름에 용해시킨뒤 물과 섞은 후, 유기상을 Na2SO4로 건조시킨다. 이를 여과하고 진공하에서 증발시킨다. 생성되는 미정제 생성물을 크로마토그래피용 실리카 컬럼(용리액 : 클로로포름-메탄올 95:5)으로 정제하여, 1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(4-에틸옥시카보닐피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일 메틸벤즈이미다졸 4.85g을 얻는다.
화합물의 분광학적 데이타는 방법 A의 실시예 6에 제시된 것과 동일하다.
이 에스테르를 방법 A의 실시예 6에 기재한 방법과 유사하게 가수분해시키며, 생성된 산의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 제시했다.
[실시예 8]
1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(피롤-1-일)부틸]피페라진-1-일메틸 벤즈이미다졸의 제조
이 화합물은 상기의 실시예에 기재된 바와 상당히 유사한 과정에 의해 제조되며, 그 결과 융점이 137-142℃인 푸마르산을 지닌 염 화합물이 수득되었다.
이 화합물의 분광학적 데이타는 표 1 및 표 2에 제시했다.
(제약학적 활성)
본 발명에 따른 생성물은 공지의 일반적인 항히스타민제와는 달리 진정효과를 나타내지 않음을 특징으로 하는 우수한 항히스타민제이다.
(생체내 항히스타민 활성)
항히스타민 활성은 생성물 48/80을 쥐에게 투여하여 그 투여로 인한 치사율을 기초로 하여 예방효과를 측정하므로써 시험했다. 이러한 테스트는 하기의 참고문헌에 기재된 기술을 사용하여 실시했다[C.J.E. Niemegeers 및 cosl., Arch. int. Pharmacodyn. 234, 164-176(1978)].
본 발명에 따른 생성물을 쥐에게 복강내 투여했다.
60분후, 화합물 48/80을 투여했다(0.5mg/kg, 정맥주사).
예방 활성은 생성물 48/80을 복강내 주입한 후 4시간이 경과하였을때, 생존하는 쥐의 수로서 나타낸다.
동물의 50%가 생존할 수 있는 투여량(ED-50)을 결정하기 위하여 상기 생성물을 여러 투여량으로 하여 활성을 측정했다.
본 발명에 따른 여러 생성물들의 항히스타민 활성은 다음과 같다. 이 활성을 표준 항히스타민제인 디펜히드라민의 활성과 비교했다. 본 발명에 따른 대부분의 생성물은 디펜히드라민보다 ED-50값이 훨씬 작으면서도 항히스타민 활성은 훨씬 높다.
(진정효과)
1) 어어윈 테스트(Irwin Test)
본 발명에 따른 생성물의 진정 효과를 살펴보기 위하여, 참고 문헌[S. Irwin Test(Science, 136, 123-128(1962)]에 기재된 바에 따라, 생성물을 쥐의 복강내로 투여하고, 동물의 행동을 관찰했다.
진정 작용을 반영하는 두가지 평가 기준에 의해 얻어진 결과는 다음과 같다:
-수동성향 : 수동성, 침체성, 전립성증의 평가.
처치후, 1,2 및 3시간이 경과할 때마다 0 내지 3사이의 등급으로 정량적으로 평가했다.
-실조증 성향 : 실조증, 협동운동 변조의 평가.
처치후, 1,2 및 3시간이 경과할 때마다 0 내지 3사이의 등급으로 정량적으로 평가했다.
실시예에 예시된 본 발명에 따른 일부 생성물에 의한 진정 작용 여부의 결과를 다음과 같이 요약했다. 이 활성을 표준 항히스타민제인 디펜히드라민의 활성과 비교했다.
본 발명에 따른 생성물은 80mg/kg(동맥 주사) 투여량의 디펜히드라민이 CNS 억제 효과로 인해 독성인 것으로 판명된 것에 반하여 미미한 진정 작용을 나타냈다.
2) 펜토바르비탈에 의한 수면시간의 증가 효과
펜토바르비탈에 의한 수면시간 증가 효과는 문헌[L.E. Allen and cots., Arz. Forsch. 24, (6), (1974)]에 기재된 방법에 따라 고찰했다.
1시간 경과후, 펜토바르비탈 나트륨(35mg/kg, 피하)을 투여한 후, 동물이 깨어나는데 걸리는 지연된 시간을 측정한다. 수면 시간을 펜토바르비탈 나트륨으로만 처리한 동물군과 비교한다.
본 발명에 따른 생성물에 의해서는 진정 효과가 유발되지 않음을 증명하기 위하여, 상기 실험에서 가장 강력한 활성을 지닌 생성물중의 하나인 진정 효과가 보다 적은 화합물(실시예 7)과 표준 항히스타민제인 디펜히드라민과 비교한다.
실시예 7 및 디펜히드라민에 대한 시험 결과를 하기에 제시한다.
실시예 7에 의한 생성물이 시험한 최대 투여량인 320mg/kg에서도 펜토바르비탈에 의한 수면 시간이 증가되지 않는데 비하여, 디펜히드라민은 20mg/kg에서도 수면 시간을 훨씬 증가시키는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 유도체가 사용되는 특정 형태의 약물의 배합예를 하기에 나타낸다.
(정제에 대한 배합예)
실시예 7 10.00mg
락토오스 54.00mg
옥수수 전분 26.00mg
미소결정형 셀룰로오스 18.00mg
폴리비닐피롤리돈 6.00mg
크로스카멜로스 나트륨 3.60mg
콜로이드성 이산화 규소 0.60mg
스테아르산 마그네슘 1.20mg

Claims (7)

  1. 하기 화학식(I)에 해당하는 벤즈이미다졸로부터 유도된 화합물 및 이의 치료학적 허용염.
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬 라디칼, 히드록시 라디칼, 알콕시 라디칼, 알킬 카르복실레이트 라디칼, 아릴 또는 치환된 아릴라디칼을 나타내며, n은 0 또는 1이며, m은 2 내지 4의 정수이며, X,Y,Z 및 W는 동일하거나 상이하며, 방향족 또는 지방족 고리부분을 형성하는 것으로서, 수소원자, 할로겐 또는 다른 알킬, 아릴, 카르복시알킬, 카르복실, 히드록실, 알킬히드록시, 설폰 또는 알킬설폰 라디칼에 결합된 질소원자 또는 탄소원자를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, 하기의 화합물로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물: (1) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-[4-(4-브로모피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸} 벤즈이미다졸, (2) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-4-(4-브로모피라졸-1-일)부틸]피페라지닐} 벤즈이미다졸, (3) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-[4-(이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸} 벤즈이미다졸, (4) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸} 벤즈이미다졸, (5) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-[4-(4-설포피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸} 벤즈이미다졸, (6) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-[4-(4-카르복시피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸} 벤즈이미다졸, (7) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-[4-(4-에틸옥시카보닐피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸} 벤즈이미다졸, (8) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-[4-(피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸} 벤즈이미다졸, (9) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-[4-(피롤-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸} 벤즈이미다졸, (10) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-[4-(4-카르복시피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일} 벤즈이미다졸, (11) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-[4-(4-에틸옥시카보닐피라졸-1-일)부틸]피페라진-1-일} 벤즈이미다졸, (12) 1-(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(4,5-디클로로이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일-메틸 벤즈이미다졸.
  3. 화학식(IIa) 또는 화학식(IIb)의 화합물과 화학식(III)의 화합물을 반응시키는 것으로 구성되는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식(I) 화합물의 제조방법:
    [상기 식에서, R1, R2, n, m, X, Y, Z 및 W는 제1항에서 정의된 바와 같고, A는 할로겐 원자이거나, 또는 토실옥시 또는 메실옥시중에서 선택되는 우수한 반응 개시 작용기를 나타낸다.].
  4. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물과 이의 치료학적 허용 염을 포함하는, 항히스타민제로서 유용한 의약물.
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식(I)의 유도체 및 생리학적 허용 염을 이용하여, 인간을 제외한 동물의 히스타민에 의해 유발되는 다양한 알레르기성 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  6. A가 -NH2라디칼인 화학식(IIa)의 화합물과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란을 반응시키는 것으로 구성되는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식(I) 화합물의 제조방법:
    [상기 식 중에서. R1, R2, n 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.].
  7. 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물을 반응시키는 것으로 구성되는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I) 화합물의 제조방법:
    [상기 식에서, R1, R2, n, X, Y, Z, W 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같으며, B는 할로겐 원자이거나, 또는 토실옥시 또는 메실옥시의 우수한 반응 작용 개시제를 나타낸다.].
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
CZ104795A3 (en) 1994-04-29 1996-02-14 Lilly Co Eli Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
US6335343B1 (en) * 1999-03-03 2002-01-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US7022728B2 (en) 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US20020169166A1 (en) * 2001-03-09 2002-11-14 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US7057042B2 (en) 2002-05-29 2006-06-06 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003101994A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
US6974815B2 (en) * 2002-10-11 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
UA89226C2 (en) * 2004-03-25 2010-01-11 Янссен Фармацевтика Н.В. Imidazole compounds
CN101089000B (zh) 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
JP5820822B2 (ja) * 2010-04-26 2015-11-24 大日本住友製薬株式会社 リン酸塩を用いる第四級アンモニウム塩の製造法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL272996A (ko) * 1960-12-28
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
JPS5879983A (ja) * 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4684654A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 American Cyanamid Company 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.

Also Published As

Publication number Publication date
HU211599A9 (en) 1995-12-28
DE69115588D1 (de) 1996-02-01
US5182280A (en) 1993-01-26
ES2038074B1 (es) 1994-02-01
CN1030915C (zh) 1996-02-07
CZ280185B6 (cs) 1995-11-15
FR2665161A1 (fr) 1992-01-31
AU8128091A (en) 1992-01-30
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NO912669L (no) 1992-01-27
YU123691A (sh) 1994-05-10
ES2038074A1 (es) 1993-07-01
PT98409B (pt) 1999-01-29
GR3019352T3 (en) 1996-06-30
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ATE131822T1 (de) 1996-01-15
ZA915839B (en) 1992-04-29
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EP0468884A1 (fr) 1992-01-29
JPH0832703B2 (ja) 1996-03-29

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