PT98409B - Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol e sua aplicacao enquanto medicamentos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
n.°
REQUERENTE: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A., industrial, espanhola, com sede na Av. Mare de Deu de Montserrat, 221, 08026, Espanha.
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de novos derivados de benzimidazol e sua aplicação enquanto medicamentos.
INVENTORES:
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
França, em 26 de Julho de 1990 sob o n2. 90 09563.
INPI MOD. 113 RF 1673Z
D-488
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL E SUA APLICAÇAO ENQUANTO MEDICAMENTOS para que
LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A., pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
O presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de benzimidazol, assim como à sua aplicação enquanto medicamentos.
Os compostos objecto do presente invento, correspondem à fórmula geral I
na qual:
- R-l e R2, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um halogéneo, um radical alquilo inferior, um radical hidroxi, um radical alcoxi, um radical carboxilato de alquilo, um radical arilo ou arilo substituido,
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-2- n pode ter valores de 0 a 1,
- m pode ter valores de 2 a 4,
- X, Y, Z e W, iguais ou diferentes e mesmo formando parte de um outro ciclo, aromático ou não, representam um átomo de azoto ou um átomo de carbono ligado a um átomo de hidrogénio, a um halogéneo ou a um outro radical alguilo, arilo, carboxialguilo, carboxílico, hidroxilo, alquilhidroxi, sulfónico e alguilsulfónico.
Na literatura científica são já conhecidos derivados de benzimidazol com diferentes actividades biológicas como, por exemplo, actividade analgésica e anti—inflamatória (Japan Kokai 75, 126, 682), actividade anti-secretória gástrica (EP 246.126 e EP 5129); actividade antihistamínica (J. Jilek e outros, Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 870-83;
Patente dos E.U.A. 4.200.641; Druqs of the Future. VII; 10-1, 1982; R. Iemura e outros, J. Med. Chem.. 1986, 29, 11781183; R. Iemura e outros, J. Heteroxvcyclic. Chem., (1987) 24. 31-37). Os compostos objecto do presente invento são novos derivados de benzimidazol, em concreto 1-(2-etoxietil)-2-(alguilpiperazinilalquilazóis)benzimidazol. Descobrimos que este novos derivados apresentam uma actividade antihistamínica muito boa e que não possuem efeitos secundários sobre o sistema nervoso central.
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-3Os novos derivados de fórmula geral I podem ser preparados, de acordo com o presente invento, segundo qualquer um dos seguintes métodos:
Método A. - Por reacção de um composto de fórmula geral lia
ÍCH2)n_ N\ JCH2) \_y lia
CH2CH20CH2CH3
OU Ilfo
h
CH2CHz0CH2CH3 em que Rj, R2, n e m têm os significados anteriormente referidos e A representa um átomo de halogéneo ou um bom grupo de partida escolhido de entre tosiloxi ou mesiloxi, com um composto de fórmula geral III
HN
III em que X, Y, Z e W têm os significados acima referidos.
A reacção efectua-se na presença de um solvente apropriado,
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-4por exemplo o dimetilsulfóxido, a dimetilformamida, alcoóis, hidrocarbonetos aromáticos ou não, éteres, tais como o dioxano ou o éter difenílico, ou misturas destes solventes. Esta reacção é, vantajosamente, conduzida na presença de uma base, como por exemplo, hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos, ou uma mistura destas bases. Podem também utilizar-se hidretos de metais alcalinos. As temperaturas mais apropriadas variam entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente e o tempo de reacção situa-se entre 1 e 24 horas.
Método B. - Por reacção de um composto de fórmula geral lia, em que A representa um radical -NH2, com o 2,5-dimetoxitetrahidrofurano.
A reacção é efectuada na presença de um solvente apropriado, por exemplo ácido acético, água, alcoóis, cetonas ou misturas destes solventes. As temperaturas mais apropriadas variam entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente e o tempo de reacção situa-se entre alguns minutos e horas.
Método C. - Por reacção de um composto de fórmula geral IV
ch2ch2och2ch3
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em que Rlz R2 e n têm os significados anteriormente referidos, com um composto de fórmula geral V
em que X, Y, Z, W e m têm os significados anteriormente referidos e B representa um átomo de halogéneo ou um bom grupo de partida escolhido de entre tosiloxi ou mesiloxi.
A reacção é efectuada na presença de um solvente apropriado, por exemplo dimetilsulfóxido, dimetilformamida, alcoóis, hidrocarbonetos, aromáticos ou não, éteres tais como o dioxano ou o éter difenílico ou misturas destes solventes. Esta reacção, vantajosamente, é conduzida na presença de uma base, como por exemplo, hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos ou de uma mistura destas bases. As temperaturas mais apropriadas variam entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente e o tempo de reacção situa-se entre 1 e 24 horas.
Nos exemplos seguintes indica-se a preparação dos novos derivados de acordo com o presente invento. Estes exemplos, dados simplesmente a título de ilustração, não devem, no entanto, de modo algum, limitar o alcance do presente invento.
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Método A
Exemplo 1. - Preparação de 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4bromopirazol-l-il)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.
a) Brometo de l-(2-etoxietil)-2-(8-metilaza-5-azoniaspiro [4,5] decano)benzimidazol.
Submete-se a refluxo durante 16 horas uma mistura de 1,5 g (5,21 moles) de 1-(2-etoxietil)-2-(1piperazinil)benzimidazol, 1,41 g (6,5 moles) de 1,4dibromobutano e 0,72 g (5,2 moles) de carbonato de potássio em 50 ml de clorofórmio. Arrefece-se, filtra-se e evapora-se. Tritura-se o resíduo em éter etílico e obtêm-se 2,1 g de brometo de 1-(2-etoxietil)—2-(8-metilaza-5-azoniaspiro [4,5] decano)benzimidazol, um sólido higroscópico que se utiliza tal qual, sem qualquer outra purificação.
(CDC13): § 1,05 (t,3H); 2,25 (m,4H); 3,25-4,15 (m,18H); 4,45 (t,2H); 7,27 (m,3H); 7,60 (m,lH).
b) 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-bromopirazol-l-il)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.
Aquece-se a refluxo, durante 12 horas, uma mistura de 2,3 g (5,44 moles) de brometo de 1-(2-etoxietil)-2-(8-metilaza-5-azoniaspiro [4,5] decano)benzimidazol, 0,92 g (6,28 moles)
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-7de 4-bromo-l-H-pirazol, 1,38 g (0,01 moles) de carbonato de potássio e 30 ml de dimetilformamida. Arrefece-se, filtra-se e evapora-se o filtrado a seco. Retoma-se o resíduo com clorofórmio e lava-se com água. Seca-se a fase orgânica com Na2SO4, filtra-se e evapora-se. 0 óleo resultante é purificado numa coluna cromatográfica de sílica (eluente: clorofórmio-metanol 95:5). Obtem-se assim 0,78 g do composto na forma líquida.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 2. - Preparação de 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-bromopirazol-l-il)butil]piperazinil}benzimidazol.
a) Brometo de 1-(2-etoxietil)-2-(8-aza-5-azoniaspiro [4,5] decano)benzimidazol.
A preparação é efectuada pelo método exposto no exemplo la.
^H-RMN (CDC13): § 1,08 (t,3H); 2,37 (m,4H); 3,42 (g,2H);
3,7-4,15 (m,14H); 4,32 (t,2H)? 7,27 (m,3H)? 7,60 (m,lH).
b) 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-bromopirazol-l-il)butil]piperaziniljbenzimidazol.
A preparação é efectuada pelo método exposto no exemplo lb.
sal com o ácido maleico é preparado em etanol e o seu
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-8ponto de fusão é de 137-139aC.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 3. - Preparação de 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4imidazol-l-il)butil]piperaz in-l-il-metil}benz imidazol.
A preparação é efectuada de modo semelhante ao dos exemplos la e lb.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 4.- Preparação de 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(1,2,4-triazol-l-il)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.
A preparação é efectuada de modo semelhante ao dos exemplos la e lb.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 5.- Preparação de l-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-sulfopirazol-l-l-il)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.
A preparação é efectuada de modo semelhante ao dos exemplos
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la e lb.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 6.- Preparação de 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-carboxipirazol-l-il)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.
De acordo com a preparação exposta nos exemplos la e lb, obtem-se o 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-etiloxicarbonilpirazol-1-il)butil]piperazin-l-il-metiljbenzimidazol cru, que é purificado numa coluna cromatográfica de sílica (eluente: clorofórmio-metanol 95:5).
1H-RMN (CDC13): $ 1,12 (t,3H); 1,45 (m,5H); 1,90 (m,2H);
2,44 (m,10H); 3,41 (q,2H); 3,60-3,86 (m,4H); 4,0-4,3 (m,4H); 4,50 (t,2H); 7,28 (m,3H); 7,75 (m,lH); 7,8 (s,2H).
IR (película): 1715, 1560, 1470, 1225, 1120, 1040, 750 cm1.
O sal com o ácido maleico é preparado em etanol e o seu ponto de fusão é de 114-1172C.
O éster anteriormente preparado é hidrolisado por tratamento de uma solução em etanol, durante 3 horas à temperatura ambiente, com a soda a 10%. Evapora-se o álcool e a solução aquosa é neutralisada com ácido acético. Evapora-se a seco e
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-10o ácido é extraído do resíduo por maceração com diclorometano.
Obtem-se assim o ácido correspondente cujos dados espectroscópicos para a sua identificação estão expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 7.- Preparação de l-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(pirazol-l-il)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.
A preparação é efectuada de modo semelhante ao dos exemplos la e lb.
O sal com o ácido maleico é preparado em etanol e funde a
112-116aC.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 9. - Preparação de 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-carboxipirazol-l-il)butil]piperazin-l-il}benzimidazol.
De acordo com a preparação exposta nos exemplos 2a e 2b, obtem-se o l-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-etiloxicarbonilpirazol-l-il)butil]piperazin-l-il}benzimidazol cru, que é purificado numa coluna cromatográfica de sílica (eluente: clorofórmio-metanol 95:5).
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-111H-RMN (CDC13): £ 1,1 (t,3H); 1,3 (t,3H); 1,8 (m,4H);
2,15-2,7 (lti,6H),· 3,25 (m,6H); 3,7 (t,2H); 3,8-4,3 (m,6H); 7,2 (m,3H); 7,5 (m,lH); 7,8 (s,2H).
IR (KBr): 2950, 1715, 1220, 1125, 760 cm-1.
O éster anteriormente preparado é hidrolisado por tratamento com soda a 10%, durante 15 horas à temperatura ambiente de uma solução em etanol. Evapora-se o álcool e a solução aquosa é neutralisada com ácido clorídrico. Evapora-se a seco e o ácido é extraído do resíduo por maceração com clorofórmio.
Obtem-se assim o ácido correspondente que é triturado com éter etílico. 0 composto cristaliza neste solvente com um ponto de fusão de 145-150aC.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação estão expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 10. - Preparação de l-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4,5-dicloroimidazol-l-il)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.
A preparação é efectuada de modo semelhante ao dos exemplos la e lb.
o sal com o ácido fumárico é preparado em etanol e funde a
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123-130aC.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação estão expostos nos Quadros 1 e 2.
Método B
Exemplo 8. - Preparação de l-(2-etoxietil)-2-(4-[4-(pirrol-l-il)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.
a) 1-(2-etoxietil)-2-(4-(4-aminobutil)piperaz in-1-il-metil}benzimidazol.
Submete-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 6,4 g (22 moles) de 1-(2-etoxietil)-2-metilpiperazinil)benzimidazol, 6,26 g (22 moles) de N-(4-bromobutil) ftalimida, 4,55 g (33 moles) de carbonato de potássio e 4,62 g (30 moles) de iodeto de sódio em 100 ml de metil etil cetona. Arrefece-se, filtra-se e evapora-se o filtrado a seco. Retoma-se o resíduo com clorofórmio e água, seca-se a fase orgânica com Na2S04, filtra-se e evapora-se sob vácuo. O óleo resultante é purificado numa coluna cromatográfica de sílica (eluente: clorofórmio-metanol 95:5). Obtêm-se assim 8,47 g de l-(2etoxietil)-2-(4-(4-N-ftalimido-butil)piperaz in-l-il-metil}benzimidazol.
1H-RMN (CDC13): δ 1,1 (t,3H); 2,6 (m,4H) ; 2,45 (m,10H);
3,3 (q,2H); 3,5-3,8 (m,6H); 4,4 (t,2H) ; 7,15 (m,4H); 7,55 (m,4H).
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-13-ζ
Aquece-se a refluxo, durante 2 horas, uma solução de 8,46 g (17,3 moles) do composto anteriormente obtido e 1,73 g (34,6 moles) de hidrato de hidrazína em 150 ml de etanol. Arrefece-se, filtra-se, lava-se com etanol e evapora-se o filtrado a seco sob vácuo. Retoma-se o resíduo com clorofórmio e lava-se com água, seca-se, evapora-se e obtêm-se 4,35 g l-(2-etoxietil)-2-{4-(4-aminobutil)piperazin-lil-metil} benzimidazol que se utiliza sem qualquer outra purificação.
1H-RMN (CDC13): § 1,1 (t,3H); 1,45 (m,4H); 1,75 (s,2H); 2,05-2,75 (m, 12H); 3,35 (q,2H); 3,6-3,9 (m,4H); 4,45 (t,2H)? 7,20 (m,3H); 7,6 (m,lH).
b) 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(pirrol-l-il)butil]piperazin-l-il-metilJbenzimidazol.
Aquece-se a refluxo, durante 20 minutos uma solução de 2 g (5,57 moles) de 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-aminobutil)piperazin-l-il-metil}benzimidazol e 0,735 g (5,57 moles) de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano em 20 ml de ácido acético. Arrefece-se, deita-se em água gelada, neutralisa-se com NaHCO3 e extrai-se com clorofórmio. Seca-se com Na2SO4 e evapora-se sob vácuo a seco. Obtêm-se assim 2,75 g do composto cru que se purifica sobre uma coluna cromatográfica de sílica (eluente: clorofórmio-metanol 94:6).
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-140 sal com o ácido fumárico é preparado em etanol-éter etílico, com um ponto de fusão de 138-1422C.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação estão expostos nos Quadros 1 e 2.
Método C
Exemplo 6. - Preparação de l-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4carboxipirazol-l-il)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.
Submete-se a refluxo durante 4 horas uma mistura de 5 g (17,36 moles) de 1-(2-etoxietil)-2-(1-metilpiperazinil)benzimidazol, 4,77 g (17,36 moles) de 1-(4-bromobutil)-4-pirazol carboxilato de etilo, 3,60 g (26 moles) de carbonato de potássio e 3,52 g (23,5 moles) de iodeto de sódio em 100 ml de metil etil cetona. Arrefece-se, filtra-se e evapora-se o filtrado a seco. Retoma-se o resíduo com clorofórmio e água, seca-se a fase orgânica com Na2SO4, filtra-se e evapora-se sob vácuo. 0 produto cru resultante é purificado numa coluna cromatográfica de sílica (eluente: clorofórmio-metanol 95:5) e obtêm-se assim 4,85 g de 1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4— etiloxicarbonilpirazol-l-il)butil)piperaz in-l-il-metilJbenzimidazol.
Os dados espectroscópicos do composto são os mesmos já expostos no exemplo 6 do método A.
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-15Este éster é hidrolisado de modo semelhante ao método exposto no exemplo 6 -método A- e obtem-se o ácido com os mesmos dados espectroscópicos expostos nos quadros 1 e 2.
Exemplo 8. - Preparação de l-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(pirrol-lil)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.
A preparação é efectuada de modo semelhante ao exposto no exemplo anterior e obtem-se o composto cujo sal com o ácido fumárico apresenta um ponto de fusão de 137-142°C.
Os dados espectroscópicos do composto são os mesmos já expostos nos Quadros 1 e 2.
Actividade farmacológica
Os produtos objecto do presente invento são antihistaminicos poderosos que se caracterizam por serem isentos de efeitos sedativos, contrariamente à maior parte dos antihistaminicos conhecidos.
Actividade antihistaminica 11 in vivo
A actividade antihistaminica foi estudada determinando a protecção em face da mortalidade induzida pelo produto 48/80 no ratinho. Este ensaio foi realizado segundo a técnica descrita por C.J.E. Niemegeers e colegas (Arch. int.
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-16Pharmacodvn.. 234. 164-176 (1978). Os produtos objecto do presente invento são administrados por via intraperitoneal aos ratinhos. Após 60 minutos administra-se o composto 48/80 (0,5 mg/kg. i.v.). A actividade protectora define-se como a sobrevivência dos ratinhos, 4 horas após a injecção i.v. do 48/80.
Estuda-se a actividade dos produtos segundo várias doses a fim de determinar a dose capaz de proteger 50% dos animais (DE-50).
Em seguida resume-se a actividade antihistamínica de alguns dos produtos objecto do presente invento. Compara-se esta actividade com a da difenidramina, um antihistamxnico de referência. A maioria dos produtos objecto do presente invento é muito mais activa que a difenidramina, dado gue o seu DE-50 é muito menor.
Actividade antihistamínica in vivo:
Protecção da morte induzida pelo 48/80
Exemplo ng
DE-50 (ma/kg. i.p.)
0,009
2,7
0,13
0,036
2,6
0,064
0,02
D-488
0,02
0,84
0,66
Difenidramina
5/4
D-488
QUADRO 1
R2 \\_(CH2)n _l/ ^3 \-/ ch2ch2och2ch3
-Wm- R
| Exem- plo ne | II ι X) ii 1 Η II 1 II II | R2 | n | m | R | Método | IR (cm ^-) (película) | ||
| 1 | H | H | 0 | 4 | _r/ xX | -Br | A | 2937, 2808, 1465, 1117, 952, 747 | |
| 2 | H | H | 0 | 4 | —Br | A | maleato (Kbr); 2975, 2881, 1706, 1619, 1475, 1356, 862, 744, 650 | ||
| 3 | H | H | 1 | 4 | Ό | A | 2938, 2812, 1463, 1132, 749, 665 | ||
| 4 | H | H | 1 | 4 | -N | A | 2940, 2812, 1673, 1463, 1332, 1136, 1011, 749 | ||
| 5 | H | H | 1 | 4 | _/η | _SO3I | A | 3600-2800, 1662, 1464, 1220, 1183, 1129, 1052, 670 | |
| 6 | H | H | 1 | 4 | L | A C | 3600-3200, 2931, 1706,1462,1119, 756 | ||
| 7 | H | H | 1 | 4 | * | A | 2838, 2825, 1512, 1462, 1125, 913, 731 | ||
| 8 | H | H | 1 | 4 | _/η | B C | 2970, 1643, 1463, 1416, 1332, 1120, 749 | ||
| 9 | H | H | 0 | 4 | -N | -COjl | A | 3360-3150, 2944, 1700, 1525, 1469, 1412, 1125, 750 |
D-488
| 10 | Η | Η | 1 | 4 | -Ο | Α | 2940, 1254, | 2810, 749, | 1463, 666 |
| cr^ ci |
D-488
QUADRO 2
| Exemplo na | 1H-RMN g (CDC13) |
| 1 | 1,12 (t,3H); 1,46 (m,2H); 1,81 (m,2H); 2,45 (m,10H); 3,41 (q,2H); 3,81 (m,4H)i 4,08 (t,2H) 4,50 (t,2H); 7,33 (m,5H)? 7,69 (m,lH) |
| 2 | 1,13 (t,3H); 1,60 (m,2H); 1,87 (m,2H); 2,55 (t,2H); 2,76 (m,4H); 3,44 (m,6H); 3,81 (t,2H); 4,12 (dt,4H); 7,12-7,61 (m,6H) |
| 3 | 1,12 (t,3H); 1,70 (m,4H); 2,35 (m,10H); 3,40 (q,2H); 3,75 (m,6H); 4,35 (t,2H); 6,9 (s,lH); 7,0 (S,1H); 7,18-7,45 (m,4H); 7,7 (m,lH) |
| 4 | 1,13 (t,3H); 1,46 (m,2H); 1,90 (m,2H); 2,45 (m,10H); 3,42 (q,2H); 3,76 (t,2H) 3,88 (S,2H); 4,20 (t,2H); 4,52 (t,2H); 7,30 (m,3H); 7,71 (m,lH); 7,94 (s,lH); 8,06 (s,lH) |
| 5 | dg-DMSO 1,0 (t,3H); 2,11 (m,4H); 3,67 (m,16H); 4,37 (t,2H); 4,65 (t,2H); 7,7 (m,6H) |
| 6 | 1,10 (t,3H); 1,58 (m,2H); 1,86 (m,2H); 2,68 (m,10H); 3,38 (q,2H); 3,73 (t,2H); 3,89 (s,2H); 4,15 (t,2H)? 4,48 (t,2H); 7,27 (m,3H); 7,84 (m,3H) |
| 7 | 1,12 (t,3H); 1,50 (m,2H); 1,85 (m,2H); 2,45 (m, 10H); 3,41 (q,2H); 3,75 (t,2H); 3,87 (s,2H); 4,14 (t,2H); 4,50 (t,2H); 6,22 (m,lH); 7,19-7, 47 (m,6H) |
| 8 | 1,1 (t,3H); 1,70 (m,4H); 2,69 (m,10H); 3,40 (q,2H); 3,55-3,90 (m,6H); 4,46 (t,2H); 6,12 (m,2H); 6,62 (m,2H); 7,1-7,7 (m,4H) |
| 9 | 1,14 (t,3H), 1,59 (m,2H); 1,90 (m,2H); 2,4-2,8 (m,6H); 3,3-3,6 (m,6H); 3,83 (t,2H); 4,17 (dt,4H) |
D-488
-2110
1,12 (t,3H), 1,55 (m,2H); 1,80 (m,2H); 2,1-2,6 (m,10H); 3,41 (q,2H)? 3,86 (m,6H); 4,49 (t,2H) 7,29 (m,4H); 7,75 (m,lH)
Efeito sedativo; 1) Ensaio de Irwin
Para estudar a ausência de efeito sedativo dos produtos objecto do presente invento, administraram-se os mesmos aos ratinhos por via i.p. e observou-se o comportamento dos animais, seguindo as normas descritas no ensaio de S Irwin (Science. 136. 123-128 (1962)).
Reunem-se a seguir os resultados obtidos nas duas avaliações que reflectem o efeito sedativo.
- Pas.: Passividade, sedação, prostração. Avaliação quantitativa entre 0 e 3. Realizam-se 1, 2 e 3 horas após o tratamento.
- Atax.: Ataxia, avaliam-se as alterações de coordenação na locomoção. Avaliam-se entre 0 e 3. Realizam-se 1, 2 e 3 horas após o tratamento.
Resumem-se a seguir os resultados do estudo do efeito sedativo de alguns dos produtos objecto do presente invento, a título de exemplo. Esta actividade foi comparada com a da difenidramina, antihistamínico de referência. Os produtos
D-488
objecto do presente invento mostraram um efeito muito fraco, contrariamente à difenidramina que se tóxica numa dose de 80 mg/kg, i.p·, por causa dos depressivos do SNC.
sedativo revelou efeitos
Efeito sedativo: 1) Teste de Irwin
Exemple n2 Dose Efeito
| (mg/kg) | Pas. | Atax | |
| 1 | (80) | 1,4 | 1,3 |
| 2 | (40) | 0 | 0,4 |
| (80) | 0,7 | 1,3 | |
| 3 | (80) | 0 | 0 |
| 4 | (80) | 0,4 | 0,5 |
| 5 | (80) | 0,4 | 0,4 |
| 6 | (80) | 0 | 0 |
| 7 | (80) | 0 | 0 |
| (160) | 0 | 0,3 | |
| 8 | (80) | 0 | 0 |
| 9 | (80) | 0 | 0 |
| Difenidramina | (40) | 0 | 0,9 |
| (80) | Tóxico |
Efeito sedativo: 2) Potenciação do tempo de sono induzido pelo pentobarbital estudo da potenciação do tempo de sono devido ao pentobarbital foi realizado segundo o método descrito por L.E. Allen e colegas (Arz. Forsch. 24. (6), (1974)). Os produtos estudados foram administrados por via oral. Uma
D-488
-23hora depois administra-se o pentobarbital de sódio (35 mg/kg,
s.c.) e determina-se o tempo que os animais demoram a acordar. Compara-se o tempo de sono com um grupo de animais testemunhos, tratados unicamente com pentobarbital de sódio.
A fim de completar os estudos que demonstram a ausência do efeito sedativo dos produtos objecto do presente invento, comparou-se neste ensaio a actividade de um dos produtos mais poderosos e com um menor efeito sedativo (exemplo 7), com o antihistamínico de referência, a difenidramina. Apresentam-se a seguir os resultados deste ensaio com o exemplo 7 e a difenidramina. É evidente que a difenidramina potencializa de modo significativo o tempo de sono com uma dose de 20 mg/kg, enquanto que o exemplo 7 apenas potencializa o tempo de sono induzido pelo pentobarbital com uma dose de 320 mg/kg.
Efeito sedativo: 2} Potenciação do tempo de sono induzido pelo pentobarbital
| Exemple na | Dose (mg/kg, p.o.) | Potenciação do tempo de sono | |
| 7 | 80 | 10% | N.S. |
| 160 | 11% | N.S. | |
| 320 | 22% | N.S. | |
| Difenidramina | 10 | 22% | N.S. |
| 20 | 38% | * |
N.S.: Não significativo * : Diferença significativa em relação ao grupo testemunho (p < 0,05)
D-488
-24Indicar-se-á a seguir, a título de exemplo, uma forma galénica particular dos derivados objecto do presente invento.
Comprimidos
Fórmula por comprimido
Exemplo na. 7..............10,00 mg
Lactose ................. 54,00 mg
Amido de milho............. 26,60 mg
Celulose microcristalina ........ 18,00 mg
Polivinilpirrolidona ........... 6,00 mg
Croscarmelose de sódio..........3,60 mg
Dióxido silícico coloidal ........ 0,60 mg
Estearato de magnésio......... 1,20 mg
Claims (4)
- -REIVINDICAÇOESlâ. - Processo para a preparação de compostos em que se utilizam os derivados de fórmula geral I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis para a fabricação de medicamentos destinados à profilaxia e ao tratamento de diversas doenças provocadas pela histamina, caracterizado por se efectuar, pelo menos, uma das operações seguintes:a) reacção de um composto de fórmula geral liaR-, -(CH2)n N \ - (CH2)m—AR2 í ch2ch2och2ch5 lia ou Ilb ch2ch2och2ch3Ilb em que Rj, R2, n e m têm os significados referidos anteriormente e A representa um átomo de halogéneo, ou um bom grupo de partida escolhido entre tosiloxi ou mesiloxi, com um composto de fórmula geral IIID-488-26HN ι ιVYIII em que X, Y, Z e W têm os significados referidos anteriormente;b) reacção de um composto de fórmula geral lia, em que A representa um radical -NH2, com 2,5-dimetoxitetrahidrofurano;c) reacção de um composto de fórmula geral IV \\(CH2)n -r/ \h ch2ch2och2ch3IV em que Rlf R2 e n têm os significados referidos anteriormente, com um composto de fórmula geral V /^z (CH2) - N | em que X, Y, Z, W e m têm os significados referidos anteriormente e B representa um átomo de halogéneo, ou um bom grupo de partida escolhido entre tosiloxi ou mesiloxi.D-488
- 2a. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de novos compostos derivados de benzimidazol e seus sais terapeuticamente aceitáveis, caracterizado por corresponderem à fórmula geral I,R2 >(cH2,-G - jICH2CH2OCH2CH3 em que:- R-j_ e R2, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um halogéneo, um radical alquilo inferior, um radical hidroxi, um radical alcoxi, um radical carboxilato de alquilo, um radical arilo ou arilo substituído,- n pode ter valores de 0 a 1,- m pode ter valores de 2 a 4,- X, Y, Z e W, iguais ou diferentes, e mesmo formando parte de um outro ciclo, aromático ou não, representam um átomo de azoto ou um átomo de carbono ligado a um átomo de hidrogénio, a um halogéneo ou aD-488 um outro radical alquilo, arilo, carboxialquilo, carboxílico, hidroxilo, alquilhidroxi, sulfónico e alquilsulfónico.
- 3a. - Processo, de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparação de compostos correspondentes à fórmula geral I, caracterizado por esses compostos serem escolhidos do seguinte grupo:1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-bromopirazol-l-il)butil]piperaz in-1-il-metilJbenzimidazol.l-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-bromopirazol-l-il)butil]piperazinil Jbenzimidazol.1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-imidazol-l-il)butil]piperaz in-1-il-metil}benzimidazol.1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(1,2,4-triazol-l-il)butil]piperazin-1-il-metilJbenzimidazol.1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-sulfopirazol-l-il)butil]piperazin-1-il-metil}benzimidazol.1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-carboxipirazol-l-il)butil]piperazin-l-il-metil}benzimidazol.1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-etiloxicarbonilpirazol-l-il)butil] piperazin-l-il-metil}benz imidazol.1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-pirazol-l-il)butil]piperazin-l-il-metilJbenzimidazol.1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-pirrol-l-il)butil]piperazin-l-il-metilJbenzimidazol.D-488 l-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-carbroxipirazol-l-il)butil]piperazin-l-il-}benzimidazol.1-(2-etoxietil)-2-{4-[4-(4-etiloxicarbonilpirazol-l-il)butil]piperazin-l-il)benzimidazol.1-(2-etoxietil)—2—{4—[4—(4,5-dicloroimidazol-l-il)butil]piperazin-l-il-metil)benzimidazol.
- 4a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2 para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por as referidas composições conterem, além de um suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um derivado de fórmula geral I ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
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