JPS58148818A - テオフイリン誘導体を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、テオフィリン誘導体を有効成分とする消炎・
解熱・鎮痛剤に関する。更に絆しく述べれば、一般式 〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示イＶ゛ し、２は式　　　　ｘ、（式中ｘ１およびＸ、は同一ま
たは異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基。

低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、またはハロ
ゲン原子を意味する。）で示される基、ビおよびＹ、は
同一または異なってそれぞれ水素原子。

低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基またはハロゲン原子を意味する。）で示される基を
意味し、Ｘはｇｉ素原子または炭素原子を意味し、ｎは
２〜ｌＯの整数を意味する。〕、で表わされるテオフィ
リン誘導体およびその酸付加塩を有効成分とする消炎・
解熱・鎮痛剤に関する。

上記一般式〔Ｉ〕において、　　Ｒ，Ｘ、、　Ｘｌ、　
Ｙ、およびＹ、の定義中にみられる低級アルキル基また
は低級アルコキシ基とは炭素数１〜６０直鎖若しくは分
枝状のアルキル基１例えばメチル、エチル。

鳳−プロビル、イノプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、１−メチルグロビル、　　ｔａｒｔ−ブチル。

ローペンチル、１−エチルグロビル、インアミル。

ｎ−ヘキシル基などのアルキル基若しくは、これに基づ
くアルコキシ基を意味する。またハロゲン原子とは具体
的には塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を意味する。

また本発明の化合物［Ｉ］は、薬理的に許容される無機
酸または有機酸と反応させて容易に酸付加塩とすること
ができる。かかる無機酸としては塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、ｉｉ酸などな、また有機酸としてはマレイ
ン酸、フマール酸、コハク酸、酢酸、マロン酸、クエン
酸、安息香酸などを例示することができる。

次に本発明の代表的化合物の一例を列記するが。

本発明がこれらの化合物に限定されることがないことは
いうまでもない。

０７−　（２−［４−ハラ−クロロペンツヒドリルピペ
ラジニル−（１）］エチル）−テオフィリ１０７−　（
３−［４−ハ５−１０ロペンッヒトリルビベラジニル−
（１）］　−］ｍ−７’ロビル１−テオフィリ ン７−（４−［４−パラークｉロペンツヒドリルピベラ
ジニル−（１）　］　−］ｍ−ブチル−テオフィリン ０７−　（５−（４−ハラ−メチルベンツヒドリルピペ
ラジニル−（１）　）　−ｎ−ペンチル）−テオフィリ
ン ０７−（６−［４−ハラ−メトキシペンツヒドリルピペ
ラジニル＝（１）　］　−］！１−ヘキシル−テオフィ
リン ０７−（７−［４−オルト−トリフルオロメチルベンツ
ヒドリルピペラジニル−（１）〕−鳳一ヘブチル）−テ
オフィリン ０７−（８−［４−ベンツヒドリルピペラジニル−（１
）］−］１１−オクチル−テオフィリンｏ７−（９−［
４−ハラ−クロロペンツヒドリルピペラジニル−（１）
　］　−］ｎ−ノニル−テオフィリン ｏ７−（１０−（４−パラ−エトキシペンツヒドリルピ
ペラジニル−（１）　）　−ｆｉ−デシル）−テオフィ
リン ０７−（４−［４−（４’、　４’−ジクロロジフェニ
ルメチル）ピペラジニル−（１）　］　−］Ｅｌ−フｆ
ルーテオフィリン ｏ７−（２−（（４−フェニル）ピペラジニル−（１）
兵チル）−テオフィリン ０７　　（２−［（４−フェニル）ピペラジニル−（１
））−ｍ−プロピル）−テオフィリン０７−（２−［（
４−フェニル）ピペラジニル−（１）〕−〕凰−ブチル
−テオフィリンｏ７−（２−（（４−フェニル）ピペラ
ジニル−（１）　］　−］ｖｓ−ペンチル−テオフィリ
ンｏ７　　（２−［（４−フェニル）ピペラジニル−（
１）　）　−ｍ−ヘキシル）−テオフィリンｏ７−（２
−［４−＃ルトーメチルフェニルビベラシニルー（１）
］−エチル）−テオフィリン０７−　（３−Ｃ４−；４
−にトーメテルフェニルビペラジニルーα））−！ｌ−
プロピル）−テオフィリン ０７−　（５−［４−オルト−メチルフェニルピペラジ
ニル−（１）　］　−］ｍ−ペンチル−テオフィリン ０７−（２−［４−１ｆｉ−メ？ルフェニルビペラジニ
ルー（１ｒ’）−エチル）−テオフィリン０７−（４−
：４−メタ−メチルフェニルピペラジニル−（ｌＩｊ−
＋＋−ブチル）−テオフィリン０７−（５−４４〜　メ
タ−メチルフェニルピペラジニル−（１）：ｊ−鳳一ペ
ンチル）−テオフィリン０７−　（６−［４−メタ−メ
チルフェニルピペラジニル−（１）　］　−］ｍ−ヘキ
シル−テオフィリンｏ７−（２−Ｃ４−（２，３−ジメ
チルフェニル）ピペラジニル−（１）］−エチル）−テ
オフィリン０７−（２−（４−（２，６−ジメチルフェ
ニル）ピペラジニル−（１）］−エチル）−テオフィリ
ン０７−（２−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピ
ペラジニル−１）］−］＊−フロビル−テオフィリン ０７−（４−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　］　−］ｎ−ブチル−テオフィリン ０７−（５−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　）　−慕−ペンチル）−テオフィリ
ン ０７−（６−（４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　］　−］ｍ−ヘキシル　−９オフイ
リン ０７−（３−（４−＜２．３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）］−富一グロビル）−テオフィリン ｏ７　　（４［４（２＊３−ジメチルフェニル）ピペラ
ジニル−（１）　］　−ｍ　　７’チル）−テオフィリ
ン ０７−（５−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　）　−！１−ペンチル）−テオフィ
リン ０７−（６−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）］　　］ｍ−ヘキシル−テオフィリン ０７−（２−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　］−エチル）−テオフィリン０７−
（３−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジニ
ル−（１）］−鳳一プロビル）−テオフィリン ０７−（４−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　］　−］ａミーブチルテオフィリン ｏ７−（５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　）　−ｎ−ペンチル１−テオフィリ
ン ｏ７−（６−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　］　−］ｏ−ヘキシル−テオフィリ
ン ｏ７−（２−［４−オルト−メトキシフェニルピペラジ
ニル−（１））−エチル）−テオフィリン０７−（３−
［４−オルト−メトキシフェニルピペラジニル−（１）
　］　−］亀−７’ロピル１−テオフィリ ン７−（４−［４−オルト−メトキシフェニルピペラジ
ニル−（１）　）　−ｍ−ブチル）−テオフィリン ０７−（５−［４−オルト−メトキシフェニルピペラジ
ニル−（１）　）　−ｎ−ペンチル）−テオフィリン ０７−（６−Ｃ４−オルト−メトキシフェニルピペラジ
ニル−（１）　〕−〕ｎ−ヘキキシルチーオフィリ ン７−（２−（４−メタ−メトキシフェニルピペラジニ
ル−（１））−エチル）−テオフィリンｏ７−（３−（
４−メタ−メトキシフェニルピペラジニル−（１）　）
　−！１−プロピル）−テオフィリン ｏ７−（４−［４−メタ−メトキシフェニルピペラジニ
ル−（１）］　　］ｖｒ−ブチル−テオフィリン０７−
　（５−［４−メタ−メトキシフェニルピペラジニル−
（１）　］　−］＊−ペンチル−テオフィリン ０７−　（６−Ｃ４−メタ−メトキシフェニルピペラジ
ニル−（１））−、−ヘキシル）−テオフィリン ０７−（２−［４−ハラ−メトキシフェニルピペラジニ
ル−（１））−エチル）−テオフィリン０７−　（４−
［４−ハラーメトキシフェニルビベ９ジニルー（１）］
　　］Ｅｌ−ブチル−テオフィリンｏ　７−　（５−（
４−ハラ−メトキシフェニルピペラジニル−（１）　）
　−ｍ−ペンチル）−テオフィリン ｏ　７−（６−［４−ハラーメトキシフェニルヒヘラシ
ー＝ル（１）］　　］ｎ−ヘキシル−テオフィリン ｏ７−（２−（４−オルト−クロロフェニルピペラジニ
ル−（１））−エチル）−テオフィリンｏ　７−（４−
［４−オル）−１０ロフエニルビベラジニルー（１）］
−］Ｅｌ−７’チル−テオフィリンｏ７−（ｓ−［４−
オルト−クロロフェニルピペラジニル−（１））−ｌ−
ベンチル）−テオフィリン ｏ　７−　（６−［４−オルトークロロフェニルヒヘラ
ジニルー（１）　］　−］ｎ−ヘキシル−テオフィリン ０７−（２−［４−メタ−クロロフェニルピペラジニル
−（１）］−エチル）−テオフィリンｏ　７−（４−［
４−メタ−クロロフェニルピペラジニル−（１）　］−
］ｖｈ−７’チル−テオフィリン０７−（４−（４−メ
タ−クロロフェニルピペラジニル−（１）　）　−ｎ−
ペンチル）−テオフィリン０７−（２−［４−オルト−
クロロフェニルピペラジニル−Ｑ）］−エチル）−テオ
フィリ１０７−（４−［４−オル）−１０ロフェニルピ
ペラジニル−（１））−ｍ−ブチル）−テオフィリ１０
７−（５−［４−オルトークロロフェニルビベラシニル
−（１）　）　−ｎ−ペンチル）−テオフィリン ０７−（６−Ｃ４−オルト−クロロフェニルピペラジニ
ル−（１）　）　−ｏ−ヘキシルｌ−テオフィリン ０７−（２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペ
ラジニル−（１））−エチル）−テオフィリン０７−（
３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピベラジニ＃
−（１）　）　−ｍ−プロピル）−テオフィリ１ ０７−（４−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペ
ラジニル−（１））−鳳−ブチル）−テオフィリン リン ｏ７−（４−［４−ハラーフルオロフェニルビベラシニ
ｐｙ−（１））　−１１−プロピル）−テオフィリン ０７−（５−［４−パラ−フルオロフェニルピペラジニ
ル−（１）　］　−］ｎ−ブチル−テオフィリン０７−
１３−［４−メタ−トリフルオロメチルフェニルピペラ
ジニル−（１−！ｌ−プロピル）−テオフィリン ０７−（４−［４−メタ−トリフルオロメチルフェニル
ピペラジニル−（１）］−］塾−７’チル　−テオフィ
リン ０７−（５−（４−メタ−トリフルオロメチルフェニル
ピペラジニル−（１））−ｎ−ペンチル）　−テオフィ
リン ０７−（４−［４−オルト−トリフルオロメチルフェニ
ルピペラジニル−（１）　］　−］ｎ−ブチルーテオフ
ィリン ０７−　（３−［４−ハラ−トリフルオロメチルフェニ
ルピペラジニル−（１）　）　　ｎ　−ｊ　ｏビル）−
テオフィリ１ ０７−（２−［４−（２−ピリジル）ピペリジニル−（
１）〕−エチル）−テオフィリン０７−（３−（４−（
２−ピリジル）ピペリジニル−（１）］−］＊−プロピ
ル〕−テオフィリン０７（４−［４−（２−ピリジル）
ピペリジニルＱ）］−］ｍ−フチル−テオフィリンｏ７
−（ｓ−（４−（２−ピリジル）ピペリジニル−（１）
　］　−＊　−ヘンチル１−テオフィリン０７−（６−
［４−（２−ピリジル）ピペラジニル−（１）〕−〕襲
−ヘキフル−テオフィリン０７−（７−（（３−メチル
−４−メタ−メチルフェニル）ピペラジニル−（１））
−ｍ−へプチルトテオフィリン ０７−（２−［（３−メチル−４−フェニル）ピペラジ
ニル−（１）　）−エチル）−テオフィリン０７−＋４
−ＣＣ３−メチル−４−フェニル）ピペラジニル−（１
）］−］ｎ−ブチル−テオフィリン ０７−（５−［（３−メチル−４−フェニル）ビベラジ
ニル−（１）　］　−］ｘ−ペンチル−テオフィリン ｏ７−（２−［（３−メチル−４−パラ−メトキシフェ
ニル）ヒベラジニルー（１））−エチル）−テオフィリ
ン ０７−（５−［（３−メチル−４−パラ−メトキシフェ
ニル）ピペラジニル−（１）］−］ｎ−ペンチル−チオ
フィシン ０７−（６−［（３−エチル−４−パラメトキシフェニ
ル）ピペラジニル−（１）　）　−！１−ヘキシル）−
テオフィリン ０７−（７−［４−メタ−クロロフェニルピペラジニル
−（１）　］　−］ｎ−ヘプチル−テオフィリン０７−
（８−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジニ
ル−（１）　］　−］ｎ−オクチル−テオフィリン ｏ７−（ｓ−（４−（２，３−ジエチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　］　−］ｎ−ノニル−テオフィリン ０７−（１０−［４−メタ−エトキシフェニルピペラジ
ニル−（１））−ｍ−テジル）−テオフィリン ’７−（７−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　］−］飄−ヘプチル−テオフィリ１ ０７−（７−［４−（２−メチル−３−エチルフェニル
）ピペラジニル−（１）　］　−ｍ−へ７’　ｆ　ル）
−テオフィリン ０７−　（３−（４−（２−メチル−３−慕一プロビル
フヱニル）ヒペツジニルー（１））−鳳−プロピル）−
テオフィリン ｏ７−（２−［（４−フェニル）ピペリジニル］−エチ
ル）−テオフィリン ０７−（３−（（４−フェニル）ピペリジニル〕−ｎ−
プロピル）−テオフィリン ｏ７−（４−（（４−フェニル）ピペリジニル〕−れ一
ブチル）−テオフィリン ０７−（５−［（４−パラ−クロロフェニル）ピペリジ
ニル］−勤−ペンチル）−テオフィリン’７−（５−［
４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジニル−（１
）　）　−ｗｒ−ペンチル）−テオフィリン ｏ７−（７−（４−（２−メチル−５−クロロフェニル
）ピペラジニル−（１）〕、−〕ｎ−ヘプチル−テオフ
ィリン ｏ７−（１０−［（４−オルト−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル−（１）　］　−！１−　テジル）−テオフ
ィリン ｏ７−（ｔｏ−［４−（２−メチル−５−クロロフェニ
ル）ピペラジニル−（１）］−］ｎゲーテル−テオフィ
リ１ ０７−（１０−（３−メチル−４−メタ−メチルフェニ
ルピペラジニル−（１）］−Ｅｌ−ｆシル）−テオフィ
リ１ ０７−（１０−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ピ
ペラジニル−（１）　］　−］ｎ−デシル−テオフィリ
ン 本発明者等は、上記のテオフィリン誘導体〔■〕につい
て医薬としての有用性について鋭意研究を重ねてきたが
、意外にも優れた鎮痛作用、解熱作用、および消炎作用
を有することを見い出し本発明を完成したものである。

すなわち９本発明化合物のテオフィリン誘導体は、従来
用いられている解熱鎮痛剤、消炎剤とはその構造を著し
く異にしている。

したがって９本発明化合物は、消炎“・解熱・鎮痛剤と
して有用である。

本発明化合物［Ｉ］は１種々の方法によって製造するこ
とができるが、その中で通常用いられる方法の一例を示
せば次の如くである。

［１１）　　　　　　　　〔ｉｎ） （式中ムは、ノ・ロゲン原子若しくはパラ−トルエンス
ルホニルオキシ基をｉＫＬ、　　Ｒ，Ｘ、　　ｚオよび
飄は前記の意味を有する） すなわち、一般式［ＩＩ］で表わされる化合物と。

一般式［１１１）で表わされる化合物とを反応させて本
発明化合物ｍを得る。

本反応は、無溶媒または例えばメタノール、エタノール
、プロパツール、イングロパノール等の低級アルコール
系、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系、エ
チルエーテル、テトラノ・イドロアラン等のエーテル系
溶媒から反応に関与しない溶媒な適宜選択して使用する
ことができる。

反応は室温でも進行するが、好ましくは溶媒の沸点まで
加熱することが望ましい。反応に際しては例えばトリエ
チルアミン、重炭敏アルカリ、炭酸アルカリ、ピリジン
等の脱酸剤な反応系に添加することにより反応な一層円
滑におこなうことができる。

次に本発明化合物の効果および毒性を実験例にて示す。

実験例 １、実験方法 （１）鎮痛作用 ■酢＃Ｗ出ｈｉＢ法１） ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２５Ｉ）に０．７チ酢
酸溶液を０．１ｄ／１ＯＮ腹腔内注射したときに出現す
る後肢のｐｔｒ・ｔａｂｉｍｇを主像とするｖｒｉ−ｔ
ｈｉＢ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　　（苦悶症状）に対する抑
制を鎮痛作用の指標とした。下記に示す本発明化合物お
よび対照薬を経口投与して５０分後に酢酸を注射し、そ
の後１５分間ｖｒｓｔｂｉｍｇ　ｓｙｍｄｒｏｍ・の回
数をＩｌ！察した。なお５〇−有効量（ＥＤ％、）の算
出にはＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｌｌｅｏｘｅｍ法　を
用Ｘ、曳た。

１）　　Ｈ＠ｍｄ＊ｒｓｈｏｔ、　Ｌ、　Ｃ，ａｎｄ　
Ｆｏｒａａｉｔｈ、　Ｊ、；Ｊ、Ｐｈａｒｍａｅ＠１．
＊ｘｐ−Ｔｋｓｒ、、　　１　２５．　２３７（１９５
９） ２）　　Ｌｌｔｃｈｆｉ＠１ｄ、　Ｊｒ、　Ｊ、　Ｔ、
　ａｍｓｌ　Ｗｉｌｃｏｘ＠ｎ。

Ｆ　；　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ＊１．＠ＸＰ、丁ｈ＠ｒａ
ｐ、、　　９６＋　　９９（１９４９） ■プラジキニン誘発侵害反応１）、４）予め右総頚動脈
にポリエチレンチューブを挿入した８、Ｄ、糸雄性ラッ
ト（体重２５０〜３５０ｇ）を用（゛た。プラジキニン
を０．５　ｆｉｇ／Ｑ、ｌ　ａ／を上記チューブを介し
て動性した除重められる右前肢の屈曲、１ｉｆｉ部の右
回転、立ち上がりなどの症状を痛み反応の指標として鎮
痛作用を検討した。

３）−Ｊ部武志、金子武稔、高木博司；日薬理ｋ。

６７　９−１４（１９７１） ４）　　Ｂｌａｍｓ、　Ｇ、　Ｆ、　Ｊ、　Ｐｂａｒｒ
ｎａ、　Ｐｈａｒｎ＋ａｅｏｌ、１９゜３６７（１９６
７） ＜２＞　　解熱作用 体１２５Ｑ〜３００ｇの８．０．系雄性ラットに乾燥イ
ーストの２　％　１！１ｆｌｌ１ｇ４ｒ：　２１Ｎ７／
ａｎｉｍｍｌ皮下注射して発熱させ、４時間後に検体化
合物としての本発明化合物および対照薬を経口投与した
。ラットの直腸温を経時的に＃１定し、検体化合物の作
用ピーク時に１℃以上解熱させる用量を求めた。

検体化合物としての本発明化合物を体重的３０ＯＮ（７
）ｗｉｔｅｒ系ラットに経口投与し３０分１１に１−カ
ラゲニン溶液をラットの足置に００５耐注入し、３時間
後の足踵体積をＩＩ定して浮腫率を計算し対照群に対す
る抑−ｊ率から３〇−有効量（ＥＤｓ：を算出した。

５）　　Ｖｉｎ＠ｇａｒ、Ｒ，ａｔ　ａｌ　；　Ｊ、Ｐ
ｋａｒｍａｅ＊ｌ。

ｅｘｐ、Ｔｂ＠ｒ、、　　１６６．９６（１９６９）（
４）急性毒性 ｉｄＹ系雄性マウスおよびＳ、　Ｄ、系雄性ラットを用
いて急性毒性を調べ５０１１１ｉ死量（ＬＤ、）を算出
した。マウスでは各用量１０例を用い９本発明化合物投
与後３日間ｍ察した。ラットにお℃・では各用量５例を
用い７日間観察した。

２、検体化合物 化合物Ａニア−（４−４４−）（ラーフルオロフェニル
ピペラジニル−（１））−＊−７’チル１−テオフィリ
ン−２ＨＣ１ 化合物Ｂニア−（５−［４−パラ−クロロフェニルピペ
ラジニル−（１）］　−］Ｅｌ−ペンチル−テオフィリ
ン−２ＨＣ／ 化合＠ｃニア−（３−［４−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ピペラジニル−（１）　）　−ｎ−プロピル）−テ
オフィリン・２ＨＣ／ 化合物Ｄニアー（４−［，４−パラ−クロロフェニルピ
ペラジニル−（１）　）ｌ　−ｎ−ブチル］−テオフィ
リン・２ＨＣｊ 化合物Ｅニア−（４−Ｃ４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）ピペラジニル−（１）］−］勤−７’化合物Ｆニア
ー５−（：４−メクートリフルオｐメチルフェニルビペ
フジニル−（１）　）　−社−ペンチル〕−テオフイ９
ン＠２ＨＣノを意味する。

対照薬Ｉ：メビリゾール・・・・・・４−メトキシ−２
−（５−メトキシ−３−メチルピラゾール−１−イル）
−６−メチルピリミジン 対照薬■：チアラミド・・・・・・４−［（ｓ−クロロ
−２−オキソ−３（２）Ｉ）−ベンゾチアゾリル）アセ
チル〕−１−ピペラジンエタノール 対照薬■：ペリノキサール・・・・・・３−（１−ヒド
ロキシ−２−ピペリジノエチル）−５−７エニルイソキ
サゾール ３、実験結果 １）鎮痛作用および急性毒性 表１にマウスにおける８ｍ作用（ＥＤｓｏ）と５０％致
死量（ＬＤｓ６）および安全域（ＬＤＩＫＩ　／ＥＤＭ
　）を示した。

表１から本発明化合物群は対照桑と比較して強力なｆｌ
ｌＬＭｉ作用（２，５〜２４倍）を有し、しかも安全域
も広いことが明瞭である。

更に表２にラットにおけるｔｉＩ１価作用（ＥＤｓｏ）
とｓ　ｏｐｈｉ量（ＬＤｗ）および安全域（ＬＤｓｏ／
ＥＤｓｏ　）を示した。

表２から本発明化合物群は対照薬と比較して強力な鎮痛
作用（３倍以上）を有していることが明瞭である− 表１゜ 注）率対照薬Ｉ、　Ｉｌ、　ＩＩのＬＤ、は日本医薬品
集第６販（１９８２）Ｋよる。

表２゜ 注）傘対照薬Ｉ、Ｉ［、Ｉ［［のＬＤ、は日本医薬品集
第６販（１９Ｊｉ１２）による。

２）解熱作用 結果を表３に示す。

表３から１本発明化合物群はｌＯ〜４０■／睦ｐ、　ｏ
、で解熱作用を示し、対照薬と同郷あるいは４倍程縦強
力であることがわかる。

表３゜ 注）＊作用ピーク時１℃以上解熱させる用量を示す。

３）消炎作用 結果を表４に示す。

表４から明らかな如く本発明化合物群は１０〜５０勢勺
で消炎作用を示した。

表４ 上記の集験ガで明らかな如（１本発明化合物のテオフィ
リン銹導体は、＠刀な＊楠作用、解熱作用、および消炎
作用を有しており、消兼・解熱・Ｍｆｉ剤として有用で
あるので２本発明は極めて価値の高いものである。

本発明化合物を消炎・解熱・鎮痛剤として使用する場合
は、経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈
内等）により投与される。投与量は、疾患の相違、症状
の程度１年令などにより。

特に限定されないが１通常成人１日あたり約１〜１００
０Ｑ、好ましくは約３〜１００■である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、ＷＡ粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、生薬等の剤型とする。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、廟壊剤。

滑沢剤２着色剤、矯味矯臭剤などを加えた彼、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

賦形薬としては１例えば乳糖、コーンスターチ。

白糖、ブドウ楯、ノルピット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。

メチルセルロース、アラビアゴム、トチガント。

ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシグロビルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン禾、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等カ、ＩｌＮ沢剤としては例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、メルク、ポリエチレングリコ〜ル、／リカ、
硬化植物油等が１着色剤としては医薬品に冷加すること
が杆可されているものが、矯味矯臭剤としては。

ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳。

桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえな（・。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ１ｌ
ｌ整剤、緩餉剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次に９本発明の具体的な合成例を掲げる。

合成例１ ７−１２−［４−ハラークロロベンツヒドリルピペ５ジ
ニルーＱ））エチル）−テオフィリン・塩酸塩 ７−（２−ブロモエチル）テオフィリン６．３Ｆ。

１−（パラ−クロロベンツヒドリル）ピペラジン５．７
／およびトリエチルアミン４．Ｏｌをぺ／ゼ／中１８．
５時間還流下攪拌する。トリエチルアミンの塩酸塩を１
去し、ｆ液を稀塩酸で抽出する。種水酸化ナトリウムで
アルカリ性にした稜クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム層を水洗後、無水炭酸カリウムで乾燥する。溶媒な
留去し得られた粗結ムを常法により塩酸塩とし、メチル
セロノルプ、水より再結晶して４６題化合物７−　（２
−［４−ハラ−クロロペンツヒドリルピペラジニル−（
１））エチル）−テオフィリン・塩酸塩４．ｇｌＣ収率
４２．５１６）を得る。

融　　　　点：２５０−２５２℃ 元素分析値：　Ｃｔａ　Ｈｎ　Ｏｔ　Ｎ＠　Ｃ１・２Ｈ
ＣｌとしてＣＨＮ 理論値（＄）　　５５，１６　　５．５３　　１４．８
５実測値（Ｉｌｌ）　　５５．１９　　５．３８　　１
４．８７合成例２ ７−（４−プロモーｎ−ブチル）−テオフィリン６９１
．オルト−メトキシフェニルピペラジン３．８ｉＩおよ
びトリエチルアミン４．０ｊｌをベンゼン中１８時間還
流攪拌する。以後実施例ＩＫて記載した方法と同様の操
作をおこな℃・、エタノールで再結晶し、　ｉｉ＠化合
物７−（４−［４−オルト−メトキシフェニルピペラジ
ニル−（１）　’］　−ｎ−ブチル）−テオフィリン３
．８Ｎ（収率３７．６％）を得る。

融　　点：１１７〜１１８℃ 元素分析値：　Ｃ，Ｈ，０３Ｎ、とじてＣＨＮ 理論値（囁）　　６１，９４　　７．１０　　１９．７
１実＃ｊ値（％）　　６２，１０　　７．２１　　１９
．８６合成例３ ７−１５−［４−オルト、メタ−ジメチルフェニルピペ
ラジニル−（１））−凰−ペンチル）−テオフィリン ７−（５−プロモーｎ−ペンチル）テオフィリｙ８．９
　ｇ、　＃ルト、　　）　ｆｉｘｔ−メチルフェニルピ
ペラジン３．８ｊｌ、およびトリエチルアミン４．Ｏｌ
をトルエン中１１，５時間還流攪拌する。以後実施例１
と同様の操作をおこない、エタノールで再結晶して標題
化合物７−（５−（４−オルト、メタ−。

ジメチルフェニルピペラジニル−（１）　）　−ｍ−ペ
ンチル）−テオフィリン４．３１を得る。

融　　　　点：１１５〜１１７℃ 元素分析値：　Ｃ１０Ｈ３４０！　ＮｓとしてＣＨＮ 理論値（饅）　　６５．７１　　７．３８　　１９．１
６実欄値（Ｓ）　　６５，４２　　７．９２　　１９．
３１合成例４ ７−（７−ブロモヘプチル）テオフィリン７．８ＩＩ、
Ｎ−（メタ−メチルフェニル）−２−メチル−ｎ−ピペ
ラジ：／３．８１ｉおよびトリエチルアミン４．０１を
トルエン中１１時間還流攪拌する。以後実施例１と同様
の操作をおこない、相結Ａ１０１ｉ１を得た後、これｔ
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでｆｆ１ｌて常法
により塩酸塩とし、標題化合物７−（７−［３−メチル
（４−メタ−メチルフェニル）ピペラジニル−（１）　
］　−ｎ−へメチル）−テオフィリン−塩酸塩５．３ｙ
とする。

ｍｓ　　　　　　点　二　２２２−２２５　℃元素分析
値：Ｃ１，町＊Ｏｔ　Ｎｓ　Ｃ１ｌ・−ＨよＯとしてＣ
ＨＮ 理論値（囁）　　５７，０２　　７．３８　　１５．３
５実＃ｊ値（−）　　５７，００　　７．８８　　１５
．２０合成例５〜９５ 合成例１の方法に準じた方法により次の表５に示す化合
物が得られた。

次に本発明を真札する際の製削例の具体例の一例を実Ｊ
ｉｌｉｉ？ｌＪ１および２で述べる。

実施例１　　錠　剤 ７−（３−１４−３，４−ンメチルフェニル）ピペラジ
ニル−（１）　）　−１−プロピル）−テオフィリン−
２ＨＣ１１０，０部 乳糖　　　　　　　５３．５ 微結晶セルロース　　　　　　　　　１８．０コーンス
ターチ　　　　　　　　　　１８０ステアリン酸カルシ
ウム　　　　　　　０．５常法にしたがって、上記各成
分を混和し、１粒状とｌ−１圧ＩＩ成型して、１錠１０
０〜の錠剤とする。

貞苑例２　　カプセル剤 ７−（５−（４−メタ−トリフルオロメチルフェニルピ
ペラジニル−（１）　］−］ｎ−ペンチルーテオフィリ
ン・２ＨＣ１１０，０部 乳糖　　　　　　　７０．０ トウモロコシデンプン　　　　　　　　２００上にの処
方により常法にしたがって１個１００■のカプセル剤を
特徴する 特許用願人 工−ザイ株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中８は水嵩原子または低級アルキル基を示たは異な
   ってそれぞれ水嵩原子、低級アルキル基。 低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲ
   ン原子を、を昧する。）で示される基、ビリびＹ、は同
   一または異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、またはノ・
   ロゲン原子を意味する。）で示される基を意味し、Ｘは
   窒素原子または縦索原子を意味し、ｌは２〜１０の整数
   を意味する。〕で表わされるテオフィリン誘導体および
   その酸付加塩を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤。