PT98408A - Processo para a preparacao de novos derivados de 1-difenilmetilpiperazina e sua aplicacao enquanto medicamentos - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de 1-difenilmetilpiperazina e sua aplicacao enquanto medicamentos Download PDF

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Description

D-487 l "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE 1--DIFENILMETILPIPERAZINA, E SUA APLICAÇAO ENQUANTO MEDICAMENTOS" para que LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A., pretende obter privilégio de invenção em Portugal. O presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de 1-difenilmetil piperazina, assim como à sua aplicação enquanto medicamentos.
Os compostos objecto do presente invento, correspondem à fórmula geral I
na qual: - R-l e r2, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um halogéneo, um radical alquilo -2- D-487 s inferior, um radical hidroxi, um radical alcoxi, um radical carboxilato de alquilo, um radical arilo ou arilo substituído, - n pode ter valores de 2 a 4, - X, Y, Z e W, iguais ou diferentes, representam um átomo de azoto ou um átomo de carbono ligado a um átomo de hidrogénio, de halogéneo ou a um outro radical alquilo, arilo, carboxialquilo; carboxílico, hidróxilo, alquilhidroxi, sulfónico e alquilsulfónico.
Estes novos derivados e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, apresentam uma muito boa actividade antihistamínica.
Na literatura científica são já conhecidos há muito tempo derivados de difenilmetil piperazina com actividade antihistamínica, tal como clorciclicina (Baltzly e outros, J. Ora. Chem.. 14, 775, 1949) ; medicina (Buli. Soc. Chimie Belae.. 60. 282, 1951); cetirizina (EP 58146). Mas, regra geral, os antihistamínicos habituais apresentam efeitos secundários de estímulo ou de depressão do sistema nervoso central. Pelo contrário, descobrimos que os derivados de fórmula geral I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis não apresentam efeitos secundários sobre o sistema nervoso -3- β-487; central.
Os novos derivados de fórmula geral I podem ser preparados, de acordo com o presente invento, segundo qualquer um dos seguintes métodos: Método A. - Por reacção de um composto de fórmula geral lia
lia ou Ilb
Ilb em que R·^ R2 e n têm os significados anteriormente referidos e A representa um átomo dê halogéneo ou um bom "grupo de -4- D-487
partida" escolhido de entre tosiloxi ou mesiloxi, com um composto de fórmula geral III /
III
HN
em que X, Y, Z e W têm os significados acima referidos. A reacção efectua-se na presença de um solvente apropriado, por exemplo o dimetilsulfóxido, a dimetilformamida, alcoóis, hidrocarbonetos aromáticos ou não, éteres, tais como o dioxano ou o éter difenílico, ou misturas destes solventes. Esta reacção é, vantajosamente, conduzida na presença de uma base, como por exemplo, hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos, ou de uma mistura destas bases. Podem também utilizar-se hidretos de metais alcalinos. As temperaturas mais apropriadas variam entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente e o tempo de reacção situa-se entre 1 e 24 horas. Método B. - Por reacção de um composto de fórmula geral lia, em que A representa um radical -NH2, com o 2,5--dimetoxitetrahidrofurano. A reacção é efectuada na presença de um solvente apropriado, por exemplo ácido acético, água, alcoóis, cetonas ou misturas destes solventes. As temperaturas mais apropriadas variam -5- D-487 entre a temperatura ambiente- e a temperatura de refluxo do solvente e o tempo de reacção situa-se entre alguns minutos e 24 horas.
Método C. - Por reacção de um composto de fórmula geral IV
em que e R2 têm os significados anteriormente referidos, com um composto de fórmula geral V B —(CH2)-— Π
V em que X, Y, Z, W e n têm os significados anteriormente referidos e B representa um átomo de halogéneo ou um bom "grupo de partida" escolhido de entre tosiloxi ou mesiloxi. A reacção é efectuada na presença de um solvente apropriado, por exemplo dimetilsulfóxido, dimetilformamida, alcoóis, hidrocarbonetos, aromáticos ou não, éteres tais como o dioxano ou o éter difenílico ou misturas destes solventes. Esta reacção, vantajosamente, é conduzida na presença de uma D-487 -6- ,/ base, como por exemplo, hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos ou uma mistura destas bases. As temperaturas mais apropriadas variam entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente e o tempo de reacção situa-se entre 1 e 24 horas.
Nos exemplos seguintes indica-se a preparação dos novos derivados de acordo com o presente invento. Estes exemplos, dados simplesmente a título de ilustração, não devem, no entanto, de modo algum, limitar o alcance do presente invento,
Método A
Exemplo 1. - Preparação de 4-bromo-l-[4-(4-difenilmetil piperazinil)butil]pirazol a) Brometo de 8-aza-5-azoniaspiro [4,5] decano-8-difenilmetil
Aquece-se a refluxo durante 16 horas uma mistura de 10 g (39,7 moles) de 1-difenilmetil piperazina, 11,9 g (55,1 moles) de 1,4-dibromobutano e 5,5 g (39,7 moles) de carbonato de potássio em 60 ml de clorofórmio. Arrefece-se, filtra-se e evapora-se. Tritura-se o resíduo em éter etílico e obtêm--se 15,1 g de sólido, com um ponto de fusão de 256-262EC. ^H-RMN (CDC13): â 2,2 (m,4H); 2,7 (m,4H); 3,75 (m,8H); 4,35 (s,1H); 7,2 (m,10H). -7- D-487 j f b) 4-bromo-l-[4-(4-difenilmetil piperazinil)butil]pirazol.
Aquece-se a refluxo, durante 19 horas, uma mistura de 5 g (12,9 moles) de brometo de 8-aza-5-azoniaspiro [4,5] decano--8-difenilmetil, 2,2 g (14,9 moles) de 4-bromo-l-H-pirazoí e 2,74 g (19,9 moles) de carbonato de potássio em 50 ml de dimetilformamida. Arrefece-se, filtra-se e evapora-se o filtrado a seco. Retoma-se o resíduo com clorofórmio e lava--se com água. Seca-se a fase orgânica com Na2S0^, filtra-se e evapora-se. Obtem-se o produto sob a forma de óleo bruto, prepara-se o seu cloridrato com metanol clorídrico e cristaliza-se em etanol-éter etílico. Obtêm-se 5,5 g do cloridrato correspondente, com um ponto de fusão de 184-189 a C.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 2. - Preparação de 4-cloro-l-[4-(4-difenilmetill-l-piperazinil)butil]pirazol. A preparação é efectuada pelo método exposto no exemplo la e lb. 0 sal com o ácido clorídrico é preparado em etanol-éter etílico, com um ponto de fusão de 173-176aC. -8- D-487
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 3. - Preparação de 4-bromo-l-[3-(4-difenilmetil-l- -piperazinil)propil]pirazol. a) l-(3-cloropropil)-4-difenilmetil piperazina.
Submete-se a refluxo durante 16 horas uma mistura de 5 g (19,8 moles) de 1-difenilmetil piperazina, 3,75 g (23,8 moles) de l-bromo-3-cloropropano e 3,3 g (24 moles) de carbonato de potássio em 100 ml de clorofórmio. Arrefece-se, filtra-se e evapora-se o filtrado a seco. Purifica-se o resíduo bruto obtido numa coluna cromatográfica de sílica (eluente: acetato de etilo) e obtêm-se ssim 1,25 g de l-(3--cloropropil)-4-difenilmetil piperazina. 1H-RMN (CDCI3): § 1,9 (m,2H); 2,35 (m,10H); 3,45 (t,2H); 4,15 (s,1H); 7,2 (m,10H). b) 4-bromo-l-[3-(4-difenilmetil-l-piperazinil)-propil]pirazol. A preparação é efectuada por um processo semelhante ao que se descreveu para o exemplo lb. O produto é purificado numa coluna cromatográfica de sílica -9- D-487 ι (eluente: clorofórmio-metanol 95:5). Prepara-se o seu cloridrato em etanol clorídrico, que apresenta um ponto de fusão de 106-110SC. t4-
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 4. - Preparação de l-[4-(4-difenilmetil-l- piperazinil)butil]-4-carboxi pirazol. A preparação é efectuada por um processo semelhante ao que se descreveu para os exemplos la e lb e obtem-se o l-[4-(4--difenilmetil-l-piperazinil)butil]-4-etiloxicarbonilpirazol com um ponto de fusão de 70-758C. 1H-RMN (CDC13): J 1,31 (t,3H); 1,48 (m,2H); 1,86 (m,2H); 2,41 (m, 10H) ; 4,08 (t,2H); 4,20 (s,lH); 4,30 (t,2H)? 7,12- 7,46 (m,10H); 7,87 (d,2H). IR (KBr): 1708, 1552, 1237, 1152, 773, 706 cm-1. 0 éster anteriormente preparado é hidrolizado por tratamento de uma solução em etanol, durante 15 horas à temperatura ambiente, com a soda a 10%. Evapora-se o álcool e a solução aquosa é neutralizada com ácido clorídrico. Extrai-se com clorofórmio, seca-se com Na2S04, filtra-se e evapora-se. Obtem-se assim o ácido correspondente com um ponto de fusão de 102-105SC. -10- D-487 0 seu cloridrato cristaliza ém etanol-éter etílico, com um ponto de fusão de 148-152BC.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 5. - Preparação de l-[4-(4-difenilmetil-l- piperazinil)butil]-4-metil pirazol. A preparação é efectuada por um processo semelhante ao que se descreveu para os exemplos la e lb. 0 sal com o ácido maleico é preparado em etanol-éter etílico, com um ponto de fusão de 122-1268C.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 6 - Preparação de l-[4-(4-difenilmetil-l- piperazinil)butil]imidazol. A preparação é efectuada por um processo semelhante ao que se descreveu para os exemplos la e lb. 0 produto é purificado numa coluna cromatográfica de sílica (eluente: clorofórmio--metanol 95:5) era forma de óleo.
Prepara-se o sal com o ácido maleico em etanol-acetato de -11- D-487 etilo, com um ponto de fusão de 146-149QC.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2. r-
Exemplo 7 - Preparação de 1-[4-(4-difenilmetil-l- piperazinil)butil]-1,2,4-triazol. A preparação é efectuada por um processo semelhante ao que se descreveu para os exemplos la e lb e purifica-se numa coluna cromatográfica de sílica (eluente: clorofórmio-metanol 93:7). Obtem-se o derivado sob a forma de óleo. Prepara-se o seu cloridrato e cristaliza-se em etanol-acetato de etilo, com um ponto de fusão de 201-203aC.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Método B
Exemplo 8. - Preparação de l-[4-(4-difenilmetil-l- piperazinil)butil]pirrol.
Aquece-se a refluxo, durante 20 minutos, uma solução de 1,28 g (3,96 moles) de l-(4-aminobutil)-4-difenilmetil piperazina e 0,77 g (5,8 moles) de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano em 25 ml de ácido acético. Arrefece-se, deita-se em água gelada, D-487 -12-
neutraliza-se com NaHC03 e extrai-se com clorofórmio. Seca--se com Na2S04 e evapora-se sob vácuo, a seco. Obtêm-se 1,7 g de óleo bruto que é purificado sobre uma coluna cromatográfica de sílica (eluente: acetato de etilo). Obtem-se 0,95 g de l-[4-(4-difenilmetil-l-piperazinil)butií]-pirrol em forma sólida, com um ponto de fusão de 80-84aC.
Prepara-se o sal com o ácido maleico em etanol-éter etílico, com um ponto de fusão de 136-140BC.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2.
Método C
Exemplo 4. - Preparação de 1-[4-(4-difenilmetil-l- piperazinil)butil]-4-carboxi pirazol.
Submete-se a refluxo durante 4 horas uma mistura de 6,3 g (25 moles) de difenilmetil piperazina, 6,87 g (25 moles) de l-(4-bromobutil)-4-etiloxicarbonilpirazol, 5,17 g (37,5 moles) de carbonato de potássio e 5,06 g (33,7 moles) de iodeto de sódio em 100 ml de metil etil cetona. Arrefece-se, filtra-se e evapora-se o filtrado a seco. Retoma-se o resíduo com clorofórmio e água, seca-se a fase orgânica com Na2S04, filtra-se e evapora-se sob vácuo. O produto resultante é -13- D-487 purificado numa coluna cromatográfica de sílica (eluente: clorofórmio-metanol 95:5) e obtem-se assim 7,4 g de l-[4-(4--difenilmetil-l-piperazinil)butil]-4-etiloxicarbonilpirazol, com um ponto de fusão 70-74aC.
Os dados espectroscópicos do composto são os mesmos já expostos no exemplo 4 do método A.
Este éster é hidrolizado através de um processo semelhante àquele que se expôs no exemplo 4 do método A e obtem-se o ácido com os mesmos dados espectroscópicos expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 8. - Preparação de 1-[4-(4-difenilmetil-l- piperazinil)butil]pirrol.
A preparação é efectuada por um processo semelhante ao que se expôs para o exemplo anterior. Obtem-se o produto com um ponto de fusão de 81-84BC.
Os dados espectroscópicos do composto são os mesmos já expostos nos Quadros 1 e 2.
Exemplo 9. - Preparação de 1-[4-(4-difenilmetil-l -piperazinil)butil]pirazol. A preparação é efectuada por um processo semelhante ao que se -14- D-487 expôs para o exemplo anterior.· Obtem-se assim o produto com um ponto de fusão de 60-64HC. 0 seu cloridrato cristaliza em etanol-éter etílico, com um ponto de fusão de 160-165BC. r
Os dados espectroscópicos para a sua identificação são expostos nos Quadros 1 e 2. D-487 15
QUADRO 1 /"Λ
r2 H-li N-fCH2)n-N/ ^ Γ'
J
Exemplo na R1 R2 n — N | Método IR (cm-1) (KBr) 1 H H 4 -C ^Br A • HC1 1456, 950, 919, 762, 706 2 H H 4 -0 A . HCl 1487, 1437, 1294, 975, 750, 712 3 H H 3 — N Br A .HCl 1656, 1456, 950, 756, 706 4 H H 4 -CO+I A C .HCl 1719, 1556, 1430, 1194, 762, 706 5 H H 4 V^H3 A maleato: 1694, 1469, 1350, 869, 706, 650 6 H H 4 Ό A (película) 1452, 1283, 1151, 1077, 756, 706, 662 7 H H 4 -o A (película) 1505, 1492, 1451, 1273, 1139, 1109, 756, 707 8 H H 4 —fí B C maleato: 1694, 1469, 1350, 869, 744, 706, 650 9 H H 4 C 1449, 1307, 1283, 1140, 1009, 750, 706 QUADRO 2
Exemplo na -'-H-RMN λ (CDC1,) 0 1 1,65 (m,4H); 2,20 (m,10H); 3,8 (t,2H); 4,0 (s,1H); 6,9-7,3 (m,12H) 2 1,37 (m,2H); 1,70 (m,2H); 2,33 (m,10H); 3,94 (t,2H); 4,12 (s,1H); 6,9-7,4 (m,12H) 3 1,89 (m,2H); 2,17 (t,2H); 2,32 (m,8H); 4,0 (t,2H); 4,12 (s,1H); 7,04-7,37 (m,12H) 4 1,37 (m,2H); 1,82 (m,2H); 2,39 (m,10H); 4,08 (t,2H); 4,20 (s,lH); 7,15-7,49 (m,10H); 7,90 (d,2H) 5 1,6 (rn,4H); 2,05 (S,3H); 2,35 (m,10H); 3,85 (t,2H) ,* 4,1 (S, 1H) ; 6,9-7,3 (m,12H) 6 1,46 (m,2H); 1,79 (m,2H); 2,40 (m,10H); 3,91 (t,2H); 4,20 (s,lH); 6,9-7,45 (m,13H) 7 dg-DMSO: 1,45 (m,2H); 1,80 (m,2H); 2,42 (m, 10H); 4,00-4,20 (m,3H); 7,15-7,35 (m,10H); 7,82 (s,1H); 8,25 (s,1H) 8 1,50 (m,2H); 1,76 (m,2H); 2,40 (m,10H); 4,09 (t,2H); 4,19 (s,1H); 6,10 (m,2H); 6,61 (m,2H); 7,00-7,40 (m,10H) 9 1,46 (m,2H), 1,86 (m,2H); 2,44 (m,10H); 4,11 (t,2H); 4,20 (s,1H); 6,20 (m,lH); 7,17-7,47 (m,12H) -17- D-487
Actividade farmacológica
Os produtos objecto do presente invento são antihistamínicos poderosos que se caracterizam por serem isentos de efeitos sedativos, contrariamente à maior parte dos antihistamínicos conhecidos.
Actividade antihistamínica "in vivo11 A actividade antihistamínica foi estudada determinando a protecção em face da mortalidade induzida pelo produto 48/80 no ratinho. Este ensaio foi realizado segundo a técnica descrita por C.J.E. Nieraegeers e colegas (Arch. int. Pharmacodvn.. 234. 164-176 (1978). Os produtos objecto do presente invento são administrados por via intraperitoneal aos ratinhos. Após 60 minutos administra-se o composto 48/80 (0,5 mg/kg. i.v.). A actividade protectora define-se como a sobrevivência dos ratinhos 4 horas após a injecção i.v. de 48/80.
Estuda-se a actividade dos produtos segundo várias doses a fim de determinar a dose capaz de proteger 50% dos animais (DE-50).
Em seguida resume-se a actividade antihistamínica de alguns -18- D-487 dos produtos objecto do presente invento. Compara-se esta actividade com a da difenidramina, um antihistamínico de referência. A maioria dos produtos objecto do presente invento são mais activos que a difenidramina, dado que o seu DE-50 e menor.
Actividade antihistamínica ”in vivo11: Proteccão da morte induzida pelo 48/80
Exemplo na DE-50 (ma/kcr. i.p.) 1 3,2 2 3,0 3 10 4 0,62 5 0,62 6 2,5 7 0,60 8 6,7
Difenidramina 5,4
Efeito sedativo; 1) Ensaio de Irwin
Para estudar a ausência de efeito sedativo dos produtos objecto do presente invento, administraram-se os mesmos aos ratinhos por via i.p. e observou-se o comportamento dos animais, seguindo as normas descritas no ensaio de S Irwin (Science. 136. 123-128 (196,2)). -19- D-487
Reunem-se a seguir os resultados obtidos nas duas avaliações que reflectem o efeito sedativo. - Pas.: Passividade, sedação, prostração. Avaliação quantitativa entre 0 e 3. Realizam-se 1, 2 e 3 horas após o tratamento. - Atax.: Ataxia, avaliam-se as alterações de coordenação na locomoção. Avaliam-se entre 0 e 3. Realizam-se 1, 2 e 3 horas após o tratamento.
Resumem-se a seguir os resultados do estudo do efeito sedativo de alguns dos produtos objecto do presente invento, a titulo de exemplo. Esta actividade foi comparada com a da difenidramina, o antihistaminico de referência. Os produtos objecto do presente invento mostraram um efeito sedativo muito fraco, contrariamente à difenidramina que se revelou tóxica numa dose de 80 mg/kg, i.p., por causa dos efeitos depressivos do SNC.
Efeito sedativo; 1) Teste de Irwin
Efeito Pas. Atax.
Exemple na Dose (mg/kg) 1 (20) (40) (80) 2 (40) (80) 3 (80) 0,8 1,2 0,8 1,4 Tóxico 0,2 1,5
Tox. 0 0,4 0 0,7 -20- D-487 4 (80) (160) 0,9 11,2 1,6 5 (80) 0,7 0,5 6 (80) 1,3 0,3 7 (80) Tóxico
Difenidramina (40) (80) 0 Tóxico 0,9
Efeito sedativo: 2) Potenciação do tempo de sono induzido pelo pentobarbital O estudo da potenciação do tempo de sono devido ao pentobarbital foi realizado segundo o método descrito por L.E. Allen e colegas (Arz. Forsch. 24. (6), (1974). Os produtos estudados foram administrados por via oral. Uma hora depois administra-se o pentobarbital de sódio (35 mg/kg, s.c.) e determina-se o tempo que os animais demoram a acordar. Compara-se o tempo de sono com um grupo de animais testemunhos, tratados unicamente com pentobarbital de sódio. A fim de completar os estudos que demonstram a ausência do efeito sedativo dos produtos objecto do presente invento, comparou-se neste ensaio a actividade de um dos produtos mais poderosos e com um menor efeito sedativo (exemplo 5), com o antihistamínico de referência, a difenidramina. Apresentam--se a seguir os resultados deste ensaio com o exemplo 5 e a difenidramina. É evidente que a difenidramina potencializa de modo significativo o tempo de sono com uma dose de 20 -21- D-487 mg/kg, enquanto que o exemplo' 5 apenas potencializa o tempo de sono induzido pelo pentobarbital com uma dose de 160 mg/kg.
Efeito sedativo: 2) Potenciação do tempo de sono induzido pelo pentobarbital
Exemple na Dose (mg/kg, p.o.) Potenciação do tempo de sono 5 40 15% N.S. 80 21% N.S. 160 33% * Difenidramina 10 22% N.S. 20 38% * N.S.: Não significativo * : Diferença significativa em relação ao grupo testemunho (p < 0,05)
Indicar-se-á a seguir, a título de exemplo, uma forma galénica particular dos derivados objecto do presente invento.
Comprimidos Fórmula por comprimido
Exemplo n9. 5..............10,00 mg
Lactose ................. 54,00 mg
Amido de milho............. 26,60 mg
Celulose microcristalina ........ 18,00 mg
Polivinilpirrolidona ............6,00 mg
Croscarmelose de sódio..........3,60 mg
Dióxido silícico coloidal ........ 0,60 mg
Estearato de magnésio..........1,20 mg 120,00 mg

Claims (3)

  1. D-487 -23- -REIVINDICAÇOES- Ia. Processo para a preparação de novos derivados de 1- difenil piperazinil e seus sais terapeuticamente aceitáveis, caracterizado por os mesmos corresponderem à fórmula geral I,
    I em que: - Rj e R2, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um halogéneo, um radical alquilo inferior, um radical hidroxi, um radical alcoxi, um radical carboxilato de alquilo, um radical arilo ou arilo substituído, - n pode ter valores de 2 a 4, - X, Y, Z e W, iguais ou diferentes, representam um átomo de azoto ou um átomo de carbono ligado a um átomo de hidrogénio, a um halogéneo ou a um outro radical alquilo, arilo, carboxialquilo, carboxílico, -24- D-487 hidróxilo, alquilhidroxi alquilsulfónico. sulfónico e
  2. 24. - Processo para a preparação de compostos correspondentes à fórmula geral I, caracterizado por esses compostos serem escolhidos do seguinte grupo:
  3. 4-Bromo-l-[4-(4-difenilmetil piperazinil)butil]pirazol. 4-Cloro-l-[4-(4-difenilmetil-l-piperazinil)butil]pirazol. 4-Bromo-l-[3-(4-difenilmetil-l-piperazinil)propil]pirazol. 1-[4-(4-difenilmetil-l-piperazinil)butil]-4-carboxipirazol. 1-[4-(4-difenilmetil-l-piperazinil)butil]-4-metilpirazol. 1-[4-(4-difenilmetil-l-piperazinil)butil]imidazol. l-[4-(4-difenilmetil-l-piperazinil)butil]-1,2,4-triazol. 1-[4-(4-difenilmetil-l-piperaz inil)butil]pirrol. 1-[4-(4-difenilmetil-l-piperazinil)butil]-4-etiloxicarbonil-pirazol. 1-[4-(4-difenilmetil-l-piperazinil)butil]pirazol. 3a. - Processo para a preparação de compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se efectuar, pelo menos, uma das operações seguintes: a) reacção de um composto de fórmula geral lia
    lia D-487 25- ou Ilb Q
    :h _n
    Ilb t· em que R^, R2 e n têm os significados referidos anteriormente e A representa um átomo de halogéneo, ou um bom "grupo de partida" escolhido entre tosiloxi ou mesiloxi, com um composto de fórmula geral III
    III em que X, Y, Z e W têm os significados referidos anteriormente; b) reacção de um composto de fórmula geral lia, em que A representa um radical -NH2, com 2,5-dimetoxitetrahidrofurano; c) reacção de um composto de fórmula geral IV
    IV -26- -26- * t em que R-^ e R2 têm os significados referidos anteriormente, com um composto de fórmula geral V B -^CH2)n — N
    V em que X, Y, Z, W e n têm os significados referidos anteriormente e B representa um átomo de halogéneo, ou um bom "grupo de partida" escolhido entre tosiloxi ou mesiloxi. 4a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2 para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por as referidas composições conterem, além de um suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um derivado de fórmula geral I ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis. 5a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se utilizarem os derivados de fórmula geral I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis para a fabricação de medicamentos destinados à profilaxia e ao tratamento de diversas doenças alérgicas provocadas pela histamina.
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