JP3338913B2 - テトラゾール誘導体 - Google Patents

テトラゾール誘導体

Info

Publication number
JP3338913B2
JP3338913B2 JP13875694A JP13875694A JP3338913B2 JP 3338913 B2 JP3338913 B2 JP 3338913B2 JP 13875694 A JP13875694 A JP 13875694A JP 13875694 A JP13875694 A JP 13875694A JP 3338913 B2 JP3338913 B2 JP 3338913B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
atom
tetrazol
piperidine
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP13875694A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0770112A (ja
Inventor
雅俊 林
正也 加藤
祐輔 境
和彦 三井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP13875694A priority Critical patent/JP3338913B2/ja
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to KR1019950705952A priority patent/KR960703405A/ko
Priority to AU69830/94A priority patent/AU673754B2/en
Priority to PCT/JP1994/001010 priority patent/WO1995001350A1/en
Priority to EP94918560A priority patent/EP0706522A1/en
Priority to CA002165792A priority patent/CA2165792A1/en
Priority to CN 94192626 priority patent/CN1126471A/zh
Priority to TW083105824A priority patent/TW281677B/zh
Priority to IL11014494A priority patent/IL110144A0/xx
Publication of JPH0770112A publication Critical patent/JPH0770112A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3338913B2 publication Critical patent/JP3338913B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なテトラゾール誘
導体又はその塩、及びこれを含有し、優れた抗ヒスタミ
ン、抗アレルギー作用を有し、かつ中枢作用が少ない抗
ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および喘息治療剤に関す
る。本発明の化合物は鼻炎治療剤、腎炎治療剤、アトピ
ー性皮膚炎治療剤、乾癬治療剤にも有効である。
【０００２】
【従来の技術】従来、数多くのベンズヒドリル誘導体が
合成され、抗アレルギー作用を含む種々の薬理作用が検
討されている。ヨーロッパ特許８２ー８７０００６、特
開平３−２４６２８７にはある種のカルボン酸誘導体、
ＷＯ９３／０２０６２にはある種のテトラゾール誘導体
が記載されている。また、特開平４−２３４３５９およ
び特開平４−２３４３８７にはピペラジン誘導体が記載
されている。しかしながら、これらの化合物は未だ薬効
が十分で無かったり、眠気、鎮静症状等の中枢抑制作用
の問題があることが欠点であった。また、従来の化合物
は喘息の即時型反応は抑えることが可能であるが遅発型
反応は十分に抑えることが出来なかった。そこで現在は
遅発型反応の喘息治療にステロイド剤が使用されている
が、ステロイド剤にも副作用の問題がある。また従来の
抗ヒスタミン剤では口渇、散瞳等の副作用の一因となる
抗コリン作用を有する事も欠点の一つであった。これら
の欠点を克服すべく、これまでに種々の研究がなされて
いるが、未だ十分に満足すべき結果が得られているとは
言えない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、更に
優れた抗アレルギー作用及び抗ヒスタミン作用を有し、
喘息の即時型反応、遅発型反応双方に有効であり、かつ
安全性の高い化合物を創製することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の実
情に鑑み数多くのテトラゾール誘導体を合成し、その抗
ヒスタミン、抗アレルギー作用、及び中枢作用を検討し
た結果、驚くべきことに後記式（１）で表されるテトラ
ゾール誘導体またはその塩が強い抗ヒスタミン作用、抗
アレルギー作用を有する上に、ステロイド剤と同様に喘
息の遅発型反応を十分に抑えることができ、なおかつ中
枢抑制作用が弱い事を見出し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は以下の式（１）：
【化３】 ［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ2Ｏ−、酸素原子または硫黄原子を表すか、あるいは
Ａが芳香環と連結しない場合にはＡはそれぞれの芳香環
に結合する水素原子を表す；Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−または
硫黄原子を表す；ＸおよびＹは各々、独立にアルコキシ
基、ハロゲン原子または水素原子を表す； （ａ）Ｗは結合、Ｚは炭素原子またはメチン、ＢはＺと
共に結合を形成するかまたはヒドロキシ基を表し、ある
いは（ｂ）Ｗは結合、Ｚは窒素原子、Ｂは水素原子を表
し、あるいは（ｃ）Ｗは酸素原子、Ｚはメチン、Ｂは水
素原子を表す；ｐは２〜３の整数を表す；そしてｎは１
〜６の整数を表す］で表されるテトラゾール誘導体また
はその薬理学的に許容される塩ならびにこれを有効成分
として含有する抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および
喘息治療剤を提供する。
【０００６】本化合物の中には光学異性体を有するもの
もあるが本発明はすべての異性体を包含する。
【０００７】本発明の化合物の塩としては、医学的に許
容される塩、例えば、例えば塩酸、硝酸、硫酸、マレイ
ン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、臭化水素酸、酒
石酸、コハク酸、スルファミン酸、マンデル酸、マロン
酸、リン酸等の酸付加塩、又はナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩等の塩基性塩と
することがてきるが、特に制限されることは無い。
【０００８】本発明化合物（１）は例えば以下のように
して製造することかできる。
【０００９】反応式 １）
【化４】 （式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｎ、ＡおよびＢは前
記と同意義を有し、Ｌはハロゲン原子を示す） すなわち、ー般式（２）で表される化合物とー般式
（４）で表される化合物を塩基の存在下で反応させるこ
とにより、ー般式（３）で表される化合物が製造され
る。上記の反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行
うことか好ましい。溶媒としては、例えば水、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テロラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素；その他アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドなどを、単独で又は２種以上
を組み合わせて使用することができる。反応温度は使用
する原料により異なるが、０℃〜２００℃の間で行なう
ことが出来る。更に反応の進行には塩基触媒が一般に有
効であるが必ずしも必要で無い。塩基としては苛性カ
リ、苛性ソーダ、炭酸カリ、炭酸ナトリウム、トリエチ
ルアミン、ピリジン、水酸化トリブチルアンモニウムな
どが好ましい。更に一般式（３）の化合物をアジ化トリ
アルキル錫、アジ化トリアルキル硅素、あるいはアンモ
ニウム塩の存在化に、アジ化ナトリウム、アジ化カリウ
ムなどのアジ化水素の金属塩を反応させることにより製
造することが出来る。上記の反応は、反応に影響を及ぼ
さない溶媒中で行うことが好ましい．例えばキシレン、
トルエン、ベンゼン、テロラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど
を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することがで
きる。反応温度は使用する原料により異なるが０℃〜２
００℃の間で行なうことが出来る。
【００１０】構造式（２）で表される化合物は既知のも
のもあるが、新規なものについては次の反応式２）、
３）または４）によって示される反応により合成出来
る。
【００１１】反応式 ２）
【化５】 （５）から（６）への変換は置換フェニルマグネシウム
ハライドあるいは置換フェニルリチウムを（５）に作用
させて行なうことができる。（６）から（７）への変換
は常圧あるいは加圧の水素中で、触媒（酸化白金，パラ
ジウム炭素，パラジウム等）を作用させて行なうことが
できる。また、（７）から（２ａ）への変換は酸性条件
下、例えば酢酸−硫酸，あるいは一般的な脱水反応の条
件下，例えばトルエンスルホン酸−ベンゼン等の条件で
容易に得られる． 反応式 ３）
【化６】 （９）から（１０）への変換は低酸化状態のチタニウム
を使用して行なうことができる。溶媒は反応に対して不
活性な溶媒であればよいが、好ましくはジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシタン、エーテルなどのエ
ーテル系の溶媒である。
【００１２】反応式 ４）
【化７】 （８）から（１２）への変換例は公知の方法により行な
うことができる。（１２）から（１３）への変換は酸性
条件、例えば酢酸−硫酸，あるいは一般的な脱水反応の
条件下、例えばトルエンスルホン酸−ベンゼン等の条件
で容易に行なうことが出来る。また、（１３）から（２
ｂ）への変換はクロロギ酸アルキルを（１３）に作用さ
せてカーバメイト体とした後アルカリ加水分解すること
により行なうことが出来る。
【００１３】本発明の化合物の具体例としては以下のも
のがあげられる。
【００１４】（化合物 １）４−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン−１−［３−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）プロピル］ピペリジン （化合物 ２）４−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
メチル）ピペリジン （化合物 ３）４−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ブチル］ピペリジン （化合物 ４）４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−［３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］ピペリ
ジン （化合物 ５）４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセ
ピン−１１−イリデン）−１−［３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）プロピル］ピペリジン （化合物 ６）４−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チレン］−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピル］ピペリジン （化合物 ７）４−（フェニル−２−チエニルメチレ
ン）−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プ
ロピル］ピペリジン （化合物 ８）４−ベンズヒドリルイリデン−１−［３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］ピペリ
ジン （化合物 ９）４−ベンズヒドリルイリデン−１−［５
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル］ピペリ
ジン （化合物 １０）α，α−ジフェニル−Ｎ−［３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］ピペリジン−
４−イルメタノール （化合物 １１）４−［ビス（４−メトキシフェニル）
メチレン］−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ブチル］ピペリジン （化合物 １２）４−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ペンチル］ピペリジン （化合物 １３）４−キサンテン−９−イリデン−１−
［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］ピ
ペリジン （化合物 １４）４−チオキサンテン−９−イリデン−
１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピ
ル］ピペリジン （化合物 １５）１−ベンズヒドリル−４−［３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン （化合物 １６）１−ベンズヒドリル−４−［３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−［１，４］
ジアゼパン （化合物 １７）１−ベンズヒドリル−４−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルメチル）ピペラジン （化合物 １８）１−ベンズヒドリル−４−［４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル］ピペラジン （化合物 １９）１−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピル］ピペラジン （化合物 ２０）１−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピル］ピペラジン （化合物 ２１）４−ベンズヒドリルオキシ−１−［３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−ピペ
リジン （化合物 ２２）４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメトキシ］−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）プロピル］ピペリジン （化合物 ２３）４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メトキシ］−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピル］ピペリジン （化合物 ２４）４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメトキシ］−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ブチル］ピペリジン （化合物 ２５）４−（フェニル−ｐ−クロロフェニル
メチレン）−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピル］ピペリジン （化合物 ２６）４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ａ,ｄ］シクロヘプタン−５−イル）−１−［３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］ピペラジ
ン （化合物 ２７）４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ａ,ｄ］シクロヘプタン−５−イル）−１−［４−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル］ピペラジン （化合物 ２８）４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］オキ
セピン−１１−イル）−１−［３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）プロピル］ピペラジン （化合物 ２９）４−（ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプ
テン−５−イル）−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）プロピル］ピペリジン （化合物 ３０）４−（ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプ
テン−５−イル）−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ブチル］ピペリジン （化合物 ３１）４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］オキ
セピン−１１−イル）−１−［４−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ブチル］ピペラジン （化合物 ３２）４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチレン］−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ブチル］ピペリジン （化合物 ３３）４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチレン］−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）プロピル］ピペリジン 本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される
塩は、製薬上許容される補助剤を配合して、経口投与用
あるいは非経口投与用製剤とすることができる。
【００１５】経口投与用の固形製剤としては、錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤等をあげることができ、本発明
化合物（Ｉ）を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニッ
ト、とうもろこし澱粉、結晶セルロース等の賦形剤；セ
ルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤；
カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当
に組み合わせることにより製造される。また、これらの
固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタ
アクリレートコーポリマー等の被覆用基剤を用いて腸溶
剤とすることもできる。
【００１６】経口投与用の液剤としては、乳濁剤、溶液
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を挙げること
ができ、本発明化合物（Ｉ）を一般的に用いられる不活
性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等と組み合わせ
ることにより製造される。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁剤等の補助剤、甘味剤、風味剤、芳
香剤、防腐剤等を含有していてもよい。その他、公知の
方法により製造されるエアゾール剤とすることができ
る。
【００１７】非経口投与用の製剤としては、注射用液剤
を挙げることができ、本発明化合物（Ｉ）を水、エタノ
ール、グリセリン、慣用な界面活性剤等と組み合わせる
ことにより製造される。さらに、公知の方法により処方
される吸入剤、外用液剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏の様な
塗布剤等とすることもできる。
【００１８】本発明化合物（Ｉ）の投与量は、年齢、体
重、症状、治療効果、投与方法、投与期間等により異な
るが、通常１〜５００ｍｇ／日、特に５〜５０ｍｇ／日
の投与範囲で１日１〜３回経口投与するか、または０．
１〜５００ｍｇ／日の範囲で１日１回〜数回非経口投与
するのが好ましい。
【００１９】次に、本発明の化合物（Ｉ）及びその塩の
うちの代表的化合物の薬理作用について述べる。
【００２０】試験例 試験例 １：モルモット摘出気管支における抗ヒスタミ
ン作用 雄性ハートレー（Hartley）系モルモッ卜（体重300〜60
0g）をエーテル麻酔して放血致死した後、直ちに気管支
を摘出し、標本を作成した。標本は２０ｍｌのTyrode液
を充したマグヌス管（３０℃、９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）
中に初期負荷１ｇで懸垂した。この標本の薬物投与によ
る発生張力を張力トランスデュサーを介して等尺性に測
定した。標本懸垂後３０〜６０分以上経過して標本が安
定したところで、ヒスタミン１０-5モルによる収縮に対
する試験化合物の影響を観察した。これより試験化合物
の用量作用関係を検討し、その５０％抑制濃度（ＩＣ50
値）を求めた。結果を以下の表１に示す。
【００２１】なお、対照化合物としてセチリジン（ｃｅ
ｔｉｒｉｚｉｎｅ：特開昭57−149282号公報記載の化合
物）についてもＩＣ50を求めたところ、2．40μＭの値
を示した。
【００２２】
【表１】 試験例 ２:抗アレルギー作用 雄性ＳＤ系ラッ卜（体重１５０〜２５０ｇ）の背部を予
め毛刈して生埋食塩水、及び生理食塩水で適当な濃度に
希釈した抗ＤＮＰ‐Ａｓ（Dinitrophenyl conjugated A
scaris）ＩｇＥ血清０．１ｍｌを背部皮内に注射し受動
的に感作した。４８時間後に２．５ｍｌのＤＮＰ−Ａｓ
３００μＭを含む０．５％ Evans Blue の生理食塩
水溶液１ｍｌを静脈内投与した。３０分後に麻酔下に放
血致死せしめ背部皮膚の青斑部位を皮革用パンチにて打
ち抜き、原田らの方法（アレルギー，l5，l‐7（１９６
６））に従い漏出色素量を測定した。受動感作アナフィ
ラキシー〔ＰＣＡ〕による漏出色素量は、ＰＣＡ部位の
漏出色素量から生理食塩水投与部位の漏出色素量を差し
引いて求めた。試験化合物は０．５％メチルセルロース
に懸濁し、１０ｍｇ／４ｍｌ／ｋｇを抗原投与１時間前
に経口投与した。試験化合物の効力は漏出色素量の抑制
率（抗アレルギー作用）で判定した。結果を以下の表２
に示す。
【００２３】
【表２】 試験例 ３：毒性試験 ４〜５週齢のＩＣＲ系マウスを１群５匹として用いた。
【００２４】各実験例の化合物を０．５％メチルセルロ
ースの生理食塩水溶液に懸濁した後、それぞれ１００ｍ
ｇ／ｋｇの用量にて腹腔内投与し、７日間にわたり観察
を行なった。対照の化合物であるジフェンヒドラミンは
１００ｍｇ／ｋｇで全例死亡したが、本発明の化合物の
毒性に起因した死亡例は認められなかった。
【００２５】試験例 ４：睡眠延長作用 ４〜５週齢のＩＣＲ系マウスを１群１０匹として用い
た。
【００２６】各実験例の化合物を０．５％メチルセルロ
ース溶液に懸濁した後、それぞれ２５ｍｇ／ｋｇの用量
にて経口投与した。１時間後にペントバルビタール４０
ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与することによって昏睡を誘起し
た。昏睡開始は、動物がその直立反射を喪失し、背中を
下にして横たわる場合の瞬間からとみなし、昏睡の終わ
りは動物がこのような反射を回復する瞬間からとみなし
た。
【００２７】本発明化合物と同様の抗アレルギー剤であ
って、かつ催眠延長作用が短いことで知られるテルフェ
ナジンを対照化合物として用いた。得られたデータは陰
性対照（何も化合物を与えない）動物群と比較した処理
した動物群における睡眠時間の増加％として示す。結果
を以下の表３に示す。
【００２８】
【表３】 上記試験により本発明の化合物の中枢抑制作用が少ない
ことが確認された。
【００２９】試験例 ５ モルモット肺胞内、白血球浸
潤抑制試験 アメリカン レビュウ オブ レスピラトリー ディジ
ーズ１９９０年 １４２巻 ページ６８０ー６８５ (A
merican Review of Respiratory Disease, 142:680-68
5, 1990)に準じて次のように行った。
【００３０】ハートレー系モルモット（５週齢）を、ウ
サギ抗卵白アルブミン（ＯＡ）血清（０．２５ｍｌ/ani
mal）を静注して４８時間受動感作した。即時型喘息反
応（ＩＡＲ）による喘息死を防止するために抗ヒスタミ
ン剤（メピラミン、１０ｍｇ）を腹腔内投与し、超音波
ネブライザーにて０．２５％ ＯＡ抗原を１０分間暴露
した。２４時間後ペントバルビタール麻酔下で気管支肺
胞（ＢＡＬ）洗浄を行って、気道に浸潤した総白血球数
をコールカウンターで測定した。また、プレパラート標
本を作成し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の単核
球、好酸球、好中球の比率を調べて、総白血球からそれ
ぞれの数を算出した。化合物は各々３０ｍｇをＴｗｅｅ
ｎ８０を含む０．５％メチルセルロースに懸濁しＯＡ抗
原暴露１時間前、及び６時間後に経口投与した。化合物
投与群の白血球の気管支肺胞洗浄液中への浸潤の抑制率
は、ＯＡ暴露後、化合物を投与しない群のそれぞれの白
血球数を０、ＯＡ抗原非投与群の浸潤白血球数を１００
として算出した。すなわち次式で算出した。
【００３１】
【式１】 上記試験で得られた結果を以下の表４に示す。
【００３２】
【表４】 この試験により本発明の化合物はアレルギー性遅発型喘
息症状にも有効であることが示された。なお試験例１か
ら３で示したオキサトミド、ケトチフェン、ジフェンヒ
ドラミンなどの薬物は本試験では無効であった。なお、
対照化合物としてセチリジンについても値を示した。本
発明の化合物と比べて比較した対照薬には明らかな作用
は見いだされなかった。
【００３３】試験例 ６ アナフィラキシー性気道収縮
反応抑制試験 Ｋｏｎｚｅｔｔ ａｎｄ Ｒｏｅｓｓｌｅｒのオーバー
フロー法に従い次のように行った。
【００３４】ハートレー系モルモット（５週齢）を、ウ
サギ抗卵白アルブミン（以下ＯＡと略す）血清（0.１ｍ
ｌ/animal）を静注して４８時間受動感作した。ウレタ
ン（１．５ｍｇ／ｋｇ）麻酔、気管カニューレ挿入後、
人工呼吸器を装着し（１０ｍｌ/kg/stroke、60stroke/m
in.）で強制的に呼吸を行い、ガラミントリエチオダイ
ド（５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．）で不動化する。約１時間
後、薬物１ｍｇ／ｋｇを静注し、更に１５分後、抗原投
与（卵白アルブミン、0.10mg/kg、静注）によりアナフ
ィラキシー性気道収縮反応をを惹起する。アナフィラキ
シー性の気道収縮が起こり、気道抵抗が増し人工呼吸器
から送られる空気が溢れ出る。このとき溢れ出る空気量
(Ventilation Over Flow Volume(以下VOFV))を経時的に
測定した。VOFVの値ピーク値とＯＡ投与０分から３０分
までの間の値の積分値を、ＯＡ投与し薬物投与なしの群
を０％、ＯＡ投与前の値を１００％として薬物投与群の
アナフィラキシー性気道収縮の抑制率として算出した。
すなわちピークの抑制率は次式で計算し値を％表示し
た。
【００３５】
【式２】 また、抗原投与３０分間の積分値の抑制率は次式で計算
し値を％表示した。
【００３６】
【式３】 得られた結果を以下の表５に示す。
【００３７】
【表５】 上記試験１〜６の結果から本発明の化合物は優れた抗ヒ
スタミン作用、抗アレルギー作用を有し、遅発型および
即時型いずれの喘息にも顕著な効果を示すことが明らか
となった。特に化合物２１、２２は喘息の初期症状の即
時型の気管支収縮を強力に抑制するだけでなく、遅発性
に起こる白血球の肺への浸潤をも強力に押さえることか
ら、最も好ましい化合物ということができる。さらに、
このような薬理効果から、本発明化合物は鼻炎治療剤、
腎炎治療剤、アトピー性皮膚炎治療剤および乾癬治療剤
としても有用である。
【００３８】以下に本発明を実施例によってさらに詳し
く説明するが、本発明の範囲はこれによって限定される
ものではない。
【００３９】実施例 １ ４−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン
−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピ
ル］ピペリジン
【化８】 ４−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン
ピペリジン（5g,18.3mmol)、ブロモブチロニトリル(2.7
g,18.3mmol)、および炭酸カリ(10g)をＤＭＦに懸濁し、
１００℃で３時間撹拌した。反応液を水にあけエーテル
で抽出し、乾燥、減圧濃縮後、オイル状の４−（４−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンピペリ
ジン−１−イル）ブチロニトリルを得た。
【００４０】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：2250,1490,14
35,1135 上記化合物をこれ以上精製することなくアジ化ナトリウ
ム（5.9g，0.92mmol）、および塩化アンモニウム( 4.9
g, 0.92mmol)を加え１晩１１０℃で撹拌した。撹拌後、
水にあけｐＨを６に調整し、クロロホルムで抽出、乾燥
後、減圧下濃縮して３０ｍｌ程度にした。この液を放置
することにより析出した結晶を集め４．５ｇの粉末状の
表題化合物を得た． 融点 （分解点）:134-139℃ 元素分析 C24H25N5・2H2Oとして（％） ＭＳ（ｍ／ｚ）：384(M+H), (SIMS) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：1300,1160,1080,990,960,9
50,880 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm：7.37 (4H,m), 7.28 (2
H,d,J=7.3), 6.96 (2H,s), 2.85 (2H,t,J=7.2), 2.66
(2H,t, J=7.2), 2.46 (2H,m), 2.27 (4H,m), 2.01(2H,
m), 1.86 (2H,m) 実施例 ２ ４−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン
−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピペリ
ジン
【化９】 ４−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン
ピペリジン（3.8g, 14mmol)、ブロモアセトニトリル
（1.68g, 14 mmol）、および炭酸カリ(5.5g)をＤＭＦに
懸濁し、１００℃で３時間撹拌した。反応液を水にあけ
エーテルで抽出し、乾燥、減圧濃縮後、オイル状の４ー
（４−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデ
ンピペリジン−１−イル）アセトニトリルを得た。上記
化合物をこれ以上精製することなくアジ化ナトリウム
（2.99g，40.2 mmol）、および塩化トリエチルアンモニ
ウム(2.77g, 20.1mmol)を加え、メチルピロリドン（５
０ｍｌ）中で３時間１５０℃で撹拌した。撹拌後、水に
あけｐＨを６に調整し、クロロホルムで抽出、乾燥後、
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付
し酢酸エチルより結晶化させることにより、３．１９g
（６２％）の表題化合物を得た。
【００４１】融点 ：231-233℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：356(M+H), 277, 185 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：1630,1305,1270,1160,102
5,950 同様の方法を用いて次の化合物を合成した。
【００４２】実施例 ３ ４−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン
−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチ
ル］ピペリジン
【化１０】 泡状 ＭＳ（ｍ／ｚ）：398(M+H), 286, 185(SIMS) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：1650,1550,1300,1250,950,
800,760 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm：7.49 (4H,m), 7.40 (2
H,m), 7.31 (2H,d,J=8.3), 7.08 (2H,s), 2.95 (2H,t,J
=7.2), 2.71 (2H,t,J=7.2), 2.49 (2H,t,J=6.9),2.37
(4H,m), 2.12 (2H,m), 1.77 (2H,m), 1.58 (2H,m) 実施例 ４ ４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ａ,ｄ］シクロ
ヘプテン−５−イリデン）−１−［３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）プロピル］ピペリジン
【化１１】 泡状 ＭＳ（ｍ／ｚ）：386 (M+H), (SIMS) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：1640,1295,950,750 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm：7.0-7.4 (8H,m), 4.03
(1H,s), 3.89 (2H,m),2.85 (2H,t,J=7), 2.72 (2H,m),
2.44 (4H,m), 1.84 (2H,quintet,J=7) 実施例 ５ ４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−イ
リデン）−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピル］ピペリジン
【化１２】 融点 （分解点）：192-196℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：388 (M+H),290 (SIMS) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：2700,1550,1290,1220,760 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm： 7.50 (1H,d,J=6), 7.
35 (2H,m), 7.0-7.3 (3H,m), 6.84 (1H,t,J=7), 6.73
(1H,d,J=7), 3.1-3.6 (6H,m), 2.99 (4H,m), 2.88(2H,
m), 2.79 (2H,m), 2.13 (2H,quintet,J=7) 実施例 ６ ４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−
［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］ピ
ペリジン
【化１３】 無色粉状 融点 ：185-187℃（酢酸エチル） ＭＳ（ｍ／ｚ）：396(M+H)，298, 106 (SIMS) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：1600,1500,1450,1410,122
0,1160,840 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm：7.21 (8H,m), 2.96 (2
H,t,J=7.3), 2.68 (4H,t,J=5.3), 2.59 (4H,t,J=2.0),
2.35 (2H,t,J=5.3), 1.98 (2H,m) 実施例 ７ ４−（フェニル−２−チエニルメチレン）−１−［３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］ピペリジ
ン
【化１４】 融点 ：215-219℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：366(M+H), 268 (SIMS) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：1405,1340,1080,970,830,7
05 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm：7.57 (1H,dd,J=1.0,5.
3), 7.43 (3H,m), 7.26(2H,m), 7.12 (1H,dd,J=4.9,3.
3), 6.97 (1H,m), 3.00 (2H,t,J=7.2), 2.62 (8H,m),
2.35 (2H,t,J=5.3), 2.00 (2H,m) 実施例 ８ ４−ベンズヒドリルイリデン−１−［３−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）プロピル］ピペリジン
【化１５】 無色粉状 融点 ：223-226℃（酢酸エチル） ＭＳ（ｍ／ｚ）：360(M+H), 262, (SIMS) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：1600,1500,1450,1410,122
0,1160,840 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δ：7.21 (10H,m), 2.96 (2H,
t,J=7.3), 2.68 (4H,t,J=5.3), 2.59 (4H,t,J=2.0), 2.
35 (2H,t,J=5.3), 1.98 (2H,m) 実施例 ９ ４−ベンズヒドリルイリデン−１−［５−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ペンチル］ピペリジン
【化１６】 泡状 ＭＳ（ｍ／ｚ）：388(M+H),(SIMS) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：1600,1500,1450,1410,122
0,1160,840 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm：7.2-7.6 (10H,m), 3.0
1 (2H,t,J=7), 2.81 (4H,t,J=7), 2.64 (4H,m), 2.48
(2H,m), 1.86 (2H,quintet,J=7), 1.66 (2H,quintet,J=
7), 1.48 (2H,quintet,J=7) 実施例 １０ α，α−ジフェニル−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール
ー５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルメタノー
ル
【化１７】 融点 （分解点）：250℃以上 ＭＳ（ｍ／ｚ）：378(M+H),133,105 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：1660,1170,1100,1060 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm： 7.51 (4H,d,J=7.6),
7.27 (4H,t,J=6.9), 7.14 (2H, dd, J=7.6,6.9), 3.20
(2H,d,J=11.2), 2.79 (4H,m), 2.50 (8H,m), 1.92 (2H,
m), 1.63 (1H,m), 1.35 (2H,d,J=12.6) 実施例 １１ ４−［ビス（４−メトキシフェニル）メチレン］−１−
［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル］ピペ
リジン
【化１８】 融点 ：120-123℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：434(M+H), 322, 121 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm：6.95 (4H,d,J=8.6),
6.85 (4H,d,J=8.6), 3.72(6H,s), 2.84 (2H,t,J=7.2),
2.55 (4H,brs), 2.50 (4H,brs), 2.30 (2.50,m),1.69
(2H,m), 1.50 (2H,m) 実施例 1２ ４−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン
−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチ
ル］ピペリジン
【化１９】 無色粉状 融点：193-197℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：412(M+H),(SIMS) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：1650,1550,1300,1250,950,
800,760 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm：7.51 (4H,m), 7.43 (2
H,m), 7.33 (2H,d,J=8.3), 7.10 (2H,s), 2.94 (2H,t,J
=7.2), 2.75 (2H,t,J=7.2), 2.40(4H,t,J=6.9),2.16 (4
H,m), 1.80 (2H,m), 1.59 (2H,m), 1.44 (2H,m) 実施例 １３ ４−キサンテン−９−イリデン−１−［３−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）プロピル］ピペリジン
【化２０】 融点 : 250℃以上（酢酸エチル） ＭＳ（ｍ／ｚ）：374(M+H),(SIMS) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：cm-1：2450,1590,1550,1250,120
0,1150,1100,1060,1050 ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm：7.2-7.7 (8H,m), 2.8-
3.6 (12H,m), 2.25 (2H,quintet,J=7) 実施例 １４ ４−チオキサンテン−９−イリデン−１−［３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）プロピル］ピペリジン
【化２１】 融点 250℃以上 ＭＳ（ｍ／ｚ）：,390(SIMS) ＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6）δppm：7.2-7.7 (8H,m), 2.8-
3.6 (12H,m), 2.26 (2H,quintet,J=7) 実施例 １５ １−ベンズヒドリル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）プロピル］−ピペラジン
【化２２】 ベンズヒドリルピペラジン（10.62g,42mmol)、4-ブロモ
ブチロニトリル(6.23g, 42mmol）、および炭酸カリ（1
1.6g,84mmol）をアセトニトリル（200ml）に懸濁し、一
晩６０℃で撹拌した。反応液を冷却後無機物を瀘別し、
アセトニトリルを減圧下濃縮し、オイルの４-（４-ベン
ズヒドリルピペラジン-１-イル）ブチロニトリル（13.4
g,99%) を得た。
【００４３】MS （m/z）SI-MS,Pos : 319(M+H) IR (Neat) , cm-1 : 2250（ニトリル）,1490, 1445 ４-（４-ベンズヒドリルピペラジン-１-イル）ブチロニ
トリルをこれ以上精製することなくＤＭＦ（１５０ｍ
ｌ）に溶かし、塩化アンモニウム（6.74g）、アジ化ナ
トリウム（8.19g）を加え９０℃で４８時間撹拌した。
反応混合物を水３００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル（２００
ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル抽出物質を除き、水層をク
ロロホルム（２００ｍｌ）で二回抽出した。クロロホル
ム層をとり、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して
溶液量を３０ｍｌ程度にして放置した。析出した結晶を
瀘別し、粉状の表題化合物（5.5g)を得た. 分解点 218℃ MS （m/z）SI-MS,Pos : 363(M+H) 元素分析 Ｃ21Ｈ26Ｎ6として（％） IR (nujol) , cm-1 : 1405, 1310,1192,10871 H-NMR (DMSO-d6)δppm : 50℃, 1.84 (2H,m), 2.2-3.7
(10H,m), 2.85 (2H,m), 4.27 (1H,s), 5.60 (2H,brs,H
2O), 7.0-7.4 (10H,m)13 C-NMR (DMSO-d6)δppm : 50℃, 156.07, 142.48, 12
8.16, 127.35, 126.54,95.29, 74.83, 56.41, 52.42, 5
0.95, 23.80, 20.87 実施例 １６ １-ベンズヒドリル-４-［３-（１Ｈ-テトラゾール-５-
イル）プロピル］-［１，４］ジアゼパン
【化２３】 実施例 １と同様にニトリル体を経由して合成した． 融点 172-175℃ （酢酸エチル） MS （m/z）SI-MS : 377(M+H) 元素分析 Ｃ22Ｈ28Ｎ6・1/2H2Oとして（％） IR (nujol) cm-1 : 1600,1495,1405,1330,13201 H-NMR (DMSO-d6)δppm : 21.8℃, 1.81 (2H,m), 1.94
(2H,m), 2.4-2.7 (10H,m), 3.13 (2H,m), 4.71 (1H,
s), 7.0-7.4 (10H,m) 実施例 １７ １-ベンズヒドリル-４-（１Ｈ-テトラゾール-５-イルメ
チル）ピペラジン
【化２４】 融点 179-182℃ （酢酸エチル） MS （m/z）SI-MS,Pos : 335(M+H) 元素分析 C19H22N6として（％） IR (nujol) cm-1 : 2450,1600,1490,1410,1340,1190,10
80,1040,970,750,710 実施例 １８ １-ベンズヒドリル-４-［４-（１Ｈ-テトラゾール-５-
イル）ブチル］-ピペラジン
【化２５】 融点 67-68℃ 元素分析 C22H28N6として（％） MS （m/z）SI-MS,Pos : 377(M+H) IR (nujol) cm-1 : 1655,1600,1310,1280,1080,970,75
0,7101 H-NMR (DMSO-d6)δppm: 1.56 (2H,m), 1.78 (2H,m),
2.49 (2H,m), 2.60 (8H,s), 2.95 (2H,t,J=7.2), 4.38
(1H,s), 7.28 (2H,t,J=7.0), 7.39 (2H,t,J=7.2), 7.52
(2H,d,J=7.6) 実施例 １９ １-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-４-［３
-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）プロピル］ピペラジン
二塩酸塩
【化２６】 融点 198-203℃ MS （m/z）SI-MS,Pos: 397(M+H), 201, 166 元素分析 C21H27N6Cl3として（％） IR (nujol) cm-1 : 1550,1095,1020,760,7301 H-NMR (DMSO-d6)δppm: 2.13 (2H,m), 2.98 (2H,t,J=
7.0), 3.35 (4H,m), 3.63 (4H,m), 5.53 (1H,brs), 7.2
-8.1 (9H,m) 実施例 ２０ １-［ビス（４-フルオロフェニル）メチル］-４-［３-
（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）プロピル］ピペラジン
【化２７】 融点 170-172℃ MS （m/z）SI-MS: 399(M+H),203 元素分析 C21H24F2N6として（％） IR (nujol) cm-1 :2100,1600,1500,1400,1300,1225,109
0,970,870,830,7251 H-NMR (DMSO-d6)δppm : 1.85 (2H,m), 2.50 (10H,
m), 2.86 (2H,t,J=7.3),4.36 (1H,s), 7.12 (4H,t,J=8.
9), 7.43 (4H,dd,J=8.2,5.9) 実施例 ２１ ４-ベンズヒドリルオキシ-１-［３-（１Ｈ-テトラゾー
ル-５-イル）プロピル］-ピペリジン
【化２８】 実施例 ２０と同様に合成した４-（４-ベンズヒドリル
オキシピペリジン-１-イル）ブチロニトリル(2g, 5.3mm
ol)とアジ化トリブチル錫( 3.35 g, 10.6mmol)をジメト
キシエタン（ＤＭＥ）中、９０℃で４８時間撹拌した。
反応液に水を加え更に酢酸エチル（２０ｍｌ）、ヘキサ
ン（１００ｍｌ）を加えた。析出した結晶を瀘取し、結
晶をクロロホルム−エーテルより再結晶し表題化合物
（1.8g, 収率 80％）を得た。
【００４４】融点 216-217℃ MS（m/z）SI-MS,Pos : 378(M+H),167,133 元素分析 C22H27N5Oとして（％） IR (nujol) cm-1 : 1500,1400,1300,1260,1220,1110,1
060,960,745,7051 H-NMR (DMSO-d6)δppm : 1.47 (2H,m), 1.96 (4H,m),
2.49 (2H,t,J=9.5),2.68 (2H,t,J=6.7), 2.93 (4H,
m), 5.73 (1H,s), 7.31 (2H,t,J=6.1), 7.43 (8H,m) 実施例 ２２ ４-［（４-クロロフェニル）フェニルメトキシ］-１-
［３-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）プロピル］ピペリ
ジン
【化２９】 実施例 １と同様にして得た４−｛４−［（４−クロロ
フェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イル｝
ブチロニトリル(1.7g, 4.6mmol)とアジ化トリブチル錫
(2.87g, 9.2mmol)をジメトキシエタン（ＤＭＥ）中、９
０℃で４８時間撹拌した。反応液にアセトニトリル（１
０ｍｌ）を加え更に６時間９０℃で撹拌した。反応液に
水を加え析出した結晶を瀘取し、結晶をクロロホルム−
エーテルより再結晶し表題化合物(1.3g, 収率 69%)を得
た。
【００４５】融点; 210-213℃ MS （m/z）SI-MS: 412 (M+H),201,165 元素分析 C22H26ClN5Oとして（％） IR (nujol) cm-1 : 1495,1400,1300,1090,1055,750,71
01 H-NMR (DMSO-d6)δppm : 1.75 (2H,m), 1.99 (4H,m),
2.61 (2H,m), 2.76 (2H,t,J=6.9), 2.93 (2H,t,J=7.
3), 3.01 (2H,m), 5.73 (1H,s), 7.44 (9H,m) 実施例 ２３ ４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−
［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］ピ
ペリジン
【化３０】 無色粉末状 MS （m/z）SI-MS,Pos : 414(M+H),203 元素分析 C22H25N5O2F2として（％） 塩酸塩 IR (nujol) cm-1 : 1500,1400,1260,1120,970,830,7251 H-NMR (DMSO-d6)δppm : 1.95 (2H,m), 2.16 (4H,m),
2.92 (8H,m), 3.52 (1H,m), 5.70 (1H,s), 7.15 (4H,
m), 7.40 (4H,m) 実施例 ２４ ４−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］−１
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル］ピ
ペリジン
【化３１】 無色粉末状 FAB-MS (m/z) 425(M+1), 278, 202, 187 IR (nujol) cm-1 : 1500,1400,1260,1120,970,830,7251 H-NMR (DMSO-d6)δppm : 7.2-7.4 (9H,m), 5.62 (1H,
s), 3.38 (1H,m), 2.84 (2H,t,J=6), 2.73 (2H,m), 2.3
7 (2H,t,J=6), 2.16 (2H,m), 1.4-2.0 (8H,m) 実施例 ２５ ４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチレン］−１
−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］
ピペリジン
【化３２】 無色粉末状 MS （m/z）SI-MS,Pos : 393(M+H),360,296,140 元素分析 C22H23N5・1.5H2Oとして（％） IR (KBr) cm-1 : 3435,2565,1487,1089,1031,964,825,
763,703,5091 H-NMR (CDCl3)δppm : 7.32 (5H,m), 7.18 (4H,m),
3.20 (4H,m), 3.09 (4H,m), 2.87 (4H,m), 2.23 (2H,t,
J=6) 実施例 ２６ ４−（ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプタン−５−イル）
−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピ
ル］ピペラジン 二塩酸塩
【化３３】 白色アモルファス MS （m/z）SI-MS,Pos : 389(M+H),194,178,114 元素分析 C24H30N62HCl・H2Oとして（％） IR (KBr) cm-1 : 2997,2725,2584,1635,1560,1442,141
9,1076,906,6301 H-NMR (CDCl3)δppm : 7.35 (8H,m), 5.21 (1H,brs),
3.90 (2H,m), 3.37 (2H,brt), 3.27 (2H,t,J=6), 3.08
(4H,m), 2.31 (2H,m) 実施例 ２７ ４−（ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプタン−５−イル）
−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチ
ル］ピペラジン 二塩酸塩
【化３４】 白色アモルファス MS （m/z）SI-MS,Pos : 403(M+H), 193 元素分析 C24H30N6・2HCl・0.5H2Oとして（％） IR (KBr) cm-1 : 2960,1564,1446,1396,1058,773,7441 H-NMR (CDCl3)δppm : 7.38 (4H,m), 7.27 (4H,m),
5.21 (1H,brs), 3.91 (2H,m), 3.39 (2H,m), 3.22 (6H,
m), 3.01 (4H,m), 1.87 (4H,m) 実施例 ２８ ４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−イ
ル）−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プ
ロピル］ピペラジン
【化３５】 白色アモルファス MS （m/z）FAB-MS,Pos : 391(M+H),195 IR (KBr) cm-1 : 3389,2869,1606,1574,1478,1456,125
5,1228,1109,1004,761,725,6381 H-NMR (CDCl3)δppm : 7.30 (4H,m), 7.15 (2H,t,J=
7.5), 6.82 (2H,t,J=7.5), 6.72 (1H,d,J=11.5), 4.73
(1H,d,J=11.9), 4.03 (1H,s), 3.09 (2H,m), 2.73 (8H,
m), 1.9-2.1 (2H,m) 実施例 ２９ ４−（ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イル）
−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピ
ル］ピペリジン
【化３６】 白色アモルファス MS （m/z）FAB-MS,Pos : 387(M+H),191 IR (KBr) cm-1 : 3392,1645,1436,1402,1276,1103,97
3,796,763,730,628,493,1 H-NMR (CDCl3)δppm : 7.37 (8H,m), 6.94 (2H,s),
4.48 (1H,s), 3.18 (2H,t-like), 2.73 (2H,t-like),
2.69 (4H,m), 2.29 (4H,m), 1.95 (2H,m) 実施例 ３０ ４−（ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イル）
−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチ
ル］ピペリジン
【化３７】 白色アモルファス MS （m/z）FAB-MS,Pos : 401(M+H),191 IR (KBr) cm-1 : 3045,2871,1635,1436,1402,1247,110
3,997,798,763,730,464,1 H-NMR (CDCl3)δppm : 7.31 (8H,m), 6.94 (2H,S),
4.40 (1H,s), 2,92 (2H,t,J=6.0), 2.64 (6H,m), 2.28
(4H,t,J=4.6), 1.78 (2H,m), 1.63 (2H,m) 実施例 ３１ ４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−イ
ル）−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブ
チル］ピペラジン
【化３８】 白色アモルファス MS （m/z）FAB-MS,Pos : 405(M+H),195 IR (KBr) cm-1 : 3485,1487,1446,1255,1228,1109,100
4,7651 H-NMR (CDCl3)δppm : 7.29 (6H,m), 6.82 (2H,m),
6.69 (1H,d,J=11.5), 4.72 (1H,d,J=11.5), 4.00 (1H,
s), 3.00 (2H,t,J=5.6), 2.5-2.9 (10H,m), 1.87(2H,
m), 1.71 (2H,m) 実施例 ３２ ４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチレン］−１
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル］ピ
ペリジン
【化３９】 白色アモルファス MS （m/z）FAB-MS,Pos : 408(M+H),296 IR (KBr) cm-1 : 3438,3099,2763,2650,1487,1442,139
8,1087,1014,829,763,7031 H-NMR (CDCl3)δppm : 7.26 (5H,m), 7.04 (4H,m),
3.00 (4H,t-like), 2.87(2H,t-like), 2.70 (4H,t-lik
e), 1.83 (4H,m) 実施例 ３３ ４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチレン］−１
−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］
ピペリジン
【化４０】 白色アモルファス MS （m/z）FAB-MS,Pos : 393(M+H),296 IR (KBr) cm-1 : 3436,2565,1487,1089,1031,825,763,
7031 H-NMR (CDCl3)δppm : 7.32 (5H,m), 7.08 (4H,m),
3.15 (6H,m), 2.87 (2H,t-like), 2.30 (2H,m) 実施例 ３４ ４−［ビス（４−メトキシフェニル）メチレン］−１−
（エトキシカルボニル）ピペリジン
【化４１】 亜鉛粉末（４０．５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨ
Ｆに５００ｍｌに懸濁し、一１０℃以下で四塩化チタン
（３４ｍｌ，０．３０ｍｏｌ）を滴下する．０．５時間
乾燥後８０℃で１時間加熱する．再び反応液を０℃に冷
却し４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（２５ｇ，
０．１０３ｍｏｌ），１−エトキシカルボニルピペリド
ン（１８ｇ，０．１０３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）に溶かし加えた。反応混合物を油浴に移し、８０℃
で２時間加熱還流する。反応液を冷却後炭酸カリ水溶液
にあけＴＨＦ層をとり、更に酢酸エチルで抽出した。抽
出液をあわせて乾燥後濃縮した。濃縮液をシリカゲルク
ロマトに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：８）で溶出
し目的物（３４ｇ，９４％）を得た。
【００４６】オイル状 IR (nujol) cm-1： 1735,1605,1578,1490,1390,11301 H-NMR (DMSO-d6) δppm： 7.01 (4H,d,J=9), 6.82 (4
H,d,J=9), 4.15 (2H,q,J=7), 3.78 (6H,s), 3.49 (4H,
m), 2.35 (4H,m), 1.25 (3H,t,J=7) 実施例 ３５ ４−［ビス（４−メトキシフェニル）メチレン］ピペリ
ジン
【化４２】 ４−［ビス（４−メトキシフェニル）メチレン］−１−
（エトキシカルボニル）ピペリジン （３５ｇ）をエタ
ノール（３００ｍｌ）に溶かし苛性カリ（１２０ｇ）を
加え１晩攪拌する。エタノールを濃縮し、水（５００ｍ
ｌ）を加えクロロホルム（２００ｍｌ）で抽出し、乾燥
後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶して２０ｇの目的物を得た。
【００４７】1H-NMR (CDCl3) δppm： 7.01 (4H,d,J=
9), 6.82 (4H,d,J=9), 3.78 (6H,s), 2.90 (4H,m), 2.
32 (4H,m)
【００４８】
【発明の効果】本発明の新規テトラゾール誘導体または
その塩は優れた抗ヒスタミン作用、抗アレルギー作用を
示し、即時型反応と遅発型反応のいずれの喘息にも極め
て有効であり、かつ中枢抑制作用などの副作用が少な
い。本発明の新規テトラゾール誘導体またはその塩は鼻
炎治療剤、腎炎治療剤、アトピー性皮膚炎治療剤および
乾癬治療剤としても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/06 403/06 405/12 405/12 405/14 405/14 409/14 409/14 (72)発明者 三井 和彦 大阪府大阪市中央区北浜４丁目５番33号 住友金属工業株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 257/04 C07D 401/06 C07D 403/06 C07D 405/12 C07D 405/14 C07D 409/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（１）： 【化１】 ［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ
    Ｈ2Ｏ−、酸素原子または硫黄原子を表すか、あるいは
    Ａが芳香環と連結しない場合にはＡはそれぞれの芳香環
    に結合する水素原子を表す；Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−または
    硫黄原子を表す；ＸおよびＹは各々、独立にアルコキシ
    基、ハロゲン原子または水素原子を表す； （ａ）Ｗは結合、Ｚは炭素原子またはメチン、ＢはＺと
    共に結合を形成するかまたはヒドロキシ基を表し、ある
    いは（ｂ）Ｗは結合、Ｚは窒素原子、Ｂは水素原子を表
    し、あるいは（ｃ）Ｗは酸素原子、Ｚはメチン、Ｂは水
    素原子を表す；ｐは２〜３の整数を表す；そしてｎは１
    〜６の整数を表す］で表されるテトラゾール誘導体また
    はその薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 以下の式（１）： 【化２】 ［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ
    Ｈ2Ｏ−、酸素原子または硫黄原子を表すか、あるいは
    Ａが芳香環と連結しない場合にはＡはそれぞれの芳香環
    に結合する水素原子を表す；Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−または
    硫黄原子を表す；ＸおよびＹは各々、独立にアルコキシ
    基、ハロゲン原子または水素原子を表す； （ａ）Ｗは結合、Ｚは炭素原子またはメチン、ＢはＺと
    共に結合を形成するかまたはヒドロキシ基を表し、ある
    いは（ｂ）Ｗは結合、Ｚは窒素原子、Ｂは水素原子を表
    し、あるいは（ｃ）Ｗは酸素原子、Ｚはメチン、Ｂは水
    素原子を表す；ｐは２〜３の整数を表す；そしてｎは１
    〜６の整数を表す］で表されるテトラゾール誘導体また
    はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗ヒス
    タミン剤、抗アレルギー剤および喘息治療剤。
JP13875694A 1993-06-29 1994-06-21 テトラゾール誘導体 Expired - Fee Related JP3338913B2 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13875694A JP3338913B2 (ja) 1993-06-29 1994-06-21 テトラゾール誘導体
AU69830/94A AU673754B2 (en) 1993-06-29 1994-06-23 Tetrazole derivatives having antihistaminic and antiallergic activity
PCT/JP1994/001010 WO1995001350A1 (en) 1993-06-29 1994-06-23 Tetrazole derivatives having antihistaminic and antiallergic activity
EP94918560A EP0706522A1 (en) 1993-06-29 1994-06-23 Tetrazole derivatives having antihistaminic and antiallergic activity
KR1019950705952A KR960703405A (ko) 1993-06-29 1994-06-23 항-히스타민 및 항-알레르기 활성을 갖는 테트라졸 유도체(tetrazole derivatives having antihistaminic and antiallergic activity)
CA002165792A CA2165792A1 (en) 1993-06-29 1994-06-23 Tetrazole derivatives
CN 94192626 CN1126471A (zh) 1993-06-29 1994-06-23 四唑衍生物
TW083105824A TW281677B (ja) 1993-06-29 1994-06-27
IL11014494A IL110144A0 (en) 1993-06-29 1994-06-28 Tetrazole derivatives

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15874593 1993-06-29
JP5-158745 1993-06-29
JP5-158741 1993-06-29
JP15874193 1993-06-29
JP13875694A JP3338913B2 (ja) 1993-06-29 1994-06-21 テトラゾール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0770112A JPH0770112A (ja) 1995-03-14
JP3338913B2 true JP3338913B2 (ja) 2002-10-28

Family

ID=27317735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP13875694A Expired - Fee Related JP3338913B2 (ja) 1993-06-29 1994-06-21 テトラゾール誘導体

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0706522A1 (ja)
JP (1) JP3338913B2 (ja)
KR (1) KR960703405A (ja)
AU (1) AU673754B2 (ja)
CA (1) CA2165792A1 (ja)
IL (1) IL110144A0 (ja)
TW (1) TW281677B (ja)
WO (1) WO1995001350A1 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3779349B2 (ja) * 1995-04-24 2006-05-24 興和株式会社 ピペリジン誘導体
AU3633997A (en) * 1996-07-29 1998-02-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
EP1443929A4 (en) 2001-10-16 2008-02-06 Hypnion Inc TREATMENT OF CNS DISTURBANCES WITH CNS TARGET MODULATORS
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7189757B2 (en) 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
MXPA05006427A (es) * 2002-12-18 2005-09-08 Fmc Corp Piperidinas y piridinas (arilmetilo sustituido)-n-4-(metilo disustituido).
US7411069B2 (en) 2003-12-10 2008-08-12 Hypnion, Inc. Doxepin analogs and methods of use thereof
US7326721B2 (en) 2003-12-10 2008-02-05 Hypnion, Inc. Doxepin analogs and methods of use thereof
US7482460B2 (en) 2003-12-10 2009-01-27 Hypnion, Inc. Doxepin analogs and methods of use thereof
WO2005102335A2 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Hypnion, Inc. Methods of treating sleep disorders
EP1915356A1 (en) * 2005-08-08 2008-04-30 AstraZeneca AB Therapeutic agents
CN102112462B (zh) * 2008-08-01 2015-02-18 日本脏器制药株式会社 氨基亚丙基衍生物
EP3645257A1 (en) * 2017-06-30 2020-05-06 Nikon Corporation A method of producing an optical device and a corresponding system
CN111989119A (zh) 2018-04-19 2020-11-24 国立大学法人东京农工大学 用于肌肉减少症的预防和治疗剂
CN113880808A (zh) * 2020-07-03 2022-01-04 合肥医工医药股份有限公司 一类三唑类化合物、制备方法及其医药用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154078C (da) * 1981-02-06 1989-05-22 Ucb Sa Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf
JPH03246287A (ja) * 1990-02-22 1991-11-01 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ピペラジン誘導体
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995001350A1 (en) 1995-01-12
TW281677B (ja) 1996-07-21
KR960703405A (ko) 1996-08-17
CA2165792A1 (en) 1995-01-12
IL110144A0 (en) 1994-10-07
EP0706522A1 (en) 1996-04-17
AU6983094A (en) 1995-01-24
AU673754B2 (en) 1996-11-21
JPH0770112A (ja) 1995-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3338913B2 (ja) テトラゾール誘導体
JP3218037B2 (ja) 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類
JP4529685B2 (ja) ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
DE69330823T2 (de) Thiacyclische piperidinylderivate
KR920005113B1 (ko) 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법.
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2000064884A1 (en) Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
JP2008538557A (ja) 神経治療アゾール化合物
JP2006508935A (ja) ヒスタミンｈ１および／もしくはｈ３アンタゴニストまたはｈ３逆アンタゴニストとしての置換ピペラジン、（１，４）ジアゼピン、および２，５−ジアザビシクロ（２．２．１）へプタン。
JPH054984A (ja) カルボスチリル誘導体及びバソプレシン拮抗剤
EA016948B1 (ru) Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
JPH06211839A (ja) 抗ウイルス剤としてのフェノキシ及びフェノキシアルキルピペリジン類
JPH0225913B2 (ja)
US5432179A (en) Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same
JPH05140107A (ja) ピリジン化合物
US4791120A (en) 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
EP0579059B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
JP3161755B2 (ja) ３−〔１−チアゾリジニルブチル−４−ピペラジニル〕−１ｈ−インダゾール
DE69805033T2 (de) Tetrazolderivate als LTD4 und H1 Antagonisten
JP4472337B2 (ja) アルキルアミノピリダジノン誘導体、この調製方法、およびこれを含む医薬組成物
US4831192A (en) Methods of preparing 4-heteropentacyclic-4-(N-phenyl)amido) piperidine derivatives and intermediate compounds
US4871749A (en) 4-heteropentacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharamaceutical compositions and method employing such compounds
JPH062742B2 (ja) 新規２‐ピラゾリン類及びそれを有効成分とする脳血管障害治療剤
JPH05148234A (ja) アルカン酸誘導体
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees