JPS62267269A

JPS62267269A - ピラゾ−ル−３−アミン類

Info

Publication number: JPS62267269A
Application number: JP10993187A
Authority: JP
Inventors: リチヤード・アントニー・アプルトン; シドニー・クリフオード・バーフオード; ジヨン・デイクソン
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1986-05-07
Filing date: 1987-05-07
Publication date: 1987-11-19
Also published as: ZA873177B; GB8611102D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規の複素環式化合物、その製法およびそれを
含有する組成物に関する。

ｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　Ｊ第７１
巻、１９６９年第２２０５８Ｚ欄にはいくつかの３−ア
リール−５−メチルピラゾール−３−アミン類が記載さ
れているが、しかしこれら化合物の医薬用途については
何ら開示されていない。

ｒ　Ｔｈｅ　Ｉｎｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ
ｈｅｍｉ、５ｔｒｙ　Ｊ　５ｅｃｔｉｏｎ　Ｂ。

１９８５年、２４（刑、４７２〜乙にはいくつかの６．
５−ジアリールピラゾール−３−アミン類が記載されて
いるが、しかしこれら化合物の医薬用途については何ら
開示されていない。

ピラゾール−３−アミン類はまたｒ　Ｃｈｅｍｉｓｃｈ
ｅＢｅｒｉｃｈｔｅ　Ｊ　１９６２．９５．９３７〜４
３、ｒ　ＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ　Ｊ　１
９６９．１００．２５７７〜２５８４およ一一一：− び東独特許第２１１３４３号明細書にも記載されている
。

本発明によれば、ある種のピラゾール−３−アミン□類
が有用な薬理学的性質を有することが見出された。

本発明によれば式Ｉ（式中Ｒ１ハ水素、アルキル、アルカノイルを表すかまたはＡ
ｒ１で置換されたアルキルを表し、Ｒ１５、Ｒ４および
Ｒ５は同一であるかまた＆了相異なっていて、各々は独
立して水素、アルキルまたはＡｒ３を表し− Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は同一であるかまたを言相
異なり、独立してフェニルを表すかまた＆１１個もしく
ヲ丁それ以上のアルキル、ヒＰロキシ、７　Ａ’　コ＊
　シ、ＮＲ６Ｒ７もしくは一ロゲンにヨリ置換されたフ
ェニルを表し、Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは相異なり、独立し
て水素またはアルキルを表すが、但し：）Ｒ１、Ｒ３お
よびＲ４が各々水素を表しそしてＲ５がメチルを表す場
合には、Ａｒ２はフェニルまたは、アルキルアルコキシ
もしくはハロゲンで置換されたフェニルを表わすもので
はなく、そしてＩｆ）　　Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が各々水素を表しそし
てＡｒ２がフェニルまたは、アルキル置換フェニルを表
す場合には、Ｒ５はフェニルまたは、アルキル、アルコ
キシもしくはハロゲンにより置換されたフェニルを表わ
すものではなく、そしてｆｆ１）　　Ｒ１およびＲ３が
水素を表しそしてＡｒ２がフェニルを表す場合ｔａ）　　Ｒ４およびＲ５は両方ともフェニルを表わす
ものではなく、そして（ｂｌ　　Ｒｓ　ｔｊ、Ｒ４カアルキルを表す場合には
水素を表わすものではない）を有する化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩
が提供される。

本発明によればさらに式Ｉの化合物またはその医薬的に
許容しうる酸付加塩の製造方法が提供される。その方法
はｔａｌ　　式■ （式中Ａｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有
する）の化合物を式■ ＲＩＮＩ（ＮＦ２　　　　　　　　ｍ（式中Ｒ１は前述の定義を有する）の化合物と反応させ
るか、または（ｂｌ　　Ｒ１が水素を表す式■の対応する化合物を式
■ 、Ｒｌａ−ｘ　　　　　　　　　　　　　■（式中Ｒ１
ａはアルキル、アルカノイルまたはＡｒ１を換アルキル
を表しそしてＸは良好な離脱基を表す）の化合物と反応
させることによりＲ１がアルキル、アルカノイルまたは
Ａｒ１置換のアルキルを表す式Ｉの化合物を製造するか
、またはｔＣｌ　　式■ ■ （式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お工びＡｒ２は前述の定
義を有する）の化合物を芳香族化するか、またはｔａｌ　　弐■ （式中りは離脱基上表しそしてＲ５、Ｒ４、Ｒ５および
Ａｒ２は前述の定義を有する）の化合物を芳香族化する
ことにニジ式中Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を製造す
るか、またはｔｅｌ　　式■ ヤ１ａ（式中Ｒ１ａ　％　Ｒ２ａ　％　Ｒｓａ　ｓ　Ｒ４ａ　
％　Ｒｓａお工びＡｒ２ａは前述の定義を有するが、し
かしさらにＲｌａはＡｒ　１ａにより置換されたアルキ
ルを表すことができそしてＲ５ａ％Ｒ４ａまたはＲ５ａ
のうちのいずれか一つはＡｒ１ａを表すことができ、か
つその際Ａｒ１２１．　Ａｒ２ｆｉおよびＡｒｅａのう
ちの少なくとも１つは少なくとも１つの保護されたヒド
ロキシ基を有する）の対応する化合物から１つもしくは
それ以上の保護基を除去することにより式中Ａｒ１、Ａ
ｒ２およびＡｒ５のうちの１つまたはそれ以上が少なく
とも１つの−ＯＨにより置換されている式Ｉの化合物を
製造しついで所望によりまたは必要によシ得られた式Ｉ
の化合物をその医薬的に許容しうる酸付加塩に変換する
かまたはその逆の変換全行うことからなるものである。

前記の珈化反応１ａ）は極性溶媒例えばエタノール中に
おいて約２５〜７５℃の温度で行うのが好ましい。

前記の反応方法（ｂｌは溶媒中で実施するのが好ましい
、この溶媒はその反応状態に不活性であるのが好ましく
、例えば極性非プロトン性溶媒例えば１，４−ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン
がある。この反応は所望によシ非親核性塩基例えば炭酸
ナトリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブト
キシＰの存在下で実施してもよい、Ｘが表すことのでき
る良好な離脱基の例としてはトシレート並びに−・ライ
ド例えばクロライド、ブロマイドおよびヨーダイトを挙
げることができる。

この反応は約０〜１５０℃の温度で行うことができる。

前記方法（Ｃ１の芳香族化は、水素を受は入れることの
できる剤例えばパラジウムまたは木炭の存在下で行うこ
とができる。この芳香族化は不活性溶媒例えば−・ロゲ
ン化炭化水素に溶解した式Ｖの化合物の溶液中に空気も
しくは酸素を泡立たせることによって行うことができる
。しかしながら、本発明によれは醸化剤例えば二酸化マ
ンがンのような金属酸化物を用いて芳香族化を行うこと
の方が好ましい、該酸化は反応条件に不活性な溶媒例え
ば−ロゲン化炭化水素中において約−７０〜１５０℃の
温度で行うのが好ましい。

前記方法（切の芳香族化においてＬが表すことのできる
離脱基の例としてはハロゲン、０アセチルおよび特にア
リールスルホニル例、ｔにＩ’）シルを挙ける仁とがで
きる。この芳香族化は加熱により実施されうる。しかし
ながら、本発明によれば、塩基例えばアルコール中の金
属アルコキシドの存在下でこの反応を行うことの方が好
ましい、エタノール中のナトリウムエトキシドが特に適
当である。この反応は４０〜１５０℃の温度で実施され
うる。

Ａｒｌａ％Ａｒ２ａおよびｈｒ５ａが担持しうる保護さ
れたヒドロキシ基の例としてはアルキルオキシ例えばメ
トキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシおよびア
リールメトキシ例えばフェニルメトキシを挙げることが
できる。その他の保護基は周知であり、それらの例とし
てはＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ社発行（１９７３年）、Ｊ
ＷＦ　ＭｃＯｍｉｅ氏編ｒ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　ＪおよびＷｌｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社
発行（１９８１年）、謂Ｇｒｅｅｎｅ氏によるｒ　Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳｙｎｔ、ｈｅｓｉｓ　Ｊに記載の保護基を挙げるこ
とができる。該保護基の除去はその基の性質に左右され
るが、一般には慣用の方法例えば酸もしくは塩基による
分裂または水素化分解を用いることができる０例えば保
護アルキルもしくはフェニルアルキル基は０〜１５０℃
の温度でプロトン酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸を使
用して除去されうるかまたはルイス酸を使用して例えば
ハロ炭素溶媒中で三ハ四ゲン化硼素と反応させることに
より除去されうる。保護基がアルカノイルまたはハロア
ルカノイルである場合、分裂は適当な溶媒例えばエタノ
ール水溶液中において塩基例えば水酸化ナトリウムを用
いて行うことができる。アルキルもしくはフェニルアル
キル基を分裂させるにはルイス塩基例えばピリジン塩酸
塩を用いることができる。アリールメチル基例えばベン
ジル基は適当な溶媒例えばエタノールもしくは酢酸中に
おいて適当な触媒例えばノ千ラジウムを用いて接触水添
全行うことにより除去され９る。保護基を除去するさら
に別の方法は、前記のＭｃＯｍｉｅおよびＧｒｅｅｎｅ
の両氏による引用文献中に記載されている。上記の両氏
はまた保護基の適用に関する多数の方法についても記載
している。

式■の化合物は式■ （式中Ｌ２は離脱基全表しそしてＲ１、Ｒ４およびＲ５
は前述の定義を有する）の化合物を式■Ｒ３Ａｒ２ＮＨ
ＩＫ（式中Ｒ３およびＡｒ２は前述の定義を有する）の化合
物と反応させることにより製造されうる。

この反応は溶媒を用いるかもしくは用いずに、前記２種
の反応成分を５０〜２５０℃の温度で加熱することによ
り行うことができる。Ｒ２が表すことのできる適当な離
脱基の例としてはハロゲン例えば塩素、ＮＦ２およびヒ
ドロキシを挙げることができる。

式■の化合物は、′Ｒ１が水素を表す式■の化合物から
常套手段によって製造することができ、例えばＬがｐ−
）ルエンスルホニルを表す場合には式■の化合物はＲ１
が水素である式Ｖの化合物全塩基の存在下でｐ−トルエ
ンスルホニルと反応させることにより製造されうる。

式■の化合物は、前記方法（ａｔ、（ｂＬ　（ｃ）また
は（ｄｌに記載のと類似の方法によって製造されうる。

＝２５＝式■、■、■、■および■の化合物は知られているか、
またはそれ自体既知の常套手段を用いて既知化合物から
製造されうる。

式Ｉの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基を適当−ＩＴ
ｈｌｌと反応させることによって製造されうる。該酸付
加塩を工、より強い塩基の作用によって対応する遊離塩
基に変換されうる。

前記の方法によって式Ｉの化合物またはその酸付加塩を
製造することができる。また本発明の範囲内にはこのよ
うにして製造されたいずれかの誘導体を処理して式Ｉの
遊離化合物を遊離させたりまたは１種の誘導体を別の誘
導体に変換することも包含される。

式Ｉの化合物およびそれへの中間体は常套手段を用いて
該反応混合物から単離されうる。

医薬的に許容しうる酸付加塩の例としては、例えば鉱酸
例えば−ロゲン化水素酸（例えば塩２６一醗もしくは臭化水素酸）または有機酸例えばギ酸、酢酸
もしくは乳酸の塩を挙げることができる。核酸は多塩基
酸例えば硫酸、フマル酸またハクエン酸であってもよい
。

Ｒ１が水素を表す場合、式Ｉの化合物は以下の式Ａの互変異性形態で存在することができる。

これらの化合物は式Ｉの化合物の定義の範囲内に包含さ
れる。

式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩は
、それらが動物において薬理学的活性を有するために有
用である。特に該化合物は１種またはそれ以上のつぎに
述べる検定系に示されるように広汎スペクトル抗炎症剤
として有用である。

（ａｌ　　外因性アラキドン酸の存在下におけるリポキ
シゲナーゼ例えば５．１２および１５リポキシゲナーゼ
の阻害、並びに生成物を定量するのに逆相ＨＰＬＣ’ｉ
用いるＢＡ　Ｊａｋｓｃｈｉｋ氏等によるｒ　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　Ｊ、９
５ｔｌｌ、１０３、（１９８０）の変法または生成物生
成を定量するのに買吸収を用いるＦＦ　Ｓｕｎ氏等にょ
るｒ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｊ２１ｔ２１．
３３３（１９８１）の方法の変法のいずれかによる該酵
素活性の測定。

（ｂｌ　　プロスタグランジン　シンセターゼの阻害。

生産されるプロスタグランジンＥ２を測定するには酵素
源としてウシ精液の小胞ミクロソームを使用し、ｇｇａ
ｎ氏等にょるｌ’　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ１７
．２２３０（１９７８）に記載の方法に従って放射線標
識されたアラキドン酸を基質として用い、薄層クロマト
グラフィーにより生成物を分離しついでシンチレーショ
ン計数により定ｔを行うかまたは放射標識のなされてい
ないアラキドン酸を基質として用いかつ特異ラソオイミ
ュノアッセイキットにューイングランドニュークレア社
製）を用いて測定を行うかのいずれかでなされる。

ｔｅｌ　　生成物を測定するには逆相Ｉ（ＰＬＯ’ｉ使
用するＰ、　Ｂｏｒｇｅａｔ氏およびＢ、　Ｓａｍｕｅ
ｌｓｓｏｎ氏によるｒ−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ
　Ｊ７０．２１４８（１９７９）に記載の方法に従って
イオン透過担体Ａ２３１８７によシ刺激されかつ外因性
アラキドン酸の補給されたヒトの無傷の好中球における
５リポキシゲナーゼの阻害。

（ｄｌ　　Ｂｌａｃｋｈａｍ氏等によるｒ　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｊ（１９８５）に記載の
方法による、生体外において免疫複合体で攻撃されたマ
ウスの腹膜マクロファージによるアラキドン酸の代謝産
物の生成阻害。

（ｅｌ　　Ｈ１ｇｇｓ氏尋によるｒ’　Ｆｕｒ、　Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｊ　６６８１（１９８０）に記載
の方法による、カラゲーニンスポンジ模型中におけるＰ
ＧＥ２生成および細胞浸透の阻害。

（ｆ）　　Ｂｌａｃｋｈａｍ氏等によるｌ’　Ｊ　、　
Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　Ｊ（１９８５）
に記載の方法による、マウスの腹膜腔中における免疫複
合体介在による炎症の阻止。

（ｇｌ　　Ｗｉｎｔｓｒ氏等によるｒ　Ｐｒｏｃ、　Ｓ
ｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、Ｊｌｌｌ　、５４４（１
９６２）に記載の方法による、ラットにおけるカラグー
ニン浮腫の阻止。

（ｈＪ　　７ｖ］ｄｅｒｓｏｎ氏によるｒ　Ｂｒ、　Ｊ
　、　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｊ　７７３０１（１９８２）
に記載の方法による、モルモットにおける気管支アナフ
ィラキシ−の阻止。

これら化合物は、哺乳動物例えばヒトの炎症性疾患の治
＆または予防に使用するためのものである。具体的に述
べることのできる疾患としては慢性関節リウマチ、リウ
マチ性を椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節
炎疾患即ち炎症性関節炎、湿疹、乾癖もしくは例えば日
焼けのような他の炎症性皮膚疾患、炎症性の眼科疾患例
えば結膜炎、炎症を伴う肝障害例えば喘息、気管支炎、
鳩愛好家の疾患（ｐｉｇｅｏｎｆａｎｃｉｅｒ’ｓ　ｄ
ｉｓｅａｓｅ）および農夫の肺疾患（ｆａｒｍｅｒ’ｓ
ｌｕｎｇ　）　、胃腸管の疾患例えばアフタ性潰瘍、歯
肉炎、クローン病（小腸および時にはまた大腸の疾患）
、萎縮性胃炎およびがストリテイスバリアロホルメ（ｇ
ａｓｔｒｉｔｉｓ　ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｓ　）　　
（胃の疾患）、潰瘍性大腸炎（大腸および時には小腸の
疾患）、セリアツク病（小腸の疾患）、限局性回腸炎（
末端回腸の限局性炎症疾患）、胃潰瘍（胃および十二指
腸の疾患）および過敏性腸症候群、発熱、疼痛並びに炎
症を伴うその他の疾患、特にリポキシゲナーゼおよびシ
クロオキシゲナーゼ生産物が一因子である疾患を挙げる
ことができる。

前記用途のために投与される投与量は、勿論用いる化合
物、投与法および所望される治療罠よって変化する。し
かしながら一般には該化合物を１日当た〕動物体重１梅
につき約０．１■〜約２０ｑの投与量で好ましくは１日
１ｃ１〜４回の分割投与においてまたは持続徐放性形態
において投与する場合に満足できる結果が得られる。

ヒトの場合１日当たシの全投与量は１０〜１，４００■
であシかつ経口投与に適した単位剤形は、固形または液
体の医薬担体または希釈剤とともに混合された２、０〜
１，４００Ｆの該化合物からなる。

式■の化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩は
、それら自体でまたは適当な医薬製剤の形態で経口、非
経口もしくは局所投与用に用いられうる。

本発明によればまた、医薬的に許容しうる補助剤、希釈
剤または担体とともに混合された好ましくは８０重量％
以下、より好ましくは５０重量％以下の式■の化合物ま
たはその医薬的に許容しうる酸付加塩からなる医薬組成
物が提供される。該補助剤、希釈剤および担体の例とし
ては、錠剤および糖衣錠ではラクトース、デンプン、メ
ルク、ステアリン酸を、カプセル剤では酒石酸もしくは
ラクトースを、注射溶液では水、アルコール類、グリセ
リン、植物性油を、生薬でヲユ天然坤もしくは硬化油ま
たはワックスを挙けることができる。

経口用に適した形態すなわち食道投与用の組成物の例と
しては、錠剤、カプセルおよび糖衣錠を、肺への投与に
適した形態における組成物の例としてはエーロゾル、特
に加圧されたエーロゾルを、皮膚への投与に適した形態
における組成物の例としてはクリーム、例えば水中油乳
液もしくは油中水乳液を、目への投与に適した形態にお
ける組成物の例としては点眼剤および軟膏を挙げること
ができる。

本発明によれば、該組成物は５０重量％まで、より好ま
しくは２５重量％１での式Ｉの化合物またはその医薬的
に許容しうる酸付加塩を含有するのが好ましい。

式ｌの化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩は
、類似構造の化合物よりも毒性が少なく、効果があり、
長く作用し、広範囲の活性を有し、効力があり、副作用
が少なく、例えば経口的に容易に吸収されまたはその他
の有用な薬理学的性質をもつという利点を有している。

Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７がアルキルま
たはアルカノイルを表す場合、該基は１０個まで、より
好ましくは６個までの炭素原子を有するのが好ましい。

Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が表すことの
できる特定のアルキル基としては飽和および不飽和アル
キル基例えばメチル、エチル、２−ゾロベニルおよびブ
チルを挙げることができる。

ＩＱ−フェニルを置換しうる特定のＮＲ４Ｒ７基として
は−ＮＨ２、−Ｎ）ＩＣ）１３および−Ｎ（ＣＨ５）２
を挙げることができる。

Ｒ１が表すことのできる特定の基としては水素、アセチ
ル、ベンジル、４−アルコキシベンジル、メチルおよび
イソプロピルを挙げることができる。′Ｒ１はＣＨ２Ａ
ｒ１　、アルキルまたは水素を表すのが好ましい。特に
Ｒ１はＲ５がＡｒ３を表す場合には水素を表すのが好ま
しい。Ａｒ１が表すことのできる具体的な基の例として
はフェニルがありかつヒＰロキシもしくはアルコキシに
よって置換されうる。

Ａｒ２のフェニル基は２−または４−位に置換基を有す
るのが好ましい。該フェニル基は２−または４−位に０
）１、アルコキシ例えばメトキシまたはジアルキルアミ
ノ基を有するのが特に好ましい。Ａｒ２が表すことので
きる特に好ましい基はヒｒロキシフェニル特に２−また
は４−ヒＰロキシフェニルである。Ａｒ２　Ｔｔｔさら
にハロゲン、アルコキシおよび特にアルキル例えばメチ
ルから選択される基によって置換されうる。

Ｒ３はアルキルおよび特に好ましくは水素を表す。

Ｒ４はフェニルおよび特に好ましくは水素を表す。

Ｒ５が表すことのできる特定の基の例としては水素、メ
チルおよびＡｒ３がある。Ａｒ３が表すことのできる特
定の基としてはフェニルおよびヒドロキシフェニル例工
ば４−ヒＰロキシフェニルを挙げることができる。

式Ｉの化合物のうちのある種のものは１個またはそれ以
上のキラル中心を有し、従って本発明はまた該化合物を
それら個々の光学異性体の形態筐たはそのラセミもしく
は他の混合物としても提供する。式■の化合物のうちの
ある種はまた、立体異性体として存在することもでき、
そしてこれらの場合には本発明はすべての立体異性体形
態を提供する６種々の異性体はそれ自体知られた慣用方
法を用いて製造されそして（または）分離されうる。

以下に本発明を実施例により説明するが、その際温度は
摂氏で表示されている。

実施例　１Ｎ−（４−メトキシフェニル）　−３（５１−フェニル
−−３フー１Ｅ−ピラゾール−５（３）−アミンエタノール（２０ｄ）に懸濁したＮ−（４−メトキシフ
ェニル）−３−フェニル−チオプロピオ−ルアミドＣ２
，７ｆ）の懸濁液を室温で攪拌し、それにヒドラジン水
和物（０，５５ｍ）を加えた。

２時間後混合物を６０℃に２時間加熱しついで室温に冷
却した。この混合物を酢酸エチルと希ブライン水溶液と
の間に分配した。有機層を集め、乾燥させた。溶媒を蒸
発し、残留物をエタノールから再結晶させて標起化合物
１．１２を得た。融点１５５〜１５７’。

ＣＬ６Ｂ１５Ｎ！Ｓｏ　　：理論値：　Ｃ＝７２．４５俤、Ｈ＝５．６６係、Ｎ＝１
５．８５俤実測値：　Ｃ＝７２．３６条、）ｌ＝５．８
２係、Ｎ＝１５．８０係実施例　２１−アセチル−Ｎ−［４−メトキシフェニルクー１Ｈ−
ピラゾール−３−アミン実施例１の化合物（１，Ｏｆ）、アセチルクロライ）’
（Ｑ、４３１）　お、、ｔびビ！Ｊ　ソ：／（（Ｌ４３
ｆ）Ｔｈ室温で０．５時間−緒に攪拌した。この混合物
を酢酸エチルとゾライ／塩水との間に分配した。有機層
を抽出し、乾燥させついで５ｒＩＩ酢酸エチル／９５１
ジクロ四メタンで溶離させなからシリカ上でクロマトグ
ラフィーにかけて無色結晶として製造された標記化合物
２８０η金得た。融点１２３〜１２４°、。

実施例　３Ｎ−（４−１）＊ジフェニル）−１−フェニルメチル−
１Ｈ−ピラゾール−３−アミンａ）　　４．５−ジヒｒローＮ−（４−メトキシフェニ
ル）−１−フェニルメチル−Ｉ　Ｈ−ビラソール−３−
アミン４．５−ジヒドロ−１−フェニルメチル−１′Ｈ−ピラ
ゾール−３−アミン（２４ｆ　）　（Ｌ　Ｄｏｒｍ氏、
Ａ、　Ｏｔ；ｔｏ氏によるｒ　Ｃｈｅｍ　Ｂｅｒ、　ｊ
　１０３．２５０５（１９７０）に記載の方法によって
製造された〕、ｐ−アニシジン（１７，５ｔ）およびｐ
−）ルエンスルホン酸（１００１１１１Ｆ）を乾燥窒素
下、アンモニアの発生が止むまで１７０°に加熱した。

この反応混合物を冷却し、エーテル：ぺ／タン１：１で
溶離させながら５１０２上でクロマトグラフィーにかけ
ることによシ精製して標記化合物を無色立方体（１５３
２）として得た。

ｋ））Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−フェニルメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン工程ａ）の生成物
（１五３ｆ）’ｉジクロロメタン（２５０ｄ）に溶解し
た攪拌溶液にすべての痕跡量の出発物質が消えるまで活
性二酸化マンガンを少しずつ加えた。反応混合物ｆｆｉ
濾過し、蒸発してガム状物を得ついでエーテルで溶離さ
せながらシリカ上でクロマトグラフィーにかけることに
工９精製して生成物を得た。融点６８〜７１°。

実施例　４４−（１−フェニルメチル−ＩＢ−ピラゾール−３−イ
ル）アミンフェノール実施例３の標記化合物ピラゾール（６，３ｔ　）をＨＢ
ｒ水溶液（４８憾、２００１１１７）および氷酢酸（２
５１Ｍ）の混合物中、蒸気浴上で６時間加熱した０反応
混合物を冷却し、水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中
和し、酢酸エチルで抽出し、シラインで洗浄し、乾燥さ
せついで蒸発し、クロマトグラフィー処理の後に標記化
合物１．Ｏｆを得た。融点１１４〜１１６°（シクロヘ
キサン／酢酸エチルから）。

実施例　５２−（ＩＨ−ピラゾール−３−イル）アミ、ノフェノー
ルａ）　　Ａ、５−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェニ
ル）−１−（４−）ルエンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−アミン４．５−ジヒドロ−１−（４−）ルエンスルホニル）−
１１１１−ビラソール−３−７ミ７　（＆ＯＥｌ　）（
ｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　４８．
８（１９６Ｂ））、〇−アニシジン（ａｏｒ）および氷
酢酸（８０ｄ）の混合物を蒸気浴上で４時間加熱した。

この反応混合物を冷却し、濾過しついでエーテルで洗浄
してＳ起生放物７．６　ｔを得た。融点１７６〜１７９
°。

ｂ）Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
−３−アミン工程ａ）の生成物（７，５ｆ）’１ｒ６０°の温度でナ
トリウムエトキシドの溶液（６Ｑｍ、０．６ｆのナトリ
ウムから製造された）に加えた。この混合物を１０分間
還流し、水に加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥させつい
で蒸発して標記化合物全紫色油状物として得た。ｍｓ　
１８９　（Ｍ”）。

ｏ）　　２−　（Ｉ　Ｂ−ピラゾール−３−イル）アミ
ノフェノール工程ｂ）の生成物Ｃ４，６ｆ）を４８％　）ＨＢｒ水溶
液（１００１１Ｊ）に溶解しついで８時間還流した。こ
の混合物を水（７５０１ｔＪ）上に注ぎ、固形の炭酸水
素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、シライン
で洗浄しついで蒸発して標記化合物を白色の結晶性固形
物として得た。ｒ：１．４９ｆ、融点１６３〜１６４°
（酢酸エチル／７クロヘキサンから）。

実施例　６２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミ
ンフェノールａ）Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−ＩＨ
−ピラゾール−３−アミン乾燥ジメチルスルホキシド中における粉砕した水酸化カ
リウムペレッ）（４，７ｆ）の混合物をあらかじめ窒素
下において室温で攪拌し、これに実施例５　ｂ）のピラ
ゾール（４，Ｏｆ）’ｔ”加えた。

０．７５時間攪拌した後にこの赤色溶液に沃化メチル（
五１ｆ）を加え、さらに（１７５時間攪拌を維持した。

この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有
機層を洗浄し、乾燥させ、蒸発しついでクロマトグラフ
ィーＫかけて淡茶色油状物を得た。

１：＋）　　２−（１〜メチル−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）アミノフェノール塩酸塩窒素雰囲気下において工程ａ）からのピラゾール（１，
７ｆ）’にジクロロメタン（３０Ｍ）に溶解した。ジク
ロロメタン中における茶色のトリブロマイド（８１１７
）ｔ−滴加し、その混合物を室温で２４時間攪拌した。

冷戻酸水素ナトリウムの添加後、有機相を除去し、乾燥
させついで蒸発して青白色油状物を得、これをエーテル
性ＨＣ１での摩砕によシ標記化合物の塩酸塩に変換して
灰色がかった白色固形物［１，７５ｔを得た。融点１６
２〜１６４°。

実施例　７４−（５−フェニル−１１３−ピラゾール−６−イル）
アミノフェノールＨＢｒ水溶液（３０チ、１０ゴ）および氷酢酸（２プ）
の混合物中において実施例１からの標記ピラゾール（３
ｆ）ｔｌ−蒸気浴上で７２時間加熱した。この混合物を
冷却し、濾過しついで冷戻酸水素ナトリウムで中和して
標記化合物２．２２を無色固形物として得た。融点２１
５〜２１７゜（エタノールから）。

実施例　８前記実施例１〜７に記載の方法と類似の方法により以下
の化合物が製造された。

（ａｌ　　Ｎ　−［４−メトキシフェニル）−１−（１
−メチル〕エチルーＩＨ−ピラゾール−３−アミン、油
状物；（ｂ）　　Ｎ　−（４−メトキシフェニルクー１−メチ
ル−ＩＢ−ピラゾール−３−アミン、融点６４〜６６°
：（Ｃ）５−メチル−Ｎ−フェニル−１−フェニルメチル
−１Ｈ−ピラゾール−６−アミン、融点９７〜９８°：（ｄｌ　　Ｎ　−（４−メトキシフェニルツー１Ｂ−ピ
ラゾール−３−アミン、融点９５〜９６°：（ｅ）５−
メチル−１４−７，ｚニル−１Ｂ−ピラゾール−６−ア
ミン、融点１６０〜１３１°；（ｆｌ　　Ｎ　−［４−
メトキシフェニルクー５−メチル−１１３−ピラゾール
−３−アミン、融点１３２〜１３６°ｔ（ｇ）　　Ｎ　−Ｃ４−メトキシフェニルクー１−メチ
ル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、融
点１０７〜１０８°；（ｈＪ　　Ｎ　−［４−メトキシフェニル］−４，５−
ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１１１点
１９０〜１９１°：（ｉｌ　　４−　（３−（４−メトキシフェニルアミノ
）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕フェノール、融点１
７０〜１７２°；（ｊｌ　　Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−アミン、融点１９０〜１９２°；（ｋｌ
　　４−　（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ
フェノール、融点１８３〜１８５°；（１）１−メチル
−Ｎ＝（４−ジメチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−６−アミン、融点８４〜８５°：（ｍｌ　　４−　（１−（４−メトキシフェニル）メチ
ルピラゾール−３−イル）アミノフェノール、融点１２
３〜１２４°。

Claims

【特許請求の範囲】１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素、アルキル、アルカノイルを表すかまたは
Ａｒ＿１で置換されたアルキルを表し、Ｒ＿３、Ｒ＿４
およびＲ＿５は同一であるかまたは相異なっていて、各
々は独立して水素、アルキルまたはＡｒ＿３を表し、Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は同一であるかまた
は相異なり、独立してフェニルを表すかまたは１個もし
くはそれ以上のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ
Ｒ＿６Ｒ＿７もしくはハロゲンにより置換されたフェニ
ルを表し、Ｒ＿６およびＲ＿７は同一であるかまたは相異なり、独
立して水素またはアルキルを表す）を有する化合物およ
びその医薬的に許容しうる酸付加塩を医薬的に許容しう
る担体、希釈剤または補助剤とともに含有することから
なる医薬組成物。２）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素、アルキル、アルカノイルを表すかまたは
Ａｒ＿１で置換されたアルキルを表し、Ｒ＿３、Ｒ＿４
およびＲ＿５は同一であるかまたは相異なっていて、各
々は独立して水素、アルキルまたはＡｒ＿３を表し、Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は同一であるかまた
は相異なり、独立してフェニルを表すかまたは１個もし
くはそれ以上のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ
Ｒ＿６Ｒ＿７もしくはハロゲンにより置換されたフェニ
ルを表し、Ｒ＿６およびＲ＿７は同一であるかまたは相異なり、独
立して水素またはアルキルを表すが、但しｉ）Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４が各々水素を表しそし
てＲ＿５がメチルを表す場合には、Ａｒ＿２はフェニル
またはアルキルアルコキシもしくはハロゲンで置換され
たフェニルを表わすものではなく、そしてｉｉ）Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４が各々水素を表しそ
してＡｒ＿２がフェニルまたは、アルキル置換フェニル
を表す場合には、Ｒ＿５はフェニルまたは、アルキル、
アルコキシもしくはハロゲンにより置換されたフェニル
を表わすものではなく、そしてｉｉｉ）Ｒ＿１およびＲ＿３が水素を表しそしてＡｒ＿
２がフェニルを表す場合（ａ）Ｒ＿４およびＲ＿５は両方ともフェニルを表わす
ものではなく、そして（ｂ）Ｒ＿５は、Ｒ＿４がアルキルを表す場合には水素
を表わすものではない）を有する化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩
。３）Ｒ＿１が水素、ＣＨ＿２Ａｒ＿１またはアルキルを
表す特許請求の範囲第２項記載の化合物。４）Ａｒ＿２がＯＨ、アルコキシまたはジアルキルアミ
ノ基により置換されたフェニルである特許請求の範囲第
２項または第３項記載の化合物。５）Ａｒ＿２がヒドロキシフェニルを表す特許請求の範
囲第２、第３または第４項のうちのいずれか１項に記載
の化合物。６）Ｒ＿５が水素またはＡｒ＿３を表す特許請求の範囲
第２、第３、第４または第５項のうちのいずれか１項に
記載の化合物。７）式 I の化合物が４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェノールまたはその医薬的
に許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第２項記載
の化合物。８）式 I の化合物が４−（１−フェニルメチル−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル）アミノフェノール、２−（１
Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノフェノール、２−（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノフェ
ノールまたはそれらのいずれか一つの医薬的に許容しう
る酸付加塩である特許請求の範囲第２項記載の化合物。９）式 I の化合物が、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３（５）−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−５（３）−アミン、１−アセチル−
Ｎ−〔４−メトキシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、Ｎ−〔４−メトキシフェニル〕−１−フェニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、Ｎ−〔４
−メトキシフェニル〕−１−〔１−メチル〕エチル−１
Ｈ−ピラゾール−３−アミン、Ｎ−〔４−メトキシフェニル〕−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、５−メチル−Ｎ−フェニル−１−フェニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、Ｎ−〔４−メトキシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３
−アミン、５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−ア
ミン、Ｎ−〔４−メトキシフェニル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、Ｎ−〔４−メトキシフェニル〕−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、Ｎ−〔４−メトキシフェニル〕−４，５−ジフェニル−
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、４−〔３−（４−メト
キシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕
フェノール、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−３−アミン、４−（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノフェノール、１−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−アミノ、４−（１−（４−メトキシフェニル）メチルピラゾール
−３−イル）アミノフェノール、であるかまたはそれらのいずれか一方の医薬的に許容し
うる酸付加塩である特許請求の範囲第２項記載の化合物
。１０）炎症性疾患に病む患者に特許請求の範囲第１項記
載の式 I の化合物の有効量を投与することからなる炎
症性疾患の治療方法。１１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素、アルキル、アルカノイルを表すかまたは
Ａｒ＿１で置換されたアルキルを表し、Ｒ＿３、Ｒ＿４
およびＲ＿５は同一であるかまたは相異なっていて、各
々は独立して水素、アルキルまたはＡｒ＿３を表し、Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は同一であるかまた
は相異なり、独立してフェニルを表すかまたは１個もし
くはそれ以上のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ
Ｒ＿６Ｒ＿７もしくはハロゲンにより置換されたフェニ
ルを表し、Ｒ＿６およびＲ＿７は同一であるかまたは相異なり、独
立して水素またはアルキルを表すが、但しｉ）Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４が各々水素を表しそし
てＲ＿５がメチルを表す場合には、Ａｒ＿２はフェニル
または、アルキルアルコキシもしくはハロゲンで置換さ
れたフェニルを表わすものではなく、そしてｉｉ）Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４が各々水素を表しそ
してＡｒ＿２がフェニルまたは、アルキル置換フェニル
を表す場合には、Ｒ＿５はフェニルまたは、アルキル、
アルコキシもしくはハロゲンにより置換されたフェニル
を表わすものではなく、そしてｉｉｉ）Ｒ＿１およびＲ＿３が水素を表しそしてＡｒ＿
２がフェニルを表す場合（ａ）Ｒ＿４およびＲ＿５は両方ともフェニルを表わす
ものではなく、そして（ｂ）Ｒ＿５は、Ｒ＿４がアルキルを表す場合には水素
を表わすものではない）を有する化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩
の製造方法において、（ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は前述の
定義を有する）の化合物を式III Ｒ＿１ＮＨＮＨ＿２　III （式中Ｒ＿１は前述の定義を有する）の化合物と反応さ
せるか、または（ｂ）Ｒ＿１が水素を表す式 I の対応する化合物を式
IV Ｒ＿１＿＿ａ−Ｘ　IV （式中Ｒ＿１＿＿ａはアルキル、アルカノイルまたはＡ
ｒ＿１置換アルキルを表しそしてＸは良好な離脱基を表
す）の化合物と反応させることによりＲ＿１がアルキル、アルカノイルまたはＡｒ＿１
置換のアルキルを表す式 I の化合物を製造するか、ま
たは（ｃ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＡｒ＿２
は前述の定義を有する）の化合物を芳香族化するか、または（ｄ）式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ｌは離脱基を表しそしてＲ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
およびＡｒ＿２は前述の定義を有する）の化合物を芳香
族化することにより式中Ｒ＿１が水素である式 I の化
合物を製造するか、または（ｅ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中Ｒ＿１＿ａ、Ｒ＿２＿ａ、Ｒ＿３＿ａ、Ｒ＿４＿
ａ、Ｒ＿５＿ａおよびＡｒ＿２＿ａは前述の定義を有す
るが、しかしさらにＲ＿１＿ａはＡｒ＿１＿ａにより置
換されたアルキルを表すことができそしてＲ＿３＿ａ、
Ｒ＿４＿ａまたはＲ＿５＿ａのうちのいずれか一つはＡ
ｒ＿３＿ａを表すことができかつその際Ａｒ＿１＿ａ、
Ａｒ＿２＿ａおよびＡｒ＿３＿ａのうちの少なくとも１
つは少なくとも１つの保護されたヒドロキシ基を有する
）の対応する化合物から１つもしくはそれ以上の保護基
を除去することにより式中Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿
３のうちの１つまたはそれ以上が少なくとも１つの−ＯＨにより置換されている式 I の化合物を製
造しついで所望によりまたは必要により得られた式 I の化合物をその医薬的に許容しうる酸付加塩に
変換するかまたはその逆の変換を行うことからなる前記
化合物の製造方法。１２）炎症性疾患の治療薬または予防薬製造のための特
許請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の式 I
の化合物の用途。１３）炎症性疾患が乾癬である特許請求の範囲第１２項
記載の用途。