JP4869939B2 - Flt−3キナーゼ阻害剤としてのチアゾールおよびピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
QはSであり、XはCであるか、または
QがCHであり、XはNであり;
R1は、非置換かまたは置換されたフェニルであり;そして
R2は、非置換かもしくは置換されたアリールまたはヘテロアリールである]
で示されるチアゾールおよびピラゾール誘導体、または該化合物の塩に関する。
バキュロウイルス供与体ベクターであるpFbacG01(GIBCO)を、ヒトFlt−3の細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域、アミノ酸563−993を発現する組換えバキュロウイルスを作製するために用いる。Flt−3の細胞質ドメインのためのコーディング配列を、ヒトc−DNAライブラリー(Clontech)からPCRにより増幅する。増幅したDNA断片およびpFbacG01ベクターを、BamH1およびHindIIIで消化することによりライゲーションに合うように作製する。これらのDNA断片のライゲーションの結果、バキュロウイルス供与体プラスミドFlt−3(1.1)を得る。ウイルスの産生、Sf9細胞でのタンパク質の発現およびGST融合タンパク質の精製を、下記の通りに行う:
QがCHであり、XがNであり;
R1が、所望によりヒドロキシ、低級アルコキシ、ピロリジニル−低級アルコキシ、ピペリジニル−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルにより置換されていて良いフェニルであり;そして、
R2が、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシにより置換されていて良いチオフェニルまたはフェニルである、
式Iの化合物、またはその塩が特に好まれる。
QがCHであり、XがNであり;
R1が、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、ピロリジニル−低級アルコキシ(ここで、ピロリジニル基は、所望により低級アルキルにより置換されていて良い)、ピペリジニル−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシおよび低級アルキル−ピペラジニルからなる群から選択される1個またはそれ以上のラジカルにより置換されていて良いフェニルであり;そして、
R2が、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシにより置換されていて良いチオフェニルまたはフェニルである、
式Iの化合物、またはその塩が特に好まれる。
実施例に記載の方法に準じたこれらの化合物を合成する方法もまた、非常に好ましい。
とりわけ、
(a)QがSであり、XがCである式Iの化合物を製造するために、式II
で示される化合物を、式R2−CH(Hal)−C(=O)−H〔式中、Halはハロであり、R2は、式Iの化合物について記載の通りである〕の化合物と反応させるか、
で示される化合物を、ハロ−低級アルキル(ここで、低級アルキル基は所望により置換されていて良い)と反応させるか、
で示される化合物を、ハロ−低級アルキル(ここで、低級アルキル基は所望により置換されていて良い)と反応させるか、
で示される化合物を、R2−B(OH)2〔式中、R2は式Iの化合物で定義の通りである〕と反応させるか、または
[式中、R1およびR2は式Iの化合物で定義の意味を有する]
で示される化合物を、ヒドラジンと反応させ;
ここで、工程(a)から(e)の出発化合物に存在し、反応に関与することを意図されない官能基は、必要であれば保護型で存在し、存在する保護基を切断し、ここで該出発化合物はまた、塩形成基が存在し、かつ塩形態での反応が可能であるならば塩形態でも存在し得;
そして、要すれば、こうして得られた式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換し、式Iの遊離化合物を塩に変換し、式Iの化合物の得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換し、そして/または式Iの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する工程に従い製造される。
工程(a)について:
式IIの化合物と式R2−CH(Hal)−C(=O)−Hとの反応は、高温、好ましくは50℃以上で適する不活性溶媒、とりわけアセトニトリル中で行うのが好ましい。式R2−CH(Hal)−C(=O)−Hの化合物において、Halは、好ましくはブロモである。
式IIIまたはIVの化合物とハロ−低級アルキル(ここで、低級アルキル基は所望により置換されていて良い)との反応は、高温、好ましくは約100℃で、塩基、好ましくは強塩基、とりわけナトリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラートの存在下で、適する不活性溶媒、とりわけアルコール、例えば低級アルコール、好ましくは1−ブタノール中で行うのが好ましい。
式Vの化合物と式R2−B(OH)2の化合物との反応は、高温、好ましくは用いられる溶媒の還流温度で、Na2CO3などの塩基およびPd(PPh3)4などの触媒の存在下、かつ不活性な雰囲気、例えばアルゴン雰囲気中で、適する溶媒、好ましくはトルエン中で行うのが好ましい。式Vの化合物において、Halは好ましくはブロモである。
式VIの化合物とヒドラジンとの反応は、高温、好ましくは約80℃で、適する不活性溶媒、とりわけアルコール、例えば低級アルコール、好ましくはエタノール中、かつ不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気中で行うのが好ましい。
要すれば行われるさらなる工程ステップにおいて、前記反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在し得るか、または例えば1個またはそれ以上の保護基により保護されていて良い。その後、保護基は、当業者に既知の方法により完全にまたは部分的に除去される。
本明細書に記載の全ての工程ステップを、溶媒または希釈剤(好ましくは用いる試薬に対して不活性であり、それらを溶解することができるもの)の不存在下または通常存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、一般に、例えばH+形態の陽イオン交換体の不存在または存在下で、反応の形式および/または反応物質に依存して、大気圧下または密閉容器中、要すれば加圧下、および/または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、低温、常温または高温、例えば−100℃から約190℃の範囲、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃、RT、−20から40℃、0から100℃または用いた溶媒の沸点で、既知の反応条件、好ましくは具体的に記載の条件下で行うことができる。
新規の出発物質および/または中間体、ならびにその製造工程は、同様に本発明の対象である。好ましい態様において、かかる出発物質が用いられ、反応条件は、好ましい化合物が得られるように選択される。
で示される化合物を、高温、好ましくは約60℃で、適する不活性溶媒、とりわけアルコール、例えばメタノールなどの低級アルコール中、かつ不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下でアンモニアと反応させることにより製造することができる。
で示される化合物を、好ましくは室温で、N,N−ジメチル−ホルムアミドなどの適する不活性溶媒中、かつ不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下でHal−Hal(ここで、Halは、ハロ、好ましくはブロモである)の化合物と反応させることにより製造することができる。
本発明は、活性成分として式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、とりわけ上記の疾患の処置に用いられ得る医薬組成物にも関する。温血動物、とりわけヒトへの経鼻、口腔内、経直腸またはとりわけ経口投与などの経腸投与のための組成物、ならびに静脈内、筋肉内または皮下投与などの非経腸投与のための組成物が、とりわけ好ましい。その組成物は、活性成分のみ、または好ましくは薬学的に許容される担体を共に含む。活性成分の用量は、処置される疾患、ならびに種、齢、体重および個体の状態、個体の薬物動態データ、および投与方法に依存して変化する。
アロマターゼ阻害剤である抗癌剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性乳癌の処置に特に有用である。
とりわけEGF受容体、とりわけEGF受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびEGFと結合する化合物であるEGFの活性を低下させる化合物、特にWO97/02266(式IVの化合物の化合物を記載)、EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983およびとりわけ、WO96/33980に一般的かつ具体的に開示される化合物;
ピロロピリミジン、とりわけピロロ[2,3−d]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[3,4−d]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[3,4−d]ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド[2,3−d]ピリミジンの構造群に属する化合物を含むが、それらに限定されないc−Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物。好ましくは、前記用語はWO96/10028、WO97/28161、WO97/32879およびWO97/49706に開示される化合物に関する;
とりわけ、化合物がプロテインキナーゼC阻害剤である、EP0296110(WO00/48571に記載される製剤)に開示されるスタウロスポリン誘導体であるプロテインキナーゼCの活性を低下させる化合物;
とりわけWO02/92599に開示される化合物であるIGF−IRの活性を低下させる化合物;
例えば、サリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)およびZD6126が含まれるが、それらに限定されないタンパク質キナーゼ活性を低下させるもう1つの作用機構を有する抗血管形成化合物;
が含まれるが、それらに限定されない。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、その範囲を限定するものではない。
溶離剤先端が移動した距離に対する各物質が移動した距離の比を示すRf値を、それぞれ指定された溶媒系を用いて薄層クロマトグラフィーによりシリカゲル薄層プレート(Merck, Darmstadt, Germany)上で測定する。
システム1
直線勾配2−100%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA))およびH2O(0.1%TFA)に10分、さらに100%CH3CN(0.1%TFA)に2分;215nmで検出、30℃で流速0.7mL/分。カラム:Nucleosil 120−3 C18(125x3.0mm)。
直線勾配20−100%CH3CN中に5分、さらに100%CH3CN(0.1%TFA)中に1.5分;215nmで検出、30℃で流速1mL/分。カラム:Nucleosil 100−3 C18(70x4.0mm)。
直線勾配2−100%CH3CN中に10分、さらに100%CH3CN(0.1%TFA)中に3分;215nmで検出、30℃で流速2mL/分。カラム:Nucleosil 100−3 C18(250x4.6mm)。
DIEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMF N,N−ジメチル−ホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOH エタノール
equiv 当量
ES−MS エレクトロスプレー−質量分析
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Me メチル
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
tR 保持時間
実施例1:(5−フェニル−チアゾール−2−イル)−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン
(3−イソチオシアネート−ベンジル)−ジメチル−アミンを、3−ジメチルアミノメチル−フェニルアミンを用いる以外は、1−[2−(4−イソチオシアネート−フェノキシ)−エチル]−ピロリジンについて実施例1に記載の通りに製造する。(3−イソチオシアネート−ベンジル)−ジメチル−アミンを得、不純な粗物質として用いる。
表題化合物を、(4−メトキシ−フェニル)−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン(実施例11)から出発し、そして4当量のBBr3を用いる以外は、4−{2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−チアゾール−5−イル}−フェノールについて実施例7に記載の通りに製造する。表題化合物:ES−MS:275.0[M+H]+;tR=6.44分に単一ピーク(システム1);Rf=0.15(CH2Cl2/MeOH、90/10)。
Me3SiBr(1.6mL、12.2mmol、1.1equiv)およびDMSO(0.87mL、12.2mmol、1.1equiv)を順次、アルゴン雰囲気下で、CH3CN(23mL)中、3−チオフェニルアセトアルデヒド(1.4g、11.1mmol)の冷溶液(−35℃)に滴下する。得られる混合物を10分間撹拌する。混合物を0℃まで温め50分間撹拌し、その後室温まで温め10分間撹拌する。CH3CN(42mL)を反応混合物に加え、次に(4−ヒドロキシフェニル)−2−チオ尿素(1.86g、11.1mmol)を加える。反応混合物を10分間50℃まで加熱し、その後70℃で15分間撹拌し、1時間還流する。その後、DIEA(3.8mL、22.2mmol、2.2equiv)を加え、得られる混合物を1時間加熱還流する。反応混合物をRTまで冷却し、真空で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2、100%の後、CH2Cl2/MeOH、90/10)により精製し、表題化合物を得る。
活性成分として、実施例1から40の式Iの化合物の任意の1個を100mg含む錠剤を、下記の組成で、下記の標準プロトコールを用いて製造する:
PVPPXLは、架橋されたポリビニルポリピロリドンである(BASF、Germany)。
アエロジルは、二酸化ケイ素である(Degussa、Germany)。
活性成分として、実施例1から40に記載の式Iの化合物の任意の1個を100mg含む、下記の組成のカプセルを、標準プロトコールに従い製造する:
Claims (14)
- 式I
QはSであり、XはCであり;
R1は、非置換か、またはヒドロキシ、C1−7アルキル、ハロゲン−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ピロリジニル−C1−7アルコキシ(ここで、ピロリジニル基は、所望によりC1−7アルキルにより置換されていてよい)、ピペリジニル−C1−7アルコキシ、モルホリニル−C1−7アルコキシ、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルキル、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシおよびC1−7アルキル−ピペラジニルからなる群から選択される1個またはそれ以上の基により置換されたフェニルであり;そして
R2は、非置換か、もしくはハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、チオフェニルまたはN,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシにより置換されたアリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物、またはその塩。 - QがSであり、XがCであり;
R1が、所望によりヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ピロリジニル−C1−7アルコキシ、ピペリジニル−C1−7アルコキシ、モルホリニル−C1−7アルコキシ、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルキル、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシまたはC1−7アルキル−ピペラジニルにより置換されていてよいフェニルであり;そして
R2が、所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシまたはN,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシにより置換されていてよいチオフェニルまたはフェニルである、
請求項1に記載の式Iの化合物、またはその塩。 - QがSであり、XがCであり;
R1が、所望によりヒドロキシ、C1−7アルキル、ハロゲン−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ピロリジニル−C1−7アルコキシ(ここで、ピロリジニル基は、所望によりC1−7アルキルにより置換されていてよい)、ピペリジニル−C1−7アルコキシ、モルホリニル−C1−7アルコキシ、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルキル、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシおよびC1−7アルキル−ピペラジニルからなる群から選択される1個またはそれ以上の基により置換されていてよいフェニルであり;そして
R2が、所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシまたはN,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシにより置換されていてよいチオフェニルまたはフェニルである、
請求項1に記載の式Iの化合物、またはその塩。 - (5−フェニル−チアゾール−2−イル)−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン;
(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−(5−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン;
(4−メトキシ−フェニル)−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン;
[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)チアゾール−2−イル]−アミン;
4−{2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−チアゾール−5−イル}−フェノール;
{5−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−フェニル−アミン;
4−[5−(3−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェノール;
4−[5−(3−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]アミン;
(4−メトキシ−フェニル)−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
4−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル−アミノ)−フェノール;
[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(2−ジイソプロピルアミノ−エトキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項1に記載の式Iの化合物。 - (3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
{4−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
4−[[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミノ]−フェノール;
[5−(3−ブロモ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン;
[5−(2−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[5−(3−チオフェン−3−イル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン;
[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[5−(3−チオフェン−3−イル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン;
[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(2−ジイソプロピルアミノ−エトキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−チアゾール−2−イル)−アミン;
およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項1に記載の式Iの化合物。 - (5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]アミン;
[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[5−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェニル−アミン;
[5−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−(5−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物。 - ヒトまたは動物体の処置のための方法における使用を目的とした、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項6に記載の化合物。
- 少なくとも1個の薬学的に許容される担体と共に、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項6に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項6に記載の化合物を含む、増殖性疾患の処置用医薬。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項6に記載の化合物を含む、成人または小児の白血病、急性骨髄性白血病(AML)、3血球系骨髄異形性を有するAML(AML/TMDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)または骨髄異形性症候群(MDS)の処置用医薬。
- 式I
QはSであり、XはCであり;
R 1 は、非置換か、またはヒドロキシ、C 1−7 アルキル、ハロゲン−C 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、ピロリジニル−C 1−7 アルコキシ(ここで、ピロリジニル基は、所望によりC 1−7 アルキルにより置換されていてよい)、ピペリジニル−C 1−7 アルコキシ、モルホリニル−C 1−7 アルコキシ、N,N−ジ−C 1−7 アルキルアミノ−C 1−7 アルキル、N,N−ジ−C 1−7 アルキルアミノ−C 1−7 アルコキシおよびC 1−7 アルキル−ピペラジニルからなる群から選択される1個またはそれ以上の基により置換されたフェニルであり;そして
R 2 は、非置換か、もしくはハロ、ヒドロキシ、C 1−7 アルコキシ、チオフェニルまたはN,N−ジ−C 1−7 アルキルアミノ−C 1−7 アルコキシにより置換されたアリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物、またはその塩の製造方法であって、
式II
で示される化合物を、式R2−CH(Hal)−C(=O)−H〔式中、Halはハロであり、R2は上記定義の通りである〕で示される化合物と反応させる工程を含むことを特徴とし、
ここで、上記出発化合物に存在し、反応に関与することを意図されない官能基は、必要であれば保護型で存在し、存在する保護基を切断し、ここで該出発化合物はまた、塩形成基が存在し、かつ塩形態での反応が可能であるならば塩の形態でも存在し得、
そして、要すれば、こうして得られた式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換し、遊離の式I化合物を塩に変換し、式Iの化合物の得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および/または式Iの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する、工程
を含む、方法。 - 式I
QはSであり、XはCであり;
R1は、非置換か、またはヒドロキシ、C1−7アルキル、ハロゲン−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ピロリジニル−C1−7アルコキシ(ここで、ピロリジニル基は、所望によりC1−7アルキルにより置換されていてよい)、ピペリジニル−C1−7アルコキシ、モルホリニル−C1−7アルコキシ、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルキル、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシおよびC1−7アルキル−ピペラジニルからなる群から選択される1個またはそれ以上の基により置換されたフェニルであり;そして
R2は、C 1−7アルコキシまたはN,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシにより置換されたフェニル(ここで、フェニルは、所望によりハロまたはチオフェニルによりさらに置換されていてよい)である]
で示される化合物、またはその塩の製造方法であって、
式III
で示される化合物を、ハロ−C1−7アルキル(ここで、C1−7アルキル基は所望によりN,N−ジ−C 1−7 アルキルアミノにより置換されていてよい)と反応させる工程を含むことを特徴とし、
ここで、上記出発化合物に存在し、反応に関与することを意図されない官能基は、必要であれば保護型で存在し、存在する保護基を切断し、ここで該出発化合物はまた、塩形成基が存在し、かつ塩形態での反応が可能であるならば塩の形態でも存在し得、
そして、要すれば、こうして得られた式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換し、遊離の式I化合物を塩に変換し、式Iの化合物の得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および/または式Iの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する、工程
を含む、方法。 - 式I
QはSであり、XはCであり;
R1は、C 1−7アルコキシ、ピロリジニル−C1−7アルコキシ(ここで、ピロリジニル基は、所望によりC1−7アルキルにより置換されていてよい)、ピペリジニル−C1−7アルコキシ、モルホリニル−C1−7アルコキシおよびN,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシからなる群から選択される1個またはそれ以上の基により置換されたフェニル(ここで、フェニルは、所望によりC 1−7 アルキル、ハロゲン−C 1−7 アルキル、N,N−ジ−C 1−7 アルキルアミノ−C 1−7 アルキルおよびC 1−7 アルキル−ピペラジニルからなる群から選択される1個またはそれ以上の基によりさらに置換されていてよい)であり;そして
R2は、非置換か、もしくはハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、チオフェニルまたはN,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシにより置換されたアリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物、またはその塩の製造方法であって、
式IV
で示される化合物を、ハロ−C1−7アルキル(ここで、C1−7アルキル基は、所望によりピロリジニル(ここで、ピロリジニル基は、所望によりC 1−7 アルキルにより置換されていてよい)、ピペリジニル、モルホリニルおよびN,N−ジ−C 1−7 アルキルアミノからなる群から選択される1個またはそれ以上の基により置換されていてよい)と反応させる工程を含むことを特徴とし、
ここで、上記出発化合物に存在し、反応に関与することを意図されない官能基は、必要であれば保護型で存在し、存在する保護基を切断し、ここで該出発化合物はまた、塩形成基が存在し、かつ塩形態での反応が可能であるならば塩の形態でも存在し得、
そして、要すれば、こうして得られた式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換し、遊離の式I化合物を塩に変換し、式Iの化合物の得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および/または式Iの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する、工程
を含む、方法。 - 式I
QはSであり、XはCであり;
R1は、非置換か、またはヒドロキシ、C1−7アルキル、ハロゲン−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ピロリジニル−C1−7アルコキシ(ここで、ピロリジニル基は、所望によりC1−7アルキルにより置換されていてよい)、ピペリジニル−C1−7アルコキシ、モルホリニル−C1−7アルコキシ、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルキル、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシおよびC1−7アルキル−ピペラジニルからなる群から選択される1個またはそれ以上の基により置換されたフェニルであり;そして
R2は、非置換か、もしくはハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、チオフェニルまたはN,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルコキシにより置換されたアリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物、またはその塩の製造方法であって、
式V
で示される化合物を、R2−B(OH)2〔式中、R2は上記定義の通りである〕と反応させる工程を含むことを特徴とし、
ここで、上記出発化合物に存在し、反応に関与することを意図されない官能基は、必要であれば保護型で存在し、存在する保護基を切断し、ここで該出発化合物はまた、塩形成基が存在し、かつ塩形態での反応が可能であるならば塩の形態でも存在し得、
そして、要すれば、こうして得られた式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換し、遊離の式I化合物を塩に変換し、式Iの化合物の得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および/または式Iの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する、工程
を含む、方法。
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