MXPA06005356A - Derivados de tiazol y pirazol como inhibidores de quinasa flt-3. - Google Patents

Derivados de tiazol y pirazol como inhibidores de quinasa flt-3.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de tiazol y pirazol de la formula I: (ver formula (I)) en donde Q es S y X es C, o Q es CH y X es N; R1 es fenilo insustituido o sustituido; y R2 es arilo o heteroarilo insustituido o sustituido; o una sal de estos compuestos, y a procesos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que comprenden estos derivados, y al uso de estos derivados para la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento en especial de una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral, en particular las enfermedades que respondan a la inhibicion de la quinasa Flt-3.

Description

DERIVADOS DE TIAZOL Y PIRAZOL COMO INHIBIDORES DE QUINASA FLT-3 La invención se refiere a derivados de tiazol y p i r a 2 o I , y a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos derivados, y al uso de tales derivados para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento en especial de una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral, en particular las enfermedades que respondan a la inhibición de la quinasa Flt-3. La invención se refiere a derivados de tiazol y pirazol dé la fórmula I: en donde: Q es S , y X es C , ó Q es C H , y X es ; R-i es fenilo insustituido o sustituido; y R2 es arilo o heteroarilo insustituido o sustituido; o una sal de estos comp u estos.
Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, tienen de preferencia, dentro de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, o similar. Cuando se mencionan compuestos de la fórmula I que pueden formar tautómeros, esto significa que incluyen también a los tautómeros de estos compuestos de la fórmula I . En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, se debe entender que cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, también se refiere a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente. Las sales son de preferencia las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, si llevan grupos formadores de sales. Los grupos formadores de sales son grupos o radicales que tienen propiedades ácidas o básicas. Los compuestos que tengan cuando menos un grupo básico, o cuando menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forme un enlace peptídico o un radical de piridilo, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propión ico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido i d roxi - m a I e i co , ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos, tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como metan-, etan-, ó 2- h i d roxi -et a n -sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido bencen-, p-toluen-, o naftalen-2-sulf ónico. Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de mono- o poli-adición de ácido. Los compuestos que tienen grupos ácidos, un grupo carboxilo, o un grupo hidroxilo fenólico, pueden formar sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcallnotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como mono-aminas terciarias, por ejemplo trieti l-am ina o t r i - ( 2 -hidroxi-etil)-amina, o bases heterocícl icas, por ejemplo N-etil-piperidina o ?,?'-dimetll-piperazina. Son posibles las mezclas de sales. Los compuestos que tengan tanto grupos ácidos como básicos, pueden formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, así como en el caso de los compuestos que se utilizan además como Intermediarios, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo los picratos. Sin embargo, para propósitos terapéuticos, solamente se pueden utilizar las sales farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, y por consiguiente, estas sales son las preferidas. Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de la fórmula I que estén opcionalmente presentes, pueden existir en la configuración (R), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S). Los sustituyentes en un doble enlace pueden estar presentes en la forma cis ( = Z-) o trans ( = E-). Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como los isómeros puros. En Ri como fenilo sustituido, el grupo fenilo de preferencia está sustituido por uno o más, en especial por uno o dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, pirrolidinil-alcoxilo inferior en donde la fracción de p i rro I i d i n i I o está opcionalmente sustituida por alquilo inferior, p i per id i n i I- a lcoxi I o inferior, morfolinil-alcoxilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, , -d i-al q u i I o inferior-amino-alcoxilo inferior, y alquilo i nf e ri o r- p i p eraz i n i I o . R2 como arilo insustltuido o sustituido de preferencia es fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más, en especial por un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, y N , N -di-a I u i I o inferior, amino-alcoxilo inferior. R2 como heteroarilo insustituido o sustituido es de preferencia tiofenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más, en especial por un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, y N , -d i -al q u i I o inferior-amino-alcoxilo inferior. De una manera muy preferible, es tiofenilo insustituido. R2 es más preferiblemente tiofenilo. El sufijo "inferior" denota un radical que tiene 1 hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial 1 hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados, con ramificación individual o múltiple. Alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, pro ilo secundario, butilo normal, isobutüo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal. Halo(geno) es de preferencia yodo, bromo, cloro o flúor, en especial flúor, cloro o bromo. Los compuestos de la fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en particular de las enfermedades dependientes de la quinasa de proteína tirosina, y en especial dependientes de Flt-3. La eficacia de los compuestos de la fórmula I como inhibidores de la actividad de quinasa de proteína tirosina Flt-3, se puede demostrar como sigue: Se utiliza el vector, donador de baculovirus pFbacGOl (GIBCO) para generar un baculovirus recombinante que exprese la región de los aminoácidos 563-993 del dominio de quinasa citoplásmico de la Flt-3 humana. La secuencia de codificación del dominio citoplásmico de Flt-3 se amplifica mediante reacción en cadena de la polímeras a a partir de bibliotecas de ADN-c humanas (Clontech). Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFbacGOl se hacen compatibles para ligarse mediante digestión con BamH1 y Hindlll. El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado el plásmido donador de baculovirus Flt-3 (1.1). La producción de los virus, la expresión de las proteínas en células Sf9, y la purificación de las proteínas fusionadas con GST, se llevan a cabo como sigue: Producción de virus: El vector de transferencia (pFbacGOl -Flt-3) que contiene el dominio de quinasa Flt-3, se transfecta en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y las células transí ectad as se aplican sobre placas de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) a partir de la bacteria, mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales. Luego se transfectan las células Sf9 ó Sf21 (American Type Culture Collection) en matraces con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin. Expresión de proteína en células Sf9: Se recolecta el medio que contiene virus a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección con el fin de aumentar su titulación. El medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección, se utiliza para la expresión de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se siembran platos de cultivo de tejido redondos de 100 centímetros cuadrados con 5 x 107 células/plato, y se infectan con 1 mililitro de medio que contiene virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 días, las células se raspan del plato, y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los granulos celulares de 10 a 20 platos de 100 centímetros cuadrados se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCI 25 m M , pH de 7.5, EDTA 2 m , NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 m , PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Purificación de proteínas marcadas con GST: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose (Pharmacia), y se lava tres veces con 10 mililitros de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 m M , DTT 1 mM, NaCI 200 m . Luego se eluye la proteína marcada con GST mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCI 25 m M , pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacena a -70°C. Medición de la actividad enzimática: Se llevan a cabo ensayos de quinasa de proteína tirosina con GST-Flt-3 purificada, en un volumen final de 30 microlitros conteniendo de 200 a 1,800 nanogramos de proteína enzimática (dependiendo de la actividad específica), Tris-HCI 20 mM, pH de 7.6, MnCI2 3 mM, MgCI2 3 m , DTT 1 mM, Na3V04 10 µ?, 3 microgramos/mililitro de p o I i - ( G I u , Tyr), 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP 8.0 µ?, y 0.1 µ C i [?33 P]ATP. La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de inhibidores, midiendo ia incorporación de 33P del [?33 P]ATP en el sustrato de p o I i - ( G I u , Tyr). El ensayo (30 microlitros) se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Subsecuentemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción a una membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3PO4 al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple al vacío, con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan 4 veces sobre un agitador con H3P0 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregarse 10 m icro I itros/pozo de M i cros ci nt TM (Packard). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal dei porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usuaimente, 0.01 , 0.1, 1, y 10 µ ). Una unidad de actividad de quinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P transferido desde el [?33?]??? hasta el sustrato de proteína por minuto por miligramo de proteína a 37°C. Los compuestos de ia fórmula I muestran aquí valores IC50 en el intervalo de entre 0.005 y 1 M , en especial de entre 0.01 y 0.5 µ , más especialmente de entre 0.01 y 0.1 µ . La Flt-3 (quinasa de tirosina tipo FMD) se expresa especialmente en las células progenitoras hematopoiéticas, y en los progenitores de las series linfoides y mieloides. Se ha documentado la expresión aberrante del gen Flt-3 en leucemias tanto de adultos como de niños, incluyendo AML (leucemia mielógena aguda), leucemia mielógena aguda con mielodisplasia de tres linajes (A M L/TM DS) , ALL (leucemia linfoblástica aguda), CIVIL (leucemia mielógena crónica), y síndrome mielodisplásico (MDS), que, por consiguiente, son las enfermedades preferidas que se van a tratar con los compuestos de la fórmula I. Se han encontrado mutaciones activadoras en Flt-3 en de aproximadamente el 25 al 30 por ciento de los pacientes con leucemia mielógena aguda. Por lo tanto, existe una evidencia acumulativa para el papel de la Flt-3 en las leucemias humanas, y los compuestos de la fórmula I como inhibidores de Flt-3 son especialmente útiles en la terapia de este tipo de enfermedades (ver Tse y colaboradores, Leukemia 15.(7), 1001 -1010 (2001 ); Tomoki y colaboradores, Cáncer Chemother. Pharmacol . 48 (Suplemento 1), S27-S30 (2001 ); Birkenkamp y colaboradores, Leukemia 1_5(12), 1923-1921 (2001); Kelly y colaboradores, Neoplasia 99(1 ), 310-318 (2002)). Con los grupos de compuestos preferidos de la fórmula I mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar de una manera razonable las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, para reemplazar las definiciones más generales con definiciones más específicas, o en especial con definiciones caracterizadas como preferidas.
Se da una preferencia especial a un compuesto de la fórmula I , en donde: Q es S , y X es C , ó Q es C H , y X es N ; es fenilo que está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo inferior, pirrolidinil-alcoxilo inferior, piperidinil-alcoxilo inferior, morfolinil-alcoxilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N , -d i-a I q u i I o inferior-amino-alcoxilo inferior, o alquilo inferior-piperazinilo; y R2 es tiofenilo o fenilo que está o cionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o N,N-di-alquilo inferior-amino-alcoxilo inferior; o una sal del mismo.
Además, se da una preferencia especial a un compuesto de la fórmula I, en donde: Q es S , y X es C , ó Q es CH, y X es N; R-i es fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, pirrolidinil-aicoxilo inferior, en donde la fracción de p i rro I i d i n i I o está opcionalmente sustituida por alquilo inferior, p i p e ri d i n i I- a I coxi I o inferior, morfolinil-aicoxilo inferior, N,N-d¡-a!quilo inferior-amino-alquilo inferior, N , -d i-a I q u i I o inferior-amino-alcoxilo inferior, y alquilo i nf e r i o r- p i pe razi n i I o ; y R2 es tiofenilo o fenilo que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o N , N - d i -alquilo inferior-amino-alcoxilo inferior; o una sal del mismo.
Se da una preferencia muy especial a un compuesto de la fórmula I, en donde Q es S y X es C, ó Q es CH y X es N, y R, y R2 se seleccionan independientemente uno del otro a partir de los diferentes significados dados para estos sustituyentes en los Ejemplos que se encuentran más adelante, o una sal, en especial una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
Adicionalmente, se da una preferencia más especial a un compuesto de la fórmula I mencionado en ios Ejemplos que se encuentran más adelante, o una sal, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También es muy preferido el método de síntesis para estos compuestos de una manera análoga a los métodos descritos en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula I o las sales de los mismos se preparan de acuerdo con los procesos conocidos por sí mismos, aunque no han sido previamente descritos para la fabricación de los compuestos de la fórmula 1, en especial en donde: (a) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde Q es S y X es C, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde Ri es como se define para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula R2-C H ( H a I)-C ( = O ) - H , en donde Hal es halógeno, y R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I; (b) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es fenilo sustituido por alcoxilo inferior insustituido o sustituido, en donde el fenilo puede estar además opcionalmente sustituido, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula III: en donde R,, Q, y X tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, y el anillo de fenilo del compuesto de la fórmula III, en adición al grupo hidroxilo, puede estar además opcionalmente sustituido, con halo-alquilo inferior, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida; (c) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es fenilo sustituido por alcoxilo inferior insustituido o sustituido, en donde el fenilo puede estar además opcionalmente sustituido, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV: en donde R2, Q, y X tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula l, y el anillo de fenilo del compuesto de la fórmula III, en adición al grupo hidroxilo, puede estar además opcionaimente sustituido, con halo-alquilo inferior, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionaimente sustituida; (d) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde Q es S y X es C, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V: en donde Hal es halógeno, y R-i es como se define para un compuesto de la fórmula I, con R2-B(OH)2, en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I; o (e) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde Q es CH y X es N, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI: en donde R., y R2 tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, con hidrazina; en donde los grupos funcionales que estén presentes en los compuestos de partida de los procesos (a) a (e) y no se pretenda que tomen parte en la reacción, están presentes en una forma protegida si es necesario, y se disocian los grupos protectores que estén presentes, en donde estos compuestos de partida también pueden existir en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal y de que sea posible una reacción en forma de sal ; y, si así se desea, un compuesto de la fórmula I obtenido de esta manera se convierte en otro compuesto de la fórmula I; un compuesto libre de la fórmula I se convierte en una sal; una sal obtenida de un compuesto de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales.
Descripción de las variantes del proceso. Con respecto al proceso (a): La reacción entre un compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula R2- C H (H a l)-C ( = 0)-H , de preferencia tiene lugar en un solvente inerte adecuado, en especial aceto n itri I o , a temperaturas elevadas, de preferencia arriba de 50°C. En un compuesto de la fórmula R2-CH(Hal)-C( = 0)-H, Hal es de preferencia bromo.
Con respecto a los procesos (b) y (c): La reacción entre un compuesto de la fórmula III ó IV y halo-alquilo inferior, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida, de preferencia tiene lugar en un solvente inerte adecuado, en especial alcoholes, por ejemplo alcoholes inferiores, preferiblemente 1-butanol, en la presencia de una base, de preferencia una base fuerte, en especial un alcoholato de metal tal como terbutóxido de sodio, a temperaturas elevadas, de preferencia alrededor de 100°C. Con respecto al proceso (d): La reacción entre un compuesto de la fórmula V y un compuesto de la fórmula R2-B(OH)2, de preferencia tiene lugar en un solvente adecuado, preferiblemente tolueno, en la presencia de una base, tal como Na2C03, y un catalizador, tal como Pd(PPh3)4, y en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón, a temperatura elevada, de preferencia a la temperatura de reflujo del solvente empleado. En un compuesto de la fórmula V, Hal es de preferencia bromo.
Con respecto al proceso (e): La reacción entre un compuesto de la fórmula VI e hidrazina, de preferencia tiene lugar en un solvente inerte adecuado, en especial alcoholes, por ejemplo alcoholes inferiores, preferiblemente etanol, y en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón, a temperaturas elevadas, de preferencia alrededor de 80°C.
Pasos adicionales del proceso. En los pasos adicionales del proceso, llevados a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma desprotegida, o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más grupos protectores. Luego los grupos protectores se remueven total o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos conocidos. Los grupos protectores, y la manera en la que se introducen y se remueven, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, Nueva York 1973, y en "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synt esi's" , John Wiley & Sons, Nueva York 1981. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente, es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas, por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, los productos finales de la fórmula I también pueden contener sustituyentes que también se puedan utilizar como grupos protectores en los materiales de partida para la preparación de otros productos finales de la fórmula I. Por consiguiente, dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula I se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera.
Condiciones generales del proceso. Todos los pasos del proceso descritos en la presente se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia, o usualmente en la presencia, de solventes o diluyentes, de preferencia aquéllos que sean inertes para los reactivos utilizados y puedan disolverlos, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación, o agentes neutralizantes, por ejemplo ¡ntercambiadores de iones, normalmente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + , dependiendo del tipo de reacción y/o de reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el intervalo de -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, de 0°C a 100°C, o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, si es necesario bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón o nitrógeno. La invención también se refiere a las modalidades del proceso en donde se empieza a partir de un compuesto que se pueda obtener en cualquier etapa como un intermediario y se llevan a cabo los pasos faltantes, o se Interrumpe el proceso en cualquier etapa, o se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza este material de partida en la forma de un derivado reactivo o de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener por medio del proceso de acuerdo con la invención bajo esas condiciones del proceso, y además se procesa dicho compuesto in situ. En la modalidad preferida, se empieza a partir de los materiales de partida que conduzcan a los compuestos descritos anteriormente en la presente como preferidos. En la modalidad preferida, se prepara un compuesto de la fórmula I de acuerdo con los procesos y pasos de proceso definidos en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos). ateriales de partida. Los nuevos materiales de partida y/o intermediarios, así como los procesos para la preparación de los mismos, de la misma manera son el objeto de esta invención. En la modalidad preferida, se utilizan los materiales de partida, y se seleccionan las condiciones de reacción de tal manera que se haga posible obtener los compuestos preferidos. Los materiales de partida utilizados en los procesos anteriormente descritos son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con los procesos conocidos, o se pueden obtener co m e rci a I m e n te ; en particular, se pueden preparar empleando los procesos descritos en los Ejemplos. En la preparación de los materiales de partida, si es necesario, los grupos funcionales existentes que no participen en la reacción, se deben proteger. Los grupos protectores preferidos, su introducción, y su remoción, se describen anteriormente o en los Ejemplos. En lugar de los materiales de partida y transitorios respectivos, también se pueden utilizar las sales de los mismos para la reacción, en el entendido de que estén presentes grupos formadores de sales y que también sea posible la reacción con una sal. Cuando se utiliza el término "materiales de partida" anteriormente en la presente y más adelante en la presente, siempre se incluyen las sales de los mismos, hasta donde sea razonable y posible.
Un compuesto de la fórmula II se puede preparar, por ejemplo, mediante ia reacción de un compuesto de la fórmula Vil: en donde R-i es como se define para un compuesto de la fórmula I , con amoníaco, en un solvente inerte adecuado, en especial alcoholes, por ejemplo alcoholes inferiores, tales como metanol, y en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón, a temperatura elevada, de preferencia alrededor de 60°C. Un compuesto de la fórmula VII se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula Rf-NH2, en donde R-, es como se define para un compuesto de la fórmula I, con tiofosgeno, en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, típicamente cloroformo, en la presencia de una base adecuada, tal como NaC03, de preferencia a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula R2-CH(HaI)-C( = 0)-H se puede preparar, por ejemplo, mediante ia reacción de un compuesto de la fórmula R2-CH2-C( = 0)-H, en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I , con Me3SiBr, en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, en la presencia de sulfóxido de dimetilo, y en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón, de preferencia a 0°C o menos.
Un compuesto de la fórmula V se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII: en donde es como se define para un compuesto de la fórmula I , con Hal-Hal, en donde Hal es halógeno, de preferencia bromo, en un solvente inerte adecuado, tal como ?,?-dimeti!-formamida, y en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón, preferiblemente a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula VIII se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II, en donde Ri es como se define para un compuesto de la fórmula I, con cloro-acetaldehído, en un solvente inerte adecuado, en especial alcoholes, por ejemplo alcoholes inferiores, tales como etanol, a temperaturas elevadas, de preferencia a la temperatura de reflujo del solvente empleado. Un compuesto de la fórmula VI se puede preparar, por ejemplo, mediante (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R2-C( = 0)-CH3 con NaH en un solvente inerte adecuado, tal como N , N-di m et i l-f o rm a m i d a , de preferencia a alrededor de 0°C, (ii) agregar a la mezcla de reacción un compuesto de la fórmula VII, en donde Ri es como se define para un compuesto de la fórmula I. teniendo lugar de preferencia la reacción a temperatura ambiente, y (iii) hacer reaccionar las mezclas de reacción con CH3I, de preferencia a temperatura ambiente. Los materiales de partida restantes son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con los procesos conocidos, o están corriere i almente disponibles; o en particular, se pueden preparar empleando los procesos descritos en los Ejemplos.
Com osiciones farmacéuticas, métodos, y usos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, y que se pueden utilizar especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. Se prefieren en especial las composiciones para administración enteral, tal como administración nasal, bucal, rectal, o especialmente oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, a animales de sangre caliente, en especial seres humanos. Las composiciones contienen al ingrediente activo solo o, de preferencia, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se vaya a tratar y de la especie, su edad, peso, y condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, y del modo de administración. La presente invención también se refiere a profármacos de un compuesto de la fórmula I que se convierten in vivo hasta el compuesto de la fórmula I como tal. Por consiguiente, se debe entender que cualquier referencia a un compuesto de la fórmula I también se refiere a los profármacos correspondientes del compuesto de la fórmula 1, según sea apropiado y conveniente. La invención también se refiere a compuestos de la fórmula I, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como tales o en la forma de una composición farmacéutica, para utilizarse en un método para el tratamiento profiláctico, o en especial terapéutico, del cuerpo humano o animal, a un proceso para su preparación (en especial en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores), y a un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, p ri m o rd i a I m e nte enfermedades tumorales, en especial las mencionadas anteriormente. La invención también se refiere a procesos y al uso de compuestos de la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como el componentes activo (ingrediente activo). Si se desea, estas composiciones farmacéuticas también pueden contener componentes activos adicionales, por ejemplo citostáticos, y/o se pueden utilizar en combinación con los procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas o radiación. Se da preferencia a una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial seres humanos o mamíferos comercial-mente útiles que sufran de una enfermedad que responda a la inhibición de una quinasa de proteína tirosina, en especial a la inhibición de Flt-3, especialmente de una enfermedad neoplásica, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I para la inhibición de una quinasa de proteína tirosina, en especial para la inhibición de Flt-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. De la misma manera se prefiere una composición farmacéutica para el manejo profiláctico o en especial terapéutico de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades proliferativas en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano o un mamífero comercialmente útil que requiera de dicho tratamiento, especialmente que sufra de esta enfermedad, la cual comprende, como ingrediente activo, en una cantidad que sea profilácticamente o en especial terapéuticamente activa contra estas enfermedades, un compuesto de la fórmula i, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo, com rendiendo las formas de administración de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo, y comprendiendo las formas que no son del tipo de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria son, por ejemplo, tabletas recubiertas y no recubiertas, ampolletas, frascos, supositorios, o cápsulas. Los ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 1.0 gramos de sustancia activa. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización. La invención se refiere de la misma manera a un proceso o a un método para el tratamiento de una de las condiciones patológicas mencionadas anteriormente en la presente, en especial de una enfermedad que responda a la inhibición de una quinasa de proteína tirosina, especialmente a la inhibición de Flt-3, de manera especial de una enfermedad neoplásica. Los compuestos de la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar como tales o en la forma de composiciones farmacéuticas, de una manera profiláctica o terapéutica, de preferencia en una cantidad efectiva contra estas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo a un ser humano, que requiera de dicho tratamiento, utilizándose en especial los compuestos en la forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un individuo que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 2 gramos, de preferencia de aproximadamente 0.1 gramos a aproximadamente 1 gramo, de un compuesto de la presente invención. La presente invención se refiere en especial también al uso de un compuesto de la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial de un compuesto de la fórmula I que se mencione como preferido, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una composición farmacéutica con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, de preferencia de una enfermedad que responda a la inhibición de una quinasa de proteína tirosina, especialmente a la in ibición de Flt-3, de manera especial de una enfermedad neoplásica, en particular si esta enfermedad responde a la inhibición de una quinasa de proteína tirosina, especialmente a la inhibición de Flt-3. La presente invención se refiere en especial al uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial de un compuesto de la fórmula I que se menciona como preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, en especial de una enfermedad neoplásica, en particular si la enfermedad responde a la inhibición de una quinasa de proteína tirosina, especialmente a la inhibición de Flt-3. También se puede utilizar con ventaja un compuesto de la fórmula I en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa, anti-estrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en m i crotú bu I os , agentes alquilantes, inhibidores de desacetilasa de histona, inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de P, inhibidores de mTOR, anti-metabolitos anti-neoplásicos, compuestos de platina, compuestos que reducen la actividad de quinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, esteroides, anticuerpos anti-proliferativos, 17-(alilamino)-17-demetoxi-geldanamicina (17-AAG) y temozolomida (TE ODAL®). El término "inhibidores de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial exemestano y formestano, y en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol, y muy especialmente letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada A R O M A S I N M R . El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARONMR. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMA R. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARI M IDEX R. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARAMR ó FEMARMR. La a m i n o- g I u t eti m i d a se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada OR[METENMR. Una combinación de la invención que comprenda un agente anti-neoplásico que sea un inhibidor de aromatasa, es particularmente útil para el tratamiento de tumores de mama positivos para el receptor de hormonas. El término "anti-estrógenos", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que antagonizan el efecto de los estrogenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEXMR. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTAMR. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,659,516, ó se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEXMR. El término "inhibidores de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, irinotecano, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO 99/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSARMR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMTINMR. El término "inhibidores de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas d oxo rru b i ci n a (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYXMR), epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraqulnonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOSMR. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOLMR. La d o x o r ru b i c i n a se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AD R I B L A STI N M R . La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FA R M O R U B I C I N MR . La i d a r ru b i c i n a se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOSMR. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRONMR. El término "agentes activos en microtúbulos" se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos incluyendo, pero no limitándose a, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo vinbiastina, en especial sulfato de vinbiastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, y epotilonas, tales como epotilona B ó D. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTEREMR. El sulfato de vinbiastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P.MR. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTINMR. La discodermoíida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. El término "agentes alquilantes", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ¡fosfamida, y melfalano. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTINMR. La ¡fosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN R. El término "inhibidores de desacetilasa de ¡listona" se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad a n t i - p ro I if e rat i v a . Esto incluye los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metilJ-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA). El término "inhibidores de farnesil-transferasa" se refiere a ios compuestos que inhiben la farnesil-transferasa y que poseen actividad anti-proliferativa. El término "inhibidores de COX-2" se refiere a los compuestos que inhiben la enzima ciclo-oxigenasa tipo 2 (COX-2), y que poseen actividad anti-proliferati a, tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), y lumiracoxib (COX189).
El término "inhibidores de M P" se refiere a los compuestos que inhiben la metaloproíeinasa de matriz (MMP), y que poseen actividad anti-proliferativa. El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus ( C e rti ca n M R) , CCI-779, y ABT578. El término "antimetabolitos antineoplásicos" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo, tegafur, capecitabi na , cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluoro-uridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato, y las sales de estos compuestos, y además ZD 1694 (R A LT I T R EXE D M R) , LY231514 (ALIMTAMR), LY264618 ( L O M OT R EX O L M R) , y OGT719. El término "compuestos de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, c s-platina, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLATMR. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATIN R. El término "compuestos que reducen la actividad de quinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que reducen la actividad, por ejemplo, del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), de c-Src, quinasa C de proteína, del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), Bcr-Abl, c-Kit, Flt-3, del Receptor del Factor de Crecimiento Tipo Insulina I (IGF-IR), y de las quinasas dependientes de ciclina (CDKs), y los compuestos anti-angiogénicos que tengan un mecanismo de acción diferente de reducir la acti idad de quinasa de proteína. Los compuestos que reducen la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, especialmente la actividad de quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, y los compuestos que se enlazan con el factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular los compuestos, proteínas, y anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/35958, (que describe compuestos de la fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899, y en la Patente Europea Número EP 0,769,947; aquéllos descritos por M . Prewett y colaboradores en Cáncer Research 5_9_ (1999) 5209-5218; por F. Yuan y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Volumen 93, páginas 14765- 14770, Diciembre de 1996; por Zhu y colaboradores, Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214; y por J. Mordenti y colaboradores en Toxicologic Pathology, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21, 1999; en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; A n g i o stat i n M R , descrita por M . S . O ' Reí II y y colaboradores, Cell 79, 1994, 315-328; y EndostatinMR, descrita por M.S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1997, 277-285; los compuestos que reducen la actividad del factor de crecimiento epidérmico son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento epidérmico, en especial la actividad de quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento epidérmico, y los compuestos que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular aquellos compuestos genérica y específicamente dados a conocer en las Patentes Números WO 97/02266 (que describe compuestos de la fórmula IV), EP 0,564,409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0,566,226, EP 0,787,722, EP 0,837,063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y en especial WO 96/33980; los compuestos que reducen la actividad de c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que inhiben la actividad de quinasa de proteína tirosina de c-Src como se define más adelante, y los inhibidores de la interacción con SH2, tales como los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/07131 y WO 97/08 93; los compuestos que inhiben la actividad de quinasa de proteína tirosina de c-Src incluyen, pero no se limitan a, ios compuestos que pertenecen a las clases de estructura de las pirrolo-pirimidinas, en especial pirrolo-[2,3-d]-pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo-[3,4-d]-pirimidinas, pirazopirimidinas, en especial pirazo-[3 , 4-d] - p i ri m i d i n as , y piridopirimidinas, en especial pirido-[2,3-d]-pirimidinas. De preferencia, el término se refiere a los compuestos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 96/10028, WO 97/28161, WO 97/32879, y WO 97/49706; los compuestos que reducen la actividad de la quinasa C de proteína son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente Europea Número EP 0,296,110 (la preparación farmacéutica se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/48571), cuyos compuestos son inhibidores de la quinasa C de proteína; los compuestos que reducen la actividad de IGF-IR son en especial los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/92599; otros compuestos específicos que reducen la actividad de quinasa de proteína y que también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención son Imatinib (Gleevec®/Glivec®), PKC412, lressa R (ZD1839), {6-[4-(4-etiJ-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirroIo- [2,3-d]-pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina (AEE788) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (ver también la Publicación Internacional Número WO 93/13541 ), 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-pir¡dil-metil)-ftalazina (PTK787) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (ver también la Publicación Internacional Número WO 98/35958), ZD6474, GW2016, CHIR-200131, C E P - 7055/ C E P - 5214 , CP-547632, KRN-633, y SU5416; los compuestos anti-angiogénicos que tienen un mecanismo de acción diferente de reducir la actividad de quinasa de proteína incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, talidomida (TH A LO M l D) , celecoxib (Celebrex), y ZD6126. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEXMR. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901.
El término "anti-andrógenos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEXMR), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636,505. El término "bengamidas" se refiere a las bengamidas y sus derivados que tienen propiedades anti-prol ¡f erativas. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, y ácido zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONELMR. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONEFOSMR. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELIDMR. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSA AXMR. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BO DRANAT R. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONELMR. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETAMR. El término "esteroides" incluye hidrocortisona, dexametasona (Decadron®), metil-prednisolona, y prednisolona. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR) , Trastuzumab-DM 1 , erlotinib (TarcevaMR), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y Anticuerpo 2C4. Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en combinación con las terapias convencionales para leucemia, en especial en combinación con las terapias empleadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, M itoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula I, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.
Ejemplos: Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance. Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Los valores Rf, que indican la proporción de la distancia movida por cada sustancia a la distancia movida por el frente de eluyente, se determinan sobre placas de capa delgada de gel de sílice (Merck, Darmstadt, Alemania), mediante cromatografía de capa delgada, utilizando los sistemas de solventes mencionados respectivos.
Condiciones de HPLC analítica: Sistema 1 Gradiente lineal del 2 al 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1 por ciento), y H20 (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) en 10 minutos + 2 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento); detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 0.7 mililitros/minuto a 30°C. Columna: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3.0 milímetros).
Sistema 2 Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN en 5 minutos + 1.5 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento); detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 1 m i I i I i t r o/ m i n u to a 30°C. Columna: Nucleosil 100-3 C18 (70 x 4.0 milímetros).
Sistema 3 Gradiente lineal del 2 al 100 por ciento de CH3CN en 10 minutos + 3 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento); detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 2 mililitros/minuto a 30°C. Columna: Nucleosil 100-3 C18 (250 x 4.6 milímetros).
Abreviaturas: D1EA N-et¡l-di-¡sopropiI-amina. DMF N,N-dimet¡l-formamida. DMSO Sulfóxido de di metilo. Et Etilo. EtOH Etanol. equiv Equivalente(s). ES-MS Espectroscopia de masas por pulverización de electrones. h Hora(s). HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. Me Metilo, min Minuto (s). MPLC Cromatografía de líquidos a presión media. RT Temperatura ambiente. TFA Ácido trifluoroacético. tR Tiempos de retención.
TIAZOLES Ejemplo 1 : ( 5 -f e n i I -t i azo I -2- i I ) -1 -( 2 - p i r r o I i d i n - 1 - i I -etoxi )-f e n i ? -am i n a .
Se agregan en secuencia y por goteo Me3SiBr (0.052 mililitros, 0.384 milimoles, 1.1 equivalentes) y sulfóxido de dimetilo (0.027 mililitros, 0.384 milimoles, 1.1 equivalentes), a una solución fría (0°C) de fenil-acetaldehído (42 miligramos, 0.349 milimoles) en CH3CN (0.66 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 50 minutos, se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 10 minutos. Se agrega CH3CN (0.97 mililitros) a la mezcla de reacción, seguido por la adición de [4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-tiourea (93 miligramos, 0.349 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 80 minutos, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 gramos) (CH2CI2/MeOH, 90/10) proporciona el compuesto del título: ES-MS: 366.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.33 minutos (Sistema 1); Rf = 0.11 (CH2CI2/MeOH , 80/20). r4-(2-p8rrolídin-1-il-etoxi)-fenin-urea.
Una mezcla de 1 -[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-pirrolidina (0.355 gramos, 1.43 miíimofes), MeOH (2.75 mililitros), y una solución 2M de N H 3 en MeOH (2.75 mililitros, 5.49 milimoles, 3.84 equivalentes), se calienta en un tubo sellado a 60°C durante 1 hora, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café oscuro: ES-MS: 266.0 [M + H] + ; un solo ico en tR = 3.99 minutos (Sistema 1). 1 -r2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etin-pirroíidina.
Una solución de tiofosgeno (150 microlitros, 1.76 milimoles, 1.2 equivalentes) en CHCI3 (2.7 mililitros), se agrega a una mezcla vigorosamente agitada de 4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil-amina (0.303 gramos, 1.47 mili-moles) en CHCI3 (7.5 mililitros), y una solución acuosa saturada de NaHC03 (7.5 mililitros). La mezcla oscura resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con CHCI3. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite oscuro: ES-MS: 249.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.90 minutos (Sistema 1). 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-amlna. mezcla de 4-amino-fenol (4.0 gramos, 37 milimoles), clorhidrato de 1 -(2-c I oro-eti I )- p i rro I i d i n a (7.6 gramos, 44.9 milimoles, 1.2 equivalentes), NaOH (3.7 gramos, 93.5 milimoles, 2.5 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (64 mililitros), se agita durante 2 horas a 75°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y luego se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se diluye con CH2CI2 (200 mililitros), se lava con salmuera (50 mililitros, 2 veces), se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (260 gramos) (C H 2 C l2/M eO H , 70/30 ? 50/50), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café oscuro: ES- S: 207.1 [M + H] + ; Rf = 0.18 (C H 2C 12/M e O H , 50/50).
Ejemplo 2 : (3-dimetil-amino-metil-fenil)-(5-fenil-tiazol- 2 -i I ) -a m i n a .
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la (5-fenil-tiazol-2-iI)-[4-(2-pirrol i d in- 1 -i I -etoxi) -f en i IJ-am in a, pero utilizando la (3-dimetil-amino-metil-fenil)-tiourea. Compuesto del título: ES-MS: 310.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.65 minutos (Sistema 1); Rf = 0.63 (CH2Ci2/MeOH, 80/20). (3-dimetil-amino-metil-fen¡l)-tiourea.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la [4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-urea, pero utilizando la (3-¡sotiocianato-bencil)-dimetiI-amina. Compuesto del título: ES-MS: 210.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.38 minutos (Sistema 1); Rf = 0.63 (CH2CI2/MeOH, 80/20). La (3-isotiocianato-bencil)-dimetil-amina se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la 1-[2-(4-¡so-tio-cianato-fenox¡)-etil]-pirrolidina, pero utilizando la 3-dimetil-amino-metil-fenil-amina. La (3-¡sotiocianato-bencil)-dimetil-amina se obtiene y se utiliza como un material crudo impuro.
Ejemplo 3: G 5 - (4-m etox i -f e n i I) -t i az o I -2 - i ? - G4 -( 2 -pirrolidin-1-il-etoxn-fenill-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la (5-fenil-tiazol-2-il)-[4-(2-p i rro I id i n- 1 - i l-etoxi)-f e n i !]-am ¡na, pero utilizando el (4-metoxi-fenil)-acetaldehído. Compuesto del título: ES-MS: 396.0 [ + H] + ; un solo pico en tR = 6.36 minutos (Sistema 1); Rf = 0.28 (CH2CI2/MeOH, 80/20). (4-metoxi-fenil)-acetaldehído.
Se agrega peryodinano Dess- artin (3.2 gramos, 7.29 milimoles, 1.1 equivalentes) en una porción, a una mezcla de alcohol 4- m et o x i -f e n et í I i c o (1.0 gramos, 6.63 mili-moles) y NaHC03 (1.1 gramos, 13.2 milimoles, 2.0 equivalentes) en CH2CI2, bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, y se carga directamente sobre una columna de gel de sílice (60 gramos). La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (C H2C l2/Et20 , 95/5) proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro: ES-MS: 148.9 [M-H]"; un solo pico en tR = 6.12 minutos (Sistema 1); Rf = 0.74 (CH2CI2/Et20, 95/5).
Ejemplo 4: (4-metoxi-fenil)-r5-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ill-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 3 para la [5-(4-metoxi-fenil)-tiazoI-2-i I]- [4-(2- p i rro I i d i n - 1 - i l-et oxi ) -f en i I] - am i n a , pero utilizando la (4-metoxi-fenil)-t¡ourea. Después de la adición de la tiourea, y del calentamiento subsecuente a reflujo, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente. Se agrega DIEA (2.0 equivalentes), y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 70 minutos. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (40 gramos) (CH2CI2/Et20, 95/5) proporciona el compuesto del título como un sólido beige: ES- S: 312.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.66 minutos (Sistema 1); Rf = 0.11 (CH2CI2/MeOH, 95/5).
Ejemplo 5 : r5-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-in-r4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil1-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 3 para la [5-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2- il]-[4-(2-p¡rrolidin-1-ll-etox¡)-fen¡l]-amina, pero utilizando la [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-tiourea. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 gramos) (CH2CI2/MeOH, 90/10), y el lavado subsecuente del producto purificado con MeOH, proporciona el compuesto del título como un sólido beige claro: ES- S: 381.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.13 minutos (Sistema 1); Rf = 0.53 (CH2CI2/MeOH, 80/20). r4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenin-tiourea.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la [4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-urea, pero utilizando la 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina, y agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Compuesto del título: ES-MS: 251.0 [M + H] + ; pico mayor en tR = 3.56 minutos (Sistema 1); Rf = 0.27 (CH2CI2/MeOH, 80/20). 1-(4-isotiocianato-fen¡l)-4-metil-piperazina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la 1 -[2-(4-isotiocianato-f e n oxi ) - e ti I ]- p i r ro I i d i n a , pero utilizando la 4-(4-metil-p i pe raz i n- 1 - i I ) -f e n i I- a m i n a . Compuesto del título: ES-MS: 234.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.60 minutos (Sistema 1). La 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amina se puede preparar de acuerdo con los procedimientos de la literatura: Loewe, Heinz; ieth, H.; Urbanietz, Josef. 4-A m ¡ n oq u i n ol i ne .
Arzneimittel-Forschung (1966), 16(10), 1306-10.
Ejemplo 6: r4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenin-i5- 4-metoxi-fenil)-tiazol-2-¡n-amina.
El com puesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 3 para la [5-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2- il]-[4-(2-p¡rrolidin-1-M-etoxi)-fenil]-amina, pero utilizando la [4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-tiourea. Compuesto del título: ES-MS: 370.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.13 minutos (Sistema 1); Rf = 0.13 (CH2CI2/ eOH, 80/20). r4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenin-tiourea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la [4-(2-pirrolidin- -il-etoxi)-fenil]-urea, pero utilizando la [2-(4-¡sotiocianato-fenoxi)-etil]-dimetil-amina. El compuesto del título: ES-MS: 240.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.52 minutos (Sistema 1). [2-(4-isotiocíanato-fenoxi)-etin-dimetil-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la 1-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-pirrolidina, pero utilizando la 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil-amina. Compuesto del título: ES-MS: 223.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.52 minutos (Sistema 1). 4-f2-dimetil-amino-etoxi)-fenil-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para ia 4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil-amina, pero utilizando el clorhidrato de 1-cIoro-2-dimetil-amino-etano. Compuesto del título: ES-MS: 181.2 [ + H] + ; Rf = 0.18 (CH2CI2/MeOH, 70/30).
Ejemplo 7: 4-f 2 - G4- ( 2 - p i r ro l i d i n ¦ 1 - i I -e tox i ) -f e n i I -am i n oí -tiazol-5-il)-f enol.
Una solución 1N de BBr3 en CH2CI2 (0.4 mililitros, 0.404 milimoles, 8.0 equi alentes) se agrega por goteo a una solución fría (-10°C) de [5-(4-metoxi-fenil)-tiazo!-2-il]-[4-(2-p i rrol i d i n - 1 -i I -etoxi)-f e n i l]-am i na (Ejemplo 3) (20 miligramos, 0.0506 milimoles) en CH2CI2 (0.4 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 1.5 horas. Luego la mezcla se enfría a 0°C, y se apaga con MeOH. La solución roja resultante se concentra al vacío. La purificación del material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (9 gramos) (C H 2C 12/M eO H , 90/10) proporciona el compuesto del título como un sólido beige: ES-MS: 382.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 5.47 minutos (Sistema 1); Rf = 0.28 (CH2CI2/MeOH, 80/20).
Ejemplo 8: {5-f4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenin-tiazol-2-il)-fenil-amina.
Una mezcla de 4-(2-fenil-amino-tiazol-5-il)-fenil (35 miligramos, 0.130 milimoles), clorhidrato de 1-cloro-3-dimeíil-amino-propano (27 miligramos, 0.170 milimoles, 1.3 equivalentes), y terbutóxido de sodio (29.6 miligramos, 0.299 milimoles, 2.3 equivalentes) en 1-butanol (0.2 mililitros), se calienta a 100°C (utilizando un baño de aceite previamente calentado) durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. La purificación del material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 gramos) (CH2CI2/MeOH , 90/10 ? 80/20) proporciona el compuesto del título como un sólido rojizo: ES-MS: 354.0 [M + HJ + ; un solo pico en tR = 6.27 minutos (Sistema 1); Rf = 0.09 (CH2CI2/MeOH, 90/10). 4-(2-fenM-amino-tiazol-5-il)-fenol.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 para el 4-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenll-amino]-tiazol-5-il}-fenol, pero empezando a partir de [5- (4-m et oxi-f e n i I )-t i azol-2-i l]-f e n i l-am i n a , y utilizando 2 equivalentes de BBr3. Compuesto del título: ES-MS: 269.0 [ + H] + ; un solo pico en tR = 6.65 minutos (Sistema 1); Rf = 0.05 (CH2CI2/MeOH, 98/2). r5-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il1-fenil-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 4 para la (4-metoxi-fenil)-[5-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amina, pero utilizando fenil-tiourea. Compuesto del título: ES-MS: 283.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.89 minutos (Sistema 1); Rf = 0.50 (CH2CI2/MeOH, 98/2).
Ejemplo 9: 4-r5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino1-fenol.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 4 para la (4-metoxi-fenil)-[5-(4-metox¡-fen¡l)-t¡azol-2-il]-amina, pero utilizando (4-hidroxi-fenil)-tiourea y 3-metoxi-fenil)-acetaldehído. Compuesto del título: ES-MS: 312.9 [ M - H ] " ; un solo pico en t R = 6.81 minutos (Sistema 1); Rf = 0.28 (CH2CI2/MeOH, 95/5). (3-metox¡-fenil)-acetaldehfdo El compuesto del título se prepara como se describe en ei Ejemplo 3 para el (4-m etoxi-feni I)-acetaldehído. Compuesto del título: ES-MS: 148.9 [M-H]"; un solo pico en tR = 6.11 minutos (Sistema 1); Rf = 0.62 (CH2CI2/Et20, 95/5).
Ejemplo 10: 4-r5-(3-metox¡-fenm-tiazol-2-in-r4-(2-pirrolidin-1-il-etoxil-fen¡n-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino- propoxi)-fenil]-tiazol-2-iI}-fenil-amina, pero empezando a partir de 4-[5-(3-metoxi-fen¡l)-tiazol-2-ilam¡no]-fenol (Ejemplo 9), y utilizando clorhidrato de 1 -(2-cloro-etil)-pirrolidina. Después de agitar durante 2 horas a 100°C, y del procesamiento usual, la purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (3 gramos) (C H 2 C l2/M eO H , 90/10 ? 80/20), proporciona el compuesto del título como un sólido color rosado: ES-MS: 396.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.47 minutos (Sistema 1); Rf = 0.56 (CH2CI2/MeOH, 80/20).
Ejemplo 11 : (4 -m et ox i -f e n i I ) -( 5 -t i of e n -3 -i I -t i az o I -2 - i \) ¦ amina.
Una mezcla de (5-bromo-tiazol-2-il)-(4-metox¡-fen¡l)-amina (203 miligramos, 0.710 m i I i m o I e s ) , ácido 3 -tiofen-borónico (268 miligramos, 2.10 milimoles, 6.0 equivalentes), Pd(PPh3)4 (12 miligramos, 0.0105 milimoles, 0.03 equivalentes), Na2C03 (326 miligramos, 3.08 milimoles, 8.8 equivalentes), y agua (305 microlitros, 16.7 milimoles, 24 equivalentes) en tolueno (10 mililitros), se calienta en un tubo sellado a 120°C durante 1 hora, bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se deja enfriar a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite, lavando la torta del filtro con CH2CI2 y agua. Las capas se separan. La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. La purificación mediante MPLC (CH3CN/H20/TFA) proporciona el compuesto del título como un sólido beige claro: ES- S: 289.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.43 minutos (Sistema 1); Rf = 0.56 (CH2CI2/MeOH, 80/20). (5-bromo-tiazol-2-il)-(4-metoxi-fenil)-amina.
Una solución 1 M de Br2 en N , N -d i m eti l-f o rm a mida (12.9 mililitros, 13.2 milimoles) se agrega por goteo a una solución de (4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il-amina (2.72 gramos, 13.2 milimoles) en N , N-dim etil-f orm am ida (40 mililitros), bajo una atmósfera de argón. Durante la adición, la temperatura interna de la mezcla de reacción se mantiene debajo de 26°C. La mezcla se agita durante 20 minutos a 25°C, y se concentra al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (250 gramos) (CH2CI2/MeOH, 99/1) proporciona el compuesto del título: ES- S: 287.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.99 minutos (Sistema 1); Rf = 0.47 (CH2CI2/ eOH , 98/2). (4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il -amina.
Una mezcla de (4-metoxi-fenil)-tiourea (3.0 gramos, 16.5 milimoles) y una solución acuosa al 45 por ciento de cloro-acetaldeh ido (12 mililitros, 82.4 milimoles, 5.0 equivalentes) en EtOH (23 mililitros), se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución color naranja oscuro resultante se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. Entonces se agrega NaHC03 al residuo oleoso, hasta que cesa el desprendimiento de C02, y se forma un precipitado beige. El producto se recolecta mediante filtración al vacío, se lava completamente con agua (600 mililitros), y se seca al vacío. Compuesto del título: ES-MS: 207.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 5.32 minutos (Sistema 1); R, = 0.17 (CH2CI2/MeOH, 95/5).
Ejemplo 12: 4-( 5 -t i of e n -3-i I -t iazo 1-2 -i I -a m i n o) -f en o I .
El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con dos protocolos alternativos.
Procedimiento A. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 para el 4-{2-[4-(2-pirrolidin-1-iI-etoxi)-fenii-amino]-tiazol-5-ii}-fenol, pero empezando a partir de la (4-metoxi-feniI)-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina (Ejemplo 11), y utilizando 4 equivalentes de BBr3. Compuesto del título: ES-MS: 275.0 [ + H] + ; un solo pico en tR = 6.44 minutos (Sistema 1); Rf = 0.15 (CH2CI2/MeOH, 90/10).
Procedimiento B. Se agregan en secuencia y por goteo Me3S¡Br (1.6 mililitros, 12.2 m ¡limóles, 1.1 equivalentes) y suifóxido de dimetilo (0.87 mililitros, 12.2 milimoles, 1.1 equivalentes), a una solución fría (-35°C) de 3-tiofenil-acetaldehído (1.4 gramos, 11.1 milimoles) en CH3CN (23 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se deja agitándose durante 10 minutos. La mezcla se deja calentar a 0°C, se agita durante 50 minutos, luego se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 10 minutos. Se agrega CH3CN (42 mililitros) a la mezcla de reacción, seguido por la adición de (4-hidroxi-fenil)-2-tiourea (1.86 gramos, 11.1 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 10 minutos, luego se agita durante 15 minutos a 70°C, y durante 1 hora a reflujo. Luego se agrega DIEA (3.8 mililitros, 22.2 milimoles, 2.2 equivalentes), y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2, 100 por ciento, y luego CH2CI2/MeOH, 90/10), para proporcionar el compuesto del título. 3-t¡ofenil-acetaldehído.
Se agrega peryodinano Dess-Martin (14 gramos, 33 milimoles) a una mezcla de 2-(3-tienil)-etanol (4.0 mililitros, 36 milimoles, 1.10 equivalentes) y NaHC03 (2.8 gramos, 33 milimoles) en CH2CI2 (132 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego la mezcla se filtra, y el filtrado se carga directamente sobre una columna de cromatografía. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI3/Et20, 95/5) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro. título: un solo pico en tR = 2.67 minutos 0.53 (CH2CI2/Et20, 95/5).
Ejemplo 13: G4 - ( 2 -d i m et i I -a m i n o -et o x i ) -f e n i II - ( 5 -t i of e n -3 ¦ i I - 1 i a z o 1 - 2 - i ? - a m i n a .
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir del 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il-amino)-fenol (Ejemplo 12), y utilizando clorhidrato de 1-cloro-2-dimetil-amino-etano. Compuesto del título: ES-MS: 346.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 5.89 minutos (Sistema 1); Rf = 0.34 (CH2CI2/MeOH, 90/10).
Eiem p lo 14: r4-(3-d¡metil-amino-propoxí)-fenin-(5-tiofen- 3-il-tiazol-2-il)-amina. compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fen¡l]-t¡azol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir del 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il-amino)-fenol (Ejemplo 12). Compuesto del título: ES-MS: 346.0 [ + H] + ; un solo pico en tR = 6.16 minutos (Sistema 1); Rf = 0.12 (CH2CI2/ eOH, 85/ 5).
Ejemplo 15: G4-( 2 -p i r ro I i d i n - 1 - i I -et o xi ) -f e n i ? -( 5 -t i of e n -3 ¦ il-tiazol-2-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino-p ro p oxi)-f e n i l]-t iazo l-2-i l}-f e n i l-am i n a , pero empezando a partir del 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il-amino)-fenol (Ejemplo 12), y utilizando clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina. Compuesto del título: ES-MS: 372.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.07 minutos (Sistema 1); R, = 0.30 (C H 2 C 12/M e O H , 80/20).
Ejemplo 16: r4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil1-(5-tiofen-3-i I -t iazo I -2 - i 1 ) -a m i n a .
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino-propox¡)-fenil]-t¡azol-2-¡I}-fen¡I-amina, pero empezando a partir del 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il-amirio)-fenol (Ejemplo 12), y utilizando clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)- iperidina. Compuesto del título; ES-MS: 386.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.26 minutos (Sistema 1); Rf = 0.36 ( C H 2C 12/M e O H , 80/20).
Ejemplo 17: r4-(2-di-ísopropil-amino-etoxi)-fenil 5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir del 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il-amino)-fenol (Ejemplo 12), y utilizando clorhidrato de (2-cloro-etil)-di-isopropil-amina. Compuesto del título: ES-MS: 402.0 [M + H] + ; un solo pico en t R = 6.53 minutos (Sistema 1); Rf = 0.50 (CH2CI2/ eOH, 80/20).
Ejemplo 18: r4-(2-morfolin-4-il-etoxi -fenin-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir dei 4-(5-t¡ofen-3-il-tiazo!-2-il-amino)-fenol (Ejemplo 12), y utilizando clorhidrato de (2-cloro-eti!)-morfolina. La purificación mediante PLC (CH3CN/H20/TFA) proporciona el compuesto del título: ES- S: 388.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 2.80 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 19: (3-dimetil-amino-metil-fenil)-(5-tiofen-3-¡l-tiazol-2-il)-amina.
Se agregan en secuencia y por goteo Me3SiBr (0.23 mililitros, 1.75 milimoles, 1.1 equivalentes) y sulfóxido de dimetilo (0.12 mililitros, 1.75 milimoles, 1.1 equivalentes), a una solución fría (-35°C) de 3-tiofenil-acetalde ído (200 miligramos, 1.59 milimoles) en CH3CN (3.0 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se deja calentar a 0°C, se agita durante 50 minutos, luego se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 10 minutos. Se agrega CH3CN (5.0 mililitros) a la mezcla de reacción, seguido por la adición de (3-dimetil-amino-metil-fenil)-tiourea (Ejemplo 2) (333 miligramos, 1.59 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. La purificación mediante MPLC (CH3CN/H20/TFA) proporciona el compuesto del título: ES- S: 316.0 [ + ?] + ; un solo pico en tR = 3.19 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 20: T4-(4-m eti I -p i pe razi n - 1 -i I ) -f e n i ? -(5-t i of en -3 ¦ i I -ti azo I -2 -i I ) -a m i n a .
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 19 para la (3-dimetil-amino-metil-fenil)-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina, pero empezando a partir del [4-(4-metil-piperazin- -il)-fenil]-tiourea (Ejemplo 5). La purificación mediante MPLC (CH3CN/H20/TFA) proporciona el compuesto del título: ES- S: 357.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 2.82 minutos (Sistema 2); Rf = 0.59 (CH2CI2/ eOH, 90/10).
Ejemplo 21 : G4 ¦ ( 2 -d i et i I -a m i n o -e t o x i) -f e n i ? -f 5 -t i of e n -3 ¦ i I -tiazol-2-il)-am ¡na.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-d¡metil-amino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir del 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il-amino)-fenol (Ejemplo 12), y utilizando clorhidrato de (2-cloro-etil)-dietil-amina. La purificación mediante MPLC (CH3CN/H20/TFA) proporciona el compuesto del título: ES-MS: 374.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.04 minutos (Sistema 2).
Ejem lo 22: {4-r2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi1-fenil)-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimet¡l-amino- propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir del 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-ii-amino)-fenol (Ejemplo 12), y utilizando clorhidrato de 2- (2- el o ro-et i I) - 1 -meti I- pirrolidina. La purificación mediante MPLC (CH3CN/H20/TFA) proporciona el compuesto del título: ES-MS: 386.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.09 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 23: G5 -( 3 -b r o m o -f e n i I ) -t i azo I -2 - i ? -G4-( 2 -d i et i I amino-etoxil-fenill-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetiI-amino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir del 4- [5- (3-b rom o-f e n i I) -ti azo 1-2- i I am i n o]-f en ol , y utilizando clorhidrato de (2-cloro-etil)-dietil-amina. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a 70°C, la purificación del material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 95/5 y luego 90/10) proporciona el compuesto del título: ES-MS: 447.9 [M + 2] + ; un solo pico en tR = 3.77 minutos (Sistema 2); Rf = 0.14 (CH2CI2/ MeOH, 90/10). 4-r5-(3-bromo-fenil)-tiazol-2-ilamino1-fenol.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 12 (Procedimiento B) para el 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il-amino)-fenol, pero empezando a partir del (3-bromo-fenil)-acetaldehído. El compuesto del título; ES-MS: 348.9 [M + 2] + ; un solo pico en tR = 3.92 minutos (Sistema 2); Rf = 0.47 (CH2CI2/MeOH, 90/10). (3-bromo-feníl)-acetaldehído.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 12 (Procedimiento B) para el 3-tio-fenil-acetalde ído, pero utilizando 3-bromo-fenil-etanol. El compuesto del título: ES-MS: 196.9 [ -2]"; un solo pico en tR = 3.89 minutos (Sistema 2); R, = 0.66 (CH2CI2/Et20, 95/5).
Ejemplo 24: G 5 -( 2 -el o ro -f en i h -t i azo I -2 - i ? -G 4-( 2 -d i et i I -amino-etoxi)-fenil]-amina.
El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-t¡azol-2-¡l}-fenil-amina, pero empezando a partir del 4- [5- (2-cl o ro-f eni I) -ti az o I -2- i I a m i no] -f en o I y utilizando clorhidrato de (2-cloro-eti l)-d i eti l-am ina. El compuesto del título: ES-MS: 374.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.17 minutos (Sistema 2); Rf = 0.23 ( C H 2 C 12I M e O H , 90/10). 4-r5-(2-cloro-fenil)-tiazol-2-ilamino1-fenol.
El compuesto se prepara como se describe en el Ejemplo 12 (Procedimiento B) para el 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il-amino)-fenol, pero empezando a partir del (2-cloro-fenil)-acetaldehído. El compuesto del título: ES-MS: 303.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.59 minutos (Sistema 2); Rf = 0.21 (CH2CI2/MeOH, 95/5). (2-cloro-fenil)-acetaldehído.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 12 (Procedimiento B) para el 3-tio-fenil-acetaldehído, pero utilizando 2-cloro-fenil-etanol. El compuesto del título: ES-MS: 152.9 [M-H]"; un solo pico en tR = 3.82 minutos (Sistema 2); Rf = 0.70 (CH2CI2/Et20, 95.5).
Ejemplo 25: T4-(4-m eti I -p i pe razi n ¦ 1 -i I) -f e n i ?-G5-(3 -ti of e n -3-il-fenil)-tíazol-2-¡n-am¡na.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la (5-fenil-tiazol-2-il)-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxl)-fenil]-am¡na, pero utilizando (3-tiofen-3-iI-fenil)-acetaldehído y [4-(4-metil-piperazin-1 -M)-fenil]-tiourea (Ejemplo 5). La purificación mediante MPLC (CH3CN/H20/TFA) proporciona el compuesto del título: ES-MS: 435.0 [M + 3] + ; un solo pico en tR - 3.09 minutos (Sistema 2); Rf = 0.25 (CH2CI2/MeOH, 90/10).
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 12 (Procedimiento B) para el 3-tiofenil-acetaldehído, pero utilizando 2-(3-tiofen-3-il-fenil)-etanol. El compuesto del título: ES- S: 200.9 [ M - H ] " ; un solo pico en tR = 4.53 minutos (Sistema 2); Rf = 0.63 (CH2CI2/Et20, 95/5). 2-(3-tiofen-3-il-fenin-etanol.
Una mezcla de alcohol 3- ro m o-f e n íl i co (1 gramo, 4.97 milimoles), ácido 3-tiofen-borónico (1.9 gramos, 14.9 milimoles, 3.0 equivalentes), Pd(PPh3)4 (172 miligramos, 0.149 milimoles, 0.03 equivalentes) y Na2C03 2 M (10.8 mililitros, 22.4 milimoles, 4.5 equivalentes) en tolueno (40 mililitros) se calienta a reflujo durante 1 hora, bajo una atmósfera de argón. Se permite enfriar a la suspensión resultante a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite, lavando la torta de filtro con CH2CI2 y agua. Las capas se separan. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. La purificación del material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/Et20, 95/5) produce el compuesto del título: ES-MS: 205.5 [M + H] + ; un solo pico en tR = 4.27 minutos (Sistema 2); Rf = 0.32 (CH2CI2/Et20 , 95/5).
Ejemplo 26: G4·( 2 -d i eti I -am i n o -etoxi) -f e n i ? -G5 ¦( 3 -t i of en -3-¡l-fenil¾-tiazol-2-in-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir del 4-[5-(3-tiofen-3-il-fenil)-tiazol-2-il-amino]-fenol, y utilizando clorhidrato de (2-cloro-etíl)-dietil-amina. El compuesto del título: ES-MS: 450.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.98 minutos (Sistema 2); Rf = 0.14 (CH2CI2/MeOH, 90/10). 4-r5-(3-tiofen-3-il-fenil)-tiazol-2-ilam¡no1-fenol.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 12 (Procedimiento B) para el 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il-amino)-fenol, pero empezando a parti.r del (3-tiofen-3-il-fenil)-acetaldehído (Ejemplo 25). El compuesto del título: ES-MS: 350.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 4.16 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 27: G4-( 2-d i meti l-am i n o-etoxi )-2-m eti l-f en i ?-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir del 3-metil-4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenol, y utilizando clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina. El compuesto del título: ES-MS: 360.0 [M + H] + ; un solo pico en t R = 2.78 minutos (Sistema 2); R, = 0.32 (CH2CI2/MeOH, 75/25). 3-metil-4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-ilamino enol.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 para el 4-{2 -[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil-amino]-tiazol 5-il}-fenol, pero empezando a partir de la (4-metox¡-2-metil-fenil)-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina y utilizando 4 equivalentes de BBr3. Compuesto del título: ES-MS: 289.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.33 minutos (Sistema 2); Rf = 0.15 (CH2CI2/MeO H , 95/5). (4-metoxi-2-metil-fenil)-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 12 (Procedimiento B) para el 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il-amlno)-fenol pero empezando a partir del (3-tiofen-3-il-fenil)-acetaldehído (Ejemplo 25), y (4-metoxi-2-metil-fenil)-tiourea. El compuesto del título: ES-MS: 303.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.96 minutos (Sistema 2). (4-metoxi-2-meti'l-fenil)-t¡ ourea, El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la [4-(2-pi rrol ¡din - 1 -il-etoxi)-fenil]-urea, pero utilizando 1 -isotiocianato-4-metoxi-2-metil-benceno. Compuesto del título: ES-MS: 196.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 2.46 minutos (Sistema 2). 1-lsotiocianato-4-metoxi-2-metil-benceno, El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la 1 -[2-(4-¡sotiocianato-fenoxi)-etil]-pirrolidlna, pero utilizando 4-metoxi-2-metil-anilina. Compuesto del título: ES-MS: 180.9 [ + H] + ; un solo pico en tR = 5.56 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 28: 4- ( 3 -d I m e t i I -a m i n o -p r o p o x i ) - 2 -t r i f I u o r o -metil-fen¡n-(5-tiofen-3-il-t¡azol-2-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetiI-amino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-íl}-fenil-am ina, pero empezando a partir del 4-(5-tiofen-3-il-tiazoi-2-ilamino)-3-trifluoro-metil-fenol. El compuesto del título: ES-MS: 427.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.3 minutos (Sistema 2); Rf = 0.18 (CH2CI2/MeOH, 90/10). 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-ilamino)-3-trifluoro-metil-fenol.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 para el 4-{2-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etox¡)-fenil-am¡no]-tiazol-5-il}-fenol, pero empezando a partir de la (4-metoxi-2-trifluoro-metil-fenil)-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina, y utilizando 4 equivalentes de BBr3. Compuesto del título: ES-MS: 342.9 [ + H] + ; un solo pico en tR = 3.71 minutos (Sistema 2); Rf = 0.47 (CH2CI2/MeOH , 90/10). (4-metoxi-2-trifluoro-metil-fenil)-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-¡D-amina.
El compuesto dei título se prepara como se describe en el Ejemplo 12 (Procedimiento B) para el 4 - ( 5 -tiofen-3-il-tiazol-2-il-amino)-fenol, pero empezando a partir de la (4-metoxi-2-trifluoro-metil-fenil)-tiourea. Después de la adición de la tiourea, la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 30 minutos. La mezcla se calienta a 70°C durante 16 horas, después de la adición de DIEA. El compuesto del título: ES-MS: 357.0 [ + H] + ; un solo pico en tR = 4.36 minutos (Sistema 2); Rf = 0.56 (CH2CI2/MeOH , 95/5). (4-metoxi-2-metil-fenih-tíourea.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la [4- (2- p i rrol id i n- 1 - i l-etoxi)-fenil]-urea, pero utilizando 1-isotiocianato-4-metoxi-2-trifluoro-met i l-benceno. Compuesto del título: ES-MS: 251.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.13 minutos (Sistema 2). 1-isotiocianato-4-metoxi-2-tr¡fluoro-metil-benceno.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la 1-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-pirrolidina, pero utilizando 4-metoxi-2-trifluoro-metil-anilina. Compuesto del título: 1 H RMN [400 MHz, (CD3)2SO]: 7.70 - 7.55 (m, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 2H), 3.28 (s, 3H); un solo pico en t R = 5.61 minutos (Sistema 2). 4-metoxi-2-trifIuoro-metil-aniIina.
Una mezcla de 4-metoxi-1 -nitro-2-triflu oro-metil-benceno (4.9 gramos, 22.2 milimoles) y paladio al 5 por ciento sobre carbón (210 miligramos) en EtOH (28 mililitros) se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La suspensión resultante se filtra a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título: ES-MS: 192.0 [M] + ; un solo pico en tR = 3.55 minutos (Sistema 2). 4-metoxi-1-nitro-2-trifluoro-metil-benceno.
Una mezcla de 5-cloro-2-nitro-benzo-trif luoruro (5 gramos, 22.2 milimoles) y NaOMe 0.5 M (en MeOH) se agita durante 15 horas a reflujo. Después de remover el solvente, el residuo de diluye con H20 (40 mililitros) y se extrae con CH2CI2 (150 mililitros, 3 veces). La fase orgánica se lava con H20 (30 mililitros) y salmuera (30 mililitros), se seca (Na2S04), se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título: ES-MS: 221.0 [M]"; un solo pico en tR = 4.72 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 29: G4 -( 2 -d i m et i I -a m i n o -et ox i ) -2 -t r ¡ f I u o r o -m e t i I -fenil1-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir de 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-ilamino)-3-trifluoro-metil-fenol (Ejemplo 28) y utilizando clorhidrato de ( 2 - c I o ro - e t i I ) -dimetil-amina. El compuesto del título: ES-MS: 413.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.17 minutos (Sistema 2); Rf = 0.22 (CHzClz/MeOH, 90/10).
Ejemplo 30: r4-(2-dietil-amino-etox¡¾-2-trifluoro-metil-fenil]-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-d im eti l-am ino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir del 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-llam¡no)-3-trifluoro-met¡l-fenol (Ejemplo 28), y utilizando clorhidrato de (2-cloro-etil)-dietil-amina. El compuesto del título: ES-MS: 441.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.41 minutos (Sistema 2); Rf = 0.25 (CH2CI2/MeOH, 90/ 0).
Ejemplo 31: r4-(2-d¡-isopropil-amino-etoxi)-2-trifluoro-metil-fenin-(5-tiofen-3-il-t¡azol-2-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-dimeti!-amino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-amina, pero empezando a partir de! 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-iIamino)-3-trifluoro-metil-fenol (Ejemplo 28) y utilizando clorhidrato de (2-cloro-etil)- di-isopropil-amina. El compuesto del título: ES-MS: 469.9 [ + H] + ; un solo pico en tR = 3.67 minutos (Sistema 2); Rf = 0.38 (CH2CI2/ eOH, 90/10).
Ejemplo 32: G4-(2-? i rro I i d i n -1 -i I -etoxi )-2-tr if I u o ro -m et i I -fen¡n-(5-tiofen-3-¡l-t¡azol-2-il)-am¡na.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8 para la {5-[4-(3-d im eti l-am ino-propoxi)-fenil]-tiazol-2-il}-fenil-am ina, pero empezando a partir del 4-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-ilamino)-3-trifluoro-metil-fenol (Ejemplo 28), y utilizando clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina. El compuesto del título: ES-MS: 439.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.36 minutos (Sistema 2); Rf = 0.22 (CH2CI2/MeOH, 90/10).
PIRAZOLES Esquema Sintético General Ejemplo 33: ( 5-f en ¡ 1 -1 H - p i razo I -3 -i 1 )-G4-( 2-p i rro 1 i d i n -1 -i 1 -etox ¡ )-f e n i H -a m i n a.
Se agrega por goteo NaH (55 por ciento, 105 miligramos, 2.41 milimoles) a una solución fría (0°C) de acetofenona (285 microlitros, 2.41 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (3 mililitros). Se remueve el baño frío y se agrega por goteo una solución de 1 -[2-(4-¡sotiocianato-fenoxi)-etiI]-pirrolidina (ver el intermediario del Ejemplo 1) (600 miligramos, 2.41 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) al matraz de reacción. La mezcla oscura resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega CH3I (153 microlitros, 2.41 milimoles). La mezcla de reacción se deja agitándose durante 3 horas adicionales, y luego se vierte en agua fría (0-5°C). El producto se extrae en CH2CI2. La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra al vacío. La purificación del material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100 gramos) (CH2CI2/MeOH, 95/5 ? 90/10) proporciona 197 miligramos de la 3-metil-sulfanil-1-fenil-3-[4-(2-p¡rrolidin-1-il-etoxi)-fenil-amino]-propenona impura. Una mezcla de propenona impura (197 miligramos, 0.517 milimoles) y monohidrato de hidrazina (38 microlitros, 0.775 milimoles, 1.5 equivalentes) en EtOH (1.6 mililitros) se calienta a 80°C durante 17 horas en un tubo sellado, bajo una atmósfera de argón. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación (CH3CN/H20/TFA) para proporcionar el compuesto del título: ES- S: 349.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.11 minutos (Sistema 1 ) .
Ejemplo 34: G 4-( 2 -p i r ro l i d i n - 1 - i l -et o x i ) -f e n i ? -( 5 -t i of e n -3 -il-1H-pirazol-3-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando 3-a cet i l-t iof en o . Compuesto del título: ES-MS: 355.0 [M + H] + ; un solo pico en t R = 5.93 minutos (Sistema 1).
Ejem lo 35: r4-(2-d¡metil-amino-etoxi)-fenil1-(5-tiofen-3- il-1H-pirazol-3-il)-amina. compuesto título se prepara como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando 3-acetil-tiofeno y [2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etiI]-d¡metil-amina (Ejemplo 6). Compuesto del título: ES- S; 329.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 5.57 minutos (Sistema 1).
Eiem pío 36: r4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenin-(5-tiofen- 3-il-1H-pirazol-3-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando 3-acetil-tiofeno y [3-(4-isotiocianato-fenoxi)-propil]-dimetil-amina. Compuesto del título: ES-MS: 343.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 5.76 minutos (Sistema 1 ). r3-(4-isotíocíanato-fenoxi)-propin-dimetn-amtna El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la 1-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-pirrolidina, pero utilizando la 4-(3-dimetil-amino-pro oxi)-fenil-amina. Compuesto del título: ES-MS: 237.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.91 minutos (Sistema 1).
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-amina, pero utilizando clorhidrato de 1-cloro-3-d¡metil-amino-propano. Después de 1.3 horas de agitación a 75°C (temperatura del baño de aceite) y del procesamiento usual, la purificación del material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (157 gramos) (C H 2 C I2/MeO H , 50/50) proporciona el compuesto del título como un aceite color café oscuro: ES-MS: 195.0 [M + H] + ; Rf = 0.13 ( C H 2 C 12/E t O H , 50/50).
Ejemplo 37: G4-? 2-d ietil -am i n o-etoxi) -f en i ? -(5-tiof en -3-í I - 1H-pirazol-3-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando 3-acetil-tiofeno, y d i eti I- [2- (4- isot i oci a n ato-f en oxi ) -et i I]- a m i n a . Compuesto del título: ES-MS: 357.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 5.94 minutos (Sistema 1 ) .
Dietil-r2-(4-isotiocianato-fenoxil-et¡n-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la 1 -[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-plrrolidina, pero utilizando 4-(2-d¡et¡l-amino-etoxi)-fenil-amina. Compuesto del título: ES-MS: 251.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.99 minutos (Sistema 1). 4-(2-dietil-amino-etoxi)-fenil-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 para la 4-(2-pirrolidin-1-il-etox¡)-fenil-amina, pero utilizando clorhidrato de (2-cloro-eti l)-dietil-amina. Después de 1 hora agitando a temperatura ambiente y del procesamiento usual, la purificación del material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (179 gramos) (C H 2 C l2/ e O H , 80/20 ? 70/30) proporciona el compuesto del título como un aceite color café oscuro: ES- S: 209.2 [M + H] + ; Rf = 0.21 (C H 2 C 12/M e O H , 70/30).
Ejemplo 38: r5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirazo -3-m-fenil amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando 2-cloro-acetofenona e isotiocianato de fenilo. Compuesto del título: ES-MS: 270.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.90 minutos (Sistema 3).
Ejemplo 39: G5-(2-? l o ro -f en i I ) - 1 H -p i razo I -3 -i ? -T4-(4-m et ¡ I piperazin-l-iP-fenill-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando 2-cloro-acetofenona y 1 -(4-isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina (Ejemplo 5). Compuesto del título: ES-MS: 368.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 5.50 minutos (Sistema 3).
Ejemplo 40: G4 -(2 -d i e t i I -a m ¡ n o -e tox i ) -f e n i ? -(5 -t i of e n -2 - i I -1H-pirazol-3-il)-amina.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando 2-acetil-tiofeno y dietil-[2-(4-¡sotiocianato-fenoxi)-etil]-amina (Ejemplo 37). Compuesto del título: ES-MS: 357.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 2.98 minutos (Sistema 2); f = 0.11 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
Ejemplo 41: Tabletas que comprenden a los compuestos dé la fórmula I. Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I de los Ejemplos 1 a 40, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Com posición : Ingrediente Activo 100 mi ¡gramos Lactosa cristalina 240 mi ¡gramos Avicel 80 mi ¡gramos PVPPXL 20 m i ¡gramos Aerosíl 2 mi ¡gramos Estearato de magnesio 5 m i iqramos 447 m i ¡gramos Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, Stempeldurchmesser, 10 milímetros). Avicel es celulosa micro-cristalina (FMC, Filadelfia, EUA). PVPPXL es polivinií-poiipirrolidona, reticulada (BAFS, Alemania). Aerosíl es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).
Ejemplo 42: Cápsulas. Se preparan cápsulas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I dados en los Ejemplos 1 a 40, de la siguiente composición, de acuerdo con los procedimientos convencionales: Com posición : Ingrediente Activo 100 miligramos Avi ce I 200 miligramos PVPPXL 15 miligramos Aerosil 2 miligramos Estearato de magnesio 1.5 miligramos 318.5 miligramos La fabricación se hace mezclando los componentes rellenándolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.
Ejemplo 43: Inhibición de la actividad de quinasa de proteína tirosina de Flt-3.
Las pruebas de inhibición se llevan a cabo como se describe anteriormente. Los valores I C 5 o para algunos de los compuestos de la fórmula I se dan más adelante: Com puesto del FIt-3 Ejemplo Número ??e?[µ ] 1 0.041 5 0.024 7 0.035 12 0.034 16 0.022 34 0.082 37 0.031

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: en donde: Q es S, y X es C, ó Q es CH, y X es N; es fenilo ¡nsustituido o sustituido; y R2 es arilo o heteroarilo insustituido o sustituido; o una sal del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Q es S, y X es C, ó Q es CH, y X es N; R, es fenilo que está opcionalmente sustituido por hídroxilo, alcoxilo inferior, p i r ro I i d i n i I- a I c ox i I o inferior, piperidinil-alcoxilo inferior, m o rf o I i n i l-al coxi I o inferior, N,N-d i - a I q u i I o inferió r-am i no-alquilo inferior, N,N-di-alqu¡lo inferior-amino-alcoxilo inferior, o alquilo ¡nferior-piperazinilo; y R2 es tio fenilo o fenilo que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o N,N-di-alquilo inferior-amino-alcoxilo inferior; o una sal del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: Q es S , y X es C, ó Q es CH, y X es N; R, es fenilo que está o p ci on al m ent e sustituido por uno o más radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, pirrolidinil-alcoxilo inferior, en donde la fracción de p i rro I i d i n i I o está opcionalmente sustituida por alquilo inferior, piperidinil-alcoxilo inferior, morfolinil-alcoxilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N , N -d i-a I q u i I o inferior-amino-alcoxilo inferior, y alquilo inferior-piperazinilo; y R2 es tiofenilo o fenilo que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o N , N - d i -alquilo inferior-amino-alcoxilo inferior; o una sal del mismo.
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (5-fenil-tiazol-2-il)-[4-(2-pirrol¡din-1-il-etoxi)-fenil]-amina; (3-dimetil-amino-metil-fenil)-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina; [5-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-¡l]-[4-(2-pirrol¡din-1-il-etoxi)-f e n i I ] - a m i n a ; (4-metoxi-fen¡l)-[5-(4-inetoxi-fen¡l)-tiazol-2-¡l]-amina; [5-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-f e n i I ] - a m i n a ; [4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi-fen¡l)-t¡azoI-2-i l]-am i n a ; 4-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-fenol; {5-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fen¡l]-tiazol-2-il}-fen¡l-amina; 4-[5-(3-metoxi-fen¡l)-tiazol-2-ilam¡no]-fenol; 4-[5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-[4-(2-pirrol¡din-1-¡l-etoxi)-fenil]-amina; (4-metoxi-fenil)-(5-t¡ofen-3-il-t¡azol-2-il)-am¡na; 4-(5-tiofen-3-¡l-tiazol-2-il-amino)-fenol; [4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-(5-t¡ofen-3-il-tiazol-2-il)-amina; [4-(3-d¡metil-amino-propoxi)-fenil]-(5-t¡ofen-3-¡l-tiazol-2-il)-amina; [4-(2-pirrolidin-1-¡l-etoxi)-fen¡l]-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina; [4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina; [4-(2-di-¡sopropil-amino-etoxi)-fenil]-(5-tiofen-3-il-tiazol-2- i I ) - a m i n a ; [4-(2-morfol¡n-4-¡l-etox¡)-fenil]-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina; (5-fenil-1H-pirazol-3-il)-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina; [4-(2-pirrolidin-1-ll-etoxi)-fenil]-(5-tiofen-3-il-1H-pirazol-3-il)-amina; [4-(2-dimetil-am¡no-etoxi)-fenil]-(5-tiofen-3-il-1H-pirazol-3-¡ I ) - a m i n a ; [4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-(5-tiofen-3-¡l-1H-pirazol-3-i I ) - a m i n a ; [4-(2-d¡etil-amino-etoxi)-fen¡l]-(5-tiofen-3-il-1H-p¡razol-3-il)-amina; [5-(2-cloro-fen¡l)-1H-pirazol-3-il]-fenil-amina; [5-(2-cloro-fenil)-1H-pirazol-3-¡l]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en ; (3-dimetil-amino-metil-fenil)-(5-tiofen-3-il-ttazol-2-il)-amína; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina; [4-(2-dietil-amino-etoxi)-fenil]-(5-tiofen-3-iI-tiazol-2-il)- amina; {4-[2-(1-metil-p¡rrol¡din-2-il)-etoxi]-fenil}-(5-tiofen-3-il-tiazoI 2-il)-amina; 4-[[3-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-propil]-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il) am¡no]-fenol; [5-(3-bromo-fen¡l)-t¡azol-2-il]-[4-(2-dietil-amino-etoxi)-fenil}-amina; [5-(2-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-[4-(2-dietil-amino-etoxi)-fenil]-amina; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-[5-(3-tiofen-3-il-fenil)-tiazol-2-il]-amina; [4-(2-dietil-amino-etoxi)-fenil]-[5-(3-t¡ofen-3-il-fenil)-tiazol-2 il]-amina; [4-(2-dimetil-amino-etoxi)-2-metiI-fenil]-(5-tiofen-3-il-tiazo!- 2- il)-amina; 4-(3-dimetil-amino-propoxi)-2-trifluoro-meti!-fenil]-(5-tiofen- 3- i!-tiazol-2-il)-amina; [4-(2-dimetil-amino-etoxi)-2-tr¡fluoro-metil-fenü]-(5-tiofen-3-¡l-tiazol-2-il)-amina; [4-(2-dietil-amino-etoxi)-2-trifluoro-metil-fenil]-(5-tiofen-3-il-t i a z o I - 2 - i I ) - a m i n a ; [4-(2-di-isopro il-amino-etoxi)-2-trifluoro-metil-fenil]-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-iI)-amina; [4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-2-trifluoro-metil-fenil]-(5-tiofen-3- i I - 1 i a z o I - 2 - i I ) - a m i n a ; [4-(2-dieí¡l-amino-etoxi)-fen¡l]-(5-t¡ofen-2-il-1 H-p¡razol-3-il)- amina; y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
6. Un compuesto de la fórmula l, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
7. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad prol ¡ferati va.
9. El uso de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responsa a la inhibición de la qulnasa Flt-3.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o de una sal de este compuesto, caracterizado porque: (a) con e! objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde Q es S y X es C, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde R-, es como se define para un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula R2- C H (H a I)- C ( = 0)-H , en donde Hal es halógeno, y R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 ; (b) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R? es fenilo sustituido por alcoxilo inferior insustituido o sustituido, en donde el fenilo puede estar además opcionalmente sustituido, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula III: en donde R,, Q, y X tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, y el anillo de fenilo del compuesto de la fórmula III, en adición al grupo hidroxilo, puede estar además o pci o n a I m e n te sustituido, con halo-alquilo inferior, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida; (c) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es fenilo sustituido por alcoxilo inferior insustituido o sustituido, en donde el fenilo puede estar además opcionalmente sustituido, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV: en donde R2, Q, y X tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, y el anillo de fenilo del compuesto de la fórmula III, en adición al grupo hidroxilo, puede estar además opcionalmente sustituido, con halo-alquilo inferior, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida; (d) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde Q es S y X es C, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V: en donde Hal es halógeno, y es como se define para un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 , con 2-B(OH)2, en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula i, de acuerdo con la reivindicación 1 ; o (e) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde Q es CH y X es N, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI: en donde R^ y R2 tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 , con hidrazina; en donde los grupos funcionales que estén presentes en los compuestos de partida de los procesos (a) a (e) y no se pretenda que tomen parte en la reacción, están presentes en una forma protegida si es necesario, y se disocian los grupos protectores que estén presentes, en donde estos compuestos de partida también pueden existir en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal y de que sea posible una reacción en forma de sal; y, si así se desea, un compuesto de la fórmula I obtenido de esta manera se convierte en otro compuesto de la fórmula I; un compuesto libre de la fórmula I se convierte en una sal; una sal obtenida de un compuesto de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal; y/ o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales.
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