JP2003509342A - チロシンキナーゼ阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を阻害、調節および／または調整する化合物；その化合物を含む組成物；ならびにそれらを用いて、哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍成長、アテローム性動脈硬化、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症疾患などのチロシンキナーゼ依存性の疾患および状態を治療する方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本願は、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）下に、１９９９年９月１０日出願の米国暫
定特許出願６０／１５３３４８号からの優先権を主張するものである。

【０００２】 （技術分野） 本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を阻害、調節および／または調整する化
合物；その化合物を含む組成物；ならびに哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍
成長、アテローム性動脈硬化、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患な
どのチロシンキナーゼ依存性の疾患および状態の治療へのそれらの使用方法に関
するものである。

【０００３】 （背景技術） チロシンキナーゼは、蛋白基質におけるアデノシン３リン酸の末端リン酸基の
チロシン残基への転移を触媒する種類の酵素である。チロシンキナーゼは、基質
リン酸化によって、多くの細胞機能における信号伝達で非常に重要な役割を果た
す。信号伝達の詳細な機序についてはまだ不明であるが、チロシンキナーゼは細
胞増殖、発癌および細胞分化において重要な寄与因子であることが明らかになっ
ている。

【０００４】 チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型に分類することができる。受
容体型チロシンキナーゼは細胞外、膜横断および細胞内の部分を有し、非受容体
型チロシンキナーゼは全体が細胞内である。

【０００５】 受容体型チロシンキナーゼは、多様な生理活性を有する多数の膜横断受容体を
から構成されている。実際、約２０種類の異なる受容体型チロシンキナーゼのサ
ブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーと称されるある種のチロ
シンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４
からなる。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ−
α、アンフィレグリン（amphiregulin）、ＨＢ−ＥＧＦ、β−セルリン（betace
llulin）およびヘレグリン（heregulin）などがある。これらの受容体型チロシ
ンキナーゼの別のサブファミリーはインシュリンサブファミリーであり、それに
はＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒなどがある。ＰＤＧＦサブファミリ
ーには、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−
ＩＩなどがある。次に、キナーゼ挿入領域受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ
−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロ
シンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦお
よびＦＬＫファミリーは通常、これら２群が類似していることから、それらをま
とめて考慮される。受容体型チロシンキナーゼに関する詳細な議論については、
プロウマンらの報告を参照する（Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994）
（引用によって本明細書に組み込まれる）。

【０００６】 非受容体型チロシンキナーゼも多くのサブファミリーからなり、それにはＳｒ
ｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、
Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫなどがある。これらの各サブファミリーはさらに
、各種受容体に細分される。例えばＳｒｃサブファミリーは最大のものの一つで
あり、それにはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆ
ｇｒおよびＹｒｋなどがある。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連
していた。非受容体型のチロシンキナーゼについての詳細な議論に関しては、ボ
ーレンの報告を参照する（Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)）（引用によ
って本明細書に組み込まれる）。

【０００７】 受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼが、癌、乾癬および過免
疫応答などの多くの病的状態に至る細胞信号伝達経路において示唆されている。

【０００８】 いくつかの受容体型チロシンキナーゼおよびそれに結合した成長因子が、血管
新生において何らかの役割を果たすことが示唆されている。ただし、一部のもの
は間接的に血管新生を促進し得る（Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:
895-898, 1995）。そのような受容体型チロシンキナーゼの一つは胎児肝臓キナ
ーゼ１すなわちＦＬＫ−１である。ＦＬＫ−１のヒト類縁物は、キナーゼ挿入物
領域含有受容体ＫＤＲであり、それは高親和力でＶＥＧＦに結合することから、
血管内皮細胞成長因子受容体２すなわちＶＥＧＦＲ−２とも称される。最後に、
この受容体のマウス型も、ＮＹＫと称されている（Oelrichs et al., Oncogene
8(1): 11-15, 1993）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、ならび
にそれぞれ血管形成および血管新生と称される血管の形成および発生において重
要な役割を果たすリガンド−受容体ペアである。

【０００９】 血管新生は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の過剰活動を特徴とする。ＶＥＧ
Ｆは実際には、リガンドのファミリーからなる（Klagsburn and D′Amore, Cyto
kine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996）。ＶＥＧＦは、高親和性膜
に広く存在するチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細
胞成長因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）とも称される関連するｆｍｓ様チロシン
キナーゼ−１に結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験から、各受容
体が血管新生の各種側面に寄与することが明らかになっている。ＫＤＲはＶＥＧ
Ｆの有糸分裂性機能に介在し、Ｆｌｔ−１は細胞接着に関連するものなどの非有
糸分裂性機能を調節するように思われる。そこでＫＤＲを阻害することで有糸分
裂ＶＥＧＦ活性のレベルが調節される。実際に腫瘍成長が、ＶＥＧＦ受容体拮抗
薬の抗血管新生効果に対して感受性であることが明らかになっている（Kim et a
l., Nature 362, pp. 841-844, 1993）。

【００１０】 従って、固形腫瘍はその成長を支援するのに必要な血管形成を血管新生に依存
することから、チロシンキナーゼ阻害薬によってその腫瘍を治療することができ
る。その固形腫瘍には、組織球性リンパ腫、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉
頭の癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌のような肺の癌などがある。別の例とし
ては、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子（例：Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現また
は活性化が認められる癌などがある。そのような癌には、膵臓癌および乳癌など
がある。従って、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、その酵素に依存する増
殖性疾患の予防および治療において有用である。

【００１１】 ＶＥＧＦの血管新生活性は腫瘍に限定されるものではない。ＶＥＧＦは、糖尿
病性網膜症において、網膜または網膜付近で生じる血管新生活動のほとんどに関
与する。この網膜における血管成長は視力低下を生じ、それによって失明に至る
。眼球ＶＥＧＦ ｍＲＮＡおよび蛋白は、新血管形成を起こす霊長類での網膜静
脈閉塞およびマウスでのｐＯ_２レベル低下によって増加する。抗ＶＥＧＦモノク
ローナル抗体の眼球内注射またはＶＥＧＦ受容体の免疫融合（immunofusion）に
より、霊長類モデルおよび齧歯類モデルの両方における眼球新血管形成が阻害さ
れる。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘発の原因とは無関係に、眼球ＶＥ
ＧＦの阻害は、この疾患の治療に有用である。

【００１２】 ＶＥＧＦの発現は、壊死領域に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域でも
大幅に増加する。ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよび突然変
異体ｐ５３（いずれも標的とする癌に関連する）の発現によっても上昇する。モ
ノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の成長を阻害す
る。その同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し続けるが、前記抗体によ
ってその有糸分裂速度は低下しない。従って、腫瘍由来のＶＥＧＦは自己分泌有
糸分裂因子として機能しない。従ってＶＥＧＦは、それのパラクリン血管内皮細
胞走化活性および有糸分裂活性を介して血管形成を促進することで、in vivoで
の腫瘍成長に寄与する。それらのモノクローナル抗体はさらに、無胸腺マウスで
の代表的には血管形成が不十分なヒト結腸癌の成長を阻害し、接種細胞から生じ
る腫瘍の数を低下させる。

【００１３】 切断によって細胞質チロシンキナーゼ領域を除去するが膜アンカーは保持した
マウスＫＤＲ受容体相同体であるＦｌｋ−１のＶＥＧＦ結合構築物Ｆｌｔ−１の
ウィルス発現により、恐らくは膜全体に存在する内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘ
テロダイマー形成の陰性機序が支配的であることで、マウスでの可移植性神経膠
芽細胞腫の成長が実質的に停止する。通常はヌードマウスでの固形腫瘍として成
長する胚幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされると、検出可
能な腫瘍を産生しない。総合すると、これらのデータは、固形腫瘍の成長におけ
るＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲおよびＦｌｔ−１の阻害は病的血管新生
において示唆されており、腫瘍成長が血管新生に依存することが知られているこ
とから、これらの受容体は、血管新生が全体的な病理の一部である疾患、例えば
炎症、糖尿病性網膜血管形成、ならびに各種形態の癌の治療において有用である
（Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991）。

【００１４】 従って、チロシンキナーゼの信号伝達を特異的に阻害、調節および／または調
整する小型の化合物を確認することが望まれ、それが本発明の目的である。

【００１５】 （発明の開示） 本発明は、受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼの信号伝達を
阻害、調整および／または調節することができる化合物に関する。本発明の１実
施態様は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の医薬的に許容される塩および
立体異性体によって示される。

【００１６】

【化４】

【００１７】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の化合物はキナーゼ類の阻害において有用であり、下記式Ｉの化合物あ
るいはその化合物の医薬的に許容される塩または立体異性体によって示される。

【００１８】

【化５】 式中、 Ｘ−ＷはＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり； ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^４であり； ＺはＮまたはＣ−Ｒ^４であり； ＱはＯまたは非存在であり； Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）パーフルオロアルキル、 ３）ＯＨ、 ４）ＣＮ、 ５）ハロゲン、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_８）シクロアルキル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、 １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ複素環または、 １２）ＮＲ^ａＲ^ｂ から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル
、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ^７から
選択される１以上の置換基で置換されていても良く； Ｒ^４は、Ｈ、アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５は、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_２Ｒ^ｃ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＲ^ｃ（ｒは０または１である）または ４）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり； Ｒ^６は、 １）アリール、 ２）ＣＮ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、 ４）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、 ５）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ６）（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、 ７）（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルおよび ８）複素環 であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、シク
ロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ^７から選択さ
れる１以上の置換基で置換されていても良く； Ｒ^７は、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮまたは １３）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素
環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換されていて
も良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールまたは ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複
素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良
く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の
別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており
；その単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１以上の置換基で置
換されていても良く； Ｒ^ｃは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、アリールま
たは複素環であり； Ｒ^ｄは、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１
である）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜Ｃ _６ ）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜
Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである。

【００１９】 本発明の別の実施態様は、 Ｘ−ＷがＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり； ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^４であり； ＺがＮまたはＣ−Ｒ^４であり； ＱがＯまたは非存在であり； Ｒ^１が １）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）パーフルオロアルキル、 ２）ＯＨ、 ３）ＣＮ、 ４）ハロゲン、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_８）シクロアルキル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ複素環または、 １１）ＮＲ^ａＲ^ｂ から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル
、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ^７から
選択される１以上の置換基で置換されていても良く； Ｒ^２がＲ^１またはＨであり； Ｒ^４が、Ｈ、アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５が、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_２Ｒ^ｃ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＲ^ｃ（ｒは０または１である）または ４）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり； Ｒ^６がＣＮまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂであり； Ｒ^７が、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮまたは １３）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素
環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換されていて
も良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールまたは ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複
素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良
く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の
別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており
；その単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１以上の置換基で置
換されていても良く； Ｒ^ｃが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、アリールま
たは複素環であり； Ｒ^ｄが、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１
である）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜Ｃ _６ ）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜
Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである上記の式Ｉの化合物あるいはその化合
物の医薬的に許容される塩または立体異性体である。

【００２０】 本発明のさらに別の実施態様は、ＺがＣ−Ｒ^４であり；ＹがＳであり；Ｘ−Ｗ
がＣ−Ｃであり；Ｑが非存在である直前に記載の化合物である。

【００２１】 特許請求の範囲に含まれるものには、 Ｒ^１が １）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）パーフルオロアルキル、 ２）ＯＨ、 ３）ＣＮ、 ４）ハロゲン、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ複素環または、 １１）ＮＲ^ａＲ^ｂ から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル
、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ^７から
選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^２がＲ^１またはＨであり； Ｒ^４が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５が、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_２Ｒ^ｃ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＲ^ｃ（ｒは０または１である）または ４）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり； Ｒ^６がＣＮであり； Ｒ^７が、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮまたは １３）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素
環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１、２または３個の置換基で置換
されていても良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールまたは ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複
素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１、２または３個の置換基で置換され
ていても良く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の
別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており
；その単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１、２または３個の
置換基で置換されていても良く； Ｒ^ｃが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたはアリー
ルであり； Ｒ^ｄが、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１で
ある）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソおよびＳ（Ｏ
）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_３〜Ｃ_６ ）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜Ｃ _６ ）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜
Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである化合物がある。

【００２２】 さらに別の実施態様は、 Ｒ^１が、Ｒ^７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い
（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂであり； Ｒ^２が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルコキシであり； Ｒ^４が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは
ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^６がＣＮであり； Ｒ^７が、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮ、 １３）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素
環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１個または２個の置換基で置換さ
れていても良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールおよび ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキ
ル、複素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されて
いても良く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原
子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式
または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１個または２個の置換基で置換さ
れていても良く； Ｒ^ｃが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたはアリー
ルであり； Ｒ^ｄが、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１で
ある）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソおよびＳ（Ｏ
）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_３〜Ｃ_６ ）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ _０ 〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（
Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである上記の化合物である。

【００２３】 本発明の別の実施態様は、 Ｘ−ＷがＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり； ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^４であり； ＺがＮまたはＣ−Ｒ^４であり； ＱがＯまたは非存在であり； Ｒ^１が、Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ（ｒおよびｓは独立に０または１である
）で置換されており、Ｒ^７から選択される１以上の置換基で置換されていても良
い（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであり； Ｒ^２が、 １）Ｈ、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）パーフルオロアルキル、 ３）ＯＨ、 ４）ＣＮ、 ５）ハロゲン、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_８）シクロアルキル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、 １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ複素環および、 １２）ＮＲ^ａＲ^ｂ から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル
、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ^７から
選択される１以上の置換基で置換されていても良く； Ｒ^４が、Ｈ、アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５が、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_２Ｒ^ｃ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＲ^ｃ（ｒは０または１である）および ４）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され； Ｒ^６が、 １）アリール、 ２）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、 ３）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ４）（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、 ５）（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルおよび ６）複素環 から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール
、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ^７から
選択される１以上の置換基で置換されていても良く； Ｒ^７が、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキルおよび ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮ、 １３）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール
、複素環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換され
ていても良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールおよび ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキ
ル、複素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換されてい
ても良く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の
別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており
；その単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１以上の置換基で置
換されていても良く； Ｒ^ｃが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、アリールま
たは複素環であり； Ｒ^ｄが、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１
である）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜Ｃ _６ ）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜
Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである上記の式Ｉの化合物あるいはその化合
物の医薬的に許容される塩または立体異性体によって示される。

【００２４】 さらに別の実施態様は、ＺがＣ−Ｒ^４であり；ＹがＳであり；Ｘ−ＷがＣ−Ｃ
であり；Ｑが非存在である直前に記載の式Ｉの化合物である。

【００２５】 本発明の範囲には、 Ｒ^１が、Ｒ^７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い
（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂであり； Ｒ^２が、 １）Ｈ、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）ＯＨ、 ４）ＣＮ、 ５）ハロゲン、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、 １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリールおよび １１）ＮＲ^ａＲ^ｂ から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル
、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはＲ^７から選択され
る１個または２個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^４が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５が、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_２Ｒ^ｃ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＲ^ｃ（ｒは０または１である）および ４）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され； Ｒ^６が、 １）フェニルまたはナフチルと定義されるアリール、 ２）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ３）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ４）（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、 ５）（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルおよび ６）複素環 から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール
、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ^７から
選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^７が、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキルおよび ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮ、 １３）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール
、複素環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１、２または３個の置換基
で置換されていても良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールおよび ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキ
ル、複素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されて
いても良く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の
別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており
；その単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１〜３個の置換基で
置換されていても良く； Ｒ^ｃが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたはアリー
ルであり； Ｒ^ｄが、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１で
ある）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜Ｃ _６ ）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜
Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである上記の化合物も含まれる。

【００２６】 さらに別の実施態様は、 Ｒ^１が、Ｒ^７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い
（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂであり； Ｒ^２が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルコキシであり； Ｒ^４が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは
ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^６が、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アル
コキシ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＦ_３およびＮＲ^ａＲ^ｂから選択される１個または２
個の置換基で置換されていても良いフェニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、チエニ
ル、ナフチル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリジルであり
； Ｒ^７が、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキルおよび ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮ、 １３）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール
、複素環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１または２個の置換基で置
換されていても良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールおよび ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキ
ル、複素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されて
いても良く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原
子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式
または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１個または２個の置換基で置換さ
れていても良く； Ｒ^ｃが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたはアリー
ルであり； Ｒ^ｄが、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１で
ある）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ _０ 〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（
Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである上記の化合物である。

【００２７】 さらに別の実施態様は、 ２−［４−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチ
ル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−
イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジ
ン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジ
ン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメ
チル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニトリル； Ｎ−｛１−［２−（５−シアノ−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−
４−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド； ４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４
−ピリジニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド； ２−［（４−｛［（５−オキソ−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２−
ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル； ４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４
−ピリジニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキサミド； ２−［（４−｛［３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−
２−ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリ
ジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チア
ゾール−５−カルボニトリル； ２−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリ
ジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル；および ２−（４−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チア
ゾール−５−カルボニトリル から選択される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−
オキサイドである。

【００２８】 別の実施態様は、 ［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−
２−イル］−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン； １−メチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピ
リジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン； １−｛４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン
−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン； １−エチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピ
リジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２，３−ジオン； （５−フェニル−チアゾール−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチ
ル−ピリジン−２−イル）−アミン； （５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［５−（３−ピペリジン−１−イ
ル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−アミン； １−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−
イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸； １−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−
イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸；および １−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−
イルメチル］−ピペリジン−２−カルボン酸 から選択される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−
オキサイドである。

【００２９】 本発明の範囲には、上記の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からな
る医薬組成物も含まれる。本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物における
癌の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物
を投与する段階を有する方法も含むものである。治療に好ましい癌は、脳、泌尿
生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌から選択される。好ましい形の癌の別
の群は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫（gi
oblastomas）および乳癌である。

【００３０】 さらに、血管新生が示唆される疾患の治療または予防方法であって、そのよう
な処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する
段階を有する方法も含まれる。血管新生が示唆されるそのような疾患は、網膜血
管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などの眼球疾患である。

【００３１】 本発明の範囲には、炎症疾患の治療または予防方法であって、そのような処置
を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を
有する方法も含まれる。そのような炎症疾患の例としては、慢性関節リウマチ、
乾癬、接触皮膚炎、遅発性超過敏反応などがある。

【００３２】 哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性の疾患または状態の治療または予防
方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効
量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。治療量は具体的な疾
患に応じて変動するものであり、不要な実験を行わなくとも当業者には明らかで
ある。

【００３３】 網膜血管形成の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺
乳動物に対して、治療上有効な量で式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も
本発明に含まれる。糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性などの眼球疾患の治療
または予防方法も、本発明の一部である。本発明の範囲には、慢性関節リウマチ
、乾癬、接触皮膚炎および遅発性超過敏反応などの炎症疾患の治療または予防、
ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病から選択される骨関連の病気の治療また
は予防の方法も含まれる。

【００３４】 本発明はさらに、 １）エストロゲン受容体調節剤； ２）アンドロゲン受容体調節剤； ３）レチノイド受容体調節剤； ４）細胞毒剤； ５）抗増殖剤； ６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬； ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬； ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬； ９）逆転写酵素阻害薬；および １０）別の血管新生阻害薬 から選択される第２の化合物との併用での、本明細書で特許請求されている化
合物の使用をも想到するものである。好ましい血管新生阻害薬は、チロシンキナ
ーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板
由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮
断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、
シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタ
チン（combretastatin）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボ
ニル）−フマギロール（fumagillol）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロ
ポニン−１およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される。好ましいエ
ストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェンおよびラロキシフェン（raloxifene
）である。

【００３５】 特許請求の範囲には、癌の治療方法であって、放射線療法との併用および／ま
たは １）エストロゲン受容体調節剤； ２）アンドロゲン受容体調節剤； ３）レチノイド受容体調節剤； ４）細胞毒剤； ５）抗増殖剤； ６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬； ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬； ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬； ９）逆転写酵素阻害薬；および １０）別の血管新生阻害薬 から選択される化合物との併用で、治療上有効量の式１の化合物を投与する段
階を有する方法も含まれる。

【００３６】 本発明の別の実施態様は、癌の治療方法であって、パクリタキセルまたはトラ
スツズマブ（trastuzumab）との併用で、治療上有効量の式１の化合物を投与す
る段階を有する方法である。

【００３７】 本発明の範囲には、脳虚血事象後の組織損傷を低減または予防する方法であっ
て、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法がある。

【００３８】 本発明の上記および他の態様は、本明細書にある説明から明らかになろう。

【００３９】 「チロシンキナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種類以上のチロシンキ
ナーゼの活動に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着およ
び移動ならびに分化などの各種細胞活動の信号伝達経路に、直接または間接に関
与する。チロシンキナーゼ活動に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍
成長を支援する病的な新血管形成、眼球新血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄
斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）などがある。

【００４０】 本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり（
E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John W
iley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190に記載）、ラセミ体、ラセミ混合
物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの可能な異
性体および混合物は全て本発明に含まれる。さらに本明細書に開示の化合物は、
互変異体として存在する場合があり、片方のみの互変異構造が描かれている場合
であっても、両方の互変異体が本発明の範囲に含まれるものとする。例えば下記
の化合物Ａに対する特許請求は、互変異構造Ｂを含むものであり、その逆も当て
はまり、しかもそれらの混合物も含むものと理解される。

【００４１】

【化６】

【００４２】 いずれかの変数（例：Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^７など）が、いずれかの構成要素に複数
個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立であ
る。さらに、置換基および変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化
合物が得られる場合にのみ可能である。置換基から環系内に引かれた線は、示さ
れた結合が置換可能ないずれの環炭素原子にも結合可能であることを示している
。環系が多環式である場合、その結合は、近位の環のみの好適な炭素原子に結合
するものとする。

【００４３】 当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学
的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法
によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。置換
基自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいて、
その複数の基は同一炭素上にあっても、異なる炭素上にあっても良いことが明ら
かである。「１以上の置換基で置換されていても良い」という表現は、「少なく
とも１個の置換基で置換されていても良い」という表現と同等であるものと解釈
すべきであり、そのような場合、好ましい実施態様はゼロないし３個の置換基を
有する。

【００４４】 本明細書で使用される「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する
分岐、直鎖および環状の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。例えば「Ｃ_{１ −１０} アルキル」の場合のようなＣ_１−１０は、直鎖、分岐または環状の配置で
１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むもの
と定義される。例えば「Ｃ_１−１０アルキル」には具体的には、メチル、エチル
、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ルなど、ならびにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、テトラヒドロナフタレン、メチレンシクロヘキシルのようなシクロアルキ
ル類などがある。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定炭素原子数
のアルキル基を表す。

【００４５】 炭素原子数の指定がない場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子２〜１
０個を有し、少なくとも炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の非
芳香族炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個
以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ_２〜Ｃ _６ アルケニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルケニル基を意味する。アル
ケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどが
ある。アルキルについて前述したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状
部分は二重結合を有することができ、置換アルケニル基が指定されている場合は
置換されていても良い。

【００４６】 「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも炭素−
炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。３個以下の炭
素−炭素三重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」とは
、炭素原子２〜６個を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチ
ニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルについて前述したように
、アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置
換アルキニル基が指定されている場合は置換されていても良い。

【００４７】 ある場合には、（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む範
囲の炭素で置換基が定義されている場合がある。アリールがフェニルであるとす
ると、この定義はフェニル自体ならびに−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈなどを含むことになると考えられる。

【００４８】 本明細書で使用される「アリール」という用語は、各環７員以下の安定な単環
式もしくは二環式炭素環であって、１以上の環が芳香環であるものを意味する。
そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフ
チル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチ
ルなどがある。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合
、結合は芳香環を介してのものであるものと理解される。

【００４９】 本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳
香環であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を
含む７員以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内に含ま
れるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキ
ザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル
、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、
ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族
であるかヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香環を介してであるか
、含ヘテロ原子環を介してであるものと理解される。

【００５０】 当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン
」は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。本明細書で使用される
「複素環」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味し、二環式
の基を含むものである。従って「複素環」は、上記のヘテロアリールならびにそ
れのジヒドロ類縁体およびテトラヒドロ類縁体を含むものである。「複素環」の
さらに別の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニ
ル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキ
サゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル
、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラ
ニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナ
フトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサ
ゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピ
リドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニ
ル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラ
ゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチ
ジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイ
ミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロ
ベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイン
ドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサ
ジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル
、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキ
ノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリ
ル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレ
ンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルなら
びにこれらのＮ−オキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００５１】 前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールおよび複素環置換基は、別段で具体的に定義されていない限り、未置
換であるか未置換であることができる。例えば（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、ＯＨ
、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはモルホリニル、ピペ
リジニルのような複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良い
。例えば置換基がオキソおよびＯＨであるジ置換アルキルの場合、−（Ｃ＝Ｏ）
ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ（
Ｏ）などが、その定義に含まれる。

【００５２】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機
酸から形成される本発明の化合物の従来の無毒性塩などがある。例えばそのよう
な従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝
酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グ
リコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸
、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、
イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。

【００５３】 Ｘ−Ｗの好ましい定義はＣ−Ｃである。好ましくはＹはＯまたはＳである。よ
り好ましくはＹはＳである。Ｚは好ましくはＣ−Ｈである。好ましくはＱは非存
在である。Ｒ^１の好ましい定義は（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂであ
る。好ましくはＲ^２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。よ
り好ましくはＲ^２はＨである。好ましくはＲ^４は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アル
キルである。より好ましくはＲ^４はＨである。好ましくはＲ^５はＨである。好ま
しくはＲ^６は、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキ
ル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリ
ジルである。より好ましくはＲ^６はＣＮである。

【００５４】 ある場合にはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となっ
て、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１
個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素
環を形成していても良く、その単環式または二環式の複素環が、Ｒ^ｄから選択さ
れる１以上の置換基で置換されていても良いように定義される。そうして形成す
ることができる複素環の例としては下記のものなどがあるが、これらに限定され
るものではない。ただし、その複素環はＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置
換されていても良いことに留意する。

【００５５】

【化７】

【００５６】 好ましくはＮＲ^ａＲ^ｂは下記のものから選択される。

【００５７】

【化８】

【００５８】 ＮＲ^ａＲ^ｂが下記のものから選択されることも好ましい。

【００５９】

【化９】

【００６０】 Ｒ^ｄが複素環である場合、好ましい定義には、Ｒ^ｅから選択される１個、２個
または３個の置換基によって置換されていても良いピリジル、ピロリジニル、ピ
ロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、テトラヒドロフ
ラニルおよびジオキシルなどがある。

【００６１】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基
性部分または酸性部分を有する本発明の化合物から合成することができる。一般
的には塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは
好適な溶媒または各種組合せの溶媒中、化学量論量または過剰量の所望の塩を形
成する無機もしくは有機酸と遊離塩基とを反応させることで製造される。同様に
、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。

【００６２】 本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順に例示されている他の標準的
な手法以外に、以下の図式に示した反応を用いることで製造することができる。
従ってこれらの図式は、挙げてある化合物や例示を目的として用いられている特
定の置換基に限定されるものではない。図式に示してある置換基の番号割り付け
は、必ずしも特許請求の範囲で用いているものと関連しているとは限らない。

【００６３】 本願では、下記の化学略称を用いる。

【００６４】 ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド； ＴＢＳＣｌ：ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド； ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド； ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸； ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸； ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド； ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチ
ル； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン； ＤＣＭ：塩化メチレン； ＤＴＴ：ジチオトレイトール； ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸塩； ＲＴ：室温； ＤＣＥ：ジクロロエタン； Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル； ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム； ｐｙｒ：ピリジン； ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム。

【００６５】 図式の説明 開示の化合物を製造するのに必要なチオ尿素Ａ−２は市販品であるか、あるい
は図式Ａに示した３種類の代替経路のうちのいずれかによって合成可能である。

【００６６】

【化１０】

【００６７】 標的チアゾールＢ−３およびＢ−５は、図式Ｂに示したように、適切なチオ尿
素Ｂ−２をブロモアセタールＢ−１またはクロロアセトアルデヒドＢ−４と反応
させることで得ることができる。

【００６８】

【化１１】

【００６９】 図式Ｃに示したように、得られたアミノチアゾールＢ−５をハロゲン化し、Ｃ
−Ｃカップリングさせることで、一般構造Ｃ−２の付加物を形成することができ
る。

【００７０】

【化１２】

【００７１】 別法として、図式Ｄに示したＮ−Ｃ結合形成方法を用いて、式Ｄ−６の化合物
を得ることができる。

【００７２】

【化１３】

【００７３】 用途 本発明は、チロシンキナーゼ依存性疾患の治療で、哺乳動物、特にヒトにおけ
る医薬品として有用である。そのような疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍成
長を支援する病的新血管形成（または血管新生）、眼球新血管形成（糖尿病性網
膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）などが
ある。

【００７４】 本発明の化合物は、癌治療用に患者に投与することができる。本発明の化合物
は、腫瘍血管新生を阻害することで、腫瘍の成長に影響を与えるものである（J.
Rak et al., Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995）。本発明の化合物の抗
血管新生特性は、網膜血管形成に関連するある種の形の失明の治療においても有
用である。

【００７５】 開示の化合物は、骨肉腫、骨関節炎および腫瘍原性骨軟化症とも称されるくる
病などのある種の骨関連の病気の治療においても有用である（Hasegawa et al.,
Skeletal Radiol., 28, pp. 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine,
Vol.5, No.6, pp. 623-628, June 1999）。さらに、ＶＥＧＦは成熟破骨細胞で
発現されるＫＤＲ／Ｆｌｋ−１による破骨細胞性骨吸収を促進することから（FE
BS Let. 473: 161-164 (2000); Endocrinology, 141: 1667(2000)）、本発明の
化合物は、骨粗鬆症およびページェット病などの骨吸収に関連する状態の治療お
よび予防においても有用である。

【００７６】 特許請求の化合物を用いて、虚血後の脳浮腫、組織損傷および再潅流損傷を低
減することによって、卒中などの脳虚血事象後に起こる組織損傷を低減または予
防することもできる（Drug News Perspect 11: 265-270 (1998); J. Clin. Inve
st. 104: 1613-1620 (1999)）。

【００７７】 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに対して、標準的な医薬上の実務
に従って、単独であるいは好ましくは医薬的に許容される担体または希釈剤と組
み合わせ、場合によってミョウバンのような公知の補助剤を加えて医薬組成物で
投与することができる。当該化合物は、経口的に投与するか、または静脈投与、
筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および局所投与などのように非経口
的に投与することができる。

【００７８】 本発明による化学療法化合物の経口使用においては、選択された化合物を例え
ば錠剤もしくはカプセルの形で、あるいは水溶液もしくは水系懸濁液として投与
することができる。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖および
コーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を加えるの
が一般的である。カプセルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤には乳糖およ
び乾燥コーンスターチなどがある。経口投与用に水系懸濁液が必要な場合、有効
成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望に応じて、ある種の甘味剤およ
び／または香味剤を加えることができる。筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与およ
び静脈投与する場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、溶液のｐ
Ｈを好適に調節および緩衝しなければならない。静脈投与の場合、溶質の総濃度
を管理して、製剤を等張性としなければならない。

【００７９】 本発明の化合物は、治療対象となる状態に対する特定の有用性に関して選択さ
れる他の公知の治療薬と併用投与することもできる。例えば骨関連障害の場合、
有用であると考えられる併用は、アレンドロネートおよびリセドロネート（rise
dronate）などの抗吸収性ビスホスホネート類；α_ｖβ_３拮抗薬などのインテグ
リン遮断薬（下記において定義）；ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲ
ＩＮ（登録商標）およびＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標）などのホルモン置
換療法で使用される結合型エストロゲン類；ラロキシフェン、ドロロキシフェン
（droloxifene）、ＣＰ−３３６１５６（Pfizer）およびラソフォキシフェン（l
asofoxifene）などの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ類）；カテプ
シンＫ阻害薬；ＡＴＰプロトンポンプ阻害薬との併用などがある。

【００８０】 本発明の化合物は、公知の抗癌剤との併用でも有用である。そのような公知の
抗癌剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイ
ド受容体調節剤、細胞毒剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素
阻害薬および他の血管新生阻害薬などがある。

【００８１】 「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、エストロゲンの受容
体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例
としては、タモキシフェン、ラロキシフェン（raloxifene）、イドキシフェン（
idoxifene）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（toremifen
e）、フルベストラント（fulvestrant）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジ
メチルプロパン酸、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロ
フェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるもので
はない。

【００８２】 「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容
体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例
としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（
nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リ
アゾロール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。

【００８３】 「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体へ
の結合を妨害または阻害する化合物を指す。レチノイド受容体調節剤の例として
は、ベキサリテン（bexaritene）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、
９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５
５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−４−カ
ルボキシフェニルレチンアミドなどがある。

【００８４】 「細胞毒剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか、細胞の減数分裂を
阻害もしくは妨害することで細胞死を引き起こす化合物を指し、それにはアルキ
ル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小チューブリン（microtubulin）阻害剤およ
びトポイソメラーゼ阻害剤などがある。

【００８５】 細胞毒剤の例には、チラパミジン（tirapazimine）、セルテネフ（sertenef）
、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン、カ
ルボプラチン、アルトレタミン（altretamine）、プレドニマスチン、ジブロモ
ダルシトール（dibromodulcitol）、ラニムスチン、フォテムスチン（fotemusti
ne）、ネダプラチン（nedaplatin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、テモ
ゾロミド（temozolomide）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチ
ン、インプロスルファン・トシレート、トロフォスファミド（trofosfamide）、
ニムスチン、ジブロモスピジウム（dibrospidium）・クロライド、プミテパ（pu
mitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン（satraplatin）、プ
ロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン、イロフルベン（irofulven
）、デキシフォスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メ
チルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド（glufosfamide）
、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−
１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ
）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１
−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチル
キサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン、ビスアントレン、ミト
キサントロン、ピラルビシン（pirarubicin）、ピナフィド（pinafide）、バル
ルビシン（valrubicin）、アンルビシン（amrubicin）、抗腫瘍薬、３′−デア
ミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン
、アンナマイシン（annamycin）、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド
（elinafide）、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−
アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンなどがあるが、これらに
限定されるものではない。

【００８６】 微小チューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル（paclitaxel）、硫酸
ビンデシン、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイ
コブラスチン（norvincaleukoblastine）、ドセタキソール（docetaxol）、リゾ
キシン、ドラスタチン（dolastatin）、イセチオン酸ミボブリン（mivobulin）
、アウリスタチン（auristatin）、セマドチン（cemadotin）、ＲＰＲ１０９８
８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（vinflunine）、クリプトフィシン（
cryptophycin）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−
４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７
９７などがある。

【００８７】 トポイソメラーゼ阻害薬の一部の例には、トポテカン（topotecan）、ハイカ
プタミン（hycaptamine）、イリノテカン（irinotecan）、ルビテカン（rubitec
an）、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チ
ャルトロイシン（chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニト
ロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１
−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４
−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］インド
リジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカ
ン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ
）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ
８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（sobuzoxane）、２
′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine
）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−
ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−へキソヒドロフロ（３′
，４′：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２
，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベン
ゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ
］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（isoguinoline）−５，１０−ジオン、５−（３−
アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン
、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキ
ソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］
キノリン−７−オンおよびジメスナ（dimesna）がある。

【００８８】 「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２
３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレ
オチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ド
キシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン（fludarabine）、カペシ
タビン（capecitabine）、ガラシタビン（galocitabine）、シタラビン・オクホ
スフェート（ocfosfate）、フォステアビン（fosteabine）・ナトリウム水和物
、ラルチトレキセド（raltitrexed）、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミ
テフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン（decitabine）、ノラトレキ
セド（nolatrexed）、ペメトレキセド（pemetrexed）、ネルザラビン（nelzarab
ine）、２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン、２′−フルオロメチレン
−２′−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）ス
ルホニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ
−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ
］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（
aplidine）、エクテイナシジン（ecteinascidin）、トロキサシタビン（troxaci
tabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３
Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル
］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウ
ラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４
−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７
．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステ
ル、スワインソニン、ロメトレキソール（lometrexol）、デクスラゾキサン（de
xrazoxane）、メチオニナーゼ（methioninase）、２′−シアノ−２′−デオキ
シ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−
アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾンなどの抗代謝
剤などがある。「抗増殖剤」には、トラスツズマブ（trastuzumab）など、「血
管新生阻害薬」の項に挙げたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、
ならびに組換えウィルス介在遺伝子転移を介して伝達され得るｐ５３などの腫瘍
抑制遺伝子などもある（例えば、米国特許６０６９１３４号参照）。

【００８９】 「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに
対して阻害活性を有する化合物は、当業界で公知のアッセイを用いることで容易
に確認することができる。例えば、米国特許４２３１９３８号第６欄およびＷＯ
８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載もしくは引用されたアッセイを参照する
。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
の阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。

【００９０】 使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（
ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許４２３１９３８号、４２９４９２６号、
４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（simvastatin；ＺＯＣＯＲ（登録商
標）；米国特許４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）
、プラバスタチン（pravastatin；ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許
４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号お
よび５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（fluvastatin；ＬＥＳＣＯＬ（
登録商標）；米国特許５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号
、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号
参照）、アトルバスタチン（atorvastatin；ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国
特許５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２
号参照）およびセリバスタチン（cerivastatin；リバスタチン（rivastatin）お
よびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許５１７７０８０号参照
）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いること
ができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、ヤルパ
ニの報告（M. Yalpani, ″Cholesterol Lowering Drugs″, Chemistry & Indust
ry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁ならびに米国特許４７８２０８
４号および４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性
を有する化合物の全ての医薬的に許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち
、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を
含むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン
型の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸型の
図を構造式ＩおよびＩＩとして以下に示してある。

【００９１】

【化１４】

【００９２】 開環酸型が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩型およびエ
ステル型は好ましくは開環酸から形成することができ、そのような型は全て、本
明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に含まれ
る。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシン
バスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書にお
いて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「医薬的に許容される塩」
という用語は、好適な有機もしくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで
製造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特に
はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム
、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、な
らびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギ
ニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプ
ロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、
１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾ
ール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンなどのアミンから形成される塩がある。塩の形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬のさらに別の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩
、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、エデト酸カルシウ
ム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒ
ドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマ
ル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニ
レート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭
化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳
酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル
酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン
酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二
リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸
塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル
酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがあるが、これらに
限定されるものではない。

【００９３】 上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動
物の血流中に吸収されると、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療効力を
与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして働く場合がある。

【００９４】 「プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシル蛋白トランス
フェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型（
ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩＩ型（
ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）などの１種類また
はいずれかの組合せのプレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を
指す。プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害性化合物の例としては、（±）−６
−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリ
ノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２
（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）
−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３
−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル
メチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１
−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンス
ルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メ
チルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル
］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ
ベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−
（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１
Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［
４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリ
ジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニ
トリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピ
ペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベン
ゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベン
ジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［
４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメ
チル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［
４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−
１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ
−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−
ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、
（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１
２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３
−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボ
ニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−
エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［
１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルお
よび（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，
２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデ
シン−９−カルボニトリルなどがある。

【００９５】 プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、ＷＯ９６／３０３４３、
ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９
７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３
２９８７、米国特許５４２０２４５号、米国特許５５２３４３０号、米国特許５
５３２３５９号、米国特許５５１０５１０号、米国特許５５８９４８５号、米国
特許５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１
１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／
１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６
１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許５６６１１５２
号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、Ｗ
Ｏ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６
／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１
７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１
、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ
９６／００７３６、米国特許５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９
６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３
００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６
３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、Ｗ
Ｏ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７
／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７
０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３
、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許５５３２３５９
号という刊行物および特許に記載されている。血管新生に関するプレニル蛋白ト
ランスフェラーゼ阻害薬の例についても文献に記載がある（European J. of Can
cer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999)）。

【００９６】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例には、アンプレナビル（amprenavir）、アバカ
ビル（abacavir）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０
、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、チプラナビル
（tipranavir）、リトナビル（ritonavir）、サクイナビル（saquinavir）、Ａ
ＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６およびＢＭＳ−２３２６３２などがある。逆転写酵
素阻害薬の例には、デラビリジン（delaviridine）、エファビレンツ（efaviren
z）、ＧＳ−８４０、ＨＢＹ０９７、ラミブジン（lamivudine）、ネビラピン（n
evirapine）、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣおよびｄｄＩなどがある。

【００９７】 「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化
合物に関する。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−
１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害薬など
のチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成
長因子の阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬
、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、アス
ピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のよ
うなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ならびにセレコキシブ（celecoxib）および
ロフェコキシブ（rofecoxib）などの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（P
NAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalm
ol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p.68 (1994); FEBS Let
ters, Vol. 372, p.83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p.76 (1995); J. Mol
. Endocrinol., Vol. 16, p.1O7 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105
(1997); Cancer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p.705 (1998
); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p
.9116 (1999))、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、
スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリド
マイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Fe
rnandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)）およびＶＥＧＦに
対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない（Nature Biotechno
logy, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-8
44 (1993)参照）。

【００９８】 血管新生阻害薬の他の例には、エンドスタチオン（endostation）、ウクライ
ン（ukrain）、ランピナーゼ（ranpinase）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−
［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサ
スピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチル
ジナナリン（acetyldinanaline）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４
−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、
ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（manopentao
se)、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカル
ボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−
（１，３−ナフタレン・ジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロ
ール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などがあるが
、これらに限定されるものではない。

【００９９】 上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのα_ｖβ_３イ
ンテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガン
ドのα_ｖβ_５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的
リガンドのα_ｖβ_３およびα_ｖβ_５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害ま
たは妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリ
ンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、α_ｖβ_６ 、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグ
リンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖ β_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンの
いずかの組合せの拮抗薬をも指す。

【０１００】 チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメ
チルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（
２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、
１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロ
ロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホニ
ル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス
（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，
９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒ
ドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−
ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾ
シン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、
４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェ
ニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシフェニ
ル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、
Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン
およびＥＭＤ１２１９７４などがある。

【０１０１】 本発明の化合物はさらに、単独であるいはチロフィバン（tirofiban）などの
血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と併用して、癌
細胞の転移を阻害するのに有用である。腫瘍細胞は、かなりの部分がトロンビン
発生を介して血小板を活性化することができる。この活性化は、ＶＥＧＦの放出
に関連する。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮への接着箇所での血液浸出を増加させ
ることで、転移を促進する（Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999）。
従って本発明の化合物は、単独であるいはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬との併用
で、転移を阻害する効果を有する可能性がある。他のフィブリノーゲン受容体拮
抗薬の例には、アブシキマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide
）、シブラフィバン（sibrafiban）、ラミフィバン（lamifiban）、ロトラフィ
バン（lotrafiban）、クロモフィバン（cromofiban）およびＣＴ５０３５２など
がある。

【０１０２】 固定用量として製剤する場合、そのような組合せ薬は、下記の用量範囲内の本
発明の化合物および承認された用量範囲内での他の医薬的に活性な薬剤を用いる
。組合せ製剤が不適切である場合には別法として、本発明の化合物を、公知の医
薬的に許容される薬剤と順次使用することができる。

【０１０３】 本発明の化合物に関しての「投与」およびそれの派生表現（例：化合物の「投
与」）は、処置を必要とする動物の系への、前記化合物または前記化合物のプロ
ドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはその化合物のプロドラッグが
１以上の他薬剤（例：細胞毒剤など）との組合せで提供される場合、「投与」お
よびそれの派生表現はそれぞれ、前記化合物もしくはそれのプロドラッグおよび
他薬剤の同時および順次導入を含むものと理解される。

【０１０４】 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含
むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによっ
て得られるものを包含するものである。

【０１０５】 本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師そ
の他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的
応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。

【０１０６】 「癌の治療」という用語は、癌状態を患う哺乳動物への投与を指し、癌細胞を
殺すことで癌状態を改善する効果と、さらには癌の成長および／または転移の阻
害を生じる効果も指すものである。

【０１０７】 本発明はさらに、癌治療において有用な医薬組成物であって、医薬的に許容さ
れる担体または希釈剤と併用して、あるいはそれと併用せずに、治療上有効量の
本発明の化合物を投与するものを包含するものである。本発明の好適な組成物に
は、本発明の化合物および薬理的に許容される担体（例：ｐＨレベルが例えば７
．４の生理食塩水）を含む水溶液などがある。その溶液は、局所ボラス注射によ
って患者の血流に導入することができる。

【０１０８】 本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者
の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変動させて、
処方医によって決定される。

【０１０９】 ある使用例では、好適な量の化合物を、癌治療を受けている哺乳動物に投与す
る。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｍｇ／日、好ましくは約０
．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｍｇ／日の量で行う。

【０１１０】 アッセイ 実施例に記載の本発明の化合物について、下記のアッセイによる試験を行い、
それらがキナーゼ阻害活性を有することが認められた。他のアッセイは文献で公
知であり、当業者であれば容易に実施可能であると考えられる（例えば、Dhanab
al et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116
-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev.
Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427;
Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549参照）。

【０１１１】 Ｉ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ ポリグルタミン酸、チロシン、４：１（ｐＥＹ）基質に放射能標識リン酸を組
み込むことでＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。リン酸化ｐＥＹ産生物を
フィルター膜に捕捉し、放射能標識リン酸の取り込みを、シンチレーションカウ
ンティングによって定量する。

【０１１２】 材料 ＶＥＧＦ受容体キナーゼ ヒトＫＤＲ（Terman, B.I., et al, Oncogene (1991) vol.6, pp.1677-1683）
およびＦｌｔ−１（Shibuya, M. et al., Oncogene (1990) vol.5, pp.519-524
）の細胞内チロシンキナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（Ｇ
ＳＴ）遺伝子融合蛋白としてクローニングした。それは、ＫＤＲキナーゼの細胞
質領域をＧＳＴ遺伝子のＣ末端でのフレーム内融合としてクローニングすること
で行った。可溶性組換えＧＳＴキナーゼ領域融合蛋白を、バキュロウイルス発現
ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen）を用いて、Spodoptera frugiperda（Ｓ
ｆ２１）昆虫細胞（Invitrogen）で発現させた。

【０１１３】 使用した他の材料およびそれの組成物は以下の通りであった。

【０１１４】 細胞溶解緩衝液 ５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１
ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０ｍ
ｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニ
ルメチルスルホニルフルオライド（いずれもSigma）。

【０１１５】 洗浄緩衝液 ５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１
ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０
ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド。

【０１１６】 透析緩衝液 ５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１
ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセリン、１０
ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド。

【０１１７】 １０倍反応緩衝液 ２００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１．０ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ _２ 、１０ｍＭのＤＴＴ、５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Sigma）。

【０１１８】 酵素希釈緩衝液 ５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１
０％のグリセリン、１００ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ。

【０１１９】 １０倍基質 ７５０μｇ／ｍＬのポリ（グルタミン酸、チロシン４：１）（Sigma）。

【０１２０】 停止液 ３０％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher
）。

【０１２１】 洗浄液 １５％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム。

【０１２２】 フィルタープレート ミリポア（Millipore）＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェル
プレート。

【０１２３】 方法 Ａ．蛋白の精製 １．Ｓｆ２１細胞を、ウィルス粒子５個／細胞の感染多重度で組換えウィルス
に感染させ、２７℃で４８時間成長させた。

【０１２４】 ２．いずれの段階も４℃で実施した。１０００×ｇの遠心によって感染細胞を
回収し、４℃で３０分間、１／１０容量の細胞溶解緩衝液によって溶解させ、次
に１０００００×ｇで１時間遠心した。上清を、細胞溶解緩衝液で平衡としたグ
ルタチオンセファロース（Sepharose）カラム（Pharmacia）に通し、５倍容量の
同緩衝液とそれに続いて５倍容量の洗浄緩衝液によって洗浄した。洗浄緩衝液／
１０ｍＭ還元グルタチオン（Sigma）で組換えＧＳＴ−ＫＤＲ蛋白を溶出させ、
透析緩衝液で透析した。

【０１２５】 Ｂ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ １．阻害薬または対照５μＬを、アッセイ物の５０％ＤＭＳＯ溶液に加える。

【０１２６】 ２．１０倍反応緩衝液５μＬ、２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ［^３３Ｐ］ＡＴ
Ｐ（Amersham）５μＬおよび１０倍基質５μＬを含む反応混合物３５μＬを加え
る。

【０１２７】 ３．ＫＤＲ（２５ｎＭ）の酵素希釈緩衝液溶液１０μＬを加えることで反応を
開始する。

【０１２８】 ４．室温で１５分間、攪拌・インキュベートする。

【０１２９】 ５．停止液５０μＬを加えることで停止する。

【０１３０】 ６．４℃で１５分間インキュベートする。

【０１３１】 ７．９０μＬずつをフィルタープレートに移す。

【０１３２】 ８．吸引および洗浄液による洗浄を３回行う。

【０１３３】 ９．シンチレーションカクテル３０μＬを加え、プレートを密封し、シンチレ
ーションカウンタ（Wallac Microbeta）でカウンティングする。

【０１３４】 ＩＩ．ヒト臍帯静脈内皮細胞細胞分裂促進アッセイ 培養でのヒト臍帯静脈内皮細胞細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧＦ処理に反応して
増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の効果を定量するためのア
ッセイ系として使用可能である。このアッセイでは、増殖停止ＨＵＶＥＣ単層を
媒体または被験化合物で２時間処理してから、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞
成長因子（ｂＦＧＦ）を加える。［^３Ｈ］チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを
測定することで、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する有糸分裂応答を求める。

【０１３５】 材料 ＨＵＶＥＣ 一次培養単離物として冷凍したＨＵＶＥＣを入手する（Clonetics Corpから）
。細胞を内皮成長培地（EGM; Clonetics）で維持し、後述の３〜７段落に記載の
有糸分裂アッセイに使用する。

【０１３６】 培養プレート ＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン製組織培養プレート（NUNC#167008）
。

【０１３７】 アッセイ培地 １ｇ／ｍＬのグルコースを含むイーグル培地のダルベッコ修正培地（低グルコ
ースＤＭＥＭ；Mediatech）と１０体積％のウシ胎仔血清（Clonetics）。

【０１３８】 被験化合物 被験化合物の作業用原体を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で連
続希釈して、所望の最終濃度の４００倍濃度とする。１倍濃度までの最終希釈液
を直接アッセイ培地で調製し、直ちに細胞に加える。

【０１３９】 １０倍成長因子 ヒトＶＥＧＦ_１６５（５００ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）およびｂＦＧＦ（１
０ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）のアッセイ培地溶液を調製する。

【０１４０】 １０倍［^３Ｈ］チミジン ［メチル−^３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN）を低グルコー
スＤＭＥＭで希釈して、８０μＣｉ／ｍＬとする。

【０１４１】 細胞洗浄培地 １ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Boehringer-Mannheim）を含むハンクス
液（Mediatech）。

【０１４２】 細胞溶解液 １Ｎ ＮａＯＨ、２％（重量／体積）Ｎａ_２ＣＯ_３。

【０１４３】 方法 １．ＥＧＭ中で維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって回収し、９
６ウェルプレートで、細胞４０００個／アッセイ培地１００μＬ／ウェルの密度
で平板培養する。３７℃で２４時間にわたって５％ＣＯ_２を含む加湿雰囲気下に
置くことで細胞を成長停止させる。

【０１４４】 ２．成長停止培地を、媒体（０．２５体積％ＤＭＳＯ）または所望の最終濃度
の被験化合物のいずれかを含むアッセイ培地１００μＬと入れ替える。測定はい
ずれも３連で行う。次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で２時間インキュベートし
て、被験化合物を細胞に取り込ませる。

【０１４５】 ３．２時間の前処理期間後、各ウェルにアッセイ培地、１０倍ＶＥＧＦ溶液ま
たは１０倍ｂＦＧＦ溶液のいずれか１０μＬを加えることで、細胞を刺激する。
次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ_２でインキュベートする。

【０１４６】 ４．成長因子存在下に２４時間経過させた後、１０倍［^３Ｈ］チミジン（１０
μＬ／ウェル）を加える。

【０１４７】 ５．［^３Ｈ］チミジンを加えてから３日後、培地を吸引によって除去し、細胞
を細胞洗浄培地によって２回洗浄する（４００μＬ／ウェルと次に２００μＬ／
ウェル）。次に、洗浄した接着細胞を、細胞溶解液（１００μＬ／ウェル）を加
えることで溶解させ、昇温して３７℃として３０分間経過させる。細胞溶解物を
、水１５０μＬの入った７ｍＬガラス製シンチレーションバイアルに移し入れる
。シンチレーションカクテル（５ｍＬ／バイアル）を加え、細胞関連の放射能を
液体シンチレーションスペクトル測定によって求める。

【０１４８】 上記のアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、従って、
糖尿病性網膜症のような眼球疾患の治療および固形腫瘍のような癌の治療などで
の、血管新生の阻害に有用である。本発明の化合物は、培養でのヒト血管内皮細
胞のＶＥＧＦ刺激有糸分裂誘発を阻害し、ＩＣ_５０は０．０１〜５．０μＭであ
る。これら化合物はさらに、関連するチロシンキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１および
Ｓｒｃファミリー；Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924,
December 1999）に対する選択性も示す場合がある。

【０１４９】 実施例 以下に提供する実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的と
したものである。使用される特定の材料、化学種および条件は、本発明をさらに
説明するためのものであって、本発明の妥当な範囲を制限するものではない。

【０１５０】

【化１５】

【０１５１】 ＦＭＯＣ−ＮＣＳ（フルオレニルメトキシカルボニルイソチアシアネート、Ke
arney, P. C.; Fernandez, M.; Flygare, J. A. J. Org.Chem., 1998, 63, 196-
200）１．２６ｍＭをＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬに溶かし、それに室温でアミン０．８
６ｍＭをゆっくり加えた。ＦＭＯＣ試薬が消費されていた時点で、２０％ピペリ
ジンのメタノール溶液２．５ｍＬを加えた。反応液を室温でさらに３時間撹拌し
てから、水で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、有機層を
濃縮した。ＦＭＯＣ副生成物をヘキサンで洗浄することで除去して、生成物であ
る（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素１−２を得た。それをそれ以
上精製せずに使用した。Ｍ＋１＝１６８．０。この経路で、（５−トリフルオロ
メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１−３）も製造した。Ｍ＋１＝２２
２．０。

【０１５２】

【化１６】

【０１５３】 アミンをジクロロエタンＤＣＥに溶かした（０．５Ｍ）。フラスコを冷却して
０℃とし、２当量のトリエチルアミンを加え、次に１．１当量のチオホスゲンを
加えた。反応混合物が粘稠になったので、追加のＤＣＥを加えた。２時間後、過
剰の濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液を加えた。フラスコを昇温させて室温とし、終夜撹拌し
た。ＤＣＥを除去して生成物を得て、それを濾過し、水で洗浄した。

【０１５４】 この経路によって、下記のチオ尿素を合成した。

【０１５５】 （４−メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（２−２）、 （４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（２−３）、 （５−メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（２−４）および （５−クロロ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（２−５）。

【０１５６】

【化１７】

【０１５７】 脱水ジメチルホルムアミドＤＭＦの入った火炎乾燥フラスコ中、１当量のアミ
ンを１当量のベンゾイルイソチオシアネートと混合した（０．５Ｍ）。反応液を
室温でアルゴン下に終夜撹拌した。ＤＭＦを除去し、得られたベンゾイル化合物
を、３：１ ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）：１Ｍ ＮａＯＨ水溶液中で還流し
た。３時間後、ＴＨＦを除去し、水層をｐＨ８とし、可能であれば濾過し、そう
でない場合は塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濃縮して、所望の生成物を得た。

【０１５８】 この経路によって、以下の化合物を製造した。

【０１５９】 （５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−２）、 ６−チオウレイド−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３−３）、 （６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−４）、 ［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３
−５）、 （４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−６）、 ピリミジン−２−イル−チオ尿素（３−７）、 （５−クロロ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−８）、 （５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−９）、 （３−フェノキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−１０）、 （３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−１１）お
よび （３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−１２）。

【０１６０】

【化１８】

【０１６１】 （１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼン４−２（Bellesia,
F.; Boni, M.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Gazz. Chim. Ital. 1993, 123, 6
29-632）（１．２当量）および適切なチオ尿素（１当量）を４：１エタノール／
ＨＣｌに溶かし、加熱還流しながら終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウムに加えた。得られた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、所望のチアゾ
ールを得た。その後処理によって、ＨＰＬＣ純度が９０％を超える化合物４−３
、（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミンが得
られた。

【０１６２】

【化１９】

【０１６３】 ４−３について前述した手順により、以下の化合物４−４〜４−１８を合成し
た。ほとんどの化合物が、後処理後に９０％を超える純度で得られた。所望の純
度で製造されなかった化合物は、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ
によって精製した。

【０１６４】

【化２０】

【０１６５】 （５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−チアゾール−２−イ ル）−アミン（４−４）

【０１６６】

【化２１】

【０１６７】 （５−フェニル−ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−チアゾール−２− イル）−アミン（４−５）

【０１６８】

【化２２】

【０１６９】 ６−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボ ン酸メチルエステル（４−６）

【０１７０】

【化２３】

【０１７１】

【表１】

【０１７２】

【化２４】

【０１７３】 （５−エチル−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（４− １８） （１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼンに代えて２−ブロモ
−１，１−ジメトキシブタンを用いて、上記の手順を行った。

【０１７４】

【化２５】

【０１７５】

【化２６】

【０１７６】 ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミン（５−２） フラスコに２−ピリジルチオ尿素（５−１）（３．４８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ
）、エタノール３０ｍＬおよび５０重量％クロロアセトアルデヒド（１４．４ｍ
Ｌ、１１３．５ｍｍｏｌ）を入れた。次にフラスコを加熱還流した。混合物を加
熱するに連れて、尿素が溶液に徐々に溶解した。３時間後、エタノールを減圧下
に除去した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をフラスコに加えたところ、激しく発泡し
た後に白色沈殿が生成した。沈殿を濾過し、水で洗浄した。白色固体を、Ｐ_２Ｏ _５ 乾燥剤とともに終夜真空乾燥した。

【０１７７】

【化２７】

【０１７８】 （５−クロロ−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（５− ３） ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミン（５−２）および１．２当
量のＮ−クロロコハク酸イミドを火炎乾燥フラスコ中で混合し、脱水ジオキサン
中アルゴン下に終夜撹拌した（０．２５Ｍ）。ジオキサン溶液を水で希釈し、得
られた生成物を濾過した。

【０１７９】

【化２８】

【０１８０】 （５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（５− ４） ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミン（５−２、３．９２ｇ、．
０２２１ｍｏｌ）の入ったフラスコに酢酸を加えた。次に、室温で撹拌した溶液
に、臭素（１．１４ｍＬ、．０２２１ｍｏｌ）を滴下した。反応液を１５分間撹
拌して、橙赤色−白色沈殿を得た。１５分後、Ｈ_２Ｏ １００ｍＬを加え、固体
のＮａＨＣＯ_３を加えたところ、多量の発泡があった。生成物を黄褐色沈殿とし
て得て、それをＨ_２Ｏ １．５リットルで洗浄し、高真空下に終夜乾燥した。

【０１８１】

【化２９】

【０１８２】 Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセ トアミド（５−５） （５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（５−
４、４．５８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、無水酢酸３０ｍＬを
加えた。懸濁液を加熱して１００℃とした。約１．５時間後、無水酢酸および酢
酸を減圧下に除去し、浴を加熱して７０℃とした。トルエン７０ｍＬずつも２回
加えて共沸蒸留を行った。生成物を黄褐色沈殿として得た。

【０１８３】

【化３０】

【０１８４】 ピリジン−２−イル−（５−ｏ−トリル−チアゾール−２−イル）−アミン（ ５−６） 予めアルゴンを流しておいた火炎乾燥丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−チ
アゾール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（５−５）（５
０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（２．６ｍｍｏｌ）、リン酸三
カリウム（１０８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニル
ホスフィン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および脱水ジオキサン３ｍＬを入れた
。容器にアルゴンを２回流し、アルゴン下に加熱して１００℃とした。２０時間
後、以下のように後処理を行った。反応液を冷却して室温とし、ジオキサンをロ
ータリーエバポレータで除去した。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２１．５ｍＬおよび水
２ｍＬで希釈し、得られた２相混合物をワットマン（Whatman）１２ｍＬ １Ｐ
Ｓフィルター管に移した。これらの層を混合し、有機層を回収管に抜き取り、追
加のＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬで抽出を繰り返した。有機層を濃縮し、得られた固体を
ＤＭＳＯに溶かした。ギルソン（Gilson）逆相自動カラムクロマトグラフィーに
よって精製を行った。純粋な所望の分画のみを反応容器中で混合し、純度の低い
分画は廃棄した。合わせたサンプル中に存在するアセトニトリル／水の容量に相
当する等量のメタノールを加えた。ＬｉＯＨ・１水和物（５．０当量）を撹拌溶
液に加えた。ＬｉＯＨを加えてから１０分以内に、ＭＳで反応は完結していた。
反応液を濃縮して、ほぼ完全に乾固させた。生成物を沈殿として得て、それを濾
過し、水で洗浄し、脱水した。

【０１８５】

【化３１】 以下の実施例化合物を同様の手順によって合成した。

【０１８６】

【化３２】

【０１８７】 ピリジン−２−イル−（５−ｍ−トリル−チアゾール−２−イル）−アミン（ ５−７）

【０１８８】

【化３３】

【０１８９】 ピリジン−２−イル−（５−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−アミン（ ５−８）

【０１９０】

【化３４】

【０１９１】 （５−ナフタレン−１−イル−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル −アミン（５−９）

【０１９２】

【化３５】

【０１９３】 （５−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル −アミン（５−１０）

【０１９４】

【化３６】

【０１９５】 ［５−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２ −イル−アミン（５−１１）

【０１９６】

【化３７】

【０１９７】 ［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２ −イル−アミン（５−１２）

【０１９８】

【化３８】

【０１９９】 ［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２ −イル−アミン（５−１３）

【０２００】

【化３９】

【０２０１】 ピリジン−２−イル［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾー ル−２−イル］−アミン（５−１４）

【０２０２】

【化４０】

【０２０３】 ピリジン−２−イル−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾ ール−２−イル］−アミン（５−１５）

【０２０４】

【化４１】

【０２０５】 ピリジン−２−イル−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾ ール−２−イル］−アミン（５−１６）

【０２０６】

【化４２】

【０２０７】 Ｎ−｛３−［（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−フェ ニル｝−アセトアミド（５−１７）

【０２０８】

【化４３】

【０２０９】 ［５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２ −イル−アミン（５−１８）

【０２１０】

【化４４】

【０２１１】 ［５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２ −イル−アミン（５−１９）

【０２１２】

【化４５】

【０２１３】 ［５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２ −イル−アミン（５−２０）

【０２１４】

【化４６】

【０２１５】 ［５−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２− イル−アミン（５−２１）

【０２１６】

【化４７】

【０２１７】 ［５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２− イル−アミン（５−２２）

【０２１８】

【化４８】

【０２１９】 ［５−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２− イル−アミン（５−２３）

【０２２０】

【化４９】

【０２２１】 ［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン −２−イル−アミン（５−２４）

【０２２２】

【化５０】

【０２２３】 ピリジン−２−イル−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル） −アミン（５−２５）

【０２２４】

【化５１】

【０２２５】

【化５２】

【０２２６】 （６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノール（６−２） ６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６−１、Kelly, T.
R.; Lang, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633)２．３７ｇ（１５．６ｍｍ
ｏｌ）を脱水ＴＨＦ １６ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。
ＬＡＨ（１Ｍ溶液１５．６ｍＬ）をゆっくり加えた。ＬＡＨを加えている際に、
追加のＴＨＦ ８ｍＬを加えて混合物が過度に粘稠になるのを防止した。３時間
後、水０．５９ｍＬ、１５％ＮａＯＨ（水溶液）０．５９ｍＬおよび水１．７７
ｍＬをその順に加えることで反応停止した。１時間撹拌後、混合物をセライト層
濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮して、黄色油状物１．６ｇを得た。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２から９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２／
ＭｅＯＨの勾配による溶離）による精製によって、標題化合物を白色固体として
得た。

【０２２７】

【化５３】

【０２２８】 （６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（６−３） （６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノール（６−２，１．００ｇ、８
．０６ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍＬおよび脱水ＤＭＦ５ｍＬにＮ_２下
で溶かした。ベンゾイルイソチオシアネート（１．１９ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ
）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られ
た残留物に１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）２４ｍＬおよびＴＨＦ ２４ｍＬを加えた
。得られた混合物を３時間加熱還流した。ＴＨＦを減圧下に除去したところ、白
色沈殿が生成した。混合物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を白色固体とし
て得た。

【０２２９】

【化５４】

【０２３０】 ［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−６−イル ］−メタノール（６−４） （６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（６−３）１．０
５ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）および（１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−エチル）
−ベンゼン（２．１１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ １８ｍＬ中で撹拌し
た。濃ＨＣｌ（水溶液）６ｍＬを加え、混合物を加熱還流した。７時間後、追加
の（１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼン（１．０５ｇ、４．
３０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（水溶液）３ｍＬを加えた。反応液をさらに１４
．５時間加熱還流した。反応液を水１２０ｍＬに投入し、Ｎａ_２ＣＯ_３（固体）
でｐＨを７に調節した。沈殿が生成し、それを濾過し、水で洗浄した。固体をエ
ーテル５０ｍＬで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体
として得た。

【０２３１】

【化５５】

【０２３２】 ６−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボ アルデヒド（６−５） ［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−６−イル
］−メタノール（６−４）０．６０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄−ピリジ
ン（１．０１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ １０ｍＬに溶かし、得ら
れた溶液を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．４５ｍＬ、１７．６ｍｍ
ｏｌ）を加え、次に［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピ
リジン−６−イル］−メタノール（６−４）（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を
加えた。３０分後、反応液を水で希釈し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して
、標題化合物を得た。

【０２３３】

【化５６】

【０２３４】 （５−フェニル−チアゾール−２−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチ ル−ピリジン−２−イル）−アミン（６−６） ６−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボ
アルデヒド（６−５、０．０２５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１
ｍＬに溶かした。ピペリジン（０．０１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（０
．０１０ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ
）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、
水で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で１回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱
水し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製によって、標題化合物を得た。

【０２３５】

【化５７】 同じ方法によって、下記の化合物６−７〜６−１５を製造した。

【０２３６】

【化５８】

【０２３７】 （６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−チア ゾール−２−イル）−アミン（６−７）

【０２３８】

【化５９】

【０２３９】

【表２】

【０２４０】

【化６０】

【０２４１】 ３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロプ−２−イン−１−オール（ ７−２） アルゴン下に火炎乾燥丸底フラスコ中、２−アミノ−５−ブロモピリジン（７
−１）１０．０ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（９６．５ｍＬ、１．１
６ｍｏｌ、２０当量）中で撹拌した。プロパルギルアルコール（１０．１ｍＬ、
１７３ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（
１．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、減圧／Ａｒを交互に行うことで溶液の
脱気を３回行った。８０℃まで加熱した。１８時間後、多量のピロリジンを減圧
下に除去し、残留物を水で希釈した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、抽出液をＮａ _２ ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、純度の低い生成物を得た。水層をさらに
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｎ−ＢｕＯＨ（９５：５）で１０回抽出した。抽出液をＮａ_２Ｓ
Ｏ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。これらの２つのサンプルを合わせ、２バッチ
でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２ からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０）。生成物を氷冷ＣＨ_２Ｃｌ_２で磨砕し
、濾過し、氷冷ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。標題化合物を淡黄色固体として得た。

【０２４２】

【化６１】

【０２４３】 ３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール（７−３） ３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロプ−２−イン−１−オール（
７−２）２．７３ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（０．２７ｇ）
をＥｔＯＨ ３０ｍＬ中で撹拌した（アミノピリジンは完全には溶解しない）。
反応液を１気圧のＨ_２下に２４時間置いた。反応液をセライト層で濾過し、Ｅｔ
ＯＨで洗浄し、濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。

【０２４４】

【化６２】

【０２４５】 ［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−２−イル］−チオ尿素（７ −４） ３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール（７−３）
２．８３ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２ １５ｍＬ中でＡｒ下に撹
拌した。脱水ＤＭＦ ５ｍＬを加えたところ、溶液は均一となった。ベンゾイル
イソチオシアネート（２．６２ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、反
応液を減圧下に濃縮した。残留物に、１Ｍ ＮａＯＨ ６０ｍＬおよびＴＨＦ
１２０ｍＬを加え、得られた混合物を加熱還流した。２時間後、反応液を冷却し
て室温とし、水で希釈した（ｐＨ９）。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わ
せた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー精製（勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ
）によって、純粋な標題化合物を得た。

【０２４６】

【化６３】

【０２４７】 ３−［６−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−３− イル］−プロパン−１−オール（７−５） ［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−２−イル］−チオ尿素（７
−４）２．２０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ２０ｍＬ中で撹拌した。（
１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼン（３．８３ｇ、１５．６
ｍｍｏｌ）を加え、ＥｔＯＨ １２ｍＬに溶かした。反応液を加熱還流した。３
０分後、濃ＨＣｌ（水溶液）８ｍＬを加えた。７時間後、反応液を冷却して室温
とし、水で希釈した。Ｎａ_２ＣＯ_３（固体）を加えてｐＨ９とした。得られた沈
殿を濾過し、水で洗浄した。その固体にエーテルを加え、混合物を超音波処理し
、濾過し、エーテルで洗浄した。標題化合物を白色固体として得た。

【０２４８】

【化６４】

【０２４９】 ５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［５−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−ピリジン−２−イル］−アミン（７−６） 火炎乾燥フラスコ中アルゴン下に、３−［６−（５−フェニル−チアゾール−
２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−プロパン−１−オール（７−５）（
２．３０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ ３５ｍＬに溶かした。トリエ
チルアミン（１０．３ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却した。Ｐ
ｙｒ−ＳＯ_３（３．５３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌し
た。１時間後、反応液を水で希釈した。得られた沈殿を濾過して、黄色固体を得
た。フラッシュカラム精製（９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨにサンプルを溶かし、ＤＣ
Ｍから９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）によって、メタノールヘミアセタールと
少量のアルデヒドを得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
得られたヘミアセタールをＨＯＡｃの２体積％ＤＭＦ溶液に溶かした。２級アミ
ン（２当量）を加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．２当量
）を加えた。２時間後、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）を加えることで反応停止し
た。ＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、
濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって反応物を精製することで、純粋な５−フェニル
−チアゾール−２−イル）−［５−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピリジン
−２−イル］−アミン（７−６）を得た。

【０２５０】

【化６５】

【０２５１】 以下の化合物７−７および７−８を、７−６について前述した手順によって合
成した。

【０２５２】 ｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリジン −２−イル｝−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（７−７）

【０２５３】

【化６６】

【０２５４】 （５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［５−（３−ピペリジン−１−イ ル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−アミン（７−８）

【０２５５】

【化６７】

【０２５６】

【化６８】

【０２５７】 ２−アセチルアミノ−イソニコチン酸（８−２） Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド７０ｇ（４６６ｍｍ
ｏｌ）を水４００ｍＬ中で撹拌した。混合物を昇温させて８０℃とした。ＫＭｎ
Ｏ_４（３６８ｇ、２３３０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、水中で４５分間溶解させ
た。溶液を３時間加熱還流した。反応液を冷却して、濾過した。濾液を減圧下に
濃縮して、所望の生成物を得た。

【０２５８】

【化６９】

【０２５９】 ２−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル（８−３） ２−アセチルアミノ−イソニコチン酸（３．１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、
０℃でＭｅＯＨ ３５ｍＬ中にて撹拌した。ＨＣｌ（ガス）を溶液に１０分間吹
き込み、反応液を加熱還流した。１６時間後、反応液を減圧下に濃縮した。残留
物を水で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３（固体）でｐＨを７に調節した。白色沈殿が生成
し、それを濾過して、純粋な所望の生成物を一部得た。水相を９５：５ＤＣＭ／
ｎＢｕＯＨで３回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して
、追加の純粋な所望の生成物を白色固体として得た。

【０２６０】

【化７０】

【０２６１】 （２−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノール（８−４） 火炎乾燥丸底フラスコ中窒素ガス下に、２−アミノ−イソニコチン酸メチルエ
ステル（６．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、脱水ＴＨＦ ８０ｍＬに溶かした。
溶液を冷却して−４５℃とし、ＬＡＨ（３９．４ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆ
っくり加えた。反応液を昇温させて０℃とし、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）１５ｍ
Ｌを加えることで反応停止した。溶液を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液
を濃縮して、純粋な生成物を得た。

【０２６２】

【化７１】

【０２６３】 ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２ −イルアミン（８−５） （２−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノール（４．６８ｇ、３７．７ｍ
ｍｏｌ）をＮ_２下に、脱水ＤＭＦ４０ｍＬに溶かした。イミダゾール（２．５７
ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次にＴＢＳＣｌ（５．６８ｇ、３７．
７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。２時間後、水を加えることで反応停止した。沈
殿が生成し、それを濾過して純粋な所望の生成物を得た。水系濾液をＥｔＯＡｃ
で３回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、追加の純
度の低い取得物を得た。

【０２６４】

【化７２】

【０２６５】 ［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン− ２−イル］−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（８−６） ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２
−イルアミン（８−５）１．００ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）を、室温で脱水ＴＨＦ
２０ｍＬに溶かし、ＮａＨ（６０％分散品０．６７０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）
を加えた。発泡が停止した時点で、２−クロロ−５−フェニル−チアゾール（Ha
fez, E. A. A.; Abed, N. D.; Elsakka, I. A.; J. Heterocycl. Chem. 1983; 2
0, 285-288）０．７３９ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流した
。２時間後、ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）
で中性ｐＨとし、濾過した。残留物について、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【０２６６】

【化７３】

【０２６７】 ［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル ］−メタノール（８−７） ［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−
２−イル］−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（８−６）０．
８０５ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷
却して０℃とした。フッ化水素−ピリジン（Aldrich、ＨＦ約７０％、ピリジン
約３０％）１．２０ｍＬを加えた。１時間後、反応液を昇温させて室温とした。
ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）で希釈した。得
られた沈殿を濾過して、純粋な標題化合物を得た。

【０２６８】

【化７４】

【０２６９】 （４−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−チアゾール− ２−イル）−アミン（８−８） ［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル
］−メタノール８−７（０．５００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下に脱水Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１３
７ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次にオキシ塩化リン（０．１６５
ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応液を濃縮し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３（水溶液）を加えることで反応停止した。沈殿が生成し、それを濾過し
、水で洗浄して、標題化合物を得た。

【０２７０】

【化７５】

【０２７１】 Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−Ｎ′−［２−（５−フェニル−チアゾール−２− イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−プロパン−１，３−ジアミン（８ −９） （４−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−チアゾール−
２−イル）−アミン８−８（０．０５０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ
０．５０ｍＬに溶かした。Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミ
ンを加え、反応液を室温で撹拌した。１時間後、多量の沈殿が生成していた。飽
和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を加え、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、純粋
な化合物８−９を得た。

【０２７２】

【化７６】 同様にして、下記の実施例８−１０〜８−５０の化合物を製造した。

【０２７３】

【化７７】

【０２７４】 ［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン− ２−イル］−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（８−１０）

【０２７５】

【化７８】

【０２７６】 １−メチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピ リジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン（８−１１）

【０２７７】

【化７９】

【０２７８】

【表３】

【０２７９】

【化８０】

【０２８０】 ２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（９−２） Ｎ_２下の火炎乾燥丸底フラスコに脱水ＭｅＣＮ １５０ｍＬを入れた。ＣｕＣ
ｌ_２（１２．９ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応液を室温の浴
に入れて保持した。ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１４．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ
、１．５当量）を１０分間かけて徐々に加えた。１０分後、２−アミノ−チアゾ
ール−５−カルボニトリル（９−１，１０．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を固体と
して徐々に加えた。反応液を室温で４時間撹拌した。反応液を０．５Ｍ ＨＣｌ
（水溶液）４００ｍＬに投入した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相
をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な所望の生成物を得た。

【０２８１】

【化８１】

【０２８２】 ２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（９− ３） Ａｒ下に火炎乾燥丸底フラスコに、ＮａＨ（６０％分散品０．０３７ｇ、０．
９１ｍｍｏｌ）を入れた。脱水ＴＨＦ ２ｍＬを加え、次に２−アミノピリジン
（０．０３２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。２−クロロ−チアゾール−５
−カルボニトリル（９−２、０．０４４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液
を加熱還流した。２時間後、反応液を冷却し、水を加えることで反応停止した。
ＴＨＦを減圧下に除去し、生成した沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体をＤＭＳ
Ｏから再結晶して、所望の生成物の純粋なサンプルを得た。

【０２８３】

【化８２】 同様にして、以下の化合物９−４〜９−２０を製造した。

【０２８４】

【表４】

【０２８５】

【化８３】

【０２８６】 ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジ ン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−１） ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２
−イルアミン（８−５、５．９４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下に脱水ＴＨ
Ｆ ５０ｍＬに溶かした。ＮａＨ（６０％分散品２．９９ｇ、７４．８ｍｍｏｌ
、３当量）を加え（激しい発泡が生じる）、得られた混合物を１５分間撹拌した
。２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（４．３２ｇ、２９．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応液を加熱還流した。２時間後、反応液を冷却し、水を加えるこ
とで反応停止した。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた水溶液を１Ｍ ＨＣｌ（
水溶液）を加えることでｐＨ＝７に調節した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄
して、妥当な純度の所望の生成物を得た。

【０２８７】

【化８４】

【０２８８】 ２−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５ −カルボニトリル（１０−２） ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジ
ン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１．３０ｇ、３．７
５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ １０ｍＬに溶かした。フッ化水素（Aldrich、５．
０ｍＬ）を加え、反応液を２０分間撹拌した。減圧下に多量の溶媒を除去し、得
られた残留物を半飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で希釈した。沈殿が生成し、それ
を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た。

【０２８９】

【化８５】

【０２９０】 ２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カ ルボニトリル（１０−３） ２−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５
−カルボニトリル（０．８８３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下に脱水ＣＨ_２ Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中で撹拌した。ジメチルホルムアミド（０．３５４ｍＬ、３
．８０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次にオキシ塩化リン（０．２９４ｍＬ、３．
８０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶
液）を加えることで反応停止した。沈殿が生成し、それを濾過し、水で洗浄して
、標題化合物を得た。

【０２９１】

【化８６】

【０２９２】 ２−［４−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチ ル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１０− ４） ４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩（０．３９４ｇ、２．３
９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ３ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（０．３３ｍＬ
、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次に２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イル
アミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．２００ｇ、０．７９８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。溶液を２０時間撹拌した。逆相分取カラムに溶液を直接負荷する
ことで、反応混合物を精製した。純粋な生成物を含む分画を濃縮し、得られた白
色固体は特性決定によってＴＦＡ塩であった。

【０２９３】

【化８７】

【０２９４】 ２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２− イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−５） １−アセチルピペラジン（０．７６７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ
４ｍＬに溶かした。２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チ
アゾール−５−カルボニトリル（０．５００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、溶
液を４時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で希釈し、得られた
沈殿を濾過し、水で洗浄した。その固体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）に
よって精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。

【０２９５】

【化８８】

【０２９６】 ２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジ ン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−６） １−メタンスルホニル−ピペラジン（０．０６５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を脱
水ＤＭＦ ０．８ｍＬに溶かした。２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イ
ルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．１９９ｍｍ
ｏｌ）を加え、溶液を終夜撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で希
釈し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。その固体を逆相クロマトグラフィ
ー（Ｃ１８）によって精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、Ｔ
ＦＡ塩を得た。

【０２９７】

【化８９】

【０２９８】 ２−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジ ン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−７） チオモルホリン１，１−ジオキサイド（０．０５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ ０
．８ｍＬに溶かした。２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−
チアゾール−５−カルボニトリル（０．０５４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え
、溶液を室温で終夜撹拌し、次に昇温させて４０℃として３時間経過させた。Ｄ
ＭＳＯ １ｍＬを加え、反応液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって直
接精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。ＴＦ
Ａ塩：

【０２９９】

【化９０】

【０３００】 ２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメ チル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニトリル（１０ −８） ２−｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チア
ゾール−５−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および１−グリ
コリルピペラジン塩酸塩（２５９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ
）中で混合した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１５
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで
抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（勾配、５％から１５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ
と次に５％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）によって、標題化合物を淡黄色固
体として得た。

【０３０１】

【化９１】

【０３０２】 Ｎ−｛１−［２−（５−シアノ−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン− ４−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド（１０−９ ） ２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カ
ルボニトリル（０．０５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １ｍＬに溶かし
た。酢酸３−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニウム（０．０９８ｇ、０
．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を５時間撹拌した。溶液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）に
よって精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。
ＴＦＡ塩：

【０３０３】

【化９２】

【０３０４】 ４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４ −ピリジニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド（ １０−１０） ２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カ
ルボニトリル（０．１１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １ｍＬに溶かし
た。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド（０．１４９ｇ、０．９
５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３．５時間撹拌した。追加のＮ，Ｎ−ジメチル−１
−ピペラジンカルボキサミド（０．１４９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液
を１．５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈殿を濾取した。固体を
水およびヘキサンで洗浄し、終夜風乾して、遊離塩基を得た。遊離塩基：

【０３０５】

【化９３】

【０３０６】 ２−［（４−｛［（５−オキソ−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２− ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−１１ ） ２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カ
ルボニトリル（０．０９２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １ｍＬに溶かし
た。４−アミノ−２−ピロリジノン（０．０７４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え
、溶液を２４時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０
．７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３５℃まで加熱して２０時間経過させた。溶液
を放冷して室温とし、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製した。所
望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。そのＴＦＡ塩を飽和
ＮａＨＣＯ_３（水溶液）に取り、５％ｎ−ブタノール／ＤＣＭで抽出した。合わ
せた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、遊離塩基を得た。遊
離塩基：

【０３０７】

【化９４】

【０３０８】 ４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４ −ピリジニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキサミド（１０−１２） １−ピペラジンカルボキサミド（０．１４４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳ
Ｏ １ｍＬに溶かした。２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）
−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０７０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え
、溶液を４．７５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈殿を濾取し、
水で洗浄した。固体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製した。所
望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩：

【０３０９】

【化９５】

【０３１０】 ２−［（４−｛［３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル］メチル｝− ２−ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１０− １３） ２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カ
ルボニトリル（０．０７８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １ｍＬに溶かし
た。３−（メチルスルホニル）ピロリジニウムクロライド（０．２３２ｇ、１．
２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）
を加え、溶液を５．２５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈殿を濾
取し、水で洗浄した。固体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製し
た。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。そのＴＦＡ塩
を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）に取り、５％ｎ−ブタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽
出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、遊離塩
基を得た。遊離塩基：

【０３１１】

【化９６】 同様にして、下記の化合物１０−１４〜１０−３４を製造した。

【０３１２】

【表５】

【０３１３】

【化９７】

【０３１４】 ６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２ −イルアミン（１１−１） （６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．４５ｇ、１１．７ｍ
ｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．９４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（
０．９５４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＮ_２下に、脱水ＤＭＦ２３ｍＬに溶かした
。５時間後、反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽
出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（９８：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）による精製で、純粋な標題化合物
を得た。

【０３１５】

【化９８】

【０３１６】 ２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５ −カルボニトリル（１１−２） 乾燥機乾燥したフラスコに、６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオ
キシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１．２７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）お
よび脱水ＴＨＦ １０ｍＬを入れた。溶液を冷却して０℃とし、ＮａＨ（６０％
分散品０．４３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、２
−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（０．９２４ｇ、６．３９ｍｍｏｌ
）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して４時間経過させた。追加の２−クロロ
−チアゾール−５−カルボニトリル０．２００ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を加え、
反応液を終夜加熱した。計１８時間後、反応液を冷却し、水で反応停止した。１
Ｍ ＨＣｌでｐＨを７に調節した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって２バッチで精製して（シリカ５ｇ上に
懸濁物を乗せ、ＤＣＭから９７：３ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）、アミノチアゾー
ルと原料のアミノピリジンの混合物を得た。このアミノチアゾール（０．７１０
ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷却
して０℃とした。ＨＦ−ｐｙｒ２．４ｍＬを加え、反応液を昇温させて室温とし
た。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を加えることで反応停止し、ＴＨＦ
を減圧下に除去した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た
。

【０３１７】

【化９９】

【０３１８】 ２−（６−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カ ルボニトリル（１１−３） ２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５
−カルボニトリル（０．３００ｇ、．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下にＤＣＭ ５ｍ
Ｌ中で撹拌した。脱水ＤＭＦ（０．１００ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＰＯ
Ｃｌ_３（０．１２０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応液を
水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨを９に調節した。ｄＣＭを減圧
下に除去し、生成した沈殿を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た。

【０３１９】

【化１００】

【０３２０】 ２−［６−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチ ル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１１− ４） ４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩（０．０９２ｇ、０．０
２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（０．１２ｍ
Ｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、次に２−（６−クロロメチル−ピリジン−２−
イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０７０ｇ、０．２８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌した。逆相分取カラムに溶液を直接負荷する
ことで、反応混合物を精製した。純粋な生成物を含む分画を濃縮し、得られた白
色固体がＴＦＡ塩であると特性決定した。

【０３２１】

【化１０１】 同様にして、以下の実施例化合物を製造した。

【０３２２】

【化１０２】

【０３２３】 ２−［６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２− イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１１−５） ＴＦＡ塩：

【０３２４】

【化１０３】

【０３２５】

【化１０４】

【０３２６】 ２−クロロ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１２−２） Ｎ_２下に、２−クロロ−イソニコチン酸（１２−１、５．１５ｇ、３２．７ｍ
ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ６５ｍＬ中で撹拌した。反応液（均一ではない）を冷却し
て０℃とし、オキサリルクロライド（２．８５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え
、次に脱水ＤＭＦを１滴加えた。若干の発泡が生じる。反応液を昇温させて室温
とした。４時間後、反応液は均一となり、計５時間後にピペットによって、反応
液をメチルアミン（７．１１ｇ、２２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液
に一気に加えた。得られた溶液を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）
で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。

【０３２７】

【化１０５】

【０３２８】 ２−クロロ−３，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミド（１２−３） ２−クロロ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１２−２、１．０３ｇ、６．
０４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ １２ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷却して−７
８℃とした。ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液７．５５ｍＬ、１２．１ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり加えた。２０分後、ＭｅＩ（０．３７５ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ
）をゆっくり加えた。添加が約半分経過した時点で、褐色ガム状物が混合物中に
急速に生成した。残りのＭｅＩを加え、反応液を昇温させて０℃とし、次に室温
とした。室温で３０分後、反応を水で停止した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出
し、有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲでは
、２：１：１所望生成物：ジメチル化ｐｄｔ：原料であることが示されている。
フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９８：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によっ
て、標題化合物と２−クロロ−３，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミドの２：１
混合物が得られた。

【０３２９】 （２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（１２−４） ２−クロロ−３，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミド（１２−３、低純度、０
．１６０ｇ）を２：１ＨＯＡｃ／Ａｃ_２Ｏ ３ｍＬ中で撹拌した。溶液を冷却し
て０℃とし、ＮａＮＯ_２（０．１２０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分
後、反応液を昇温させて室温とした。６時間後、追加のＮａＮＯ_２６０ｍｇ（０
．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（水
溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で
脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製して（４：１ヘキサン／酢酸エチル（少量のＤＣＭを用いて移動相にサ
ンプルを溶かす））、やはり副生成物との３：１混合物としてのニトロソアミド
を得た。この混合物のサンプル（０．２２７ｇ）をＴＨＦ ４ｍＬに溶かした。
ＮａＢＨ_４（０．１２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を室温
で１時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌで停止した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（
水溶液）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２Ｓ
Ｏ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、やはり副生成物を不純物として含む無色油状
物として標題化合物を得た。

【０３３０】 １−［４−（２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラ ジン−１−イル］−エタノン（１２−５） （２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（１２−４、
低純度、０．２００ｇ）を、Ｎ_２下に脱水ＤＣＭ ５ｍＬに溶かした。脱水ＤＭ
Ｆ（０．０９８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（０．１１８ｍＬ、１
．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１７時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨ
ＣＯ_３（水溶液）で停止し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱
水し、濾過し、濃縮して、やはり主要副生成物の混入した２−クロロ−４−クロ
ロメチル−３−メチル−ピリジンを得た。２−クロロ−４−クロロメチル−３−
メチル−ピリジン（低純度、０．２１５ｇ）をＤＭＳＯ ３ｍＬに溶かした。１
−アセチルピペラジン（０．６２６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室
温で終夜撹拌した。分取逆相カラムに直接負荷することで溶液を精製して油状物
を得た。それはゆっくり結晶化する。ＴＦＡ塩：

【０３３１】

【化１０６】

【０３３２】 １−［４−（２−アミノ−３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラ ジン−１−イル］−エタノン（１２−６） １−［４−（２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラ
ジン−１−イル］−エタノン（遊離塩基、０．０４０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、
ＮａＯｔＢｕ（０．０２０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１４ｇ
、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２ｄｂａ_３（０．００６８ｇ、０．０１０ｍ
ｍｏｌ）を、Ｎ_２下に脱水トルエン１ｍＬ中で撹拌した。ベンゾフェノンイミン
（０．０３０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して８０℃とした
。３時間後、反応液を冷却して室温とし、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、セライト濾過し、
減圧下に濃縮した。その残留物に、１：１ＴＨＦ／１Ｍ ＨＣｌを加えた。混合
物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水相をＮａ_２ＣＯ_３（固体）で
ｐＨ１０に調節した。溶液をＤＣＭ／ｎＢｕＯＨ（９５：５）で３回抽出し、合
わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製して（９５：５から９０：１０ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ）、純粋な標題化合物を得た。

【０３３３】

【化１０７】

【０３３４】 ２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メチル−ピ リジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１２−７） ＮａＨ（６０％分散品１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ １ｍＬ中
で撹拌した。１−［４−（２−アミノ−３−メチル−ピリジン−４−イルメチル
）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０３９ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）
を加え、次に１０分後に、２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（０．
０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、加熱
還流した。２時間後、追加のＮａＨ０．０１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた
。１時間後、反応液を冷却して室温とし、水で反応停止した。１Ｍ ＨＣｌでｐ
Ｈを７に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、
純粋な標題化合物を得た。ＴＦＡ塩：

【０３３５】

【化１０８】

【０３３６】

【化１０９】

【０３３７】 ２，３−ジクロロ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１３−１） ２−クロロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１２−２、１．１９ｇ、６．９
８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ ２０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して−７８℃とした
。ＬＤＡ（２Ｍ、７．３３ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下したところ、反応液
は橙赤色となった。１５分後、ＮＣＳ（１．０２ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加え
、反応液を昇温させて室温とした。室温で１時間後、ＨＰＬＣで原料／生成物が
約３：１であることがわかる。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有
機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣに
よって精製して、純粋な標題化合物を得た。

【０３３８】

【化１１０】

【０３３９】 （２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１３−２） ２，３−ジクロロ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（０．３５３ｇ、１．７
２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ６ｍＬ中で撹拌した（完全には均一ではない）。ｔＢｕ
ＯＮＯ（０．４１２ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＦＡ２滴を加えた
。３時間後、追加のｔＢｕＯＮＯ ０．６００ｍＬ（５．００ｍｍｏｌ）および
ＴＦＡ３滴を加えた。得られた溶液をさらに１６時間撹拌した。追加のｔＢｕＯ
ＮＯ ０．４００ｍＬ（３．３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ２滴を加えた。さらに
４．５時間後、ｔＢｕＯＮＯ ０．６００ｍＬ（５．００ｍｍｏｌ）およびＴＦ
Ａ３滴を加えた。反応液を３日間撹拌し、半飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で反応
停止した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾
過し、濃縮した。若干不純物を含むＮ−ニトロソアミド（０．４２５ｇ、１．８
２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ５ｍＬ中で撹拌した。ＮａＢＨ_４（０．１３７ｇ、３．
６３ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、発泡が停止するまで１Ｍ ＨＣｌによる反応
停止を行った。Ｎａ_２ＣＯ_３（固体）で溶液のｐＨをｐＨ９に調節した。混合物
をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し
て、良好な純度の標題化合物を得た。

【０３４０】

【化１１１】

【０３４１】 ２，３−ジクロロ−４−クロロメチル−ピリジン（１３−３） （２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（０．２５６ｇ、１
．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下に脱水５ｍＬに溶かした。脱水ＤＭＦ（０．１１１
ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、次にＰＯＣｌ_３（０．１３４ｍＬ、１．４４
ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。１６時間後、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３水溶液で反応停止した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ_２ ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な標題化合物を得た。

【０３４２】

【化１１２】

【０３４３】 １−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−メチル− ［１，４］ジアゼパン−５−オン（１３−４） ２，３−ジクロロ−４−クロロメチル−ピリジン（０．２７２ｇ、１．３９ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＳＯ ４ｍＬに溶かした。Ｅｔ_３Ｎ（０．３８６ｍＬ、２．７７
ｍｍｏｌ）を加え、次に４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩（
０．４５６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。白色固体
が得られたが、それは原料のクロロメチルピリジンを少量不純物として含む主と
して所望の生成物であった。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、追加の
所望の化合物を得た。未精製の１−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−
イルメチル）−４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（０．１００ｇ、
０．３４７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０４７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｂ
ＩＮＡＰ（０．０３２ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２ｄｂａ_３（０．０
１６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下に脱水トルエン２ｍＬ中で撹拌した。
ベンゾフェノンイミン（０．０７０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を
加熱して８０℃とした。３時間後、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し
た。残留物に、１：１ＴＨＦ／１Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を１時間撹拌し、
Ｎａ_２ＣＯ_３（固体）でｐＨ１０に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、
合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭから９５：５ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ）、純粋な標題化合物を得た。

【０３４４】

【化１１３】

【０３４５】 ２−［３−クロロ−４−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン− １−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニト リル（１３−５） ＮａＨ（０．０１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下に脱水ＴＨＦ １．５
ｍＬ中で撹拌した。１−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル
）−４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（０．０４５ｇ、０．１７ｍ
ｍｏｌ）を加え、次に１０分後に、２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリ
ル（０．０３４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流した。４時間
後、反応液を冷却して室温とし、水を加えることで反応停止した。１Ｍ ＨＣｌ
でｐＨを７に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液をＮａ_２ ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し
て、無色油状物を得た。残留物についてＭｅＯＨでの共沸を３回行い、得られた
残留物を最小量のＭｅＯＨに溶かした。溶媒を徐々に留去して白色固体を得た。
それをさらに真空乾燥した。ＴＦＡ塩：

【０３４６】

【化１１４】

【０３４７】

【化１１５】

【０３４８】 ２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（１４−２）
２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン（１４−１、０．３００ｇ、２．２８ｍ
ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ ６ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷却して−７８℃とし
た。ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。２
０分後、脱水ＤＭＦ（０．２１２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。
１５分後、反応液を昇温させて室温とした。混合物を水で反応停止し、ＤＣＭで
３回抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０ｇカラム、１：１ＤＣ
Ｍ／ヘキサン）、所望のアルデヒドを得た。

【０３４９】

【化１１６】

【０３５０】 １−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペ ラジン−１−イル］−エタノン（１４−３） １−アセチルピペラジン（０．１６４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ５ｍ
Ｌに溶かし、得られた溶液を２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボ
アルデヒド（１４−２、０．１７０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に加えた。ＮａＢＨ
（ＯＡｃ）_３（０．２４８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＯＡｃ ０．
１００ｍＬを加えた。４５分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で停止した
。混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、
濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇカラム、ＤＣ
Ｍ（４分間）から９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨへの勾配溶離（８分間かけて））に
よって精製したところ、９５：５となって間もなく（１３分）、所望の生成物が
溶出し、所望の生成物より前の近接ピークから良好に分離されていた。純粋な標
題化合物が得られた。

【０３５１】

【化１１７】

【０３５２】 ４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−アミノ−３−フ ルオロピリジン（１４−４） ４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−クロロ−３−フ
ルオロピリジン（１４−３、８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２
ｍＬ）溶液に、ＮａＯｔＢｕ（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ラセミ体のＢＩ
ＮＡＰ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４ｍｇ、０．
０２ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を加熱して８０℃とした。１８時間後、混合物を冷却して室温
とした。１Ｎ ＨＣｌ／ＴＨＦの溶液（１：１、１０ｍＬ）を加え、混合物を１
時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。水層を飽和ＮａＨＣＯ _３ で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎ
ａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配
、０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって、標題化合物を明黄色固体と
して得た。

【０３５３】

【化１１８】

【０３５４】 ２−（｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フルオ ロピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（ １４−５） ４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−アミノ−３−フ
ルオロピリジン（１４−４、３９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）および２−クロロ
−５−シアノ−１，３−チアゾール（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１４ｍｇ、６０％鉱油中分散品、０．３７ｍｍｏ
ｌ）を室温で加えた。ガス発生が停止した後、混合物を加熱還流した。３時間後
、追加の２−クロロ−５−シアノ−１，３−チアゾール（１０ｍｇ）を加え、加
熱を続けた。１．５時間後、冷却して室温とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し、
ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過
し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（５％から１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％
ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た。

【０３５５】

【化１１９】

【０３５６】

【化１２０】

【０３５７】 （２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メタノール （２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）カルボン酸メチル（１５−
１、２．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ _４ （７．４ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液、１４．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加
熱還流した。１８時間後、混合物を冷却して室温とし、Ｈ_２Ｏをゆっくり加える
ことで反応停止した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わ
せた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体
として得た。それは次の段階で使用するのに十分な純度のものであった。

【０３５８】

【化１２１】

【０３５９】 ２−クロロ−６−メトキシイソニコチンアルデヒド（１５−２） 直前に記載の手順からの（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メ
タノール（１．７３ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に
、ＰＣＣ（２．５８ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を室温にて１回で加えた。６０時
間後、混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、セライト（登録商標）層濾過した。濾液を濃
縮して、標題化合物を黄褐色−黄色固体として得た。それは次の段階で用いるの
に十分な純度のものであった。

【０３６０】

【化１２２】

【０３６１】 ４−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ ル（１５−３） ２−クロロ−６−メトキシイソニコチンアルデヒド（１５−２、５００ｍｇ、
２．９１ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４
２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、キサントホス（Xanthphos）（２５３ｍｇ、０．４
４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
加熱還流した。１８時間後、混合物を冷却して室温とし、Ｈ_２Ｏで希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、
濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、０％から１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を橙赤色固体として得た。

【０３６２】

【化１２３】

【０３６３】 ４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メトキシピリジ ン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−４） ４−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（１５−３、２９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン
（１７８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の２％氷ＨＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）
溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。１．５時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽
出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、０％から５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ）によって、標題化合物を白色泡状物として得た。

【０３６４】

【化１２４】

【０３６５】 ２−（｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メトキ シピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（ １５−５） ４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メトキシピリジ
ン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−４、３１０ｍｇ、０．８５
ｍｍｏｌ）を、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１５ｍＬ）に室温で取った。４
時間後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、固体のＮａＨＣＯ_３で中和した。得られた混
合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４ ）、濾過し、濃縮した。残留物を脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）に取った。それに、Ｎａ
Ｈ（９０ｍｇ、６０％鉱油中分散品、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が
停止した後、２−クロロ−５−シアノ−１，３−チアゾール（１８５ｍｇ、１．
２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。２．５時間後、混合物を冷却し
て室温とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止した。分液を行い、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２ で抽出した（４回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、０％から１５％ＥｔＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃ）によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。

【０３６６】

【化１２５】

【０３６７】

【化１２６】

【０３６８】 ２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１６−１） ２−クロロイソニコチン酸（１２−２、２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，
Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣ（２．９２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２．０６ｇ、１５．２
ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で混合した。それにＥｔ_３Ｎ（８．９ｍ
Ｌ、６３．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０時間後、混合物をＨ_２Ｏで希釈
し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄
し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を琥珀色油状物とし
て得た。それは静置していると固化した。その取得物は、次の段階での使用に十
分な純度のものであった。

【０３６９】

【化１２７】

【０３７０】 ４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イルカルバ ミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−２） ２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１６−１、５０
０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１６ｍｇ、０．３７ｍｍ
ｏｌ（Kranenburg, M. et al., Organometallics 1995, 14, 3081-3089)）、Ｐ
ｄ_２（ｄｂａ）_３（１１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。
１８時間後、混合物を冷却して室温とし、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標
題化合物を淡黄色固体として得た。

【０３７１】

【化１２８】

【０３７２】 ４−アセチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−３） ４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−２、２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．６ｍＬ、３Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液、１．７
５ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。３０分後、混合物を昇温させて室温とした。
３０分後、追加のＭｅＭｇＢｒ（０．３ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を飽
和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を
脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体とし
て得た。それは次の段階で使用するのに十分な純度のものであった。

【０３７３】

【化１２９】

【０３７４】 ４−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−イ ルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−４） ４−アセチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−３、
１８７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に、１−アセチル
ピペラジン（３０４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、氷ＨＯＡｃ（０．１４ｍＬ、２
．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１４９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加
え、次に混合物を加熱して５０℃とした。６時間後、追加のＮａＢＨ_３ＣＮ（１
４９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。１８時間後、混合物を冷
却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３回）
。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（勾配、０％から１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって
、標題化合物を油状物として得た。

【０３７５】

【化１３０】

【０３７６】 ２−（｛４−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン −２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１６−５） ４−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−イ
ルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−４、１３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）
を、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）に室温で取った。６０時間後、
混合物をＨ_２Ｏで希釈し、固体のＮａＨＣＯ_３で中和した。得られた混合物をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過
し、濃縮した。残留物を脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）に取った。それに、ＮａＨ（４０
ｍｇ、６０％鉱油中分散品、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が停止した
後、２−クロロ−５−シアノ−１，３−チアゾール（８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を加熱還流した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、飽
和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４回
）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（勾配、０％から１５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によっ
て、標題化合物を黄褐色固体として得た。

【０３７７】

【化１３１】

【０３７８】

【化１３２】

【０３７９】 ４−（２−クロロイソニコチニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チル（１７−１） ２−クロロイソニコチン酸（１２−２、２５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ピ
ペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、
ＥＤＣ（３６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２５７ｍｇ、１．９ｍ
ｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合した。それにＥｔ_３Ｎ（０．５５ｍ
Ｌ、３．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し
、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し
、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を琥珀色油状物として
得た。それを直ちに次の段階で用いた。

【０３８０】 ４−（２−アミノイソニコチノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ− ブチル（１７−２） ４−（２−クロロイソニコチニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１７−１、５２４ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯ
ｔＢｕ（２１６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ラセミ体のＢＩＮＡＰ（１５０ｍｇ
、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）お
よびベンゾフェノンイミン（０．３２ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を加熱して８０℃とした。１８時間後、混合物を冷却して室温とした。１Ｎ Ｈ
Ｃｌ：ＴＨＦの溶液（１：１）を加え、撹拌を続けた。４時間後、混合物を飽和
ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水
し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（
勾配、５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと、次に０％から１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって、標題化合物を黄色固体として得た。

【０３８１】

【化１３３】

【０３８２】 ２−（｛４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミ ノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１７−３） ４−（２−アミノイソニコチノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（１７−２、８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液
に、ＮａＨ（３０ｍｇ、６０％鉱油中分散品、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ガ
ス発生が停止した後、２−クロロ−５−シアノ−１，３−チアゾール（６３ｍｇ
、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１８時間後、混合物を濃
縮・乾固した。残留物を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）に取った。
４時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３回
）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ
（５％から１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、
標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。

【０３８３】

【化１３４】

【０３８４】

【化１３５】

【０３８５】 ４−（２−エトキシ−ビニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１８ −２） エチルエチニルエーテル（２．５０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下に脱水
ＴＨＦ ５０ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ＢＨ_３−ＴＨＦ（１．
０Ｍ ＴＨＦ溶液１１．９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温
させて室温とし、２時間後、生成したトリス−（２−エトキシ−ビニル）ボラン
を次の段階で用いた。Ｎ_２下に火炎乾燥フラスコに、４−クロロ−２−（メチル
チオ）ピリミジン（０．２００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０
．００３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（０．０１０ｇ、０．０４０ｍｍｏ
ｌ）、ＮａＯＨ（０．１４９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を入れた。脱水ＴＨＦ ２
ｍＬを加え、次に上記で生成したトリス−（２−エトキシ−ビニル）ボランの溶
液０．７００ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間加熱還流し
、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で反応停止した。混合物をＥ
ｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、
濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって中等度の純度
まで精製し、次の段階で用いた。

【０３８６】 ４−（１−ブロモ−２，２−ジエトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル −ピリミジン（１８−３） ４−（２−エトキシ−ビニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１８
−２、０．２３６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ５ｍＬに溶かし、得られ
た溶液を冷却して０℃とした。ＮＢＳ（０．２１４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を少
量ずつ加えた。２時間後、反応液を減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（９８：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）精製によって、標題化合物を
得た。

【０３８７】

【化１３６】

【０３８８】 ［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２ −イル］−ピリジン−２−イル−アミン（１８−４） ４−（１−ブロモ−２，２−ジエトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル
−ピリミジン（１８−３、０．０５０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および２−ピリ
ジルチオ尿素（０．０２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ １ｍＬおよび
水０．１０ｍＬ中で撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５ｍｇ、０
．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流した。８時間後、追加のｐ−トルエ
ンスルホン酸・１水和物３０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさら
に１６時間還流した。反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
３％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離）によって精製した。

【０３８９】

【化１３７】

【０３９０】

【化１３８】

【０３９１】 １−（２，２−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−（３− メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１９−２） ２−アミノ−３−メチルピリジン（１９−１、０．２８１ｇ、２．６０ｍｍｏ
ｌ）を、Ｎ_２下に脱水ＤＣＭ ６ｍＬ中で撹拌した。チオホスゲン（０．１９８
ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．
７９ｍｍｏｌ）を加え、追加の脱水ＤＣＭ ４ｍＬを加えた。３０分後、２，２
−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン（０．４３０ｇ、２．３
６ｍｍｏｌ、Ganellin, C. R.; Hosseini, S. K.; Khalaf, Y. S.; Tertiuk, W.
; Arrang, J.-M.; et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3342-3350）を、脱水ＤＣ
Ｍ（２ｍＬ）溶液として加えた。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で反
応停止し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濾過し、濃縮して、純粋な標題化合物を黄褐色固体として得た。

【０３９２】

【化１３９】

【０３９３】 （３−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−４−イル−チアゾー ル−２−イル）−アミン（１９−３） １−（２，２−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−（３−
メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１９−２、０．０５０ｇ、０．１６
ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．００３ｇ、０．０２
ｍｍｏｌ）を混合し、加熱して１４０℃とした。反応は部分変換で終了し、逆相
ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。

【０３９４】

【化１４０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4196 Ａ６１Ｋ 31/4196 31/4439 31/4439 31/4465 31/4465 31/4535 31/4535 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/55 31/55 31/551 31/551 31/575 31/575 31/737 31/737 38/00 39/395 Ｄ 38/21 Ｎ 39/395 Ｔ 45/00 Ａ６１Ｐ 9/00 45/00 9/10 Ａ６１Ｐ 9/00 17/00 9/10 17/06 17/00 19/02 17/06 19/08 19/02 27/02 19/08 29/00 27/02 １０１ 29/00 35/00 １０１ 37/08 35/00 43/00 １０５ 37/08 １１１ 43/00 １０５ １２１ １１１ Ｃ０７Ｄ 417/14 １２１ Ａ６１Ｋ 37/66 Ｇ Ｃ０７Ｄ 417/14 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハンゲイト，ランドール・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ロドマン，レオナード アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 マンリイ，ピーター・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC62 DD12 EE01 4C084 AA02 AA19 BA44 DA12 DA22 DA27 DB01 DB57 DB70 DC21 MA02 NA14 ZA33 ZA36 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZC20 ZC35 ZC75 4C085 AA13 AA14 BB01 BB07 BB11 BB36 CC21 DD62 EE03 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 BC21 BC22 BC60 BC82 DA11 EA26 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 NA14 ZA33 ZA36 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZC20 ZC35 ZC75 4C206 AA01 AA02 AA03 CA34 FA23 MA02 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZC20 ZC35 ZC75

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩
   または立体異性体。 【化１】 ［式中、 Ｘ−ＷはＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり； ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^４であり； ＺはＮまたはＣ−Ｒ^４であり； ＱはＯまたは非存在であり； Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）パーフルオロアルキル、 ３）ＯＨ、 ４）ＣＮ、 ５）ハロゲン、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_８）シクロアルキル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、 １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ複素環または、 １２）ＮＲ^ａＲ^ｂ から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル
   、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ^７から
   選択される１以上の置換基で置換されていても良く； Ｒ^４は、Ｈ、アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５は、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_２Ｒ^ｃ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＲ^ｃ（ｒは０または１である）または ４）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり； Ｒ^６は、 １）アリール、 ２）ＣＮ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、 ４）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、 ５）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ６）（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、 ７）（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルおよび ８）複素環 であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、シク
   ロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ^７から選択さ
   れる１以上の置換基で置換されていても良く； Ｒ^７は、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮまたは １３）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素
   環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換されていて
   も良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールまたは ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複
   素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良
   く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
   員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の
   別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており
   ；その単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１以上の置換基で置
   換されていても良く； Ｒ^ｃは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、アリールま
   たは複素環であり； Ｒ^ｄは、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１
   である）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
   ）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜Ｃ _６ ）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜
   Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
   クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである。］
2. 【請求項２】 下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩
   または立体異性体。 【化２】 ［式中、 Ｘ−ＷはＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり； ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^４であり； ＺはＮまたはＣ−Ｒ^４であり； ＱはＯまたは非存在であり； Ｒ^１は １）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）パーフルオロアルキル、 ２）ＯＨ、 ３）ＣＮ、 ４）ハロゲン、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_８）シクロアルキル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ複素環または、 １１）ＮＲ^ａＲ^ｂ から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル
   、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ^７から
   選択される１以上の置換基で置換されていても良く； Ｒ^２はＲ^１またはＨであり； Ｒ^４は、Ｈ、アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５は、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_２Ｒ^ｃ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＲ^ｃ（ｒは０または１である）または ４）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり； Ｒ^６はＣＮまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂであり； Ｒ^７は、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮまたは １３）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素
   環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換されていて
   も良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールまたは ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複
   素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良
   く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
   員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の
   別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており
   ；その単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１以上の置換基で置
   換されていても良く； Ｒ^ｃは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、アリールま
   たは複素環であり； Ｒ^ｄは、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１
   である）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
   ）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜Ｃ _６ ）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜
   Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
   クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである。］
3. 【請求項３】 下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩
   または立体異性体。 【化３】 ［式中、 Ｘ−ＷはＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり； ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^４であり； ＺはＮまたはＣ−Ｒ^４であり； ＱはＯまたは非存在であり； Ｒ^１は、Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ（ｒおよびｓは独立に０または１である
   ）で置換されており、Ｒ^７から選択される１以上の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであり； Ｒ^２は、 １）Ｈ、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）パーフルオロアルキル、 ３）ＯＨ、 ４）ＣＮ、 ５）ハロゲン、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_８）シクロアルキル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、 １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ複素環および、 １２）ＮＲ^ａＲ^ｂ から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル
   、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ^７から
   選択される１以上の置換基で置換されていても良く； Ｒ^４は、Ｈ、アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５は、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_２Ｒ^ｃ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＲ^ｃ（ｒは０または１である）および ４）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され； Ｒ^６は、 １）アリール、 ２）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、 ３）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ４）（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、 ５）（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルおよび ６）複素環 から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール
   、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ^７から
   選択される１以上の置換基で置換されていても良く； Ｒ^７は、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキルおよび ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮ、 １３）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール
   、複素環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換され
   ていても良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールおよび ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキ
   ル、複素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１以上の置換基で置換されてい
   ても良く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
   員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の
   別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており
   ；その単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１以上の置換基で置
   換されていても良く； Ｒ^ｃは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、アリールま
   たは複素環であり； Ｒ^ｄは、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１
   である）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
   ）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜Ｃ _６ ）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜
   Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
   クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである。］
4. 【請求項４】 ＺがＣ−Ｒ^４であり；ＹがＳであり；Ｘ−ＷがＣ−Ｃであり
   ；Ｑが非存在である請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＺがＣ−Ｒ^４であり；ＹがＳであり；Ｘ−ＷがＣ−Ｃであり
   ；Ｑが非存在である請求項３に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１が １）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）パーフルオロアルキル、 ２）ＯＨ、 ３）ＣＮ、 ４）ハロゲン、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ複素環または、 １１）ＮＲ^ａＲ^ｂ から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル
   、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ^７から
   選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^２がＲ^１またはＨであり； Ｒ^４が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５が、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_２Ｒ^ｃ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＲ^ｃ（ｒは０または１である）または ４）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり； Ｒ^６がＣＮであり； Ｒ^７が、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮまたは １３）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素
   環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１、２または３個の置換基で置換
   されていても良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールまたは ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複
   素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１、２または３個の置換基で置換され
   ていても良く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
   員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の
   別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており
   ；その単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１、２または３個の
   置換基で置換されていても良く； Ｒ^ｃが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたはアリー
   ルであり； Ｒ^ｄが、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１で
   ある）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
   ）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜Ｃ _６ ）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜
   Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
   クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである請求項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１が、Ｒ^７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い
   （Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂであり； Ｒ^２が、 １）Ｈ、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）ＯＨ、 ４）ＣＮ、 ５）ハロゲン、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、 １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリールおよび １１）ＮＲ^ａＲ^ｂ から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル
   、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはＲ^７から選択され
   る１個または２個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^４が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５が、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_２Ｒ^ｃ、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＲ^ｃ（ｒは０または１である）および ４）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され； Ｒ^６が、 １）フェニルまたはナフチルと定義されるアリール、 ２）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ３）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ４）（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、 ５）（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルおよび ６）複素環 から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール
   、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ^７から
   選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^７が、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキルおよび ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮ、 １３）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール
   、複素環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１、２または３個の置換基
   で置換されていても良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールおよび ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキ
   ル、複素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されて
   いても良く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
   員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の
   別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており
   ；その単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１〜３個の置換基で
   置換されていても良く； Ｒ^ｃが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたはアリー
   ルであり； Ｒ^ｄが、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１で
   ある）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
   ）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜Ｃ _６ ）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ_０〜
   Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
   クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである請求項５に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１が、Ｒ^７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い
   （Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂであり； Ｒ^２が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）
   アルコキシであり； Ｒ^４が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは
   ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^６がＣＮであり； Ｒ^７が、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮ、 １３）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素
   環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１個または２個の置換基で置換さ
   れていても良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールおよび ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキ
   ル、複素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されて
   いても良く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
   員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原
   子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式
   または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１個または２個の置換基で置換さ
   れていても良く； Ｒ^ｃが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたはアリー
   ルであり； Ｒ^ｄが、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１で
   ある）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
   ）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ _０ 〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（
   Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
   クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである請求項４に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^１が、Ｒ^７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い
   （Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂであり； Ｒ^２が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）
   アルコキシであり； Ｒ^４が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^５が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは
   ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり； Ｒ^６が、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アル
   コキシ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＦ_３およびＮＲ^ａＲ^ｂから選択される１個または２
   個の置換基で置換されていても良いフェニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、チエニ
   ル、ナフチル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリジルであり
   ； Ｒ^７が、 １）Ｏ_ｒ（Ｃ＝Ｏ）_ｓＮＲ^ａＲ^ｂ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓアリール、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ−複素環、 ４）ハロゲン、 ５）ＯＨ、 ６）オキソ、 ７）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ８）（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキルおよび ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 １０）ＣＨＯ、 １１）ＣＯ_２Ｈ、 １２）ＣＮ、 １３）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール
   、複素環およびシクロアルキルはＲ^ｄから選択される１または２個の置換基で置
   換されていても良く； Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ｒ複素環、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ｒアリールおよび ７）ＣＯ_２Ｒ^ｃ から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキ
   ル、複素環およびアリールはＲ^ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されて
   いても良く；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７
   員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原
   子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式
   または二環式の複素環は、Ｒ^ｄから選択される１個または２個の置換基で置換さ
   れていても良く； Ｒ^ｃが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたはアリー
   ルであり； Ｒ^ｄが、 １）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１で
   ある）、 ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）パーフルオロアルキル、 ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ（ｍは０、１または２である
   ）、 ４）オキソ、 ５）ＯＨ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｅ） _２ およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良
   い（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、 ９）Ｒ^ｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ _０ 〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、 １０）Ｒ^ｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（
   Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−複素環、 １１）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、 １２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、 １３）ＣＯ_２Ｒ^ｃ、 １４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび １５）ＣＯ_２Ｈ から選択され； Ｒ^ｅが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
   クロアルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃである請求項５に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ２−［４−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチ
    ル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−
    イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジ
    ン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジ
    ン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメ
    チル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニトリル； Ｎ−｛１−［２−（５−シアノ−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−
    ４−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド； ４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４
    −ピリジニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド； ２−［（４−｛［（５−オキソ−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２−
    ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル； ４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４
    −ピリジニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキサミド； ２−［（４−｛［３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−
    ２−ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリ
    ジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル； ２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チア
    ゾール−５−カルボニトリル； ２−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリ
    ジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル；および ２−（４−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チア
    ゾール−５−カルボニトリル から選択される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−オ
    キサイド。
11. 【請求項１１】 ［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−
    ２−イル］−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン； １−メチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピ
    リジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン； １−｛４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン
    −４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン； １−エチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピ
    リジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２，３−ジオン； （５−フェニル−チアゾール−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチ
    ル−ピリジン−２−イル）−アミン； （５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［５−（３−ピペリジン−１−イ
    ル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−アミン； １−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−
    イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸； １−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−
    イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸；および １−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−
    イルメチル］−ピペリジン−２−カルボン酸 から選択される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−オ
    キサイド。
12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体か
    らなる医薬組成物。
13. 【請求項１３】 処置を必要とする哺乳動物における癌の治療または予防方
    法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する
    段階を有する方法。
14. 【請求項１４】 前記癌が、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺
    の癌から選択される請求項１３に記載の癌治療または癌予防方法。
15. 【請求項１５】 前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓
    癌、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される請求項１３に記載の癌の治療また
    は予防方法。
16. 【請求項１６】 血管新生が示唆される疾患の治療または予防方法であって
    、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記
    載の化合物を投与する段階を有する方法。
17. 【請求項１７】 前記疾患が眼球疾患である請求項１９に記載の方法。
18. 【請求項１８】 網膜血管形成の治療または予防方法であって、そのような
    処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与する段階を有する方法。
19. 【請求項１９】 糖尿病性網膜症の治療または予防方法であって、そのよう
    な処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物
    を投与する段階を有する方法。
20. 【請求項２０】 加齢性黄斑変性の治療または予防方法であって、そのよう
    な処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物
    を投与する段階を有する方法。
21. 【請求項２１】 炎症疾患の治療または予防方法であって、そのような処置
    を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    する段階を有する方法。
22. 【請求項２２】 前記炎症疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎お
    よび遅発性超過敏反応から選択される請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 チロシンキナーゼ依存性の疾患または状態の治療または予
    防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有す
    る方法。
24. 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることで製造される医薬組成物。
25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
26. 【請求項２６】 骨肉腫、骨関節炎およびくる病から選択される骨関連の病
    気の治療または予防の方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与する段階を有する方法。
27. 【請求項２７】 １）エストロゲン受容体調節剤； ２）アンドロゲン受容体調節剤； ３）レチノイド受容体調節剤； ４）細胞毒剤； ５）抗増殖剤； ６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬； ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬； ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬； ９）逆転写酵素阻害薬；および １０）別の血管新生阻害薬 から選択される第２の化合物をさらに含む請求項１２に記載の組成物。
28. 【請求項２８】 前記第２の化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来
    成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、
    ＭＭＰ阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン
    −１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミド
    トリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセ
    チルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニ
    ン−１およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される別の血管新生阻害
    薬である請求項２７に記載の組成物。
29. 【請求項２９】 前記第２の化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェ
    ンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である請求項２７に記載の組成物。
30. 【請求項３０】 癌の治療方法であって、放射線療法との併用で、治療上有
    効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
31. 【請求項３１】 癌の治療または予防方法であって、 １）エストロゲン受容体調節剤； ２）アンドロゲン受容体調節剤； ３）レチノイド受容体調節剤； ４）細胞毒剤； ５）抗増殖剤； ６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬； ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬； ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬； ９）逆転写酵素阻害薬；および １０）別の血管新生阻害薬 から選択される化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与する段階を有する方法。
32. 【請求項３２】 癌の治療方法であって、放射線療法および １）エストロゲン受容体調節剤； ２）アンドロゲン受容体調節剤； ３）レチノイド受容体調節剤； ４）細胞毒剤； ５）抗増殖剤； ６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬； ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬； ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬； ９）逆転写酵素阻害薬；および １０）別の血管新生阻害薬 から選択される化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与する段階を有する方法。
33. 【請求項３３】 癌の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与する段階を
    有する方法。
34. 【請求項３４】 癌の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与する段階を有する方
    法。
35. 【請求項３５】 前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬がチロフィバンである請
    求項３４に記載の方法。
36. 【請求項３６】 脳虚血事象後の組織損傷を低減または予防する方法であっ
    て、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。