JP2008542240A - チアゾール誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、自己免疫疾患及び/又は炎症疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、細菌もしくはウイルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球欠乏症、精子の運動性、移植片拒絶反応又は肺損傷の治療及び/又は予防のための、式(I)のチアゾール誘導体の使用に関する。詳細に述べると本発明は、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)の活性又は機能の調節(modulation)、特に阻害のためのチアゾール誘導体に関する。
ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)は、細胞増殖、細胞生存、血管新生、膜輸送、グルコース輸送、神経突起伸長、膜ラッフル、スーパーオキシド産生、アクチン再構成及び走化性において重要なシグナル伝達の役割を有する(Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657、及びVanhaesebroeckら, 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602)。
本発明のひとつの態様は、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)に関連した障害の治療及び/又は予防に適している物質を提供する。
下記段落は、本発明の化合物を作製する様々な化学部分の定義を提供し、別に明確に記された定義がより広い定義を提供しない限りは、本明細書及び「特許請求の範囲」を通じ均一に適用することが意図される。
R1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル及び任意に置換されたアシル、例えばアセチルから選択され;
R2は、H;ハロゲン;任意に置換されたC1-C6-アルキル、例えばメチル;任意に置換されたC2-C6-アルケニル及び任意に置換されたC2-C6-アルキニル;から選択され;
R3は下記チエニル基
R4は、H、任意に置換されたC1-C6-アルキル、例えば任意に置換されたアミノC1-C6-アルキル、例えばアリルアミノメチル(例えば(5−アリルアミノ)メチル)、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイミノメチル及びシアノ;任意に置換されたC2-C6-アルケニル;任意に置換されたC2-C6-アルキニル;任意に置換されたアルコキシカルボニル、例えばアセチル;任意に置換されたスルホニル、例えば任意に置換されたヘテロ環スルホニル、例えば任意に置換されたピペリジンスルホニル(例えば(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)、任意に置換されたモルホリンスルホニル(モルホリン−4−イルスルホニル)及び任意に置換された8−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン)スルホニル、任意に置換されたアミノスルホニル(例えば(2−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、アリルアミノ、スルホニル、アミノスルホニル);及び任意に置換されたアシル、例えばホルミル、カルボン酸、カルボン酸アルキルエステル(例えばカルボン酸メチルエステル)、任意に置換されたモルホリンカルボニル(例えばモルホリン−4−イルカルボニル)、任意に置換されたピペリジンカルボニル(例えば4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)、から選択され;
R5及びR6は、H、任意に置換されたC1-C6-アルキル、任意に置換されたC2-C6-アルケニル、任意に置換されたC2-C6-アルキニル及びハロゲンから独立して選択される)
並びにその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーとしてのその光学活性のある形態及びそのラセミ体の形態、並びにそれらの医薬として許容できる塩、を提供する。
新規な式(I)のチアゾール誘導体は、液相及び固相の両方の化学プロトコール(Brummondら, 1999, J.O.C., 64:1723-1726)を使用する、複数の合成法により、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。合成経路の例を説明する。
X、R1、R2、R3、R4、R5及びR6の性質に応じ、異なる合成戦略を、式(I)の化合物の合成のために選択することができる。
更に一般的な方法に従い、式(I)の化合物は、当業者に周知の好適な相互転換技術を用い、別の式(I)の化合物へ転換することができる。
PyBOP(Novabiochem)、2-(トリブチルスタンニル)チオフェン(Aldrich)、5-(ジヒドロキシボリル)-2-チオフェンカルボン酸(Acros)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン(Boron-Mol)、5-ホルミル-2-チオフェンボロン酸(Aldrich)、2-アセトアミド-4-メチルチアゾール(Aldrich)、ピナコール(Aldrich)、(トリメチルシリル)ジアゾメタン2N溶液(Aldrich)、Pd(dppf)Cl2 (Avocado)、炭酸セシウム(Fluka)、フッ化カリウム(Fluka)、酢酸銅(Fluka)、アリルアミン(Fluka)、モルホリン(Fluka)、エタノールアミン(Fluka)、4-ヒドロキシピペリジン(Aldrich)、3-ヒドロキシピペリジン(Aldrich)、MeOHを溶媒とするアンモニア2N溶液(Aldrich)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(Aldrich)、クロロスルホン酸(Fluka)、五塩化リン(Aldrich)、オキシ塩化リン(Aldrich)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(Fluka)。
(中間体(P1)、式中、R1はC(O)CH3であり、R2はCH3であり、XはIである)
5-(ジヒドロキシボリル)-2-チオフェンカルボン酸(1g; 5.82mmol; 1eq.)をEt2O(100ml)及びMeOH(5ml)の混合物中に溶解する。ピナコール(687.2 mg; 5.82 mmol; 1 eq.)を添加する。反応混合物を室温で24時間攪拌する。反応を完了させるために、ピナコールを多少添加し (200 mg; 1.7 mmol; 0.3 eq.)、そして混合物を更に12時間攪拌する。水 (50 ml)を添加し、そして二相を分離する。水相をエーテル(50 ml)で抽出する。一まとめにした有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させることで、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸がオフホワイトの固体として生じる (1.33 g; 90%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.13 (s, 12H), 7.37 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 13.12 (s, 1H). M-(ESI): 253. HPLC, Rt: 0.98 min (純度: 100%).
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸 (1.33 g; 5.23 mmol; 1 eq.)をMeOH (60 ml)及びトルエン(14 ml)に溶解する。(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液 (7.85 ml; 2 M; 15.70 mmol; 3 eq.)を一滴ずつ添加する。生じた混合物を5時間室温で攪拌する。反応を完了させるために、(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液 (7.85 ml; 2 M; 15.70 mmol; 3 eq.)を添加する。溶媒を蒸発させ、そして生じた固体をMeOH中で再結晶化させることで、中間体2がオフホワイトの固体として生成する (1087 mg; 77.5%). 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ1.29 (s, 12H), 3.83 (s, 3H), 7.56 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.8 Hz, 1H). M+ (ESI): 269.23. HPLC, Rt: 1.83 min (純度: 99.67%).
無水硫酸マグネシウム(94 mg; 0.78 mmol; 4.15 eq.)及び化合物(1)であるN-[5-(5-ホルミル-2-チエニル)-4- メチル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド (50 mg; 0.19 mmol; 1 eq.)をアリルアミン (17 μl; 0.23 mmol; 1.20 eq.)及び酢酸(16 μl; 0.28 mmol; 1.50 eq.)/乾燥THF (5 ml)の溶液に添加する。当該反応物を室温で一晩攪拌する。この混合物を濾過し、そして無水THF及びDCMですすぐことにより、N-(5-{5-[(E)-(アリルアミノ)メチル]-2-チエニル}-メチル-1,3- チアゾール-2-イル)アセトアミドが得られ、これを精製せずに次の工程に使用する (57.3 mg, 定量的)。
上述のとおり、工程1で得られたN-(5-{5-[(E)-(アリルアミノ)メチル]-2-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド (57.3 mg; 0.19 mmol; 1 eq.)を4 mlのMeOHに溶解する。NaBH4 (7.1 mg; 0.19 mmol; 1 eq.) を添加する。NaBH4 (7.1 mg; 0.19 mmol; 1 eq.)を添加して、還元を完了させる。水を添加して反応を停止させ(2 ml)、そして溶媒を濃縮する。水相を1NのHClで酸性化し、これをAcOEtで洗浄する。続いてNaHCO3で塩基性化し、そして所望の生成物をAcOEtで抽出する。一まとめにした有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮することで、橙色固体として化合物(2)が得られる (24.1 mg; 42%)。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ2.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.11 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 6.92 (m, 3H), 12.13 (m, 1H). M-(ESI): 306.19; M+(ESI): 308.24. HPLC, Rt: 1.82 min (純度: 80.6%).
化合物(6)としてのN-[4-メチル-5-(2-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド(500 mg; 2.10 mmol; 1 eq.)をDCM (30 ml)に溶解する。反応混合物を0℃に冷却し、そしてDCM (30 ml)に溶解したクロロスルホン酸 (0.70 ml; 10.49 mmol; 5 eq.)を一滴ずつ15分間かけて添加する。溶液は桃色になった。これを15分間0℃で攪拌する。五塩化リン (873.7 mg; 4.20 mmol; 2 eq.)及びオキシ塩化リン(phosphorus oxide chloride) (0.78 ml; 8.39 mmol; 4 eq.)を連続添加する。反応混合物を更に2時間室温で攪拌する。これを氷上に注ぎ、そして所望の生成物を2部に分けたEtOAcで抽出し、MgSO4上で脱水し、そして蒸発させることで、5-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]チオフェン-2-スルホニルクロリドが黄色固体として得られる(650 mg; 92%)。M-(ESI): 335.08; M+(ESI): 337.08.
本発明の化合物は、下記のアッセイにかけてもよい:
a)ハイスループットPI3K脂質キナーゼアッセイ(結合アッセイ):
PI3K誘導した-脂質リン酸化の阻害における本発明の化合物の有効性を、下記の結合アッセイにおいて試験することができる。
PI3Kが誘導したAkt/PKBリン酸化の阻害における本発明の化合物の有効性を、下記の細胞ベースのアッセイにおいて試験することができる。
本発明の化合物が、チオグリコレートを腹腔内曝露した際の白血球の遊走を阻害するというin vivoでの有効性を以下のアッセイで試験してもよい:
実験プロトコール:
8〜10週齢の雌のC3Hマウスを、18時間絶食させた。チオグリコレート(1.5%、40ml/kg)の腹腔注射前15分前に、マウスを、式(I)のチアゾールで経口的に処置した。対照マウスは、CMC/Tweenをビヒクル(10ml/kg)として受け取った。マウスをその後、CO2吸入により屠殺し、腹腔を氷-冷したPBS/1mM EDTAの5mlで2回洗浄した。洗浄液を、チオグリコレートチャレンジ後の4時間又は48時間に得、各々、好中球又はマクロファージ動員を評価した。白血球細胞(好中球、リンパ球、又はマクロファージ)を、Beckman Coulter(登録商標)AcT 5diff(登録商標)で計測した。デキサメタゾンを、参照薬として使用した。
製剤1-錠剤
式(I)の化合物を、乾燥散剤として、乾燥ゼラチン結合剤と、質量比約1:2で混合した。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑沢剤として添加した。この混合物を、打錠機において、240〜270mg錠剤(1錠中活性チアゾール化合物80〜90mg)に成形する。
式(I)の化合物を、乾燥散剤として、デンプン希釈剤と、質量比約1:1で混合する。この混合物を、250mgカプセル(1カプセル中活性チアゾール化合物125mg)に充填する。
式(I)の化合物(1250mg)、ショ糖(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)を配合し、米国局方篩No.10を通過させ、その後予め水中に調製した微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色剤を、水に希釈し、攪拌しながら添加する。その後十分な水を添加し、総容積5mlを生じた。
式(I)の化合物を、乾燥散剤として、乾燥ゼラチン結合剤と、質量比約1:2で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑沢剤として添加する。この混合物を、打錠機において、450-900mg錠剤(1錠中活性チアゾール化合物150〜300mg)に成形する。
式(I)の化合物を、約5mg/mlの濃度で、緩衝された滅菌生理食塩水の注射用媒体に溶解する。
Claims (21)
- 式(I)のチアゾール誘導体:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びアシルから選択され;
R2は、H、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニルから選択され;
R3は下記チエニル基
R4は、H、C1-C6-アルキル;C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アルコキシカルボニル、スルホニル及びアシル、から選択され;
R5及びR6は、H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル及びハロゲンから独立して選択される)
並びにその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーとしてのその光学活性のある形態及びそのラセミ体の形態、並びにそれらの医薬として許容できる塩。 - R1がアシルである、請求項1に記載のチアゾール誘導体。
- R2がメチルである、請求項1又は2に記載のチアゾール誘導体。
- R3がチエニルT1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- R3がチエニルT2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- R4がH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニルから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- R4がスルホニルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- R4がアルコキシカルボニル及びアシルから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- R5及びR6がHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- 以下の群:
N-[5-(5-ホルミル-2-チエニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド
N-(5-{5-[(アリルアミノ)メチル]-2-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド;
N-{5-[5-(ヒドロキシメチル-2-チエニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド;
5-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]チオフェン-2-カルボン酸;
N-{4-メチル-5-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-チエニル-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド;
N-[4-メチル-5-(2-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド;
N-(5-{5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド;
N-(5-{5-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド;
N-(5-{5-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル]-2-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド;
N-(5-{5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル]-2-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド;
N-[5-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-2-チエニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド;
N-(5-{5-[(アリルアミノ)スルホニルl-2-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル) アセトアミド;
N-{4-メチル-5-[5-(モルホリン-4-イルスルホニル)-2-チエニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド;
N-(5-{5-[(E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド;
N-[5-(5-シアノ-2-チエニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド;
メチル 5-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]チオフェン-2-カルボキシラート;
N-{5-[5-(アミノスルホニル)-2-チエニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド;
N-{5-[5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルスルホニル)-2-チエニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド;
N-[4-メチル-5-(3-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド;
から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。 - 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- 自己免疫疾患及び/又は炎症疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、細菌もしくはウイルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球欠乏症、精子の運動性、移植片拒絶反応又は肺損傷の予防及び/又は治療のための医薬の調製のための請求項1〜10のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体並びにこれらの異性体及び混合物の使用。
- 前記疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症又は脳の感染症/炎症、例えば髄膜炎又は脳炎を含む群において選択される、請求項12に記載の使用。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS外傷、卒中又は虚血性状態を含む群において選択される、請求項12に記載の使用。
- 前記疾患が、アテローム硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、高血圧又は血管収縮を含む群において選択される、請求項12に記載の使用。
- 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショックを伴う線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、卒中又は虚血性状態、虚血性-再灌流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織の白血球動員、血管新生、浸潤性転移、メラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌及びウイルス感染症、敗血症、移植片拒絶反応、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮及び上皮損傷、又は一般に肺気道炎症、を含む群において選択される、請求項12に記載の使用。
- PI3キナーゼ活性の調節、特に阻害のための、請求項12〜16のいずれか1項に記載の使用。
- 前記PI3キナーゼがPI3キナーゼγである、請求項17に記載の使用。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の少なくとも1つのチアゾール誘導体及び医薬として許容されるその担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 式(P2)の化合物:メチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-カルボキシラート。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2008542239A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-11-27 | ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム | チアゾール誘導体及びその使用 |
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