EA014350B1 - Производные тиазола и их применение - Google Patents

Производные тиазола и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA014350B1
EA014350B1 EA200702599A EA200702599A EA014350B1 EA 014350 B1 EA014350 B1 EA 014350B1 EA 200702599 A EA200702599 A EA 200702599A EA 200702599 A EA200702599 A EA 200702599A EA 014350 B1 EA014350 B1 EA 014350B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
thiazol
sulfonyl
thienyl
acetamide
Prior art date
Application number
EA200702599A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702599A1 (ru
Inventor
Анна Кваттропани
Давид Ковини
Венсан Помель
Жером Дорбэ
Томас Рюкле
Original Assignee
Мерк Сероно С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Сероно С.А. filed Critical Мерк Сероно С.А.
Publication of EA200702599A1 publication Critical patent/EA200702599A1/ru
Publication of EA014350B1 publication Critical patent/EA014350B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным тиазола формулы (I), в частности, для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легких.

Description

Настоящее изобретение относится к применению производных тиазола формулы (I) для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, заболеваний и расстройств, связанных с агрегацией тромбоцитов, злокачественной опухолью, трансплантацией, подвижностью сперматозоидов, дефицитом эритроцитов, отторжением трансплантата или повреждением легких. Конкретно, настоящее изобретение относится к производным тиазола для модулирования, особенно ингибирования, активности или функции фосфоинозитид-3-киназ, ΡΙ3Κ.
Предпосылки изобретения
Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) играют центральную сигнальную роль в клеточной пролиферации, выживаемости клеток, васкуляризации, мембранном транспорте, транспорте глюкозы, росте нейритов, мембранном раффлинге, продукции супероксида, реорганизации актина и хемотаксисе (Саийеу, 2000, 8е1еисе, 296, 1655-1657 и УаийаеяеЬгоеек е! а1., 2001, Лили. Кет. Вюсйет., 70, 535-602).
Термином ΡΙ3Κ называют семейство киназ липидов, которое у млекопитающих состоит из восьми идентифицированных ΡΙ3Κ, которые подразделяют на три подсемейства в соответствии с их структурой и их специфичностью в отношении субстрата.
Группа ΡΙ3Κ класса I состоит из двух подгрупп: класса ΙΑ и класса ΙΒ.
Класс ΙΑ состоит из регуляторного элемента массой 85 кДа (ответственного за белок-белковые взаимодействия посредством взаимодействия 8гс-гомологичного домена 2 (8Н2) с остатками фосфотирозина других белков) и каталитической субъединицы массой 110 кДа. Для этого класса существует три каталитические формы (ρ100α, ρ110β и р1105) и пять регуляторных изоформ (р85а, ρ85β, ρ55γ, ρ55α и ρ50α).
Класс ΙΒ стимулируется О-белковыми βγ-субъединицами гетеродимерных О-белков. Единственным охарактеризованным членом класса ΙΒ является ΡΙ3Κγ (каталитическая субъединица р110γ в комплексе с регуляторным белком массой 101 кДа, р101).
Класс ΙΙ ΡΙ3Κ включает изоформы α, β и γ, которые обладают массой приблизительно 170 кДа и характеризуются наличием С-концевого С2-домена.
Класс ΙΙΙ ΡΙ3Κ включает фосфатидилинозитолспецифичные 3-киназы.
Эволюционно консервативные изоформы ρ110α и β экспрессируются повсеместно, в то время как δ и γ более специфично экспрессируются в системе гемопоэтических клеток, гладкомышечных клетках, миоцитах и эндотелиальных клетках (УаийаеяеЬгоеск е! а1., 1997, Тгеибя Вюсйет. 8ск, 22(7), 267-72). Их экспрессия также может регулироваться посредством индуцирования в зависимости от типа клетки и ткани и стимулов, а также от заболевания.
ΡΙ3Κ представляют собой ферменты, вовлеченные в передачу сигналов фосфолипидов, и они активируются в ответ на различные внеклеточные сигналы, такие как факторы роста, митогены, интегрины (межклеточные взаимодействия), гормоны, цитокины, вирусы и нейротрансмиттеры, а также посредством внутриклеточной перекрестной регуляции другими сигнальными молекулами (перекрестное влияние сигналов, где первоначальный сигнал может активировать некоторые параллельные каскады, которые на втором этапе передают сигналы на ΡΙ3Κ посредством внутриклеточных процессов передачи сигнала), например, такими как малые ГТФ-азы, киназы или фосфатазы.
Фосфатидилинозитол (ΡΐάΙηδ) представляет собой основной структурный элемент внутриклеточных инозитольных липидов в эукариотических клетках, состоящий из И-миоинозитол-1-фосфата (Ιη§1Ρ), связанного через его фосфатную группу с диацилглицерином. Инозитольная концевая группа в ΡΐάΙηκ имеет пять свободных гидроксигрупп, и выявлено, что в клетках три из них являются фосфорилированными в различных сочетаниях. ΡΐάΙηκ и его фосфорилированные производные совместно называют инозитолфосфолипидами или фосфоинозитидами (ΡΙ). Для эукариотических клеток описано восемь видов ΡΙ (УанйаехеЬгоеск е! а1., 2001, выше). Все ΡΙ располагаются в мембранах и являются субстратами для киназ, фосфатаз и липаз.
Ιη νί!το ΡΙ3Κ фосфорилирует 3-гидроксильную группу инозитольного кольца трех различных субстратов: фосфатидилинозитола (Ρ!άΙη§), фосфатидилинозитол-4-фосфата (ΡΙ(4)Ρ) и фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (ΡΙ(4,5)Γ2) соответственно с образованием трех липидных продуктов, а именно фосфатидилинозитол-3-монофосфата (ΡΙ(3)Ρ), фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата (ΡΙ(3,4)Ρ2) и фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфата (ΡΙ(3,4,5)Ρ3 (см. схему А).
- 1 014350
Предпочтительным субстратом для ΡΙ3Κ класса I является ΡΙ(4,5)Ρ2. ΡΙΚ II класса имеют строгое предпочтение в отношении ΡίάΙπδ в качестве субстрата по сравнению с ΡΙ(4)Ρ и ΡΙ(4,5)Ρ2. ΡΙ3Κ III класса в качестве субстрата ίη νίνο могут использовать только ΡίάΙπδ, и, вероятно, они являются ответственными за образование большей части ΡΙ(3)Ρ в клетках (УапйаезеЬгоеск е! а1., 2001, выше).
Внутриклеточный каскад передачи сигнала фосфоинозитидов начинается со связывания сигнальной молекулы (внеклеточные лиганды, стимулы, димеризация рецепторов, трансактивация гетерологичным рецептором (например, рецепторной тирозинкиназой)) со связанным с С-белком трансмембранным рецептором, встроенным в плазматическую мембрану, что приводит к активации ΡΙ3Κ.
После активации ΡΙ3Κ превращают мембранный фосфолипид ΡΙ(4,5)Ρ2 в И(3,4,5)Р3, который, в свою очередь, может далее превращаться в другую 3'-фосфорилированную форму фосфоинозитидов посредством 5'-специфичных фосфоинозитидфосфатаз, таким образом, ферментативная активность ΡΙ3Κ либо прямо, либо косвенно приводит к образованию двух подтипов 3'-фосфоинозитидов, которые выполняют функцию вторичных посредников при внутриклеточной передаче сигнала (Токег е! а1., 2002, Се11 Мо1. Ь1£е 8с1. 59(5), 761-79).
Роль действия фосфорилированных продуктов ΡίάΙηδ в качестве вторичных посредников состоит в том, что они вовлечены во множество каскадов передачи сигнала, включая каскады, необходимые для клеточной пролиферации, клеточной дифференциации, роста клеток, установления размера клеток, выживаемости клеток, апоптоза, адгезии, подвижности клеток, миграции клеток, хемотаксиса, инвазии, перестройки цитоскелета, изменения формы клеток, транспорта везикул и метаболического каскада (8!ет, 2000, Мо1. Мей. Тойау 6(9) 347-57). Хемотаксис - направленное движение клеток по градиенту концентрации химических аттрактантов, также называемых хемокинами, вовлечен во множество имеющих значение заболеваний, таких как воспаление/аутоиммунитет, нейродегенерация, ангиогенез, инвазия/метастаз и заживление ран (\утап е! а1., 2000, Iттиηο1 Тойау, 21(6), 260-4; НплсЬ е! а1., 2000, 8с1епсе, 287(5455), 1049-53; Нпзсй е! а1., 2001, РЛ8ЕБ I. 15(11), 2019-21 и Сегагй е! а1., 2001, Ыа!. ^шипоЕ 2(2), 108-15).
Таким образом, полагают, что активация ΡI3-киназы вовлечена в ряд клеточных ответов, включая рост клеток, дифференциацию и апоптоз (ШгЕег е! а1., 1995, Сиггеп! Бю1о§у, 5, 577-99, Уао е! а1., 1995, 8с1епсе, 267, 2003-05).
Недавние биохимические исследования показали, что ΡΙ3Κ класса I (например, изоформа ΡΙ3Κγ класса ΙΒ) представляют собой киназные ферменты с двойной специфичностью, т.е. они проявляют как киназную активность в отношении липидов (фосфорилирование фосфоинозитидов), так и киназную активность в отношении белков, поскольку они способны индуцировать фосфорилирование другого белка в качестве субстрата, включая аутофосфорилирование как внутримолекулярный регуляторный механизм.
- 2 014350
Оказалось, что ΡΙ3Κ вовлечены в ряд аспектов активации лейкоцитов. Было показано, что ассоциированная с р85 активность Р13-киназы физически ассоциирована с цитоплазматическим доменом СЭ28, который представляет собой важную костимуляторную молекулу для активации Т-клеток в ответ на антиген. Эти эффекты связаны с повышением транскрипции ряда генов, включая ген интерлейкина-2 (1Б-2), важного фактора роста Т-клеток (Бгазег е! а1., 1991, 8с1епее, 251, 313-16). Мутация СЭ28, связанная с его способностью более длительно взаимодействовать с 143-киназой, приводит к отсутствию запуска продукции II.-2, что подтверждает критическую роль Р13-киназы в активации Т-клеток.
Клеточные процессы, в которых ΡΙ3Κ играют существенную роль, включают подавление апоптоза, реорганизацию актинового скелета, рост кардиомиоцитов, стимуляцию инсулином гликогенсинтазы, ΤΝΡα-опосредуемое примирование нейтрофилов и образование супероксида и миграцию и адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам.
ΡΙ3Κγ была идентифицирована в качестве медиатора Ο-β-γ-зависимой регуляции активности ΙΝΚ, где Ο-β-γ представляют собой субчастицы гетеротримерных О-белков.
Недавно было описано, что ΡΙ3Κγ переключает воспалительные сигналы посредством различных сопряженных с Ο(ΐ) рецепторов (БайГагдие е! а1., 2002, 1тшиш1у, 16(3), 441-51) и ее центральная для функционирования тучных клеток с точки зрения стимулов для лейкоцитов иммунология включает, например, цитокины, хемокины, аденозины, антитела, интегрины, факторы агрегации, факторы роста, вирусы или гормоны (1.а\\1ог е! а1., 2001, I. Се11. 8сЁ, 114 (Ρ!. 16), 2903-1).
Специфичные ингибиторы определенных членов семейства ферментов являются ценными инструментами для расшифровки функций каждого фермента.
В качестве ингибиторов ΡI3-киназы широко применяли два соединения: Ι.Υ294002 и вортманнин (ср. далее в настоящем описании). Эти соединения представляют собой неспецифичные ингибиторы ΡΙ3Κ, поскольку они не отличают четыре члена ΡΙ3-киназ I класса.
ЬУ 294002
Вортманнин
Значения ΚΥ0ι для вортманнина в отношении каждой из различных ΡI3-киназ Ι класса находятся в диапазоне 1-10 нМ, и значения ΚΥ0ι для Ι.Υ294002 в отношении каждой из этих ΡΉ-киназ составляют приблизительно 15-20 мкМ (Бгитап е! а1., 1998, Апп. Кеу. Вюсйет., 67, 481-507), а также 5-10 мМ в отношении протеинкиназы СК2, и существует некоторая ингибиторная активность в отношении фосфолипаз.
Вортманнин представляет собой продукт метаболизма грибов, который необратимо ингибирует активность ΡΙ3Κ посредством ковалентного связывания каталитического домена этого фермента. Ингибирование активности ΡΙ3Κ вортманнином приводит к подавлению последующего клеточного ответа на внеклеточный фактор (Т11е1еп е! а1., 1994, Ρι-ос. №!1. Асад. 8с1. ϋ8Α, 91, 4960-64). Эксперименты с вортманнином показывают, что активность ΡΙ3Κ в клетках гемопоэтического ростка, в частности нейтрофилов, моноцитов и других типов лейкоцитов, вовлечена во множество не связанных с памятью иммунных ответов, обусловленных острым и хроническим воспалением.
Исходя из исследований с применением вортманнина существуют доказательства того, что функционирование ΡI3-киназы также необходимо для некоторых аспектов передачи сигнала в лейкоцитах посредством сопряженных с О-белком рецепторов (Т11е1еп е! а1., 1994). Более того, было показано, что вортманнин и Ι.Υ294002 блокируют миграцию нейтрофилов и высвобождение супероксида. Однако, поскольку эти соединения не различают различные изоформы ΡΙ3Κ, остается неясным, какая конкретно изоформа или изоформы ΡΙ3Κ вовлечена в эти эффекты.
Некоторые результаты указывают на то, что ингибиторы ΡΙ3Κ, например Ι.Υ294002, могут повышать противоопухолевую активность определенных цитотоксических средств (например, паклитаксела) т νίνο (Огап!, 2003, Сиггеп! Эгидз, 6(10), 946-948).
Недавно в качестве ингибиторов ΡΙ3Κ были предложены производные тиазола (№О 2005/021519; \ΥΟ 04/078754 и \ΥΟ 04096797).
В \ΥΟ 2005/021519 описаны производные тиазола следующей структуры:
- 3 014350
В ЖЗ 04/078754 описаны производные тиазола следующей структуры:
В ЖЗ 04/096797 описаны производные тиазола следующей структуры:
Высокое значение каскада ΡΙ3Κ при некоторых широко распространенных заболеваниях подчеркивает необходимость в разработке ингибиторов, в том числе селективных ингибиторов, ΡΙΚ.
Сущность изобретения
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к веществам, которые пригодны для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с фосфоинозитид-3-киназами, ΡΙ3Κ.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к веществам, которые являются пригодными для лечения и/или профилактики аутоиммунных и/или воспалительных нарушений.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к веществам, которые являются пригодными для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к веществам, которые являются пригодными для лечения и/или профилактики нейродегенеративных нарушений.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к веществам, которые являются пригодными для лечения и/или профилактики нарушения, выбранного из бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к химическим соединениям, которые способны модулировать, особенно ингибировать, активность или функцию фосфоинозитид-3киназ, ΡΙ3Κ, при болезненных состояниях у млекопитающих, особенно у человека. В предпочтительном варианте осуществления фермент ΡΙ3Κ представляет собой киназу ΡΙ3Κγ.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к новой категории фармацевтических составов для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактики нарушений, выбранных из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
В одном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (Ι)
О) где К1, К2 и К3 определены в подробном описании ниже.
В другом варианте осуществления это изобретение относится к соединению формулы (Ι), пригодному в качестве лекарственного средства.
В другом варианте осуществления это изобретение относится к применению соединения формулы (Ι) для приготовления фармацевтической композиции для лечения нарушения, выбранного из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждения легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний и других заболеваний и нарушений, обусловленных
- 4 014350 фосфоинозитид-3-киназами, ΡΙ3Κ, включающими ΡΙ3Κα и γ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего нарушением, выбранным из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждения легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний и других заболеваний и нарушений, обусловленных фосфоинозитид-3-киназами, ΡΙ3Κ. Способ включает введение соединения формулы (Ι).
В другом варианте осуществления это изобретение относится к способу получения соединения формулы (Ι).
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Модель артрита с переливанием сыворотки Κ/ΒΧΝ после введения соединения 39.
Фиг. 2. Индуцируемый коллагеном артрит (мышь) после введения соединения 39. Показаны изменения клинических показателей.
Подробное описание изобретения
Ниже представлены определения различных химических групп, которые образуют структуру соединений в соответствии с этим изобретением, и подразумевается их единообразное использование в описании и формуле изобретения, если нет иных явных определений, дающих более широкое определение.
Термин С1-Сб-алкил относится к одновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п. Аналогично, С1-С12-алкил относится к одновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 12 атомов углерода, включая группы С1-С6-алкилов и гептильную, октильную, нонильную, деканоильную, ундеканоильную и додеканоильную группы.
Термин гетероалкил относится к С1-С12-алкилу, предпочтительно С1-С6-алкилу, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из О, N или 8, включая 2-метоксиэтил.
Термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, состоящей из 6-14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т.п.
Термин гетероарил относится к моноциклической гетероароматической группе либо к бициклической или трициклической гетероароматической группе с конденсированными кольцами. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенные пиридил, пирролил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил,
1.2.3- триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,
1.3.4- оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
Термин С2-С6-алкенил относится к алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1 или 2 участка алкенильной ненасыщенности. Предпочтигельные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и т.п.
Термин С2-С6-алкинил относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1-2 участка алкинильной ненасыщенности, предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (-СН2С^СН) и т.п.
Термин Сз-С8-циклоалкил относится к насыщенной карбоциклической группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, циклогексил) или несколько конденсированных колец (например, норборнил); С3-С8-циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п.
Термин гетероциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильной группе в соответствии с приведенным выше определением, в которой вплоть до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, 8, Ν, ΝΚ.. где Я определяется как водород или метил. Гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран, 6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]октан и т.п.
Термин ацил относится к группе -С(О)Я, где Я включает Н, С1-С12-алкил, предпочтительно С1С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил.
- 5 014350
Термин алкокси относится к группе -О-Я, где Я включает С1-Сб-алкил, или арил, или гетероарил. Предпочтительные группы алкокси включают, например, метокси, этокси, фенокси и т.п.
Термин алкоксикарбонил относится к группе -С(О)ОЯ, где Я включает Н, С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или гетероалкил.
Термин аминокарбонил относится к группе -С(О)ПЯЯ', где каждый из Я, Я' независимо включает водород, или С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил.
Термин карбамат относится к группе -ЛЯС(О)ОЯ', где каждый из Я, Я' независимо представляет собой водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил.
Термин амино относится к группе -ЛЯЯ', где каждый из Я, Я' независимо представляет собой водород, или С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил и где Я и Я' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин аммоний относится к положительно заряженной группе Ы^ЯЯ'Я, где каждый из Я, Я', Я независимо представляет собой С1-С6-алкил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил и где Я и Я' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и йода.
Термин сульфонил относится к группе -8О2-Я, где Я выбирают из арила, гетероарила, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например, группы -8О2-СТ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероалкила.
Термин сульфинил относится к группе -8(О)-Я, где Я выбирают из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например, группы -8О-СТ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила.
Термин сульфанил относится к группам -8-Я, где Я включает Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный галогенами, например, группы -8О-СТ3, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил.
Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т. п.
Термин сульфониламино относится к группе -ЫЯ8О2-Я', где каждый из Я, Я' независимо включает водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил.
Термин аминосульфонил относится к группе -8О2-ЛЯЯ', где каждый из Я, Я' независимо включает водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гетероалкил и где Я и Я' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин замещенный относится к группам, замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, галогена, амино, аминосульфонила, аммония, аминокарбонила, сульфинила, сульфанила, сульфонила, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонила, карбамата, тригалогенметила, циано, меркапто, нитро и т.п.
Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы относится к солям или комплексам определенных ниже соединений формулы (I), которые сохраняют требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются ими, кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, виннокаменная, янтарная, яблочная, фумаровая, малеиновая, аскорбиновая, бензойная, дубильная, памовая, альгиновая, полиглутаминовая, нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая и полигалактуроновая кислоты. Указанные соединения также можно вводить в качестве фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области, которые, в частности, включают четвертичную соль аммония формулы ПЯ,Я',Я''+2-, где Я, Я', Я независимо представляют собой водород, алкил или бензил, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкиларил, С1-С6-алкилгетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Ζ представляет собой противоион, включая, хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат и дифенилацетат).
Термин фармацевтически активное производное относится к любому соединению, которое при введении реципиенту способно обеспечивать, прямо или косвенно, активность, описанную в настоящем описании.
Термин косвенно также охватывает пролекарства, которые могут превращаться в активную форму лекарственного средства с помощью эндогенных ферментов или посредством метаболизма.
- 6 014350
В настоящее время выявлено, что соединения формулы (I) представляют собой модуляторы фосфатоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ), включающих ΡΙ3Κα и ΡΙ3Κγ. При ингибировании фермента фосфатоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) соединениями формулы (I) ΡΙ3Κ становится неспособной проявлять свои ферментативные, биологические и/или фармакологические эффекты.
Соединения формулы (Ι), таким образом, пригодны для лечения и профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждений легких.
Формула (Ι) в соответствии с настоящим изобретением также включает в себя ее таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и ее рацематные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли формулы (Ι) представляют собой кислотно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и паратолуолсульфонат.
Соединения формулы (Ι) пригодны для модулирования, особенно ингибирования, активности фосфатоинозитид-3-киназ. Таким образом, полагают, что соединения по настоящему изобретению также особенно пригодны для лечения и/или профилактики нарушений, опосредуемых ΡΙ3Κ, в частности ΡΙ3Κα и/или ΡΙ3Κγ. Указанное лечение включает модулирование, особенно ингибирование, или отрицательную регуляцию фосфатоинозитид-3-киназ.
Соединения формулы (Ι) пригодны для применения в качестве лекарственного средства.
В одном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (Ι)
(О где К1 выбран из Н или ацила; замещенного ацила;
К2 представляет собой С1-С6-алкил; замещенный С1-С6-алкил;
К3 выбран из следующих тиенильных групп, определяемых как Т1 и Т2:
Т1 или
Т2 где К4 выбран из сульфонильной группы 8О2-К, где К выбран из фенила, гетероарила, С1-С6-алкила (например, метилсульфонила), С1-С6-алкила, замещенного галогенами, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероалкила; необязательно замещенного фенила, гетероарила, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, такого как пиперидин (например, 3-гидроксипиперидин-1-илсульфонил, 4-гидроксипиперидин-1-илсульфонил, 4-метоксипиперидин-1-илсульфонил, 4-метиламинопиперидин-1-илсульфонил, пиперидин-4-(третбутилметилкарбамат)илсульфонил), морфолин (например, морфолин-4-илсульфонил), пиперазин (например, пиперазин-1-илсульфонил, 4-ацетилпиперазин-1-илсульфонил, 4-метилпиперазин-1-илсульфонил), пирролидин (например, 3-пирролидин-1-илсульфонил, 3-гидроксипирролидин-1-илсульфонил), 6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил (например, 7-(гидроксиметил)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт3-ил) и 8-(1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декан), гетероалкила;
аминосульфонильной группы 8О2-ПКК', где каждый из К, К' независимо выбран из водорода, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила (например, аллиламиносульфонила), С2-С6-алкинила (например, проп-2-ин-
1- иламиносульфонила), С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гетероалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкила (например, диметиламиносульфонила, (2-гидроксиэтил)аминосульфонила, 2-(метиламино)этиламиносульфонила, 2-(диметиламино)этиламиносульфонила, 2-гидроксиэтиламиносульфонила, 2-(ацетиламино)этиламиносульфонила, 2-(диметиламиноэтил)метиламиносульфонила, 2-(диметиламиноэтил)этиламиносульфонила, 2-(диэтиламиноэтил)метиламиносульфонила,
2- (метоксиэтил)метиламиносульфонила, 3-(диметиламино)пропиламиносульфонила, 2,3-дигидрокси- пропиламиносульфонила, 3-гидроксипропиламино-сульфонила), С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила (например, 2-морфолин-4-илэтиламиносульфонила, 2-пиперидин- 7 014350
1-илэтиламиносульфонила, 1 -метилпиперидин-4-иламиносульфонила, 4-гидроксициклогексиламиносульфонила), фенила, гетероарила (например, 1Н-тетразол-5-иламиносульфонила), гетероалкила и где К и К' совместно с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо;
К5 и К6 независимо выбраны из Н, С1-С6-алкильной, С2-С6-алкенильной, С2-С6-алкинильной групп; необязательно замещенных С1-С6-алкильной, С2-С6-алкенильной, С2-С6-алкинильной групп и галогена; а также к ее геометрическим изомерам, ее оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры, и к ее рацематным формам, а также к их фармацевтически приемлемым солям.
В конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где К1 представляет собой ацетил.
В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где К2 представляет собой метил.
В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где К3 представляет собой тиенил Т1.
В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где К3 представляет собой тиенил Т2.
В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где К4 представляет собой сульфонильную группу 8О2-К.
В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где К4 представляет собой аминосульфонильную группу 8О2-ЫКК'.
В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где К5 и К6 представляют собой Н.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением обладают ТС50, измеренной посредством анализа киназы липидов И3К, равной или меньшей чем 0,5 мкМ, предпочтительно 0,05 мкМ.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению включают, в частности, любое из следующих соединений, представленных в табл. I.
Таблица I
Пример № Название
1 Ν-(4-метил-5-{5-[(проп-2-ин-1-иламино)сульфонил]- 2-тиенил}-1,З-тиазол-2-ил)ацетамид
2 Ν-(5-{5- [ (4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонил]-2тиенил}-4-метил-1,З-тиазол-2-ил)ацетамид
3 N-{5-[5-({[2-(диметиламино)этил]амино}сульфонил)- 2-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
4 Ν-[4-метил-5-(5-{ [ (1-метилпиперидин-4- ил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-1,3-тиазол-2- ил]ацетамид
5 Ν- [5- (5-{ [ [2- (диметиламино)этил](метил)амино]сульфонил}-2- тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
6 5-(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-Ν-(2-морфолин- 4-илэтил)тиофен-2-сульфонамид
7 метил-5-{ [4-метил-5-(5-{ [(2-морфолин-4- илэтил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-1,З-тиазол-2- ил]амино}-5-оксопентаноат
8 Ν-(4-метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1- ил)сульфонил]-2-тиенил}-1,З-тиазол-2-ил)ацетамид
9 Ν-[4-метил-5-(5-{[(2-морфолин-4- илэтил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-1,3-тиазол-2- ил]ацетамид
10 N-{5- [5- ({ [3- (диметиламино)пропил]амино}сульфонил)-2-тиенил]-4 - метил-1,З-тиазол-2-ил}ацетамид
- 8 014350
11 Ν-{4-метил-5-[5-(пиперазин-1-илсульфонил)-2тиенил]-1,З-тиазол-2-ил}ацетамид
12 Ν~2~-({5-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,З-тиазол-5- ил]-2-тиенил}сульфонил)-Ы~1~-метилглицинамид
13 N-{5- [5- ({ [2-(ацетиламино)этил]амино}сульфонил)-2тиенил]-4-метил-1,З-тиазол-2-ил}ацетамид
14 N-{5 - [5 - ({ [(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4 - ил)метил]амино}сульфонил)-2-тиенил]-4-метил-1,3тиазол-2-ил}ацетамид
15 метил-Ν-({5-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,З-тиазол-5- ил]-2-тиенил}сульфонил)серинат
16 Ν-({5- [2-(ацетиламино)-4-метил-1,З-тиазол-5-ил]-2тиенил}сульфонил)серин
17 Ν- [5- (5-{ [ (2,3-дигидроксипропил)амино]сульфонил}- 2-тиенил)-4-метил-1,З-тиазол-2-ил]ацетамид
18 Ν-(5-{5-[(диметиламино)сульфонил]-2-тиенил}-4метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид
19 Ν-{4-метил-5-[5-({метил[2- (метиламино)этил]амино}сульфонил)-2-тиенил]-1,3- тиазол-2-ил}ацетамид
20 Ν- [5- (5-{ [ [2- (диэтиламино)этил](метил)амино]сульфонил}-2- тиенил)-4-метил-1,З-тиазол-2-ил]ацетамид
21 Ν- [5-(5-{ [ (2-метоксиэтил) (метил)амино]сульфонил}2-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
22 Ν- [5- (5-{ [ [2- (диметиламино)этил](этил)амино]сульфонил}-2тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
23 Ν-{5- [5-({ [2-(диметиламино)этил]амино}сульфонил)3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
24 Ν- [4-метил-5-(5-{[(2-морфолин-4- илэтил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2- ил]ацетамид
- 9 014350
25 Ν-[4-метил-5-(5-{[(2-пиперидин-1- илэтил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,З-тиазол-2- ил]ацетамид
26 Ν-{4-метил-5-[5-(пиперазин-1-илсульфонил)-3тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
27 N-{5- [5- ({ [3- (диметиламино)пропил]амино}сульфонил)-3-тиенил]-4- метил-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
28 Ν-[4-метил-5-(5-{[(1-метилпиперидин-4- ил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,З-тиазол-2- ил]ацетамид
29 Ν-(4-метил-5-(5-[(4-метилпиперазин-1- ил)сульфонил]-3-тиенил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид
30 трет-бутил-[1-({4-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3тиазол-5-ил]-2-тиенил}сульфонил)пиперидин-4ил]метилкарбамат
31 Ν-(5-{5-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)сульфонил]-3тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид
32 Ν-[5-(5-{[(3-гидроксипропил)амино]сульфонил}-3тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
33 Ν-[5-(5-{[(цис-4- гидроксициклогексил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
34 Ν-(5-{5-[(4-метоксипиперидин-1-ил)сульфонил]-3тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид
35 Ν-[4-метил-5-(5-{[4-(метиламино)пиперидин-1ил]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
36 Ν- [5- (5-{ [ [2- (диметиламино)этил] (метил)амино]сульфонил}-3 - тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
37 Ν- [5- (5- { [ (13,53,73)-7-(гидроксиметил)-6,8-диокса- 3- азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]сульфонил}-3-тиенил)- 4- метил-1,З-тиазол-2-ил]ацетамид
38 Ν-[5-(5-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-3тиенил)-4-метил-1,З-тиазол-2-ил]ацетамид
- 10 014350
39 Ν-(5-{5-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]-3тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид
40 Ν- [5- (5-{ [(2,3-дигидроксипропил)амино]сульфонил}- 3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
41 Ν-(4-метил-5-{5-[(1Н-тетразол-5- иламино)сульфонил]-3-тиенил}-1,З-тиазол-2- ил)ацетамид
42 Ν-{4-метил-5-[5-(пирролидин-1-илсульфонил)-3тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
43 4-метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3- тиенил}-1,3-тиазол-2-амин
44 метил-5-[(4-метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1- ил)сульфонил]-3-тиенил}-1,З-тиазол-2-ил)амино]-5- оксопентаноат
45 1-{[4-(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2тиенил]сульфонил}пиперидин-4-ол
46 Ν-{4-метил-5-[5-(морфолин-4-илсульфонил)-3тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
47 Ν-(5-{2-хлор-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]- 3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид
48 Ν-(5-{5-[(3-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]-3тиенил}-4-метил-1,З-тиазол-2-ил)ацетамид
49 Ν-(5-{5-[(аллиламино)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил- 1,3-тиазол-2-ил)ацетамид
Соединения формулы (I) и любое из соединений 1-49 табл. I по настоящему изобретению пригодны в качестве лекарственных средств. Их можно использовать для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, дефицита эритроцитов и повреждений легких.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легкого, тромбоз или инфекция/воспаление головного мозга, такое как менингит или энцефалит.
В другом варианте осуществления соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, включающих болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, травму ЦНС, инсульт или ишемические состояния.
В следующем варианте осуществления в соответствии с этим изобретением соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертрофия сердца, дисфункция кардиомиоцитов, повышенное кровяное давление или ангиоспазм.
В следующем варианте осуществления в соответствии с этим изобретением соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики дефицита эритроцитов, такого как анемия, включая гемолитическую анемию, апластическую и изолированную эритроцитарную анемию.
В другом варианте осуществления в соответствии с этим изобретением соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики хронического обструктивного заболевания легких, связанного с анафилактическим шоком фиброза, псориаза, аллергических заболеваний, астмы, инсульта или ишемических состояний, ишемии-реперфузии, агрегации/активации тромбоцитов, атрофии/гипертрофии скелетных мышц, рекрутинга лейкоцитов в ткани злокачественной опухоли, ангиогенеза, инвазивных метастазов, в частности, меланомы, саркомы Капоши, острых и хронических бактериальных и вирусных инфекций, сепсиса, трансплантации, отторжения трансплантата, гломерулосклероза, гломерулонефрита, прогрессивного почечного фиброза, эндотелиальных и эпителиальных повреждений в легком или, в целом, воспаления дыхательных путей легких.
- 11 014350
В другом варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрен способ получения производных тиазола формулы (I), включающий стадию проведения реакции амина формулы (Ρ1) с производным формулы (Р2) в присутствии комплексов палладия, таких как Ρ^ΡΡΗ3)4, хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) ^(4ρρί)Ο2), ΡйС12(ΡΡЬ3)2, Ρ^ΟΛ^2, и основания
Основание, яр<г
(Ρ1) (Р2) (I) где X может представлять собой Вг или I;
К7 может представлять собой Н в случае производных бороновой кислоты или любую С1-С6алкильную или замещенную С1-С6-алкильную группы в случае производных боронового эфира и где группа -В(ОК7)2 может необязательно образовывать гетероцикл, такой как пинаколовый эфир бороновой кислоты.
В другом варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрен способ получения производного тиазола формулы (Ι), включающий стадию проведения реакции соединения формулы (Р1) с производным олова формулы (Р3) в присутствии комплексов палладия, таких как Ρ^ΡΡΗ3)4, хлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (Гй(йррГ)С12), ΡйС12(ΡΡЬ3)2, Ρ^ΟΛ^2
(Р1) (РЗ) (I) где X может представлять собой Вг или I;
К8 представляет собой метил или н-бутил.
Производные тиазола формулы (I), иллюстрирующие изобретение, можно получать из доступных исходных материалов с использованием следующих основных способов и процессов. Следует понимать, что, когда приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, количество моль реагентов, растворители и т.д.), также можно использовать другие экспериментальные условия, если нет иных указаний. Оптимальные условия реакции могут различаться в зависимости от конкретных используемых участвующих в реакции веществ или растворителей, однако такие условия может определить специалист в данной области с использованием общепринятых способов оптимизации.
При использовании в качестве фармацевтических средств, соединения формулы (Ι), как правило, вводят в форме фармацевтической композиции. Таким образом, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (Ι) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, также находятся в объеме настоящего изобретения. Специалист в данной области знает множество таких соединений носителей, разбавителей или эксципиентов, пригодных для составления фармацевтической композиции.
Соединениям по этому изобретению совместно с традиционно используемым адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом можно придавать форму фармацевтических композиций и их стандартных доз, и в такой форме их можно использовать в виде твердых форм, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или капсулы, наполненные ими, для перорального применения, или в форме стерильных инъецируемых растворов для парентерального (в том числе подкожного) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные дозированные формы могут содержать ингредиенты в общепринятых соотношениях с дополнительными активными соединениями или компонентами или без них, и такие стандартные дозированные формы могут содержать любое пригодное эффективное количество активного ингредиента, соответствующее предполагаемому диапазону суточной дозировки, подлежащему применению.
Фармацевтические композиции, содержащие производные тиазола формулы (I), можно получать способами, хорошо известными в фармацевтической области, и они содержат по меньшей мере одно активное соединение. Как правило, соединения по этому изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, будет определять врач с учетом соответствующих обстоятельств, включая подлежащее лечению состояние, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение, возраст, массу тела и ответ конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.
- 12 014350
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить множеством способов, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Композиции для перорального введения могут находиться в форме жидких растворов или суспензий в резервуаре или нерасфасованных порошков. Более часто, однако, композиции представлены в виде стандартных дозированных форм для упрощения точного дозирования. Термин стандартные дозированные формы относится к физически дискретным единицам, пригодным для однократных дозировок для человека и других млекопитающих, и каждая единица содержит установленное количество активного вещества, вычисленное для достижения требуемого терапевтического эффекта, совместно с пригодным фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно заполненные дозированные ампулы или шприцы в случае жидких композиций или пилюли, таблетки, капсулы или сходные с ними в случае твердых композиций. В таких композициях производное тиазола, как правило, представляет собой неосновной компонент (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% или предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%), где оставшаяся часть представляет собой вещества для доставки или носители и технологические добавки, способствующие формированию требуемой дозированной формы.
Жидкие формы, пригодные для перорального введения, могут включать пригодный водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и размельчающими средствами, красителями, вкусовыми добавками и т. п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или сходные соединения: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующее вещество, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовая добавка, такая как мята перечная, метилсалицилат или добавка со вкусом апельсина.
В основе инъецируемых композиций, как правило, лежит инъецируемый стерильный физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер или другие инъецируемые носители, известные в данной области. Как упомянуто выше, производные тиазола формулы (I) в таких композициях, как правило, представляют собой неосновной компонент, часто находящийся в диапазоне 0,05-10 мас.%, а остальную часть составляет инъецируемый носитель и т.п.
Описанные выше компоненты для перорально вводимых или инъецируемых композиций являются только репрезентативными. Дополнительные материалы, а также способы обработки и т.п. представлены в разделе 5 Вет1ид1ои'8 РйаттасеиИса1 8с1спсс5. 20-е изд., 2000, Магск РиЬИкЫид Сотрапу, Истон, Пенсильвания, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Соединения формулы (I) также можно вводить в форме систем для доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Описание репрезентативных материалов для замедленного высвобождения также можно найти в материалах, включенных в Яеттд1оп'5 Рйаттасеи11са1 Заеисек.
Синтез соединений формулы (I).
Новые производные тиазола формулы (I) можно получать из широко доступных исходных материалов с помощью нескольких подходов синтеза с использованием как жидкофазных, так и твердофазных методов химии (Втиттоиб е! а1., 1999, ТО.С, 64, 1723-1726). Примеры путей синтеза описаны далее.
Следующие сокращения относятся соответственно к представленным ниже определениям:
А - ангстрем;
экв - эквивалент;
ч - час;
г - грамм;
М - молярный;
МГц - мегагерц;
мкл - микролитр;
мин - минута;
мг - миллиграмм; мл - миллилитр; мм - миллиметр; ммоль - миллимоль; мМ - миллимолярный; см - сантиметр; нм - нанометр;
г! - комнатная температура;
БСА - бычий сывороточный альбумин;
Ста - Ν,Ν'-карбонилдиимидазол;
СМС - карбоксиметилцеллюлоза;
ИСС - дициклогексилкарбодиимид;
ИСМ - дихлорметан;
- 13 014350
ΌΙΕΆ - диизопропилэтиламин;
ΏΜΕ - диметилформамид;
ΌΜ8Ο - ДМСО - диметилсульфоксид;
ЕЭС - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид;
НОВ! - 1-гидроксибензотриазол;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
1НС - иммуногистохимия;
ΙπδΙΡ - О-миоинозитол-1-фосфат;
ЬС - жидкостная хроматография;
Μ8 - масс-спектрометрия;
ΝΡ8 - Ν-бромсукцинимид;
ΝΙ8 - Ν-йодсукцинимид;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
РВ8 - фосфатно-солевой буфер;
Рб(бррГ)СЕ - хлоридный комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11);
ΡΙ - фосфоинозитиды;
ΡΙ3Κ - фосфоинозитид-3-киназы;
ΡΙ(3)Ρ - фосфатидилинозитол-3-монофосфат;
ΡΙ(3,4)Ρ2 - фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат;
ΡΙ(3,4,5)Ρ3 - фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфат;
ΡΙ(4)Ρ - фосфатидилинозитол-4-фосфат;
ΡΙ(4,5)Ρ2 - фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат;
ΡΐάΙηδ - фосфатидилинозитол;
РуВОР - (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония;
8ΡΆ - сцинтилляционный анализ сближения;
ТЕА - триэтиламин;
ТЕА - трифторуксусная кислота;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
ТЬС - тонкослойная хроматография;
УФ - ультрафиолет.
Производные тиазола с 1 по 49 (см. табл. Ι), иллюстрирующие это изобретение, можно получать из доступных исходных материалов с использованием следующих основных способов и процессов. Следует понимать, что, когда приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, количество моль реагентов, растворители и т.д.), также можно использовать другие экспериментальные условия, если нет иных указаний. Оптимальные условия реакции могут различаться в зависимости от конкретных используемых участвующих в реакции веществ или растворителей, однако такие условия может определить специалист в данной области с использованием общепринятых способов оптимизации.
В процессе, проиллюстрированном в следующих схемах, В1, К2, В3, В4, В5 и В6 являются такими, как определено выше в описании.
Главным образом, производные тиазола общей формулы (Ι) можно получать с помощью различных методов синтеза с использованием как жидкофазных, так и твердофазных методов синтеза (Коботап е! а1., 2002; Те!гайебгоп Ьей., 43, 1717-1720) либо посредством общепринятых способов, либо посредством микроволновых способов.
Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений по настоящему изобретению легко получают путем взаимодействия кислых форм с соответствующим основанием, как правило одноэквивалентным, в сорастворителе. Типичные основания представляют собой гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, гидроксид калия, метоксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, бенэтамин, диэтиламин, пиперазин и трометамин. Соль выделяют концентрированием до сухого состояния или добавлением осадителя. В некоторых случаях соли можно получать смешиванием раствора кислоты с раствором катиона (этилгексаноат натрия, олеат магния) с использованием растворителя, в котором требуемая катионная соль осаждается, или в ином случае ее можно выделять концентрированием и добавлением осадителя.
Способы получения промежуточных соединений для соединений формулы (Ι).
В зависимости от структуры X, В1, В2, В3, В4, В5 и В6 для синтеза соединений формулы (Ι) можно выбирать различные стратегии синтеза.
Соединения формулы (Ι) можно получать катализируемой металлом реакцией перекрестной конденсации. Например, их можно получать реакцией конденсации Сузуки между арилгалогенидом (Р1), где X может представлять собой Вг или Ι, и бороновой кислотой или сложным эфиром (Р2), где В7 может представлять собой Н в случае производных бороновой кислоты, или любую алкильную или замещенную алкильную группы в случае производных боронового эфира, где необязательно -В(ОВ7)2 образует цикл, такой как пинаколовый эфир бороновой кислоты (схема 1) (ВеШпа е! а1., 2004, 8уп!йещ8, 2419).
- 14 014350
Можно использовать различные комплексы палладия, такие как Ρά(ΡΡΗ3)4, хлорид [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (Ρά(άρρί)Ο2), ΡάΠ2(ΡΡΗ3)2, Ρά(ΟΑ^2, при возможном добавлении фосфиновых лигандов, таких как ΡΡΗ3. Можно использовать различные органические или неорганические основания, такие как ТЕА, ΌΙΕΑ, алкоголят натрия, такой как НаОМе или №ОЕ1, ΚΕ, или любые карбонатные соли, такие как Κ^Ο3, На2СО3, Сз2СО3. Растворитель или смеси растворителей можно выбирать из ТНЕ, толуола, диоксана, МеОН, МеСН ЭМЕ, воды и т.д. Выбор растворителя или смеси растворителей может зависеть от структуры основания (Р1) и (Р2). Полученную реакционную смесь можно нагревать в инертной атмосфере при различных температурах, при возможном применении микроволнового излучения. Можно использовать все различные сочетания, описанные выше.
Для получения соединений формулы (Ι) можно использовать реакцию конденсации Стилла, включающую реакцию между арилгалогенидом (Р1), где X может представлять собой Вг или Ι, и содержащим олово реагентом (Р3), где К8 представляет собой метил или н-бутил (схема 2). Эту реакцию можно катализировать различными комплексами палладия, такими как Ρά(ΡΡΗ3)4, хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (Ρά(άρρί)Ο2), ΡάΠ2(ΡΡΗ3)2, Ρά(ΟΑ^2, при возможном добавлении фосфиновых лигандов, таких как ΡΡΗ3, и солей хлора, таких как Е1С1 или ΖηΟ2.
Схема 2
(Р1) (РЗ) (I)
Если указанные выше условия катализируемой металлом реакции перекрестной конденсации не применимы для получения соединений формулы (Ι), то следует использовать пригодные способы получения, известные специалисту в данной области.
Соединения формулы (Ι) можно превращать в альтернативные соединения формулы (Ι) с использованием пригодных способов взаимопревращения, хорошо известных специалисту в данной области. Когда К4 представляет собой Н, соединения формулы Па), где К3 может представлять собой Т1 или Т2, можно далее функционализировать посредством реакций электрофильного замещения (схема 3). Например, хлорсульфонирование хлорсульфоновой кислотой с последующей реакцией с ΡΟ5/Ρ0Ο3 может привести к соответствующему сульфонилхлориду (Р4).
Промежуточное соединение (Р4) далее может реагировать с амином, ΗΝΚ9Κ10, где К9 и К10 выбраны из Н, необязательно замещенного С1-С6-алкила (например, аллила, 2-гидроксиэтила), где необязательно -ΝΕ9Ε10 может образовывать кольцо и может быть выбран из замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный пиперидин (например, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил), необязательно замещенный морфолин (например, морфолин-4-ил) и необязательно замещенный 8-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан), в присутствии основания, например ΤΕΑ, ΌΙΕΑ, пиридина и т.д., с получением соединений формулы ПЬ) (соединений формулы (Ι), где К4=8О2НК9К10), аминосульфонила, как определено выше, и где К3 может представлять собой Т1 или Т2. Для соединения формулы Па) можно проводить другие реакции электрофильного замещения, такие как бромирование, нитрирование, формилирование, ацилирование и т.д., с использованием условий, известных специалисту в данной области (например, см. Веа1оп е! а1., 1976, б. СИет. 8ос., Гегкт Ι, 2355-2363).
Схема 3
Электрофильное замещение, например,
С15ОЭН, РС^ РОС1Э (>а)
(Р4) ζΝ
ΗΝΚ»Η« Н основание
(!Ь)
Формула (I), где
Я4 = 8Ο2ΝΚ»Κ«
- 15 014350
Соединение формулы Па) можно получать непосредственно катализируемой металлом реакцией перекрестной конденсации, проводя реакцию между (Р1) и пригодным замещенным тиофеном (Р2) или (Р3).
Бороновая кислота или сложный эфир (Р2) могут быть коммерчески доступными из различных источников или их можно синтезировать, как подробно описано ниже в примерах, с использованием условий, известных специалисту в данной области. Бороновую кислоту (Р2а) можно превращать в соответствующий бороновый эфир (Р2Ь) нагреванием (Р2а) в присутствии спирта или диола (схема 4). Бороновый эфир (Р2Ь) можно превращать в альтернативный бороновый эфир с использованием условий, известных специалисту в данной области.
Схема 4
но, 4 к® као спирт ИЛИ ДИОЛ у~8 _ К7ОН К®
(Р2а) (Р2Ь)
Пинаколовый бороновый эфир (Р2с) можно получать реакцией конденсации с металлом между соответствующим тиофенгалогенидом, (Р4), где Х=Вг, Ι и т.д., и бис-(пинаколато)дибороном (Р5) или пинаколбораном (Р6) (схема 5). Эту реакцию можно катализировать с использованием различных комплексов палладия, таких как Ρά(ΡΡΗ3)4, хлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (Ρά(άρρί)^2), ΡάΟ2(ΡΡΗ3)2, М(ОАс)2, при возможном добавлении фосфиновых лигандов, таких как ΡΡΙι3.
Можно использовать различные органические или неорганические основания, такие как ТЕА, О1ЕА, ΚΕ, КОН, или любую карбонатную соль, такую как Κ^Ο3, №2СО3, Сз2СО3. Растворитель или смесь растворителей можно выбирать из ТНБ, толуола, диоксана, МеОН, МеС^ ΌΜΕ, воды и т.д. Полученную реакционную смесь можно нагревать в инертной атмосфере при различных температурах, при возможном применении микроволнового излучения. Можно использовать все различные сочетания, опи санные выше.
Тиофенгалогенид (Р4) сначала можно превращать в соответствующий тиофеновый реагент Гриньяра (Р7), который может реагировать с триалкилборатом, например В(ОМе)3, а затем можно либо обрабатывать кислотой с получением соответствующей бороновой кислоты (Р2а), либо обрабатывать пригодным спиртом или диолом К7ОН с получением соответствующего боронового эфира (Р2Ь).
Прямое 2-борилирование можно проводить катализируемой иридием реакцией из 2-незамещенных производных тиофена (Р8) (схема 6). Комплекс с иридиемф, образованный ^Е^ОМе/СОБ^ и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридином, катализирует прямое борилирование производных тиофенов в стехиометрических количествах относительно бис-(пинаколато)диборона, что приводит к получению тиофен-2-боронового эфира (Р2с').
- 16 014350
Если указанное выше сочетание условий не применимо для получения боронового эфира или кислоты (Р2), тогда следует использовать пригодные способы получения, известные специалисту в данной области. Оловоорганические реагенты (Р3) могут быть коммерчески доступными или их можно синтезировать с использованием условий, известных специалисту в данной области.
Соединения формулы (Р1), где Х=Вг или I, можно получать галогенированием соответствующего тиазола (Р9) такими реагентами, как Вг2, 12 или ΝΒ8, N18 (схема 7). В зависимости от структуры В1 перед галогенированием может быть необходима защита вторичного амина, например, с помощью РС=ацетил или другой группы, которую легко удалить.
Схема 7
например, бромирование (Вга йодирование (N18)
стадия удаления защитной группы стадия внесения защитной группы
например, бромирование или ΝΒ5) йодирование (N18)
Тиазол (Р9) может быть коммерчески доступным из различных источников или его можно синтезировать с использованием условий, известных специалисту в данной области с применением как жидкофазных, так и твердофазных методов химии (Кобошап е! а1., 2002, выше). Например, его можно получать посредством двух стадий (схема 8), начиная с α-галогенирования кетона (Р10), с использованием, например, Вг2 в случае бромирования или тионилхлорида в случае хлорирования, с получением промежуточного соединения (Р11). На1 в промежуточном соединении (Р11) также может представлять собой группу тозилокси, которую можно вносить с помощью пригодных реагентов, таких как гидрокси(тозилокси)йодбензол. Затем промежуточное соединение (Р11) можно добавлять к раствору замещенной тиомочевины Β1ΝΗΟ(8)ΝΗ2 (Р12) в пригодном растворителе, предпочтительно полярном растворителе, например ΕΐΟΗ, с получением промежуточного соединения (Р9). Полученное промежуточное соединение (Р11) можно подвергать реакции с тиомочевиной с получением тиазола (Р13), который может быть далее замещен В1, как определено выше, с использованием условий, известных специалисту в данной области.
Схема 8
например, бромирование (Вгг) хлорирование (С1г5О2)
(Р9)
- 17 014350
Соединения тиомочевины (Р12), используемые в схеме синтеза 8, выше, либо коммерчески доступны из различных источников, либо их синтезируют с использованием условий, известных специалисту в данной области. Например, соединения тиомочевины (Р12) можно получать конденсацией соли амина Κ1ΝΗ2, предпочтительно соли НС1, с тиоцианатом калия, используемого в эквимолярных количествах, в ТНЕ, при кипячении с обратным холодильником, как показано на схеме 9, каскад А.
Амин Κ1ΝΗ2 сначала можно активировать этоксикарбонилизотиоцианатом с получением промежуточного соединения, этоксикарбонилтиомочевины, как представлено на схеме 9, каскад В. При удалении защитной группы в кислых условиях, например в условиях концентрированной НС1, происходит высвобождение требуемого соединения тиомочевины (Р12). Амин Κ?ΝΗ2 также можно активировать бензоилизотиоцианатом, который получают добавлением бензоилхлорида к тиоцианату аммония, с получением промежуточного соединения, бензоилтиомочевины, как показано на схеме 9, каскад С. При удалении защитной группы в щелочных условиях, например в условиях №ΟΗ, происходит высвобождение требуемого соединения тиомочевины (Р12). Альтернативно амин Κ1ΝΗ2 можно подвергать реакции с тиофосгеном, а затем добавлять аммиак, как представлено на схеме 9, каскад Ό. Если указанные выше способы синтеза не применимы для получения Ν-замещенной тиомочевины (Р12), тогда следует использовать пригодные способы получения, известные специалисту в данной области.
- 18 014350
Способы получения промежуточных соединений для соединений формулы (I).
В соответствии с дальнейшим общим процессом соединения формулы (I) можно превращать в альтернативные соединения формулы (I) с использованием пригодных способов взаимопревращения, известных специалисту в данной области.
Если представленный выше ряд общих способов синтеза не применим для получения соединений формулы (I) и/или промежуточных соединений, необходимых для синтеза соединений формулы (I), следует использовать пригодные способы получения, известные специалисту в данной области. Как правило, способы синтеза любого конкретного соединения формулы (I) зависят от конкретных заместителей каждой молекулы и от доступности необходимых промежуточных соединений; такие факторы также учитывают специалисты в данной области. Для всех способов внесения и удаления защитной группы, см. ΡΒίΙίρ 1. Коаепккт в Рго1есИпд Сгоирк, Сеогд ТЫете Уег1ад 81и11даг1, №\ν Уотк, 1994 и Тйеобога ^. Сгееие апб Ре1ег С.М. \УШк в Рго1ес1Ке Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, ^йеу [п1ег5С1епсе. 3-е изд., 1999.
Соединения по этому изобретению можно выделять совместно с молекулами растворителя посредством кристаллизации при выпаривании соответствующего растворителя. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), которые содержат основный центр, можно получать общепринятыми способами. Например, раствор свободного основания можно обрабатывать пригодной кислотой либо в чистом виде, либо в пригодном растворе и полученную соль выделять либо фильтрацией, либо выпариванием в вакууме растворителя реакционной смеси. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли можно получать аналогичным образом посредством обработки раствора соединения формулы (I) пригодным основанием. Оба типа солей можно получать или взаимопревращать, используя методики, в которых применяют ионообменную смолу.
Представленное ниже настоящее изобретение можно проиллюстрировать посредством некоторых примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем этого изобретения.
Примеры
Использовали следующие коммерчески доступные исходные материалы:
РуВОР (ИоуаИосйет),
2- (трибутилстаннил)тиофен (А1бпсй), 5-(дигидроксиборил)-2-тиофенкарбоновая кислота (Асгок),
3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен (Вогоп-Мо1), 5-формил-2-тиофенбороновая кислота (А1бпсй),
2- ацетамидо-4-метилтиазол (А1бпсй), пинакол (А1бг1сй),
2н. раствор (триметилсилил)диазометана (А1бпсй),
Рб(брр1)С12 (Ауосабо), карбонат цезия (Е1ика), фторид калия (Е1ика), ацетат меди (Е1цка), аллиламин (Е1цка), морфолин (Е1цка), этаноламин (Е1цка),
4- гидроксипиперидин (А1бпсй),
3- гидроксипиперидин (А1бпсй),
2н. раствор аммиака в МеОН (А1бпсй), 1,4-диокса-8-азаспиро [4.5]декан (А1бпсй), хлорсульфоновая кислота (Е1ика), пентахлорид фосфора (А1бпсй), хлороксид фосфора (А1бпсй), гидрохлорид гидроксиламина (Е1ика).
Данные ВЭЖХ, ЯМР и М8, представленные в примерах, описанных ниже, получают следующим образом:
ВЭЖХ: колонка \Уа1егк 8утте1ту С8 50x4,6 мм;
условия: МеСЫ/Н2О от 5 до 100% (8 мин), максимальное значение 230-400 нм;
спектры масс: РЕ-8СШХ ΛΡΣ 150 ЕХ (АРО и Ε8Σ), спектры ЬС/М8: \\';Пегк /МО (Е8);
Ή-ЯМР: Вгикег ΌΡΧ-300 МГц.
Очистку посредством препаративной ВЭЖХ проводят с помощью системы для ВЭЖХ \Уа1егк Ргер ЬС 4000 8ук1ет, оборудованной колонками Ргер Ыоуа-Рак®НВ С 186 мкМ, 60 А, 40x30 мм (вплоть до 100 мг) или ХТегга® Ргер М8 С8, 10 мкМ, 50x300 мм (вплоть до 1 г). Все процессы очистки проводят с помощью градиента МеСЫ/Н2О 0,09% ТЕА. Полупрепаративную ВЭЖХ с обращенной фазой проводят с помощью системы Вю1аде Рага11ех Е1ех 8ук1ет, оборудованной колонками 8ире1сокй™ АВ2+Р1ик (25 смх21,2 мм, 12 мкМ); УФ-детекция при 254 и 220 нм; скорость потока 20 мл/мин (вплоть до 50 мг). Анализ ТЬС проводят на планшетах Мегск Ртесоа1еб 60 Е254. Очистку флэш-хроматографией проводят с
- 19 014350 подложкой на основе 81О2 с использованием смесей циклогексан/ЕгОАс или ИСМ/МеОН в качестве элюентов.
Химические реакции с помощью микроволнового излучения проводят на однорежимном микроволновом реакторе Ешгуз™ ОрГ1Ш1зег от Регзоиа1 Сйеш1зГгу.
Промежуточное соединение 1.
Получение Х-(5-йод-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (промежуточное соединение (Р1), где К1 представляет собой С(О)СН3, К2 представляет собой СН3 и X представляет собой I)
Промежуточное соединение 1
К раствору 2-ацетамидо-4-метилтиазола (5 г; 32,01 ммоль; 1 экв.) в МеСХ (100 мл) добавляют Ν-йодсукцинимид (8,642 г; 38,41 ммоль; 1,2 экв.). Полученный гомогенный раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 5 мин образуется осадок. Его фильтруют и промывают холодным МеС№ Первую партию промежуточного соединения 1 выделяют в виде не совсем белого твердого вещества (5,072 г; 57%). Маточные растворы выпаривают и растворяют в ЕгОАс. Их промывают двумя частями 1н. раствора №282О3 и сушат над Мд8О4. После фильтрации и выпаривания растворителей полученное твердое вещество суспендируют в МеС^ фильтруют и сушат в вакууме с получением второй партии промежуточного соединения 1 в виде не совсем белого твердого вещества (1,813 г; 20%). Общий выход этой реакции составляет 77%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6, 300 МГц) δ 1,88 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 12,02 (с, 1Н).
М- (Е81): 281,02; М (Е81): 283,09.
ВЭЖХ, КГ: 2,55 мин (чистота: 100%).
Пример 1. №(4-Метил-5- {5-[(проп-2-ин-1-иламино)сульфонил]-2-тиенил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (1)
Стадия I. №[4-Метил-5-(2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид.
№(5-Иод-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид, промежуточное соединение 1 (2 г; 7,09 ммоль; 1 экв.) и РБ(Брр£)С12 (0,52 г; 0,71 ммоль; 0,10 экв.) растворяют в ИМЕ (35 мл) и добавляют
2-(трибутилстаннил)тиофен (2,68 мл; 8,44 ммоль; 1,19 экв.). Реакционную смесь продувают аргоном и нагревают при 100°С в течение 1 ч 30 мин. Растворители выпаривают и неочищенную смесь растворяют в ЕГО Ас (100 мл) и промывают водой (3x100 мл). Водную фазу объединяют и экстрагируют ЕГО Ас (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывают солевым раствором и сушат над Мд8О4. Затем растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением №[4-метил-5-(2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамида в виде не совсем белого порошка (1,24 г; 73,5%).
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6) δ 2,16 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 7,15 (дд, 1=3,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=1,1, 3,8 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=1,1, 5,3 Гц, 1Н), 12,19 (с, 1Н).
М- (Е81): 237,01; М (Е81): 239,01.
ВЭЖХ, КГ: 3,01 мин (чистота: 98,7%).
Стадия II. 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид.
№[4-Метил-5-(2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид, полученный на стадии I (500 мг; 2,10 ммоль; 1 экв.), растворяют в ИСМ (30 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют хлорсульфоновую кислоту (0,70 мл; 10,49 ммоль; 5 экв.), растворенную в ИСМ (30 мл), в течение 15 мин. Раствор становится розовым. Его перемешивают в течение 15 мин при 0°С. Последовательно добавляют пентахлорид фосфора (873,7 мг; 4,20 ммоль; 2 экв.) и хлороксид фосфора (0,78 мл; 8,39 ммоль; 4 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре. Его выливают на лед и требуемый продукт экстрагируют 2 частями ЕгОАс, сушат над Мд8О4 и выпаривают с получением 5-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорида в виде желтого твердого вещества (650 мг; 92%).
М- (Е8Ц 335,08; М+ (Е8Ц 337,08.
- 20 014350
Стадия III. №(4-Метил-5-{5-[(проп-2-ин-1-иламино)сульфонил]-2-тиенил}-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (1).
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный на стадии II (200 мг; 0,59 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)С\1 (10 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют проп-2-иниламин (0,08 мл; 1,19 ммоль; 2 экв.), диизопропилэтиламин (0,61 мл; 3,56 ммоль; 6 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Соединение (1) выделяют в виде бежевого порошка (25 мг; 12%).
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 2,15 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,13 (т, 1=3 Гц, 1Н), 3,77 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=6 Гц, 1Н), 8,4 (т, 1=6 Гц, 1Н), 12,31 (с, 1Н).
М- ^): 354,2; М+ ^): 356,1.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,88 мин (чистота: 100%).
Пример 2. №(5-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)сульфонил]-2-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (2)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (100 мг; 0,3 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)С\1 (5 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют 1-пиперазин-1-илэтанон (76,1 мг; 0,59 ммоль;
экв.), диизопропилэтиламин (0,3 мл; 1,78 ммоль; 6 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Соединение (2) выделяют в виде светло-желтого порошка (35 мг; 27%).
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 1,80 (с, 3Н), 2 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,82 (м, 1=21 Гц, 4Н), 3,38 (д, 1=3 Гц, 4Н), 7,15 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=3 Гц, 1Н), 12,18 (с, 1Н).
М- (Ε8Σ): 427,1; М+ (Ε8Σ): 429,0.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,86 мин (чистота: 99,8%).
Пример 3. Ν-{5-[5-({ [2-(Диметиламино)этил]амино}сульфонил)-2-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2ил} ацетамид (3)
(3)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (1000 мг; 2,97 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)С\1 (100 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют 2-диметиламиноэтиламин (0,97 мл; 8,91 ммоль; 3 экв.), триэтиламин (1,66 мл; 11,9 ммоль; 4 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Через 15 ч для завершения реакции добавляют триэтиламин (4 экв.) и 2-диметиламиноэтиламин (3 экв.). Через 1 ч реакция прекращается. Затем реакционную смесь промывают насыщенным раствором N114С1 (2 раза) и солевым раствором. Органический слой сушат над М§804 и растворители выпаривают. Полученный неочищенный продукт растворяют в 1)С\1 и экстрагируют посредством 1н. НС1. Водную фазу промывают 1)С\1 (3 раза) и подщелачивают посредством 5н. ΝίίΟΙ I до рН 10. Требуемый продукт экстрагируют посредством Е!0Ас (3 раза). Объединенные органические фазы сушат над М§804, фильтруют и выпаривают с получением соединения (3) в виде бежевого твердого вещества (480 мг; 40%).
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 2,08 (с, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 2,25 (т, >6 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,94 (т, .19 Гц, 2Н), 7,20 (д, >3 Гц, 1Н), 7,55 (д, >6 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 12,30 (с, 1Н).
М- (Ε8Σ): 387,2; М+ (Ε8Σ): 389,2.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 1,96 мин (чистота: 98,0%).
- 21 014350
Пример 4. Х-[4-Метил-5-5-{[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]сульфонил}-2-тиенил-1,3-тиазол-2ил] ацетамид (4)
И)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии 1 примера 9 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в смеси ОСМ/ОМй (1/1, 10 мл). Добавляют
4-амино-1-метилпиперидин (188 мг; 1,65 ммоль; 5 экв.) и ΏΙΕΆ (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 3 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в ОСМ и промывают насыщенным раствором \11,|С1, водой и сушат над М§8О4. После выпаривания растворителей неочищенный материал растворяют в ОСМ (3 мл) и указанное в заголовке соединение осаждают посредством Εΐ2Ο с получением после фильтрации соединения (4) в виде белого порошка (120 мг; 90%).
Н-ЯМР (ДМСО-бе) δ 1,25 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,40 (с, 3Н),
3,05 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=3 Гц, 1Н), 12,23 (м, 1Н). Μ- (Ε8Ι): 413,30; М+ (Ε8Ι): 415,30.
ВЭЖХ, КГ: 2,08 мин (чистота: 99,33%).
Пример 5. Х-(5-{5-[(2-Диметиламиноэтил)метилсульфамоил]тиофен-2-ил}-4-метилтиазол-2ил)ацетамид (5) \
(5)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙ примера 1 (500 мг; 1,48 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ОСМ (50 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют \,\,\'-триме'ти.г)тан-1,2-диамин (0,58 мл; 5,94 ммоль; 3 экв.) и триэтиламин (0,83 мл; 5,94 ммоль; 4 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором \11,|С1 (2 раза), водой (3 раза), солевым раствором и сушат над М§8О4. Растворители выпаривают и неочищенный продукт суспендируют в ЛС\, фильтруют и сушат в вакууме с получением соединения (5) в виде бежевого твердого вещества (309 мг; 41%).
^-НМГ (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 2,14 (с, 6Н), 2,15 (с, 3Н), 2,40 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 3,10 (т, 1=6 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 12,33 (с, 1Н).
М- (Ε8Ι): 401,2; М+ (Ε8Ι): 403,3.
ВЭЖХ (способ А), КГ: 2,10 мин (чистота: 94,4%).
Пример 6. 5-(2-Амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-Х-(2-морфолин-4-илэтил)тиофен-2-сульфонамид (6) .0 (6)
К Х-[4-метил-5-(5-{[(2-морфолин-4-илэтил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамиду (9) (240 мг; 0,56 ммоль; 1 экв.) добавляют 1,25 М хлористо-водородную кислоту в 1лО11 (8,9 мл; 1,25 М;
11,2 ммоль; 20 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученный осадок фильтруют и промывают холодным ПОН с получением соединения (6) в виде желтого твердого вещества (241,5 мг; 94%).
ВЭЖХ (способ А), КГ: 1,02 мин (чистота: 99,8%). М- (Ε8Ι): 387,20; М+ (Ε8Ι): 389,20.
- 22 014350
Пример 7. Метил-5-{ [4-метил-5-(5-{[(2-морфолин-4-илэтил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-1,3тиазол-2-ил] амино }-5 - оксопентаноат (7)
(7)
Х-[(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)метилен]-Х-метилметанаминия
1,50 экв.), монометилглутарат (68 мкл; 0,54 ммоль; 2,50 экв.) и
К дегазированному раствору 5-(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)тиофен2-сульфонамида (6) (100 мг; 0,22 ммоль; 1 экв.) в безводном ТНГ (10 мл) последовательно добавляют тетрафторборат (104,4 мг; 0,33 ммоль;
Ν,Ν-диизопропилэтиламин (148 мкл; 0,87 ммоль; 4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при ком натной температуре в течение 3 суток. Растворители выпаривают в вакууме. Полученный неочищенный продукт растворяют в Е!ОАс и промывают насыщенным раствором ЫН4С1, водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (градиент СН3С1/МеОН от 1/0 до 1/1 в течение 40 мин) с получением соединения (7) в виде желтого твердого вещества (68,5 мг; 61,18%).
Ή-ЯМР (ДМСО-йб, 300 МГц) δ 2,05 (квинт, 1=6 Гц, 2Н), 2,34 (м, 4Н), 2,46 (м, 9Н), 3,13 (м, 2Н), 3,63 (м, 4Н), 3,68 (с, 3Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 7,01 (д, 1=4 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=4 Гц, 1Н), 9,17 (ушир.с, 1Н).
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,28 мин (чистота: 95,7%).
М- (Ε8Ι): 515,21; М+ (Ε8Ι): 517,40.
Пример 8. Ы-(4-Метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-2-тиенил}-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (8)
(8)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (280 мг; 0,84 ммоль; 1 экв.), растворяют в ОСМ! (10 мл). Добавляют Ν-метилпиперазин (8,4 мл; 8,4 ммоль; 10 экв.) и ΌΙΕΑ (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 4 ч добавляют воду (1 мл) и растворители выпаривают до высушивания. Неочищенный продукт повторно растворяют в ОСМ и промывают насыщенным раствором ХН.|С1, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в смеси 1)С\1 и диэтилового эфира с получением после фильтрации соединения (8) в виде белого твердого вещества (173 мг; 51%).
Ή-ЯМР (ДМСО-йб, 300 МГц) δ 1,95 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,28 (м, 7Н), 2,80 (м, 4Н), 7,10 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=6 Гц, 1Н), 12,14 (м, 1Н).
М- (Ε8Ι): 399,3; М+ (Ε8Ι): 401,3.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,13 мин (чистота: 100%).
Пример 9. Ы-(4-Метил-5-{5-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (9)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 9 (4000 мг; 11,9 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ОСМ! (400 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют 2-морфолин-4-илэтиламин (4638 мг; 35,6 ммоль; 3 экв.), триэтиламин (6,6 мл; 47,5 ммоль; 4 зкв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют 1н. НС1. Водную фазу промывают □СМ1 (3 раза) и подщелачивают посредством 5н. ХаОН до рН 10. Требуемый продукт экстрагируют посредством Ε!ΟΑс (3 раза) с получением соединения (22) в виде белого твердого вещества (3134 мг; 60%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 2,14 (с, 3Н), 2,30 (м, 4Н), 2,34 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,98 (т, 1=9 Гц, 2Н), 3,50 (т, 1=6 Гц, 4Н), 7,20 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 12,31 (с, 1Н).
М- (Ε8Ι): 429,3; М+ (Ε8Ι): 431,3.
- 23 014350
ВЭЖХ (способ А), Я1: 1,95 мин (чистота: 99,3%).
Пример 10. Х-{5-[5-({[3-(Диметиламино)пропил]амино}сульфонил)-2-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол2-ил} ацетамид (10) (Ю)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (280 мг; 0,84 ммоль; 1 экв.), растворяют в 1)СМ (10 мл). Добавляют
Х,Х-диметилпропан-1,3-диамин (0,89 мл; 8,4 ммоль; 10 экв.) и ΌΙΕΆ (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Реакцию проводят в течение одной ночи, добавляют воду (1 мл) и растворители выпаривают до высушивания. Неочищенный продукт повторно растворяют в 1)СМ и промывают насыщенным раствором \Н4С1, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в смеси 1)СМ и диэтилового эфира с получением после фильтрации соединения (10) в виде белого твердого вещества (105 мг; 28%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,80 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,71 (с, 6Н), 2,94 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=6 Гц, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 10,22 (м, 1Н).
М- (Ε8Ι): 401,4; М+ (Ε8Ι): 403,4.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 2,07 мин (чистота: 99,7%).
(И)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (280 мг; 0,84 ммоль; 1 экв.), растворяют в ОСМ (10 мл). Добавляют Ν-метилпиперазин (1,4 г; 16,8 ммоль; 20 экв.) и ΌΓΕΑ (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Реакцию проводят в течение одной ночи, добавляют воду (1 мл) и растворители выпаривают до высушивания. Неочищенный продукт повторно растворяют в 1)СМ и промывают насыщенным раствором ΝΙΙ.|(Ί, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в смеси 1)СМ и диэтилового эфира с получением после фильтрации соединения (11) в виде белого твердого вещества (125 мг; 40%).
1=6 Гц, 1Н), 9,12 (м, 1Н), 12,39 (м, 1Н). М- (ЕЗЦ: 385,3; М+ (Е8Ц: 387,3.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 2,09 мин (чистота: 100%).
Пример 12. Ν-2- { 5 - [2-( Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенил } сульфонил-^метилглицинамид (12) (12)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на на стадии II примера 1 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в смеси (1/1, 10 мл). Добавляют
2-амино-^метилацетамид (145 мг; 1,65 ммоль; 5 экв.) и ΌΕΑ (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.) в атмосфере азота. Через 3 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в 1)СМ и промывают насыщенным раствором N11,|С1, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный материал очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (12) в виде масла (4 мг; 3%).
ВЭЖХ (способ А), Я1: 2,37 мин (чистота: 100%).
- 24 014350
Пример 13. №(5-{5-[(2-(Ацетиламино)этил)амино]сульфонил-2-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (13)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в смеси ВСМ/БМР(1/1, 10 мл). Добавляют Ν-ацетилэтилендиамин (168 мг; 1,65 ммоль; 5 экв.) и ΌΙΕΆ (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 3 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в ОСМ и промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают, неочищенный материал растворяют в ОСМ (3 мл) и указанное в заголовке соединение осаждают диэтиловым эфиром с получением после фильтрации соединения (13) в виде желтого порошка (14 мг; 11%).
Ή-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 1,75 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,90 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 3,10 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 12,31 (м, 1Н).
М- (Ε8Ι): 401,20; М+ (Ε8Ι): 403,20.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,41 мин (чистота: 92,1%).
Пример 14. №[5-(5-{[(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]аминосульфонил}-2-тиенил)-4-метил1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (14)
(14)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙ примера 1 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в ОСМ (10 мл). Добавляют 2,2-диметил-1,3диоксолан-4-метанамин (216 мг; 1,65 ммоль; 5 экв.) и ΌΙΕΑ (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 1 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в ОСМ и промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный материал растворяют в □СМ (3 мл). Указанное в заголовке соединение осаждают добавлением диэтилового эфира с получением после фильтрации соединения (14) в виде белого порошка (65 мг; 46%).
Ή-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 1,30 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,10 (м, 1=6 Гц, 1Н), 3,30 (м, 1=6 Гц, 1Н), 3,70 (м, 1=6 Гц, 1Н), 4,05 (м, 1=6 Гц, 1Н), 4,25 (м, 1=6 Гц, 1Н), 4,93 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=3 Гц, 1Н).
М- (Ε8Ι): 430,2; М+ (Ε8Ι): 432,3.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 3,06 мин (чистота: 95,44%).
Пример 15. Метил-№({5-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенил}сульфонил)серинат (15)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙ примера 1 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в смеси □СМ/ОМР (1/1, 10 мл). Добавляют метиловый эфир 2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты (0,2 мл; 1,65 ммоль; 5 экв.) и ΌΙΕΑ (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 1 ч растворители выпаривают до высушивания. Неочищенный продукт повторно растворяют в ОСМ, промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в АСН с получением после фильтрации соединения (15) в виде белого порошка (54 мг; 39%).
Ή-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 1,26 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 4 (м, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 5,75 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=3 Гц, 1Н), 12,35 (м, 1Н).
М- (Ε8Ι): 418,2; М+ (Ε8Ι): 420,2.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,50 мин (чистота: 99,41%).
- 25 014350
Пример 16. №({5-[2-(Аацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенил}сульфонил)серин (16)
Метил^-({5-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенил}сульфонил)серинат (15) (48 мг; 0,11 ммоль; 1 экв.) растворяют в ТНЕ (2 мл). Полученный раствор охлаждают до 0°С и медленно добавляют гидроксид натрия (5М) (0,3 мл; 14 ммоль; 12,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем нейтрализуют посредством НС1 (1 М). Растворители выпаривают до высушивания и требуемое соединение экстрагируют посредством ЕЮАе (3 раза) и сушат над \'1μ8Ο|. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в АСN с получением после фильтрации соединения (16) в виде белого твердого вещества (5 мг; 10%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,75 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,83 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=3 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=9 Гц, 1Н), 12,37 (м, 1Н).
Μ- (Ε8Ι): 404,2; Μ+ (Ε8Ι): 406,2.
ВЭЖХ (способ А), В!: 2,23 мин (чистота: 93,44%).
Пример 17. ^(5-{5-[(2,3-Дигидроксипропиламино)сульфонил]-2-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (17)
(17) №[5-(5-{[(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]аминосульфонил}-2-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол2-ил]ацетамид (14) (48 мг; 0,11 ммоль; 1 экв.) растворяют в ^СΜ (5 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпаривают и неочищенный продукт сразу очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (17) в виде не совсем белого твердого вещества (7 мг; 16%).
Μ- (Ε8Ι): 390,2; Μ+ (Ε8Ι): 392,2.
ВЭЖХ (способ А), В!: 2,13 мин (чистота: 83,5%).
Пример 18. №(5-{5-[(Диметиламино)сульфонил]-2-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (18)
(18)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙ примера 1 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в ΌΜΕ (10 мл). Добавляют диметиламин (0,1 мл; 1,65 ммоль/ 5 экв.) и ЭША (0,17 мл/ 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 1 ч растворители выпаривают до высушивания. Неочищенный продукт повторно растворяют в ΙΧΛΕ промывают насыщенным раствором Ν^Ο, водой и сушат над Μ§804. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в смеси ^СΜ и диэтилового эфира с получением после фильтрации соединения (18) в виде желтого порошка (52 мг; 46%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,30 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,70 (с, 6Н), 7,11 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=3 Гц, 1Н).
Μ- (Ε8Ι): 344,1; Μ+ (Ε8Ι): 346,1.
ВЭЖХ (способ А), В!: 3,26 мин (чистота: 99,4%).
- 26 014350
Пример 19. №{4-Метил-5-[5-({метил[2-(метиламино)этил]амино}сульфонил)-2-тиенил]-1,3-тиазол2-ил} ацетамид (19)
(19)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (500 мг; 1,48 ммоль; 1,00 экв.), растворяют в ЭСМ (30 мл). Раствор дегазируют посредством Ν2 и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (1 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.), а затем Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (0,79 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.). Через 30 мин при 0°С реакция прекращается. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором №ИСО3 (2 раза) и водой (2 раза). Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения (19) в виде бежевого твердого вещества (457 мг; 79%).
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 2,20 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,68 (т, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 3,08 (т, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н).
М- (Е8ф: 387,2; М+ (Е8ф: 389,3.
ВЭЖХ (способ А), К1: 2,06 мин (чистота: 99,2%).
Пример 20. Ν-[5-(5- {[[2-(Диэтиламино)этил](метил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-4-метил-1,3тиазол-2-ил]ацетамид (20)
(20)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (500 мг; 1,48 ммоль; 1,00 экв.), растворяют в ЭСМ (30 мл). Раствор дегазируют посредством Ν2 и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (1,0 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.), а затем Н^диэтил-№-метилэтилендиамин (1,2 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.). Через 1 ч при 0°С реакция прекращается. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором №ИСО3 (2 раза) и водой (2 раза). Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения (20) в виде бежевого твердого вещества (570 мг; 89%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 0,97 (т, 6Н), 2,19 (с, 3Н), 2,49 (м, 7Н), 2,59 (т, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,11 (т, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 12,36 (с, 1Н).
М- (Е8ф: 429,2; М+ (Е8ф: 431,3.
ВЭЖХ (способ А), К1: 2,35 мин (чистота: 98,9%).
Пример 21. Ν-[5-(5- {[(2-Метоксиэтил)(метил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил]ацетамид (21)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (500 мг; 1,48 ммоль; 1,00 экв.), растворяют в ЭСМ (30 мл). Раствор дегазируют посредством Ν2 и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (1,0 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.), а затем №(2-метоксиэтил)метиламин (0,80 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.). Через 45 мин при 0°С реакция прекращается. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором №ИСО3 (2 раза) и водой (2 раза). Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения (21) в виде бежевого твердого вещества (478 мг; 83%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 2,19 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 3,23 (т, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,53 (т, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 12,38 (с, 1Н).
М- (Е8ф: 388,2; М+ (Е8ф: 390,2.
ВЭЖХ (способ А), К1: 3,27 мин (чистота: 99,9%).
- 27 014350
Пример 22. Ν- [5-(5 - {[ [2-( Диметиламино)этил ](этил)амино] сульфонил }-2-тиенил)-4-метил-1,3 тиазол-2-ил]ацетамид (22)
5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (500 мг; 1,48 ммоль; 1,00 экв.), растворяют в ЭСМ (30 мл). Раствор дегазируют посредством Ν2 и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (1,0 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.), а затем Ч,Ч-диметил-И-этилэтилендиамин (1,2 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.). Через 30 мин при 0°С реакция прекращается. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 (2 раза) и водой (2 раза). Органическую фазу сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения (22) в виде бежевого твердого вещества (544 мг; 88%).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 1,14 (т, 3Н), 2,19 (м, 9Н), 2,45 (т, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 3,25 (м, 4Н), 7,29 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 12,37 (с, 1Н).
М- (Ε8Σ): 415,2; М+ (Ε8Σ): 417,3.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,35 мин (чистота: 98,6%).
Пример 23. Ν-{ 5-[5-({ [2-(Диметиламино)этил]амино ] сульфонил )-3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2ил}ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (23)
Стадия I. №[4-Метил-5-(3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид.
В пробирке для обработки микроволновым излучением суспендируют №(5-йод-4-метил-1,3-тиазол2-ил)ацетамид, промежуточное соединение 1 (564,2 мг; 2 ммоль; 1 экв.), и Рй(йрр£)С12 (73,2 мг; 0,10 ммоль; 0,05 экв.) в толуоле (7 мл). Добавляют раствор фторида калия (464,8 мг; 8 ммоль; 4 экв.) в МеОН (7 мл). В конце добавляют 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,2,3-диоксаборолан-2-ил)тиофен (630,3 мг; 3 ммоль; 1,50 экв.) в виде твердого вещества. Полученный раствор продувают аргоном, пробирку закрывают и нагревают с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворители выпаривают. Полученный неочищенный продукт растворяют в ЕЮАс, промывают водой и солевым раствором и сушат над Мд804. Затем его очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (316,7 мг; выход 66%).
'| Ι-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 2,12 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 7,28 (дд, 1=1,5, 4,9 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=1,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=3,0, 4,9 Гц, 1Н), 12,09 (с, 1Н).
М- (Ε8Σ): 237,03; М+ (Ε8Σ): 239,03.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,92 мин (чистота: 99,6%).
Стадия II. №[5-(2-Бромтиофен-3-ил)-4-метилтиазол-2-ил]ацетамид.
№[4-Метил-5-(3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (3880 мг; 16,3 ммоль; 1 экв.), растворяют в АСN (375 мл). Добавляют Ν-бромсукцинимид (2898 мг; 16,3 ммоль; 1 экв.) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители концентрируют. Добавляют воду и требуемый продукт экстрагируют посредством ЕЮАс (3 раза). Органические фазы промывают водой (3 раза) и сушат над Мд804 с получением указанного в заголовке соединения (5000 мг; 97%).
'Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 2,06 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 7,11 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н).
М- (Ε8Σ): 317,2; М+ (Ε8Σ): 319,1.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 1,27 мин (чистота: 80,7%).
Стадия III. 4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид.
Смесь №[5-(2-бромтиофен-3-ил)-4-метилтиазол-2-ил]ацетамида, полученного на стадии II, как описано выше (1100 мг; 3,47 ммоль; 1 экв.), в ЭСМ (60 мл) охлаждают до 0°С на ледяной бане. Реакционную смесь дегазируют азотом и по каплям добавляют хлорсульфоновую кислоту (1,16 мл; 17,3 ммоль; 5 экв.), растворенную в ЭСМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Добавляют пентахлорид фосфора (1444 мг; 6,94 ммоль; 2 экв.), а затем сразу добавляют хлороксид фосфора (1,3 мл; 13,9 ммоль; 4 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при комнатной
- 28 014350 температуре. Затем реакционную смесь выливают в стакан с дробленым льдом и сразу переносят в разделительную воронку. Ее экстрагируют 2 частями ЕЮЛс. Органический слой сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (1440 мг; количественный выход).
М (Е81): 415,1; М+ (Е81): 417,1.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 3,94 мин (чистота: 95,5%).
Стадия IV. Ν- {5-[2-Бром-5-(2-диметиламиноэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный на стадии III, как описано выше (586 мг; 1,41 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ЭСМ (15 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (1,9 мл; 14,1 ммоль; 10 экв.) и ^№диметилэтан-1,2-диамин (0,17 мл; 2,82 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпаривают и неочищенную смесь очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (68 мг; 10%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 1,80 (с, 3Н), 2 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,82 (м, 1=21 Гц, 4Н), 3,38 (д, 1=3 Гц, 4Н), 7,15 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=3 Гц, 1Н), 12,18 (с, 1Н).
М- (ΕδΣ): 467,2; М+ (ΕδΣ): 469,2.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,22 мин (чистота: 100%).
Стадия V. Ν- {5-[5-({[2-(Диметиламино)этил]амино}сульфонил)-3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2ил} ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (23).
№{5-[2-Бром-5-(2-диметиламиноэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, (68 мг; 0,15 ммоль; 1 экв.) растворяют в безводном ΊΉΕ (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (0,73 мл; 1,6 М; 1,16 ммоль; 8 экв.). Через 15 мин при -78°С реакция прекращается. Ее гасят водой. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты соединения (23) в виде не совсем белого порошка (34 мг; 46%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 2,14 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,79 (с, 6Н), 3,20 (с, 4Н), 7,74 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 12,17 (с, 1н).
М (ΕδΣ); 387,3; М+ (ΕδΣ); 389,3.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 1,80 мин (чистота: 100%).
Пример 24. №[4-Метил-5-(5-{[(2-морфолин-4-илэтил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2ил]ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (24)
Стадия I. Ν- {5-[2-Бром-5-(2-морфолин-4-илэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил} ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (586 мг; 1,41 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ЭСМ (15 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Затем последовательно добавляют триэтиламин (1,96 мл; 14,1 ммоль; 10 экв.) и 2-морфолин-4-илэтиламин (367 мг; 2,82 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (100 мг; 14%).
М (ΕδΣ): 509,4; М+ (ΕδΣ): 511,3.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,25 мин (чистота: 99,3%).
Стадия II. №[4-Метил-5-(5-{[(2-морфолин-4-илэтил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2ил]ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (24).
№{5-[2-Бром-5-(2-морфолин-4-илэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (100 мг; 0,2 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНЕ (12 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (0,98 мл; 1,6 М; 1,57 ммоль; 8 экв.). Через 15 мин реакция прекращается и ее гасят водой. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты соединения (24) в виде не совсем белого твердого вещества (44 мг; 40%).
Ή-ЯМР (ДМСО-йб, 300 МГц) δ 2,14 (с, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 3,94-3,12 (м, 12Н), 7,74 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 12,17 (с, 1Н).
М (ΕδΣ): 429,3; М+ (ΕδΣ): 431,3.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 1,86 мин (чистота: 98,47%).
- 29 014350
Пример 25. №[4-Метил-5-(5-{[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2-
Стадия Ι. №{5-[2-Бром-5-(2-пиперидин-1-илэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил} ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙΙ примера 23 (200 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)С’М (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,4 мл; 2,88 ммоль; 6 экв.) и 2-пиперидин-1-илэтиламин (0,16 мл; 1,16 ммоль; 2,4 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Смесь промывают водой, ΝπΙ 1СО3 и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (170 мг; 68%).
1Н-ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГц) δ 1,80 (с, 3Н), 2 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,82 (м, 1=21 Гц, 4Н), 3,38 (д, 1=3 Гц, 4Н), 7,15 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=3 Гц, 1Н), 12,18 (с, 1Н).
М- (Ε8Ι): 401,2; М+ (Ε8Ι): 403,3.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,10 мин (чистота: 94,4%).
Стадия ΙΙ. №[4-Метил-5-(5-{[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2ил]ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (25).
№{5-[2-Бром-5-(2-пиперидин-1-илэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, полученный на стадии Ι, как описано выше (170 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНБ (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (1,67 мл; 1,6 М; 2,68 ммоль; 8 экв.). Через 30 мин реакция прекращается и ее гасят водой. Растворители выпаривают и полученную неочищенную смесь очищают препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты соединения (25) в виде не совсем белого твердого вещества (10 мг; 5%).
1Н-ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГц) δ 1,64-1,77 (м, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,88-2,92 (кв., 2Н), 3,173,25 (м, 4Н), 3,42-3,46 (д, 1=6 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 12,17 (с, 1Н).
М- (Ε8Ι): 427,4; М+ (Ε8Ι): 429,5.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,11 мин (чистота: 93,5%).
Пример 26. №{4-Метил-5-[5-(пиперазин-1-илсульфонил)-3-тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (26)
Стадия Ι. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-ил)-5-бромтиофен-2сульфонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙΙ примера 23 (400 мг; 0,96 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)С’М (20 мл). Раствор охлаждают до 0°С и помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,54 мл; 1,92 ммоль; 4 экв.) и 1-Вос-пиперазин (358,4 мг; 1,92 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водой, ΝπΙ 1С’О3 и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (440 мг; 76%).
М- (Ε8Ι): 565,3; М+ (Ε8Ι): 567,2.
ВЭЖХ (способ А), К!: 4,16 мин (чистота: 93,91%).
- 30 014350
Стадия ΙΙ. №{4-Метил-5-[5-(пиперазин-1-илсульфонил)-3-тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (26).
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-ил)-5-бромтиофен-2-сульфонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты, полученный на стадии Ι, как описано выше (440 мг; 0,78 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНР (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (3,9 мл; 1,6 М; 6,22 ммоль; 8 экв.). Через 1 ч реакция прекращается и ее гасят водой. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. После выпаривания фракций в присутствии ТРЛ наблюдают отщепление защитной группы Вос. Выделенный продукт суспендируют в простом эфире с получением соли трифторуксусной кислоты соединения (26) в виде не совсем белого твердого вещества (25 мг; 6%).
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 2,15 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,11 (с, 8Н), 7,85 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 12,20 (с, 1Н).
Μ- (Ε8Ι): 385,3; М+ (Ε8Ι): 387,3.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 1,98 мин (чистота: 100%).
Пример 27. №{5-[5-({[3-(Диметиламино)пропил]амино}сульфонил)-3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-
2-ил} ацетамид (27)
Стадия Ι. №{5-[2-Бром-5-(3-диметиламинопропилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил} ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙΙ примера 23 (200 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ΏϋΜ (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,33 мл; 2,41 ммоль; 5 экв.) и ^№диметил-1,3-пропандиамин (0,3 мл; 2,41 ммоль; 5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем ее промывают водой, \а11СО3 и сушат над М§804 с получением указанного в заголовке соединения (200 мг; 86%).
Μ- (Ε8Ι): 481,3; М+ (Ε8Ι): 483,3.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,30 мин (чистота: 100%).
Стадия ΙΙ. №{5-[5-({[3-(Диметиламино)пропил]амино}сульфонил)-3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2ил} ацетамид (27).
№{5-[2-Бром-5-(3-диметиламинопропилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, полученный на стадии Ι, как описано выше (200 мг; 0,42 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНР (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (2,1 мл; 1,6 М; 3,32 ммоль; 8 экв.). Через 2 ч 30 мин реакция прекращается и ее гасят водой. Растворители выпаривают и полученную смесь очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (27) в виде коричневого масла (120 мг; 68%).
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 2,13 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,72 (д, 1=3 Гц, 6Н), 3,46-3,58 (м, 6Н), 7,68 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,05-8,09 (т, 1=6 Гц, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н).
Μ- (Ε8Ι): 401,3; М+ (Ε8Ι): 403,3.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 1,88 мин (чистота: 94,3%).
Пример 28. №[4-Метил-5-(5-{[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2ил]ацетамид, соль хлористо-водородной кислоты (28)
- 31 014350
Стадия I. Ν- ['5-[2-Бром-5-(4-метилпиперидин-4-илсульфамоил)-тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (200 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ЭСМ (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,27 мл; 1,92 ммоль; 4 экв.) и 1-метилпиперидин-4-иламин (0,11 мл; 0,96 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин. Затем ее промывают водой, №ИСО3 и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (185 мг; 74%).
М- (Ε8Σ): 493,2; М (Ε8Σ): 495,3.
ВЭЖХ (способ А), К1: 2,32 мин (чистота: 95,5%).
Стадия II. №[4-Метил-5-(5-{[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2ил]ацетамид, соль хлористо-водородной кислоты (28).
№{5-[2-Бром-5-(1-метилпиперидин-4-илсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил} ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (185 мг; 0,37 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТИР (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (1,87 мл; 1,6 М; 3 ммоль; 8 экв.). Через 2 ч 30 мин реакция прекращается и ее гасят водой. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие чистый требуемый продукт, концентрируют, нейтрализуют №ИСО3 и экстрагируют Е1ОАе. Органическую фазу сушат над Мд8О4 и выпаривают. Полученный продукт (59,7 мг) растворяют в МеОН и добавляют 1,25 М раствор ИС1 в МеОН (115 мкл). Растворители выпаривают и соль хлористоводородной кислоты соединения (28) выделяют в виде бежевого твердого вещества (65 мг; 37%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,75-1,80 (м, 5Н), 2,15 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,61 (д, 3Н), 2,90-3,40 (м, 4Н), 7,70 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 12,25 (с, 1Н).
М- (Ε8Σ): 413,3; М+ (Ε8Σ): 415,4.
ВЭЖХ (способ А), В!: 1,89 мин (чистота: 95,5%).
Пример 29. №(4-Метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (29)
(29)
Стадия I. №{5-[2-Бром-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (4200 мг; 10,1 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ЭСМ (200 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (7,0 мл; 50,5 ммоль; 5 экв.) и 1-метилпиперазин (5,61 мл; 50,5 ммоль; 5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Ее промывают водой, насыщенным раствором ΝΗ4Ο, солевым раствором и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (4200 мг; 87%).
М- (Е8^: 479,3; М+ (Е8р: 481,3.
ВЭЖХ (способ А), К1: 2,38 мин (чистота: 91,3%).
Стадия II. №(4-Метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (29).
№{5-[2-Бром-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (400 мг; 0,83 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТИР (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (4,2 мл; 1,6 М; 6,67 ммоль; 8 экв.). Через 1 ч реакция прекращается и ее гасят водой. Растворители выпаривают и неочищенный продукт растворяют в Е1ОАе. Полученную органическую фазу промывают водой (2 раза), солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и полученный продукт осаждают в смеси простой эфир/ОСМ с получением соединения (29) в виде не совсем белого твердого вещества (125 мг; 37%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,20 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 3,35 (с, 8Н), 7,75 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 12,20 (С, 1Н). М- (Е8^: 399,3; М+ (Е8р: 401,3.
ВЭЖХ (способ А), В!: 1,99 мин (чистота: 98,8%).
- 32 014350
Пример 3 0: трет-Бутил-[1-({4- [2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенил } сульфонил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат (30)
Стадия Ι. трет-Бутиловый эфир {1-[4-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-ил)-5-бромтиофен-2сульфонил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙΙ примера 23 (300 мг; 0,72 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ЭСМ (20 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,5 мл; 3,61 ммоль; 5 экв.) и трет-бутиловый эфир метилпиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (773,2 мг; 3,61 ммоль; 5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем ее промывают водой, насыщенным раствором №НС'О3, солевым раствором и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (470 мг; количественный выход).
М- (Ε8Ι): 593,5; М+ (Ε8Ι): 595,3.
ВЭЖХ (способ Α), К!: 4,41 мин (чистота: 91%).
Стадия ΙΙ. трет-Бутил-[ 1-({4-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3 -тиазол-5-ил]-2-тиенил } сульфонил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат (30).
трет-Бутиловый эфир {1-[4-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-ил)-5-бромтиофен-2-сульфонил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты, полученный на стадии Ι, как описано выше (470 мг; 0,79 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНЕ (20 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (5 мл; 1,6 М; 7,92 ммоль; 8 экв.). Через 30 мин реакция прекращается и ее гасят водой. Растворители выпаривают и добавляют ΕΏΑσ Полученный раствор промывают водой (2 раза), солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный продукт суспендируют в простом эфире при 4°С в течение 2 ч. Затем его фильтруют с получением соединения (30) в виде коричневого твердого вещества (348 мг; 71%).
М- (Ε8Ι): 513,4; М+ (Ε8Ι): 515,35.
ВЭЖХ (способ А), К!: 4 мин (чистота: 82,7%).
Пример 31. N-(5- { 5- [(3 -Гидроксипирролидин-1 -ил)сульфонил]-3-тиенил }-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (31)
(31)
Стадия Ι. Ν-ί 5-[2-Бром-5-(3-гидроксипирролидин-1-сульфонил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙΙ примера 23 (300 мг; 0,72 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)СМ1 (20 мл). Раствор помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,5 мл; 3,61 ммоль; 5 экв.) и
3-пирролидинол (0,3 мл; 3,61 ммоль; 5 экв.). Добавляют ЭМЕ (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем ее промывают водой, насыщенным раствором №НС'О3, солевым раствором и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (310 мг; 83%).
М- (Ε8Ι): 466,1; М+ (Ε8Ι): 468,1.
ВЭЖХ (способ Α), К!: 2,91 мин (чистота: 91,8%).
Стадия ΙΙ. N-(5 - { 5- [(3 -Гидроксипирролидин-1 -ил)сульфонил]-3-тиенил }-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (31).
№{5-[2-Бром-5-(3-гидроксипирролидин-1-сульфонил)тиофен-3-ил ]-4-метилтиазол-2-ил } ацетамид, полученный на стадии Ι, как описано выше (310 мг; 0,52 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНЕ (20 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (2 мл; 1,6 М; 3,13 ммоль; 8 зкв.). Через 5 ч реакция прекращается и ее гасят водой. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты соединения (31) в виде коричневого твердого вещества (132 мг; 50%).
- 33 014350 2Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,63-1,85 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 3,07-3,11 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,28-3,36 (м, 4Н), 4,20 (м, 4Н), 7,71 (с, 1Н), 7,98 (с, 1н), 12,14 (с, 1Н).
М (Εδ^: 386,2; М+ (Εδ^: 388,2.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,50 мин (чистота: 99,4%).
Пример 32. Ν- [5-(5- {[(3-Гидроксипропил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил]ацетамид (32)
(32)
Стадия I. №{5-[2-Бром-5-(3-гидроксипропилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил} ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (300 мг; 0,72 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)СМ (20 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,5 мл; 3,61 ммоль; 5 экв.) и 3-амино-1-пропанол (0,27 мл; 3,61 ммоль; 5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ее промывают водой, насыщенным раствором №11С03, солевым раствором и сушат над М§804 с получением указанного в заголовке соединения (230 мг; 70%).
М (Εδ^: 454,2; М+ (Εδ^: 456,2.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,71 мин (чистота: 98,7%).
Стадия II. №[5-(5-{[(3-Гидроксипропил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил]ацетамид (32).
№{5-[2-Бром-5-(3-гидроксипропилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил} ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (230 мг; 0,51 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНЕ (20 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (1,9 мл; 1,6 М; 3,04 ммоль; 8 экв.). Через 4 ч реакцию гасят водой. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (32) в виде не совсем белого порошка (80,2 мг; 32%).
2Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,49-1,60 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,89-2,95 (кв., 1=6 Гц, 2Н), 3,36-3,40 (т, 1=6 Гц, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,79-7,83 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н).
М (Εδ^: 374,2; М+ (Εδ^: 376,2.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,22 мин (чистота: 99,7%).
Пример 33. №[5-(5-{[(цис-4-Гидроксициклогексил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3тиазол-2-ил]ацетамид (33)
Стадия I. №{5-[2-Бром-5-(4-гидроксициклогексилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил} ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (300 мг; 0,72 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)СМ (20 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,7 мл; 5,05 ммоль; 7 экв.) и гидрохлорид транс-4-аминоциклогексанола (547,1 мг; 3,61 ммоль; 5 экв.). Добавляют ОМЕ (0,2 мл) для растворения амина и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают водой, насыщенным раствором Ν^Ο, солевым раствором и сушат над М§804 с получением указанного в заголовке соединения (120 мг; 21%).
М (Εδ^: 493,04; М+ (Εδ^: 495,03.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,98 мин (чистота: 62,8%).
Стадия II. №[5-(5-{[(цис-4-Гидроксициклогексил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол2-ил]ацетамид (33).
№{5-[2-Бром-5-(4-гидроксициклогексилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (120 мг; 0,24 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНЕ (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (1,5 мл; 1,6 М; 2,43 ммоль; 8 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и реакцию гасят водой. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (33) в виде не совсем белого порошка (28 мг; 21%).
2Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,05-1,26 (м, 4Н), 1,63-1,74 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 3,04 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,88-7,90 (т, 1=3 Гц, 2Н), 12,15 (с, 1Н).
- 34 014350
М- (Е8Т): 414,3; М+ (Е8Т): 416,3.
ВЭЖХ (способ А), КГ: 2,42 мин (чистота: 95%).
Пример 34. N-(5- {5- [(4-Метоксипиперидин-1 -ил)сульфонил]-3-тиенил }-4-метил-1,3 -тиазол-2ил)ацетамид (34)
(34)
Стадия I. №{5-[2-Бром-5-(4-метоксипиперидин-1-сульфонил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил} ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (300 мг; 0,72 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)СМ (20 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,5 мл; 3,61 ммоль; 5 экв.) и гидрохлорид 4-метоксипилеридина (314,3 мг; 3,61 ммоль; 5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем ее промывают водой, насыщенным раствором ΝΗ4Ο, солевым раствором и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (250 мг; 60%).
М- (Е8]): 494,15; М+ (Е8!): 495,5.
ВЭЖХ (способ А), КГ: 2,98 мин (чистота: 62,8%).
Стадия II. №(5-{5-[(4-Метоксипиперидин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (34).
№{5-[2-Бром-5-(4-метоксипиперидин-1-сульфонил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (250 мг; 0,51 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНЕ (20 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (2 мл; 1,6 М; 4,04 ммоль; 8 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин и реакцию гасят водой. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (34) в виде не совсем белого порошка (127 мг; 47%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 1,52-1,62 (м, 2Н), 1,82-1,89 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,902,94 (м, 2Н), 3,13-3,17 (м, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,26-3,29 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н).
М- (Е8Г): 414,3; М+ (Е8Г): 416,3.
ВЭЖХ (способ А), КГ: 3,21 мин (чистота: 99,17%).
Пример 3 5. №[4-Метил-5-(5-{[4-(метиламино)пиперидин-1 ил]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2ил] ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (35)
трет-Бутил-[1-({4-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенил}сульфонил)пиперидин-4ил]метилкарбамат (30) (300 мг; 0,58 ммоль; 1 экв.) растворяют в безводном 1)СМ (25 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (2,2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь промывают водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты соединения (35) в виде желтого твердого вещества (68 мг; 21%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 1,51-1,62 (м, 2Н), 1,92-2,10 (м, 2Н), 2,14 (с, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,462,58 (м, 4Н), 3,07-3,11 (м, 1Н), 3,71-3,75 (м, 3Н), 7,70 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н).
М- (Е8Т): 413,3; М+ (Е8Т): 415,3.
ВЭЖХ (способ А), КГ: 2,01 мин (чистота: 95%).
- 35 014350
Пример 36. ^[5-(5-{[[2-(Диметиламино)этил](метил)амино]сульфонил}-3-тиенил-4-метил)-1,3тиазол-2-ил]ацетамид (36)
Стадия Ι. №(5-{2-Бром-5-[(2-диметиламиноэтил)метилсульфамоил]тиофен-3-ил}-4-метилтиазол-2ил)ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙΙ примера 23 (800 мг; 1,92 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ^СΜ (50 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,8 мл; 5,77 ммоль; 3 экв.) и Ν,Ν,Ν-триметилендиамин (0,75 мл; 5,77 ммоль; 3 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Ее промывают водой, насыщенным раствором \а11СО3, солевым раствором и сушат над Μ§804 с получением указанного в заголовке соединения (730 мг; 76%).
Μ- (Ε8Ι): 481,2; Μ+ (Ε8Ι): 483,2.
ВЭЖХ (способ А), В!: 2,40 мин (чистота: 96,88%).
Стадия ΙΙ. №[5-(5-{[[2-(Диметиламино)этил](метил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3тиазол-2-ил]ацетамид (36).
№(5-{2-Бром-5-[(2-диметиламиноэтил)метилсульфамоил]тиофен-3-ил}-4-метилтиазол-2ил)ацетамид, полученный на стадии Ι, как описано выше (750 мг; 1,56 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНЕ (60 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (6,2 мл; 1,6 М; 12,5 ммоль; 8 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и реакцию гасят водой. Растворители выпаривают и полученный осадок растворяют в Ε!ОАс, промывают водой (2 раза), солевым раствором и сушат над Μ§804. Растворитель выпаривают и полученный продукт суспендируют в смеси простой эфир-^СΜ и фильтруют с получением соединения (36) в виде коричневого твердого вещества (582 мг; 87%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,14 (с, 3Н), 2 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н), 2,84 (с, 13Н), 7,82 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н).
Μ- (Ε8Ι): 401,3; Μ+ (Ε8Ι): 403,3.
ВЭЖХ (способ А), В!: 1,98 мин (чистота: 93,6%).
Пример 37. №[5-(5-{[(18,58,78)-7-(Гидроксиметил)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (37)
(37)
Стадия Ι. №{5-[2-Бром-5-(7-гидроксиметил-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙΙ примера 23 (400 мг; 0,96 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ^СΜ (40 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,67 мл; 4,81 ммоль; 3 экв.) и (6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-7-ил)метанол (349,2 мг; 2,41 ммоль; 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее промывают водой, насыщенным раствором КНдС! солевым раствором и сушат над Μ§804 с получением указанного в заголовке соединения (450 мг; 77%).
Μ- (Ε8Ι): 524,2; Μ+ (Ε8Ι): 526,2.
ВЭЖХ (способ А), В!: 2,94 мин (чистота: 86,8%).
Стадия ΙΙ. №[5-(5-{[(18,58,78)-7-(Гидроксиметил)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (37).
№{5-[2-Бром-5-(7-гидроксиметил-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонил)тиофен-3-ил]4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, полученный на стадии Ι, как описано выше (450 мг; 0,86 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНЕ (45 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (3,4 мл; 1,6 М; 6,86 ммоль; 8 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и реакцию гасят водой. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (37) в виде не совсем белого твердого
- 36 014350 вещества (74,1 мг; 15%).
1Н-НМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 2,13 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,62 (д, 1=9 Гц, 1Н), 2,90 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,17 (дд, 1=9 Гц, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 3,46 (д, 1Н), 4,06 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 5,57 (с, 1н), 7,70 (с, 1Н), 8,05 (с, 1н), 12,17 (с, 1Н).
М- (Ε8Σ): 444,3; М+ (Ε8Σ): 446,3.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 2,47 мин (чистота: 97,7%).
Пример 38. №[5-(5-{[(2-Гидроксиэтил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил]ацетамид (38)
Стадия I. №{5-[2-Бром-5-(2-гидроксиэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (1900 мг; 4,57 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)С\1 (180 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (3,2 мл; 22,9 ммоль; 5 экв.) и этаноламин (1,1 мл; 18,3 ммоль; 4 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее промывают водой, насыщенным раствором ΝΗιΟ, солевым раствором и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (1760 мг; 88%).
1Н-ЯМР (Д\1СО-ф„ 300 МГц) δ 1,80 (с, 3Н), 2 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,82 (м, 1=21 Гц, 4Н), 3,38 (д, 1=3 Гц, 4Н), 7,15 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,45 (Д, 1=3 Гц, 1Н), 12,18 (с, 1Н).
М- (Ε8Σ): 440,1; М+ (Ε8Σ): 442,1.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 2,61 мин (чистота: 89,7%).
Стадия II. №{5-[5-(2-Гидроксиэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид (38).
№{5-[2-Бром-5-(2-гидроксиэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (1760 мг; 4 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНР (100 мл). Затем реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (48 мл; 1,6 М; 95,9 ммоль; 24 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -70°С и реакцию гасят водой. Растворители выпаривают и полученный осадок очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (38) в виде белого твердого вещества (135 мг; 9%).
1Н-ЯМР (ДМСО-ф,, 300 МГц) δ 2,13 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,88-2,94 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 3,39-3,43 (т, 1=6 Гц, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,89-7,93 (т, 1=3 Гц, 2Н), 12,16 (с, 1Н).
М- (Е8Ц 360,1; М+ (Е8Ц: 362,2.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 2,06 мин (чистота: 99,7%).
Пример 39. N-(5 - ί 5- [(4-Гидроксипиперидин-1 -ил)сульфонил ]-3 -тиенил }-4-метил-1,3 -тиазол-2ил)ацетамид (39)
(39)
Стадия I. Ν-! 5-[2-Бром-5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (3000 мг; 7,22 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)С\1 (400 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота.
Последовательно добавляют триэтиламин (5,0 мл; 36,1 ммоль; 5 экв.) и 4-гидроксипиперидин (3649,4 мг; 36,1 ммоль; 5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Ее промывают водой, насыщенным раствором \а11СО3, солевым раствором и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (3500 мг; 88%).
М- (Е8Ц 480,2; М+ (Е8Ц: 482,1.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 3,09 мин (чистота: 86,8%).
- 37 014350
Стадия II. N-(5 - { 5 - [(4-Гидроксипиперидин-1 -ил)сульфонил]-3-тиенил }-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (39).
Х-{5-[2-Бром-5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил} ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (3500 мг; 6,27 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНР (150 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (18,8 мл; 1,6 М; 37,6 ммоль; 6 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение выходных дней и реакцию гасят водой. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт растворяют в ΕίΌΑο, промывают водой (2 раза), солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и полученный продукт суспендируют в АСХ и фильтруют с получением соединения (39) в виде бежевого твердого вещества (830 мг; 32%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 1,46 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,85 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 4,72 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н).
М- (Ε8Ι): 400,2; М+ (Ε8Ι): 402,2.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,63 мин (чистота: 97,3%).
Пример 40. Х-[5-(5-{[(2,3-дигидроксипропил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил] ацетамид (40)
Стадия I. Х-{5-[2-Бром-5-(2,3-дигидроксипропилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил} ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (500 мг; 1,2 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ОСМ1 (30 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,34 мл; 2,41 ммоль; 2 экв.) и 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанамин (0,31 мл; 2,41 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее промывают водой, насыщенным раствором ХНдС1, солевым раствором и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (3650 мг; 94%).
М- (Ε8Ι): 509,57; М+ (Ε8Ι): 511,2.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,36 мин (чистота: 89,2%).
Стадия II. Х-[5-(5-{[(2,3-Дигидроксипропил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил]ацетамид (40).
Х-{5-[2-Бром-5-(2,3-дигидроксипропилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид полученный на стадии I, как описано выше (790 мг; 1,38 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНР (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (6,9 мл; 1,6 М; 11,0 ммоль; 8 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и реакцию гасят водой. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (40) в виде светло-розового твердого вещества (224 мг; 42%).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 2,13 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,69-2,77 (м, 1Н), 3,24-3,33 (м, 2Н), 3,463,53 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,79-7,83 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 12,17 (с, 1Н).
М- (Ε8Ι): 390,2; М+ (Ε8Ι): 392,2.
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,94 мин (чистота: 100%).
Пример 41. N-(4-Метил-5-{5-[(1 Н-тетразол-5-иламино)сульфонил]-3-тиенил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (41)
(41)
Стадия I. Х-{5-[2-Бром-5-( 1 Н-тетразол-5-илсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил} ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (500 мг; 1,2 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ОСМ1 (30 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,34 мл; 2,41 ммоль; 2 экв.) и 5-амино-1Н-тетразол (204,6 мг; 2,41 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее промывают водой, насыщенным раствором ХН.|С1, солевым раствором и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (550 мг; 64%).
М- (Ε8Ι): 401,2; М+ (Ε8Ι): 403,3.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,10 мин (чистота: 65,4%).
- 38 014350
Стадия ΙΙ. №(4-Метил-5-{5-[(1 Н-тетразол-5-иламино)сульфонил]-3-тиенил }-1,3-тиазол-2 ил)ацетамид (41).
№{5-[2-Бром-5-(1Н-тетразол-5-илсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, полученный на стадии Ι, как описано выше (220 мг; 0,37 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНБ (20 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют нбутиллитий (1,9 мл; 1,6 М; 2,99 ммоль; 8 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и реакцию гасят водой. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (41) в виде бежевого твердого вещества (8,5 мг; 6%).
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 2,13 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 7,39 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н). ВЭЖХ (способ А), К!: 1,87 мин (чистота: 93,8%).
Пример 42. №{4-Метил-5-[5-(пирролидин-1-илсульфонил)-3-тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид (42)
(42)
Стадия Ι. №{5-[2-Бром-5-(2,5-дигидропиррол-1-сульфонил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2ил} ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙΙ примера 23 (500 мг; 1,2 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном 1)СМ (30 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (0,34 мл; 2,41 ммоль; 2 экв.) и 3-пирролин (166,2 мг; 2,41 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее промывают водой, насыщенным раствором ΝΚ4Ο, солевым раствором и сушат над Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения (600 мг; 99%).
М- (Ε8Ι): 447,07; М+ (Ε8Ι): 449,2.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,63 мин (чистота: 88,7%).
Стадия ΙΙ. №{4-Метил-5-[5-(пирролидин-1-илсульфонил)-3-тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид (42). №{5-[2-Бром-5-(2,5-дигидропиррол-1-сульфонил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид, полученный на стадии Ι, как описано выше (612 мг; 1,21 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном ТНБ (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70°С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (15,5 мл; 1,6 М; 9,69 ммоль; 8 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и реакцию гасят водой. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (42) в виде не совсем белого твердого вещества (36 мг; 8%).
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 1,77-1,82 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 3,30-3,34 (т, 1=6 Гц, 4Н), 7,84 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 12,26 (с, 1Н).
М- (Ε8Ι): 370,1; М+ (Ε8Ι): 372,1.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,24 мин (чистота: 100%).
Пример 43. 4-Метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-1,3-тиазол-2-амин (43)
(43) №(4-Метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (34) (978,5 мг; 2,44 ммоль; 1 экв.) растворяют в 1,25 М хлористо-водородной кислоте в Ε!ΟН (39,09 мл; 1,25 М; 48,9 ммоль; 20 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при 90°С, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют с получением соединения (43) в виде белого твердого вещества (1084,3 мг; 91%).
1Н-ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГц) δ 2,29 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,89 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 7,80 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,21 (ушир.с, 1Н), 11,24 (ушир.с, 1Н).
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,11 мин (чистота: 88,3%).
М- (Ε8Ι): 357,17; М+ (Ε8Ι): 359,19.
- 39 014350
Пример 44. Метил-5-[(4-метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-1,3-тиазол-2ил)амино]-5-оксопентаноат
(44)
К дегазированному раствору 4-метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-1,3тиазол-2-амина (43) (53 мг; 0,12 ммоль; 1 экв.) в безводном ΤΗΡ (5 мл) добавляют тетрафторборат N-[(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)метилен]-N-метилметанаминия (59,2 мг; 0,18 ммоль; 1,50 экв.), монометилглутарат (38,5 мкл; 0,31 ммоль; 2,50 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (647 мкл; 0,76 М; 0,49 ммоль; 4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Растворители выпаривают и полученную неочищенную смесь растворяют в ΕΐΟΑс, промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο, водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (градиент СΗ3С1/МеΟΗ от 1/0 до 1/1 в течение 40 мин) с получением соединения (44) в виде не совсем белого твердого вещества (21,9 мг; 37%).
Ή-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 2,06 (квинт., 1=6 Гц, 2Н), 2,29 (м, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,44 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,53 (м, 6Н), 3,13 (м, 4Н), 3,68 (с, 3Н), 7,49 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9 (ушир.с, 1Н).
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,33 мин (чистота: 96,0%).
М- (Ε8Ι): 485,48; М+ (Ε8Ι): 487,38.
Пример 45. 1-{[4-(2-Амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2-тиенил]сульфонил}пиперидин-4-ол, соль хлористо-водородной кислоты (45)
(45)
К Ν-(5-{5-[(4 -гидроксипиперидин-1 -ил)сульфонил]-3 -тиенил }-4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)ацетамиду (39) (400 мг; 1 ммоль; 1 экв.) добавляют 1,25 М хлористо-водородную кислоту в РЮИ (16 мл; 1,25 М; 19,9 ммоль; 20 зкв.) и смесь нагревают при 90°С в течение 8 ч 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и образуется осадок. Смесь фильтруют и промывают холодным Р1О11 с получением соли хлористо-водородной кислоты соединения (45) в виде светло-желтого порошка (328,3 мг; 83%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,47 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,85 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,96 (ушир.с, 2Н).
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 1,99 мин (чистота: 98,3%).
М- (Ε8Ι): 358,10; М (Ε8Ι): 360,10.
Пример 46. N-{4-Метил-5-[5-(морфолин-4-илсульфонил)-3-тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид (46)
(46)
Стадия Ι. N-{5-[2-Бром-5-(морфолин-4-илсульфонил)-3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙΙ примера 23 (136 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в Р)СМ (10 мл). В атмосфере азота добавляют морфолин (0,25 мл; 1,65 ммоль; 5 экв.) и ОША (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 3 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в Р)СМ и промывают насыщенным раствором ΝΙ 1,|С1, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный материал очищают флэшхроматографией с использованием циклогексан/БЮАе (1/1) в качестве элюента с получением требуемого соединения в виде масла (118 мг; 77%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,32 (с, 6Н), 3,16 (м, 4Н), 3,86 (м, 4Н), 7,43 (с, 1Н), 10,75 (м, 1Н).
М- (Ε8Ι): 466,1; М (Ε8Ι): 468,1.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 3,39 мин (чистота: 96%).
Стадия ΙΙ. N-{4-Метил-5-[5-(морфолин-4-илсульфонил)-3-тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид (46).
N-{5-[2-Бром-5-(морфолин-4-илсульфонил)-3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид (54 мг; 0,12 ммоль; 1 экв.) растворяют в сухом ΤΗΡ (5 мл) при -70°С в инертной атмосфере. Медленно добавляют н-бутиллитий (0,16 мл; 1,6 М; 0,26 ммоль; 2,20 экв.) и реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 25 мин, а затем проводят гидролиз водой (0,3 мл). Неочищенный материал нагревают до комнатной температуры, а затем концентрируют до высушивания. Затем осадок отбирают с водой (2 мл) и
- 40 014350
ЕЮАс (10 мл). Органические фазы переливают, сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием циклогексан/ЕЮАс (10/90) в качестве элюента с получением требуемого соединения (46) в виде масла (30 мг; 67%).
Ή-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 2,29 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 3,14 (м, 4Н), 3,81 (м, 4Н), 7,56 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
М- (Е8Т): 386,2; М+ (Е8Т): 388,2.
ВЭЖХ (способ А), К1: 3,05 мин (чистота: 94,4%).
Пример 47. №(5-{2-Хлор-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (47)
(47)
Стадия I. №[5-(2-Хлор-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид.
№[4-Метил-5-(3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид, полученный, как на стадии I примера 23 (600 мг; 2,52 ммоль; 1 экв.), растворяют в АСN (20 мл) в присутствии 100 мкл НС1О4 при комнатной температуре. Медленно добавляют раствор Ν-хлорсукцинимида (369,8 мг; 2,77 ммоль; 1,10 экв.) в АСN (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ночи, а затем реакцию гасят водой (1 мл). Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и требуемое соединение экстрагируют ЕЮАс, промывают насыщенным раствором ΝΗ4Π, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и добавляют АСN (5 мл) с получением после осаждения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (600 мг; 95%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 2,40 (м, 6Н), 7,10 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н).
М- (Е8Т): 271,1; М+ (Е8Т): 273,1.
ВЭЖХ (способ А), К1: 3,56 мин (чистота: 91,4%).
Стадия II. №(5-{2-Хлор-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (47).
№[5-(2-Хлор-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (105 мг; 0,38 ммоль; 1 экв.), полученный на стадии I, сульфонилируют согласно способу, используемому на стадии III примера 23, После этого проводят его реакцию с Ν-метилпиперазином (0,3 мл; 3,8 ммоль; 10 экв.), как описано выше для стадии III примера 23. После завершения реакции растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в ЭСМ и промывают насыщенным раствором ΝΗ4Π, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и требуемое соединение осаждают с использованием смеси ЭСМ/Е12О (1/1) с получением соединения (47) в виде белого твердого вещества (65 мг; 35%).
Ή-ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц) δ 2,16 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 2,97 (м, 2Н), 3,01 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 10,93 (м, 1Н).
М- (Е8Т): 433,3; М+ (Е8Т): 435,3.
ВЭЖХ (способ А), К1: 2,55 мин (чистота: 99%).
Пример 48. №(5-{5-[(3-Гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (48)
Стадия I. №(5-{2-Бром-5-[(3-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (136 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в ЭСМ (10 мл). В атмосфере азота добавляют 3-гидроксипиперидин (0,20 мл; 1,65 ммоль; 5 экв.) и 1)П-А (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). После реакции в течение 2 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в ЭСМ и промывают насыщенным раствором ΝΗ4Π, водой и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают и неочищенный материал очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением №(5-{2-бром-5-[(3-гидроксипиперидин-1ил)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида в виде масла (31 мг; 20%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,53 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,23 (с, 3н), 2,99 (м, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н).
М- (Е8Т): 480,2; М+ (Е8Т): 482,3.
ВЭЖХ (способ А), К1: 3,15 мин (чистота: 97,2%).
- 41 014350
Стадия ΙΙ. N-(5- {5- [(3 -Гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил }-4-метил-1,3-тиазол-2ил)ацетамид (48).
№(5-{2-Бром-5-[(3-гидроксипиперидин-1 -ил)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид, полученный на стадии Ι, как описано выше (54 мг; 0,112 ммоль; 1 экв.), растворяют в сухом ТНР (5 мл) при -70°С в инертной атмосфере. Медленно добавляют н-бутиллитий (0,15 мл; 1,6 М; 0,24 ммоль; 2,20 экв.) и реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, а затем проводят гидролиз водой (0,3 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, а затем концентрируют до высушивания. Осадок отбирают с водой (2 мл) и РЮАс (10 мл). Органические фазы переливают, сушат над М§8О4, фильтруют и выпаривают. Указанное в заголовке соединение очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением требуемого соединения (48) в виде белого твердого вещества (20 мг; 43%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 1,48 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 1,89 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,82 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
М- (Ε8Ι): 400,2; М+ (Ε8Ι); 402,2.
ВЭЖХ (способ А), КГ: 2,78 мин (чистота: 99,7%).
Пример 49. №(5-{5-[(Аллиламино)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (49)
(49)
Стадия Ι. №(5-{5-[(Аллиламино)сульфонил]-2-бром-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид.
4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии ΙΙΙ примера 23 (100 мг; 0,229 ммоль; 1 экв.), растворяют в 1)СМ (10 мл). В атмосфере азота добавляют аллиламин (0,15 мл; 1,14 ммоль; 5 экв.) и ΏΙΕΑ (0,17 мл; 0,70 ммоль; 3 экв.). После реакции в течение 2 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в 1)СМ и промывают насыщенным раствором ΝΗ^ί, водой и сушат над М§8О4. Растворители выпаривают и неочищенный материал очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением №(5-{5-[(аллиламино)сульфонил]-2-бром-3тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества (35 мг; 35%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 2,15 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 3,51 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,85 (дд, 1=12 Гц и 3 Гц, 1Н), 4,97 (дд, 1=15 Гц и 3 Гц), 5,51 (дд, 1=15 Гц и 12 Гц), 7,55 (с, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 12,22 (м, 1Н).
М- (Ε8Ι): 436,2; М+ (Ε8Ι): 438,2.
ВЭЖХ (способ А), КГ: 3,36 мин (чистота: 99,9%).
Стадия ΙΙ. №(5-{5-[(Аллиламино)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (49).
№(5-{5-[(Аллиламино)сульфонил]-2-бром-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид, полученный на стадии Ι, как описано выше (35 мг; 0,08 ммоль; 1 экв.), растворяют в сухом ТНР (5 мл) при -70°С в инертной атмосфере. Медленно добавляют н-бутиллитий (0,18 мл; 1 М; 0,18 ммоль; 2,20 экв.) и реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, а затем проводят гидролиз водой (0,3 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, а затем концентрируют до высушивания. Осадок отбирают с водой (2 мл) и ΕГΟАс (10 мл). Органические фазы переливают, сушат над М§8О4, фильтруют и выпаривают. Указанное в заголовке соединение очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения (49) в виде белого порошка (3 мг; 10%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 2,36 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,76 (м, 2Н), 4,72 (т, 1=6 Гц, 1Н), 5,18 (дд, 1=12 Гц и 1 Гц, 1Н), 5,25 (дд, 1=15 Гц и 1 Гц), 5,81 (дд, 1=15 Гц и 12 Гц), 7,37 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
М- (Ε8Ι): 356,2; М+ (Ε8Ι): 358,2.
ВЭЖХ (способ А), КГ: 3,02 мин (чистота: 98,5%).
Пример 50. Способы биологического анализа.
Соединения по настоящему изобретению можно подвергать следующим анализам.
а) Высокопроизводительный анализ ΡΒΚ-киназы липидов (анализ связывания).
Эффективность соединений по этому изобретению в отношении ингибирования индуцируемого посредством ΡΙ3Κ фосфорилирования липидов можно тестировать посредством следующего анализа связывания.
Анализ сочетает технологию сцинтилляционного анализа сближения (8ΡΑ, Ашегзйаш) и способность неомицина (поликатионного антибиотика) связывать фосфолипиды с высокой аффинностью и специфичностью. Сцинтилляционный анализ сближения основан на свойствах изотопов со слабой эмиссией (таких как 3Н, 125Ι, 33Ρ). Покрытие гранул 8ΡΑ неомицином дает возможность определения фосфорилированных липидных субстратов после инкубации с рекомбинантной ΡΙ3Κ и радиоактивным АТФ в одной лунке посредством иммобилизации радиоактивных фосфолипидов на гранулах 8ΡΑ вследствие их специфичного связывания с неомицином.
- 42 014350
В 384-луночный МТР, содержащий 5 мкл тестируемого соединения формулы (I) (растворенного в 6% ДМСО; с получением концентрации тестируемого соединения 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 01 мкМ), добавляют следующие компоненты для анализа:
1) 5 мкл (58 нг) рекомбинантной С8Т-РВКу человека (в 40 мМ Нерек, рН 7,4, 1 мМ БТТ и 5% этиленгликоле);
2) 10 мкл липидных мицелл и
3) 10 мкл киназного буфера ([33Р]у АТФ 45 мкМ/60 нКи, 30 мМ МдС1, 1 мМ БТТ, 1 мМ β-глицерофосфат, 100 мкМ Ыа3УО4, холат Ыа 0,3%, в 40 мМ Нерек, рН 7,4).
После инкубации при комнатной температуре в течение 180 мин при осторожном встряхивании реакцию останавливают добавлением 60 мкл раствора, содержащего 100 мкг покрытых неомицином гранул РУТ 8РА в РВ8, содержащем 10 мМ АТФ и 5 мМ ЭДТА. Далее анализируемую смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин при осторожном встряхивании, обеспечивая связывание фосфолипидов с гранулами неомицин-8РА. После осаждения покрытых неомицином гранул РУТ 8РА в течение 5 мин при 1500хд, радиоактивный Р1Лпк(3)Р количественно определяют посредством сцинтилляционного подсчета в устройстве для счета в планшетах ^а11ас М!сгоВе1а™.
Значения, указанные в табл. II, относятся к Κ70 (мкМ) в отношении РВКу, т.е. к количеству, необходимому для достижения 50% ингибирования указанной мишени. Указанные значения показывают значительную ингибиторную эффективность соединений тиазола в отношении РВКу.
Примеры ингибиторной активности соединений по этому изобретению указаны в табл. II.
Таблица II Значения КУ, производных тиазола против РВКу.
Пример №
1
2
4
5
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
23
24
26
28
29
39
46
ΡΙ3Κγ 1С50 (мкМ)
0,119
0,396
0,298
0,020
1,195
0,170
0,158
0,289
0,200
0,522
0,109
0,198
0,070
0,373
0,071
0,105
0,028
0,016
0,067
0,078
0,028
0,014
0,027
Ъ) Клеточный ЕЫ8А для мониторинга ингибирования РВК.
Эффективность соединений по этому изобретению в отношении ингибирования индуцируемого посредством РВК фосфорилирования АВ/РКВ можно тестировать в следующем клеточном анализе.
Измерение фосфорилирования АкЕРКВ в макрофагах после стимуляции компонентом комплемента 5а: 264 Κι\ν: макрофаги 264-7 Κι\ν (культивируемые в среде БМЕМ-Е12, содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку и антибиотики) высевают в количестве 20000 клеток/лунка в 96 МТР за 24 ч перед стимуляцией клеток. Перед стимуляцией 50 нМ компонентом комплемента 5а в течение 5 мин клет
- 43 014350 ки не подпитывают сывороткой в течение 2 ч и предварительно обрабатывают ингибиторами в течение 20 мин. После стимуляции клетки фиксируют в 4% формальдегиде в течение 20 мин и промывают 3 раза в РВ8, содержащем 1% Τηίοη Х-100 (ΡΒ8/Τηίοη). Эндогенную пероксидазу блокируют посредством инкубации в течение 20 мин в 0,6% Н202 и 0,1% азиде натрия в ΡΒ8/Τηίοη и промывают 3 раза в ΡΒ8/Τηίοη. Затем клетки блокируют посредством инкубации в течение 60 мин с 10% эмбриональной телячьей сывороткой в ΡΒ8/Τηίοη. Затем проводят детекцию фосфорилированного Ак1/РКВ посредством инкубации в течение ночи при 4°С с первичным антителом (против фосфосерина 473 Ак1 ШС, Се11 8^дηа1^ηд), разбавленным в 800 раз в ΡΒ8/Τηίοη, содержащем 5% бычий сывороточный альбумин (В8А). После 3 промываний в ΡΒ8/Τηίοη клетки инкубируют в течение 60 мин с конъюгированным с пероксидазой вторичным антителом козы против антител кролика (разведение 1/400 в ΡΒ8/Τηίοη, содержащем 5% Β8А), промывают 3 раза в ΡΒ8/Τηίοη и 2 раза в ΡΒ8 и далее инкубируют в 100 мкл люминесцентного раствора субстратного реагента (Р1егсе) в течение 2 мин, а затем проводят считывание (1 с/лунка).
Значения, указанные в табл. III, показывают процентное ингибирование фосфорилирования Ак1 по сравнению с исходным уровнем. Указанные значения показывают очевидный эффект соединений тиазола на активацию фосфорилирования Ак1 в макрофагах.
Примеры ингибиторной активности соединений по этому изобретению указаны в табл. III.
Таблица III
Значения КУ··, производных тиазола в клеточном анализе
Пример 51. Модель индуцируемого тиогликолятом рекрутинга клеток в перитонеальной полости.
Эффективность ΐη νΐνο соединений по этому изобретению в отношении ингибирования миграции лейкоцитов при внутрибрюшинной иммунизации тиогликолятом можно тестировать с помощью следующего анализа.
Экспериментальный протокол.
Самок мышей С3Н в возрасте 8-10 недель подвергают голоданию в течение 18 ч. За 15 мин до внутрибрюшинной инъекции тиогликолята (1,5%, 40 мл/кг) самкам перорально вводят тиазолы формулы (I). Контрольным мышам вводят СМСУхуееп в качестве носителя (10 мл/кг). Затем мышей умерщвляют посредством ингаляции С02 и перитонеальную полость промывают 2 раза 5 мл ледяного ΡΒ8/1 мМ ЭДТА. Лаважи делают через 4 или 48 ч после иммунизации тиогликолятом для оценки рекрутинга нейтрофилов или макрофагов соответственно. Лейкоциты (нейтрофилы, лимфоциты или макрофаги) подсчитывают с использованием Βесктаη ΟΉιιΙΉγ (К) А°Г 5ώΙΤΙΧΙ. В качестве контрольного лекарственного средства используют дексаметазон.
Примеры ингибиторной активности соединений по этому изобретению представлены в табл. IV и V.
Таблица IV
- 44 014350
Таблица V
Соединение № [% ингибирование рекрутинга макрофагов] при дозе 10 мг/кг через 48 ч]
39 43
Пример 52. Модель артрита на мышах с переливанием сыворотки Κ/ΒχΝ.
Экспериментальный протокол.
Мышь: Ва1Ъ/с (Сйаг1е8 В1уег) (8 недель) внутривенно вводили 150 мкл сыворотки Κ/ΒχΝ, содержащей высокий уровень аутоантител против глюкозо-6-фосфат-изомеразы. У них развивался тяжелый артрит, оцениваемый по клинической шкале (0-12) с оценкой наличия припухлости, эритемы, отека, ригидности сустава и анкилоза. Соединение 39 перорально вводили 2 раза в сутки в виде суспензии в 10 мл/кг СМС/Т^ееп в дозах, указанных на фиг. 1, начиная с 3 суток. Результаты выражены в качестве средних значений площади по кривой (АИС) на протяжении всего экспериментального периода и значения вычислены в качестве отклонений относительно исходного момента времени (1 сутки).
Конечный показатель представлял собой сумму показателей отдельных лап. Припухлость в области голеностопного сустава, передней и задней лап измеряли с использованием толщиномера. Клинические показатели и припухлость определяли каждые сутки. В конце эксперимента лапы отделяли и фиксировали в формалине для проведения рентгеновской радиологии и гистологии.
Примеры 53. Индуцируемый коллагеном артрит, СΣА (мыши).
Экспериментальный протокол.
Самцов мышей ИВА/1 из барапезе Сйаг1е8 В1уег со1опу (широко распространенных в качестве экспериментальной модели, для выбранного штамма было описано наличие чувствительности к СΣА) иммунизируют на 0 сутки внутрикожной инъекцией в основание хвоста 0,2 мл эмульсии, состоящей из 100 мкг бычьего коллагена II типа (Могшей Ихадпозйсз, /ипсК, 8\\'11/ег1апб) в полном адъюванте Фрейнда (СРА, И1£со, 11е1го11, И.8.А.), содержащем 0,4 мг МусоЪас1епиш 1иЪегси1о818. Это приводит начиная приблизительно с 18-20 суток к появлению признаков воспаления, поражающего одну или несколько конечностей. Начиная с 19 суток животных по отдельности оценивают на тяжесть заболевания с помощью клинической шкалы, состоящей из оценки количества воспаленных пальцев (в целом, вплоть до 2) и оценки толщины лапы (вплоть до 3 для каждой лапы). Припухлость лапы первой артритической лапы (лапы, по которой проводили клинический отбор, являющейся наиболее вовлеченной лапой) также измеряют каждые сутки и рассматривают как показатель прогрессии заболевания. Введение соединений или носителя начинают для каждого животного при общем клиническом показателе 1,5 (введение для лечения) и продолжают в течение 7 последующих суток (8-10 животных на группу по введению). Образцы для гистологического анализа отбирают к концу 7 суток периодов введения. Всех животных умерщвляют через 2 ч после последнего введения. Соединение 39 вводили перорально 2 раза в сутки в виде суспензии в 10 мл/кг СМС/Т^ееп в дозах, указанных на фиг. 2. Результаты выражены в виде средних значений площади под кривой (АИС) на протяжении всего экспериментального периода и значения вычислены в виде отклонений от первоначального момента времени (1 сутки).
В табл. VI показано снижение клинических показателей при индуцированном коллагеном артрите для соединения 39.
Таблица VI
Доза [мг/кг перорально] Снижение общего клинического показателя [%]
10 30
30 50
60 75
Пример 54. Получение фармацевтического состава.
Состав 1. Таблетки.
Соединение формулы (I) смешивают в виде сухого порошка со связующим веществом на основе сухого желатина приблизительно в массовом соотношении 1:2. В качестве смазывающего вещества добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в таблетки весом 240-270 мг (80-90 мг активного соединения тиазола на таблетку) в таблеточном прессе.
Состав 2. Капсулы.
Соединение формулы (I) смешивают в виде сухого порошка с разбавителем на основе крахмала в массовом соотношении приблизительно 1:1. Смесью наполняют 250-мг капсулы (125 мг активного соединения тиазола на капсулу).
- 45 014350
Состав 3. Жидкость.
Соединение формулы (I) (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую смолу (4 мг) измельчают, пропускают через сито № 10 меш. и.С., а затем смешивают с изготовленным ранее раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (11:89, 50 мг) в воде. В воде разбавляют бензоат натрия (10 мг), вкусовую добавку и краситель и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды для получения общего объема 5 мл.
Состав 4. Таблетки.
Соединение формулы (I) смешивают в виде сухого порошка со связующим веществом в виде сухого желатина в массовом соотношении приблизительно 1:2. В качестве смазывающего вещества добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в 450-900-мг таблетки (150-300 мг активного соединения тиазола) в таблеточном прессе.
Состав 5. Инъекция.
Соединение формулы (I) растворяют в инъецируемой водной среде на основе буферного стерильного физиологического раствора до концентрации приблизительно 5 мг/мл.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное тиазола формулы (I) где Κ1 выбран из Н или ацила, замещенного ацила;
    Κ2 представляет собой С1-С6-алкил, замещенный С1-С6-алкил;
    Κ3 выбран из следующих тиенильных групп, определяемых как Т1 и Т2:
    ΤΙ Т2 .
    где Κ4 выбран из сульфонильной группы δΟ2-Κ, где Κ выбран из арила, гетероарила, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероалкила, необязательно замещенного арила, гетероарила, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероалкила;
    аминосульфонильной группы δΟ2-ΝΚΚ', где каждый из Κ, Κ' независимо выбран из водорода, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гетероалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гетероалкила и где Κ и Κ' совместно с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо;
    Κ5 и Κ6 независимо выбраны из Н, С3-С6-алкильной, С2-С6-алкенильной, С2-С6-алкинильной групп; необязательно замещенных С3-С6-алкильной, С2-С6-алкенильной, С2-С6-алкинильной групп и галогена;
    причем гетероалкил относится к С1-С12-алкилу, предпочтительно С1-С6-алкилу, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из О, N или δ, включая 2-метоксиэтил;
    арил представляет собой фенил;
    гетероарил относится к моноциклической гетероароматической группе или к бициклической или трициклической гетероароматической группе с конденсированными кольцами;
    гетероциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильной группе, в которой вплоть до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, δ, Ν, ΝΚ, где Κ определяется как водород или метил;
    замещенный означает замещение от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С3-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, галогена, амино, аминосульфонила, аммония, аминокарбонила, сульфинила, сульфанила, сульфонила, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонила, карбамата, тригалогенметила, циано, меркапто, нитро;
    а также его геометрические изомеры, его оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и его рацематные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Производное тиазола по п.1, в котором Κ1 представляет собой ацетил.
  3. 3. Производное тиазола по п.1 или 2, в котором Κ2 представляет собой метил.
  4. 4. Производное тиазола по любому из пп.1-3, в котором Κ3 представляет собой тиенильную группу
    - 46 014350
    Т1.
  5. 5. Производное тиазола по любому из пп.1-3, в котором К3 представляет собой тиенильную группу Т2.
  6. 6. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, в котором К4 представляет собой сульфонильную группу §О2-К.
  7. 7. Производное тиазола по любому из предшествующих пп.1-5, в котором К4 представляет собой аминосульфонильную группу §02-№Кк'.
  8. 8. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, в котором К5 и К6 представляют собой Н.
  9. 9. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, выбранное из следующих соединений:
    Ы-(4-метил-5-{5-[(проп-2-ин-1-иламино)сульфонил]-2-тиенил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; Ы-(5-{5-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонил]-2-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; Ы-{5-[5-({[2-(диметиламино)этил]амино}сульфонил)-2-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид; Ы-[4-метил-5-(5-{[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид; Ы-[5-(5-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил]ацетамид;
    5-(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)тиофен-2-сульфонамид; метил-5-{[4-метил-5-(5-{[(2-морфолин-4-илэтил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-1,3-тиазол-2ил] амино }-5-оксопентаноат;
    Ы-(4-метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1 -ил)сульфонил]-2-тиенил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; Ы-[4-метил-5-(5-{[(2-морфолин-4-илэтил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид; Ν-{5-[5-({[3 -(диметиламино)пропил]амино }сульфонил)-2-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2ил}ацетамид;
    №{4-метил-5-[5-(пиперазин-1-илсульфонил)-2-тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид; №2-({5-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенил}сульфонил)-№1-метилглицинамид; №{5-[5-({[2-(ацетиламино)этил]амино }сульфонил)-2-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид; №{5-[5-({[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]амино }сульфонил)-2-тиенил]-4-метил-1,3тиазол-2-ил}ацетамид;
    метил-№({5-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенил}сульфонил)серинат; №({5-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенил}сульфонил)серин;
    №[5-(5-{[(2,3-дигидроксипропил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид;
    №(5-{5-[(диметиламино)сульфонил]-2-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; №{4-метил-5-[5-({метил-[2-(метиламино)этил]амино}сульфонил)-2-тиенил]-1,3-тиазол-2ил}ацетамид;
    №[5-(5-{[[2-(диэтиламино)этил](метил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил]ацетамид;
    №[5-(5-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид; №[5-(5-{[[2-(диметиламино)этил](этил)амино]сульфонил}-2-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил]ацетамид;
    №{5-[5-({[2-(диметиламино)этил]амино}сульфонил)-3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид; №[4-метил-5-(5-{[(2-морфолин-4-илэтил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид; №[4-метил-5-(5-{[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид; №{4-метил-5-[5-(пиперазин-1-илсульфонил)-3-тиенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид;
    Ν-{5-[5-({[3 -(диметиламино)пропил]амино }сульфонил)-3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2ил}ацетамид;
    №[4-метил-5-(5-{[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид; №(4-метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1 -ил)сульфонил]-3-тиенил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; трет-бутил-[1-({4-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенил}сульфонил)пиперидин-4ил]метилкарбамат;
    Ν-(5-{5-[(3 -гидроксипирролидин-1-ил)сульфонил]-3 -тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; №[5-(5-{[(3-гидроксипропил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид; №[5-(5-{[(цис-4-гидроксициклогексил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил]ацетамид;
    №(5-{5-[(4-метоксипиперидин-1-ил)сульфонил]-3 -тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; №[4-метил-5-(5-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид; №[5-(5-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил]ацетамид;
    №[5-(5-{[(18,58,78)-7-(гидроксиметил)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]сульфонил}-3тиенил)-4-метил-1,3 -тиазол-2-ил] ацетамид;
    №[5-(5-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид;
    №(5-{5-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]-3 -тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид;
    - 47 014350 №[5-(5-{[(2,3-дигидроксипропил)амино]сульфонил}-3-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид; N-(4-мети, ι-5-{5-[(1 Н-тетразол-5-иламино)сульфонил]-3-тиенил }-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; №{4-метил-5-[5-(пирролидин-1-илсульфонил)-3-тиенил]-1,3-тиазол-2-ил} ацетамид;
    4-метил-5-{ 5-[(4-метилпиперазин-1 -ил)сульфонил]-3-тиенил }-1,3-тиазол-2-амин; метил-5-[(4-метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5оксопентаноат;
    1-{[4-(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2-тиенил]сульфонил}пиперидин-4-ол;
    Ν-{ 4-метил-5-[5-(морфолин-4-илсульфонил)-3-тиенил]- 1,3-тиазол-2-ил } ацетамид; №(5-{2-хлор-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; №(5-{5-[(3-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; №(5-{5-[(аллиламино)сульфонил]-3-тиенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид.
  10. 10. Применение производного тиазола по пп.1-9 в качестве лекарственного средства.
  11. 11. Применение производного тиазола по пп.1-9, а также его изомеров и их смесей для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания посредством модулирования, в частности ингибирования, активности ΡI3-киназы, причем заболевание выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждений легких.
  12. 12. Применение по п.11, где указанные заболевания выбраны из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легкого, тромбоз или инфекцию/воспаление головного мозга, такое как менингит или энцефалит.
  13. 13. Применение по п.11, в котором указанные заболевания выбраны из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, травму ЦНС, инсульт или ишемические состояния.
  14. 14. Применение по п.11, где указанные заболевания выбраны из группы, включающей атеросклероз, гипертрофию сердца, дисфункцию кардиомиоцитов, повышенное кровяное давление или ангиоспазм.
  15. 15. Применение по п.11, где указанные заболевания выбраны из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, связанный с анафилактическим шоком фиброз, псориаз, аллергические заболевания, астму, инсульт или ишемические состояния, ишемию-реперфузию, агрегацию/активацию тромбоцитов, атрофию/гипертрофию скелетных мышц, рекрутинг лейкоцитов в ткани злокачественной опухоли, ангиогенез, инвазивный метастаз, меланому, саркому Капоши, острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, отторжение трансплантата, гломерулосклероз, гломерулонефрит, прогрессивный фиброз почек, повреждения эндотелия и эпителия в легком или, в общем, воспаление дыхательных путей легкого.
  16. 16. Применение по п.11, где указанная ΡΒ-киназа представляет собой ΡΠ-киназу γ.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно производное тиазола по любому из пп.1-9 и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
EA200702599A 2005-05-24 2006-05-24 Производные тиазола и их применение EA014350B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05104418 2005-05-24
US68626605P 2005-06-01 2005-06-01
PCT/EP2006/062592 WO2006125803A1 (en) 2005-05-24 2006-05-24 Thiazole derivatives and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702599A1 EA200702599A1 (ru) 2008-06-30
EA014350B1 true EA014350B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=35134467

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702601A EA017166B1 (ru) 2005-05-24 2006-05-24 Производные тиазола и их применение
EA200702599A EA014350B1 (ru) 2005-05-24 2006-05-24 Производные тиазола и их применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702601A EA017166B1 (ru) 2005-05-24 2006-05-24 Производные тиазола и их применение

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7879888B2 (ru)
EP (2) EP1888573A1 (ru)
JP (2) JP2008542240A (ru)
KR (2) KR20080015114A (ru)
CN (2) CN101304995B (ru)
AU (2) AU2006251157B2 (ru)
BR (2) BRPI0611176A2 (ru)
CA (2) CA2608143A1 (ru)
DK (1) DK1885716T3 (ru)
EA (2) EA017166B1 (ru)
ES (1) ES2399101T3 (ru)
HK (1) HK1121161A1 (ru)
IL (2) IL187391A (ru)
MX (2) MX2007014886A (ru)
NO (2) NO20076559L (ru)
PT (1) PT1885716E (ru)
UA (2) UA93374C2 (ru)
WO (2) WO2006125803A1 (ru)
ZA (2) ZA200710105B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
EA015628B1 (ru) 2005-05-24 2011-10-31 Мерк Сероно С.А. Производные тиазола и их применение
CN101304995B (zh) * 2005-05-24 2011-10-19 默克雪兰诺有限公司 噻唑衍生物及其应用
US8455658B2 (en) 2006-01-25 2013-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
KR20100093129A (ko) 2007-12-20 2010-08-24 노파르티스 아게 Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체
UA104147C2 (ru) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Производная пирролидиндикарбоновой кислоты и ее применение в лечении пролиферативных заболеваний
EP2440556A1 (en) * 2009-06-10 2012-04-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
JPWO2011048936A1 (ja) 2009-10-19 2013-03-07 大正製薬株式会社 アミノチアゾール誘導体
JP6236481B2 (ja) * 2016-02-17 2017-11-22 東京エレクトロン株式会社 パターン形成方法
RU2618621C1 (ru) * 2016-03-22 2017-05-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный университет" Способ фармакологической коррекции экспериментальной ишемии скелетной мышцы силденафилом и пентоксифиллином в условиях комбинированной терапии
RU2618622C1 (ru) * 2016-03-22 2017-05-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный университет" Способ фармакологической коррекции экспериментальной ишемии скелетной мышцы варденафилом и пентоксифиллином в условиях комбинированной терапии
RU2717104C1 (ru) * 2019-06-26 2020-03-18 Общество с ограниченной ответственностью "Иван-поле" Способ получения алкил- и ацил-замещенных тиазолов

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096797A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Novartis Ag Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
WO2005021519A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Novartis Ag 5-phenyl-4-methyl-thiazol-2-yl-amine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3 kinase enzymes (pi3) for the treatment of inflammatory airway diseases
WO2005047273A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Novartis Ag Thiazole and pyrazole derivatives as flt-3 kinase inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2009A (en) * 1841-03-18 Improvement in machines for boring war-rockets
US2008A (en) * 1841-03-18 Gas-lamp eok conducting gas pkom ah elevated buhner to one below it
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
ATE309241T1 (de) * 1999-09-10 2005-11-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
CA2469228A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
US20030158199A1 (en) 2002-01-25 2003-08-21 Kylix, B.V. Novel compounds for inhibition of Tie-2
MY156407A (en) 2002-02-28 2016-02-26 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and use as p13 kinase inhibitors
BR0314611A (pt) * 2002-10-09 2005-07-26 Pfizer Prod Inc Compostos de tiazol para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos
WO2004052286A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0305152D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
SI1709019T1 (sl) * 2004-01-12 2007-10-31 Serono Lab Derivati tiazola in uporaba le-teh
SE0402735D0 (sv) 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA015628B1 (ru) 2005-05-24 2011-10-31 Мерк Сероно С.А. Производные тиазола и их применение
CN101304995B (zh) * 2005-05-24 2011-10-19 默克雪兰诺有限公司 噻唑衍生物及其应用
EP1979346A1 (en) 2006-01-23 2008-10-15 Laboratoires Serono S.A. Thiazole derivatives and use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096797A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Novartis Ag Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
WO2005021519A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Novartis Ag 5-phenyl-4-methyl-thiazol-2-yl-amine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3 kinase enzymes (pi3) for the treatment of inflammatory airway diseases
WO2005047273A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Novartis Ag Thiazole and pyrazole derivatives as flt-3 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0611176A2 (pt) 2010-08-17
CA2608153A1 (en) 2006-11-30
WO2006125807A1 (en) 2006-11-30
MX2007014886A (es) 2008-02-19
CN101304995B (zh) 2011-10-19
JP5203937B2 (ja) 2013-06-05
ES2399101T3 (es) 2013-03-25
CN101304995A (zh) 2008-11-12
IL187534A (en) 2012-07-31
MX2007014884A (es) 2008-02-19
WO2006125803A1 (en) 2006-11-30
KR20080031190A (ko) 2008-04-08
BRPI0611029A2 (pt) 2010-08-10
US20110086843A1 (en) 2011-04-14
EA200702601A1 (ru) 2008-06-30
NO20076559L (no) 2007-12-19
IL187391A (en) 2013-01-31
DK1885716T3 (da) 2013-02-11
PT1885716E (pt) 2013-01-14
US7888379B2 (en) 2011-02-15
US20110071113A1 (en) 2011-03-24
AU2006251157B2 (en) 2011-09-01
EP1888573A1 (en) 2008-02-20
US20080200463A1 (en) 2008-08-21
JP2008542239A (ja) 2008-11-27
KR20080015114A (ko) 2008-02-18
EP1885716A1 (en) 2008-02-13
JP2008542240A (ja) 2008-11-27
CA2608153C (en) 2014-09-23
IL187534A0 (en) 2008-03-20
AU2006251157A1 (en) 2006-11-30
ZA200710104B (en) 2009-03-25
EA017166B1 (ru) 2012-10-30
CN101258149A (zh) 2008-09-03
HK1121161A1 (en) 2009-04-17
IL187391A0 (en) 2008-02-09
NO20076558L (no) 2007-12-19
AU2006251161A1 (en) 2006-11-30
CA2608143A1 (en) 2006-11-30
CN101258149B (zh) 2012-09-19
US8399497B2 (en) 2013-03-19
ZA200710105B (en) 2009-04-29
AU2006251161B2 (en) 2011-06-30
US20080221180A1 (en) 2008-09-11
US7879888B2 (en) 2011-02-01
UA92489C2 (en) 2010-11-10
UA93374C2 (en) 2011-02-10
EP1885716B1 (en) 2012-11-07
EA200702599A1 (ru) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014350B1 (ru) Производные тиазола и их применение
EA012328B1 (ru) Производные тиазола и их применение
US20090029997A1 (en) Thiazole Derivatives and Use Thereof
CA2618057A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CZ300709B6 (cs) 5-Pyridyl-1,3-azolové slouceniny, zpusob výroby a použití
TW201542542A (zh) 新穎ｐｄｅ４抑制劑
US20200163946A1 (en) Therapeutic compounds
KR101730205B1 (ko) 신규 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU