WO2011048936A1 - アミノチアゾール誘導体 - Google Patents

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WO2011048936A1
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carbon atoms
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alkyl group
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哲也 薮内
裕輔 岡
翔一 黒田
隆宏 大井
喜功 関口
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大正製薬株式会社
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to 2-aminothiazole derivatives having an inhibitory action on PI3 kinase (phosphatidylinositol 3-kinase) ⁇ and pharmaceuticals containing them as active ingredients.
  • PI3 kinase phosphatidylinositol 3-kinase
  • PI3 kinase has been reported to have a wide range of roles, including cell growth by platelet-derived growth factors, cytoskeletal regulation, glucose metabolism by insulin, neurite outgrowth, involvement in immune cells, etc. (See Non-Patent Document 1).
  • PI3 kinase is an enzyme that phosphorylates the hydroxyl group at the 3-position of the inositol ring constituting inositol phospholipid.
  • Phosphatidylinositol is a phosphatidylinositol using phosphatidylinositol, phosphatidylinositol 4-phosphate and phosphatidylinositol 4,5-diphosphate as substrates, respectively. It produces triphosphate, phosphatidylinositol 3,4-diphosphate and phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate.
  • PI3 kinases functions as a second messenger that activates serine / threonine kinases such as PDK1 and Akt / PKB in a signal transduction pathway via receptor stimulation. It also plays an important role as a regulator of membrane transport.
  • PI3 kinases are classified into three classes, type I to III, based on primary structure, regulatory mechanism of activity, and substrate specificity.
  • Non-Patent Document 3 rheumatoid arthritis, Crohn's disease, irritable colitis , Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, asthma, atopic dermatitis, arteriosclerosis, transplant rejection, cancer, retinopathy, psoriasis, osteoarthritis, age-related macular degeneration, second It has been suggested to be involved in diseases such as type 2 diabetes, insulin resistance, obesity, fatty liver (NAFLD), non-alcoholic hepatitis (NASH), or hyperlipidemia.
  • NASH non-alcoholic hepatitis
  • the PI3 kinase ⁇ inhibitor is effective for the treatment or prevention of these diseases.
  • Patent Document 1 certain thiazolidinedione derivatives (see Patent Document 1), pyridopyrimidin-7-one derivatives (see Patent Document 2), triazolopyridine derivatives (see Patent Document 3), aminotetrazole derivatives as PI3 kinase ⁇ inhibitors (See Patent Documents 3 to 6) 2-Aminothiazole derivatives (see Patent Documents 7 to 15) have been reported, but compounds having the structure of the present invention are not disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a compound having a PI3 kinase ⁇ inhibitory activity and useful as a pharmaceutical product.
  • a novel aminothiazole derivative (hereinafter sometimes referred to as the compound of the present invention) inhibits the enzyme activity of PI3K ⁇ and completed the present invention. .
  • X is a formula —NR X1 —, a formula —C (O) NR X1 —, a formula —NR X1 C (O) NR X2 —, a formula —OC (O) NR X1 —, or a formula —SO 2 NR X1- indicates
  • R X1 and R X2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a saturated heterocyclic group having 5 to 6 members
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 13 , R 14 , R 15 , R 18 , R 19 , R 24 , R 25 , R 26 and R 27 are each independently a hydrogen atom or a hydroxy group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a halogen atom
  • Y represents a single bond, a formula —CO—, a formula —CO 2 —, a formula —CONR Y1 —, a formula —NR Y1 —, a formula —NR Y1 CO—, or a formula —NR Y1 SO 2 —;
  • R Y1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be substituted
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • the alkyl group is a hydroxy group, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms,
  • a phenyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a cyano group, a hydroxy group and a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • a 6-membered heterocyclic group formula —NR 31 R 32 , formula —CO 2 R 33 , formula —CONR 34 R 35 , formula —OCOR 36 , formula —SO 2 R 37 , formula —NR 38 COR 39 , formula 1 to 5 selected from the group consisting of: —COR 40 , formula —SO 2 NR 41 R 42 , formula
  • the carbon atom may form a ring-constituting carbon to form a cycloalkyl ring having 3 to 6 carbon atoms or a saturated heterocyclic ring having 4 to 6 members, R 31, R 32, R 33 , R 34, R 35, R 36, R 37, R 38, R 39, R 40, R 41, R 42, R 43, R 44, R 45, R 46, and R 47 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 3 is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or a 4- to 6-membered heterocyclic group
  • the cycloalkyl group and the 4- to 6-membered heterocyclic group are a hydroxy group, a carbon atom, Selected from the group consisting of an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a pyridylmethoxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having
  • R 1 is not a hydrogen atom
  • R 3 is a group selected from a 4 to 6-membered heterocyclic group
  • R 3 is not a thienyl group; ⁇ 1> or a pharmaceutically acceptable salt thereof (provided that N, 4-dimethyl-5- [3- (pyridin-3-ylmethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) ] -1,3-thiazol-2-amine, N-ethyl-4-methyl-5- [3- (1-methyl-imidazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl ] -1,3-thiazol-2-amine, N-ethyl-4-methyl-5- [3- (pyridin-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1, 3-thiazol-2-amine, N- [5- (3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)
  • X is a formula —NR X1 —, a formula —C (O) NR X1 —, a formula —NR X1 C (O) NR X2 —, or a formula —OC (O) NR X1 —
  • R X1 and R X2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 may be substituted with a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with the formula —CO 2 R 15 , or a hydroxy group.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a formula —NR 11 R 12 , a formula —NR 13 COR 14 , Substituted by formula —CO 2 R 15 , formula —CONR 16 R 17 , formula —SO 2 NR 22 R 23 , formula —NR 25 CO 2 R 26 , formula —OCOR 27 , and alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms
  • R 11 , R 12 , R 16 , R 17 , R 22 , and R 23 are each independently a hydrogen atom or 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with, or R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (the saturated heterocyclic group)
  • the ring group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • R 13 , R 14 , R 15 , R 25 , R 26 , and R 27 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted with a hydroxy group
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Y is a single bond, a formula —CO—, a formula —CO 2 —, or a formula —CONR Y1 —
  • R Y1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be substituted with a hydroxy group, or 4 to 6 Member heterocyclic group
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • the alkyl group is a hydroxy group
  • X is the formula —C (O) NH—
  • R 1 may be substituted with a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with the formula —CO 2 R 15 , or a hydroxy group.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a formula —NR 11 R 12 , a formula —CO 2 R 15
  • R 11 , R 12 , R 16 , R 17 , R 22 , and R 23 are each independently a hydrogen atom or 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with R 15 , R 25 , R 26 , and R 27 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted with a hydroxy group, of ⁇ 1> to ⁇ 3>
  • ⁇ 5> The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein X is a formula -NHC (O) NH- or a formula -OC (O) NH-.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is selected from the group consisting of the formula —CO 2 R 15 , the formula —CONR 16 R 17 , and a 5- to 6-membered heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are bonded are a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (the saturated heterocyclic group is a hydroxy group, having 1 to 6 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of an alkoxy group having 6 carbon atoms and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • R 15 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a hydroxy group, or a compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3> or ⁇ 5> Its pharmaceutically acceptable salt.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxy group, or 4 to 6 membered A heterocyclic group
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • the alkyl group is a hydroxy group, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, Substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of formula —CO 2 R 33 , formula —CONR 34 R 35 , formula —SO 2 R 37 , formula —NR 38 COR 39 , and formula —COR 40 Any one carbon atom of the alkyl group may form a cycloalkyl ring having 3 to 6 carbon atoms or a 4 to 6 membered saturated heterocyclic
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which is substituted by a hydroxy group, or a heterocyclic group may 4- to 6-membered optionally substituted by a hydroxy group ⁇ 1> to ⁇ 7> Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ⁇ 12> Rheumatoid arthritis, Crohn's disease, irritable colitis, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, comprising the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 11> or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • NAFLD fatty liver
  • NASH non-alcoholic hepatitis
  • the compound of the present invention has PI3K ⁇ inhibitory activity.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group. N-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, n-hexyl group and the like.
  • an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • an n-heptyl group And n-octyl group for example, in addition to the above-described substituents, an n-heptyl group And n-octyl group.
  • the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, Examples thereof include a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 2-methylallyl group, a 2-methylpropenyl group, and a 4-pentenyl group.
  • the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n -Butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like can be mentioned.
  • An alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms means a form in which a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group are combined, such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl Group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neo Examples thereof include a pentyloxycarbonyl group.
  • An alkoxyalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms means a straight or branched alkoxyalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms, such as a 2-methoxyethoxy group, a 2-ethoxyethoxy group, a 2- Examples thereof include a tert-butoxyethoxy group, a 3-methoxypropoxy group, and a 4-methoxybutoxy group.
  • a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group. Group, 3-hydroxypropyl group, 4-hydroxybutyl group, 2-hydroxypropan-2-yl group and the like.
  • the 5- to 6-membered heterocyclic group is a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group or aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring. Or a partially saturated aromatic heterocyclic group.
  • a saturated heterocyclic group or a partially saturated aromatic heterocyclic group may be substituted with an oxo group.
  • Examples include tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, morpholinyl group, morpholino group, pyrrolidinyl group, 2-oxo-pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazinyl group, piperazino group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, Examples thereof include an isoxazolyl group, an oxadiazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyrazyl group, and a 6-oxo-1,6-dihydropyridyl group.
  • a 4-membered to 6-membered heterocyclic group is a 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic group or aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the ring. It means a heterocyclic group or a partially saturated aromatic heterocyclic group.
  • a saturated heterocyclic group or a partially saturated aromatic heterocyclic group may be substituted with an oxo group. Examples include oxetanyl group, azetidinyl group and the like in addition to the above substituents.
  • the 4-membered to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group is a group containing at least one nitrogen atom in the ring among the 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic group, and examples thereof include an azetidinyl group, Examples include pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazinyl group, piperazino group, morpholinyl group, morpholino group and the like.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a structure in which “any one carbon atom of an alkyl group forms a cycloalkyl ring having 3 to 6 carbon atoms or a saturated heterocyclic ring having 4 to 6 members as a ring carbon” is, for example, (3-methyl Examples thereof include an oxetane-3-yl) methyl group and a (1-methylcyclopropyl) methyl group.
  • salts are salts with alkali metals, alkaline earth metals, ammonium, alkylammonium, etc., salts with mineral acids or organic acids. They are, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, aluminum, triethylammonium, acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, citric acid.
  • Acid salt stearate, succinate, ethyl succinate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, benzene Sulfonate, paratoluenesulfonate, lauryl sulfate, malate, aspartate, glutamate, adipate, salt with cysteine, salt with N-acetylcysteine, hydrochloride, hydrobromide , Phosphate, sulfate, hydrogen iodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiosi Emissions, undecanoate, and the like salts salts of acrylic acid polymer, a carboxyvinyl polymer.
  • the compound of the present invention can contain a plurality of asymmetric centers. Therefore, the compound can exist in an optically active form as well as in a racemic form thereof, and a plurality of diastereomers can also exist. All of the above forms are included within the scope of the present invention.
  • the individual isomers are known methods, for example the use of optically active starting materials or intermediates, optically selective or diastereoselective reactions in the production of intermediates or final products, or intermediates or final products. It can be obtained by separation using chromatography in the production of Further, when the compounds of the present invention form hydrates or solvates, they are also included within the scope of the present invention. Similarly, pharmaceutically acceptable salts of hydrates or solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the production method shown below.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R Y1 , X, and Y are as defined above, Hal represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and R represents 1 carbon atom.
  • Hal represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • R represents 1 carbon atom.
  • Step (1-1) Ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogen solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, or N, N-dimethylformamide, N, N—
  • Ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • halogen solvents such as methylene chloride and chloroform
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • N, N-dimethylformamide N, N—
  • an aprotic polar solvent such as dimethylacetamide
  • compound 1-a was added with ammonium chloride and dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • Compound 1-b is produced by reacting with a condensing agent such as 3-ethylcarbodiimide (EDC) hydrochloride, benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP®), etc. can do.
  • a condensing agent such as 3-ethylcarbodiimide (EDC) hydrochloride, benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP®), etc.
  • EDC 3-ethylcarbodiimide
  • PyBOP® benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
  • 1-b may be produced by reacting compound 1-a with N, N′-carbonyldiimidazole (CDI) and further reacting with ammonia.
  • CDI N, N′-carbonyldiimidazole
  • Compound 1-c can be produced by reacting a dehydrating agent such as triethylammonium hydroxide hydroxide inner salt (Burgess reagent).
  • Compound 1-d can be produced by reacting with an aqueous hydroxylamine solution obtained from an inorganic base such as potassium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide.
  • an aprotic polar solvent such as dimethylacetamide
  • compound 1-d and compound 1-e are added in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine in the presence or absence of dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylamino Propyl) -3-ethylcarbodiimide (EDC) hydrochloride, benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP®), and 1-hydroxybenzo if necessary Reaction with additives such as triazole monohydrate (HOBt) Additives presence of such Rashibusu, or absence,
  • Step (1-5) Compound 1 in an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide, water, acetonitrile, or an alcohol solvent such as methanol and ethanol
  • Compound 1-c can also be produced by reacting -g with sodium cyanide or potassium cyanide.
  • a dehydrating agent such as triethylammonium hydroxide hydroxide inner salt (
  • Step (1-7) When R 3 is a 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogen solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatics such as toluene and xylene
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • halogen solvents such as methylene chloride and chloroform
  • aromatics such as toluene and xylene
  • compound 1-i is added in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine, cyanogen chloride.
  • Compound 1-c can also be produced by reacting with cyanogen bromide or the like.
  • Compound 2-b can be produced by reacting with an aqueous hydroxylamine solution obtained from an inorganic base such as potassium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or the like.
  • a base such as sodium ethoxide, tert-butoxypotassium, sodium hydride, etc.
  • Step (2-3) Ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogen solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, or N, N-dimethylformamide, N, N— Compound of the present invention by reacting Compound 2-d with Compound 2-e or Compound 2-g in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine in an aprotic polar solvent such as dimethylacetamide 2-h or the compound 2-i of the present invention can be produced.
  • Ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • halogen solvents such as methylene chloride and chloroform
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • an aprotic polar solvent such as di
  • Ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogen solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, or non-such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • compound 2-d and compound 2-f are added in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide.
  • a base such as triethylamine or pyridine, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide.
  • EDC electrospray Activated carbonate
  • PyBOP® benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole monohydrate
  • Ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • halogen solvents such as methylene chloride and chloroform
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol
  • acetonitrile in the presence of a carboxylic acid such as acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • Compound 2-k of the present invention can be produced by reacting a mixture of Compound 2-d and Compound 2-j with sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride in the absence.
  • Step (3-1) In an alcohol solvent such as water, methanol or ethanol, or an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, compound 3-a is converted into a hydroxylamine aqueous solution, or hydroxylamine hydrochloride and sodium bicarbonate, carbonate.
  • Compound 3-b can be produced by reacting with an aqueous hydroxylamine solution obtained from an inorganic base such as potassium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide.
  • R in compound 3-c is preferably a tert-butyl group.
  • Step (3-3) Tetra-n-butylammonium tribromide in an ether solvent such as tetrahydrofuran and dioxane, a halogen solvent such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, or a protic polar solvent such as water and acetic acid , N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, bromine, copper (II) bromide and the like can be reacted to produce compound 3-e.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran and dioxane
  • a halogen solvent such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride
  • a protic polar solvent such as water and acetic acid
  • N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, bromine, copper (II) bromide and the like can be reacted to produce compound 3-e.
  • Ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • halogen solvents such as methylene chloride and chloroform
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • Compound 3-g of the present invention is produced by reacting compound 3-e with compound 3-f in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine in an aprotic polar solvent such as dimethylacetamide. be able to.
  • Alcohol solvents such as water, methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, or aprotic polarities such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • Compound 3-i of the present invention can be produced by reacting compound 3-g with compound 3-h in a solvent.
  • Step (4-1) In an alcohol solvent such as water, methanol or ethanol, or an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, compound 4-a is treated with a mineral acid such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like.
  • the compound 4-b of the present invention can be produced by hydrolysis using an inorganic base.
  • Step (4-2) In an ether solvent such as tetrahydrofuran and dioxane, a halogen solvent such as methylene chloride and chloroform, or an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and xylene, in the presence of a base such as triethylamine and pyridine, or In the absence, compound 4-c of the present invention can be produced by reacting compound 4-b with various acyl chlorides, sulfonyl chlorides, chloroformates, or isocyanates.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran and dioxane
  • a halogen solvent such as methylene chloride and chloroform
  • an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and xylene
  • compound 4-b By reacting compound 4-b with various carboxylic acids in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine, using a condensing agent such as DCC, EDC hydrochloride or PyBOP, or an additive such as HOBt monohydrate.
  • a condensing agent such as DCC, EDC hydrochloride or PyBOP, or an additive such as HOBt monohydrate.
  • the compound 4-c of the present invention may be produced.
  • the compound 4-c of the present invention may be produced by reacting the compound 4-b of the present invention with N, N′-carbonyldiimidazole (CDI) and further reacting with various amines or alcohols. .
  • CDI N, N′-carbonyldiimidazole
  • the reaction can be carried out at a room temperature, under pressure, under microwave irradiation, or the like by selecting an appropriate temperature within the range of -78 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction.
  • the compound of the present invention is added with usual excipients, extenders, pH adjusters, solubilizers, etc., and tablets, granules, pills, capsules are added by conventional formulation techniques. It can be prepared as an agent, powder, liquid, suspension, injection, etc. and can be administered orally or as an injection or coating.
  • the compound of the present invention can be administered to an adult patient at a dose of 0.01 to 100 mg / kg per day in 1 to several divided doses. This dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease, patient age, weight, symptoms and the like.
  • CDI is N, N′-carbonyldiimidazole
  • EDC is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
  • HOBt is 1-hydroxybenzotriazole
  • Burgess reagent is (methoxycarbonylsulfamoyl) Triethylammonium hydroxide hydroxide inner salt
  • Dess-Martin reagent is 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzoiodoxol-3 (1H) -one
  • TBAF is tetra-n- Indicates butylammonium fluoride.
  • the chemical shift indicated by [] in the NMR data is derived from the minor component among the E and Z isomers of the oxime structure, and the chemical shift described before [] is derived from the major component. belongs to.
  • Examples 1 to 54, 56 to 69, 71, 73 to 77, 79 to 89, 92 to 95, and 97 to 114 were synthesized by the same method as shown in General Synthesis Method 1.
  • Examples 55, 70, 72, 78, 90 to 91, and 96 were synthesized by the same method as shown in General Synthesis Method 3.
  • Examples 115 to 176 were synthesized by a method similar to the method in which the general synthesis methods 1 and 4 were combined.
  • Examples 1, 2 and 3, Example 31, Example 84, Example 87 as synthesis examples using the general synthesis method 1, and Examples as synthesis examples using the general synthesis method 3 will be described.
  • the details of the production methods of Example 115, Example 117, and Example 129 are shown as synthesis examples in which 55, Example 72, and general synthesis methods 1 and 4 are combined.
  • Example 1- (2) The compound obtained in Example 1- (2) (72 mg), the compound obtained in Example 1- (3) (45 mg), EDC hydrochloride (76 mg), HOBt monohydrate (54 mg) N, Triethylamine (0.1 ml) was added to N-dimethylformamide solution (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 25 hours. Water was added to the reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. Toluene (5 ml) was added to the residue and stirred at 130 ° C. for 7 hours.
  • Example 2 N- [5- (3-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl] acetamide (1) trimethylacetonitrile (2. 5g) was used in the same manner as in Example 1- (3) to obtain N′-hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamide (1.9 g) as a colorless solid.
  • 1 H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.19 (s, 9 H) 4.55 (brs, 2 H) 8.63 (brs, 1 H)
  • Example 31- (2) Using the compound (1.9 g) obtained in Example 31- (2), the same operation as in Example 1- (3) was performed, and 4- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ - N′-hydroxy-3,3-dimethylbutanimidoamide (158 mg) was obtained as a colorless oil.
  • 1 H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.10 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 2.08 (s, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 4.88 (brs, 2 H)
  • Chloroform was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed with a 20 wt% aqueous sodium thiosulfate solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product containing 3-methoxy-3-methylbutanal.
  • Hydroxyamine hydrochloride (3.5 g) was added to a pyridine solution (30 ml) of the obtained crude product under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere.
  • Example 31- (4) The same procedure as in Example 31- (4) was carried out using the compound (0.93 g) obtained in Example 84- (2) and the compound (1.3 g) obtained in Example 1- (2). To give the title compound (42 mg) as a colorless solid.
  • Tetra n-butylammonium tribromide (363 mg) was added to a tetrahydrofuran solution (5 ml) of the compound (142 mg) obtained in Example 55- (2), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Tetra n-butylammonium tribromide (174 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • N-acetylthiourea (89 mg) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 16 hr. Water was added to the reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • Example of synthesis combining general synthesis methods 1 and 4 [Example 115] 2-Methyl-N- ⁇ 4-methyl-5- [3- (pyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ propane Amide (1) Similar to Example 3- (2), using the compound (6.3 g) obtained in Example 1- (1) and the compound (5.0 g) obtained in Example 1- (3). 4-Methyl-5- [3- (pyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1,3-thiazol-2-amine (3.5 g) was obtained as a yellow solid.
  • Example 117 tert-butyl N-( ⁇ 4-methyl-5- [3- (pyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ carbamoyl ) - ⁇ -Alaninate
  • CDI 469 mg
  • pyridine 0.31 ml
  • Example 129 tert-butyl 3-[( ⁇ 4-methyl-5- [3- (pyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ Carbamoyl) oxy] propanoate Using the compound obtained in Example 115- (1) (100 mg) and tert-butyl 3-hydroxypropionate (1.5 ml), the same operation as in Example 117 was carried out. The title compound (101 mg) was obtained as a colorless solid.
  • PIP 2 -PS was prepared by mixing 500 ⁇ M PIP 2 with 2.5 mM PS and sonicating for 40 minutes while cooling with ice to prepare micelles.
  • Phospholipid-Coated FlashPlate Microplates 96-Well and Phospholipid FlashPlate Coating Buffer (both manufactured by PerkinElmer) were used to adsorb PIP 2 -PS and phosphorylated PIP 2 -PS to the well wall of the plate (PIP 2 -PS and phosphorylated PIP 2 -PS)
  • the well was washed twice with -Buffered Saline), dried, and the radioactivity was measured using Top Count NXT (manufactured by PerkinElmer) to calculate the amount of phosphorylation of PIP 2 -PS at the time of compound addition (a). .
  • the same operation was performed in the absence of the test compound, and the phosphorylation amount (b) of PIP 2 -PS was calculated. Further, the same operation was carried out in the absence of the substrate and the test compound, and the background PIP 2 -PS phosphorylation amount (c) was calculated.
  • a the IC 50 value indicates a less than 100 nM
  • B represents less than 500 nM
  • an IC 50 value is more than 100 nM
  • C the IC 50 value indicates a less than 500 nM 10 [mu] M.
  • Examples of A include Example 82 (IC 50 value; 88 nM)
  • examples of B include Example 67 (IC 50 value; 428 nM)
  • examples of C include Example 5 (IC 50 value; 7230 nM). .
  • the compound of the present invention has an inhibitory activity on PI3K ⁇ , rheumatoid arthritis, Crohn's disease, irritable colitis, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, asthma, atopic dermatitis, arteriosclerosis, transplanted organ Rejection, cancer, retinopathy, psoriasis, osteoarthritis, age-related macular degeneration, type 2 diabetes, insulin resistance, obesity, fatty liver (NAFLD), nonalcoholic hepatitis (NASH), or hyperlipidemia It can utilize as preventive agents or therapeutic agents.

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Abstract

　式（１）で表される化合物又はその医薬上許容される塩は、ＰＩ３キナーゼγ阻害作用を有し、関節リウマチ、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、喘息、アトピー性皮膚炎、動脈硬化症、移植臓器への拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢黄斑変性症、二型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性肝炎（ＮＡＳＨ）、又は高脂血症等の予防剤又は治療剤として有用な化合物である。

Description

アミノチアゾール誘導体
　本発明は、ＰＩ３キナーゼ（ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ、ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３－ｋｉｎａｓｅ）γの阻害作用を有する２－アミノチアゾール誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬品に関する。
　ＰＩ３キナーゼには広汎な役割が報告されているが、その主なものとして血小板由来増殖因子等による細胞増殖、細胞骨格の調節、インスリンによる糖代謝、神経突起の伸長、免疫細胞への関与など複数の基本的生物過程が挙げられる（非特許文献１参照）。
　ＰＩ３キナーゼはイノシトールリン脂質を構成するイノシトール環の３位の水酸基をリン酸化する酵素で、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール４－リン酸およびホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸を基質として、それぞれ、ホスファチジルイノシトール３リン酸、ホスファチジルイノシトール３，４－二リン酸およびホスファチジルイノシトール３，４，５－三リン酸を産生する。ＰＩ３キナーゼによってイノシトール環の３位の水酸基がリン酸化されたリン脂質は、受容体刺激を介した情報伝達経路においてＰＤＫ１やＡｋｔ／ＰＫＢなどのセリン／スレオニンキナーゼを活性化するセカンドメッセンジャーとして機能する。さらに、膜輸送の制御因子としても重要な役割を果たす。ＰＩ３キナーゼは、一次構造、活性の調節機構や基質の特異性からタイプＩ～ＩＩＩの３つのクラスに分類されている。ヒトのＰＩ３Ｋファミリーのうち、クラスＩに属する全てのものは、触媒サブユニット（分子量：約１１０ｋＤａ）及び非触媒サブユニット（分子量：５０、５５、８５もしくは１０１ｋＤａ）からなるヘテロダイマーからなる（非特許文献２参照）。
　クラスＩに属するＰＩ３キナーゼγは、造血系に限って発現し、遺伝子を欠くマウスでは正常な発生が見られるが、免疫細胞の適応免疫に一部抑制が見られる。すなわち、免疫応答の際に起こるリンパ球の活性化および好中球の遊走（白血球の走化性）の抑制等が認められ（非特許文献３参照）、関節リウマチ、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、喘息、アトピー性皮膚炎、動脈硬化症、移植臓器への拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢黄斑変性症、二型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性肝炎（ＮＡＳＨ）、又は高脂血症などの疾患に関与することが示唆されている。
　従って、ＰＩ３キナーゼγ阻害剤は、これらの疾患の治療または予防に有効であることが考えられる。
　従来、ＰＩ３キナーゼγ阻害剤としてある種のチアゾリジンジオン誘導体（特許文献１参照）、ピリドピリミジン－７－オン誘導体（特許文献２参照）、トリアゾロピリジン誘導体（特許文献３参照）、アミノテトラゾール誘導体（特許文献３～６参照）２－アミノチアゾール誘導体（特許文献７～１５参照）が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。
WO2004/007491 WO2005/105801 WO2008/025821 WO2004/108709 WO2004/108708 WO2005/023800 WO2003/072557 WO2004/096797 WO2005/021519 WO2005/068444 WO2006/125805 WO2006/125803 WO2007/082956 WO2008/000421 WO2008/027584
Biochim Biophys Acta. 2008 Jan;1784(1):159-85. Nat Immunol. 2003 Apr;4(4):313-9 Science. 2000 Feb 11;287(5455):1040-6.
　本発明の目的は、ＰＩ３キナーゼγ阻害作用を有し、医薬品として有用な化合物を提供することにある。
　本発明者らは上記目的のための鋭意研究を行った結果、新規アミノチアゾール誘導体（以下、本発明化合物と言うことがある）がＰＩ３Ｋγの酵素活性を阻害することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、＜１＞　式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｘは式 －ＮＲX1－、式 －Ｃ（Ｏ）ＮＲX1－、式 －ＮＲX1Ｃ（Ｏ）ＮＲX2－、式 －ＯＣ（Ｏ）ＮＲX1－、又は式 －ＳＯ2ＮＲX1－を示し、
ここで、ＲX1、及びＲX2はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ1は水素原子、炭素原子数１～６のアルキル基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は５員～６員の飽和複素環基を示し、
ここで、Ｒ1が炭素原子数１～６のアルキル基である場合、該アルキル基は炭素原子数３～６のシクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、式 －ＮＲ11Ｒ12、式 －ＮＲ13ＣＯＲ14、式 －ＣＯ2Ｒ15、式 －ＣＯＮＲ16Ｒ17、式 －ＣＯＲ18、式 －ＮＲ19ＣＯＮＲ20Ｒ21、式 －ＳＯ2ＮＲ22Ｒ23、式 －ＳＯ2Ｒ24、式 －ＮＲ25ＣＯ2Ｒ26、式 －ＯＣＯＲ27、及び、炭素原子数１～６のアルキル基で置換されてもよい５員～６員の複素環基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ1が炭素原子数３～６のシクロアルキル基である場合、該シクロアルキル基は炭素原子数１～６のアルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、及び式 －ＣＯ2Ｒ15からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ1が５員～６員の飽和複素環基である場合、該飽和複素環基は炭素原子数１～６のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、及び式 －ＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、及びＲ23はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のアルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、或いは、Ｒ11及びＲ12、Ｒ16及びＲ17、Ｒ20及びＲ21、Ｒ22及びＲ23のそれぞれが、結合する窒素原子と一緒になって５員～６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、及びＲ27はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のアルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ2は水素原子、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基、又はハロゲン原子を示し、
Ｙは単結合、式 －ＣＯ－、式 －ＣＯ2－、式 －ＣＯＮＲY1－、式－ＮＲY1－、式 －ＮＲY1ＣＯ－、又は式 －ＮＲY1ＳＯ2－を示し、
ここで、ＲY1は水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素原子数１～８のアルキル基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素原子数２～６のアルケニル基、又は４員～６員の複素環基を示し、
ここで、Ｒ3が炭素原子数１～８のアルキル基である場合、該アルキル基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１～６のアルコキシ基、炭素原子数２～６のアルコキシアルコキシ基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、５員～６員の複素環基、式 －ＮＲ31Ｒ32、式 －ＣＯ2Ｒ33、式 －ＣＯＮＲ34Ｒ35、式－ＯＣＯＲ36、式 －ＳＯ2Ｒ37、式 －ＮＲ38ＣＯＲ39、式 －ＣＯＲ40、式 －ＳＯ2ＮＲ41Ｒ42、式 －ＯＳＯ2Ｒ43、式 －ＮＲ44ＣＯ2Ｒ45、及び式 －ＮＲ46ＳＯ2Ｒ47からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、該アルキル基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素として、炭素原子数３～６のシクロアルキル環、又は４員～６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、及びＲ47はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ3が炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は４員～６員の複素環基である場合、該シクロアルキル基、及び４員～６員の複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、ピリジルメトキシ基、炭素原子数１～６のアルキル基、炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよい。
但し、Ｒ3がハロゲン原子、又はシアノ基となるのはＹが単結合となる場合のみである。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
＜２＞　Xが式 －ＮH－である場合、Ｒ1は水素原子ではなく、
Ｒ3が４員～６員の複素環基から選択される基である場合、Ｒ３はチエニル基ではない、
＜１＞に記載の化合物又はその医薬上許容される塩（但し、Ｎ，４－ジメチル－５－［３－（ピリジン－３－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン、Ｎ－エチル－４－メチル－５－［３－（１－メチル－イミダゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン、Ｎ－エチル－４－メチル－５－［３－（ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン、Ｎ－［５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ２－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｌ－ノルバリンアミドを除く）。
＜３＞　Ｘが式 －ＮＲX1－、式 －Ｃ（Ｏ）ＮＲX1－、式 －ＮＲX1Ｃ（Ｏ）ＮＲX2－、又は式 －ＯＣ（Ｏ）ＮＲX1－であり、
ここで、ＲX1、及びＲX2はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ1が水素原子、炭素原子数１～６のアルキル基、式 －ＣＯ2Ｒ15で置換されてもよい炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい５員～６員の飽和複素環基であり、
ここで、Ｒ1が炭素原子数１～６のアルキル基である場合、該アルキル基はヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、式 －ＮＲ11Ｒ12、式 －ＮＲ13ＣＯＲ14、式 －ＣＯ2Ｒ15、式 －ＣＯＮＲ16Ｒ17、式 －ＳＯ2ＮＲ22Ｒ23、式 －ＮＲ25ＣＯ2Ｒ26、式 －ＯＣＯＲ27、及び、炭素原子数１～６のアルキル基で置換されてもよい５員～６員の複素環基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ22、及びＲ23はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のアルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、或いは、Ｒ16及びＲ17が、結合する窒素原子と一緒になって５員～６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ25、Ｒ26、及びＲ27はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ2が炭素原子数１～６のアルキル基であり、
Ｙが単結合、式 －ＣＯ－、式 －ＣＯ2－、又は式 －ＣＯＮＲY1－であり、
ここで、ＲY1は水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ3が水素原子、炭素原子数１～８のアルキル基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素原子数２～６のアルケニル基、又は４員～６員の複素環基であり、
ここで、Ｒ3が炭素原子数１～８のアルキル基である場合、該アルキル基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１～６のアルコキシ基、炭素原子数２～６のアルコキシアルコキシ基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、５員～６員の複素環基、式 －ＮＲ31Ｒ32、式 －ＣＯ2Ｒ33、式 －ＣＯＮＲ34Ｒ35、式－ＯＣＯＲ36、式 －ＳＯ2Ｒ37、式 －ＮＲ38ＣＯＲ39、式 －ＣＯＲ40、式 －ＳＯ2ＮＲ41Ｒ42、式 －ＯＳＯ2Ｒ43、式 －ＮＲ44ＣＯ2Ｒ45、及び式 －ＮＲ46ＳＯ2Ｒ47からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、該アルキル基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素として、炭素原子数３～６のシクロアルキル環、又は４員～６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、及びＲ47はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ3が炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は４員～６員の複素環基である場合、該シクロアルキル基、及び４員～６員の複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、ピリジルメトキシ基、炭素原子数１～６のアルキル基、炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよい、＜１＞に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
＜４＞　Ｘが式 －Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ1が水素原子、炭素原子数１～６のアルキル基、式 －ＣＯ2Ｒ15で置換されてもよい炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい５員～６員の飽和複素環基であり、
ここで、Ｒ1が炭素原子数１～６のアルキル基である場合、該アルキル基はヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、式 －ＮＲ11Ｒ12、式 －ＣＯ2Ｒ15、式 －ＣＯＮＲ16Ｒ17、式 －ＳＯ2ＮＲ22Ｒ23、式 －ＮＲ25ＣＯ2Ｒ26、及び式 －ＯＣＯＲ27からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ22、及びＲ23はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のアルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ15、Ｒ25、Ｒ26、及びＲ27はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示す、＜１＞～＜３＞のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
＜５＞　Ｘが式 －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、又は式 －ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－である＜１＞～＜３＞のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
＜６＞　Ｒ1が炭素原子数１～６のアルキル基であり、
該アルキル基は、式 －ＣＯ2Ｒ15、式 －ＣＯＮＲ16Ｒ17、及び、炭素原子数１～６のアルキル基で置換されてもよい５員～６員の複素環基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ16、及びＲ17はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のアルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、或いは、Ｒ16及びＲ17が、結合する窒素原子と一緒になって５員～６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒ15は水素原子、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示す、＜１＞～＜３＞、又は＜５＞のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
＜７＞　Ｙが単結合である＜１＞～＜６＞のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
＜８＞　Ｒ3が炭素原子数１～８のアルキル基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、ヒドロキシ基で置換された炭素原子数２～６のアルケニル基、又は４員～６員の複素環基であり、
ここで、Ｒ3が炭素原子数１～８のアルキル基である場合、該アルキル基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１～６のアルコキシ基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、式 －ＣＯ2Ｒ33、式 －ＣＯＮＲ34Ｒ35、式 －ＳＯ2Ｒ37、式 －ＮＲ38ＣＯＲ39、及び式 －ＣＯＲ40からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、該アルキル基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素として、炭素原子数３～６のシクロアルキル環、又は４員～６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ3が炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は４員～６員の複素環基である場合、該炭素原子数３～６のシクロアルキル基、及び４員～６員の複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、炭素原子数１～６のアルキル基、炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよい、＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
＜９＞　Ｒ3がヒドロキシ基で置換された炭素原子数１～８のアルキル基、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい４員～６員の複素環基である＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
＜１０＞　Ｒ3がピリジル基である＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
＜１１＞　Ｒ3がヒドロキシ基で置換された４員～６員の含窒素飽和複素環基である＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
＜１２＞　＜１＞～＜１１＞のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする関節リウマチ、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、喘息、アトピー性皮膚炎、動脈硬化症、移植臓器への拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢黄斑変性症、二型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性肝炎（ＮＡＳＨ）、又は高脂血症の予防剤又は治療剤。
　本発明化合物はＰＩ３Ｋγの阻害活性を有する。
　本発明において炭素原子数１～６のアルキル基とは炭素原子１から６個を有する直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などを挙げることができる。同様に、炭素原子数１～８のアルキル基とは炭素原子１から８個を有する直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば上記の置換基に加えてさらに、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基などを挙げることができる。
　炭素原子数２～６のアルケニル基とは炭素原子２から６個を有する直鎖状、又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチルアリル基、２－メチルプロペニル基、４－ペンテニル基などを挙げることができる。
　炭素原子数３～６のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
　炭素原子数１～６のアルコキシ基とは炭素原子１から６個を有する直鎖状、分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチロキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
　炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基とは炭素原子１から６個を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基とカルボニル基とが複合した形態を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
　炭素原子数２～６のアルコキシアルコキシ基とは炭素原子２から６個を有する直鎖状、分岐鎖状のアルコキシアルコキシ基を意味し、例えば２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、２－ｔｅｒｔ―ブトキシエトキシ基、３－メトキシプロポキシ基、４－メトキシブトキシ基などを挙げることができる。
　炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基とは炭素原子１から６個を有する直鎖状、分岐鎖状のヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、４－ヒドリキシブチル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基などを挙げることができる。
　５員～６員の複素環基とは酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を環内に１～４個含む５員～６員の、飽和複素環基、芳香族複素環基、又は部分的に飽和された芳香族複素環基を意味する。飽和複素環基、又は部分的に飽和された芳香族複素環基はオキソ基で置換されても良い。例としては、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、２－オキソ－ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジル基などを挙げることができる。同様に、４員～６員の複素環基とは酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を環内に１～４個含む４員～６員の、飽和複素環基、芳香族複素環基、又は部分的に飽和された芳香族複素環基を意味する。飽和複素環基、又は部分的に飽和された芳香族複素環基はオキソ基で置換されても良い。例としては、上記の置換基に加えてさらに、オキセタニル基、アゼチジニル基などを挙げることができる。
　４員～６員の含窒素飽和複素環基とは、上記４員～６員の飽和複素環基中、少なくとも１個の窒素原子を環内に含む基であり、例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基などを挙げることができる。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　「アルキル基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素として、炭素原子数３～６のシクロアルキル環、又は４員～６員の飽和複素環を形成」した構造は、例えば、（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル基や（１－メチルシクロプロピル）メチル基などを挙げることができる。
　また、医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ－アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
　本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
　本発明化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。一般的合成法中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲY1、Ｘ、及びＹは、前記と同意義であり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒは炭素原子数１～６のアルキル基を示す。
一般的合成法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
工程（１－１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等の非プロトン性極性溶媒中、化合物１－ａをトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、又は非存在下、塩化アンモニウムと、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））等の縮合剤と反応させることにより化合物１－ｂを製造することができる。化合物１－ａとＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、さらにアンモニアを反応させることにより１－ｂを製造してもよい。
工程（１－２）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、又はトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、又は非存在下、化合物１－ｂに三塩化ホスホリル、トリフルオロ酢酸無水物、塩化チオニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、五酸化二リン、ｐ－トルエンスルホニルクロライド、三塩化シアヌル、メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム 水酸化物 分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）等の脱水剤を反応させることにより化合物１－ｃを製造することができる。
工程（１－３）：水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、化合物１－ｃをヒドロキシルアミン水溶液、又は、ヒドロキシルアミン塩酸塩と炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基から得られるヒドロキシルアミン水溶液と反応させることにより化合物１－ｄを製造することができる。
工程（１－４）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等の非プロトン性極性溶媒中、化合物１－ｄと化合物１－ｅをトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、又は非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））等の縮合剤、及び必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（ＨＯＢｔ）等の添加物と反応させ、モレキュラーシーブス等の添加物存在下、又は非存在下、加熱撹拌することにより、本発明化合物１－ｆを製造することができる。
工程（１－５）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、アセトニトリル、又はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、化合物１－ｇにシアン化ナトリウム、又はシアン化カリウムを反応させることによっても化合物１－ｃを製造することができる。
工程（１－６）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、又はトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、又は非存在下、化合物１－ｈに三塩化ホスホリル、トリフルオロ酢酸無水物、塩化チオニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、五酸化二リン、ｐ－トルエンスルホニルクロライド、三塩化シアヌル、（メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム 水酸化物 分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）等の脱水剤を反応させることによっても化合物１－ｃを製造することができる。
工程（１－７）Ｒ3が４員～６員の含窒素飽和複素環基の場合、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等の非プロトン性極性溶媒中、化合物１－ｉをトリエチルアミン、ピリジン等塩基存在下、又は非存在下、塩化シアン、臭化シアン等と反応させることによっても化合物１－ｃを製造することができる。
一般的合成法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
工程（２－１）：水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、化合物２－ａをヒドロキシルアミン水溶液、又は、ヒドロキシルアミン塩酸塩と炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基から得られるヒドロキシルアミン水溶液と反応させることで化合物２－ｂを製造することができる。
工程（２－２）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等の非プロトン性極性溶媒中、化合物２－ｂにナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等の塩基を反応させ、反応混合物に化合物２－ｃを加え、加熱することにより本発明化合物２－ｄを製造することができる。
工程（２－３）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、又は非存在下、化合物２－ｄに化合物２－ｅ、又は化合物２－ｇを反応させることにより本発明化合物２－ｈ、又は本発明化合物２－ｉを製造することができる。
　テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等の非プロトン性極性溶媒中、化合物２－ｄと化合物２－ｆをトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、又は非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））等の縮合剤、及び必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（ＨＯＢｔ）等の添加物と反応させ、加熱撹拌することによっても本発明化合物２－ｈを製造することができる。
工程（２－４）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はアセトニトリル中、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸存在下、又は非存在下、化合物２－ｄと化合物２－ｊの混合物にシアノホウ水素化ナトリウム、又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させることにより本発明化合物２－ｋを製造することができる。
一般的合成法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
工程（３－１）：水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、化合物３－ａをヒドロキシルアミン水溶液、又は、ヒドロキシルアミン塩酸塩と炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基から得られるヒドロキシルアミン水溶液と反応させることで化合物３－ｂを製造することができる。
工程（３－２）：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，２００７，４８，２２３１記載の製造方法に従い、化合物３－ｂに化合物３－ｃを加え、加熱することで化合物３－ｄを製造することができる。化合物３－ｃにおけるＲはｔｅｒｔ－ブチル基であることが好ましい。
工程（３－３）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、又は水、酢酸等のプロトン性極性溶媒中、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムトリブロミド、Ｎ－クロロサクシンイミド、Ｎ－ブロモサクシンイミド、臭素、臭化銅（ＩＩ）等のハロゲン化試薬を反応させることで化合物３－ｅを製造することができる。
工程（３－４）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等の非プロトン性極性溶媒中、化合物３－ｅにトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、又は非存在下、化合物３－ｆを反応させることにより本発明化合物３－ｇを製造することができる。
工程（３－５）：水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等の非プロトン性極性溶媒中、化合物３－ｇに化合物３－ｈを反応させることで本発明化合物３－ｉを製造することができる。
一般的合成法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
工程（４－１）：水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、化合物４－ａを塩酸などの鉱酸、又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いて加水分解することにより本発明化合物４－ｂを製造することができる。
工程（４－２）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、又はトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、又は非存在下、化合物４－ｂを種々のアシルクロライド類、スルホニルクロライド類、クロロギ酸エステル類、又はイソシアネート類と反応させることにより本発明化合物４－ｃを製造することができる。トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下又は非存在下、ＤＣＣ、ＥＤＣ塩酸塩、ＰｙＢＯＰ等の縮合剤、ＨＯＢｔ１水和物等の添加物を用いて化合物４－ｂを種々のカルボン酸類と反応させることにより本発明化合物４－ｃを製造してもよい。あるいは、本発明化合物４－ｂをＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、さらに種々のアミン類、又はアルコール類を反応させることにより本発明化合物４－ｃを製造してもよい。
　ここで、反応は－７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常温下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
　本発明の化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調製し、経口的あるいは注射剤、塗布剤として投与することができる。
　本発明の化合物は、成人の患者に対して１日あたり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇを１回～数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することができる。
　以下に、本発明化合物を更に詳細に示すため、実施例及び試験例を示す。実施例中、ＣＤＩはＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、ＨＯＢｔは１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬は(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム 水酸化物 分子内塩、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬は１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン、ＴＢＡＦはテトラｎ－ブチルアンモニウムフルオリドを示す。
　なお、ＮＭＲデータ中で[]で示されたケミカルシフトは、オキシム構造のＥ及びＺの異性体のうち、マイナー成分由来のものであり、[]の前に記載されたケミカルシフトがメジャー成分由来のものである。
実施例１～５４、５６～６９、７１、７３～７７、７９～８９、９２～９５、９７～１１４は一般的合成法１に示した方法と同様の方法により合成した。実施例５５、７０、７２、７８、９０～９１、９６は一般的合成法３に示した方法と同様の方法により合成した。実施例１１５～１７６は一般的合成法１及び４を組み合わせた方法と同様の方法により合成した。以下、一般的合成法１を用いた合成例として実施例１、実施例２、実施例３、実施例３１、実施例８４、実施例８７、一般的合成法３を用いた合成例として実施例５５、実施例７２、一般的合成法１及び４を組み合わせた合成例として実施例１１５、実施例１１７、実施例１２９の製造方法の詳細を示す。
一般的合成法１の合成例
[実施例１]
N-{4-メチル-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド
（１）２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル（３．０ｇ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で２６時間撹拌した。溶媒を留去後、氷冷下酢酸を加えた（ｐＨ＝５）。水を加え、撹拌後結晶を濾取した。結晶を水で洗浄し、２－アミノ－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸（２．５ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ｄ ppm 2.35 (s, 3 H) 7.57 (s, 2 H)
（２）実施例１－（１）で得た化合物（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍｌ）に氷冷下トリエチルアミン（１．３ｍｌ）、塩化アセチル（０．６ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、室温で１時間撹拌した。得られた結晶を濾取後、水で洗浄し、２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸（５８５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ｄ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 12.35 (brs, 1 H)
（３）３－シアノピリジンのメタノール（１０ｍｌ）―水（１０ｍｌ）混合液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３ｇ）、炭酸ナトリウム（２．０ｇ）を加え、１００℃で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣に水を加え、テトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、Ｎ’－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシミドアミド（１．３ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ｄ ppm 5.98 (brs, 2 H) 7.31 - 7.45 [7.45 - 7.56] (m, 1 H) 7.95 - 8.08 [8.14 - 8.26] (m, 1 H) 8.50 - 8.62 [8.65 - 8.74] (m, 1 H) 8.80 - 8.90 [8.99 - 9.05] (m, 1 H) 9.84 (s, 1 H)
（４）実施例１－（２）で得た化合物（７２ｍｇ）、実施例１－（３）で得た化合物（４５ｍｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（７６ｍｇ）、ＨＯＢｔ１水和物（５４ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）にトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加え、室温で２５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン（５ｍｌ）を加え、１３０℃で７時間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、１３０℃で１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をクロロホルム－メタノールで洗浄し、標題化合物（２２ｍｇ）を無色固体として得た。
[実施例２]
N-[5-(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド
（１）トリメチルアセトニトリル（２．５ｇ）を用い、実施例１－（３）と同様の操作を行い、Ｎ’－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンイミドアミド（１．９ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) ｄ ppm 1.19 (s, 9 H) 4.55 (brs, 2 H) 8.63 (brs, 1 H)
（２）実施例２－（１）で得た化合物（２４２ｍｇ）を用い、実施例１－（４）と同様の操作を行い、標題化合物（１６ｍｇ）を無色固体として得た。
[実施例３]
N-{4-メチル-5-[3-(ピリミジン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド
（１）５－シアノピリミジン（１．０ｇ）を用い、実施例１－（３）と同様の操作を行い、Ｎ’－ヒドロキシピリミジン－５－カルボキシミドアミド（１．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ｄ ppm 6.13 (s, 2 H) 9.02 (s, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H)
（２）実施例３－（１）で得た化合物（２００ｍｇ）、実施例１－（２）で得た化合物（３１９ｍｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（３３４ｍｇ）、ＨＯＢｔ１水和物（２３５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ）を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム－メタノール、テトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン（２０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、１３０℃で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０（酸性ＯＨ型、関東化学）、メタノール／クロロホルム＝０～５％）で精製後、得られた固体をクロロホルムで洗浄し、標題化合物（８３ｍｇ）を無色固体として得た。
[実施例３１]
N-{5-[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド
（１）３－ブロモ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２．１ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２０ｍｌ）にシアン化ナトリウム（９０２ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、テトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンニトリル（１．５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) ｄ ppm 1.07 (s, 6 H) 2.37 (s, 2 H) 3.45 (s, 2 H)
（２）実施例３１－（１）で得た化合物（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）にｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１．５ｇ）、イミダゾール（１．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０（酸性ＯＨ型、関東化学）、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝５％）で精製し、４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３，３－ジメチルブタンニトリル（１．９ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) ｄ ppm 0.05 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.03 (s, 6 H)
（３）実施例３１－（２）で得た化合物（１．９ｇ）を用い、実施例１－（３）と同様の操作を行い４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－Ｎ’－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンイミドアミド（１５８ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) ｄ ppm 0.10 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 2.08 (s, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 4.88 (brs, 2 H)
（４）実施例３１－（３）で得た化合物（１５５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセタミド溶液（３ｍｌ）に実施例１－（２）で得た化合物（１４３ｍｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（１３７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。反応混合物にモレキュラーシーブス（４Ａ、１３１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物にＴＢＡＦ（１Ｍ－テトラヒドロフラン溶液、９３３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、テトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型シリカゲル（関東化学、シリカゲル６０Ｎ）、メタノール／クロロホルム＝１０％）で精製した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲル（ＮＨ－ＤＭ１０２０、富士シリアル）、メタノール／クロロホルム＝０～５％）で精製し、標題化合物（２３ｍｇ）を無色固体として得た。
[実施例８４]
N-{5-[3-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド
（１）３－メトキシ－３－メチル－１－ブタノール（３.３ｇ）のクロロホルム溶液（３５ｍｌ）に氷冷下、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５．０ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、有機層を２０ｗｔ％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、３－メトキシ－３－メチルブタナールを含む粗生成物を得た。得られた粗生成物のピリジン溶液（３０ｍｌ）に氷冷下、ヒドロキシアミン塩酸塩（３．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水、１Ｍ－塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－Ｓｉｌ、Ｂｉｏｔａｇｅ、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１０～５０％)で精製し、（Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－３－メチルブタン－１－イミン（１．４ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) ｄ ppm 1.21 [1.24] (s, 6 H) 2.37 [2.60] (d, J=6.6 Hz, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 7.48 [6.90] (t, J=6.6 Hz, 1 H)
（２）実施例８４－（１）で得た化合物（１．４ｇ）のテトラヒロドフラン溶液（２５ｍｌ）にＢｕｒｇｅｓｓ試薬（３．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（２０ｍｌ）、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．３ｇ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．３ｇ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　ＫＰ－ＮＨ、Ｂｉｏｔａｇｅ、メタノール／クロロホルム＝０～１０％）で精製し、Ｎ’－ヒドロキシ－３－メトキシ－３－メチルブタンイミドアミド（０．９３ｇ）を緑色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) ｄ ppm 1.22 (s, 6 H) 2.27 (s, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 5.09 (brs, 2 H)
（３）実施例８４－（２）で得た化合物（０．９３ｇ）、実施例１－（２）で得た化合物（１．３ｇ）を用い、実施例３１－（４）と同様の操作を行い、標題化合物（４２ｍｇ）を無色固体として得た。
[実施例８７]
N-{4-メチル-5-[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド
モルホリン（１．０ｇ）のクロロホルム溶液（２０ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（３．２ｍｌ）、臭化シアン（１．６ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、モルホリン－４－カルボニトリルを含む粗生成物を得た。得られた粗生成物のメタノール溶液（１５ｍｌ）にトリエチルアミン（４．８ｍｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－Ｓｉｌ、Ｂｉｏｔａｇｅ、メタノール／クロロホルム＝０～１０％）で精製し、Ｎ’－ヒドロキシモルホリン－４－カルボキシミドアミドを含む粗精製物を得た。得られた粗精製物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）に実施例１－（２）で得た化合物（２．３ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（２．７ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－Ｓｉｌ、Ｂｉｏｔａｇｅ、メタノール／クロロホルム＝０～１０％）、（ＫＰ－ＮＨ、Ｂｉｏｔａｇｅ、メタノール／クロロホルム＝０～５％）で精製し、標題化合物（２４７ｍｇ）を無色固体として得た。
一般的合成法３の合成例
[実施例５５]
エチル 5-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキシラート
（１）シアノギ酸エチル（５．０ｇ）を用い、実施例１－（３）と同様の操作を行い、エチル　２－アミノ(ヒドロキシイミノ)エタノアート（４．６ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) ｄ ppm 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.34 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.09 (brs, 2 H) 8.22 (brs, 1 H)
（２）実施例５５－（１）で得た化合物（５００ｍｇ）にアセト酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｍｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ＫＰ－Ｓｉｌ、Ｂｉｏｔａｇｅ、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２０～７０％）で精製し、エチル　５－（２－オキソプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシラート（３４４ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) ｄ ppm 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 4.17 (s, 2 H) 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2 H)
（３）実施例５５－（２）で得た化合物（１４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）にテトラｎ－ブチルアンモニウムトリブロミド（３６３ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にテトラｎ－ブチルアンモニウムトリブロミド（１７４ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。Ｎ－アセチルチオウレア（８９ｍｇ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ、Ｂｉｏｔａｇｅ、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝５０～９９％）で精製し、標題化合物（２７ｍｇ）を無色固体として得た。
[実施例７２]
N-{4-メチル-5-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド
実施例５５－（３）で得た化合物（１００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍｌ）にモルホリン（０．６ｍｌ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－Ｓｉｌ、Ｂｉｏｔａｇｅ、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２０～９９％）で精製し、標題化合物（７１ｍｇ）を無色固体として得た。
一般的合成法１及び４を組み合わせた合成例
[実施例１１５]
2-メチル-N-{4-メチル-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}プロパンアミド
（１）実施例１－（１）で得た化合物（６．３ｇ）、実施例１－（３）で得た化合物（５．０ｇ）を用い、実施例３－（２）と同様の操作を行い、４－メチル－５－［３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン（３．５ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ｄ ppm 2.58 (s, 3 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 8.10 (s, 2 H) 8.33 - 8.40 (m, 1 H) 8.75 - 8.82 (m, 1 H) 9.13 - 9.20 (m, 1 H)
（２）実施例１１５－（１）で得た化合物（５０ｍｇ）のクロロホルム懸濁液（３ｍｌ）に塩化イソブチリル（０．０３ｍｌ）、ピリジン（１ｍｌ）を加え、６５℃で７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム－メタノールで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０（酸性ＯＨ型、関東化学）、メタノール／クロロホルム＝０～５％）で精製した。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、標題化合物（２２ｍｇ）を淡茶色固体として得た。
[実施例１１７]
tert-ブチル N-({4-メチル-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)-β-アラニナート
実施例１１５－（１）で得た化合物（５００ｍｇ）のクロロホルム懸濁液（２０ｍｌ）にＣＤＩ（４６９ｍｇ）、ピリジン（０．３１ｍｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物にβ－アラニン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（８７７ｍｇ）、ピリジン（０．４７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲル（ＮＨ－ＤＭ１０２０、富士シリアル）、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝５０～９９％、メタノール／クロロホルム＝０～５％）で精製し、標題化合物（１．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
[実施例１２９]
tert-ブチル 3-[({4-メチル-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)オキシ]プロパノアート
実施例１１５－（１）で得た化合物（１００ｍｇ）、３－ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｍｌ）を用い、実施例１１７と同様の操作を行い、標題化合物（１０１ｍｇ）を無色固体として得た。
　下記に実施例１から１１３の構造式及びＮＭＲ値を表１～１１として示す。表中、Ｙの欄が「－」と記載されている化合物は、Ｙが単結合であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　下記に実施例１１４から１７６の構造式及びＮＭＲ値を表１２～１７として示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
試験例１（ＰＩ３　Ｋｉｎａｓｅ　ｐ１２０γ酵素活性阻害試験）
　ヒトＰＩ３　Ｋｉｎａｓｅ　ｐ１２０γ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）と、その基質であるＬ－ａ－Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ－Ｄ－ｍｙｏ－ｉｎｏｓｉｔｏｌ－４，５－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製。以下、ＰＩＰ2と略す）とＬ－ａ－Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ－Ｌ－Ｓｅｒｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ製。以下、ＰＳと略す）の混合ミセル化物（以下、ＰＩＰ2－ＰＳと略す）を用い、本発明の化合物のＰＩ３　Ｋｉｎａｓｅ　ｐ１２０γ酵素活性阻害作用の検討を行った（ＡＴＰに対するＫｍ＝８．９μＭ、ＰＩＰ2－ＰＳに対するＫｍ＝４．０μＭ）。
　ＰＩＰ2－ＰＳは５００μＭのＰＩＰ2と２．５ｍＭのＰＳを混合し、氷冷しながら４０分間超音波処理することによりミセル化して作成した。ＰＩ３　Ｋｉｎａｓｅ　ｐ１２０γにＡＴＰ（終濃度１０．０μＭ）と［γ－33Ｐ］ＡＴＰ（終濃度１０μＣｉ／ｍｌ）、ＰＩＰ2－ＰＳ（終濃度５．０μＭ）、種々の濃度の被検化合物のＤＭＳＯ溶液（化合物終濃度１．０ｘ１０-5～２．４ｘ１０-12Ｍ、ＤＭＳＯ終濃度０．１％）を添加し、撹拌後３０℃で２時間反応させた。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ－Ｃｏａｔｅｄ　ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ，９６－ＷｅｌｌとＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ　ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ　Ｃｏａｔｉｎｇ　Ｂｕｆｆｅｒ（共にＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）を用いて、プレートのウェル壁にＰＩＰ2－ＰＳ及びリン酸化されたＰＩＰ2－ＰＳを吸着させ回収し、ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ）でウェルを２回洗浄後、乾燥させＴｏｐ　Ｃｏｕｎｔ　ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）を用いて放射活性を測定することによって、化合物添加時のＰＩＰ2－ＰＳのリン酸化量（ａ）を算出した。
　同様の操作を被検化合物の非存在下に実施してＰＩＰ2－ＰＳのリン酸化量（ｂ）を算出した。また、基質と被検化合物の非存在下に同様の操作を実施してバックグラウンドのＰＩＰ2－ＰＳリン酸化量（ｃ）を算出した。
　下記式によって化合物のＰＩ３Ｋｉｎａｓｅ　ｐ１２０γ酵素活性抑制率を算出した。
抑制率（％）＝［１－（ａ－ｃ）／（ｂ－ｃ）］×１００
　また、被検化合物の活性は非添加群に対して５０％の放射活性を示す値（ＩＣ50値）として算出した。すなわち、種々の濃度の被検化合物による抑制率を用い、データ分析ソフトウェアであるＯｒｉｇｉｎ（株式会社ライトストーン）により解析した用量依存的阻害曲線に従ってＩＣ50値を算出し、阻害活性の指標とした。結果を表１８、１９に示す。表１８、１９中、ＡはＩＣ50値が１００ｎＭ未満を示し、ＢはＩＣ50値が１００ｎＭ以上５００ｎＭ未満を示し、ＣはＩＣ50値が５００ｎＭ以上１０μＭ以下を示す。Ａの例としては実施例８２（ＩＣ50値；８８ｎＭ）、Ｂの例としては実施例６７（ＩＣ50値；４２８ｎＭ）、Ｃの例としては実施例５（ＩＣ50値；７２３０ｎＭ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　本発明化合物はＰＩ３Ｋγの阻害活性を有し、関節リウマチ、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、喘息、アトピー性皮膚炎、動脈硬化症、移植臓器への拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢黄斑変性症、二型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性肝炎（ＮＡＳＨ）、又は高脂血症等の予防剤又は治療剤として利用することができる。

Claims (12)

  1. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘは式 －ＮＲX1－、式 －Ｃ（Ｏ）ＮＲX1－、式 －ＮＲX1Ｃ（Ｏ）ＮＲX2－、式 －ＯＣ（Ｏ）ＮＲX1－、又は式 －ＳＯ2ＮＲX1－を示し、
    ここで、ＲX1、及びＲX2はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ1は水素原子、炭素原子数１～６のアルキル基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は５員～６員の飽和複素環基を示し、
    ここで、Ｒ1が炭素原子数１～６のアルキル基である場合、該アルキル基は炭素原子数３～６のシクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、式 －ＮＲ11Ｒ12、式 －ＮＲ13ＣＯＲ14、式 －ＣＯ2Ｒ15、式 －ＣＯＮＲ16Ｒ17、式 －ＣＯＲ18、式 －ＮＲ19ＣＯＮＲ20Ｒ21、式 －ＳＯ2ＮＲ22Ｒ23、式 －ＳＯ2Ｒ24、式 －ＮＲ25ＣＯ2Ｒ26、式 －ＯＣＯＲ27、及び、炭素原子数１～６のアルキル基で置換されてもよい５員～６員の複素環基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ1が炭素原子数３～６のシクロアルキル基である場合、該シクロアルキル基は炭素原子数１～６のアルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、及び式 －ＣＯ2Ｒ15からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ1が５員～６員の飽和複素環基である場合、該飽和複素環基は炭素原子数１～６のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、及び式 －ＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、及びＲ23はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のアルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、或いは、Ｒ11及びＲ12、Ｒ16及びＲ17、Ｒ20及びＲ21、Ｒ22及びＲ23のそれぞれが、結合する窒素原子と一緒になって５員～６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
    Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、及びＲ27はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のアルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ2は水素原子、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基、又はハロゲン原子を示し、
    Ｙは単結合、式 －ＣＯ－、式 －ＣＯ2－、式 －ＣＯＮＲY1－、式－ＮＲY1－、式 －ＮＲY1ＣＯ－、又は式 －ＮＲY1ＳＯ2－を示し、
    ここで、ＲY1は水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素原子数１～８のアルキル基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素原子数２～６のアルケニル基、又は４員～６員の複素環基を示し、
    ここで、Ｒ3が炭素原子数１～８のアルキル基である場合、該アルキル基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１～６のアルコキシ基、炭素原子数２～６のアルコキシアルコキシ基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、５員～６員の複素環基、式 －ＮＲ31Ｒ32、式 －ＣＯ2Ｒ33、式 －ＣＯＮＲ34Ｒ35、式－ＯＣＯＲ36、式 －ＳＯ2Ｒ37、式 －ＮＲ38ＣＯＲ39、式 －ＣＯＲ40、式 －ＳＯ2ＮＲ41Ｒ42、式 －ＯＳＯ2Ｒ43、式 －ＮＲ44ＣＯ2Ｒ45、及び式 －ＮＲ46ＳＯ2Ｒ47からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、該アルキル基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素として、炭素原子数３～６のシクロアルキル環、又は４員～６員の飽和複素環を形成してもよく、
    Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、及びＲ47はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ3が炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は４員～６員の複素環基である場合、該シクロアルキル基、及び４員～６員の複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、ピリジルメトキシ基、炭素原子数１～６のアルキル基、炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよい。
    但し、Ｒ3がハロゲン原子、又はシアノ基となるのはＹが単結合となる場合のみである。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. 　Xが式 －ＮH－である場合、Ｒ1は水素原子ではなく、
    Ｒ3が４員～６員の複素環基から選択される基である場合、Ｒ３はチエニル基ではない、
    請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩（但し、Ｎ，４－ジメチル－５－［３－（ピリジン－３－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン、Ｎ－エチル－４－メチル－５－［３－（１－メチル－イミダゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン、Ｎ－エチル－４－メチル－５－［３－（ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン、Ｎ－［５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ２－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｌ－ノルバリンアミドを除く）。
  3. 　Ｘが式 －ＮＲX1－、式 －Ｃ（Ｏ）ＮＲX1－、式 －ＮＲX1Ｃ（Ｏ）ＮＲX2－、又は式 －ＯＣ（Ｏ）ＮＲX1－であり、
    ここで、ＲX1、及びＲX2はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ1が水素原子、炭素原子数１～６のアルキル基、式 －ＣＯ2Ｒ15で置換されてもよい炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい５員～６員の飽和複素環基であり、
    ここで、Ｒ1が炭素原子数１～６のアルキル基である場合、該アルキル基はヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、式 －ＮＲ11Ｒ12、式 －ＮＲ13ＣＯＲ14、式 －ＣＯ2Ｒ15、式 －ＣＯＮＲ16Ｒ17、式 －ＳＯ2ＮＲ22Ｒ23、式 －ＮＲ25ＣＯ2Ｒ26、式 －ＯＣＯＲ27、及び、炭素原子数１～６のアルキル基で置換されてもよい５員～６員の複素環基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ22、及びＲ23はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のアルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、或いは、Ｒ16及びＲ17が、結合する窒素原子と一緒になって５員～６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
    Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ25、Ｒ26、及びＲ27はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ2が炭素原子数１～６のアルキル基であり、
    Ｙが単結合、式 －ＣＯ－、式 －ＣＯ2－、又は式 －ＣＯＮＲY1－であり、
    ここで、ＲY1は水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ3が水素原子、炭素原子数１～８のアルキル基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素原子数２～６のアルケニル基、又は４員～６員の複素環基であり、
    ここで、Ｒ3が炭素原子数１～８のアルキル基である場合、該アルキル基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１～６のアルコキシ基、炭素原子数２～６のアルコキシアルコキシ基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、５員～６員の複素環基、式 －ＮＲ31Ｒ32、式 －ＣＯ2Ｒ33、式 －ＣＯＮＲ34Ｒ35、式－ＯＣＯＲ36、式 －ＳＯ2Ｒ37、式 －ＮＲ38ＣＯＲ39、式 －ＣＯＲ40、式 －ＳＯ2ＮＲ41Ｒ42、式 －ＯＳＯ2Ｒ43、式 －ＮＲ44ＣＯ2Ｒ45、及び式 －ＮＲ46ＳＯ2Ｒ47からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、該アルキル基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素として、炭素原子数３～６のシクロアルキル環、又は４員～６員の飽和複素環を形成してもよく、
    Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、及びＲ47はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ3が炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は４員～６員の複素環基である場合、該シクロアルキル基、及び４員～６員の複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、ピリジルメトキシ基、炭素原子数１～６のアルキル基、炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. 　Ｘが式 －Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
    Ｒ1が水素原子、炭素原子数１～６のアルキル基、式 －ＣＯ2Ｒ15で置換されてもよい炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい５員～６員の飽和複素環基であり、
    ここで、Ｒ1が炭素原子数１～６のアルキル基である場合、該アルキル基はヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、式 －ＮＲ11Ｒ12、式 －ＣＯ2Ｒ15、式 －ＣＯＮＲ16Ｒ17、式 －ＳＯ2ＮＲ22Ｒ23、式 －ＮＲ25ＣＯ2Ｒ26、及び式 －ＯＣＯＲ27からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ22、及びＲ23はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のアルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ15、Ｒ25、Ｒ26、及びＲ27はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. 　Ｘが式 －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、又は式 －ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－である請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. 　Ｒ1が炭素原子数１～６のアルキル基であり、
    該アルキル基は、式 －ＣＯ2Ｒ15、式 －ＣＯＮＲ16Ｒ17、及び、炭素原子数１～６のアルキル基で置換されてもよい５員～６員の複素環基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ16、及びＲ17はそれぞれ独立に、水素原子、又は、ヒドロキシ基及び炭素原子数１～６のアルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示し、或いは、Ｒ16及びＲ17が、結合する窒素原子と一緒になって５員～６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
    Ｒ15は水素原子、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素原子数１～６のアルキル基を示す、請求項１～３、又は５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. 　Ｙが単結合である請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. 　Ｒ3が炭素原子数１～８のアルキル基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、ヒドロキシ基で置換された炭素原子数２～６のアルケニル基、又は４員～６員の複素環基であり、
    ここで、Ｒ3が炭素原子数１～８のアルキル基である場合、該アルキル基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１～６のアルコキシ基、炭素原子数３～６のシクロアルキル基、式 －ＣＯ2Ｒ33、式 －ＣＯＮＲ34Ｒ35、式 －ＳＯ2Ｒ37、式 －ＮＲ38ＣＯＲ39、及び式 －ＣＯＲ40からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、該アルキル基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素として、炭素原子数３～６のシクロアルキル環、又は４員～６員の飽和複素環を形成してもよく、
    Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ3が炭素原子数３～６のシクロアルキル基、又は４員～６員の複素環基である場合、該炭素原子数３～６のシクロアルキル基、及び４員～６員の複素環基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１～６のアルコキシ基、炭素原子数１～６のアルキル基、炭素原子数１～６のヒドロキシアルキル基、及び炭素原子数２～７のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されてもよい、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  9. 　Ｒ3がヒドロキシ基で置換された炭素原子数１～８のアルキル基、又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい４員～６員の複素環基である請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  10. 　Ｒ3がピリジル基である請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  11. 　Ｒ3がヒドロキシ基で置換された４員～６員の含窒素飽和複素環基である請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  12. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする関節リウマチ、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、喘息、アトピー性皮膚炎、動脈硬化症、移植臓器への拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢黄斑変性症、二型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性肝炎（ＮＡＳＨ）、又は高脂血症の予防剤又は治療剤。
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