TW201124410A - Aminothiazole derivatives - Google Patents

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TW201124410A
TW201124410A TW099134040A TW99134040A TW201124410A TW 201124410 A TW201124410 A TW 201124410A TW 099134040 A TW099134040 A TW 099134040A TW 99134040 A TW99134040 A TW 99134040A TW 201124410 A TW201124410 A TW 201124410A
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Tetsuya Yabuuchi
Yusuke Oka
Shoichi Kuroda
Takahiro Oi
Yoshinori Sekiguchi
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

201124410 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有PI3激酶（磷脂醯基醇3 -激酶 ，phosphatidylinositol3-kinase) 7 之阻礙作用之 2 -胺基 噻唑衍生物及含有以其等作爲有效成分之醫藥品。 【先前技術】 關於PI3激酶已被報告係扮演著廣泛之角色，惟其主 要有血小板由來增殖因子等之細胞增殖、細胞骨架之調節 、胰島素之糖代謝、神經突起之伸長、對免疫細胞之參與 等多數之基本生物過程。（非專利文獻1參照） P 13激酶係一種將構成肌醇磷脂質之肌醇環之第3個羥 基進行磷酸化之酵素，其係以磷脂醯基醇、磷脂醯基醇4-磷酸及磷脂醯基醇4,5-二磷酸爲基質，而各自產生磷脂醯 基醇3磷酸、磷脂醯基醇3,4-二磷酸及磷脂醯基醇3,4,5-三 磷酸。以PI3激酶而使得肌醇環之第3個羥基被磷酸化之磷 脂質，其在由受體刺激所進行之訊息傳遞路徑上，係扮演 著將PDK1或Akt/PKB等之絲胺酸/蘇胺酸激酶，進行活性 化之第二訊息傳遞者之功能。進一步，甚至還在膜輸送之 控制因子扮演著重要的角色。PI3激酶，可依其一次構造 、活性之調節機構或基質之特異性而分類成型式I〜ΠΙ的3 個類別。在人類的PI3K家族（family )之中，屬於型式I 的全部（激酶）皆是由觸媒次單位（分子量：約1 1 OkD a ) 及非觸媒次單位（分子量：50、55、85或lOlkDa)所成之 -5- 201124410 雜二聚體（heterodimer )而形成者。（非專利文獻2參照 ) 屬於型式I的ΡΙ3激酶7，其僅限於造血系上表現，且 在欠缺基因之老鼠上可見到正常之發生，惟其免疫細胞之 適應免疫上則可見到一部抑制之情形。亦即，已確認在免 疫應答時所發生之淋巴球的活性化及好中球之遊走（白血 球之走化性）會有抑制等情形發生（非專利文獻3參照） ，並在關節風濕、克隆（clone )病、過敏性大腸炎、修 格連氏症候群（Sj5gren’s syndrome)、多發性硬化症、 全身性紅斑性狼瘡、氣喘、過敏性皮膚炎、動脈硬化症、 對於移植器官之排斥反應、癌症、網膜症 ' .乾癬、變形性 關節症、加齡黃斑變性症、二型糖尿病、胰島素抵抗性、 肥胖、脂肪肝（NAFLD )、非酒精性肝炎（NASH )、或 高脂血症等疾病，皆有參與之情形。 因此，PI3激酶r阻礙劑，被認爲在這些疾病之治療 或預防上是有效的。 傳統上，PI3激酶7阻礙劑，係報告有噻唑烷二酮衍 生物（專利文獻1參照）、吡啶并嘧啶-7 -酮衍生物（專利 文獻2參照）、三唑吡啶衍生物（專利文獻3參照）、胺基 四唑衍生物（專利文獻3〜6參照）2_胺基噻唑衍生物（專 利文獻7〜15參照），惟尙未揭示具有本發明之構造之化 合物。 專利文獻 -6- 201124410 專利文獻1 : W02004/00749 1 專利文獻2 : W02005/1 05 8 0 1 專利文獻3 : W02008/02582 1 專利文獻4 : W02004/108709 專利文獻5 : W02004/1 08708 專利文獻6 : W02005/023 800 專利文獻7 : W02003/0725 57 專利文獻8 : W02004/096797 專利文獻9 : W02005/02 1 5 1 9 專利文獻1 〇 :W02005/068444 專利文獻1 1 :W02006/ 1 25 805 專利文獻1 2 ：W02006/1 25 803 專利文獻1 3 ：W02007/082956 專利文獻1 4 :W02008/00042 1 專利文獻1 5 ：W02008/027 5 84 非專利文獻 非專利文獻 1 : Biochim Biophys. Acta. 2008 Jan; 1784(1) :159-85. 非專利文獻 2: Nat Immunol. 2003 Apr; 4(4): 3 13-9 非專利文獻3 : Science. 2000 Feb 11; 287 ( 5455 ):1040-6 【發明內容】 其特徵爲 R2
201124410 發明之揭示 發明所欲解決之課題 本發明之目的，係提供一種具有PI3激酶r阻礙 ，且作爲醫藥品有用之化合物。 解決課題之手段 本發明者們，爲達成上述目的而重複進行努方 結果，發現了一種新穎胺基噻唑衍生物（以下，亦 發明化合物）具有阻礙pi3Kr之酵素活性者，從而 本發明。 亦即，本發明係 <1> 一種化合物或其醫藥上容許之鹽 合物係如式（1 )所示者， 【化1】 (1) )NRX2-、式- OC(O) NRX1-、或式- S02NRX1- 在此，RX1及RX2係各自獨立地爲氫原子、或碳 1〜6之烷基， R1係氫原子、碳原子數1〜6之烷基、碳原子數3 環烷基、或5員〜6員之飽和雜環基， 在此，R1如係碳原子數1〜6之烷基時’該烷基f 1〜5個取代基進行取代者；且該1〜5個取代基係選自 -8 - 作用 討之 :爲本 成了 該化 C ( 0 :子數 〜6之 i可以 碳原 201124410 子數3〜6之環院基、鹵原子、氰基、趨基、碳原子數1〜6 之烷氧基、式-NR"Ri2、式-NRI3COR14、式 _c〇2R15、式-CONRI6R17 、式-COR18 、式·ΝΙ119(：ΟΝΙ12()Ι121 、式- so2nr22r23、式-so2r24、式-NR25co2R26、式-OCOR27、 及可以碳原子數1〜6之烷基加以取代之5員〜6員之雜環基 ，所成群者， R1如係碳原子數3〜6之環烷基時，該環烷基亦可以選 自碳原子數1〜6之烷基、羥基、羰基、碳原子數1〜6之烷 氧基 '及式-C02R15所成群之1〜5個之取代基進行取代者 R1如係5員〜6員之飽和雜環基時，該飽和雜環基可以 選自碳原子數1〜6之烷基、羥基、碳原子數1〜6之烷氧基 、及式-NR1 2所成群之1〜5個之取代基進行取代者， R11、R12、R16、R17、R_2G、R21、R22、及 R23 係各自獨 立地爲，氫原子、或可以選自羥基及碳原子數1〜6之烷氧 基之1〜3個之取代基進行取代之碳原子數1〜6之烷基；或 者 ’ R11 及 R12、R16 及 R17、R2Q 及 R21、R22 及 R23 各係，可與 所結合之氮原子共同地形成5員〜6員之飽和雜環基（該飽 和雜環基爲選自由羥基、碳原子數1〜6之烷氧基、及碳原 子數2〜7之烷氧基羰基所成群之1〜3個之取代基進行取代 者）， R13、R14、R15、R18、R19、R24、R25、R26、及 R27 係 各自獨立地爲，氫原子、或可以選自羥基及碳原子數1〜6 之烷氧基之1〜3個之取代基進行取代之碳原子數1〜6之烷 -9 - 201124410 基， R2係氫原子、可以1〜3個之鹵原子進行取代之碳原子 數1〜6之烷基、或鹵原子， Y係單鍵、式-CO·、式-C〇2-、式-C〇NRY1-、式· NRY1-、式-NRY1CO-、或式-NRY1S〇2-， 在此，RY1係氫原子、或碳原子數1〜6之烷基， R3係氣原子、鹵原子、氰基、碳原子數1〜8之垸基、 碳原子數3〜6之環烷基、可以羥基進行取代之碳原子數2 〜6之鏈烯基、或4員〜6員之雜環基， 在此，R3如係碳原子數1〜8之烷基時’該烷基係選自 羥基、鹵原子、碳原子數1〜6之烷氧基、碳原子數2〜6之 烷氧基烷氧基、碳原子數3〜6之環烷基、氰基、羥基及碳 原子數1〜6之羥基烷基所成群之1〜5個之取代基進行取代 之苯基、5員〜6員之雜環基、式-NR31R32、式- C02R33、 式-conr34r35、式-OCOR36、式-SO2R37、式-nr38cor39 '式-cor4。、式-so2nr41r42 、式-〇so2r43 、式-NR44C02R45、及式-NR46S02R47所成群之1〜5個之取代基 進行取代者’該烷基之任—個之碳原子係作爲環構成碳’ 可形成碳原子數3〜6之環院基環、或4員〜6貝之飽和雜環 R31、R32、R33、r34、r35、r36、R37、r38、R39、R40 、R41、R42、R43、R44、R45、R46、及 R47係各自獨立地爲 氫原子、或碳原子數1〜6之烷基’ R3如係碳原子數3〜6之環烷基、或4員〜6員之雜環基 -10- 201124410 時’該環烷基、及4員〜6員之雜環基可以選自羥基、碳原 子數1〜6之烷氧基、吡啶基甲氧基、碳原子數1〜6之烷基 、碳原子數1〜6之淫基烷基、及碳原子數2〜7之烷氧基羰 基所成群之1〜5個之取代基進行取代者， 惟’ R3爲鹵原子、或氰基者，γ僅爲單鍵）。 <2>如<1>之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中 X如係式-NH-時’ R1不爲氫原子， R3如係選自4員〜6員之雜環基之基時，R3不爲噻嗯基 ， (惟，應扣除N，4 -二甲基·5-[3-(吡啶-3 -基甲基）-1，2,4-噁二唑-5-基]-1，3-噻唑-2-胺、Ν-乙基-4-甲基-5-[3-(1 -甲基-咪唑-4 -基）-1,2,4 -噁二唑-5 ·基]-1，3 -噻唑-2 -胺 、Ν -乙基-4-甲基-5- [3-(吡啶-2 -基）-1，2,4 -噁二唑-5-基]-1,3-噻唑-2-胺、Ν-[5- ( 3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基）-4-( 三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基]->}2-[(25)-2-羥基-3,3-二甲 基丁醯基）-L -戊胺酸醯胺）。 <3>如<1>之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中 X係式-NRX1-、式-C ( Ο ) NRXI-、式-NRX1C ( Ο ) NRX2-、或式-OC ( Ο ) NRX1-， 在此’ RX1、及RX2係各自獨立地爲氫原子、或碳原子 數1〜6之烷基，
Rl係氫原子、碳原子數1〜6之烷基、可以式-C02R15 進行取代之碳原子數3〜6之環烷基、或可以羥基進行取代 之5員〜6員之飽和雜環基， -11 - 201124410 在此，R1如係碳原子數1〜6之烷基時，該烷基係可以 1〜5個取代基進行取代者；且該1〜5個取代基係選自羥基 、碳原子數1〜6之烷氧基、式-NRUR12、式-NRl3CORi4、 式-C02R15 、式-CONR16R17 、式-S02NR22R23 、式- NR25C02R26、式-OCOR27、及可以碳原子數1〜6之烷基進 行取代之5員〜6員之雜環基，所成群者， R1 1、R12、R16、R17、R22、及R23係各自獨立地爲， 氫原子、或可以選自羥基及碳原子數1〜6之烷氧基之1〜3 個之取代基進行取代之碳原子數1〜6之烷基；或者，R16 及R17係，可與所結合之氮原子共同地形成5員〜6員之飽 和雜環基（該飽和雜環基爲選自由羥基、碳原子數1〜6之 烷氧基、及碳原子數2〜7之烷氧基羰基所成群之1〜3個之 取代基進行取代者） R13、R14、R15 ' R25、R26、及R27係各自獨立地爲， 氫原子、或可以羥基進行取代之碳原子數1〜6之烷基， R2係碳原子數1〜6之烷基， Y係單鍵、式-CO-、式-C02-、或式-CONRY1-， 在此，RY1係氫原子、或碳原子數1〜6之烷基， R3係氫原子 '碳原子數1〜8之烷基、碳原子數3〜6之 環烷基、可以羥基進行取代之碳原子數2〜6之鏈烯基、或 4員〜6員之雜環基， 在此，R3如係碳原子數1〜8之烷基時，該烷基係選自 羥基、鹵原子、碳原子數1〜6之烷氧基、碳原子數2〜6之 烷氧基烷氧基、碳原子數3〜6之環烷基、羥基及碳原子數 -12- 201124410 1〜6之羥基烷基所成群之1〜5個之取代基進 、5員〜6員之雜環基、式-NR31R32、式 CONR34R35、式-OCOR36、式-S〇2R37、式 式-C OR4。、式-S 02NR4 1 R42、式-0 s 〇2R43、: 、及式-nr46so2r47所成群之1〜5個之取代 ，該烷基之任一個之碳原子係作爲環構成碳 子數3〜6之環烷基環、或4員〜6員之飽和雜 R31 、 R32 、 R33 、 R34 、 R35 、 R36 、 R37 、 、R41、R42、R43、R44、R45、R46、及 r47 係 氫原子、或碳原子數1〜6之烷基’ R3如係碳原子數3〜6之環烷基、或4員’ 時，該環院基、及4員〜6員之雜環基可以選 子數1〜6之烷氧基、吡啶基甲氧基、碳原子 、碳原子數1〜6之羥基烷基、及碳原子數2' 基所成群之1〜5個之取代基進行取代者。 <4>如<1>〜<3>中任一者之化合物或其 鹽，其中 X係式-C ( Ο ) NH-， R1係氫原子、碳原子數1〜6之院基、_ 進行取代之碳原子數3〜6之環烷基、或可以 之5員〜6員之飽和雜環基， 在此，R1如係碳原子數1〜6之烷基時’ 1〜5個取代基進行取代者；且該1〜5個取代 、碳原子數1〜6之烷氧基、式_NRnR12、另 行取代之苯基 -C02R33、式--NR38COR39、 式-nr44co2r45 基進行取代者 ，可形成碳原 環， R38 、 R39 、 R40 各自獨立地爲 - 6員之雜環基 自羥基、碳原 數1〜6之烷基 - 7之烷氧基羰 醫藥上容許之 5J 以式-C02R15 羥基進行取代 該烷基係可以 基係選自羥基 ;-C02R15、式- -13- 201124410 conrI6r17、式-so2nr22r23、式-NR25co2R26、及式 _ OCOR27，所成群者， RH、Rl2、R16、、r22、及r23係各自獨立地爲’ 氫原子、或可以選自羥基及碳原子數丨〜6之烷氧基之1〜3 個之取代基進行取代之碳原子數1〜6之院基， R15、R25、R26、及R27係各自獨立地爲，氫原子、或 可以羥基進行取代之碳原子數1〜6之院基。 <5>如<1>〜<3>中任一者之化合物或其醫藥上容許之 鹽，其中X係式-NHC(O) NH-、或式- 〇c(〇) NH -者。 <6>如<1>〜<3>、或<5>中任一者之化合物或其醫藥 上容許之鹽，其中 R1係碳原子數1〜6之烷基， 該院基係可以1〜5個取代基進行取代者；且該1〜5個 取代基係選自式-C〇2R15、式-CONR16R17、及可以碳原子 數1〜6之烷基進行取代之5員〜6員之雜環基，所成群者， R16、及R17係各自獨立地爲’氫原子、或可以選自羥 基及碳原子數1〜6之烷氧基之1〜3個之取代基進行取代之 碳原子數1〜6之烷基；或者，R16及R17係，可與所結合之 氮原子共同地形成5員〜6員之飽和雜環基（該飽和雜環基 爲選自由羥基、碳原子數1〜6之烷氧基、及碳原子數2〜7 之烷氧基羰基所成群之1〜3個之取代基進行取代者）， R15係氫原子、或可以羥基進行取代之碳原子數1〜6 之烷基。 <7>如<1>〜<6>中任一者之化合物或其醫藥上容許之 -14- 201124410 鹽，其中Y係單鍵者。 <8>如<1>〜<7>中任一者之化合物或其醫藥上谷s午之 鹽，其中 R3係碳原子數1〜8之烷基、碳原子數3〜6之環院基、 經羥基取代之碳原子數2〜6之鏈烯基、或4員〜6員之雜環 基， 在此，R3如係碳原子數1〜8之院基時’該院基係可以 1〜5個取代基進行取代者；且該1〜5個取代基係選自羥基 、鹵原子、碳原子數1〜6之烷氧基、碳原子數3〜6之環院 基、式-co2r33 、式-conr34r35 、式-so2r37、式-NR38COR39、及式-C〇R4Q，所成群者；該院基之任一個之 碳原子係作爲環構成碳，可形成碳原子數3〜6之環院基環 、或4員〜6員之飽和雜環， R33、R34、R35、R37、R38、R39、及 R4Q係各自獨立地 爲氫原子、或碳原子數1〜6之烷基， R3如係碳原子數3〜6之環烷基、或4員〜6員之雜環基 時，該碳原子數3〜6之環院基、及4員〜6員之雜環基可以 選自羥基、碳原子數1〜6之烷氧基、碳原子數1〜6之烷基 、碳原子數1〜6之羥基烷基、及碳原子數2〜7之烷氧基羰 基所成群之1〜5個之取代基進行取代者。 <9>如<1>~<7>中任一者之化合物或其醫藥上容許之 鹽，其中R3係經羥基取代之碳原子數1〜8之院基、或可以 羥基進行取代之4員〜6員之雜環基。 <1〇>如<1>〜<7>中任一者之化合物或其醫藥上容許 -15- 201124410 之鹽，其中R3係吡啶基。 <11>如<1>~<7>中任一者之化合物或其醫藥上容許 之鹽，其中R3係經羥基取代者。 <12> —種關節風濕、克隆（clone)病、過敏性大腸 炎、修格連氏症候群（Sj0gren’s syndrome)、多發性硬 化症、全身性紅斑性狼瘡、氣喘、過敏性皮膚炎、動脈硬 化症、對於移植器官之排斥反應、癌症、網膜症、乾癬、 變形性關節症、加齡黃斑變性症、二型糖尿病、胰島素抵 抗性、肥胖、脂肪肝（NAFLD)、非酒精性肝炎（NASH )、或高脂血症之預防劑或治療劑，其特徵係以< 1 >〜 <1 1>中任一者之化合物或其醫藥上容許之鹽作爲有效成分 者。 發明之效果 本發明化合物係具有p 13 κ r之阻礙活性。 【實施方式】 實施發明之最佳型態 本發明中，碳原子數1〜6之烷基係指具有碳原子1至6 個之直鏈狀、分枝鏈狀之烷基之意，例如有甲基、乙基、 η-丙基、異丙基、η -丁基、異丁基、tert -丁基 ' sec-丁基 、η-戊基、異戊基、新戊基、tert-戊基、n-己基等。同樣 地’碳原子數1〜8之烷基係指具有碳原子1至8個之直鏈狀 、分枝鏈狀之烷基，例如在上述取代基之外，再加上η-庚 201124410 基、η-辛基等。 碳原子數2〜6之鏈烯基係指具有碳原子2至6個之直鏈 狀、或分枝鏈狀之鏈烯基之意，例如有乙烯基、烯丙基、 1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 2 -甲基燃丙基、2 -甲基丙嫌基、4 -戊稀基等。 碳原子數3〜6之環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基 、環己基。 碳原子數1〜6之烷氧基係指具有碳原子1至6個之直鏈 狀、分枝鏈狀之烷氧基之意’例如有甲氧基、乙氧基、η-丙氧基、異丙氧基、η-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、 tert-丁氧基、n-戊氧基、η-己基氧基等。 碳原子數2〜7之烷氧基羰基係指具有碳原子1至6個之 直鏈狀或分枝鏈狀之烷氧基及羰基所成之複合形態之意， 例如有甲氧基羰基、乙氧基羰基、η-丙氧基羰基、異丙氧 基羰基、η-丁氧基羰基、異丁氧基羰基、tert_丁氧基羰基 、sec-丁氧基羰基、η-戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基、 新戊基氧基羰基等。 碳原子數2〜6之烷氧基烷氧基係指具有碳原子2至6個 之直鏈狀、分枝鏈狀之烷氧基烷氧基之意，例如有2_甲氧 基乙氧基、2 -乙氧基乙氧基、2-tert -丁氧基乙氧基、3 -甲 氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基等。 碳原子數1〜6之羥基院基係指具有碳原子1至6個之直 鏈狀、分枝鏈狀之羥基烷基之意，例如有羥基甲基、b經 基乙基、2 -經基乙基、3 -經基丙基、4_經基丁基、2 —經基 -17- 201124410 丙烷-2-基等。 5員〜6員之雜環基係指在環內含有1〜4個選自氧原子 、氮原子、硫原子之雜原子之5員〜6員，且係飽和雜環基 、芳香族雜環基、或部分飽和之芳香族雜環基之意。飽和 雜環基、或部分飽和之芳香族雜環基亦可以羰基進行取代 。例如有四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、嗎啉代基、 吡咯烷基、2 -羰基-吡咯烷基、哌啶基、1-哌啶基、哌嗪 基、1-哌嗪基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、異唑啉 基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、6-羰基-1，6-二氫吡啶基等。同樣地，4員〜6 員之雜環基係指在環內含有1〜4個選自氧原子、氮原子、 硫原子之雜原子之4員〜6員，且係飽和雜環基、芳香族雜 環基、或部分飽和之芳香族雜環基之意。飽和雜環基、或 部分飽和之芳香族雜環基亦可以羰基進行取代。例如有在 上述取代基之外，再加上氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基等 〇 4員〜6員之含氮飽和雜環基係指上述4員〜6員之飽和 雜環基中，至少在環內含有1個之氮原子之基，例如有氮 雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、1-哌啶基、哌嗪基、1-哌嗪基、嗎啉基、嗎啉代基等。 鹵原子係指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。 以「烷基之任一個之碳原子係作爲環構成碳，且形成 碳原子數3〜6之環烷基環，或4員〜6員之飽和雜環」所成 之構造，例如有（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基或（1-甲 -18- 201124410 基環丙基）甲基等。 此外，醫藥上容許之鹽係指鹼金屬類、鹼土類金屬類 、銨鹽、烷基銨鹽等之鹽、礦酸或有機酸之鹽。其等例如 有鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽鹽、鋁鹽、三乙基銨鹽鹽、醋 酸鹽、丙酸鹽、酪酸鹽、犠酸鹽、三氟醋酸鹽、順丁烯二 酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基 琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、苯甲酸鹽 、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸 鹽、對甲苯磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、天冬胺酸 鹽、麩胺酸鹽、己二酸鹽、半胱胺酸之鹽、N -乙醯基半胱 胺酸之鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、碘化 氫鹽、煙酸鹽、草酸鹽、古液酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽 、丙烯酸聚合物之鹽、羧基乙烯基聚合物之鹽等。 本發明化合物可含有多數之不對稱中心。因此，前述 化合物在以光學活性體存在之同時，可以消旋異構物存在 ，進一步亦可以存在多數之非對映異構物。前述之全部形 態皆包含於本發明之範圍內。其個別異構物可以習知之方 法，例如：藉由使用具光學活性之起始物質或中間體，在 中間體或最終生成物之製造上進行光學選擇性反應或非對 映異構物選擇性反應，或在中間體或最終生成物之製造上 使用色層分析法來進行分離等，即可能得到。進一步，本 發明化合物如形成水合物或溶劑合物時，其等亦包含於本 發明之範圍內。同樣地，本發明化合物之水合物或溶劑合 物之醫藥上容許之鹽亦包含於本發明之範圍內。 -19- 201124410 本發明化合物，例如可以下示之製造法來合成。其 般合成法中’ R1、R2、r3、RY1、χ、及¥係與前述爲相同 意義，Hal爲氯原子、溴原子或确原+，R則爲碳原子數】 〜6之烷基。 (l-d)
一般合成法1 【化2】 0 X 醯胺化 X 脫水反應 N=-R3 (1-c) HO (l-a) 步驟(1-1> h2n^r3 -► (l.b) 步驟(1-2) N-羥基脒化 ---^ Η〇.κι 縮合反應 R2 νΛ N -u k人 脫水環也反應 步驟（1-3) 步驟（1-4)
O-h) 脫水反應 ---N=—R 步驟(1-6> - R (1-C) 氰基化
Hal-R3 -► N=-R3 步驟(1·5> (1-g) (1-c) H-R3 (1-i) N=-Hal 步驟（1-7) N=-R3 (1-c) 步驟（1-1):在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、 二氯甲烷、氯仿等之鹵系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族 烴系溶劑、或Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等之 非質子性極性溶劑中，使化合物1 - a在三乙基胺、吡啶等 鹼之存在下，或不存在下，藉由使與氯化銨鹽、及二環己 基碳化二亞胺（DCC) 、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基 碳化二亞胺（EDC)鹽酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷 鱗六氟磷酸鹽（PyBOP (註冊商標））等縮合劑進行反 -20- 201124410 應，即可製造化合物l-b。亦可使化合物i-a與N，N，-羯基 二咪哩（CDI)進行反應，進一步再使氛反應，而製得i_b 〇 步驟（1 -2 ):在四氬呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、 二氯甲烷、氯仿等之鹵系溶劑、或甲苯、二甲苯等之芳香 族烴系溶劑中，三乙基胺、吡啶等之鹼存在下，或不存在 下，藉由在化合物Ι-b上使三氯氧磷、三氟醋酸無水物、 氯化亞硫醯、三氟甲院磺酸無水物、五氧化二磷、P —甲苯 擴酿氯、氰尿醯氯、甲氧基親基氨磺醯）三乙基錢鹽氫 氧化物分子內鹽（Burgess試劑）等脫水劑發生反應，即 可製得化合物1-c。 步驟（1-3):在水、甲醇、乙醇等之醇系溶劑、或 四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑中，藉由使化合物1-c與 羥基胺水溶液、或羥基胺鹽酸鹽及碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無機 鹼所得之羥基胺水溶液進行反應，即可製得化合物1 -d。 步驟（1 -4 ):在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、 二氯甲烷、氯仿等之鹵系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族 烴系溶劑、或N，N-二甲基甲醯胺、n，N-二甲基乙醯胺等之 非質子性極性溶劑中，且化合物1 -d與化合物1 -e在三乙基 胺、吡啶等鹼之存在下，或不存在下，藉由使二環己基碳 化二亞胺（DCC) 、：1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化 二亞胺（EDC)鹽酸鹽、苯并三唑-〗·基氧基三吡咯烷鐄 六氟磷酸鹽（PyBOP (註冊商標））等縮合劑，及視需要 -21 - 201124410 1-羥基苯并三唑1水合物（H0Bt)等之添加物進行反應， 並在分子舖（Molecular Sieves)等添加物之存在下，或 不存在下，加熱攪拌’即可製得本發明化合物^^ 步驟（1-5 ):在N，N-二甲基甲醯胺、N，N_ =甲基乙 醯胺、一甲基亞颯等之非質子性極性溶劑、水、乙腈、或 甲醇 '乙醇等之醇系溶劑中，藉由在化合物l _g上使氰化 鈉、或氰化鉀進行反應，即可製得化合物1 _ c。 步驟（1 -6 ):在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、 二氯甲烷、氯仿等之鹵系溶劑、或甲苯、二甲苯等之芳香 族烴系溶劑中’三乙基胺、卩比陡等驗之存在下，或不存在 下，藉由在化合物Ι-h上使三氯氧磷、三氟醋酸無水物、 氯化亞硫醯 '三氟甲烷磺酸無水物、五氧化二磷、P-甲苯 磺醯氯、氰尿醯氯、（甲氧基羰基氨磺醯）三乙基銨鹽 氫氧化物分子內鹽（Burgess試劑）等脫水劑進行反應， 即可製得化合物1-c。 步驟（1-7) R3如係4員〜6員之含氮飽和雜環基時， 亦可在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿 等之鹵系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、或 N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等之非質子性極性 溶劑中，藉由使化合物Ι-i在三乙基胺、吡啶等鹼之存在 下，或不存在下，與氯化氰、溴化氰等進行反應，而製得 化合物1 - c。 -22- 201124410 一般合 【化3】
N^-NH RY1 (2-a) 成法2 R2
R3 還原性胺基化 步驟（2-4) (2-k)
(2-d) 步驟（ 四氫呋喃、 羥基胺水溶 碳酸鈉、碳 鹼所得到之 Ο 步驟（ 甲醇、乙醇 甲基乙醯胺 使乙氧基鈉 反應混合物 2-1 ):在水、甲醇、乙醇等之醇系溶劑、或 二噁烷等之醚系溶劑中，藉由使化合物2-a與 液，或羥基胺鹽酸鹽與碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無機 羥基胺水溶液進行反應，即可製得化合物2 -b 2-2 ):在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、 等之醇系溶劑、或Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N，N-二 等之非質子性極性溶劑中，藉由在化合物2-b 、tert-丁氧基鉀、氫化鈉等鹼產生反應，並在 上加入化合物2-c，加熱，即可製得本發明化 合物2 - d。 -23- 201124410 步驟（2-3 ):在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、 二氯甲烷、氯仿等之鹵系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族 烴系溶劑、或N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等之 非質子性極性溶劑中，藉由在三乙基胺、吡啶等之鹼存在 下，或不存在下’使化合物2-d與化合物2-e、或化合物2-g 產生反應，即可製得本發明化合物2-h、或本發明化合物 2-i。 在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿 等之鹵系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、或 Ν，Ν·二甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺等之非質子性極性 溶劑中，藉由使化合物2-d與化合物2-f在三乙基胺、吡啶 等之鹼存在下’或不存在下，與二環己基碳化二亞胺（ DCC) 、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺（ EDC )鹽酸鹽、苯并三唑-丨_基氧基三吡咯烷鱗六氟磷酸 鹽（PyB〇p (註冊商標））等縮合劑、及視需要羥基苯 并三哩1水合物（HOBt)等添加物進行反應，加熱攪拌， 即可製得本發明化合物2 -h。 步驟（2-4 ):在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、 二氯甲烷、氯仿等之鹵系溶劑、甲醇、乙醇等之醇系溶劑 、或乙腈中，並在醋酸、三氟醋酸等之羧酸存在下，或不 存在下’藉由在化合物2-d與化合物2-j之混合物上使氰基 硼氫化鈉、或氫化三乙酸基硼鈉產生反應，即可製得本發 明化合物2 · k 一般合成法3 -24- 201124410 【化4】
步驟（3 · 1 ):在水、甲醇、乙醇等之醇系溶劑、或 四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑中，使化合物3 - a與羥基 胺水溶液、或羥基胺鹽酸鹽與碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸 鈉、碳酸鉀 '氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等之無機鹼 所得之羥基胺水溶液進行反應，即可製得化合物3 -b。 步驟（3-2):根據 Tetrahedron Lett. ,2007,48,2231 所 記載之製造方法，在化合物3 -b上加入化合物3 - c，再加熱 ，即可製得化合物3-d。又化合物3-c上之R係以tert-丁基 爲理想。 步驟（3 - 3 ):在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等之鹵系溶劑、或水 '醋酸等 之質子性極性溶劑中，使四-n _ 丁基銨鹽三溴化物、N -氯 琥珀醯醯亞胺、Ν -溴琥珀醯醯亞胺、溴、溴化銅（11 )等 之鹵化試劑產生反應，即可製得化合物3 - e。 步驟（3 -4 ):在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、 —氯甲烷、氯仿等之鹵系溶劑、.甲苯、二甲苯等之芳香族 烴系溶劑、或N，N-二甲基甲醯胺、N，N•二甲基乙醯胺等之 非質子性極性溶劑中，藉由化合物3 _ e在三乙基胺、吡啶 等之驗存在下’或不存在下，使化合物3-f產生反應，即 -25- 201124410 可製得本發明化合物3 - g。 步驟（3-5):在水、甲醇、乙醇等之醇系溶劑、或 四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、或N，N-二甲基甲醯胺、 N，N -二甲基乙醯胺等之非質子性極性溶劑中，並在化合物 3-g上使化合物3-h產生反應，即可製得本發明化合物3-i。 一般合成法4 【化5
加水分解 步驟(4-1 > (4-a)
(4-b)
縮合反颦 步驟(4·2>
步驟（4-1):在水、甲醇、乙醇等之醇系溶劑、或 四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑中，藉由使化合物4-a在 利用鹽酸等之礦酸、或氫氧化鈉、氫氧化鉀等之無機鹼而 進行加水分解，即可製得本發明化合物4-b。 步驟（4-2 ):在四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、 二氯甲烷、氯仿等之鹵系溶劑 '或甲苯、二甲苯等之芳香 族烴系溶劑中’三乙基胺、吡啶等之鹼存在下，或不存在 下’使化合物4-b與各種醯基氯化物類、磺醯氯類、氯甲 酸酯類、或異氰酸酯類進行反應，即可製得本發明化合物 4-c。又在三乙基胺、吡啶等鹼之存在下或不存在下，藉 由使用DCC、EDC鹽酸鹽、PyBOP等之縮合劑、HOBtl水 合物等之添加物，使化合物4-b與各種羧酸類產生反應， 即可製得本發明化合物4 - c。或者，亦可使本發明化合物 4-b與N，N’-羰基二咪唑（CDI )進行反應，再進一步使各 -26- 201124410 種胺類、或醇類產生反應，即可製得本發明化合物4-c。 在此，反應可在-78 °C起至反應所使用之溶劑沸點之 範圍，選擇適切之溫度，而在常溫、加壓下，微波照射下 等實施。 在將本發明之化合物作爲醫藥使用時，可將本發明之 化合物添加常用之賦形劑、增量劑、pH調節劑、溶解劑 等’再以常用之製劑技術調製成錠劑、顆粒劑、九劑、膠 囊劑、粉劑、液劑、懸濁劑、注射劑等，而經口或以注射 劑、塗布劑來進行投予。 本發明之化合物，對於成人之患者而言，係每日1次 或分數次，而投予0.01〜100mg/kg。該投予量可根據疾病 之種類、患者之年齡、體重、症狀等而適宜地進行增減。 以下，爲更詳細地說明本發明化合物起見，茲舉出實 施例及試驗例。在實施例中，c D I係N , N，-羰基二咪唑； EDC係1- ( 3-二甲基胺基丙基）-3_乙基碳化二亞胺； HOBt係1-羥基苯并三唑；Burgess試劑係（甲氧基羰基氨 磺醯）三乙基銨鹽氫氧化物分子內鹽；Dess-Martin試 劑係三乙酸基-1,1—二氫-丨，2_苯并碘氧雜戊環_3 ( 1H )-酮；TBAF則係四n-丁基銨鹽氟化物。 此外’在NMR資料中，以[]所表示之化學轉移（ chemical shift)，係在肟構造之ε及ζ之異構物之中，由 微量成分所衍生者；又在[]之前所記載之化學轉移則係由 主要成分所衍生者。 -27- 201124410 [實施例] 實施例1〜54、 56〜69、 71、 73〜77、 79〜 95、97〜114 ’皆依與—般合成法1所示方法爲同 來加以合成。實施例55、70、72、78' 90〜91、 與一般合成法3所示方法爲同樣之方法進行合成 115〜176係與一般合成法丨及4之組合方法爲同樣 合成。以下’就使用一般合成法1之合成例，來 例1、實施例2、實施例3、實施例3丨、實施例84 87;就使用一般合成法3之合成例，來說明實施 施例72 ;就組合了一般合成法1及4之合成例，來 例115、實施例117、實施例129之製造方法，其 細情形。 一般合成法1之合成例 [實施例1] N-{4-甲基- 5-[3-(吡啶-3-基）-1，2,4-噁二 1，3-噻唑-2-基}乙醯醯胺 (1)在2-胺基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基（3, 醇溶液（1 00ml )中，加入1 M-氫氧化鈉水溶 '液 ，於室溫下攪拌26小時。將溶劑餾去後，於冰& 酸（p Η = 5 )。加水，再濾取攪拌後之結晶。將 洗淨，而製得無色固體之2-胺基-4-甲基-噻嗤_ 2.5g)。 1H NMR ( 200 MHz，DMSO-d6 ) d ppm 2.35 { 89、92 〜 樣之方法 96，則依 。實施例 之方法來 說明實施 、實施例 例5 5、實 說明實施 各自之詳 唑-5-基]- 〇g)之乙 (50ml) 下加入醋 結晶以水 5-羧酸（ ；s, 3 Η ) -28- 201124410 7.57 ( s, 2 Η ) (2 )在實施例1- ( 1 )所得到之化合物（5 00mg )之 四氫呋喃懸浮液（20ml )中，於冰冷下加入三乙基胺（ 1.3ml)、氯化乙醯基（0.6ml)，再於室溫下攪拌1小時 。於反應混合物中加入四氫呋喃（2 0 m 1 )，室溫攪拌2 1小 時。減壓下將溶劑餾去，於殘渣中加入水，再於室溫下攪 拌1小時。濾取所得到之結晶後，以水洗淨，而製得無色 固體之2 -乙醯醯胺_4 -甲基噻唑-5-羧酸（ 585mg)。 'H NMR ( 200 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 ( s, 3 H) 2.52 ( s, 3 H ) 12.35( brs, 1 H ) (3 )在3-氰基吡啶之甲醇（l〇ml )-水（10ml )混合 液中，加入羥基胺鹽酸鹽（1 . 3 g )、碳酸鈉（2.0g )，於 1 〇〇 °C下攪拌2.5小時。將溶劑於減壓下加以餾去後，在殘 渣中加入水，以四氫呋喃萃取，並將有機層以飽和食鹽水 加以洗淨。將有機層以硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下餾去 溶劑，而製得無色油狀物之N ’ -羥基吡啶-3 -酸甲亞胺醯胺 (1 · 3 g )。 'H NMR ( 200 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.98 ( brs, 2 H )7.31-7.45 [7.45-7.56] ( m, 1 H) 7.95-8.08 [8.14-8.26] (m, 1 H ) 8.5 0- 8.62 [ 8.6 5 -8.74] ( m, 1 H) 8.80-8.90 [ 8.99-9.05] ( m，1 H ) 9.84 ( s，1 H)。 (4 )在實施例1 - ( 2 )得到之化合物（7 2 m g )、實施 例1 - ( 3 )得到之化合物（4 5 m g ) 、E D C鹽酸鹽（7 6 m g ) 、HOBtl水合物（54mg)之N，N -二甲基甲醯胺溶液（3ml -29- 201124410 )中，加入三乙基胺（〇_lml )，於室溫下攪拌25小時》 反應混合物中加入水，以醋酸乙酯萃取，再將有機層以飽 和食鹽水加以洗淨。將有機層以硫酸鎂加以乾燥後，減壓 下餾去溶劑。於殘渣中加入甲苯（5ml ) ，130°C下攪拌7 小時。然後在反應混合物中加入N，N-二甲基甲醯胺（2ml )，1 3 0 °C下攪拌1 8小時。減壓下餾去溶劑後，將殘渣以 氯仿-甲醇加以洗淨，即可製得無色固體之標題化合物（ 22mg)。 [實施例2 ] N-[5- ( 3-tert-丁基-1，2,4-噁二唑-5-基）-4 -甲基-1，3-噻唑-2-基]乙醯醯胺 (1 )使用三甲基乙腈（2_5g)，與實施例1- ( 3 )同 樣地進操作，而製得無色固體之Ν’-羥基-2,2-二甲基丙烷 醯亞胺醯胺（1.9g)。 'H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.19 ( s, 9 H) 4.55 ( brs, 2 H) 8.63 ( brs, 1 H)。 (2 )使用實施例2- ( 1 )所得到之化合物（242mg ) ，與實施例1 - ( 4 )同樣地進行操作，而得到無色固體之 標題化合物（1 6 m g )。 [實施例3] N-{4 -甲基-5-[3-(嘧啶-5-基）-l,2,4-噁二唑-5-基]-l，3-噻唑-2-基}乙醯醯胺 -30- 201124410 (1 )使用5 -氰基嘧啶（1 · 0 g )，與實施例1 - ( 3 )同 樣地進行操作，而得到淡黃色固體之N ’ -羥基嘧啶-5 -酸甲 亞胺醯胺（1.3g)。 *H NMR ( 2 00 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.13 ( s, 2 H) 9.02 (s, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H) 〇 (2 )將實施例3 - ( 1 )得到之化合物（2 0 0 m g )、實 施例1- ( 2 )得到之化合物（319mg ) 、EDC鹽酸鹽（ 3 3 4mg ) 、HOBtl水合物（ 235mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺 溶液（1 5ml )，在室溫下攪拌1 5小時。在反應混合物中加 入水，以氯仿-甲醇、四氫呋喃萃取，再將有機層以飽和 食鹽水洗淨。將有機層以硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶 劑。在殘渣中加入甲苯（20ml) 、N，N-二甲基甲醯胺（ 5ml)，於130°C下攪拌16小時。減壓下餾去溶劑，將殘渣 以氯仿加以洗淨。粗生成物以管柱色層分析法（矽凝膠6 0 (酸性OH型、關東化學）、甲醇/氯仿=0〜5% )進行純 化後，所得到之固體另以氯仿洗淨，即可製得無色固體之 標題化合物（8 3 m g )。 [實施例3 1 ] 1^-{5-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基）-1，2,4-噁二唑-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙醯醯胺 (1)在3-溴-2,2-二甲基丙烷-1-醇（2.lg)之二甲基 亞颯溶液（20ml)中，加入氰化鈉（ 902mg)，於氮氣環 境下，1 00 °C下攪拌1 〇小時。於反應混合物中加入水，以 -31 - 201124410 四氫呋喃進行萃取，再將有機層以飽和食鹽水洗淨。有機 層以硫酸鈉加以乾燥後，減壓下餾去溶劑，而製得淡黃色 油狀物之4-羥基-3,3-二甲基丁腈（1,5£)。 'H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.07( s, 6 Η ) 2.37 ( s, 2 Η ) 3.45 ( s, 2 Η )。 (2 )在實施例3 1 - ( 1 )所得到之化合物（1 .5g )之 四氫呋喃溶液（50ml )中，加入tert-丁基二甲基氯矽烷（ 1.5g)、咪唑（1.5g)，於氮氣環境下，室溫下攪拌30分 。在反應混合物中加入水，以醋酸乙酯萃取，有機層再以 飽和食鹽水加以洗淨。將有機層以硫酸鎂進行乾燥後，減 壓下餾去溶劑。再將殘渣以管柱色層分析法（矽凝膠60 ( 酸性OH型、關東化學）、醋酸乙酯/n-己烷=5%)進行純 化，而製得無色油狀物之4- { [tert-丁基（二甲基）甲矽 烷基]氧基}-3,3·二甲基丁腈（1.9g)。 'H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 0.05 ( s, 6 H ) 0.90 ( s, 9 H ) 1.03 ( s, 6 H )。 (3 )使用實施例3 1 - ( 2 )所得到之化合物（1 .9g ) ，與實施例1 - ( 3 )同樣地進行操作，而製得無色油狀物 之4-丨[tert-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基} -Ν’-羥基-3,3-二甲基丁烷醯亞胺醯胺（1581^)。 'Η NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 0.10 ( s，6 Η) 0.91 (s，9 Η) 2.08 (s，2 H) 3.37(s，2 Η) 4.88 (brs, 2 H )。 (4 )在實施例3 1 - ( 3 )所得到之化合物（1 55mg )之 •32- 201124410 N，N -二甲基乙醯胺溶液（3 m丨）中，加入實施例1 _ ( 2 )所 得到之化合物（143mg ) 、EDC鹽酸鹽（I37mg )，於氮 氣環境下’室溫下攪拌1 〇小時。在反應混合物中加入分子 篩（Molecular Sieves) ( 4 A ' 1 3 1 mg )，於氮氣環境下 ，120°C下攪拌4小時。在反應混合物中加入TBAF( 1M -四 氫呋喃溶液、9 3 3 m g )，於氮氣環境下，8 0 °C下攪拌6小 時。於反應混合物中加入水，以四氫呋喃進行萃取，再將 有機層以飽和食鹽水進行洗淨。有機層以硫酸鎂加以乾燥 後，減壓下餾去溶劑。再將殘渣以管柱色層分析法（酸性 OH型矽凝膠（關東化學、矽凝膠60N)、甲醇/氯仿=10% )進行純化。所得到之固體另以管柱色層分析法（NH型 矽凝膠（NH-DM1020、富士 SERIAL)、甲醇/氯仿=0〜 5% )進行純化，而製得無色固體之標題化合物（23mg ) [實施例84] 1{5-[3-(2-甲氧基-2-甲基丙基）-1,2,4-噁二唑-5-基 ]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙醯醯胺 (1 )在3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇（3.3g )之氯仿溶液 (3 5ml )中，冰冷狀態下，加入Dess-Martin試劑（1 5.0g )，室溫下攪拌5小時。於反應混合物中加入氯仿，再將 有機層以20wt%硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液 、飽和食鹽水加以洗淨。有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓下 將溶劑餾去，而製得含有3 -甲氧基-3 -甲基丁醇之粗生成 -33- 201124410 物。在所得到之粗生成物之吡啶溶液（3 0ml )中，於冰冷 狀態下，加入羥基胺鹽酸鹽（3.5g)，再於氮氣環境下， 室溫下攪拌一晚。在反應混合物中加入醋酸乙酯，並將有 機層以水、1 M-鹽酸水溶液、飽和食鹽水加以洗淨。另將 有機層以硫酸鎂進行乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣以管 柱色層分析法（KP-Sil、Biotage、醋酸乙酯/η-己烷=10 〜5 0%)進行純化，而製得無色油狀物之（N-羥基-3-甲氧 基-3-甲基丁烷-1-亞胺（1.4g)。 'H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.2 1 [1.24] ( s, 6 Η) 2.37 [2.60] ( d, J = 6.6 Hz, 2 H) 3.22 ( s, 3 H ) 7.48 [6.90] ( t, J = 6.6 Hz, 1 H )。 (2 )在實施例84- ( 1 )所得到之化合物（1.4g)之 四氫呋喃溶液（25ml)中，加入Burgess試劑（3.8g)， 於氮氣環境下，室溫下攪拌1小時。再將反應混合物於減 壓下濃縮，於殘渣上加入乙醇（20ml ) 、50%羥基胺水溶 液（1 . 3 g ) ，7 0 °C下攪拌2.5小時。另在反應混合物中加 入5 0%羥基胺水溶液（1.3g) ，70°C下攪拌1.5小時。反應 混合物於減壓下進行濃縮，再將殘渣以管柱色層分析法（ SNAP KP-NH、Biotage、甲醇/氯仿=〇〜10%)進行純化 ，而製得綠色油狀物之Ν’-羥基-3-甲氧基-3-甲基丁烷醯亞 胺醯胺（〇.93g)。 'H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.22( s, 6 H) 2.27 ( s, 2 H) 3.24 ( s, 3 H) 5.09 (brs, 2 H)。 (3 )使用實施例84- ( 2 )所得到之化合物（0.93 g) -34- 201124410 、實施例1 - ( 2 )所得到之化合物（1 . 3 g ) ’並與實施例 3 1 - ( 4 )同樣地進行操作，而製得無色固體之標題化合物 (42mg)。 [實施例87] 1{4-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基）-1，2,4-噁二唑-5-基]-1 , 3 -噻唑-2 -基}乙醯醯胺 在嗎啉（1 .0g )之氯仿溶液（20ml )中，冰冷下，加 入三乙基胺（3.2ml )、溴化氰（1.6g )，於室溫下攪拌 一晚。在反應混合物中加入水’以氯仿萃取，再將有機層 以飽和食鹽水加以洗淨。將有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓 下餾去溶劑，而製得含有嗎琳_4-腈之粗生成物。在所得 到之粗生成物之甲醇溶液（1 5ml )中，加入三乙基胺（ 4.8ml )、羥基胺鹽酸鹽（1.6g)，於室溫下攪拌4小時。 減壓下餾去溶劑，將殘渣以管柱色層分析法（KP-Sil、 Biotage、甲醇/氯仿=0〜10% )進行純化，而製得含有 Ν’-羥基嗎啉-4-酸甲亞胺醯胺之粗純化物。在所得到之粗 純化物之Ν，Ν-二甲基甲醯胺溶液（2〇ml )中，加入實施例 1- ( 2 )所得到之化合物（2.3g ) 、EDC鹽酸鹽（2.7g )， 在氮氣環境下，室溫下攪拌2小時。將反應混合物於1 〇(TC 下攪拌3小時。減壓下餾去溶劑，再將殘渣以管柱色層分 析法（KP-Sil、Biotage、甲醇 /氯仿=〇〜l〇%)、（KP-ΝΗ、Biotage、甲醇/氯仿=0〜5% )進行純化，而製得無 色固體之標題化合物（247mg)。 -35- 201124410 一般合成法3之合成例 [實施例5 5 ] 乙基 5_[2_ (乙醯基胺基）-4 -甲基-1，3 -噻唑-5 -基]-1，2,4-噁二唑-3_羧酸酯 (1)使用氰基甲酸乙基（5_0g)，與實施例1-(3) 進行同樣之操作，而製得無色固體之乙基 2-胺基（羥基 亞胺基）乙酸酯（4.6g)。 *H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.36 ( t, J = 7.〇 Hz, 3 H) 4.34 ( q, J = 7.0 Hz, 2 H) 5.09 ( brs, 2 H )8.22 ( brs，1 H )。 (2 )在實施例55- ( 1 )所得到之化合物（500mg)中 ’加入乙醯醋酸tert-丁基（1 .3ml ) ，120。(：下攪拌6小時 。以管柱色層分析法（KP-Sil、Biotage、醋酸乙酯/η-己 烷=20〜70% )進行純化，而製得黃色固體之乙基 5-( 2-羰基丙基）-1，2,4-噁二唑-3-羧酸酯（ 344mg)。 *H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.45( t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.34 ( s, 3 H) 4.17 ( s, 2 H) 4.52 ( q, J = 7.2 Hz, 2 H )。 (3 )在實施例5 5 - ( 2 )所得到之化合物（1 42mg ) 之四氫呋喃溶液（5 ml)中，加入四η-丁基銨鹽三溴化物 (3 63mg)，室溫下攪拌3小時。在反應混合物中加入四η_ 丁基銨鹽三溴化物（1 74mg ) ’室溫下攪拌3小時。加入 N-乙醯基硫脲（89mg ) ，70°C下攪拌1 6小時。在反應混 -36- 201124410 合物中加入水，以醋酸乙酯萃取’再將有機層以飽和食鹽 水加以洗淨。將有機層以硫酸鎂進行乾燥後’減壓下餾去 溶劑。將殘渣以管柱色層分析法（KP_NH、Biotage、醋酸 乙酯/η -己烷=50〜99%)進行純化’而製得無色固體之標 題化合物（2 7 m g )。 [實施例72] N-{4-甲基- 5-[3·(嗎啉-4-基羰基）-1，2,4-噁二唑-5-基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯醯胺 在實施例55- ( 3 )所得到之化合物（l〇〇mg )之乙醇 懸浮液（5ml )中，加入嗎啉（〇.6ml ) ’ 8(TC下攪拌丨7小 時。減壓下餾去溶劑後，將殘渣以管柱色層分析法（KP -Sil、Biotage、醋酸乙酯/η-己烷=20〜99°/。）進行純化’ 而製得無色固體之標題化合物（71mg)。 一般合成法1及4之組合之合成例 [實施例1 1 5 ] 2 -甲基-N - { 4 -甲基-5 - [ 3 -(吡啶-3 -基）-1 , 2,4 -噁二唑-5-基]-1,3-噻唑-2-基}丙烷醯胺 (1 )使用實施例1 - ( 1 )所得到之化合物（6.3g )、 實施例1 · ( 3 )所得到之化合物（5.0g )，進行與實施例3 _ (2)同樣之操作，而製得黃色固體之4-甲基-5-[3- ( 口比 啶-3 -基）-1 , 2,4 -噁二唑-5 -基]-1 , 3 -噻唑-2 -胺（3 . 5 g )。 'H NMR ( 600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.58 ( s, 3 H ) -37- 201124410 7.56-7.65 (m, 1 Η) 8.10 (s, 2 Η) 8.33-8.40 (m, 1 Η) 8.75-8.82 (m, 1 Η) 9.13-9.20 (m，1 H)。 (2)在實施例115- ( 1)所得到之化合物（50mg)之 氯仿懸浮液（3ml )中，加入異丁醯氯（〇.〇3ml )、吡啶 (lml )，65 °C下攪拌7小時。在反應混合物中加入水，以 氯仿-甲醇進行萃取，再將有機層以飽和食鹽水洗淨。將 有機層以硫酸鎂加以乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣以 管柱色層分析法（矽凝膠60 (酸性OH型、關東化學）、 甲醇/氯仿=0〜5 % )進行純化。所得到之固體以氯仿洗淨 ，而製得淡茶色固體之標題化合物（22mg)。 [實施例1 1 7 ] tert -丁基 N- ( {4 -甲基-5-[3-(吡啶-3 -基）-1，2,4 -噁 二唑-5·基]-1，3-噻唑-2-基}胺基甲醯）-/S-丙胺酸酯 在實施例1 15- ( 1 )所得到之化合物（500mg)之氯仿 懸浮液（20ml)中，加入 CDI( 469mg)、吡啶（0.31ml )，80 °C下攪拌16小時。於反應混合物中加入/3 -丙胺酸-tert-丁基酯鹽酸鹽（ 877mg)、吡啶（0.47ml) 、：N，N-二 甲基甲醯胺（5ml ) ，80°C下攪拌3小時。減壓下餾去溶劑 後，將殘渣以管柱色層分析法（NH型矽凝膠（NH-DM1020、富士 SERIAL)、醋酸乙酯/η-己烷=50 〜99 %、 甲醇/氯仿=〇〜5% )進行純化，而製得淡黃色固體之標題 化合物（1.2g)。 -38 · 201124410 [實施例129] t ert - 丁基 3 - [ ( {4 -甲基-5 - [ 3 -(吡啶-3 -基）· 1，2，4 -囉 二唑-5-基]-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯）氧基]丙酸酯 使用實施例1 15- ( 1 )所得到之化合物（l〇〇mg) 、3_ 羥基丙酸tert-丁基（1.5ml )，進行與實施例1 1 7同樣之操 作，而製得無色固體之標題化合物（101 mg)。 以下係將實施例1至1 13之構造式及NMR値表示於表1 〜11之中。該等表中，Y之欄被記載爲「-」之化合物，係 表示Y爲單鍵者。
-39- 201124410 【表1】 實施例 Y R3 'Η NMR (d ppm) 1 — (600 MHz, DMSO-c/6) 2.22 (s, 3 H) 2.74 (ss 3 H) 7.40 -7.79 (m, 1 H) 8.24 - 8.52 (m, 1 H) 8.66 - 8.89 (m, 1 H) 9.07-9.31 (m, 1 H) 12.75 (brs, ϊ H) 2 一 (200 MHz, CHLOROFORM-^6) 1.41 (s, 9 H) 2.30 (s, 3 H)2.72 (s,3H)9.1I (brs5 1 H) 3 — (200 MHz, DMSO-rf6) 2.22 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 9.40 (s, 2 H) 9.42 (s, 1 H) 12.72 (brs, 1 H) 4 — (200 MHz, DMSO-rf6) 2.21 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.01 (dd，J=8.4, 0.8 Hz, 1 H) 8.26 (dd，7=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 8.82 (d,J=2.2 Hz, 1 H) 12.49 - 12.87 (brs, 1 H) 5 — (200 MHz, DMSO-^6) 2.21 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 7.25 (d, 7=8.8 Hz, 2 H) 7.40 - 7.50 (m, 1 H) 7.86 -8.05 (m, 3 H) 8.56 (brs, 1 H) 8.72 (brs, 1 H) 12.69 (brs, 1 H) 6 — (600 MHz, DMSO-c/6) 2.22 (s5 3 H) 2.71 (s5 3 H) 2.80 (s, 3 H) 7.45 (dd,y=7.8,4.6 Hz, 1 H) 8.30 - 8.34 (m, 1 H) 8.64 (dds J=4.6, 1.8 Hz, 1 H) 12.74 (brs, 1 H) 7 — (200 MHz, DMSO-rf6) 2.22 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 7.52 -7.64 (m, 3 H) 8.00 - 8.10 (m, 2 H) 12.72 (brs, 1 H) 8 — (200 MHz, DMSO-i/6) 2.17 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 4.18 (s, 2 H) 7.38 (ddd, J=7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1 H) 7_77 (m, J=7.9 Hz, 1 H) 8.48 (dd, 7=4.8, 1.7 Hz, 1 H) 8.59 (d, J^\.7 Hz, 1 H) 9 — ，Ό (200 MHz, CHLOROFORM-rf) 1.19 - 2.14 (m, 10 H) 2.30 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.84 (tt, J=\ 1.2, 3.6 Hz, 1 H) 9.83 (brs, 1 H) 10 — (200 MHz, DMSO-rf6) 2.22 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 7.57 -7.69 (m, 1 H) 7.96 - 8.19 (m, 2 H) 8.75 - 8.83 (m, 1 H) 12.73 (brs,2H) 11 — (200 MHz, DMSO-rf6) 2.22 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 7.94 -8.01 (m,2H) 8.82 (ds 7=5.7 Hz,2H) 12.74 (brs, 1 H) -40- 201124410 【表2 實施例 Y R3 'HNMR (d ppm) 12 — N (200 MHz, DMSO-rf6) 2.20 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.03 -3.12 (m, 4 H) 7.25 - 7.37 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 8.32 - 8.58 (m, 2 H) 12.67 (brs, 1 H) 13 — (200 MHz, DMSO-i/6) 2.20 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.86 (t, 7=6.2 Hz, 2 H) 3.79 (brt, J=6.2 Hz, 2 H) 4.82 (brs, 1 H) 12.70 (brs, 1 H) 14 一 N (200 MHz, DMSO-rf6) 2.22 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 7.48 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 15 — ’ττ Ν (200 MHz, DMSO-rf6) 2.21 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 8.12 - 8.23 (m, 1 H) 8.58 - 8.67 (m, 1 H) 8.99 (m, 1 H) 12.71 (brs, 1 H) 16 — ? Ν (200 MHz, DMSO-J6) 2.21 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 7.22 (dd, 7=7.5, 4.8 Hz, 1 H) 8.33 - 8.42 (m, 2 H) 12.72 (brs, 1 H) 17 — (200 MHz, DMSO-c/6) 2.21 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 7.47 (d，·7=8.0 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=8.0, 2.2 Hz，1 H) 9.05 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.73 (brs, 1 H) 18 一 (200 MHz, CHLOROFORM-^) 1.65 - 2.19 (m, 8 H) 2.30 (s, 3 H)2.73 (s? 3 H) 3.15 -3.36 (m, 1 H) 10.05 (brs, 1 H) 19 一 (600 MHz, DMSO-i/6) 2.21 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 4.11 (q, 7=10.9 Hz, 2 H) 12.73 (brs, 1 H) 20 — (200 MHz, CHLOROFORM-J) 1.03 (d, 7=7.0 Hz, 6 H) 2.19 (m, 1H) 2.27 (s5 3 H) 2.64 (d,J=7.0 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3H)9.61(brs，lH) 21 — (200 MHz, DMSO-^6) 2.22 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 4.61 (d, J=5.7 Hz，2 H) 5.39 (t,，=5·7 Hz，] H) 7.47 - 7.58 (m，2 H) 7.86 - 7.97 (m，1 H) 8.00 - 8.06 (m，1 H) 12.71 (brs，】 H) 22 一 (200 MHz, CHLOROFORM-J) 2.30 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.40 (s, 3 H) 3.83 (t, 7=6.6 Hz, 2 H) 9.56 (brs, 1 H) -41 - 201124410 【表3】 實施例 Y R3 'η NMR (d ppm) 23 _ "0 (200 MHz, DMSO-rf6) 2.22 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 8.84 -8.91 (m, 2 H) 9.27 - 9.31 (m, 1 H) 12.74 (brs, 1 H) 24 — (200 MHz, DMSO-rf6) 2.21 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 3.22 (s, 3H) 4.89 (s, 2 H) 12.73 (brs, 1 H) 25 — ’Ό^η (600 MHz, DMSO-rf6) 2.22 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 5.36 (1,7=5.7 Hz, 1 H) 7.53 (d, 7=8.3 Hz, 2 H) 7.98 -8.05 (m, 2 H) 12.71 (brs, 1 H) 26 一 /νο (200 MHz, CHLOROFORM-rf) 1.95-2.55 (s, 6 H) 2.31 (s, 3H) 2.75 (s, 3 H) 3.70 (quin, J=8.5 Hz, 1 H) 10.05 (brs, 1 H) 27 一 (600 MHz, DMSO-i/6) 2.21 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 6.91 -7.04 (m, 1 H) 7.30 - 7.54 (m, 3 H) 9.85. (s, 1 Η) 12.71 (brs, 1H) 28 — (600 MHz, DMSO-i/6) 2.22 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 2.83 (t, 7=6.7 Hz, 2 H) 3.63 - 3.70 (m, 2 H) 4.68 (t, 7=5.3 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 2 H) 7.86 - 7.93 (m, 2 Η) 12.71 (brs, I H) 29 一 .OH (600 MHz, DMSO-i/6) 2.22 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 4.87 (s, 2 H) 5.31 (t,J=5.3 Hz, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H)7.58-7.65 (m, 1 H) 7.71 - 7.85 (m, 1 H) 7.93 - 8.05 (m, 1 H) 12.71 (brs, 1 H) 30 — A^\^〇v^ 0 (200 MHz, CHLOROFORM-rf) 2.02 - 2.10 (m, 3 H) 2.07 -2.22 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 2.88 (t, 7=7.0 Hz, 2 H) 4.19 (t, 7=7.0 Hz, 2 H) 9.83 (brs, 1 H) 31 — /Ο〇0Η (200 MHz, CHLOROFORM-^) 1.03 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 2.77 (s, 2 H) 2.90 (t, 7=6.8 Hz, 1 H) 3.40 (d, J=6.8Hz,2H) 32 一 (600 MHz, DMSO-rf6) 2.21 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 7.71 -7.78 (m, 1 H) 8.34 (d, 7=2.8 Hz, 1 H) 8.68 (d, 7=1.4 Hz, 1H) 33 一 Λ^^οη (200 MHz, DMSO-i/6) 1.85 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 2.78 (t, 7=6.6 Hz, 2 H) 3.47 (m, 2 H) 4.59 (brs, 1 H) 12.58 (brs, 1 H) -42- 201124410 [表4】 實施例 Y R3 'HNMR(d ppm) 34 — /上 (200 MHz, CHLOROFORM-^) 1.35 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.72 (s，3 H) 2.99 (s，2 H) 3.42 (brs，1 H) 9.68 (brs，1 H) 35 — (200 MHz, DMSO-J6) 2.21 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 5.90 (dd，*/=10.6, 1.3 Hz, 7 H) 6.38 (dd，J=17,1，1,3 Hz，7 H) 6.83 (dd, J=17.1, 10.6 Hz, 7 H) 12.71 (brs, 1 H) 36 — (200 MHz, DMSO-^6) 2.17 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 4. ] 0 (s, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 7.08 - 7.39 (m, 4 H) 37 — Ν (600 MHz, DMSO-d/6) 2.22 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 8.74 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 9.26 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H) 12.74 (brs, 1 H) 38 — OH /认 (200 MHz, CHLOROFORMS) 1.3S (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 2.78 - 3.07 (m, 2 H) 3.20 (brs,] H) 4.23 - 4.41 (ms 1 H) 9.78 (brs, 1 H) 39 — ’τχ ΪΛ° (600 MHz，DMSO-i/6) 2.21 (s，3 H) 2.71 (s，3 H) 3.57 (s， 3 H) 6.56 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.93 (dd, 7=9.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.53 (d, J-2.8 Hz, 1 H) 12.70 (brs, 1 H) 40 — (600 MHz, DMSO-i/6) 2.21 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 6.51 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.93 (dd, 7=9.6, 2.8 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.3 Hz, 1 Η) 12.13 (brs, 1 H) 12.67 (brs, 1 H) 41 — 丨Si (200 MHz, CHLOROFORM-^) 1.40 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 3.11 (s, 2 H) 4.46 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 4.75 (d, J=62 Hz, 2 H) 8.95 (brs, 1 H) 42 — OH A^C〇h (600 MHz, DMSO-^6) 0.80 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.67 (s, 2 H) 3.26 - 3.37 (m, 4 H) 4.49 (t, 7=5.3 Hz, 2H) 12.64 (brs, 1 H) 43 — Z〇〇nh2 (600 MHz，DMSO-A) 0.90 (s，6 H) 2.18 (s，3 H) 2.43 (s, 2 H) 2.62 -2.65 (m, 5 H) 44 — /〇Χ〇Ν / ά、、0 (200 MHz, CHLOROFORM-^) 1.08 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 2.73 (s, 2 H) 2.96 - 3.02 (m, 5 H) 5.23 (t, J=7.0 Hz, 1 H)9.01 (brs, 1 H) -43- 201124410 【表5】 ---- 'HNMR(d ppm) 寊施例 Y (200 MHz, CHLOROFORMS) 1.66 (m, 4 Η) 1.98 - 2.22 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.70 - 2.74 (m, 5 H) 3.41 (m, 2 H) 3.92-4.03 (m,2H)9.55 (brs, 1 H) 45 — /j〇° ^^ (600 MHz, CHLOROFORMS) 0.84 - 0.94 (m, 6 H) 1.26 -1.44 (m, 4 H) 2.31 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 2.75 (s, 2 H) 2.96 (brs, 1 H) 3.41 (brs, 2 H) 8.98 (brs, 1 H) (200 MHz, DMSO-rf6) 1.15 (s, 6 H) 1.77 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.64 (s，3 H) 2.77 (m，2 H) 4.37 (s J H) 12.66 (brs, 1 H) 46 /乂洲 47 — 48 — aX/〇h MHZ, UHLUKUrUKJVl-u ) U.ol (m, 4 Hj Z.ii (^S, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 2.90 (s, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 3.64 (s, 1 H) __—---- (600 MHz，DMSOd6) 2.19 (s，3 H) 2.63 (s，3 Η) 4·01 (s， 2 H) 6.62 - 6.67 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, I H) 9.39 (s, 1 H) 12.65 (brs, 1 H) 49 — 50 — (200 MHz, CHLOROFORM-rf) 2.31 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 4.62 (s, 2 H) 9.71 (brs, 1 H) 51 — A>C〇、 (600 MHz, CHLOROFORM-rf) 1.02 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.76 (s, 2 H) 3.19 (s, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 8.96 (brs, 1 H) 52 — 0〆 人A〆 (600 MHz, CHLOROFORM-rf) 2.30 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.11 (d, 7=6.0 Hz, 2 H) 3.40 (s, 6 H) 4.96 (t, 7=6.0 Hz, 1 H) 9.20 (brs, 1H) 53 — /s^n^OH (200 MHz, CHLOROFORM-rf) 1.03 (d, 7=7.0 Hz, 3 H) 2.15 - 2.30 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.68 - 2.97 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 3.50 - 3.71 (m, 2 H) 9.17 (brs, 1 H) 54 — ’Ό。 (600 MHz, CHLOROFORMS) 1.96 - 2.03 (m, 4 H) 231 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.06 - 3.12 (m, 1 H) 3.53 - 3.59 (m, 2 H) 4.03 - 4.09 (m, 2 H) 8.99 (brs, 1 H) 55 (600 MHz，CHLOROFORM-rf) 1.46 (W=7.1 Hz，3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 4.53 (q, 7=7.3 Hz, 2 H) 8.98 (brs, 1 H) -44- 201124410 【表6 , 實施例 Y R3 'HNMR(d ppm) 56 — (600 MHz, CHLOROFORM-^) 2.31 (Sl 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.40 (s, 3 H) 3.61 - 3.63 (ms 2 H) 3.79 - 3.82 (m, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 57 — (600 MHz, CHLOROFORM-^) 2.31 (s, 3 H) 2.32 - 2.35 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 3.26 (s, 2 H) 3.92 (d, 7=5.0 Hz, 2 H) 4.52 (d, J=6A Hz, 2 H) 4.66 (d, 7=6.4 Hz, 2 H) 8.95 (brs ,1 H) 58 — °Ί (200 MHz, CHLOROFORM-^) 1.28 (t, 7=7.0 Hz, 4 H) 1.78 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 3.47 - 3.77 (m, 6 H) 10.11 (brs, 1 H) 59 — 0 人 (200 MHz, CHLOROFORM-^) 1.72-1.79 (m, 4 H) 2.06 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 2.84 (t, 7=7.0 Hz, 2 H) 4,12 (t，/=7.0 Hz，2 H) 9.88 (brs, 1 H) 60 〇 \人/ yMe (200 MHz, DMSO-i/6) 2.21 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 12.82 (brs, 1H) 61 — (200 MHz, DMSO-i/6) 2.20 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 2.73 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 3.43 (m, 2 H) 4.43 (brs, 1 H) 12.67 (brs, 1 H) 62 — Λ/^〇η (200 MHz, DMSO-J6) 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3 Η) 1.94 -2.12 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.86 (dd, J=14.5, 5.3 Hz, 1 H) 4.64 (brs, 1 H) 12.67 (brs, 1 H) 63 — ’τ> (600 MHz, CHLOROFORM-^) 2.31 (s, 3 H) 2.33 - 2.39 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 3.64 (dt, 7=14.7, 7.3 Hz, 1 H) 3.94 -4.08 (m, 3 H) 4.16-4.21 (m, 1 H) 9.18 (brs, 1 H) 64 — /χ〇Η (600 MHz, DMSO-J6) 1.52 (s, 6 H) 2.20 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H)5.59(s, 1 H) 12.65 (brs, 1 H) 65 — 6c〇h (600 MHzs DMSO-of6) 1.28 (s, 6 H) 2.20 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.54 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 4.82 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 12.63 (brs, 1 H) 66 — Λ/γ 〇 (200 MHz, CHLOROFORM-^) 2.24 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.71 (ss 3 H) 2.93 - 3.11 (m, 4 H) 9.59 (brs, 1 H) -45- 201124410 【表7~nmm
Y R3 67 68 69
OH _]HNMR (d ppm)_ (600 MHz, DMSO-rf6) 2.20 (s, 3 H) 2.42 - 2.63 (m, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 2.83 - 2.97 (m, 2 H) 4.27 (brs, 1 H) 5.32 (d, J=6A Hz, 1 H) 12.66 (brs, 1 H) (200 MHz, CHLOROFORMS) ] .06 (s, 9 H) 2.31 (s, 3 H) 2.68 (s, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 9.57 (brs, 1 H) (200 MHz, CHLOROFORMS) 1.05 (s, 9 H) 1.63 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 2.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 4.56 (d，/=8.1 Hz,丨 H)9.47(brs, 1 H) 70
H (600 MHz, DMSO-rf6) 2.21 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 8.13 (s, 1 H)8.32 (s, 1 H) 12.72 (brs, 1 H) 71 〇 72 〇 \人/ v〇 (600 MHz, CHLOROFORM-rf) 2.31 (s, 3 H) 2.7! (s, 3 H) 2.85 (t, J=73 Hz, 2 H) 3.12 (t, 7=7.3 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 8.93 (brs, 1 H) (600 MHz, DMSO-c/6) 2.21 (ss 3 H) 2.67 (s, 3 H) 3.51 -3.62 (ms 4 H) 3.68 (s, 4 H) 12.74 (brs, 1 H) 73 74 75
(600 MHz, CHLOROFORM-^) 1.44 (s, 6 H) 2.03 (ts 7=6.7 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 9.20 (brs, 1 H) (600 MHz, CHLOROFORM-rf) 1.47 (s, 9 Η) 1.56 (d, •7=6.9 Hz, 3 Η) 2·31 (s，3 H) 2.69 (s，3 H) 5.03 - 5.21 (m， 2 H) 9.43 (brs, 1 H) (6⑻ MHz，CHLOROFORM-c〇 2.31 (s，3 H) 2.62 - 2.68 (m, 4 H) 2.72 (s, 3 H) 3.70 - 3.82 (m, 6 H) 9.18 (brs, I H) (200 MHz，CHLOROFORM-rf) 1.11 (s，6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.81 (s, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 4.09 (s, 2 H) 9.22 (brs, 1 H) (200 MHz, DMSO-rf6) 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.86 (s, 3 H) 2.20 (s，3 H) 2.65 (s，3 H) 4.98 · 5.16 (m，1 H) 8_50 (d， 7=7.9 Hz, 1 H) 12.70 (brs, 1 H) -46- 201124410 【表8 實施例 Y R3 'HNMR (d ppm) 78 、人N入 ' Η yMe (600 MHz, DMSO-^6) 2.21 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 2.81 (d, y=4.6Hz,3H)8.90 (d, 7=4.6 Hz, 1 H) 12.73 (brs, 1 H) 79 — /d、 (600 MHz, DMSO-ii6) 2.20 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.65 (s, 3H)3.77(s，2H) 80 — (600 MHz, CHLOROFORM-^) 0.28 - 0.32 (m, 2 H) 0.57 -0.61 (m, 2 H) 1.16 - 1.22 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.68 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 9.20 (brs, 1 H) 81 — ,Η /丫 I cT 〇 (600 MHz, DMSO-^6) 1.51 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 2.96 (s, 3 H) 4.71 - 4.80 (m, 1 H) 7.94 (d, J=7.8Hz，丨 H) 12.69(brs，丨 H) 82 — (200 MHz, CHLOROFORM-^) 0.98 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.61 - 1.77 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.66 - 2.82 (m, 2 H) 2.73 (s,3H)9.79 (brs, 1 H) 83 — (600 MHz, DMSO-^6) 0.94 - 0.97 (m, 2 H) 1.07 - 1.11 (m,2H) 2.12-2.17 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 12.59 (brs, 1 H) 84 — ί入 (600 MHz, CHLOROFORMS) 1.33 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H)2.72 (s,3H)2.98 (s,2H)3.31 (s, 3 H) 9.17 (brs, 1 H) 85 — (600 MHz，CHLOROFORM-d) 0.98 (s，3 Η) 1.03 (s，3 H) 1.19 (d, J=6A Hz, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.67 (d, 7=13.7 Hz, 1 H)2.71 (s，3 H)2.81 (brs，1 H)2.92 (d，J=13.7 Hz， 1 Η、3.59(πι, 1 H、9_39(brs· 1 ΗΊ 86 — /O<^〇 (200 MHz, CHLOROFORM-^) 1.27 (s, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 3.03 (s, 2 H) 87 — VC° (200 MHz, DMSO-i/6) 2.19 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.30 -3.42 (m, 4 H) 3.64 - 3.76 (m, 4 H) 12.62 (brs, 1 H) 88 〇 \人/ (200 MHz, CHLOROFORMS) 1.42 (s, 9 H) 2.32 (s, 3 H) 2.77 (s，3 H) 9.43 (brs, 1 H) -47- 201124410 【表9】 實施例 Y R3 'HNMR (d ppm) 89 — (200 MHz, CHLOROFORM-rf) 2.12 (m, 2 H) 2.22 - 2.26 (m, 2 H) 2.52 - 2.64 (m, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.99 (ts 7=6.8 Hz, 2 H) 3.55 (t, 7=6.8 Hz, 2 H) 3.77 (t, 7=6.8 Hz, 2 H) 10.73 ibrs,lH) 90 〇 \人/ 人Η (600 MHz, DMSO-rf6) 2.21 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 3.79 -3.84 (m, 1 H) 4.17 - 4.22 (ms 1 H) 4.28 - 4.33 (m, I H) 4.51 -4.57(m, 1 H) 4.64-4.69 (m, 1 H) 5.84 (d, 7=6.4 Hz, 1 H) 12.73 (brs, 1 H) 91 、义ίΓ' OH /认 (600 MHz，DMSOd6) 1.07 (d，J=6.4 Hz，3 H) 2.21 (s，3 H) 2.69 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.72 - 3.87 (m, 1 H) 4.81 (^7=5.0Ηζ, 1 H) 8.76 (t,7=6.0 Hz, 1 H) 12.74 (brs, 1 H) 92 — (600 MHz，DMSO-rf6) 1.92-2.01 (m，1 H) 2.02-2.15 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.24 - 2.33 (m, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.82 - 3.89 (m, 1 H) 3.90 - 3.96 (m, 1 H) 5.07 (dd, J=7.8, 5.5 Hz, 1H) 12.68 (brs, 1H) 93 — /、n〔J0H (600 MHz, DMSO-i/6) 1.31 - 1.41 (m, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 1 H) 1.71 - 1.79 (m, 1 H) 1.83 - 1.90 (m, 1 H)2.19(s, 3 H) 2.61 (s,3H)2.83 (dd, 7=12.4, 8.7 Hz, 1 H) 2.94-3.03 (m, 1 H)3.51 -3.65 (m, 2 H) 3.78 (dd, J=12.4S4.1 Hz, 1 H)4.93 (d,y=4.1 Hz, 1 H) 12.61 (brs, 1 H) 94 — AX'V d-b > (600 MHz, CHLOROFORMS) 1.41 (s, 9 H) 1.50 (s, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.24 (s, 2 H) 3.93 (brs, 1 H) 9.10 (brs, 1 H) 95 — /OCf (600 MHz, CHLOROFORMS) 1.07 (d, J=1.8 Hz, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.72 - 2.88 (m,2 H) 3.48 - 3.50 (brs, 1 H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H) 8.92 (brs, 1 H) 96 v^° (600 MHz, DMSO-rf6) 2.21 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 4.66 (t, J=6A Hz, 2 H) 4.75 (t, 7=7.1 Hz, 2 H) 4.96 - 5.08 (m, 1 H) 9.72 (d, 7=6.4 Hz, 1 H) 12.74 (brs, 1 H) 97 — /〇x^〇h (600 MHz, CHLOROFORM-^) 0.97 (s, 3 H) 1.00 - 1.04 (m,6H) 1.33 - 1.41 (m, 1 H)2.31 (s,3H)2.64 (d, 7=13.8 Hz, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.94 (d, 7=14.2 Hz, 1 H) 3.18 (dd, 7=10.1,4.6 Hz, 1 H)9.08 (brs, 1 H) 98 .— \^γ^〇Η (200 MHz, CHLOROFORMS) 2.21 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 4.23 - 4.29 (m, 2 H) 6.50 - 6.57 (m, 1 H) 99 — N=/ (600 MHz, DMSO-rf6) 2.19 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 5.57 (s, 2 H) 6.26 - 6.36 (m, 1 H) 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.90 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 12.69 (brs, 1 H) -48- 201124410 【表1 ο】 實施例 Υ R3 *Η NMR (d ppm) 100 — ΑΧ^〇η ό (600 ΜΗζ，CHLOROFORM-i/) 0.97 (s，3 Η) 1.00 (s，3 Η) 2.30 (s, 3 Η) 2.70 - 2.75 (m, 4 Η) 3.02 (d, 7=14.2 Hz, t H) 3.08-3-13 (m, i H) 4.57 (d,J=4.1 Hz, 1 H)7.28(d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.35 - 7.38 (m, 2 H) 8.97 (brs, 1 H) 101 — (600 MHz, CHLOROFORM-^) 1.03 (dd, 7=8.71,4.6 Hz, 1 Η) 1.15 (s, 3 Η) 1.20 - 129 (m, 4 Η) 1.93 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 9.29 (brs, 1 H) 102 — (600 MHz, DMSO-c/6) 1.83 - 1.90 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 3 H) 4.33 - 4.41 (m, 1 H) 103 — (600 MHz, DMSO-i/6) 1.83 - 1.90 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 3 H) 4.33 - 4.41 (m, 1 H) 104 — (200 MHz, CHLOROFORMS) 1.67 - 2.05 (m, 4 H) 2.08 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 3.26 - 3.45 (m, 2 H) 3.71 - 3.89 (m, 2 H) 4.91 - 5.07 (m, 1 H) 9.56 (brs, 1 H) 105 — 〇 (200 MHz, CHLOROFORMS) 1.29 (t, 7=7.2 Hz, 3 H) 1.32 (s, 6H) 230 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 3.06 (s, 2 H) 4.20 (q, /=7.2 Hz, 3 H) 9.90 (brs, 1 H) 106 — /Ο^ΟΗ (600 MHz, CHLOROFORM-^) 1.06 (s, 6 H) 1.31 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 9.72 (brs, 1 H) 107 — 為 d-b (600 MHz, CHLOROFORMS) 1.56 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 3.31 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 108 — Λ>Υ〇η 〇 (200 MHz，DMSOW6) 1.22 (s，6 H) 2.20 (s, 3 H) 2.64 (s， 3 H)2.96(s,2H) 12.66 (s, 1 H) 109 — /''Ν-Λ 人Η (200 MHz, CHLOROFORM-J) 2.12 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 4.02 - 4.16 (m, 2 H) 4.38 - 4.51 (m, 2 H) 5.28 - 5.42 (m, 1 H) 9.63 (brs, 1 H) 110 — ^0>〇Η (200 MHz, CHLOROFORM-^) 1.67 - 2.00 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.41 - 3.58 (m, 3 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, 1 H) 9.54 (brs, 1 H) -49- 201124410 【表1 1】 實施例 Y R3 'HNMR(d ppm) 111 — /0><γΝΗ2 0 (200 MHz，DMSO〇 1.19 (s，6 H) 2.19 (s，3 H) 2.64 (s， 3 H) 2.92 (s，2 H) 6.89 (brs，1 H) 7.17 (brs，1 H) 112 — (600 MHz, CHLOROFORMS) 1.74 - 1.80 (m, 2 H) 1.89 -1.98(m，1 H)2‘18-2.24(m，1 H)2.31 (s，3H)2.7] (s，3 H)3.11 -3.18(m, 1 H)3.51 -3.57(m, 1 H)3.71 (dd, 7=11.0, 9.6 Hz, 1 H) 3.93 - 3.98 (m, 1 H) 4.14 - 4.19 (m, 1 H) 9.01 (brs, 1 H) 113 — (600 MHz, DMSO-^6) 2.22 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 6.69 (d, J=6A Hz, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 1 H) 7.58 (d, 7=6.4 Hz, 1 Η) 11.95 (brs, 1 H) 12.72 (brs, 1 H) 下述實施例114至176之構造式及NMR値係示於表12〜 1 7中。 【化7】
r1'x -50- 201124410 【表1 2】 實施例 R1 X R3 'η NMR (d ppm) 114 Η /、if\ (600 MHz, CHLOROFORM-^) 1.39 (s, 9 H) 2.62 (s, 3 H) 5.44 (brs, 2 H) 115 丫、 vV (600 MHz, DMSO-t/6) 1.16 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.74 (s, 3 H) 2.79 (quin, 7=6.9 Hz, 1 H) 7.43 - 7.82 (mt 1 H) 8.27 - 8.53 (m, 1 H) 8.66 - 8.92 (m, I H) 9.07 - 9.31 (m, I H) 12.72(brs, 1 H) 116 Ν (600 MHz, DMSO-心) 2.74 (s，3 H) 3.38 (s, 3 H) 4.22 (s, 2 H) 7.50 - 7.79 (m, 1 H) 8.27 - 8.52 (m, 1 H) 8.71 -8.90 (m, 1 H) 9.09 - 9.31 (m, 1 H) 12.74 (brs, 1 H) 117 0 ,、N人N入 Η Η Ν (600 MHz, CPiLOROFORM-^) 1.47 (s, 9 H) 2.55 -2.59 (m, 2 H) 2.79 (s, 3 H) 3.63 (q, 7=5.8 Hz, 2 H) 7.34 - 7.58 (m, 1 H) 8.25 - 8.51 (m, 1 H) 8.61 - 8.88 (m, 1 H) 9.20 - 9.47 (m, 1 H) 9.70 (brs, 1 H) 118 Co, vV、 Ν (600 MHz, DMSO-^6) 1.29 (t, 7=7.1 Hz, 3 H) 1.88 (quin, 7=7.3 Hz, 2 H) 2.37 (t, 7=7.3 Hz, 2 H) 2.55 (t, J=13 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 4.06 (q, J=13 Hz, 2 H) 7.45 - 7.78 (m, 1 H) 8.25 - 8.51 (m, 1 H) 8.68 - 8.91 (m, 1 H) 9.08 - 9.33 (m, 1 H) 12.74 (brs, 1 H) 119 〇 /、人入 Η Η Ν (600 MHz, CHLOROFORMS) 1.29 (t, J=l. 1 Hz, 3 H) 2.67 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 2.79 (s, 3 H) 3.54 - 3.76 (m, 2 H) 4.20 (q, J=13 Hz, 2 H) 7.36 - 7.54 (m, 1 H) 8.31 -8.46 (m, 1 H) 8.62 - 8.86 (m, 1 H) 9.26 - 9.41 (m, I H) 9.52 (brs, 1 H) 120 /、人入 Η Η Ν (600 MHz, DMSO-^6) 2.68 (s, 3 H) 3.24 (q; J=5J Hz, 2 H) 3.49 (brs, 2 H) 4.83 (brs, 1 H) 6.80 (brs, 1 H) 7.51 -7.71 (m, 1 H) S.27 - S.49 (m, 1 H) 8.68 - 8.87 (m, 1 H) 9.20 - 9.21 (m, 1 Η) 11.08 (brs, 1 H) 121 /、Ν人Ν入 Η Η Ν (600 MHz, DMSO-t/6) 2.30 - 2.47 (m, 6 H) 2.68 (s, 3 H) 3.26 - 3.35 (m, 2 H) 3.59 (brs, 4 H) 6.72 (brs, 1 H) 7.44 - 7.72 (m, 1 H) 8.38 - 8.41 (m, 1 H) 8.66 - 8.91 (m, 1 H) 9.07 - 9.29 (m, 1 Η) 11.24 (brs, I H) 122 /、Ν 人 νΛ Η Η (600 MHz, DMSO-^6) 2.68 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.32 -3.37 (m, 2 H) 3.43 (t, 7=5.5 Hz, 2 H) 6.82 (brs, 1 H) 7.53 - 7.73 (m, 1 H) 8.29 - 8.51 (m, 1 H) 8.68 - 8.90 (m, 1 H) 9.04 - 9.32 (m, 1 Η) 11.07 (brs, 1 H) 123 /、入入 Η Η (600 MHz, CHLOROFORM-^) 1.40 (s, 9 Η) 1.46 (s, 9 H) 2.55 (t, 7=5.7 Hz, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 3.61 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 9.59 (brs, 1 H) 124 Η /、人、 Η Η (600 MHz, DMSO-c/6) 2.68 (s, 3 H) 6.69 (brs, 2 H) 7.51 - 7.74 (m, 1 H) 8.23 - 8.52 (m, 1 H) 8.65 - 8.92 (m, 1 H) 9.08 -9.32 (m, 1 H) 11.14 (brs, 1 H) -51 - 201124410 【表1 3】 S施例 R1 X R3 'HNMR (d ppm) 125 /、Ν 人 Νλ Η Η (600 MHz, CHLOROFORM-i/) 1.46 (s, 9 Η) 1.80 -2.10 (m, 2 H) 2.38 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 2.80 (s, 3 H) 3.19 -3.65 (m, 2 H) 7.34 - 7.59 (m, l H) 8.22 - 8.54 (m, 1 H) 8.64 - 8.90 (m, 1 H) 9.21 - 9.48 (m, 1 H) 9.95 (brs, 1 H) 126 人λΛ /、Ν人Ν入 Η Η (600 MHz, CHLOROFORM-c/) 1.52 (s, 9 H) 2.79 (s, 3 H) 4.07 - 4.12 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 833 - 8.40 (m, 1 H) 8.72 - 8.77 (m, 1 H) 9.31 - 9.36 (m, 1 H) 127 ι 、 ，人、 Η Η ^0 (600 MHz, DMSO-^6) 1.56 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.10 (brs,6H) 2.21 (brs,2H)2.63 (s,3 H)3.11 -3.19(m,2 H) 6.85 (brs, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, l H) 8.30 - 8.40 (m, 1 H) 8.72 - 8.79 (m, 1 H) 9.13 - 9.19 (m, 1 H) 11.20 (brs, 1 H) 128 、人Νλ 、Η (600 MHz, DMSO-^6) 1.86 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.55 (t, J=1.6 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.36 (t, 7=6.2 Hz, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 8.36 - 8.45 (m, 1 H) 8.76 - 8.84 (m, 1 H) 9.17 - 9.24 (m, 1 H) 12.73 (brs, 1H) 129 >r0r^、 1 0 /、0人口入 (600 MHz, CHLOROFORM-i/) 1.46 (s, 9 H) 2.68 (t, J=6A Hz, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 4.57 (t, 7=6.2 Hz, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 8.36 - 8.47 (m, 1 H) 8.72 - 8.80 (m, 1 H) 9.34 - 9.42 (m, 1 H) 9.82 (brs, 1 H) 130 /、Ν 人 Νλ Η Η (600 MHz, CHLOROFORM-^) 1.22 (s, 9 H) 1.84 (quin, 7=6.0 Hz, 2 H) 2.79 (s, 3 H) 3.48 (q, J=5.7 Hz, 2 H) 3.53 (t, ^=5.5 Hz, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 8.34 -8.45 (m, 1 H) 8.72 - 8.80 (m, 1 H) 9.33 - 9.39 (m, 1 H) 9.56 (brs, 1 H) 131 1 \ 0 /、人' Η Η (600 MHz, DMSO-£/6) 2.55 (t, 7=6.2 Hz, 2 H) 2.67 (s, 3 H) 2.85 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 1 H) 8.33 - 8.45 (m, 1 H) 8.73 - 8.86 (m, 1 H) 9.15-9.23 (m, 1 H) 11 ]〇(hr<i \ Wi 132 H 、 ι o /、人入 Η Η (600 MHz, DMSO-£/6) 1.26 (s, 9 H) 2.28 (t, 7=6.4 Hz, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 3.30 - 3.36 (m, 2 H) 6.83 (brs, 1 H) 7.52 (brs, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 8.37 - 8.43 (m, 1 H) 8.76 - 8.83 (m, 1 H) 9.18 - 9.22 (m, 1 H) 11.19 (brs, 1 m 133 人ιΆ Η Η (600 MHz, DMSO-i/6) 1.28 (s, 9 H) 2.69 (s, 3 H) 3.22 (t, ·7=6.7 Hz, 2 H) 3.56 (q，J=6.4 Hz，2 H) 6.90 (brs, 1 H) 6.98 (s，丨 7.59 - 7.67 (m，ϊ H) 8.37 · 8.44 (m，1 H) 8.77 - 8.83 (m, 1 H) 9.18 - 9.23 (m, 1 Η) 11.52 (brs, 1 H) 134 Η /、人' Η Η (600 MHz，DMSO-A)】.38 (s，9 H) 2.68 (s，3 H) 2.98 -3.09 (m, 2 H) 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 6.77 (brs, 1 H) 6.86 - 6.95 (m, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) 8.36 - 8.44 (m, 1 H) 8.76 - 8.83 (m, 1 H) 9.17 - 9.24 (m, 1 H) 135 /、Ν人Ν入 Η Η (600 MHz, CHLOROFORM-^) 1.23 (s, 9 H) 2.80 (s, 3 H) 3.68 (q, J=5.5 Hz, 2 H) 4.29 (t, ^=5.5 Hz, 2 H) 7.39 - 7.50 (m, 1 H) 8.36 - 8.45 (m, 1 H) 8.71 - 8.87 (m, 1 H) 9.30 - 9.44 (m, 1 H) 9.81 (brs, 1 H) -52- 201124410 【表1 4】 実施例 RI X R3 'η NMR (d ppm) 136 H〇 丫、Λ 〇 /'Ν人Ν入 Η Η Ν (600 MHz, DMSO-i/6) 2.41 - 2.54 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 3.29 - 3.46 (m, 2 H) 4.28 (brs, 1 H) 6.86 - 6.99 (m, lH)7.63 - 7.74(m，lH)8.41-8.51(m，lH)8.78-8.87 (m, 1 H) 9.18-9.27 (m, 1 H) 11.18 (brs, 1 H) 137 广Ν〆、 \V Ν (600 MHz, DMSO-iy6) 1.27 - 1.40 (m, 2 H) 1.67-1.82 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 3.13 - 3.24 (m, 2 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 3.82 - 3.96 (m, 2 H) 4.74 (d, ./=4.1 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 8.35 - 8.46 (m, 1 H) 8.75 - 8.85 (m，1 H) 9.】5 - 9.25 (m，1 Η) 11.68 (brs, 1H) 138 Η2Ν〜λ /、Ν人Ν入 Η Η Ν (600 MHz, DMSO-i/6) 2.58 - 2.79 (m, 5 H) 3.14 - 3.24 (m，2H)6.89(brs，lH)7.58-7.66(m，lH)8.35-8.42 (m, 1 H) 8.74 - 8.82 (m, 1 H) 9.16 - 9.22 (m, 1 H) 139 Α〜、 /、人入 Η Η 7Ίϋ Ν (600 MHz, DMSO-心）1.08 (s，9 H) 2.68 (s，3 H) 3.13 -3.21 (m，2 H) 3.22 - 3.28 (m，2 H) 6.70 (brs，1 H) 7.56 (t, 7=5.3 Hz, I H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 8.34 - 8.45 (m, 1 H) 8.73 - 8.84 (m, 1 H) 9.15 - 9.24 (m, 1 H) 11.30 (brs, 1 H) 140 Ύ°Υ^Χ 丨0 /'Ν人Ν入 Η Η /χο Ν (600 MHz, DMSO-i/6) 1.15 (d, 7=6.0 Hz, 6 H) 2.62 -2.78 (m, 2 H) 2.74 (s, 3 H) 3.19 - 3.40 (m, 2 H) 4.73 (dt,J=12.5, 6.4 Hz, 1 H) 7.06-7.17 (m, 1 H) 7.57-7.70 (m, 1 H) 8.34 - 8.46 (m, 1 H) 8.74 - 8.87 (m, 1 H) 9.13- 9.26 (m, 1 Η) 12.75 (brs, 1 H) 141 i ο /、Ν夂Ν入 Η Η Yj Ν (600 MHz, DMSO-i/6) 1.42 (s, 9 H) 2.45 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 3.37 (q, 7=6.1 Hz, 2 H) 6.78 - 6.83 (m，1 H) 9.39 (s，2 H) 9.42 (s, 1 H) 11.27 (brs, 1 H) 142 0n^OS /、Ν人Ν入 Η Η Ν (600 MHz, DMSO-£/6) 1.63 (quin, 7=7.0 Hz, 2 H) 2.26 -2.42 (m, 6 H) 2.68 (s, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.59 (brs, 4 H) 6.77 (brs, 1 H) 7.57 - 7.69 (m, 1 H) 8.34 -8.43 (m, 1 H) 8.75 - 8.86 (m, 1 H) 9.14 - 9.26 (m, 1 H) 11.22 (brs, 1 H) 143 ^〇ΧΎ、 /、Ν 夂 Νλ Η Η Ν (600 MHz, DMSO-i/6) 1.13 - 1.23 (m, 6 H) 2.52 - 2,61 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 3.98 - 4.19 (m, 3 H) 6.69 - 6.84 (m, 1 H) 7.56 - 7.69 (m, 1 H) 8.35 - 8.46 (m, 1 H) 8.74 -8.86(m, 1 H) 9.16-9.25 (m, 1 H) 11.08 (brs, 1 H) 144 K。 °) /、Ν人Ν入 Η Η Ν (600 MHz, DMSO-^6) 1.12 (t,y=7.1 Hz, 3 H) 1.52-2.02 (m, 6 H) 2.68 (s, 3 H) 3.01 (q, J=7.5 Hz, 1 H) 3.93 -4.12 (m, 2 H) 4.32-4.43 (m, 1 H)6.67 (brs, 1 H) 7.55 - 7.69 (m, 1 H) 8.34 - 8.45 (m, 1 H) 8.75 - 8.84 (m, 1 H) 9.16 - 9.24 (m, 1 H) 10.85 (brs, 1H) 145 〇 /、νΛμ 入 Η Η Ν (600 MHz, DMSO-心）2.57 (t, >6.2 Hz，2 H) 2.67 (s， 3 H) 3.35 - 3.60 (m, 10 H) 6.81 - 6.97 (m, 1 H) 7.57 -7.69 (m, 1 H) 8.34 - 8.45 (m, 1 H) 8.72 - 8.83 (m, 1 H) 9.14-9.25 (m, 1 H) 11.17 (brs, 1 H) 146 Η /、Νλ Η (600 MHz, DMSO-i/6) 2.50 (s, 3 H) 4.02 (q, 7=10.7 Hz, 2 H) 8.06 (s, 2 H) -53- 201124410 【表1 5 147 148 149 γγ^Λ
_*HNMR(d ppm)_ (600 MHz, CHLOROFORM-^/) 1.46 (s, 9 H) 2.53 -2.57 (m, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 3.56 - 3.68 (m, 4 H) 9.54 (brs, 1 H) (600 MHz, DMSO-</6) 1.12 (brs, 9 Η) 1.64 (brs, 2 H) 2.64 (brs, 3 H) 3.10 - 3.28 (m, 4 H) 6.19 (brs, 1 H) 7.00 (brs, 1 H) 7.56 - 7.67 (m, 1 H) 8.33 - 8.42 (m, I H) 8.73 - 8.83 (m, 1 H) 9.14 - 9.23 (m, 1 H) 150 /、 frV、 (600 MHz, DMSO-i/6) 1.19 (s, 6 H) 2.31 (t, 7=6.4 Hz, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 3.32 - 3.36 (m, 2 H) 3.39 (brs, 2 H) 4.81 (brs,丨 H> 6.82 (brs, 1 H) 7.39 (s,丨 H) 7.56 - 7.69 (mt 1 H) 8.34 - 8.45 (m, 1 H) 8.73 - 8.85 (m, \ H) 9.16 -9.25 (m, 1 H) lU9(bre, 1 H) (600 MHz, DMSO*c/6) 1.19-1.38 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.67 (s, 3 H) 2.96 - 3.08 (m, 1 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 (q, ^=6.0 Hz, 2 H) 3.59 - 3.74 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 1 H) 4.73 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 6.83 (brs, 1 H) 7.56 -.7.68 (m, 1 H) 8.36 -8.44 (m, 1 H) 8.75 - 8.84 (mf 1 H) 9.14 - 9.25 (m, 1 H) 11.14(brsJ H) 151 Λ
(600 MHz, DMS〇.i/6) 2.67 (t, 7=6.9 Hz, 2 H) 2.74 (s, 3 H) 3.30 - 3.35 (m, 2 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 3.95 (t, J=53 Hz, 2 H) 4.70 (t, 7=5.3 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, I H) 7.56 - 7.69 (m, l H) 8.33 - 8.48 (m, 1 H) 8.73 -8.86 (m, I H) 9.16 - 9.27 (m, 1 H) 12.77 (brs, 1 H) 152 °ΟτΝγ^-Λ HO」〇 153 154
I H 、 155 γγ-\
(600 MHz, DMSO-rf6) 1.14 (s, 3 H) 2.35 (t, J=6A Hz, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (mt 2 H) 3.40 - 3.53 (m, 4 H) 4.73 (brs, 2 H) 6.81 (brs, 1 H) 7.29 (brs, 1 H) 7.59 -7.67 (m, 1 H) 8.36 - 8.43 (m, 1 H) 8.76 - 8.83 (m, 1 H) 9.17-9.23 (m, 1 H) (200 MHz, CHLOROFORMS) 1.46 (s, 3 Η) 1.25 -2.08 (m, 10 H) 2.71 (s, 3 H) 2.69 - 2.92 (m, 1 H) 3.52 -3.70 (m, 2 H) 7.27 (brs, 1 H) 10.39 (brs, 1 H) (200 MHz, CHLOROFORM-^) 1.46 (s, 9 H) 2.55 (t, 7=6.0 Hz, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.39 (s，3 H) 3.62 (q, J=6.0 Hz，2 H) 3.82 (I» /=6.6 Hz, 2 H) 7.43 (brs，1 H) 10.05 (brs，1 H) (600 MHz, DMSO-i/6) 2.22 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 5.36 (t, 7=5.7 Hz, 1 H) 7.53 (d, 7-8.3 Hz, 2 H) 7.98 - 8.05 (m, 2 H) 12.71 (brs, 1 H) /OCc (600 MHz, DMSO-i/6) 0.88 (s, 6 H) 2.49 (s, 3 H) 2.58 (s, 2 H) 3.21 (d, 7=5.5 Hz, 2 H) 4.66 (t, 7=5.5 Hz, 1 H) 157 (600 MHz, CHLOROFORM-c/) 1.01 (s, 6 H) 1.46 (s, 9 H) 2.55 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 2.75 (s, 2 H) 2.83 (t, ./=6.0 Hz, 1 H) 3.34 - 3.40 (m, 3 H) 3.58 - 3.63 (m, 2 H) 9.37 (brs, 1 H) •54- 201124410 【表1 6】 實施例 R1 X R3 'HNMR (d ppm) 158 /、0 人, /0〇3Η (600 MHz, CHLOROFORMS) 1.02 (s, 6 H) 1.38 (t, 7=7.2 Hz, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 2.76 (s, 2 H) 3.38 (d, /-6.9 Hz, 2 H) 4.37 (q; J=7.2 Hz, 2 H) 9.79 (brs, 1 H) 159 0 AsAn 入 Η Η /0^〇Η (600 MHz, CHLOROFORM-^) 1.01 (s, 6 H) 1.81 (s, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 2.73 (s, 2 H) 3.30 - 3.35 (m, 2 H) 3.35 - 3.38 (m, 2 H) 3.42 - 3.47 (m, 4 H) 6.98 (brs, 1 H) 160 /、人入 Η Η /ΟΌ〇η (600 MHz, CHLOROFORMS) 1.01 (s, 6 H) 1.2! (s, 9 H) 1.78 - 1.84 (m, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 2.75 (s, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 2 H) 3.51 (t, J=5J Hz, 2 H) 161 >^广\ i ο /、Ν人Ν入 Η Η /00〇Η (600 MHz, CHLOROFORM-c/) 1.02 (s, 6 H) 1.35 (s, 9 H) 2.50 (t, 7=5.7 Hz, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 2.74 (s, 2 H) 3.10 (brs, 1 H) 3.39 (s, 2 H) 3.60 (q, 7=6.0 Hz, 2 H) 5.73 (s, 1 H) 162 \~Η/Ύ^Λ / \=N /、Ν人(νΛ Η Η 人乂/〇Η (600 MHz, CHLOROFORM-i/) 1.01 (s, 6 H) 1.46 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.64 (s, 3 H) 2.73 (s, 2 H) 2.81 (t, J=6,2Hz，2Hi3.37(s，2H) 3.55 - 3.67(m，2H)4.23-4.33 (m} 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 163 乂。人 Η vV' /00〇Η (600 MHz, CHLOROFORM-^) 1.02 (s, 6 Η) 1.45 (s, 9 H) 2.71 (s, 3 H) 2.76 (brs, 4 H) 3.38 (brs, 2 H) 3.50 -3.59(m,2H)5.10(brs, 1 H)9.61 (brs, 1 H) 164 H0J 〇 /、人、 Η Η λΛρ (600 MHz, DMSO-iy6) 1.14 (s, 3 H) 2.34 (t, J=6A Hz, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 3.40 - 3.52 (m, 4 H) 4.08 (q, 7=10.7 Hz, 2 H) 4.73 (brs, 2 H) 6.80 (brs, 1 H)7.27(s, 1 H) 11.17(brs, 1 H) 165 i o Λν^νΛ Η Η λΧ (200 MHz，DMSO-心）2.39 - 2.52 (m，2 H) 2.62 (s，3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.38 (m., 2 H) 4.87 (s, 2 H) 6.79 (brs, 1 Η) Π .22 (brs, 1 H) 166 H〇T^ 、 ^Νγ^Λ 0 ,/ν入 Η Η (600 MHz, DMSO-i/6) 1.19 - 1.36 (m, 2 Η) 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.99 - 3.07 (m, 1 H) 3.09-3.17 (m, I H) 3.34-3.41 (m, 2H)3.60 -3.72 (m, 2 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.08 (q, /=10.9 Hz, 2 H) 4.73 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 6.79 - 6.98 (m, 1 H) 11.10 (brs, I H) 167 /、Ν 又 Νλ Η Η a>f (600 MHz, DMSO-i/6) 2.33 (t, 7=6.4 Hz, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 3.20 - 3.26 (m, 5 H) 3.30 - 3.38 (m, 4 H) 4.08 (q, y=10.9Hz,2H)6.87(brs, 1 H)8.01 (1,7=5.7 Hz, 1 H) 11.11 (brs, 1 H) 168 vj χ A。人 N， 0 /、人入 Η Η /-¾ (600 MHz, DMSO-£/6) 1.40 (s, 9 H) 2.57 (t, 7=6.0 Hz, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 3.26 - 3.49 (m, 10 H) 4.08 (q, J=10.6 Hz, 2 H) 6.88 (brs, 1 H) 11.14 (brs, 1 H) -55- 201124410 實施例 ^ 169 /、N 人fA Η H --- 170 0 ^---- /、N人N入 Η H , ^ΟΗ 171 rv^ \^Ν /、人λ Η Η 172 广 \=N /、人入 Η Η 173 —-- ’Χτ- 174 H〇 人 /、Ν人fA Η Η 175 Η〇·^νΑ Η Η 176 HO^^\ /、人λ Η Η Ν〆 _'HNMR(d ppm)_ (600 MHz, DMSO-^6) 2.51 - 2.55 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.62 - 2.70 (m, 4 H) 3.24 - 3.43 (m, 6 H) 4.08 (q, 7=10.9 Hz, 2 H) 6.89 (t, /=5.7 Hz, I H) (200 MHz, CHLOROFORMS) 1.33 (s, 6 H) 1.45 (s, 9 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 2.96 (s, 2 H) 3.53 -3.66 (m, 2 H) 7.13 (brs, 2 H) 7.73 (brs, 1 H) (600 MHz, DMSO-i/6) 2.67 (s, 3 H) 2.97 (t, J=7A Hz, 2 H) 3.52 - 3.62 (m, 2 H) 6.86 (brs, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 7.70 -7.77 (m, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.50 - 8.55 (m, 1 H) 8.75 -8.85 (m, 1 H)9.20 (d, 7=16.5 Hz, 1H) 11.19 (brs, 1H) (600 MHz, CHLOROFORM-i/) 1.46 (t, J=73 Hz, 3 H) 2.75 (s, 2 H) 2.80 - 2.85 (m, 1 H) 3.62 (brs, 1 H) 3.97 (q, 7=7.3 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.42-7.44 (m, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 8.38-8.40 (m, I H) 874-8.75 (m, 1 H) 9.35 (m, 1 U)___ (200 MHz, DMSO-^6) 2.74 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 4.23 (s,2H)4.61 (d,J=5.5 Hz, 2 H) 5.38 (t, 7=5.5 Hz, 1 H) 7.54 (m，2 H) 7.86 7.98 (m, 1 H) 8.00 - 8.07 (m, 1 H) 12.71 (brs, 1 H) (600 MHz, DMSO-^6) 1.06 (d, 7=6.0 Hz, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 2.98-3.04 (m, 1 H) 3.19-3.25 (m, 1 H)3.68-3.76 (m, 1 H) 4.82 - 4.88 (m, I H) 6.73 - 6.80 (m, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 1 H) 7.37 (t, 7=7.8 Hz, I H) 7.44 - 7.49 (m，2 H) 9.84 (s，1 H) 10.99 (brs，1H) (600 MHz, DMSO-rf6) 1.07 (d, 7=6.4 Hz, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 2.98 - 3.05 (m, 1 H) 3.19-3.26 (m, 1 H) 3.70-3.74 (m., 1 H) 4.86 (brd, J=4.1 Hz, 1 H) 6.75-6.79 (m, 1 H) 7.62-7.64 (m, 1 H) 8.38- 8.41 (m, 1 H) 8.79-8.81 (m, 1 H) 9.20-9.21 (m, 1 Η) 10.94 (brs, I H) (600 MHz, DMSO-rf6) 1.06 (d, 7=6.0 Hz, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 2.99 - 3.04 (m, 1 H) 3.19 - 3.24 (m, 1 H) 3.72 (brs, 1 H) 4.84 - 4.87 (m, 1 H) 6.77 (brs, I H) 9.38 (s, 2 H) 9.42 (s, 1 H) 試驗例1(PI3激酶P120 r酵素活性阻礙試驗） 使用人類PI3激酶 ρ120χ (Millipore製）、其基 質之！>-3-磷脂酸基-〇-1^〇-肌醇-4,5-雙磷酸（€3113丨〇«；1^111 製。以下簡稱PIP2 )與L-a-磷脂酸基-L-絲胺酸（Sigma製 。以下簡稱PS )之混合膠粒化物（以下簡稱pip2-PS )， 就本發明化合物之ΡΠ 激酶 pi 20 r酵素活性阻礙作用 進行檢討（即對於八丁？之1<：111=8.9 01^、對於？1?2-?3之1<：111 =4.0 μΜ )。 -56- 201124410 PIP2-PS係將500μΜ之PIP2與2_5mM之PS加以混合，於 冰冷中藉由40分鐘之超音波處理而作成膠粒化。在PI3 激酶 pl20 7中，添加ATP (終濃度1〇_〇μΜ )與[r -33P]ATP (終濃度 lOpCi/ml) 、PIP2-PS (終濃度 5.0μΜ) 、各種濃度之受測化合物之DMSO溶液（化合物終濃度1 .〇 X 1 0 ·5 〜2 · 4 X 1 0 ·12 Μ、D M S Ο 終濃度 0. 1 % )，攪拌後於 3 0 °C 下使其反應2小時。使用磷脂-經塗佈之 新鮮盤 微盤， 96-井與磷脂 新鮮盤 塗佈 緩衝液（皆爲PerkinElmer 製），使PIP2-PS及經磷酸化之PIP2-PS吸附於盤之井壁上 並回收，以P B S (氯化鈉磷酸鹽緩衝液）將井進行2次之 洗淨後，使之乾燥再使用Top Count NXT ( PerkinElmer 製）來測定其放射活性，從而計算得到化合物在添加時之 PIP2-PS之磷酸化量（a)。 再度於受測化合物不存在下進行同樣之操作，算出 PIP2-PS之磷酸化量（b)。此外，並在基質與受測化合物 之不存在下，亦進行同樣之操作，而算出背景（ Background)之 PIP2-PS磷酸化量（c)。 根據下式，算出化合物之PI3激酶 pl 2〇 7酵素活性 抑制率。抑制率（％ ) = [ 1 - ( a - c ) / ( b - c ) ] X 1 〇 〇 此外，受測化合物之活性係相對於非添加群，係以能 顯示50%之放射活性之値（IC5Q値）而計算得到。亦即， 使用各種濃度之受測化合物所得之抑制率，藉由資料分析 軟體之Origin (株式會社LIGHT STONE )進行分析，再根 據所得之用量依存性阻礙曲線，計算得到IC5()値，而作爲 -57- 201124410 阻礙活性之指標。其結果示於表18、19。表18、19中，A 係表示ICw値未達1〇〇ηΜ未滿者，B係ic5q値在1〇〇ηΜ以上 、未達5 00nM未滿者，C係IC5。値在5〇〇nM以上、1〇μΜ以 下者。Α例如有實施例8 2 ( Ic 5 〇値；8 8 η Μ ) ，Β例如有實 施例67 ( IC5。値；428nM ) ，C例如有實施例5 ( IC 5 〇値； 723 0ηΜ )。 【表1 8】
實施例 ΡΙ3Κν 實施ii PI3Ky 實施例 PI3Ky 貿施例 PI3Kv 實施例 ΡΙ3Κγ. 1 A 21 A 41 A 61 B 81 c 2 A 22 B 42 A 62 A 82 A 3 A 23 A 43 c 63 A 83 A 4 A 24 A 44 A 64 A 84 B 5 C 25 A 45 B 65 A 85 A 6 A 26 A 46 A 66 B 86 A 7 A 27 A 47 B 67 B 87 B 8 C 28 A 48 A 68 A 88 B 9 A 29 A 49 B 69 A 89 C 10 B 30 C 50 B 70 B 90 B 11 C 31 A 51 A 71 B 91 B 12 B 32 A 52 C 72 C 92 B 13 B 33 5 53 A 73 A 93 A 14 A 34 A 54 A 74 C 94 B 15 A 35 B 55 B 75 C 95 A 16 A 36 C 56 C 76 B 96 B 17 A 37 A 57 B 77 c 97 A 18 A 38 — B 58 C 78 B 98 A 19 A 39 B 59 C 79 c 99 C 20 A 40 B 60 A 80 A 100 B -58- 201124410 【表1 9】
實施例 ΡΙ3Κγ 實施例 P!3Kv 實施例 PI3Kv 實施例 ΡΙ3Κγ 101 A 121 A 141 A 161 A 102 B 122 A 142 A 162 A 103 B 123 A 143 A 163 B 104 B 124 A 144 A 164 A 105 B 125 A 145 A 165 A 106 A 126 A 146 A 166 A 107 B 127 A 147 A 167 A 108 A 128 A 148 A 168 B 109 B 129 A 149 A 169 A 110 A 130 A 150 A 170 A 111 A 131 A 151 A 171 A 112 A 132 A 152 A 172 A 113 B 133 A 153 A 173 A 114 A 134 A 154 A 174 A 115 B 135 A 155 A 175 A 116 A 136 A 156 A 176 A 117 A 137 C 157 A 118 A 138 A 158 A 119 A 139 A 159 A 120 A 140 A 160 A 產業上可利用性 本發明之化合物係具有P 13激酶r之阻礙活性，且可 作爲關節風濕、克隆（clone )病' 過敏性大腸炎、修格 連氏症候群（Sj0gren’s syndrome)、多發性硬化症、全 身性紅斑性狼瘡、氣喘、過敏性皮膚炎、動脈硬化症、對 於移植器官之排斥反應、癌症、網膜症、乾癣、變形性關 節症、加齡黃斑變性症、二型糖尿病、胰島素抵抗性、肥 胖、脂肪肝（N A F L D )、非酒精性肝炎（N A S Η )、或高 脂血症之預防劑或治療劑而加以利用者。 -59-

Claims (1)

  1. 201124410 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物或其醫藥上容許之鹽，其特徵爲該化合 物係如式（1 )所示者， 【化1】
    (式中，X 爲式-NRX1-、式- C(0) NRX1-、式-NRxlC(〇 )NRX2·、式- OC(〇) NRX1-、或式- S02NRX1-， 在此，RX1及Rx 2係各自獨立地爲氫原子、或碳原子數 1〜6之烷基， R1係氫原子、碳原子數1〜6之烷基、碳原子數3〜6之 環烷基、或5員〜6員之飽和雜環基， 在此，R1如係碳原子數1〜6之烷基時，該烷基係可以 1〜5個取代基進行取代者；且該1〜5個取代基係選自碳原 子數3〜6之環烷基、鹵原子、氰基、羥基、碳原子數1〜6 之烷氧基、式-NRUR12、式-NRl3COR14、式-C02R15、式· CONR16R17 、式-COR18 、式-NR19CONR2QR21 、式-so2nr22r23、式-so2r24、式-NR25C02R26、式-OCOR27、 及可以碳原子數1〜6之烷基加以取代之5員〜6員之雜環基 ，所成群者， R1如係碳原子數3〜6之環烷基時’該環烷基亦可以選 自碳原子數1〜6之烷基、羥基、羰基、碳原子數1〜6之烷 氧基、及式-COaR15所成群之1〜5個之取代基進行取代者 -60- 201124410 R 1如係5員〜6員之飽和雜環基時，該飽和雜環基可以 選自碳原子數1〜6之烷基、羥基、碳原子數1〜6之院氧基 、及式-NRMR12所成群之1〜5個之取代基進行取代者’ r11、r12、R16、R17、R2。、R21、R22、及 R23係各自獨 立地爲，氫原子、或可以選自羥基及碳原子數1〜6之院氧 基之1〜3個之取代基進行取代之碳原子數1〜6之院基；或 者，R11 及 R12、R16 及 R17、R2Q 及 R21、R22及 R23各係’可與 所結合之氮原子共同地形成5員〜6員之飽和雜環基（該飽 和雜環基爲選自由羥基、碳原子數1〜6之烷氧基、及碳原 子數2〜7之烷氧基羰基所成群之1〜3個之取代基進行取代 者）， R13、R14、R15、R18、R19、R24、R25、R26、及 R27 係 各自獨立地爲，氫原子、或可以選自羥基及碳原子數1〜6 之烷氧基之1〜3個之取代基進行取代之碳原子數1〜6之烷 基， R2係氫原子、可以1〜3個之鹵原子進行取代之碳原子 數1〜6之烷基、或鹵原子， Y 係單鍵、式-CO-、式-C02-，式-CONRY1-、式-NRY1-、式-NRY1CO-、或式-Nry1S02-， 在此，RY1係氫原子、或碳原子數1〜6之烷基， R3係氫原子、鹵原子、氰基、碳原子數1〜8之烷基、 碳原子數3〜6之環烷基、可以羥基進行取代之碳原子數2 〜6之鏈烯基、或4員〜6員之雜環基， 在此，R3如係碳原子數1〜8之烷基時，該烷基係選自 -61 - 201124410 羥基、鹵原子、碳原子數1〜6之烷氧基、碳原子數2〜6之 烷氧基烷氧基、碳原子數3〜6之環烷基、氰基、羥基及碳 原子數1〜6之羥基烷基所成群之1〜5個之取代基進行取代 之苯基、5員〜6員之雜環基、式-NR31R32、式-C02R33、 式-CONR34R35、式-OCOR36、式-so2r37、式-nr38cor39 、式-COR4。、式-S02NR41R42 、式-〇S02R43 、式· NR44C02R45、及式-NR46S02R47所成群之1〜5個之取代基 進行取代者，該烷基之任一個之碳原子係作爲環構成碳， 可形成碳原子數3〜6之環烷基環、或4員〜6員之飽和雜環 R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40 、R41、R42、R43、R44、R45、R46、及 R47係各自獨立地爲 氫原子、或碳原子數1〜6之烷基， R3如係碳原子數3〜6之環烷基、或4員〜6員之雜環基 時，該環垸基、及4員〜6員之雜環基可以選自經基、碳原 子數1〜6之烷氧基、吡啶基甲氧基、碳原子數1〜6之烷基 、碳原子數1〜6之羥基烷基、及碳原子數2〜7之烷氧基羰 基所成群之1〜5個之取代基進行取代者， 惟，R3爲鹵原子、或氰基者，Y僅爲單鍵）。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之 鹽，其中 X如係式-NH-時，R1不爲氫原子， R3如係選自4員〜6員之雜環基之基時，R3不爲噻嗯基 •62- 201124410 (惟’應扣除N，4 -二甲基-5 - [ 3 -(吡啶-3 _基甲基）· 1，2,4-噁二唑_5_基]_丨，3_噻唑-2·胺、N_乙基_4_甲基_5-[3_ (1-甲基-咪唑_4_基）-12,4-噁二唑-5-基]-L3-噻唑_2_胺 、N -乙基·4 -甲基-5- [3-(吡啶-2 -基）-1，2,4-噁二唑-5-基]-1，3-噻卩坐-2-胺、N_[5_ ( 3-苄基- l，2,4-噁二唑 _5_基）-4_ ( 二氟甲基）-1，3-噻哗-2-基]-1^2-[(23)-2-經基-3,3-二甲 基丁醯基）-L -戊胺酸醯胺）。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之 鹽，其中 X係式-NRX1-、式-C(O) NRX1-、式-NRxic ( Ο ) NRX2-、或式 _〇c ( 〇) NRxi_， 在此，RX1、及RX2係各自獨立地爲氫原子、或碳原子 數1〜6之烷基， Rl係氫原子、碳原子數1〜6之烷基、可以式-C02R 15 進行取代之碳原子數3〜6之環烷基、或可以羥基進行取代 之5員〜6員之飽和雜環基， 在此，R1如係碳原子數1〜6之烷基時，該烷基係可以 1〜5個取代基進行取代者；且該1〜5個取代基係選自羥基 、碳原子數1〜6之烷氧基、式-NR"R12、式-NR13COR14、 式-co2r15 、式-conr16r17 、式-so2nr22r23 、式-NR25C02R26、式-OCOR27、及可以碳原子數1〜6之烷基進 行取代之5員〜6員之雜環基，所成群者， R11、R12、R16、R17、R22 '及R23係各自獨立地爲’ 氫原子、或可以選自羥基及碳原子數1〜6之院氧基之1〜3 -63- 201124410 個之取代基進行取代之碳原子數1〜6之烷基；或者，R*6 及R17係，可與所結合之氮原子共同地形成5員〜6員之飽 和雜環基（該飽和雜環基爲選自由羥基、碳原子數1〜6之 烷氧基、及碳原子數2〜7之烷氧基羰基所成群之1〜3個之 取代基進行取代者） R13、R14、R15、R25、R26、及R27係各自獨立地爲， 氫原子、或可以羥基進行取代之碳原子數1〜6之烷基， R2係碳原子數1〜6之烷基， Y係單鍵、式-CO-、式-C02-、或式-CONRY1-， 在此，RY1係氫原子、或碳原子數1〜6之烷基， R3係氫原子、碳原子數1〜8之烷基、碳原子數3〜6之 環烷基、可以羥基進行取代之碳原子數2〜6之鏈烯基、或 4員〜6員之雜環基， 在此，R3如係碳原子數1〜8之烷基時，該烷基係選自 羥基、鹵原子、碳原子數1〜6之烷氧基、碳原子數2〜6之 烷氧基烷氧基、碳原子數3〜6之環烷基、羥基及碳原子數 1〜6之羥基烷基所成群之1〜5個之取代基進行取代之苯基 、5員〜6員之雜環基 '式-NR31R32、式-C02R33、式- CONR34r35、式-〇C〇R36、式 _s〇2r37、式 NR38c〇R39、 式-COR40、式-so2nr41r42、式-oso2r43、式-nr44co2r45 、及式-NR46S02R47所成群之1〜5個之取代基進行取代者 ，該烷基之任一個之碳原子係作爲環構成碳，可形成碳原 子數3〜6之環烷基環、或4員〜6員之飽和雜環， R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40 •64- 201124410 、R41、R42、R43、R44 ' 、r46、及 r47係各自獨立地爲 氫原子、或碳原子數1〜6之院基， R3如係碳原子數3〜6之環烷基、或4員〜6員之雜環基 時，該環烷基、及4員〜6員之雜環基可以選自羥基、碳原 子數1〜6之烷氧基、吡啶基甲氧基、碳原子數1〜6之烷基 、碳原子數1〜6之羥基烷基、及碳原子數2〜7之烷氧基羰 基所成群之1〜5個之取代基進行取代者。 4.如申請專利範圍第1〜3項中任一項之化合物或其醫 藥上容許之鹽，其中 X係式-C ( Ο ) NH-， R1係氫原子、碳原子數1〜6之烷基、可以式-co2r" 進行取代之碳原子數3〜6之環烷基、或可以經基進行取代 之5員〜6員之飽和雜環基， 在此，R1如係碳原子數1〜6之烷基時，該烷基係可以 1〜5個取代基進行取代者；且該1〜5個取代基係選自羥基 、碳原子數1〜6之烷氧基、式-NRHr12、式- C02R15、式-CONR16R17、式-so2nr22r23、式-nr25co2r26、及式 _ OCOR27，所成群者， R11、R12、R16、R17、R22、及R23係各自獨立地爲， 氫原子、或可以選自羥基及碳原子數1〜6之烷氧基之1〜3 個之取代基進行取代之碳原子數1〜6之烷基， R15、R25、R26 '及R27係各自獨立地爲，氫原子或 可以羥基進行取代之碳原子數1〜6之烷基。 5 _如申請專利範圍第1〜3項中任一項之化合物或其醫 -65- 201124410 藥上容許之鹽，其中X係式-NHC(〇) NH-、或式_〇c(〇 )NH-者。 6.如申請專利範圍第1〜3項、或第5項中任—項之化 合物或其醫藥上容許之鹽，其中 R1係碳原子數1〜6之烷基， 該烷基係可以1〜5個取代基進行取代者；且該1〜5個 取代基係選自式-C〇2R15、式-CONR16R17、及可以碳原子 數1〜6之院基進行取代之5員〜6員之雜環基，所成群者， R16、及R17係各自獨立地爲，氫原子、或可以選自羥 基及碳原子數1〜6之院氧基之1〜3個之取代基進行取代之 碳原子數1〜6之烷基；或者，R16及Ri7係，可與所結合之 氮原子共同地形成5員〜6員之飽和雜環基（該飽和雜環基 爲選自由羥基、碳原子數1〜6之烷氧基、及碳原子數2〜7 之烷氧基羰基所成群之1〜3個之取代基進行取代者）， R15係氫原子、或可以羥基進行取代之碳原子數1〜6 之烷基。 7 ·如申請專利範圍第1〜6項中任一項之化合物或其醫 藥上容許之鹽，其中Y係單鍵者。 8.如申請專利範圍第1〜7項中任一項之化合物或其醫 藥上容許之鹽，其中 R3係碳原子數1〜8之烷基、碳原子數3〜6之環烷基、 經羥基取代之碳原子數2〜6之鏈烯基、或4員〜6員之雜環 基， 在此，R3如係碳原子數1〜8之烷基時，該烷基係可以 -66 - 201124410 i〜5個取代基進行取代者；且該1〜5個取代基係選自經基 、鹵原子、碳原子數1〜6之烷氧基、碳原子數3〜6之環烷 基、式-co2r33 、式-c〇nr34r35 ' 式-so2r37、式-NR38COR39、及式- COR40，所成群者；該院基之任—個之 碳原子係作爲環構成碳’可形成碳原子數3〜6之環院基環 、或4員〜6員之飽和雜環’ R33、R34、R35 ' R37、R38、R39、及 R4G係各自獨立地 爲氫原子、或碳原子數1〜6之院基’ R3如係碳原子數3〜6之環烷基、或4員〜6員之雜環基 時’該碳原子數3〜6之環烷基、及4員〜6員之雜環基可以 選自羥基、碳原子數1〜6之烷氧基、碳原子數1〜6之烷基 、碳原子數1〜6之羥基烷基、及碳原子數2〜7之烷氧基羰 基所成群之1〜5個之取代基進行取代者。 9 ·如申請專利範圍第1〜7項中任一項之化合物或其醫 藥上容許之鹽，其中R3係經羥基取代之碳原子數1〜8之烷 基、或可以羥基進行取代之4員〜6員之雜環基。 1 0.如申請專利範圍第1〜7項中任一項之化合物或其 醫藥上容許之鹽，其中R3係吡啶基。 1 1 .如申請專利範圍第1〜7項中任一項之化合物或其 醫藥上容許之鹽，其中R3係經羥基取代者。 1 2 . —種關節風濕、克隆（c 1 ο n e )病、過敏性大腸炎 、修格連氏症候群（Sjiigren’s syndrome )、多發性硬化 症 '全身性紅斑性狼瘡、氣喘、過敏性皮膚炎、動脈硬化 症、對於移植器官之排斥反應、癌症、網膜症、乾癣、變 -67- 201124410 形性關節症、加齡黃斑變性症、二型糖尿病、胰島素抵抗 性、肥胖、脂肪肝（NAFLD ) '非酒精性肝炎（NASH ) 、或高脂血症之預防劑或治療劑’其特徵係以申請專利範 圍第1〜1 1項中任一項之化合物& J忒其醫槩上谷許之鹽作爲 有效成分者。 -68- 201124410 四、指定代表圖· (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201124410 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 式（1 )
    -4-
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