TWI404718B - 調節硬脂醯CoA去飽和酶活性之化合物及其用途 - Google Patents

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Description

調節硬脂醯CoA去飽和酶活性之化合物及其用途
本發明大體而言係關於諸如雜環衍生物之硬脂醯CoA去飽和酶抑制劑之領域，及該等化合物治療及/或預防各種人類疾病之用途，該等疾病包括由硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)、較佳SCD1所介導之疾病，尤其是與高脂質含量有關之疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代謝症候群、皮膚學病症及其類似疾病。
醯基去飽和酶催化源自膳食來源或肝臟從頭合成之脂肪酸中雙鍵之形成。在哺乳動物中存在至少三種各自具有不同特異性之脂肪酸去飽和酶：δ－9、δ－6及δ－5，其分別在位置9－10、6－7及5－6引入雙鍵。
硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)與諸如NADPH、細胞色素b5、細胞色素b5還原酶、Fe及分子O2 之輔因子(其他試劑)作用以當結合輔酶A(CoA)時在飽和脂肪酸之C9－C10位置(δ9)引入雙鍵。較佳受質為棕櫚醯－CoA(16：0)及硬脂醯－CoA(18：0)，其分別轉化為棕櫚油醯－CoA(16：1)及油基－CoA(18：1)。所得單不飽和脂肪酸為由脂肪酸延長酶進行進一步新陳代謝之受質或經併入磷脂、甘油三酯及膽固醇酯中。已選殖大量哺乳動物SCD基因。例如，已鑑別兩種人類基因(hSCD1及hSCD5)且已自小鼠分離四種SCD基因(SCD1、SCD2、SCD3及SCD4)。儘管自20世紀70年代以來已知SCD在大鼠及小鼠中之基本生物化學作用(Jeffcoat,R.等人，Eur.J.Biochem. (1979)，第101卷，第2號，第439－445頁；de Antueno,R.等人，Lipids (1993)，第28卷，第4號，第285－290頁)，但其僅最近才直接牽涉於人類疾病過程中。
先前已描述兩種人類SCD基因：hSCD1，其由Brownlie等人之PCT公開專利申請案WO 01/62954描述，其揭示內容以引用的方式全部併入本文中；及hSCD2，其由Brownlie之PCT公開專利申請案WO 02/26944描述，其以引用的方式全部併入本文中。
迄今為止，已知特異性地抑制或調節SCD活性之僅有小分子、藥物樣化合物見於以下PCT公開專利申請案：WO 06/034338、WO 06/034446、WO 06/034441、WO 06/034440、WO 06/034341、WO 06/034315、WO 06/034312、WO 06/034279、WO 06/014168、WO 05/011657、WO 05/011656、WO 05/011655、WO 05/011654、WO 05/011653、WO 06/130986、WO 07/009236、WO 06/086447、WO 06/101521、WO 06/125178、WO 06/125179、WO 06/125180、WO 06/125181、WO 06/125194、WO 07/044085、WO 07/046867、WO 07/046868、WO 07/050124及WO 07/056846。SCD抑制劑亦已描述於下列發行物中：Zhao等人"Discovery of 1－(4－pheoxypiperidin－1－yl)－2－arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors",Biorg.Med.Chem.Lett. ,(2007)第17卷，第12號，3388－3391及Liu等人"Discovery of potent,orally bioavailable stearoyl－CoA desaturase 1 inhibitors",J.Med.Chem .,E－publication,2007年5月27日。在發現上述化合物之前，僅某些長鏈烴類、即受質硬脂酸之類似物已用以研究SCD活性。已知實例包括硫雜脂肪酸、類環丙烯脂肪酸及某些結合之亞麻油酸異構體。詳言之，咸信順－12，反－10結合之亞麻油酸抑制SCD酶活性且降低SCD1 mRNA之豐度，而順－9，反－11結合之亞麻油酸則不會抑制SCD酶活性且降低SCD1 mRNA之豐度。亦已知諸如彼等於蘋婆及棉籽中所發現者之類環丙烯脂肪酸抑制SCD活性。例如，蘋婆酸(8－(2－辛基環丙烯基)辛酸)及錦葵酸(7－(2－辛基環丙烯基)庚酸)分別為在其C9－C10位置具有環丙烯環之蘋婆醯基及錦葵醯基脂肪酸之C18及C16衍生物。此等試劑須與CoA偶合以充當抑制劑且咸信其藉由與酶複合物直接相互作用而抑制SCD酶活性，因此抑制δ－9去飽和作用。其他可抑制SCD活性之試劑包括硫雜脂肪酸，諸如9－硫雜硬脂酸(亦稱為8－壬基硫雜辛酸)及其他脂肪酸。
對於SCD酶活性之小分子抑制劑存在主要未滿足之需要，此係由於目前存在令人信服的證據證明SCD活性直接牽涉於常見人類疾病過程中：例如參見Attie,A.D.等人，"Relationship between stearoyl－CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia",J.Lipid Res .(2002)，第43卷，第11號，第1899－907頁；Cohen,P.等人，"Role for stearoyl－CoA desaturase－1 in leptin mediated weight loss",Science (2002)，第297卷，第5579號，第240－3頁；Ntambi,J.M.等人，"Loss of stearoyl－CoA desaturase－1 function protects mice against adiposity",Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. (2002)，第99卷，第7號，第11482－6頁。
本發明藉由提出適用於調節SCD活性且調節脂質含量、尤其血漿脂質含量且適用於治療SCD介導之疾病的新穎藥物樣類別之化合物來解決此難題，該等疾病諸如與血脂異常有關之疾病及脂質代謝病症，尤其是與高脂質含量有關之疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代謝症候群及其類似疾病。
本發明提供調節硬脂醯CoA去飽和酶活性之雜環衍生物。亦涵蓋使用該等衍生物來調節硬脂醯CoA去飽和酶活性之方法及包含該等衍生物之醫藥組合物。
因此，本發明之一態樣中提供式(I)化合物： 其中：X為N或CH；Y為NH、O、S或N－CH3 ；Q為
W係選自－N(R6 )C(O)－、－C(O)N(R6 )－、－OC(O)N(R6 )－、－N(R6 )C(O)O－、－N(R6 )C(O)N(R6 )－、－O－、－S－、－N(R6 )－、－S(O)t －、－N(R6 )S(O)t －、－S(O)t N(R6 )－、－OS(O)t N(R6 )－、－C(O)－、－OC(O)－、－C(O)O－、－N(R6 )C(＝N(R6a ))N(R6 )－、－N(R6 )((R6a )N＝)C－、－C(＝N(R6a ))N(R6 )－或一直接鍵結；V係選自－R8 －C(O)N(R6 )－、－R8 －OC(O)N(R6 )－、－S(O)t －、－S(O)2 N(R6 )－、－R8 －C(O)－、－R8 －C(O)O－、－C(＝N(R6a ))N(R6 )－或一直接鍵結；n為1、2或3；p為0、1、2至2n；t為1或2；R1 係選自由以下各基團組成之群：鹵基、氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或R1 為具有2至4個環之多環結構，其中該等環係獨立地選自由以下各基團組成之群：環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中該等環中之某些或全部可彼此稠合；R2 係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或R2 為具有2至4個環之多環結構，其中該等環係獨立地選自由以下各基團組成之群：環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中該等環中之某些或全部可彼此稠合；R3 係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基或－N(R6 )2 ；R4 及R4a 係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基烷基或芳烷基；或R4 及R4a 一起形成側氧基(＝O)或環烷基；R5 係選自由以下各基團組成之群：烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基、羥烷基、烷氧基、環烷基烷基、芳烷基、－N(R6 )C(O)R2 、－C(O)N(R6 )R2 、－OC(O)N(R6 )R2 、－N(R6 )C(O)OR2 、－N(R6 )C(O)N(R6 )R2 、－OR2 、－SR2 －、－N(R6 )R2 、－S(O)t R2 、－N(R6 )S(O)2 R2 、－S(O)2 N(R6 )R2 、－OS(O)2 N(R6 )R2 、－C(O)R2 、－OC(O)R2 、－C(O)OR2 、－N(R6 )C(＝N(R6a ))N(R6 )R2 、－N(R6 )C(＝S)N(R6 )R2 、－N(R6 )((R6a )N＝)CR2 或－C(＝N(R6a ))N(R6 )R2 ；各R6 係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳烷基；各R6a 係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、環烷基烷基或氰基；各R7 係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、三氟甲基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基、羥烷基、環烷基烷基或芳烷基；且各R8 獨立地為一直接鍵結、視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或支鏈伸烯基鏈或視情況經取代之直鏈或支鏈伸炔基鏈；該化合物係呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體、其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物或其前藥形式。
在另一態樣中，本發明提供治療哺乳動物、較佳人類中SCD介導之疾病或病狀的方法，其中該等方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上所述之本發明化合物。
在另一態樣中，本發明提供適用於治療、預防及/或診斷與SCD生物學活性有關之疾病或病狀的化合物或醫藥組合物，該疾病或病狀諸如由心血管病症及/或代謝症候群所涵蓋之疾病(包括血脂異常、抗胰島素症及肥胖症)。
在另一態樣中，本發明提供預防或治療罹患高脂質含量、諸如血漿脂質含量、尤其高甘油三酯或膽固醇含量之患者的與該等高含量有關之疾病或病狀之方法，其包含向該患者投與治療或預防有效量之如本文中所揭示之組合物。本發明亦係關於具有降低動物體內脂質含量、尤其甘油三酯及膽固醇含量之治療能力的新穎化合物。
在另一態樣中，本發明提供包含如上所述之本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一實施例中，本發明係關於在醫藥學上可接受之載劑中包含本發明化合物之醫藥組合物，該化合物之量當投與動物、較佳哺乳動物、最佳人類患者時可有效調節甘油三酯含量或治療與血脂異常有關之疾病及脂質代謝病症。在該組合物之一實施例中，在投與該化合物之前患者具有高脂質含量、諸如高血漿甘油三酯或膽固醇，且該化合物所存在之量可有效降低該脂質含量。
在另一態樣中，本發明提供用於治療患者之由硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)所介導之疾病或病狀或保護患者免於發展由硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)所介導之疾病或病狀的方法，該方法包含向罹患該疾病或病狀或處於發展該疾病或病狀風險中之患者投與治療有效量之當投與時抑制患者SCD活性之化合物。
在另一態樣中，本發明提供利用由本文中所揭示之方法鑑別之化合物來治療涉及脂質代謝及/或脂質平衡之多種疾病的方法。根據此態樣，基於用於自測試化合物文庫鑑別調節該SCD之生物學活性且適用於治療與脂質(諸如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL及/或總膽固醇)血清含量有關之人類病症或病狀之治療劑的篩選檢定，本文中揭示多種具有該活性之化合物。
應瞭解本發明係關於式(I)化合物，但其範疇不意欲涵蓋已知之化合物，包括(但不限於)以下公開案中所揭示及/或主張之任何特定化合物。
PCT公開專利申請案WO 00/25768；PCT公開專利申請案WO 99/47507；PCT公開專利申請案WO 01/60458；PCT公開專利申請案WO 01/60369；PCT公開專利申請案WO 94/26720；歐洲公開專利申請案0 438 230；歐洲公開專利申請案1 184 442；CA 2,114,178及美國專利第5,334,328號；美國專利第5,310,499號；及US公開專利申請案2003/0127627。
 定義
簡化符號置於本文中命名之某些化學基團之前來表明指定化學基團中所發現之碳原子總數。例如，C7 －C12 烷基描述如下文所定義具有總計7至12個碳原子之烷基且C4 －C12 環烷基烷基描述如下文所定義具有總計4至12個碳原子之環烷基烷基。簡化符號中碳之總數並不包括可能存在於所述基團之取代基中的碳。
因此，如說明書及附加申請專利範圍中所用，除非另外說明，否則下列術語具有以下指定含義："氰基"係指－CN基；"羥基"係指－OH基；"硝基"係指－NO2 基；"胺基"係指－NR14 或NR15 基；"巰基"係指－SR基；"酸"係指－COOH基；"三氟甲基"係指－CF3 基；"烷基"係指僅由碳及氫原子組成之直鏈或支鏈烴鏈基，其不含有不飽和度，具有1至12個碳原子、較佳1至8個碳原子或1至6個碳原子，且其經單鍵連接至分子之剩餘部分，例如甲基、乙基、正丙基、1－甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1－二甲基乙基(第三丁基)及其類似基團。除非說明書中另有詳細說明，否則烷基可視情況經以下基團中之一或多者取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、氰基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、矽烷氧基、－OR14 、－OC(O)－R14 、－N(R14 )2 、－C(O)R14 、－C(O)OR14 、－C(O)N(R14 )2 、－N(R14 )C(O)OR16 、－N(R14 )C(O)R16 、－N(R14 )(S(O)t R16 )、－S(O)t OR16 、－SR16 、－S(O)t R16 、－O－S(O)2 R16 、－O－Si(R16 )3 及－S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各R16 為烷基環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基(例如甲苯基)、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
"烯基"係指僅由碳及氫原子組成之直鏈或支鏈烴鏈基，其含有至少一個雙鍵，具有2至12個碳原子、較佳2至8個碳原子或2至6個碳原子，且其經單鍵連接至分子之剩餘部分，例如乙烯基、丙－1－烯基、丁－1－烯基、戊－1－烯基、戊－1,4－二烯基及其類似基團。除非說明書中另有詳細說明，否則烯基可視情況經以下基團中之一或多者取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－OR14 、－OC(O)－R14 N(R14 )2 、－C(O)R14 、－C(O)OR14 、－C(O)N(R14 )2 、－N(R14 )C(O)OR16 、－N(R14 )C(O)R16 、－N(R14 )(S(O)t R16 )、－SR16 、－S(O)t OR16 、－S(O)t R16 及－S(O)t N(R14 )2 ，其中R14 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且各R16 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
"炔基"係指僅由碳及氫原子組成之直鏈或支鏈烴鏈基，其含有至少一個三鍵，具有2至12個碳原子、較佳2至8個碳原子或2至6個碳原子，且其經單鍵連接至分子之剩餘部分。除非說明書中另有詳細說明，否則炔基可視情況經以下基團中之一或多者取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－OR14 、－OC(O)－R14 N(R14 )2 、－C(O)R14 、－C(O)OR14 、－C(O)N(R14 )2 、－N(R14 )C(O)OR16 、－N(R14 )C(O)R16 、－N(R14 )(S(O)t R16 )、－SR16 、－S(O)t OR16 、－S(O)t R16 及－S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且各R16 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
"伸烯基"及"伸烯基鏈"係指將分子之剩餘部分與基團鍵聯之直鏈或支鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫組成，含有至少一個雙鍵且具有2至12個碳原子或2至6個碳原子，例如伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基及其類似基團。除非說明書中另有詳細說明，否則伸烯基鏈可視情況經以下基團中之一或多者取代：烷基、烯基、鹵基、氰基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、－OR14 、－OC(O)－R14 、－N(R14 )2 、－C(O)R14 、－C(O)OR14 、－C(O)N(R14 )2 、－N(R14 )C(O)OR16 、－N(R14 )C(O)R16 、－N(R14 )(S(O)t R16 )、－S－、－S(O)t OR16 、－S(O)t R16 及－S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且各R16 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
"伸炔基"及"伸炔基鏈"係指將分子之剩餘部分與基團鍵聯之直鏈或支鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫組成，含有至少一個三鍵且具有2至12個碳原子或2至6個碳原子，例如伸丙炔基、伸正丁炔基及其類似基團。除非說明書中另有詳細說明，否則伸炔基鏈可視情況經以下基團中之一或多者取代：烷基、烯基、鹵基、氰基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、－OR14 、－OC(O)－R14 、－N(R14 )2 、－C(O)R14 、－C(O)OR14 、－C(O)N(R14 )2 、－N(R14 )C(O)OR16 、－N(R14 )C(O)R16 、－N(R14 )(S(O)t R16 )、－S－、－S(O)t OR16 、－S(O)t R16 及－S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且各R16 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
"烷氧基"係指具有式－ORa 之基團，其中Ra 為如上文一般定義之烷基。烷氧基之烷基部分可視情況如上文對於烷基所定義般經取代。
"烷氧基烷基"係指具有式－Ra －O－Ra 之基團，其中各Ra 獨立地為如上文所定義之烷基。氧原子可鍵結至烷基中之任何碳。烷氧基烷基之各烷基部分可視情況如上文對於烷基所定義般經取代。
"芳基"係指僅由氫及碳組成且含有6至19個碳原子、較佳6至10個碳原子之芳族單環或多環烴環系統，其中該環系統可部分飽和。芳基包括(但不限於)諸如茀基、苯基及萘基之基團。除非說明書中另有詳細說明，否則術語"芳基"或前綴"芳"(諸如在"芳烷基"中)意欲包括視情況經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－R15 －OR14 、－R15 －OC(O)－R14 、－R15 －N(R14 )2 、－R15 －C(O)R14 、－R15 －C(O)OR14 、－R15 －C(O)N(R14 )2 、－R15 －N(R14 )C(O)OR16 、－R15 －N(R14 )C(O)R16 、－R15 －N(R14 )(S(O)t R16 )、－R15 －SR16 、－R15 －S(O)t OR16 、－R15 －S(O)t R16 及－R15 －S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；各R15 獨立地為一直接鍵結或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈；且各R16 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
"芳烷基"係指具有式－Ra Rb 之基團，其中Ra 為如上文所定義之烷基且Rb 為一或多個如上文所定義之芳基，例如苄基、二苯基甲基及其類似基團。芳烷基之芳基部分可視情況如上文對於芳基所述般經取代。芳烷基之烷基部分可視情況如上文對於烷基所定義般經取代。
"芳烷基"係指具有式－Ra Rb 之基團，Ra 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rb 為一或多個如上文所定義之芳基，例如苄基、二苯基甲基及其類似基團。芳烷基之芳基部分可視情況如上文對於芳基所述般經取代。芳烷基之伸烷基鏈部分可視情況如上文對於烷基所定義般經取代。
"芳烯基"係指具有式－Ra Rb 之基團，其中Ra 為如上文所定義之伸烯基鏈且Rb 為一或多個如上文所定義之芳基，其可視情況如上文所述般經取代。芳烯基之芳基部分可視情況如上文對於芳基所述般經取代。芳烯基之伸烯基鏈可視情況如上文對於烯基所定義般經取代。
"芳氧基"係指具有式－ORb 之基團，其中Rb 為如上文所定義之芳基。芳氧基之芳基部分可視情況如上文所定義般經取代。
"環烷基"係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或雙環烴基，其具有3至15個碳原子、較佳具有3至12個碳原子或3至7個原子，且其為飽和或不飽和的且藉由單鍵連接至分子之剩餘部分，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘基及其類似基團。除非說明書中另有詳細說明，否則術語"環烷基"意欲包括視情況經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取代的環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、氰基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－R15 －OR14 、－R15 －OC(O)－R14 、－R15 －N(R14 )2 、－R15 －C(O)R14 、－R15 －C(O)OR14 、－R15 －C(O)N(R14 )2 、－R15 －N(R14 )C(O)OR16 、－R15 －N(R14 )C(O)R16 、－R15 －N(R14 )(S(O)t R16 )、－R15 －SR16 、－R15 －S(O)t OR16 、－R15 －S(O)t R16 及－R15 －S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；各R15 獨立地為一直接鍵結或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈；且各R16 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
"環烷基烷基"係指具有式－Ra Rd 之基團，其中Ra 為如上文所定義之烷基且Rd 為如上文所定義之環烷基。環烷基烷基之環烷基部分可視情況如上文對於環烷基所定義般經取代。環烷基烷基之烷基部分可視情況如上文對於烷基所定義般經取代。
"鹵基"係指溴、氯、氟或碘。
"鹵烷基"係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2－三氟乙基、1－氟甲基－2－氟乙基、3－溴－2－氟丙基、1－溴甲基－2－溴乙基及其類似基團。鹵烷基之烷基部分可視情況如上文對於烷基所定義般經取代。
"雜環基"係指由碳原子及1至5個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子組成的穩定3至18員非芳環基團。出於本發明之目的，雜環基可為單環、雙環或三環系統，其可包括稠合或橋接環系統，其可為部分不飽和環系統；且雜環基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經烷基化/取代；且雜環基可部分或完全飽和。該等雜環基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2－側氧基哌嗪基、2－側氧基哌啶基、2－側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4－哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1－側氧基－硫雜嗎啉基及1,1－二側氧基－硫雜嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基及啶基。除非說明書中另有詳細說明，否則術語"雜環基"意欲包括視情況經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取代的如上文所定義之雜環基：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、氰基、側氧基、硫酮基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－R15 －OR14 、－R15 －OC(O)－R14 、－R15 －N(R14 )2 、－R15 －C(O)R14 、－R15 －C(O)OR14 、－R15 －C(O)N(R14 )2 、－R15 －N(R14 )C(O)OR16 、－R15 －N(R14 )CO)R16 、－R15 －N(R14 )(S(O)t R16 )、R15 －SR16 、－R15 －S(O)t OR16 、－R15 －S(O)t R16 及－R15 －S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；各R15 獨立地為一直接鍵結或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈；且各R16 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中上述各取代基未經取代。
"雜環基烷基"係指具有式－Ra Re 之基團，其中Ra 為如上文所定義之烷基且Re 為如上文所定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環基，則該雜環基可在氮原子處與烷基連接。雜環基烷基之烷基部分可視情況如上文對於烷基所定義般經取代。雜環基烷基之雜環基部分可視情況如上文對於雜環基所定義般經取代。
"雜芳基"係指由碳原子及1至5個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子組成的5至18員芳環基團。出於本發明之目的，雜芳基可為單環、雙環或三環系統，其可包括稠合或橋接環系統，其可為部分飽和環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經烷基化/經取代。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2－a]吡啶基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、咔唑基、啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異喹啉基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲嗪基、異噁唑基、啶基、噁二唑基、2－噁氮呯基、噁唑基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基。除非說明書中另有詳細說明，否則術語"雜芳基"意欲包括視情況經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取代的如上文所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、氰基、側氧基、硫酮基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－R15 －OR14 、－R15 －OC(O)－R14 、－R15 －N(R14 )2 、－R15 －C(O)R14 、－R15 －C(O)OR14 、－R15 －C(O)N(R14 )2 、－R15 －N(R14 )C(O)OR16 、－R15 －N(R14 )C(O)R16 、－R15 －N(R14 )(S(O)t R16 )、R15 －SR16 、－R15 －S(O)t OR16 、－R15 －S(O)t R16 及－R15 －S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；各R15 獨立地為一直接鍵結或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈；且各R16 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
"雜芳基烷基"係指具有式－Ra Rf 之基團，其中Ra 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rf 為如上文所定義之雜芳基。雜芳基烷基之雜芳基部分可視情況如上文對於雜芳基所定義般經取代。雜芳基烷基之烷基部分可視情況如上文對於烷基所定義般經取代。
"羥烷基"係指具有式－Ra －OH之基團，其中Ra 為如上文所定義之烷基。羥基可在烷基內之任何碳上與烷基連接。羥烷基之烷基部分可視情況如上文對於烷基所定義般經取代。
"多環結構"係指包含2至4個環之多環系統，其中該等環係獨立地選自如上文所定義之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。各環烷基可視情況如上文對於環烷基所定義般經取代。各芳基可視情況如上文對於芳基所定義般經取代。各雜環基可視情況如上文對於雜環基所定義般經取代。各雜芳基可視情況如上文對於雜芳基所定義般經取代。該等環可經由直接鍵彼此連接，或該等環中之某些或全部可彼此稠合。
"前藥"意欲表示在生理條件下或藉由溶劑分解作用可轉化為本發明之生物學活性化合物的化合物。因此術語"前藥"係指本發明化合物之醫藥學上可接受之代謝前驅體。當向有需要之受檢者投與時前藥可不具有活性，但其在活體內轉化為本發明之活性化合物。前藥通常(例如)藉由在血液中水解或在腸或肝臟內轉化而迅速活體內轉變以得到本發明之母體化合物。前藥化合物通常在哺乳動物有機體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放優點(參見Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985)，第7－9頁，21－24(Elsevier,Amsterdam))。
前藥之論述提供於Higuchi,T.，等人，"Pro－drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series，第14卷和Bioreversible Carriers Drug Design,Edward B.Roche編，Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press,1987中，其皆以引用的方式全部併入本文中。
術語"前藥"亦意欲包括任何共價鍵結之載劑，當向哺乳動物受檢者投與該前藥時，該等載劑在活體內釋放本發明之活性化合物。可藉由將本發明化合物中所存在之官能基改質使得該等改質物在常規操作中或活體內裂解成本發明之母體化合物來製備本發明化合物之前藥。前藥包括本發明之化合物，其中羥基、胺基或巰基或酸基與任何當向哺乳動物受檢者投與本發明化合物之前藥時分別裂解形成游離羥基、游離胺基或游離巰基或酸基之基團鍵結。前藥之實例包括(但不限於)醇之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物或本發明之化合物中胺官能基之醯胺及其類似物。
"穩定化合物"及"穩定結構"意欲表示足夠穩固以便可在自反應混合物分離至適用之純度且調配成有效治療劑之後仍存在的化合物。熟習此項技術者將認識到取代基之不穩定組合。
"可選"或"視情況"意謂隨後所述之事件或環境可能發生或可能不發生，且該描述包括其中該事件或環境發生之情況及其中該事件或環境並未發生之情況。例如，"視情況經取代之芳基"意謂芳基可能經取代或可能不經取代且該描述包括經取代之芳基與未經取代之芳基。
"醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑"包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥品管理署(United StatesFood and Drug Administration)批准在人類或家畜中使用可接受。
"醫藥學上可接受之鹽"包括酸加成鹽與鹼加成鹽。
"醫藥學上可接受之酸加成鹽"係指彼等保留游離鹼之生物有效性及特性之鹽，其在生物學上或其他方面為適當的且其係與無機酸及有機酸形成，該等無機酸諸如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；該等有機酸諸如(但不限於)乙酸、2,2－二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4－乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦－10－磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷－1,2－二磺酸、乙烷磺酸、2－羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2－側氧基－戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘－1,5－二磺酸、萘－2－磺酸、1－羥基－2－萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥酸(pamoic acid)、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4－胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸及其類似酸。
"醫藥學上可接受之鹼加成鹽"係指彼等保留游離酸之生物有效性及特性之鹽，其在生物學上或其他方面為適當的。此等鹽係藉由將無機鹼或有機鹼與游離酸加成而製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。較佳無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下各物之鹽：一級、二級及三級胺、經取代胺(包括天然產生之經取代胺)、環胺及鹼離子交換樹脂，諸如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2－二甲胺基乙醇、2－二乙胺基乙醇、二環已胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、苄苯乙胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄胺、咖啡鹼(theobromine)、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N－乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似物。尤其較佳之有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環已胺、膽鹼及咖啡因。
結晶作用通常產生本發明化合物之溶劑合物。如本文中所用，術語"溶劑合物"係指包含一或多個本發明化合物分子與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，在該種狀況下溶劑合物可為水合物。或者，溶劑可為有機溶劑。因此，本發明之化合物可以包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物及其類似物之水合物形式存在以及以相應溶劑合物形式存在。本發明之化合物可為真實溶劑合物，而在其他情況下本發明之化合物可僅保留外來水或可為水加某些外來溶劑之混合物。
"醫藥組合物"係指本發明化合物與在此項技術中通常接受之用於向哺乳動物(例如人類)傳遞生物學活性化合物之介質的調配物。該介質包括本發明化合物之所有醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
"治療有效量"係指當向哺乳動物、較佳人類投與時足以實現對哺乳動物、較佳人類體內SCD介導之疾病或病狀之如下文所定義之治療的本發明化合物之量。構成"治療有效量"之本發明化合物之量將視化合物、病狀及其嚴重程度及待治療哺乳動物之年齡及體重而不同，但其可由一般熟習此項技術者考慮其自身知識及本發明而常規確定。
如本文中所用之"治療"涵蓋治療患有所關注之疾病或病症之哺乳動物、較佳人類的所關注之疾病或病狀，且其包括：(i)預防哺乳動物發生疾病或病狀，尤其是當該哺乳動物易於患上病狀但經診斷尚未患有時；(ii)抑制疾病或病狀，亦即抑制其發展；或(iii)減輕疾病或病狀，亦即使得疾病或病狀消退。
如本文中所用之術語"疾病"及"病狀"可互換使用或可因特定病患或病狀可能不具有已知病原體(因此病原學尚未研究出)且因此尚未被視作疾病而僅視作不當病狀或症候群而有所不同，其中或多或少症狀之特定集合已由臨床醫師所鑑別。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，其根據絕對立體化學可被定義為(R )－或(S )－或基於胺基酸而被定義為(D)－或(L)－。本發明意欲包括所有該等可能的異構體以及其外消旋及光學純形式。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光學活性(＋)及(－)、(R )－及(S )－或(D)－及(L)－異構體，或使用諸如使用對掌性管柱之HPLC之習知技術加以拆分。當本文中所述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，除非另外說明，否則該等化合物意欲包括E 與Z 幾何異構體。同樣，亦意欲包括所有互變異構形式。
"立體異構體"係指由經相同鍵鍵結之相同原子構成、但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括"對映異構體"，其係指分子為彼此之不重疊鏡像之兩個立體異構體。
本文中使用之化學命名方案及結構圖採用如Chemdraw版本10.0(由Cambridgesoft Corp.Cambridge,MA獲得)所使用之化學命名特徵且依賴於其。
本發明之實施例
本發明之一實施例為在上文發明內容中所揭示之式(I)化合物。
在上文發明內容中所揭示之式(I)化合物中，式(I)化合物之一實施例為以下實施例，其中：X為N，Y為S，Q為，亦即化合物具有下式(Ia)： 其中n、p、V、W、R1 、R2 、R3 、R4 、R4a 及R5 如上文發明內容中所定義。
在此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中：n為1；p為0；W為－N(R6 )C(O)－、－C(O)－、－OC(O)－或一直接鍵結；V為－R8 －C(O)－、－R8 －C(O)O－、－R8 －C(O)N(R6 )－或一直接鍵結；R1 為鹵基、氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R3 為氫、烷基或鹵烷基；各R4 及R4a 獨立地為氫、羥基或烷氧基；或R4 及R4a 一起形成側氧基(＝O)；各R6 獨立地為氫、烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳烷基；且各R8 為一直接鍵結、視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或支鏈伸烯基鏈或視情況經取代之直鏈或支鏈伸炔基鏈。
此子組中，一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(R6 )C(O)－；V為－R8 －C(O)－、－R8 －C(O)O－、－R8 －C(O)N(R6 )－或一直接鍵結；R3 為烷基；各R4 及R4a 為氫；各R6 為氫或烷基；且各R8 為一直接鍵結或視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；V為－R8 －C(O)N(R6 )－或一直接鍵結；且R3 為甲基。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 及R2 獨立地為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：N －苄基－2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(3－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(2－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(2,5－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(3,5－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(2,4－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(3,4－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(3－氯苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；N －(4－氟苄基)－2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；N －苄基－2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；(R )－N －(2－羥基－2－苯乙基)－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －苯乙基噻唑－5－甲醯胺；N －苄基－2－(3－(4－氰基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(2－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸乙酯；N －苄基－2－(3－(3－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯；2－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯；3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸；N －苄基－2－(3－(2－(4－氟苄胺基)－2－側氧基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸；及2－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：N －乙基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；及2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N ,4－二甲基噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為芳烷基且R2 為環烷基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：N －苄基－2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；N －苄基－2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；及2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為芳烷基且R2 為雜芳基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－((5－(三氟甲基)呋喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；N －苄基－4－甲基－2－(3－((5－甲基－1－苯基－1H －1,2,4－三唑－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(2－(1H －吲哚－3－基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －苄基－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；N －苄基－2－(3－((2,3－二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯－2－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；及N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－3－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為芳烷基且R2 為芳基。
此另一子組化合物之特定實施例為N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為環烷基烷基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：N －(2－環丙基乙基)－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；及N －(環丙基甲基)－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜環基烷基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例為2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(2－(吡咯啶－1－基)乙基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－4－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －((5－甲基呋喃－2－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－(二氟甲氧基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－苯丙基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氯苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －(2－(吡啶－3－基)乙基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；N －((5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(噁唑－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －((2－甲基噻唑－5－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －((1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(嘧啶－4－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(噠嗪－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(嘧啶－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡嗪－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－4－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基且R2 為環烷基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(環己基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H －哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(環丁基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(環戊基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為芳基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例為4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －苯基噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基且R2 為雜環基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例為4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H －哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基且R2 為烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－乙基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－丙基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－丁基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及4－甲基－2－(2－側氧基－3－戊基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中各R1 及R2 獨立地為雜芳基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－((5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(異喹啉－1－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(喹啉－8－基甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(3－((5－甲基異噁唑－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(3－((3－甲基－5－苯基異噁唑－4－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－((5－苯基噁唑－4－基)甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噁二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噻二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(2－(1H －吲哚－3－基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－4－基甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中各R1 及R2 獨立地為氫或芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺；及2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為芳烷基且R2 為雜環基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例為N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H －哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之化合物組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(R6 )C(O)－；V為－R8 －C(O)O－；且R3 為甲基。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為芳烷基且R2 為氫或烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)乙酸乙酯；及2－(3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)乙酸。
上文首先闡述之化合物組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(R6 )C(O)－；V為－R8 －C(O)－；且R3 為甲基。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為芳烷基且R2 為烷基。
此另一子組化合物之特定實施例為N－苄基－2－(3－(4－氟苯甲醯基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之化合物組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(R6 )C(O)－；V為一直接鍵結；且R3 為甲基。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基或雜芳基烷基且R2 為芳烷基或烷基。
此另一子組化合物之特定實施例為2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N,N －4－三甲基噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之化合物組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－OC(O)－；V為一直接鍵結；且R3 為甲基。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基且R2 為氫。
此另一子組化合物之特定實施例為4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基且R2 為芳基。
此另一子組化合物之特定實施例為4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(4－(二氟甲氧基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－苯丙基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(4－氯苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；及2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中各R1 及R2 獨立地為烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－乙基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－丙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－丁基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；及4－甲基－2－(2－側氧基－3－戊基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基且R2 為環烷基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(環己基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(環丁基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；及2－(3－(環戊基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫且R2 為芳基。
此另一子組化合物之特定實施例為4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；2－(3－(4－(二氟甲氧基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－苯丙基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；2－(3－(4－氯苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；及2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫且R2 為環烷基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；2－(3－(環己基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；2－(3－(環丁基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；及2－(3－(環戊基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫且R2 為雜芳基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；2－(3－(2－(1H －吲哚－3－基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；2－(3－((5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；2－(3－(異喹啉－1－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(喹啉－8－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(3－((5－甲基異噁唑－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(3－((3－甲基－5－苯基異噁唑－4－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(2－側氧基－3－((5－苯基噁唑－4－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噁二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噻二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－4－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；及4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫且R2 為雜環基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例為4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H －哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫且R2 為烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－乙基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；4－甲基－2－(2－側氧基－3－丙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；2－(3－丁基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；及4－甲基－2－(2－側氧基－3－戊基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基且R2 為雜環基烷基。此另一子組化合物之特定實施例為4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H －哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基且R2 為雜芳基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(異喹啉－1－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(喹啉－8－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(3－((5－甲基異噁唑－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(3－((3－甲基－5－苯基異噁唑－4－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－((5－苯基噁唑－4－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(苯并[c][1,2,5]噁二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(苯并[c][1,2,5]噻二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－4－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(2－(1H －吲哚－3－基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；及2－(3－((5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯。
上文首先闡述之子組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－C(O)－；V為直接鍵；R3 為烷基；且各R4 及R4a 為氫；且各R6 為氫或烷基。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中W為－C(O)－；V為一直接鍵結；且R3 為甲基。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮；4－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯；1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－氟苄基)咪唑啶－2－酮；3－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯；4－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸；3－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸；1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮；4－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)－N－甲基苯甲醯胺；3－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)－N－甲基苯甲醯胺；1－(4－甲基－5－(1H －吡唑－5－基)噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮；及N －甲基－3－((3－(4－甲基－5－(3－甲基－1H －吡唑－5－基)噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲醯胺。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基且R2 為氫。
此另一子組化合物之特定實施例為1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烯基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：(E )－1－(5－(3－(二甲胺基)丙烯醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮；且(E )－1－(5－(3－(二甲胺基)丁－2－烯醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮。
上文首先闡述之子組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為一直接鍵結；V為一直接鍵結；R3 為烷基；且各R4 及R4a 為氫；各R6 為氫或烷基；且各R8 為一直接鍵結或視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中W為一直接鍵結；V為一直接鍵結；且R3 為甲基。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 及R2 為氫。
此另一子組化合物之特定實施例為1－(4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為鹵基或氫且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯；1－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮；4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸；N －(4－氟苯基)－4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲醯胺；1－(4－(5－甲基－1H－吡唑－1－羰基)苄基)－3－(4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮；1－(5－溴－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)－苄基)咪唑啶－2－酮；N －苄基－4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲醯胺；及N －(4－甲基噻唑－2－基)－4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲醯胺。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：1－(4－甲基－5－(1H －吡唑－3－基)噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)－苄基)咪唑啶－2－酮；1－(5－(異噁唑－5－基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)－咪唑啶－2－酮；1－(4－甲基－5－(5－甲基－1H －吡唑－3－基)噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮；1－(4－甲基－5－(3－甲基異噁唑－5－基)噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮；1－(4－甲基－5－(3－甲基－1H －吡唑－5－基)噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮；1－(4－氟苄基)－3－(4－甲基－5－(5－甲基－1H －吡唑－3－基)噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮；N －甲基－4－((3－(4－甲基－5－(3－甲基－1H －吡唑－5－基)噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲醯胺；1－(4－甲基－5－(噁唑－5－基)噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)－咪唑啶－2－酮；及1－(4－甲基－5－(3－甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為羥烷基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例為1－(5－(羥甲基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮。
上文首先闡述之子組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(R6 )C(O)－；V為－R8 －C(O)－、－R8 －C(O)O－或一直接鍵結；R3 為烷基；R4 為羥基或烷氧基；R4a 為氫；各R6 為氫或烷基；且各R8 為一直接鍵結或視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；V為一直接鍵結；R3 為烷基；R4 為羥基或甲氧基；且R4a 為氫。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為芳烷基且R2 為芳基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：N －苄基－2－(3－(4－氟苯基)－5－甲氧基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；及N －苄基－2－(3－(4－氟苯基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中各R1 及R2 獨立地為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例為N －苄基－2－(3－(4－氟苄基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基且R2 為芳烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－(4－氟苯乙基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及2－(5－羥基－2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(R6 )C(O)－；V為－R8 －C(O)－、－R8 －C(O)O－或一直接鍵結；R3 為烷基；R4 及R4a 一起形成側氧基；各R6 為氫或烷基；且各R8 為一直接鍵結或視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中W為－N(R6 )C(O)－；V為一直接鍵結；R3 為甲基；且R4 及R4a 一起形成側氧基。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為芳烷基且R2 為烷基。
此另一子組化合物之特定實施例為N －苄基－2－(3－(4－氟苯基)－2,5－二側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；V為一直接鍵結；R3 為氫或鹵烷基；各R4 及R4a 獨立地為氫；各R6 為氫或烷基；且各R8 為一直接鍵結或視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基且R2 為環烷基或芳烷基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲醯胺。
上文首先闡述之子組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－OC(O)－；V為一直接鍵結；R3 為氫或鹵烷基；且各R4 及R4a 獨立地為氫。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫或芳基且R2 為氫、環烷基烷基或芳烷基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸；及2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲酸。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基且R2 為氫、環烷基烷基或芳烷基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸甲酯；2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸甲酯；及2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲酸乙酯。
上文首先闡述之化合物組中，另一子組化合物為彼等化合物，其中X為N；Y為S；n為2；p為0；W為－N(R6 )C(O)－、－C(O)－、－OC(O)－或一直接鍵結；V為－R8 －C(O)－、－R8 －C(O)O－或一直接鍵結；R1 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R3 為氫、烷基或鹵烷基；各R4 及R4a 獨立地為氫、羥基或烷氧基；或R4 與R4a 一起形成側氧基(＝O)；各R6 獨立地為氫、烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳烷基；且各R8 為一直接鍵結、視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或支鏈伸烯基鏈或視情況經取代之直鏈或支鏈伸炔基鏈。
此子組中，一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(R6 )C(O)－或－OC(O)－；V為一直接鍵結；R3 為烷基；各R4 及R4a 為氫；各R6 為氫或烷基；且各R8 為一直接鍵結或視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；V為一直接鍵結；且R3 為甲基。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基且R2 為芳烷基或環烷基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中W為－OC(O)－；V為一直接鍵結；且R3 為甲基。
此子組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫或烷基且R2 為氫、芳烷基或環烷基烷基。
此另一子組化合物之特定實施例包括以下各物：4－甲基－2－(2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；及2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸。
在本發明之另一實施例中，式(Ia)化合物之組，其中n為1；p為1；W為－N(H)C(O)－或－OC(O)－；V為一直接鍵結；R1 為氫、烷基或芳烷基；R2 為氫；R3 為烷基；各R4 及R4a 為氫；且R5 為芳烷基。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－，V為一直接鍵結；R1 為芳烷基；R2 為氫；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例為(R)－N －苄基－2－(4－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中W為－OC(O)－；V為一直接鍵結；R1 為氫或烷基；R2 為氫；及R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：(R )－2－(4－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；及(R )－2－(4－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯。
在本發明之另一實施例中，一組式(I)化合物係關於以下化合物，其中n為0，p為0，X為CH，Y為S，各R4 及R4a 為氫，Q為，亦即化合物具有下式(Ib)： 其中W、V、R1 、R2 及R3 如上文發明說明中所定義。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中W為－N(R6 )C(O)－、－C(O)－、－OC(O)－或一直接鍵結；V為－R8 －C(O)－、－R8 －C(O)O－或一直接鍵結；R1 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R3 為氫、烷基或鹵烷基；各R6 獨立地為氫、烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳烷基；且各R8 為一直接鍵結、視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或支鏈伸烯基鏈或視情況經取代之直鏈或支鏈伸炔基鏈。
此子組中，一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(R6 )C(O)－；V為一直接鍵結；R1 為雜環基烷基或雜芳基烷基；R2 為烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、鹵烷基或芳烷基；且R3 為烷基。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－，R1 為雜芳基烷基；R2 為芳烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；3－甲基－5－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－胺甲醯基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；4－((3－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻吩－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯；N －((1H －苯并[d ]咪唑－2－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(噻吩－2－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((6－(三氟甲基)吡啶－3－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((3－甲基噻吩－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；N －(苯并[b ]噻吩－2－基甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；N －(苯并[d ]噻唑－2－基甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；N －(苯并[d ]噁唑－2－基甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；N －((1H －吲哚－2－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((1－甲基－1H －吡咯－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((5－苯基－1,3,4－噁二唑－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－((5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺基)甲基)呋喃－2－甲酸乙酯；N －((6－氯吡啶－3－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；N －((1H －吡唑－3－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((5－甲基呋喃－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((4－甲基噻吩－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(噻唑－2－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；N －((1,5－二甲基－1H －吡咯－2－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((5－甲基噻吩－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((1－甲基－1H －咪唑－5－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((1－甲基－1H －咪唑－4－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((2－甲基噻唑－4－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N－((1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(噁唑－2－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；N －((3,5－二甲基－1H －吡唑－4－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；N －((5－第三丁基－1H －吡唑－3－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(喹啉－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；4－((3－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻吩－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸；5－(3－(2－羥基－2－苯乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；及5－(3－(4－胺基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；R1 為雜芳基烷基；R2 為烷基或環烷基烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：5－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；及3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；R1 為芳基或雜環基烷基；R2 為芳烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：N －(2,3－二氫－1H －茚－2－基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺；及N －(苯并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯－5－基甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺。
上文首先闡述之子組化合物中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－OC(O)－；V為－R8 －C(O)－或一直接鍵結；R1 為氫或烷基；R2 為氫、烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基或芳烷基，且R3 為烷基。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫或烷基；R2 為氫、烷基、環烷基烷基、羥烷基、芳基或芳烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯；3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯；5－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯；3－甲基－5－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯；5－(3－(4－氰基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯；5－(3－(4－(第三丁氧羰基胺基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯；5－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯；3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－側氧基－2－苯乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯；3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－側氧基－2－苯乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸；3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－(甲苯磺醯氧基)乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯；5－(3－(2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯；5－(3－(2－羥乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯；及3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫；R2 為烷基、環烷基烷基、羥烷基或芳烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸；5－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸；5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸；3－甲基－5－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸；5－(3－(4－胺甲醯基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸；5－(3－(4－(第三丁氧羰基胺基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸；5－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸；及3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸。
上文首先闡述之子組化合物中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為一直接鍵結；V為－R8 －C(O)－或一直接鍵結；R1 為雜環基烷基或雜芳基烷基；R2 為芳基或芳烷基且R3 為烷基。
此組化合物之特定實施例包括以下各物：1－(5－(4－苄基－4,5－二氫－1H －咪唑－2－基)－4－甲基噻吩－2－基)－3－(4－氟苄基)咪唑啶－2－酮；3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－側氧基－2－苯乙基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；及1－(5－(4－苄基－1H －咪唑－2－基)－4－甲基噻吩－2－基)－3－(4－氟苄基)咪唑啶－2－酮。
在本發明之另一實施例中，一組式(I)之化合物係關於以下化合物，其中Q為，亦即具有下式(Ic)之化合物： 其中V、W、X、Y、R1 、R2 、R3 及R7 如上文發明說明中所定義。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中X為N；Y為S；W為－N(R6 )C(O)－；V為一直接鍵結；R1 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R3 為氫或烷基；各R6 獨立地為氫或烷基；各R7 獨立地為氫、烷基、三氟甲基或芳基；且各R8 為一直接鍵結、視情況經取代之直鏈或支鏈伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或支鏈伸烯基鏈或視情況經取代之直鏈或支鏈伸炔基鏈。
此子組中，一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；V為一直接鍵結；各R1 及R2 獨立地為芳烷基；R3 為烷基；且各R7 為氫。
此組化合物之特定實施例為N －苄基－2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基－2,3－二氫－1H －咪唑－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺。
此子組中，另一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；V為一直接鍵結；R1 為雜芳基烷基；R2 為芳烷基；R3 為烷基；且各R7 為氫。
此組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(3－(4－氟苯乙基)－2－側氧基－2,3－二氫－1H －咪唑－1－基)－4－甲基－N－(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基－2,3－二氫－1H －咪唑－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)－2,3－二氫－1H －咪唑－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
在本發明之另一實施例中，一組式(I)之化合物係關於以下化合物，其中Q為，亦即具有下式(Id)之化合物： 其中V、W、X、Y、R1 、R2 、R3 及R7 如上文發明說明中所定義。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中X為N；Y為S；W為－N(R6 )C(O)－或－OC(O)－；V為－R8 －OC(O)N(R6 )－、－R8 －C(O)N(R6 )－或一直接鍵結；R1 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R3 為氫或烷基；各R6 獨立地為氫或烷基；且各R7 獨立地為氫、烷基、三氟甲基或芳基。
此子組化合物中，一組化合物為彼等化合物，其中W為－OC(O)－；V為一直接鍵結；R1 為氫或烷基；R2 為氫、烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、鹵烷基、芳烷基或雜芳基烷基；R3 為烷基；且R7 為氫。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基；R2 為氫；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例為4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基；R2 為芳烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯；2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯；及2－(1－(4－(二氟甲氧基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基；R2 為雜芳基烷基或環烷基烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例為4－甲基－2－(5－側氧基－1－((5－(三氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯；及2－(1－(環丙基甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基；R2 為鹵烷基，烷基或羥烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4,4,4－三氟丁基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯；及2－(1－(2－(4－氟苯氧基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫；R2 為氫、環烷基烷基或雜芳基烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸；2－(1－(環丙基甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；及4－甲基－2－(5－側氧基－1－((5－(三氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫；R2 為芳烷基；及R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸；2－(1－(4－(二氟甲氧基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；及2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫；R2 為烷基或鹵烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(1－(2－(4－氟苯氧基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸；及4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4,4,4－三氟丁基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸。
上文首先闡述之子組化合物中，另一組化合物為彼等化合物其中W為－N(H)C(O)－；V為－R8 －OC(O)N(R6 )－、－R8 －C(O)N(R6 )－或一直接鍵結；R1 為雜芳基烷基；R2 為氫、烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、鹵烷基、芳烷基或雜芳基烷基；R3 為烷基；且R7 為氫。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基；R2 為芳烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(4－(二氟甲氧基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(噁唑－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；N －((1H －吡唑－3－基)甲基)－2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －((1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －((2－甲基噻唑－5－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(噻唑－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(噁唑－4－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(2－(4－氯苯胺基)－2－側氧基乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －((1－甲基－1H －咪唑－4－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺；及2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基；R2 為烷基、羥烷基、烷氧基或鹵烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(1－(2－羥乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(2－(4－氟苯氧基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4,4,4－三氟丁基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；2－(1－(2－(4－氟苄胺基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；甲烷磺酸2－(4－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻唑－2－基)－5－側氧基－4,5－二氫－1H －1,2,4－三唑－1－基)乙酯；2－(1－(2－(4－氟苯胺基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及2－(1－(2－(4－氟苄氧基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基；R2 為雜芳基烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(1－((3,5－二甲基異噁唑－4－基)甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；4－氟苄基胺基甲酸2－(4－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻唑－2－基)－5－側氧基－4,5－二氫－1H －1,2,4－三唑－1－基)乙酯；4－甲基－2－(1－((2－甲基噻唑－4－基)甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及4－甲基－2－(5－側氧基－1－((5－(三氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基；R2 為氫或環烷基烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例包括以下各物：2－(1－(環丙基甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺；及4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
在本發明之另一實施例中，一組式(Id)化合物係關於以下化合物，其中X為CH；Y為S；W為－N(R6 )C(O)－或－OC(O)－；V為一直接鍵結；R1 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基，羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R3 為氫或烷基；各R6 獨立地為氫或烷基；且各R7 獨立地為氫、烷基、三氟甲基或芳基。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中W為－OC(O)－；V為一直接鍵結；R1 為氫或烷基；R2 為氫、環烷基烷基或芳烷基；R3 為烷基；且R7 為氫。
此子組化合物中一組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基；R2 為氫或環烷基烷基；且R3 為甲基。
此組化合物之特定實施例包括以下各物：3－甲基－5－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯；及5－(1－(2－環丙基乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯。
此子組化合物中，另一組化合物為彼等化合物，其中R1 為烷基；R2 為芳烷基；且R3 為甲基。
此組化合物之特定實施例包括以下各物：5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯；5－(1－苄基－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯；3－甲基－5－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯；及3－甲基－5－(1－(4－(甲基磺醯基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯。
此子組化合物中另一組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫；R2 為芳烷基；且R3 為甲基。
此組化合物之特定實施例包括以下各物；5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸；5－(1－苄基－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸；3－甲基－5－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸；及3－甲基－5－(1－(4－(甲基磺醯基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸。
此子組化合物中另一組化合物為彼等化合物，其中R1 為氫；R2 為環烷基烷基；且R3 為甲基。
此組化合物之特定實施例為5－(1－(2－環丙基乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸。
上文首先說明之化合物組中，另一子組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；V為一直接鍵結；R1 為雜芳基烷基；R2 為環烷基烷基或芳烷基；R3 為烷基；且R7 為氫。
此子組化合物中，一組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基；R2 為芳烷基；且R3 為甲基。
此組化合物之特定實施例包括以下各物：5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(1－苄基－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；3－甲基－5－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；3－甲基－5－(1－(4－(甲基磺醯基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －(噁唑－2－基甲基)噻吩－2－甲醯胺；5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －((1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺；及5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －((2－甲基噻唑－4－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺。
此子組化合物中，另一組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基；R2 為環烷基烷基；且R3 為甲基。
此組化合物中之特定實施例為5－(1－(2－環丙基乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺。
在本發明之另一實施例中，一組式(Id)化合物，其中W為－OC(O)－；V為一直接鍵結；R1 為雜芳基烷基；R2 為烷基；R3 為甲基；且R6 為烷基。
此組化合物之特定實施例為2－(1－(2－(4－氟苯胺基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N ,4－二甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺。
在本發明之另一實施例中，一組式(I)之化合物係關於以下化合物，其中Q為，亦即具有下式(Ie)之化合物： 其中n、p、V、W、X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R4a 、R5 及R6a 如上文發明說明中所定義。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中n為1；p為0；X為N；Y為S；W為－N(R6 )C(O)－或－OC(O)－；V為一直接鍵結；R1 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R3 為氫或烷基；各R4 及R4a 為氫；R6a 獨立地為氫或氰基；且R6 獨立地為氫或烷基。
此子組化合物中，一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；V為一直接鍵結；R1 為芳烷基；R2 為芳烷基；R3 為烷基；且R6a 為氫或氰基。
此組化合物之特定實施例包括以下各物：N －苄基－2－(3－苄基－2－(氰基亞胺基)咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；N －苄基－2－(3－苄基－2－亞胺基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；2－(3－苄基－2－亞胺基咪唑啶－1－基)－N －(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺；及2－(3－苄基－2－亞胺基咪唑啶－1－基)－N －(3,4－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺。
在本發明之另一實施例中，一組式(I)之化合物係關於以下化合物，其中Q為，亦即具有下式(If)之化合物： 其中n、p、V、W、X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R4a 及R5 如上文發明說明中所定義。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中n為1；p為0；X為N；Y為S；W為－N(R6 )C(O)－；V為一直接鍵結；R1 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R3 為氫或烷基；各R4 及R4a 為氫；且R6 獨立地為氫或烷基。
此子組化合物中，一組化合物為彼等化合物，其中W為－N(H)C(O)－；V為一直接鍵結；R1 為芳烷基或雜芳基烷基；R2 為芳烷基；且R3 為烷基。
此組化合物中，一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為雜芳基烷基；R2 為芳烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例為2－(5－苄基－1,1－二氧離子基－1,2,5－噻二唑啶－2－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)－1,3－噻唑－5－甲醯胺。
此組化合物中，另一子組化合物為彼等化合物，其中R1 為芳烷基；R2 為芳烷基；且R3 為甲基。
此子組化合物之特定實施例為N －苄基－2－(5－苄基－1,1－二氧離子基－1,2,5－噻二唑啶－2－基)－4－甲基－1,3－噻唑－5－甲醯胺。另一實施例為一組由式(II)表示之化合物： 其中：V係選自芳基或一直接鍵結；W係選自－N(R6 )C(O)－、－C(O)N(R6 )－、－C(O)O－或一直接鍵結；X為N或CH；Y為S；R1 係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；R2 係選自由以下各基團組成之群：芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基；且R6 為氫或C1－4 烷基。
另一實施例為一組由式(II)表示之化合物：其中：V係選自芳基或一直接鍵結；W係選自－N(R6 )C(O)－或－C(O)O－；X為N或CH；Y為S；R1 係選自由芳烷基及雜芳基烷基組成之群；R2 係選自由芳基及芳烷基組成之群；且R6 為氫。
另一實施例為一組由式(II)表示之化合物：其中：V為一直接鍵結；W為－N(R6 )C(O)－；X為N或CH；Y為S；R1 係選自芳烷基或雜芳基烷基；R2 係選自由以下各基團組成之群：芳基及芳烷基；且R6 為氫。
另一實施例為一組由式(III)表示之化合物： 其中：V係選自芳基或一直接鍵結；W係選自－N(R6 )C(O)－、－C(O)N(R6 )－、－C(O)O－或一直接鍵結；X為N或CH；Y為S；R1 係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；R2 係選自由以下各基團組成之群：芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基；且R6 為氫或C1－4 烷基。
另一實施例為一組由式(III)表示之化合物：其中：V係選自芳基或一直接鍵結；W係選自－N(R6 )C(O)－，或－C(O)O－；X為N或CH；Y為S；R1 係選自由芳烷基及雜芳基烷基組成之群；R2 係選自由芳基及芳烷基組成之群；且R6 為氫。
在一實施例中，本發明之方法係關於藉由投與有效量之本發明化合物來治療及/或預防由硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)、尤其人類SCD(hSCD)所介導之疾病，較佳為與血脂異常有關之疾病及脂質代謝病症，且尤其是與高血漿脂質含量有關之疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代謝症候群、皮膚學病症及其類似病症。
本發明亦係關於含有本發明化合物之醫藥組合物。在一實施例中，本發明係關於在醫藥學上可接受之載劑中包含本發明化合物之組合物，該化合物之量當投與動物、較佳哺乳動物、最佳人類患者時可有效調節甘油三酯含量或治療與血脂異常有關之疾病及脂質代謝病症。在該組合物之一實施例中，在投與本發明化合物之前，患者具有高脂質含量、諸如高甘油三酯或膽固醇，且本發明化合物所存在之量可有效降低該脂質含量。
本發明化合物之用途及測試
本發明係關於化合物、醫藥組合物及使用該等化合物及醫藥組合物藉由向需要治療之患者投與有效量之SCD調節劑、尤其抑制劑來治療及/或預防由硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)、尤其人類SCD(hSCD)所介導之疾病的方法，該疾病較佳為與血脂異常有關之疾病及脂質代謝病症且尤其為與高血漿脂質含量有關之疾病，尤其為心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代謝症候群、皮膚學病症及其類似病症。
一般而言，本發明提供用於治療患者之與血脂異常有關之疾病及/或脂質代謝病症或保護患者免於發展與血脂異常有關之疾病及/或脂質代謝病症的方法，其中動物、尤其人類之脂質含量在正常範圍之外(亦即脂質含量異常，諸如高血漿脂質含量)、尤其高於正常含量，其中該脂質較佳為脂肪酸，諸如游離或複合脂肪酸、甘油三酯、磷脂或膽固醇，諸如其中LDL－膽固醇含量升高或HDL－膽固醇含量降低或其任何組合，其中該脂質相關病狀或疾病為SCD介導之疾病或病狀，該方法包含向動物、諸如哺乳動物、尤其人類患者投與治療有效量之本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其中該化合物調節SCD、較佳人類SCD1之活性。
本發明之化合物調節、較佳抑制人類SCD酶、尤其人類SCD1之活性。
可使用下文實例63中所述之檢定測定本發明化合物在調節、尤其抑制SCD活性方面之一般價值。
或者，可在行業標準動物模型中確立該等化合物治療病症及疾病之一般價值以證明化合物治療肥胖症、糖尿病或高甘油三酯或膽固醇含量或改善葡萄糖耐受性之功效。該等模型包括如膳食誘導之肥胖症模型(Ghibaudi,L.等人，(2002),Obes.Res.第10卷，第956－963頁)中所用之Zucker肥胖fa/fa 大鼠(由Harlan Sprague Dawley,Inc.(Indianapolis Indiana)獲得)或Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF/GmiCrl－fa/fa )(由Charles River Laboratories(Montreal,Quebec)獲得)及Sprague Dawley大鼠(Charles Rivers)。亦已發展小鼠及Lewis大鼠之相似模型。
本發明之化合物為δ－9去飽和酶之抑制劑且適用於治療人類及其他有機體之疾病及病症，包括所有由δ－9去飽和酶生物學活性異常所致或可藉由調節δ－9去飽和酶生物學活性而改善之彼等人類疾病及病症。
如本文中所定義，SCD介導之疾病或病狀係定義為其中SCD活性升高及/或其中對SCD活性之抑制可經證明帶來因此所治療個體之症狀改良的任何疾病或病狀。如本文中所定義，SCD介導之疾病或病狀包括(但不限於)為以下疾病或與以下疾病有關之疾病或病狀：心血管疾病、血脂異常(包括(但不限於)甘油三酯、高甘油三酯血症、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去飽和指數(例如18：1/18：0脂肪酸或本文中其他處所定義之其他脂肪酸之比率)、膽固醇及總膽固醇之血清含量病症，高膽固醇血症以及膽固醇病症(包括特徵在於膽固醇逆轉運缺陷之病症))、家族組合高脂質血症、冠狀動脈病、動脈粥樣硬化、心臟病、腦血管疾病(包括(但不限於)中風、缺血性中風及短暫性缺血性發作(TIA))、周邊血管疾病及缺血性視網膜病。
SCD介導之疾病或病狀亦包括代謝症候群(包括(但不限於)血脂異常、肥胖症及抗胰島素症、高血壓、微白蛋白血症、高尿酸血症及高凝血狀態)、X症候群、糖尿病、抗胰島素症、葡萄糖耐受性降低、非胰島素依賴型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病併發症、體重病症(包括(但不限於)肥胖症、超重、惡病質及厭食症)、重量減輕、身體質量指數及瘦素相關疾病。在一較佳實施例中，本發明之化合物將用以治療糖尿病及/或肥胖症。
如本文中所用，術語"代謝症候群"為用以描述包含以下各病之組合之病狀的公認臨床術語：II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、抗胰島素症、高血壓、肥胖症、腹圍增加、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、高凝血狀態及/或微白蛋白血症。美國心臟協會(American Heart Association)已公開用於診斷代謝症候群之方針Grundy,S.等人，(2006)Cardiol.Rev.第13卷，第6號，第322－327頁。
SCD介導之疾病或病狀亦包括脂肪肝、肝臟脂肪變性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、藥物誘發之肝炎、紅細胞生成性肝臟原卟啉病、鐵超載病症、遺傳性血色素沈著症、肝臟纖維化、肝臟硬化、肝癌及與其有關之病狀。
SCD介導之疾病或病狀亦包括(但不限於)為以下疾病或與以下疾病有關之疾病或病狀：原發性高甘油三酯血症或繼另一病症或疾病(諸如高脂蛋白血症、家族組織細胞網狀細胞增多、脂蛋白脂酶缺乏症、載脂蛋白缺乏症(諸如ApoCII缺乏症或ApoE缺乏症)及其類似疾病)發作之高甘油三酯血症或病原學未知或不明確之高甘油三酯血症。
SCD介導之疾病或病狀亦包括以下病症：多不飽和脂肪酸(PUFA)病症或皮膚病症，包括(但不限於)濕疹、粉刺、牛皮癬、瘢痕瘤形成或預防、與諸如單不飽和脂肪酸、蠟酯及其類似物自黏膜產生或分泌有關之疾病。本發明之化合物較佳將藉由減少通常導致瘢痕瘤形成之過度皮脂產生來預防或減弱瘢痕瘤形成。對於SCD抑制劑在治療粉刺中之作用之研究由以下發現促進：缺乏功能性SCD1基因之齧齒動物根據其眼睛、皮膚、皮毛之病狀具有變化。(Zheng Y.，等人"SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse",Nat.Genet. (1999)23：268－270；Miyazaki,M.,"Targeted Disruption of Stearoyl－CoA Desaturasel Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid",J.Nutr .(2001)，第131卷，第2260－68頁；Binczek,E.等人，"Obesity resistance of the stearoyl－CoA desaturase－deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation",Biol.Chem. (2007)第388卷，第4號，第405－18頁)。
SCD介導之疾病或病狀亦包括發炎、竇炎、哮喘、胰腺炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、囊性纖維化及經前症候群。
SCD介導之疾病或病狀亦包括(但不限於)為以下疾病或與以下疾病有關之疾病或病狀：癌症、瘤形成、惡性腫瘤、癌轉移、腫瘤(良性或惡性)、癌發生、肝癌及其類似疾病。
SCD介導之疾病或病狀亦包括其中需要增加瘦身體質量或瘦肌肉質量(諸如在經由肌肉塑造來增強效能中需要如此)之病狀。本文中亦包括諸如肉鹼棕櫚醯基轉移酶缺乏症(CPT I或CPT II)之肌病及脂質肌病。該等治療適用於人類及畜牧業，包括投與牛、豬或禽類家畜或任何其他動物以減少甘油三酯產生及/或提供較瘦的肉製品及/或較健康的動物。
SCD介導之疾病或病狀亦包括為以下疾病或與以下疾病有關之疾病或病狀：神經疾病、精神病症、多發性硬化症、眼病及免疫病症。
SCD介導之疾病或病狀亦包括為病毒疾病或感染或與病毒疾病或感染有關之疾病或病狀，該等病毒疾病或感染包括(但不限於)所有正鏈RNA病毒、冠狀病毒、SARS病毒、SARS相關之冠狀病毒、披膜病毒(Togavirus)、小RNA病毒(Picornavirus)、柯薩奇病毒(Coxsackievirus)、黃熱病毒(Yellow Fever virus)、黃病毒科(Flaviviridae)、α病毒(披膜病毒科(TOGAVIRIDAE))(其包括風疹病毒、東方馬腦炎病毒(Eastern equine encephalitis virus)、西方馬腦炎病毒(Western equine encephalitis virus)、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)、辛德畢斯病毒(Sindbis virus)、塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus)、基孔肯亞病毒(Chikungunya virus)、阿尼昂尼昂病毒(O'nyong'nyong virus)、羅斯河病毒(Ross river virus)、馬雅羅病毒(Mayaro virus)、α病毒(Alphavirus))、星狀病毒科(ASTROVIRIDAE)(其包括星狀病毒、人類星狀病毒)、杯狀病毒科(CALICIVIRIDAE)(其包括豬水泡疹病毒(Vesicular exanthema of swine virus)、諾沃克病毒(Norwalk virus)、杯狀病毒(Calicivirus)、牛杯狀病毒(Bovine calicivirus)、豬杯狀病毒(Pig calcivirus)、戊型肝炎病毒(Hepatitis E)、冠狀病毒科(CORONAVIRIDAE)(其包括冠狀病毒、SARS病毒、禽類傳染性支氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓科傳染性腹膜炎病毒、人類冠狀病毒299E、人類冠狀病毒OC43、鼠科肝炎病毒、豬流行性腹瀉病毒、豬血凝性腦脊髓炎病毒(Porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus)、豬傳播性胃腸炎病毒、大鼠冠狀病毒、火雞冠狀病毒、兔冠狀病毒、伯爾尼病毒(Berne virus)、布雷達病毒(Breda virus))、黃病毒科(FLAVIVIRIDAE)(其包括丙型肝炎病毒、西尼羅病毒(West Nile virus)、黃熱病毒(Yellow Fever virus)、聖路易腦炎病毒(St.Louis encephalitis virus)、登革熱群(Dengue Group)、庚型肝炎病毒、日本B型腦炎病毒(Japanese B encephalitis virus)、墨累穀腦炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、中歐蜱傳播之腦炎病毒(Central European tick－borne encephalitis virus)、遠東蜱傳播之腦炎病毒(Far Eastern tick－borne encephalitis virus)、科薩努爾森林病毒(Kyasanur forest virus)、跳躍病病毒(Louping ill virus)、玻瓦桑病毒(Powassan virus)、鄂木斯克出血熱病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)、庫米林格病毒(Kumilinge virus)、Absetarov anzalova hypr病毒、勒剔斯病毒(1Theus virus)、羅西奧腦炎病毒(Rocio encephalitis virus)、蘭加特病毒(Langat virus)、瘟病毒(Pestivirus)、牛病毒性腹瀉(Bovine viral diarrhea)、豬瘟病毒(Hog cholera virus)、Rio Bravo群、Tyuleniy群、Ntaya群、Uganda S群、Modoc群、小RNA病毒科(PICORNAVIRIDAE)(其包括柯薩奇A病毒(Coxsackie A virus)、鼻病毒(Rhinovirus)、甲型肝炎病毒、腦心肌炎病毒(Encephalomyocarditis)、門果病毒(Mengovirus)、ME病毒、人類脊髓灰質炎病毒1(Human poliovirus 1)、柯薩奇B病毒(Coxsackie B))、馬鈴薯Y病毒科(POCYVIRIDAE)(其包括馬鈴薯Y病毒(Potyvirus)、黑麥草鑲嵌病毒(Rymovirus)、大麥黃花葉病毒(Bymovirus))。另外其可為由肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)及其類似病毒所引起或與該等病毒相關之疾病或感染。可治療性病毒感染包括彼等其中病毒採用RNA中間物作為複製循環之一部分的病毒感染(肝炎或HIV)；另外其可為由諸如流感病毒及副流感病毒之RNA負鏈病毒所引起或與該等病毒相關之疾病或感染。
本說明書中所鑑別之化合物抑制各種脂肪酸之去飽和作用(諸如硬脂醯CoA之C9 －C10 去飽和作用)，該去飽和作用係由諸如硬脂醯CoA去飽和酶1(SCD1)之δ－9去飽和酶實現。因而，此等化合物抑制各種脂肪酸及其下游代謝物之形成。此可導致硬脂醯CoA或棕櫚醯－CoA及各種脂肪酸之其他上游前驅體之積累；其可能導致引起脂肪酸新陳代謝總體變化之負反饋環。此等結果中之任一種均可最終引起此等化合物所提供之整體治療益處。
通常，成功的SCD抑制治療劑將滿足以下某些或所有標準。口服利用度應為20%或在其之上。動物模型功效小於約20 mg/Kg、2 mg/Kg、1 mg/Kg或0.5 mg/Kg且標靶人類劑量介於10 mg/Kg與250 mg/Kg之間，儘管此範圍外之劑量亦可接受。("mg/Kg"意謂每公斤受檢者之身體質量應投與之化合物的毫克數)。所需劑量較佳將不超過每天約一次或兩次或在進餐時間約一次或兩次。治療指數(或中毒劑量與治療劑量之比率)應大於10。IC50 ("抑制濃度－50%")為在SCD生物學活性檢定中經特定時間段SCD活性得到50%抑制所需之化合物量之量度。任何用於量測SCD酶、較佳小鼠或人類SCD酶之活性之方法均可用於檢定適用於在本發明之方法中抑制該SCD活性之化合物的活性。本發明之化合物證明15分鐘微粒體檢定中之IC50 ("50%之抑制濃度")較佳小於10 μM、小於5 μM、小於2.5 μM、小於1 μM、小於750 nM、小於500 nM、小於250 nM、小於100 nM、小於50 nM且最佳小於20 nM。本發明之化合物可展示可逆抑制(亦即競爭性抑制)且較佳並不抑制其他鐵結合蛋白。
使用Shanklin J.及Summerville C.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1991)，第88卷，第2510－2514頁中所描述之SCD酶及微粒體檢定程序易於實現將本發明化合物鑑別為SCD抑制劑。當在此檢定中測試時，本發明之化合物在10 μM濃度之測試化合物下具有小於50%之剩餘SCD活性，較佳在10 μM濃度之測試化合物下具有小於40%之剩餘SCD活性，更佳在10 μM濃度之測試化合物下具有小於30%之剩餘SCD活性，且甚至更佳在10 μM濃度之測試化合物下具有小於20%之剩餘SCD活性，藉此證明本發明之化合物為SCD活性之有效抑制劑。
此等結果提供測試化合物與SCD之間結構－活性關係(SAR)分析之基礎。某些組趨向於提供更有效之抑制化合物。SAR分析為熟習此項技術者可用以鑑別用作治療劑之本發明化合物之較佳實施例的工具中之一者。熟習此項技術者亦易於得到本文中所揭示化合物之其他測試方法。因此，此外對化合物抑制SCD之能力之測定可在活體內完成。在一個此實施例中，藉由將該化學藥劑投與患有甘油三酯(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關病症之動物且隨後在該動物中偵測血漿甘油三酯含量之變化，藉此鑑別適用於治療甘油三酯(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關病症之治療劑來實現上述目的。在此實施例中，該動物可為人類，諸如罹患該病症且需要治療該病症之人類患者。
在該等活體內方法之特定實施例中，該動物中之該SCD1活性變化為活性降低，較佳其中該SCD1調節劑大體上並未抑制δ－5去飽和酶、δ－6去飽和酶或脂肪酸合成酶或其他在活性位點含有鐵之酶的生物學活性。
適用於化合物評估之模型系統可包括(但不限於)使用肝微粒體，諸如來自以高糖類膳食維持之小鼠或來自包括患有肥胖症之個體之人類供體的肝微粒體。亦可使用諸如HepG2(來自人類肝臟)、MCF－7(來自人類乳癌)及3T3－L1(來自小鼠脂肪細胞)之永生細胞株。諸如小鼠原代肝細胞之原代細胞株亦適用於測試本發明之化合物。若使用整個動物，則亦可使用用作原代肝細胞來源之小鼠，其中小鼠經高糖類膳食維持以增加微粒體中之SCD活性及/或提高血漿甘油三酯含量(亦即18：1/18：0比率)；或者可使用經正常膳食維持之小鼠或具有正常甘油三酯含量之小鼠。亦可使用經設計用於高甘油三酯血症之採用轉殖基因小鼠之小鼠模型。兔子及倉鼠亦適用於作為動物模型，尤其彼等表現CETP(膽固醇酯轉移蛋白質)者。
用於測定本發明化合物之活體內功效之另一適當方法為藉由在投與化合物後量測受檢者之去飽和指數來間接量測化合物對SCD酶抑制作用之影響。
如本說明書中所用之"去飽和指數"意謂如自給定組織樣品所量測SCD酶之產物與受質之比率。此可使用3個不同方程式加以計算：18：1n－9/18：0(油酸比硬脂酸)；16：1n－7/16：0(棕櫚油酸比棕櫚酸)；及/或16：ln－7＋18：1n－7/16：0(量測16：0去飽和之所有反應產物比16：0受質)。
主要在肝臟或血漿甘油三酯中量測去飽和指數，但亦可在來自各種組織之其他所選脂質部分中量測。一般而言，去飽和指數為血漿脂質概況之工具。
多種人類疾病及病症係由SCD1生物學活性異常引起且其可藉由使用本發明之治療劑調節SCD1生物學活性來得到改善。
對SCD表現之抑制亦可影響膜磷脂之脂肪酸組成以及甘油三酯及膽固醇酯之產生或含量。磷脂之脂肪酸組成最終決定膜流動性，同時具有對膜中所存在之多種酶活性之後續調節，而對甘油三酯及膽固醇酯之組成之影響可影響脂蛋白新陳代謝及肥胖症。
在實施本發明之程序中，當然應理解對特定緩衝液、介質、試劑、細胞、培養條件及其類似物之引用並不意欲具有限制性，而是應理解為包括一般熟習此項技術者認為在特定情形中所討論之受到關注或有價值之所有相關材料。
例如，通常可能以一種緩衝系統或培養基替換另一種且仍得到相似(若非相同)結果。熟習此項技術者對該等系統及方法將具有足夠的認識，以便能夠在不進行不當實驗之情況下進行該等替換，從而在使用本文中所揭示之方法及程序中最佳地服務於其目的。
或者，可使用另一型式量測SCD抑制對皮脂腺功能之作用。在使用齧齒動物之典型研究中，向齧齒動物投與SCD抑制劑之口服、靜脈內或局部調配物，歷時1至8天之時段。採集皮膚樣品且加以製備以用於組織學評估以測定皮脂腺數目、尺寸或脂質含量。皮脂腺尺寸、數目或功能之降低將表明SCD抑制劑對尋常痤瘡具有有利影響(Clark,S.B.等人"Pharmacological modulation of sebaceous gland activity：mechanisms and clinical applications",Dermatol.Clin. (2007)第25卷，第2號，第137－46頁；Geiger,J.M.,"Retinoids and sebaceous gland activity"Dermatology (1995)，第191卷，第4號，第305－10頁)。
本發明之醫藥組合物及投藥
本發明亦係關於含有本文中所揭示之本發明化合物之醫藥組合物。在一實施例中，本發明係關於在醫藥學上可接受之載劑中包含本發明化合物之組合物，該化合物之量當投與動物、較佳哺乳動物、最佳人類患者時可有效調節甘油三酯含量或治療與血脂異常有關之疾病及脂質代謝病症。在該組合物之一實施例中，在投與本發明之化合物之前，患者具有高脂質含量、諸如高甘油三酯或膽固醇，且本發明之化合物所存在之量可有效降低該脂質含量。
本文中適用之醫藥組合物亦含有醫藥學上可接受之包括任何適當稀釋劑或賦形劑之載劑，其包括任何本身並不誘導產生對接收該組合物之個體有害之抗體的藥劑，且其可予以投藥而不會有不當毒性。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)諸如水、鹽水、甘油及乙醇及其類似物之液體。醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及其他賦形劑之詳盡論述呈現於REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.,N.J.最新版)中。熟習此項技術者熟悉如何確定用於治療本文中所涵蓋之疾病及病症之化合物的適當劑量。
通常基於源自動物研究之初步證據經由人類劑量範圍研究來確定治療劑量。劑量必須足以產生所需治療益處且不會引起對患者而言之不當副作用。用於動物之較佳劑量範圍為0.001 mg/Kg至10,000 mg/Kg，包括0.5 mg/Kg、1.0 mg/Kg、2.0 mg/Kg、5.0 mg/Kg、10 mg/Kg及20 mg/Kg，儘管此範圍外之劑量亦可接受。給藥時程可為每日一或兩次，儘管更多或更少次通常亦可令人滿意。
熟習此項技術者亦熟悉確定投藥方法(口服、靜脈內、吸入、皮下、經皮、局部等)、劑型、適當醫藥賦形劑及其他與向有需要之受檢者傳遞化合物有關之物質。
在本發明之替代用途中，本發明之化合物可作為比較性目的之例示性藥劑用於活體外或活體內研究中以發現其他亦適用於治療或預防本文中所揭示之各種疾病的化合物。
本發明之醫藥組合物為彼等適用於腸內(諸如口服或經直腸)、經皮及非經腸投與包括人類在內之哺乳動物以抑制硬脂醯CoA去飽和酶且用於治療與硬脂醯去飽和酶活性相關之病狀的醫藥組合物。一般而言，醫藥組合物包含單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合的治療有效量之本發明之藥理學活性化合物。
本發明之藥理學活性化合物適用於製造醫藥組合物，其包含與適用於腸內或非經腸應用之賦形劑或載劑組合或混雜的治療有效量之藥理學活性化合物。對於腸內或非經腸應用而言，較佳投與有效量之錠劑或明膠膠囊形式之本發明之醫藥組合物。該等醫藥組合物可包含(例如)活性成份與稀釋劑(例如乳糖、葡聚糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸)、潤滑劑(例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇)，且對於錠劑而言亦包含黏合劑(例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮)及崩解劑(例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽)或泡騰混合物及吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
在本發明之另一態樣中，化合物可呈可注射組合物(例如較佳為等滲水溶液或懸浮液)及栓劑(其可自脂肪乳液或懸浮液有利地製備)之形式。組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。可根據習知混合、粒化或塗佈方法製備組合物，且其含有約0.1－75%、較佳約1－50%之活性成份。
用於經皮應用之適當調配物包括治療有效量之本發明化合物與載劑。有利載劑包括可吸收的藥理學上可接受之溶劑以輔助穿過個體皮膚。經皮裝置在特徵上呈繃帶之形式，其包含襯底組件、含有化合物且視情況含有載劑之儲集層、用於在受控及預定速率下在長時間內向個體皮膚傳遞化合物之可選速率控制障壁及用於將裝置固定至皮膚之構件。
最適當途徑將視所治療病狀之性質及嚴重程度而定。熟習此項技術者亦熟悉確定投藥方法、劑型、適當醫藥賦形劑及其他與向有需要之受檢者傳遞化合物有關的物質。
本發明之化合物可有用地與一或多種其他治療劑組合以用於治療SCD介導之疾病及病狀。另一治療劑較佳係選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或心肌收縮劑。
因此，本發明之另一態樣係關於包含治療有效量之本發明化合物與一或多種其他治療劑之醫藥組合物。例如，組合物可經調配以包含治療有效量之如上文所定義之本發明化合物與另一治療劑，其劑量各自為如此項技術中所報導之有效治療劑量。該等治療劑可(例如)包括胰島素、胰島素衍生物及模擬物；胰島素促分泌劑，諸如磺醯脲(sulfonylurea)，例如格列吡嗪(Glipizide)、格列本脲(glyburide)及瑪爾胰(Amaryl)；促胰島素磺醯脲受體配位體，諸如美格替耐(meglitinide)，例如那格列奈(nateglinide)及諾和隆(repaglinide)；PPARγ及/或PPARα(過氧化體增殖劑活化受體)配位體，諸如MCC－555、MK767、L－165041、GW7282或噻唑啶二酮，諸如羅格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)；胰島素增敏劑，諸如蛋白酪胺酸磷酸酶－1B(PTP－1B)抑制劑，諸如PTP－112；GSK3(糖原合酶激酶－3)抑制劑，諸如SB－517955、SB－4195052、SB－216763、NN－57－05441、NN－57－05445或RXR配位體，諸如GW－0791、AGN－194204；鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑，諸如T－1095、糖原磷酸化酶A抑制劑，諸如BAY R3401；雙胍，諸如二甲雙胍(metformin)；α－葡糖苷酶抑制劑，諸如阿卡波糖(acarbose)；GLP－1(胰高血糖素樣肽－1)、GLP－1類似物(諸如Exendin－4)及GLP－1模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，諸如LAF237(Vildagliptin)；降血脂劑，諸如3－羥基－3－甲基－戊二醯輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑(例如洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)、韋洛他汀(velostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、達伐他汀(dalvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、吩哚他汀(fluindostatin)及瑞伐他汀(rivastatin))、角鯊烯合酶抑制劑或FXR(類法尼醇X受體(farnesoid X receptor))及LXR(肝臟X受體)配位體、消膽胺、纖維酸酯類(fibrates)、菸鹼酸及阿司匹林(aspirin)；抗肥胖劑(諸如羅氏鮮(orlistat))、抗高血壓劑、心肌收縮劑及降血脂劑，例如亨氏環利尿劑(loop diuretics)，諸如利尿酸(ethacrynic acid)、呋喃苯胺酸(furosemide)及托西邁(torsemide)；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、哌諾普利(perinodopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril)；Na－K－ATP酶隔膜泵之抑制劑，諸如地高辛(digoxin)；中性肽內切酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，諸如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)及法西多曲(fasidotril)；血管緊張素II拮抗劑，諸如坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)，尤其是纈沙坦；β－腎上腺素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)及替莫洛爾(timolol)；心肌收縮劑，諸如地高辛、多巴酚丁胺(dobutamine)及米力農(milrinone)；鈣通道阻斷劑，諸如胺氯地平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)及維拉帕米(verapamil)。其他特異性抗糖尿病化合物由Patel Mona(Expert Opin Investig Drugs. (2003)Apr；12(4)：623－33)在圖1至7中描述，其以引用的方式併入本文中。本發明之化合物可與另一活性成份同時、在其之前或之後由相同或不同投藥途徑單獨投藥或者在同一醫藥調配物中一起投藥。
由編碼號、俗名或商品名鑑別之活性劑之結構可自標準綱要"The Merck Index"之現行版或自數據庫(例如國際專利(例如IMS World Publications))獲得。其相應內容以引用的方式併入本文中。
另一態樣為如上所述之醫藥組合物用於製造用以治療SCD介導之疾病或病狀之藥劑的用途。
另一態樣為如上所述之醫藥組合物或組合用於製備用以治療與硬脂醯CoA去飽和酶活性相關之病狀之藥劑的用途。
如上所述之醫藥組合物用於治療與硬脂醯CoA去飽和酶之抑制相關的病狀。
製備化合物
應瞭解在以下描述中，允許所描述式之取代基及/或變數之組合，其限制條件為該等作用產生穩定化合物。
熟習此項技術者亦應瞭解在如下所述之方法中，中間化合物之官能基可能需要由適當保護基進行保護。該等官能基包括羥基、胺基、巰基及羧酸。羥基之適當保護基包括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基(例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基)、四氫哌喃基、苄基及其類似基團。胺基、脒基及胍基之適當保護基包括第三丁氧羰基、苄氧基羰基及其類似基團。巰基之適當保護基包括－C(O)－R"(其中R"為烷基、芳基或芳基烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基及其類似基團。羧酸之適當保護基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
可根據熟習此項技術者所熟知且如本文中所述之標準技術添加或移除保護基。
保護基之用途詳細描述於Green,T.W.及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis (2006)，第4版，Wiley中。保護基亦可為聚合樹脂，諸如王氏樹脂(Wang resin)或2－氯三苯甲基－氯樹脂。
熟習此項技術者亦將瞭解，儘管本發明化合物之該等受保護之衍生物可因此不具有藥理學活性，但其可投與哺乳動物且此後在體內代謝以形成具有藥理學活性之本發明化合物。該等衍生物可因此稱為"前藥"。本發明化合物之所有前藥均包括於本發明之範疇內。
下列反應流程說明製造本發明化合物之方法。應瞭解熟習此項技術者將能夠藉由類似方法或藉由熟習此項技術者已知之方法製得此等化合物。一般而言，起始組份可由諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI及Flurochem USA等之來源獲得或根據熟習此項技術者已知之來源合成(例如參見Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms and Structure，第五版(Wiley,2000年12月))或如本發明中所述製備。除非另外定義，否則R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X、W及V如說明書中所定義。R'為保護基。
一般而言，本發明之式(I)之環化脲化合物可遵循如流程1中所述之通用程序合成，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
上述反應流程之起始材料為市售的或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文中揭示之方法製備。一般而言，在上述反應流程中如下製備本發明之化合物：使2－胺基噻唑化合物(101 )與異氰酸鹽(102 )反應以產生化合物(103 )，其在諸如(但不限於)碳酸鉀之鹼存在下經受分子內環化作用以得到環化化合物(104 )。在金屬催化型偶合反應條件下使化合物(104 )與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物化合物反應以得到化合物(105 )，其中R2 為芳基或雜芳基。或者，在烷基化條件下使化合物(104 )與烷基鹵化物反應以產生化合物(105 )，其中R2 為烷基。使化合物(105 )經受熟習此項技術者已知之標準水解作用以產生化合物(106 )。隨後以胺化合物(107 )使化合物(106 )經受標準醯胺形成反應以得到本發明之式(I)化合物，其中R2 為烷基或芳基或雜芳基，Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
或者，本發明之式(I)之環化脲化合物可遵循如流程2中所述之通用程序合成，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
上述反應流程之起始材料為市售的或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文中揭示之方法製備。一般而言，在上述反應流程中如下製備本發明之化合物：使胺化合物(201 )與異氰酸鹽(102 )反應以產生化合物(202 )，其在諸如(但不限於)碳酸鉀之鹼存在下經受分子內環化作用以得到環化化合物(203 )。並行地，在標準醯胺形成條件下使溴代化合物(204 )與胺化合物(107 )偶合以產生化合物(205 )。在金屬催化型偶合反應條件下將化合物(203 )與化合物(205 )偶合以得到本發明之式(I)化合物，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
或者，本發明之式(I)之環化脲化合物可遵循如流程3中所述之通用程序合成，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
上述反應流程之起始材料為市售的或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文中揭示之方法製備。一般而言，在上述反應流程中如下製備本發明之化合物：使化合物(301 )與胺(107 )在熟習此項技術者已知之標準醯胺形成條件下偶合以產生化合物(302 )。並行地，使胺(201 )經受還原胺化條件以產生化合物(303 )。在脲形成條件下在諸如(但不限於)1,1－羰基二咪唑之偶合試劑存在下，使化合物(302 )與(303 )偶合以產生脲化合物(304 )，其在不同酸性條件下經受環化以產生化合物(305 )、化合物(306 )(分別為式(I)化合物，其中R4 為羥基，R4a 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結；及式(I)化合物，其中R4 為氫，R4a 為甲氧基，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結)。可藉由氫化將化合物(306 )還原以得到式(I)化合物，其中R4 及R4a 為H，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。化合物(306 )可經氧化以產生式(I)化合物，其中R4 及R4a 一起形成側氧基(＝O)，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
或者，本發明之式(I)之環化脲化合物可遵循如流程4中所述之通用程序合成，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
上述反應流程之起始材料為市售的或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文中揭示之方法製備。一般而言，在上述反應流程中如下製備本發明之化合物：在諸如(但不限於)1,1－羰基二咪唑之脲形成試劑存在下將胺化合物(101 )與(401 )偶合以產生脲化合物(402 )，其在諸如(但不限於)N,N－二異丙基乙胺或碳酸鉀之鹼存在下經由兩步處理法經甲烷磺醯氯(或類似活化基團)處理而經受環化以產生環化脲化合物(403 )。化合物(403 )經受熟習此項技術者已知之標準水解以得到羧酸(404 )。羧酸(404 )與胺(107 )在熟習此項技術者已知之標準醯胺形成條件下偶合以得到本發明之式(I)化合物，其中R2 、R4 及R4a 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。此化合物可遵循流程1中對於烷基化或金屬催化型偶合反應所概括之條件進一步衍生以產生其他化合物。
或者，本發明之式(I)之三唑酮化合物可遵循如流程5中所述之通用程序合成，其中Q為，R7 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
上述反應流程之起始材料為市售的或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文中揭示之方法製備。一般而言，在上述反應流程中如下製備本發明之化合物：使2－胺基噻唑化合物(101 )與氯甲酸酯反應，且隨後與肼反應以產生化合物(501 )，其在對甲苯磺酸存在下經使用原甲酸三甲酯環化以得到環化化合物(502 )。在金屬催化型偶合反應條件下使化合物(502 )與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物化合物反應以得到化合物(503 )，其中R2 為芳基或雜芳基。或者，在烷基化條件下使化合物(502 )與烷基鹵化物反應以產生化合物(503 )，其中R2 為烷基。使化合物(503 )經受熟習此項技術者已知之標準水解作用以產生化合物(504 )。隨後以胺化合物使化合物(504 )經受標準醯胺形成反應以得到本發明之式(I)化合物，其中R2 為烷基或芳基或雜芳基，其中Q為，R7 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
或者，本發明之式(I)之環化脲化合物可遵循如流程6中所述之通用程序合成，其中Q為，R1 為噁唑－5－基，R4 、R4a 及R5 為氫，W及V為一直接鍵結。
上述反應流程之起始材料為市售的或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文中揭示之方法製備。一般而言，在上述反應流程中如下製備本發明之化合物：用諸如(但不限於)硼氫化鋰之還原劑還原酯中間物(105 )以產生式(601 )之醇化合物，其經諸如(但不限於)Dess－Martin高碘烷之氧化劑氧化以產生式(602 )之醛化合物。以甲苯磺醯基甲基異氰化物將式(602 )之醛環化以產生本發明之式(I)化合物，其中Q為，R1 為噁唑－5－基，R4 、R4a 及R5 為氫，W及V為一直接鍵結。
或者，本發明之式(I)之環化脲化合物可遵循如流程7中所述之通用程序合成，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，V為一直接鍵結。
上述反應流程之起始材料為市售的或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文中揭示之方法製備。一般而言，在上述反應流程中如下製備本發明之化合物：使2－胺基噻唑化合物(701 )與異氰酸鹽(102 )反應以產生化合物(702 )，其在諸如(但不限於)碳酸鉀之鹼存在下經受分子內環化作用以得到環化化合物(703 )。在金屬催化型偶合反應條件下使化合物(703 )與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物反應以得到化合物(704 )，其中R2 為芳基或雜芳基。或者，在烷基化條件下使化合物(703 )與烷基鹵化物反應以產生化合物(704 )，其中R2 為烷基。在加熱下使化合物(704 )與式(705 )之二甲基縮醛反應以產生中間物(706 )。以肼將化合物(706 )環化以產生式(I)化合物，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為且V為一直接鍵結。
或者，以胲將化合物(706 )環化以產生式(I)化合物，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為且V為一直接鍵結。
或者，本發明之式(I)之環化脲化合物可遵循如流程8中所述之通用程序合成，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
上述反應流程之起始材料為市售的或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文中揭示之方法製備。一般而言，在上述反應流程中如下製備本發明之化合物：在回流下以化合物(802 )將化合物(801 )環化以得到化合物(803 )。在金屬催化型偶合反應條件下將化合物(803 )與化合物(205 )偶合以得到本發明之式(I)化合物，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
或者，本發明之式(I)之環化脲化合物可遵循如流程9中所述之通用程序合成，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
上述反應流程之起始材料為市售的或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文中揭示之方法製備。一般而言，在上述反應流程中如下製備本發明之化合物：在回流下以硫二醯胺(901 )將化合物(801 )環化以得到化合物(902 )。在金屬催化型偶合反應條件下將化合物(902 )與化合物(205 )偶合以得到本發明之式(I)化合物，其中Q為，R4 、R4a 及R5 為氫，W為－N(R6 )C(O)－且V為一直接鍵結。
製備1
製備2－胺基－N －苄基－4－甲基噻唑－5－甲醯胺 A.將2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯(6.58 g，35.5 mmol)與NaOH(5.40 g，135 mmol)於四氫呋喃(60 mL)及水(30 mL)中之混合物加熱至回流隔夜。在真空中移除四氫呋喃且以5%鹽酸溶液將殘餘物中和至pH 5－6。藉由過濾收集所得沈澱且乾燥以得到粗2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸(5.20 g，94%)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.63(s,2H),2.30(s,3H)；MS(ES＋)m/z 159.1(M＋1)。
B.向2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸(5.20 g，32.9 mmol)及N,N －二異丙基乙胺(15 mL，86.70 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(40 mL)中之懸浮液中添加N －(3－二甲胺基丙基)－N' －乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(8.18 g，42.7 mmol)。將所得混合物攪拌30 min，隨後添加水合1－羥基苯并三唑(5.78 g，42.7 mmol)，接著添加苄胺(4.3 mL，39.3 mmol)。環境溫度下將反應混合物攪拌2天，隨後以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為60%之標題化合物(4.90 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.36－7.25(m,5H),5.79(br s,1H),5.36(br s,2H),4.54(d,J ＝5.7 Hz,2H),2.47(s,3H)；MS(ES＋)m/z 248.4(M＋1)。
製備2
製備N －苄基－2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苯基)脲基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺 A.環境溫度下向4－氟苯胺(2.00 mL，21.1 mmol)及二甲氧基乙醛(60%水溶液，3.30 mL，21.9 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.70 g，30.0 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌12小時，接著添加鹽水(50 mL)，隨後以乙酸乙酯萃取(3×100 mL)。將所組合有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到N －(2,2－二甲氧基乙基)－4－氟苯胺(2.30 g，57%)：MS(ES＋)m/z 200.6(M＋1)。
B.在環境溫度下向2－胺基－N －苄基－4－甲基噻唑－5－甲醯胺(0.37 g，1.50 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加1,1'－羰基二咪唑(0.31 g，1.91 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌11小時，接著添加N －(2,2－二甲氧基乙基)－4－氟苯胺(0.40 g，2.00 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌17小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為68%之標題化合物(0.48 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.36－7.12(m,10H),5.89(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.61(t,J ＝5.4 Hz,1H),4.53(d,J ＝5.4 Hz,2H),3.76(t,J ＝5.7 Hz,2H),3.31(s,6H),2.51(s,3H)；MS(ES＋)m/z 473.4(M＋1)。
製備2.1
製備2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苄基)脲基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺 A.遵循如製備2之步驟A中所述之程序，視需要進行變更以用4－氟苄胺替換4－氟苯胺來與二甲氧基乙醛反應，接著以三乙醯氧基硼氫化鈉進行亞胺還原，得到產率為71%之N －(4－氟苄基)－2,2－二甲氧基乙胺：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.24－7.19(m,2H),6.97－6.89(m,2H),4.43－4.39(m,1H),3.70(s,2H),3.30(s,6H),2.67(dd,J ＝5.4,1.5 Hz,2H)；MS(ES＋)m/z 214.3(M＋1)。
B.遵循如製備2之步驟B中所述之程序，視需要進行變更以用N －(4－氟苄基)－2,2－二甲氧基乙胺替換N －(2,2－二甲氧基乙基)－4－氟苯胺來與2－胺基－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為69%之2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苄基)脲基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺：MS(ES＋)m/z 488.4(M＋1)。
製備2.2
製備2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)脲基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺 A.遵循如製備2之步驟A中所述之程序，視需要進行變更以用4－(三氟甲基)苄胺替換4－氟苯胺來與二甲氧基乙醛反應，接著以三乙醯氧基硼氫化鈉進行亞胺還原，得到產率為67%之2,2－二甲氧基－N －(4－(三氟甲基)苄基)乙胺：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.52(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.39(d,J ＝8.1 Hz,2H),4.43(t,J＝2.7 Hz,1H),3.81(s,2H),3.38(s,6H),2.67(dd,J ＝2.7,2.5 Hz,2H)；MS(ES＋)m/z 264.3(M＋1)。
B.遵循如製備2之步驟B中所述之程序，視需要進行變更以用2,2－二甲氧基－N －(4－(三氟甲基)苄基)乙胺替換N －(2,2－二甲氧基乙基)－4－氟苯胺來與2－胺基－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為52%之2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)脲基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.49(d,J ＝1.5 Hz,1H),8.39－8.37(m,1H),7.76－7.60(m,3H),7.45(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.27(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.19－7.15(m,1H),4.71－4.40(m,5H),3.40(d,J ＝4.8 Hz,2H),3.27(s,6H),2.51(s,3H)；MS(ES＋)m/z 538.5(M＋1)。
製備3
製備(R )－2－(3－(1－羥基－3－苯基丙－2－基)脲基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯 在環境溫度下向2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯(1.86 g，10.0 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加1,1'－羰基二咪唑(1.95 g，12.0 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌17小時，接著添加(R )－(＋)－2－胺基－3－苯基－1－丙醇(2.00 g，13.2 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌50小時。將溶劑在真空中移除。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中且以水及鹽水洗滌。將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液以得到88%之標題化合物(3.20 g)：MS(ES＋)m/z 364.4(M＋1)。
製備4
製備5－(3－(2－氯乙基)脲基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯 A.將5－胺基－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯鹽酸鹽(5.80 g，26.2 mmol)懸浮於二氯甲烷(200 mL)中。向懸浮液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(250 mL)。將所得混合物攪拌15分鐘，隨後分離兩層。以二氯甲烷(100 mL)萃取水層。將所組合有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到5－胺基－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(4.75 g，98%)。
B.在氮氣氛下在70℃將5－胺基－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(4.75 g，25.6 mmol)與異氰酸2－氯乙酯(2.63 ml，30.8 mmol)於無水乙腈(50 mL)中之混合物攪拌20 h，隨後冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。以己烷/乙酸乙酯濕磨殘餘物以得到灰白色固體。在真空中濃縮濾液且以己烷/乙酸乙酯濕磨殘餘物以得到灰白色固體。將所組合固體乾燥以得到產率為82%之標題化合物(6.11 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.73(br s,1H),6.3l(s,1H),5.60(t,J ＝5.0 Hz,1H),4.27(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.69－3.59(m,4H),2.44(s,3H),1.33(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 291.2(M＋1)。
製備5
製備N －苄基－2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苄基)脲基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺 A.在環境溫度下向4－氟苄胺(2.00 mL，17.6 mmol)與二甲氧基乙醛(60%水溶液，3.00 mL，19.9 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.90 g，26.4 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌5小時，接著添加飽和碳酸氫鈉(50 mL)，且以乙酸乙酯萃取(3×100 mL)。將所組合有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到N －(4－氟苄基)－2,2－二甲氧基乙胺(2.70 g，71%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.24－7.19(m,2H),6.97－6.89(m,2H),4.43－4.39(m,1H),3.70(s,2H),3.30(s,6H),2.67(dd,J ＝5.4,1.5 Hz,2H)；MS(ES＋)m/z 214.3(M＋1)。
B.在環境溫度下向2－胺基－N －苄基－4－甲基噻唑－5－甲醯胺(0.31 g，1.25 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加1,1'－羰基二咪唑(0.24 g，1.50 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌6小時，且添加N －(4－氟苄基)－2,2－二甲氧基乙胺(0.35 g，1.65 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌17小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為77%之標題化合物(0.47 g)：MS(ES＋)m/z 487.4(M＋1)。
製備6
製備2－(肼甲醯胺基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯 在0℃向2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯(0.50 g，2.68 mmol)及吡啶(0.32 mL，4.03 mmol)於四氫呋喃(25 mL)及二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加氯甲酸4－硝基苯酯(0.65 g，3.22 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌1小時，接著添加單水合肼(3.00 mL，59.9 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌18小時且使用水(100 mL)中止反應。將所沈澱固體過濾，以水及乙酸乙酯洗滌且乾燥以得到產率為78%之標題化合物(0.51 g)：MS(ES＋)m/z 245.2(M＋1)。
製備7
製備N －(1－苄基亞咪唑啶－2－基)氰胺 向N －苄基乙－1,2－二胺(3.00 g，19.96 mmol)於無水二噁烷(15 mL)中之溶液中添加二硫氰基碳醯亞胺酸二甲酯(3.50 g，23.96 mmol)。使混合物回流16小時，隨後以二氯甲烷(200 mL)稀釋，以水(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/4)溶離來純化殘餘物以得到產率為95%之無色固體狀標題化合物(3.88 g)：mp 120－122℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.36－7.22(m,5H),6.86(br s,1H),4.38(s,2H),3.58－3.52(m,2H),3.44－3.88(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 164.0,135.5,128.8,128.1,127.9,119.4,48.3,46.1,40.2；MS(ES＋)m/z 201.2(M＋1)。
製備8
製備N －苄基－2－溴－4－甲基噻唑－5－甲醯胺 向2－溴－4－甲基噻唑－5－甲酸(9.00 g，40.0 mmol)於無水四氫呋喃(140 mL)中之溶液中添加N,N －二異丙基乙胺(20.76 mL，121.0 mmol)及1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺鹽酸鹽(10.87 g，56.0 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌0.5小時且添加1－羥基苯并三唑(7.60 g，56.0 mmol)及苄胺(6.00 g，56.0 mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌18小時，隨後在真空中濃縮至一半體積，以二氯甲烷(400 mL)稀釋且以水(400 mL)及鹽水(150 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/1)溶離來純化殘餘物以得到產率為70%之無色固體狀標題化合物(8.89 g)：mp 92－94℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.41－7.23(m,5H),5.94(br s,1H),4.57(d,J ＝5.6 Hz,2H),2.64(s,3H)；MS(ES＋)m/z 311.0(M＋1),313.1(M＋3)。
製備8.1
製備2－溴－N －(3,4－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺 遵循如製備8中所述之程序，視需要進行變更以用(3,4－二氟苯基)甲胺替換苄胺來與2－溴－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為61%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.16－7.01(m,3H),6.08－5.94(m,1H),4.52(d,J ＝5.9 Hz,2H),2.64(s,3H)；MS(ES＋)m/z 347.2(M＋1),349.2(M＋3)。
製備9
製備2－苄基－1,2,5－噻二唑啶1,1－二氧化物
向N －苄基乙－1,2－二胺(1.00 g，6.65 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加磺醯胺(0.77 g，7.98 mmol)。使反應混合物回流16小時。將溶劑在真空中移除。以乙酸乙酯(100 mL)稀釋殘餘物，以水(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/4)溶離來純化殘餘物以得到產率為40%之油性固體狀標題化合物(0.57 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.35－7.27(m,5H),4.59(br s,1H),4.15(s,2H),3.48－3.42(m,2H),3.27－3.22(m,2H)；MS(ES＋)m/z 213.2(M＋1)。
製備10
製備1－苄基咪唑啶－2－亞胺 向N －苄基乙－1,2－二胺(1.00 g，6.65 mmol)於無水乙醇(25 mL)中之溶液中添加溴化氰(0.92 g，8.65 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌1小時，隨後在冰水浴中冷卻。藉由逐滴添加1 M氫氧化鈉溶液將溶液之pH值調整為約10。在真空中濃縮溶劑。以乙酸乙酯(100 mL)稀釋殘餘物，以水(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。在乙酸乙酯及己烷中使殘餘物再結晶以得到產率為96%之無色固體狀標題化合物(1.12 g)：mp 165－167℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.39－7.24(m,6H),4.47(s,2H),3.49－3.33(m,4H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 159.4,136.0,129.1,128.2,128.1,48.1,47.4,41.3；MS(ES＋)m/z 176.3(M＋1)。
製備11
製備2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苯乙基)脲基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺 A.在環境溫度下向4－氟苯乙胺(2.00 mL，15.0 mmol)及二甲氧基乙醛(60%水溶液，2.53 mL，16.83 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.28 g，20.20 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌16小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉(50 mL)使反應中止。以乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物且經無水硫酸鈉乾燥所組合有機溶液，過濾且濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物以得到產率為52%之無色油狀N －(4－氟苯乙基)－2,2－二甲氧基乙胺(1.78 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.14－7.10(m,2H),6.97－6.91(m,2H),4.43－4.40(m,1H),3.35(s,6H),2.89－2.81(m,2H),2.76－2.71(m,4H)；MS(ES＋)m/z 228.2(M＋1)。
B.在環境溫度下向2－胺基－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺(0.50 g，2.01 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加1,1'－羰基二咪唑(0.39 g，2.41 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌6小時，且添加N－(4－氟苯乙基)－2,2－二甲氧基乙胺(0.59 g，2.61 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌17小時。在真空中移除溶劑，且藉由管柱層析以二氯甲烷/甲醇(4/1)溶離來純化殘餘物以得到產率為19%之油狀2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苯乙基)脲基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺(0.19 g)：MS(ES＋)m/z 502.4(M＋1)。
製備12
製備5－(肼甲醯胺基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯 A.在0℃將5－(第三丁氧基羰基胺基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(25.00 g，87.61 mmol)與三氟乙酸(50 mL)於二氯甲烷(100 mL)中之混合物攪拌2 h，隨後在真空中濃縮。將殘餘物分溶於乙酸乙酯(300 mL)與1 N氫氧化鈉水溶液(300 mL)之間。以乙酸乙酯(200 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥所組合之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以己烷中40%之乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到呈米色固體狀之5－胺基－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(14.44 g，89%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 5.95(s,1H),4.25(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.41(s,3H),1.32(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 186.2(M＋1)。
B.在0℃向5－胺基－3－甲基噻吩－2－甲酸酯(11.87 g，64.08 mmol)與吡啶(5.70 mL，70.48 mml)於二氯甲烷(140 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(8.90 mL，70.71 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌30分鐘，且隨後使用水(200 mL)中止反應。以二氯甲烷(2×200 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥所組合之有機層，過濾且在真空中濃縮。以於己烷中之二氯甲烷濕磨殘餘物以得到呈無色固體狀之3－甲基－5－(苯氧基羰基胺基)噻吩－2－甲酸乙酯(18.89 g，96%)：MS(ES＋)m/z 306.1(M＋1)。
C.向3－甲基－5－(苯氧基羰基胺基)－噻吩－2－甲酸乙酯(18.89 g，61.86 mmol)於四氫呋喃(130 mL)中之攪拌懸浮液中添加單水合肼(19.0 mL，391.7 mmol)。將所得反應混合物攪拌2.5 h，且隨後在真空中濃縮。以乙酸乙酯濕磨殘餘物以得到產率為89%之淡黃色固體狀5－(肼甲醯胺基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(13.30 g)：MS(ES＋)m/z 244.2(M＋1)。
製備13
製備2－胺基－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺 A.在回流下將2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯(6.58 g，35.00 mmol)及氫氧化鈉(5.40 g，135.00 mmol)於四氫呋喃(60 mL)與水(30 mL)之混合物中之溶液加熱18小時。在真空中移除四氫呋喃且以5% HCl溶液將水溶液中和至pH 5－6。藉由過濾收集所沈澱固體，以水洗滌且乾燥以得到產率為94%之白色固體狀2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸(5.20 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.63(s,2H),2.30(s,3H)；MS(ES＋)m/z 159.1(M＋1)。
B.向2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸(8.30 g，52.0 mmol)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(13.01 g，68.00 mmol)及N,N －二異丙基乙胺(12.90 mL，68.00 mool)於N,N －二甲基甲醯胺(150 mL)中之溶液中添加1－羥基苯并三唑(18.34 g，136.0 mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌15分鐘，接著添加3－(胺基甲基)吡啶(6.30 mL，63.00 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌17小時。在真空中在60℃下移除溶劑且將殘餘物分溶於水與乙酸乙酯之間。以飽和碳酸氫鈉將有機層洗滌一次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以乙酸乙酯與甲醇(99/1)之混合物濕磨殘餘物以得到白色固體(4.60 g)。在環境溫度下使水層靜置24小時。藉由過濾收集所沈澱固體且乾燥以得到白色固體(4.00 g)。將兩份固體組合以得到產率為67%之白色固體狀標題化合物(8.60 g)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.47(s,1H),8.41(s,1H),8.04(t,J ＝5.9 Hz,1H),7.67－7.61(m,1H),7.36(s,2H),7.34－7.28(m,1H),4.32(d,J ＝5.9 Hz,2H),2.30(s,3H)；13 C NMR(75 MHZ ,CDCl3 )δ 167.73,162.03,153.79,148.74,147.88,135.47,135.05,123.42,111.74,40.30,17.21；MS(ES＋)m/z 249.2(M＋1)。
製備14
合成嘧啶－4－基甲胺 A.將4－(氯甲基)嘧啶(4.10 g，31.9 mmol，根據R.W.Carling等人，J.Med.Chem .,(2004)，第47卷，第1807－1822頁製備)及鄰苯二甲醯亞胺鉀(5.91 g，31.89 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液加熱至110℃歷時16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(100 mL)中，以水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以己烷中之40－50%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為40%之2－(嘧啶－4－基甲基)吲哚啉－1,3－二酮(3.0 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.13(s,1H),8.70(br s,1H),7.93－7.86(m,2H),7.79－7.75(m,2H),7.30(d,J ＝6.0 Hz,1H),4.99(s,2H)；MS(ES＋)m/z 240.1(M＋1)。
B.使2－(嘧啶－4－基甲基)吲哚啉－1,3－二酮(1.00 g，4.18 mmol)於5 N氫氧化鈉溶液(50 mL)中之溶液回流1 h。將所得溶液冷卻至環境溫度且以二氯甲烷萃取(3×30 mL)。經無水硫酸鈉乾燥所組合有機層，過濾且將濾液在未進一步純化之情況下用於下一步驟反應：MS(ES＋)m/z 110.9(M＋1)。
製備14.1
合成噠嗪－3－基甲胺 A.遵循如製備14之步驟A中所述之程序，視需要進行變更以用3－(氯甲基)噠嗪(根據R.W.Carling，等人，J.Med.Chem .,(2004)，第47卷，第1807－1822頁製備)替換4－(氯甲基)嘧啶來與鄰苯二甲醯亞胺鉀反應，得到產率為17%之無色固體狀2－(噠嗪－3－基甲基)吲哚啉－1,3－二酮：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.12(d,J ＝3.0 Hz,1H),7.90－7.85(m,2H),7.78－7.72(m,2H),7.51－7.43(m,2H),5.21(s,2H)；MS(ES＋)m/z 240.1(M＋1)。
B.遵循如製備14之步驟B中所述之程序，視需要進行變更以用2－(噠嗪－3－基甲基)吲哚啉－1,3－二酮替換2－(嘧啶－4－基甲基)吲哚啉－1,3－二酮，得到呈油狀之噠嗪－3－基甲胺：MS(ES＋)m/z 110.0(M＋1)。
製備14.2
合成吡嗪－2－基甲胺 A.遵循如製備14之步驟A中所述之程序，視需要進行變更以用2－(氯甲基)吡嗪(根據R.W.Carling，等人，J.Med.Chem .,(2004)，第47卷，第1807－1822頁製備)替換4－(氯甲基)嘧啶來與鄰苯二甲醯亞胺鉀反應，得到產率為46%之無色固體狀2－(吡嗪－2－基甲基)吲哚啉－1,3－二酮：mp 141－143℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.65(s,1H),8.47(s,2H),7.90－7.87(m,2H),7.76－7.73(m,2H),5.05(s,2H)；MS(ES＋)m/z 240.1(M＋1)。
B.遵循如製備14之步驟B中所述之程序，視需要進行變更以用2－(吡嗪－2－基甲基)吲哚啉－1,3－二酮替換2－(嘧啶－4－基甲基)吲哚啉－1,3－二酮，得到呈油狀之噠嗪－2－基甲胺：MS(ES＋)m/z 110.9(M＋1)。
製備15
製備4－(氯甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯 A.向4－胺基苄醇(1.50 g，12.18 mmol)於1,4－二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加於水(30 mL)中之氫氧化鈉(0.49 g，12.2 mmol)。將混合物冷卻至0℃且逐份添加二碳酸二第三丁酯(2.93 g，13.4 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌1.5 h，且以乙酸乙酯(75 mL)稀釋。以10%鹽酸水溶液(2×35 mL)及水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到產率為87%之黏稠淡黃色液體狀4－(羥甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯(2.36 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.37－7.26(m,4H),6.52(br s,1H),4.63(s,2H),1.52(s,9H)；MS(ES＋)m/z 246.3(M＋23)。
B.向4－(羥甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯(0.50 g，2.24 mmol)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加吡啶(3滴)，接著逐滴添加亞硫醯氯(0.35 mL，4.98 mmol)。將所得反應混合物攪拌30分鐘，且隨後使用水(25 mL)中止反應。以二氯甲烷(50 mL)萃取水層，且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮以得到產率為50%之橙色固體狀4－(氯甲基)－苯基胺基甲酸第三丁酯(0.27 g，50%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.38－7.28(m,4H),6.51(br s,1H),4.55(s,2H),1.52(s,9H)。
製備16
製備氯化喹啉－3－基甲銨 A.在0℃下向3－喹啉腈(1.00 g，6.49 mmol)於甲醇(50 mL)中之攪拌溶液中添加二碳酸二第三丁酯(2.83 g，12.97 mmol)，接著添加六水合氯化鎳(0.15 g，0.65 mmol)。隨後以小份經20分鐘添加硼氫化鈉。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌1 h。添加二伸乙基三胺(0.70 mL)，且將混合物攪拌30分鐘。將溶劑在真空中移除。將殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)中且以二氯甲烷萃取(2×100 mL)。經硫酸鈉乾燥所組合有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以己烷中之60%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，且隨後以二氯甲烷濕磨。濾出不溶性物質且在真空中濃縮濾液以得到產率為13%之無色固體狀喹啉－3－基胺基甲酸第三丁酯(0.21 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.86(d,J ＝1.8 Hz,1H),8.10(d,J ＝8.3 Hz,1H),8.05(s,1H),7.80(d,J ＝8.3 Hz,1H),7.74－7.66(m,1H),7.59－7.51(m,1H),5.04(br s,1H),4.51(d,J ＝5.8 Hz,2H),1.47(s,9H)；MS(ES＋)m/z 259.2(M＋1)。
B.將喹啉－3－基胺基甲酸第三丁酯(0.21 g，0.81 mmol)與三氟乙酸(1 mL)於二氯甲烷(4 mL)中之混合物攪拌1 h，且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(4 mL)中且以氯化氫(於二噁烷中4.0 M，0.5 mL)酸化。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於甲醇中且以乙酸乙酯濕磨以得到產率為95%之米色固體狀氯化喹啉－3－基甲銨(0.15 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.35(d,J ＝1.7 Hz,1H),9.03(s,1H),8.85(br s,3H),8.32(d,J ＝8.2 Hz,1H),8.22(d,J ＝8.2 Hz,1H),8.10－8.03(m,1H),7.92－7.85(m,1H),4.36(d,J ＝5.6 Hz,2H)；MS(ES＋)m/z 159.1(M＋1)。
製備17
製備(S )－3－苯基丙－1,2－二胺 A.在環境溫度下將L－苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽(6.50 g，30.1 mmol)與氫氧化銨溶液(28%水溶液，15 mL)於水(60 mL)中之混合物攪拌64 h。以二氯甲烷(6×100 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥所組合有機層，過濾且在真空中濃縮以得到產率為59%之無色固體狀(S)－2－胺基－3－苯基丙醯胺(2.92 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.38－7.21(m,5H),7.12(br s,1H),5.44(br s,1H),3.63(dd,J ＝9.5,3.9 Hz,1H),3.28(dd,J ＝13.7,3.9 Hz,1H),2.72(dd,J ＝13.7,9.5 Hz,1H),1.41(br s,2H)。
B.在0℃在氮氣氛下向(S)－2－胺基－3－苯基丙醯胺(2.92 g，17.78 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(18.0 mL於四氫呋喃中之2.0 M溶液，36.0 mmol)。在回流下將所得反應混合物攪拌2 h，且隨後冷卻至0℃並使用十水合硫酸鈉中止反應。過濾所得沈澱且以乙酸乙酯(250 mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液以得到產率為97%之淡黃色油狀(S)－3－苯基丙－1,2－二胺(2.60 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.35－7.17(m,5H),3.02－2.92(m,1H),2.85－2.74(m,2H),2.60－2.45(m,2H),1.47(br s,4H)。
製備18
製備(5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲胺 A.在0℃下向乙酸(5－甲醯基呋喃－2－基)甲酯(6.70 g，39.8 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加(二乙胺基)硫三氟化物(5.22 mL，39.85 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌20小時，使用飽和碳酸氫鈉溶液中止反應且以二氯甲烷萃取(3×50 mL)。將有機溶液組合，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯/己烷(3/7)溶離來純化殘餘物以得到產率為55%之無色油狀乙酸(5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲酯(4.21 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.61－6.59(m,1H),5.57(t,J H－F ＝54.4 Hz,1H),6.45－6.30(m,1H),5.04(s,2H),2.07(s,3H)。
B.向碳酸鉀於無水甲醇(10%，50 mL)中之懸浮液中添加乙酸(5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲酯(4.21 g，22.16 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌20分鐘，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯/己烷(3/7)溶離來純化殘餘物以得到產率為96%之黃色油狀(5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲醇(3.15 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.55(t,J H－F ＝54.2 Hz,1H),6.58－6.55(m,1H),6.34－6.26(m,1H),4.59(d.J ＝5.9 Hz,2H)。
C.向(5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲醇(0.55 g，3.72 mmol)、三苯基膦(1.07 g，4.09 mmol)及偶氮二羧酸二乙酯(0.64 mL，4.09 mmol)於無水四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.88 mL，4.09 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌18小時，以二氯甲烷(40 mL)稀釋且以水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機溶液，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/9)溶離來純化殘餘物以得到產率為77%之黃色油狀2－(疊氮基甲基)－5－(二氟甲基)呋喃(0.50 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.61(d,J ＝3.3 Hz,1 H),6.58(t,J ＝54.3 Hz,1H),6.37(d,J ＝3.3 Hz,1H),4.30(s,2H)；MS(ES＋)m/z 172.2(M＋1)。
D.向2－(疊氮基甲基)－5－(二氟甲基)呋喃(0.50 g，2.92 mmol)於四氫呋喃(10 mL)與水(1 mL)之混合物中之溶液中添加三苯基膦(1.15 g，4.39 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌18小時。在真空中移除溶劑且在強陽離子交換管柱上純化殘餘物以得到產率為70%之黃色油狀(5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲胺(0.30 g)：MS(ES＋)m/z 3148.2(M＋1)。
製備19
製備2－溴－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺 在0℃下向2－溴－4－甲基噻唑－5－甲酸(10.00 g，45.00 mmol)及4－甲基嗎啉(6.5 mL，59.0 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液中添加氯甲酸異丁酯(6.5 mL，49.6 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時且添加3－(胺基甲基)吡啶(5.2 mL，51.4 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌17小時，且隨後在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為52%之2－溴－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺(7.3 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.39－8.80(m,2H),7.80－7.72(m,1H),7.40－7.35(m,1H),6.47(br s,1H),4.60(d,J ＝6.0 Hz,2H),2.64(s,3H)；MS(ES＋)m/z 312.1(M＋1),314.1(M＋1)。
製備20
製備2－溴－N －(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺 向2－溴－4－甲基噻唑－5－甲酸(2.00 g，9.00 mmol)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(2.41 g，12.6 mmol)及N,N －二異丙基乙胺(4.67 mL，12.6 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加1－羥基苯并三唑(1.70 g，12.6 mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌30分鐘且添加4－氟苄胺(1.43 mL，12.6 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌17小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機溶液，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為81%之2－溴－N －(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺(2.38 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.26(m,2H),7.05－7.00(m,2H),5.99－5.87(m,1H),4.54(d,J ＝5.7 Hz,2H),2.63(s,3H)。
實例1
合成N －苄基－2－(3－(4－氟苯基)－5－甲氧基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺及N －苄基－2－(3－(4－氟苯基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
在環境溫度下向N －苄基－2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苯基)脲基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺(0.48 g，1.01 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加2.0 M硫酸(5.00 mL)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌53小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中且以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到兩種產物：第一溶離份：N －苄基－2－(3－(4－氟苯基)－5－甲氧基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺(0.31 g，69%)：mp 162－163℃；1 H NMR(300MHz,DMSO－d 6 )δ 8.59(t,J ＝6.0 Hz,1H),7.64－7.59(m,2H),7.34－7.17(m,7H),5.90(d,J ＝6.6 Hz,1H),4.36(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.21(dd,J ＝10.8,6.6 Hz,1H),3.92(d,J ＝10.8 Hz,1H),3.41(s,3H),2.48(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.0,160.5,157.3,156.5,152.5,151.1,140.0,135.2,135.1,128.7,127.6,127.1,120.8,120.7,119.8,116.2,115.9,82.7,55.7,50.2,43.1,17.6；MS(ES＋)m/z 441.2(M＋1)。第二溶離份：N －苄基－2－(3－(4－氟苯基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺(0.10 g，23%)：mp 186－187℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 8.57(t,J ＝5.7 Hz,1H),7.65－7.60(m,2H),7.34－7.15(m,7H),7.09(d,J ＝7.2 Hz,1H),6.01(t,J ＝6.6 Hz,1H),4.36(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.24(dd,J ＝10.5,6.6 Hz,1H),3.71(d,J ＝10.5 Hz,1H),2.49(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.1,160.3,157.1,156.3,152.3,151.3,140.0,135.6,135.5,128.7,127.7,127.1,120.5,120.4,119.4,116.2,115.9,75.7,52.8,43.1,17.6；MS(ES＋)m/z 427.2(M＋1)。
實例2
合成N －苄基－2－(3－(4－氟苯基)－2,5－二側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
在環境溫度下向2－[3－(4－氟苯基)－5－羥基－2－側氧基－咪唑啶－1－基]－4－甲基噻唑－5－甲酸苯甲醯胺(0.07 g，0.17 mmol)及四丙基銨高釕酸鹽(0.003 g，0.008 mmol)於氯仿(15 mL)中之溶液中添加4－甲基嗎啉N－氧化物(0.03 g，0.22 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌1小時，且經矽藻土床過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為18%之標題化合物(0.14 g)：mp 217－219℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.54－7.07(m,9H),6.12(t,J ＝5.1 Hz,1H),4.55(d,J ＝5.1 Hz,2H),4.47(s,2H),2.70(s,3H)；MS(ES＋)m/z 425.3(M＋1)。
實例3
合成4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
在環境溫度下向2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯(9.31 g，49.99 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中添加異氰酸2－氯乙酯(5.50 mL，64.0 mmol)。將所得反應混合物加熱至回流歷時7小時，接著添加碳酸鉀(8.30 g，60.0 mmol)及四正丁基銨碘化物(0.50 g，1.35 mmol)，且將所得混合物加熱至回流歷時23小時。在真空中移除溶劑且以水(200 mL)及乙酸乙酯(50 mL)洗滌殘餘物以得到產率為71%之標題化合物(9.10 g)：mp 197－199℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.83(s,1H),4.20－3.93(m,4H),3.49－3.43(m,2H),2.46(s,3H),1.20(t,J ＝6.9 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 256.3(M＋1)。
實例3.1
合成2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸甲酯
遵循如實例3中所述之程序，視需要進行變更以用2－胺基噻唑－5－甲酸甲酯替換2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯來與異氰酸2－氯乙酯反應，得到產率為44%之無色固體狀標題化合物：mp 205－208℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.02(s,1H),5.55(s,1H),4.25－4.19(m,2H),3.84(s,3H),3.72－3.67(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.8,162.5,157.0,145.1,122.2,52.1,44.4,38.1；MS(ES＋)m/z 228.2(M＋1)。
實例3.2
合成2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例3中所述之程序，視需要進行變更以用2－胺基－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲酸乙酯替換2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯來與異氰酸2－氯乙酯反應，得到產率為30%之無色固體狀標題化合物：mp 185－187℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 5.54(s,1H),4.36－4.21(m,4H),3.74－3.68(m,2H),1.36－1.31(m,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 159.8,157.0,125.4,122.6,121.8,118.2,62.0,44.2,43.8,14.0；MS(ES＋)m/z 310.2(M＋1)。
實例3.3
合成1－(4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮
遵循如實例3中所述之程序，視需要進行變更以用2－胺基－4－甲基噻唑替換2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯來與異氰酸2－氯乙酯反應，得到產率為90%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.41(s,1H),5.79(br s,1H),4.20－4.14(m,2H),3.67－3.61(m,2H),2.29(s,3H)；MS(ES＋)m/z 184.1.1(M＋1)。
實例3.4
合成4－甲基－2－(2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例3中所述之程序，視需要進行變更以用異氰酸3－氯丙酯替換異氰酸2－氯乙酯來與2－胺基－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為32%之棕色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.21(s,1H),4.75(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.57(t,J ＝5.9 Hz,2H),3.80－3.75(m,2H),3.05(s,3H),2.54－2.46(m,2H),1.81(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 270.2(M＋1)。
實例4
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
向4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯(1.28 g，5.00 mmol)、碘代苯(0.70 mL，6.15 mmol)、碳酸鉀(0.83 g，6.00 mmol)及外消旋－反－N,N'－二甲基環己烷－1,2－二胺(0.08 mL，0.50 mmol)於二噁烷(50 mL)中之除氣溶液中添加碘化銅(I)(0.10 g，0.50 mmol)。將反應混合物加熱至回流歷時16小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物懸浮於水中且過濾。收集固體且以水(200 mL)及第三丁基甲基醚(100 mL)洗滌以得到產率為89%之標題化合物(1.49 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.69－7.08(m,5H),4.28－4.13(m,6H),2.62(s,3H),1.30(t,J ＝6.9 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 332.4(M＋1)。
實例5
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
向4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯(0.51 g，2.00 mmol)及碳酸鉀(0.49 g，3.54 mmol)於丙酮(30 mL)中之懸浮液中添加苄基溴(0.30 mL，0.25 mmol)。將反應混合物加熱至回流歷時16小時。在真空中移除溶劑且以水(100 mL)及己烷(30 mL)洗滌殘餘物以得到產率為93%之標題化合物(0.65 g)：mp 122－124℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.35－7.26(m,5H),4.40(s,2H),4.19(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.97(t,J ＝7.5 Hz,2H),3.42(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.48(s,3H),1.23(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 346.0(M＋1)。
實例5.1
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用(2－碘乙基)苯替換苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為35%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.31－7.20(m,5H),4.25(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.02(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.57(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.42(t,J ＝7.8 Hz,2H),2.89(t,J＝7.2 Hz,2H),2.59(s,3H),1.31(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 360.2(M＋1)。
實例5.2
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用4－(三氟甲基)苄基溴替換苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為92%之標題化合物：mp 126－127℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.70(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.51(d,J ＝8.1 Hz,2H),4.51(s,2H),4.17(q,J ＝6.9 Hz,2H),4.00(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.47(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.49(s,3H),1.23(t,J ＝6.9 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 414.1(M＋1)。
實例5.3
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用4－氟苄基溴替換苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為98%之標題化合物：MS(ES＋)m/z 364.2(M＋1)。
實例5.4
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用4－(三氟甲氧基)苄基溴替換苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為90%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.32(d,J ＝8.7 Hz,2H),7.18(d,J ＝8.7 Hz,2H),4.48(s,2H),4.27(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.08(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.46(t,J ＝7.8 Hz,2H),2.60(s,3H),1.32(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 430.2(M＋1)。
實例5.5
合成2－(3－(4－(二氟甲氧基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用4－(二氟甲氧基)苄基溴替換苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為88%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.37(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.29(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.48(t,J F－H ＝73.8 Hz,1H),4.46(s,2H),4.26(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.07(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.45(t,J ＝7.8 Hz,2H),2.56(s,3H),1.30(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 412.2(M＋1)。
實例5.6
合成2－(3－乙基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用碘乙烷替換苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為58%之標題化合物：1 H NMR(300 MHZ ,CDCl3 )δ 4.29－4.04(m,4H),3.64－3.33(m,4H),2.63(s,3H),1.38－1.05(m,6H)；MS(ES＋)m/z 284.3(M＋1)。
實例5.7
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－丙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用1－碘丙烷替換苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為60%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 4.18(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.07－3.94(m,2H),3.53－3.48(m,2H),3.20(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.52(s,3H),1.58－1.46(m,2H),1.24(t,J ＝7.2 Hz,3H),0.82(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 298.3(M＋1)。
實例5.8
合成2－(3－丁基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用1－碘丁烷替換苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為73%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 4.08(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.99－3.85(m,2H),3.47－3.33(m,2H),3.11(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.38(s,3H),1.41－1.22(m,7H),0.74(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 312.3(M＋1)。
實例5.9
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－戊基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用1－碘戊烷替換苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為69%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 4.23(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.11－3.87(m,2H),3.64－3.43(m,2H),3.26(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.63(s,3H),1.61－1.18(m,9H),0.74(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 326.3(M＋1)。
實例5.10
合成1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用4－(三氟甲基)苄基溴替換苄基溴來與1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮反應，得到產率為74%之標題化合物：mp 141－142℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.60(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.41(d,J ＝8.1 Hz,2H),4.54(s,2H),4.13－4.07(m,2H),3.50－3.41(m,2H),2.66(s,3H),2.25(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 190.6,159.6,155.9,155.4,139.6,130.2,128.5,126.0,124.8,122.1,47.6,42.0,41.8,30.5,18.2；MS(ES＋)m/z 384.1(M＋1)。
實例5.11
合成4－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用4－(溴甲基)苯甲酸甲酯替換苄基溴來與1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮反應，得到產率為60%之標題化合物：mp 174－175℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.02(d,J ＝7.5 Hz,2H),7.35(d,J ＝7.5 Hz,2H),4.53(s,2H),4.12－4.03(m,2H),3.96(s,3H),3.49－3.44(m,2H),2.60(s,3H),2.39(s,3H)；MS(ES＋)m/z 374.1(M＋1)。
實例5.12
合成1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－氟苄基)咪唑啶－2－酮
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用4－氟苄基溴替換苄基溴來與1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮反應，得到產率為98%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.32－7.22(m,2H),7.07－6.97(m,2H),4.45(s,2H),4.10－4.04(m,2H),3.48－3.37(m,2H),2.67(s,3H),2.38(s,3H)；MS(ES＋)m/z 334.1(M＋1)。
實例5.13
合成4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用(4－溴甲基)苯甲酸甲酯替換苄基溴來與1－(4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮反應，得到產率為67%之標題化合物：mp 157－158℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.00(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.35(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.43(s,1H),4.52(s,2H),4.14－4.02(m,2H),3.89(s,3H),3.63－3.40(m,2H),2.30(s,3H)；MS(ES＋)m/z 332.3(M＋1)。
實例5.14
合成1－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用4－(三氟甲基)苄基溴替換苄基溴來與1－(4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮反應，得到產率為42%之標題化合物：mp 102－103℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.58(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.39(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.42(s,1H),4.51(s,2H),4.10－4.04(m,2H),3.45－3.39(m,2H),2.29(s,3H)；MS(ES＋)m/z 342.2(M＋1)。
實例5.15
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用1－(氯甲基)－3－(三氟甲基)苯替換苄基溴來與1－(4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮反應，得到產率為33%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.61－7.43(m,4H),4.54(s,2H),4.26(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.14－4.05(m,2H),3.52－3.43(m,2H),2.61(s,3H),1.33(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 414.3(M＋1)。
實例5.16
合成2－(3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)乙酸乙酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用溴乙酸乙酯替換苄基溴來與N－苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為38%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.39－7.27(m,5H),5.87(t,J ＝5.4 Hz,1H),4.57(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.27－4.13(m,4H),4.08(s,2H),3.76－3.68(m,2H),2.63(s,3H),1.29(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 403.2(M＋1)。
實例5.17
合成3－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯
遵循如實例5中所述之程序，進行變更以用3－(溴甲基)苯甲酸甲酯替換苄基溴來與1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮反應，得到產率為64%之白色固體狀標題化合物：mp 122－124℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.99－7.93(m,2H),7.52－7.40(m,2H),4.53(s,2H),4.11－4.05(m,2H),3.96(s,3H),3.49－3.43(m,2H),2.59(s,3H),2.49(s,3H)；MS(ES＋)m/z 374.1(M＋1)。
實例6
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
在環境溫度下向4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯(1.49 g，4.49 mmol)於四氫呋喃(30 mL)、甲醇(10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.38 g，9.00 mmol)。將所得反應混合物加熱至回流歷時14小時。在真空中移除溶劑且以10%鹽酸將殘餘物中和至pH 4－5。將所得沈澱過濾且乾燥以得到產率為93%之標題化合物(1.27 g)：mp 286－289℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.88－7.34(m,5H),4.10－3.76(m,4H),2.49(s,3H)；MS(ES＋)m/z 304.3(M＋1)。
實例6.1
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為82%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 3.96(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.67(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.06(d,J ＝6.9Hz,2H),2.52(s,3H),0.97－0.84(m,1H),0.53－0.37(m,2H),0.20－0.11(m,2H)；MS(ES＋)m/z 282.2(M＋1)。
實例6.2
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為84%之標題化合物：mp 248－249℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.36－7.22(m,5H),4.47(s,2H),3.97(t,J ＝7.5 Hz,2H),3.42(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.49(s,3H)；MS(ES＋)m/z 318.3(M＋1)。
實例6.3
合成2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為88%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 4.20－3.04(m,6H),2.45(s,3H),1.50－1.41(m,2H),0.78－0.54(m,1H),0.43－0.28(m,2H),0.10－－0.96(m,2H)；MS(ES＋)m/z 296.2(M＋1)。
實例6.4
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為92%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.29－7.14(m,5H),3.92(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.53－3.41(m,4H),2.79(t,J ＝7.8 Hz,2H),2.46(s,3H)；MS(ES＋)m/z 332.2(M＋1)。
實例6.5
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為85%之標題化合物：mp 195－197℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.74(d,J ＝11.4 Hz,2H),7.60(d,J ＝11.4 Hz,2H),4.51(s,2H),4.00(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.47(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.47(s,3H)；MS(ES＋)m/z 386.2(M＋1)。
實例6.6
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為97%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.84－7.07(m,4H),4.32(s,2H),3.93(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.22(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.46(s,3H)；MS(ES＋)m/z 336.2(M＋1)。
實例6.7
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為64%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.42(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.32(d,J ＝8.4 Hz,2H),4.43(s,2H),3.98(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.44(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.46(s,3H)；MS(ES＋)m/z 402.1(M＋1)。
實例6.8
合成2－(3－(4－(二氟甲氧基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－(二氟甲氧基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為88%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.43－6.94(m,5H),4.39(s,2H),3.97(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.42(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.46(s,3H)；MS(ES＋)m/z 384.2(M＋1)。
實例6.9
合成(R )－2－(4－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用(R )－2－(4－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為83%之標題化合物：MS(ES＋)m/z 318.1(M＋1)。
實例6.10
合成2－(3－((5－氯苯并[b]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－((5－氯苯并[b]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為59%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.86(s,1H),8.06(d,J ＝6.0 Hz,1H),7.98(d,J ＝3.0 Hz,1H),7.90(s,1H),7.45－7.41(m,1H),4.69(s,2H),4.00(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.48(t,J ＝6.0 Hz,2H),2.50(s,3H)；MS(ES＋)m/z 408.1(M＋1)。
實例6.11
合成2－(3－(2－(1H －吲哚－3－基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(2－(1H －吲哚－3－基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為86%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 10.89(s,1H),7.56(d,J ＝9.0 Hz,1H),7.34(d,J ＝9.0 Hz,1H),7.20(s,1H),7.09－6.95(m,2H),3.98(t, J＝6.0 Hz,2H),3.61－3.50(m,4H),2.94(t,J ＝6.0 Hz,2H),2.49(s,3H)；MS(ES＋)m/z 371.1(M＋1)。
實例6.12
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－苯丙基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－苯丙基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為99%之標題化合物：mp 218－221℃；1 H NMR(300 MHZ ,DMSO－d 6 )δ 7.25－7.10(m,5H),3.94－3.89(m,2H),3.53－3.48(m,2H),3.22(t,J ＝6.9 Hz,2H),2.55(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.46(s,3H),1.83－1.73(m,2H)；MS(ES＋)m/z 346.2(M＋1)。
實例6.13
合成2－(3－(4－氯苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氯苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為96%之標題化合物：1 H NMR(300 MHZ ,DMSO－d 6 )δ 7.45(d,J ＝7.2 Hz,2H),7.29(d,J ＝7.2 Hz,2H),4.39(s,2H),4.06－3.91(m,2H),3.51－3.39(m,2H),2.53(s,3H)；MS(ES＋)m/z 352.2(M＋1),354.2(M＋1)。
實例6.14
合成2－(3－(環己基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環己基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為86%之標題化合物：1 H NMR(300 MHZ ,DMSO－d 6 )δ 4.06－3.82(m,2H),3.52－3.42(m,2H),2.98(d,J ＝6.9 Hz,2H),2.52(s,3H),1.73－1.52(m,6H),1.27－1.08(m,3H),0.90－0.72(m,2H)；MS(ES＋)m/z 324.2(M＋1)。
實例6.15
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H －哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H－哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為84%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 3.96－3.91(m,2H),3.85－3.78(m,1H),3.65－3.54(m,2H),3.46－3.34(m,1H),3.32－3.24(m,1H),3.17－3.09(m,2H),2.47(s,3H),1.86－1.70(m,1H),1.49－1.37(m,4H),1.18－1.04(m,1H)；MS(ES＋)m/z 326.3(M＋1)。
實例6.16
合成2－(3－(環丁基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丁基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為77%之標題化合物：MS(ES＋)m/z 296.2(M＋1)。
實例6.17
合成2－(3－(環戊基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環戊基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為97%之標題化合物：MS(ES＋)m/z 310.2(M＋1)。
實例6.18
合成2－(3－乙基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－乙基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為80%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 3.97－3.91(m,2H),3.54－3.48(m,2H),3.23(q,J ＝7.2 Hz,2H),2.49(s,3H),0.98(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 256.3(M＋1)。
實例6.19
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－丙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－丙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為94%之標題化合物：1 H NMR(300 MHZ ,DMSO－d 6 )δ 3.98－3.89(m,2H),3.57－3.44(m,2H),3.14(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.45(s,3H),1.54－1.42(m,2H),0.79(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 270.2(M＋1)。
實例6.20
合成2－(3－丁基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－丁基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為94%之標題化合物：MS(ES＋)m/z 284.2(M＋1)。
實例6.21
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－戊基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－戊基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為65%之標題化合物：MS(ES＋)m/z 298.3(M＋1)。
實例6.22
合成4－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用4－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為85%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.89(br s,1H),7.90(d,J ＝7.5 Hz,2H),7.39(d,J ＝7.5 Hz,2H),4.49(s,2H),4.05－3.90(m,2H),3.52－3.40(m,2H),2.51(s,3H),2.42(s,3H)；MS(ES＋)m/z 360.1(M＋1)。
實例6.23
合成4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為65%之標題化合物：mp 222－224℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.89(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.38(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.65(s,1H),4.52(s,2H),3.98－3.93(m,2H),3.45－3.40(m,2H),2.19(s,3H)；MS(ES＋)m/z 318.2(M＋1)。
實例6.24
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為96%之白色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 386.3(M＋1)。
實例6.25
合成2－(3－((5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－((5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為58%之白色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 358.2(M＋1)。
實例6.26
合成3－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸
遵循如實例6中所述之程序，視需要進行變更以用3－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯替換4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為89%之白色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 360.1(M＋1)。
實例7
合成N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
在0℃下向4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸(0.30 g，1.00 mmol)及4－甲基嗎啉(0.15 mL，1.10 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加氯甲酸異丁酯(0.15 mL，1.3 mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌2小時且添加苄胺(0.20 mL，1.80 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌17小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為7%之白色粉末狀標題化合物(0.030 g)：mp 234－236℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.54(d,J ＝5.7 Hz,1H),7.60(d,J ＝7.8 Hz,2H),7.39－7.12(m,8H),4.35(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.14－3.92(m,4H),2.46(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 161.6,156.7,152.7,150.7,139.5,138.9,128.8,128.1,127.1,126.6,123.3,118.3,117.8,42.4,42.3,41.2,17.0；MS(ES＋)m/z 393.3(M＋1)。
實例8
合成N －苄基－2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
在0℃下向2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸(0.21 g，0.66 mmol)及4－甲基嗎啉(0.08 mL，0.72 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加氯甲酸異丁酯(0.09 mL，0.68 mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌2小時且添加苄胺(0.08 mL，0.73 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌14小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為20%之白色粉末狀標題化合物(0.050 g)：mp 169－171℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.49(t,J ＝5.7 Hz,1H),7.35－7.19(m,10H),4.39(s,2H),4.35(d,J ＝5.7 Hz,2H),3.96(t,J ＝7.5Hz,2H),3.41(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.44(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.2,157.8,155.5,151.4,140.1,136.7,129.1,128.7,128.2,127.9,127.6,127.1,118.2,47.3,43.0,42.4,42.0,17.5；MS(ES＋)m/z 407.3(M＋1)。
實例8.1
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(3－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用3－氟苄胺替換苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為14%之白色粉末狀標題化合物：mp 169－171℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.51(t,J ＝5.7 Hz,1H),7.50－7.00(m,9H),4.54－4.34(m,4H),3.97(t,J ＝7.5 Hz,2H),3.42(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.44(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 164.2,162.3,161.0,157.8,155.5,151.6,143.1,130.6,129.1,128.2,127.9,123.6,118.0,114.4,114.1,47.3,42.6,42.4,42.0,17.5；MS(ES＋)m/z 425.3(M＋1)。
實例8.2
合成N －乙基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用乙胺替換苄胺來與4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸反應，得到產率為25%之白色粉末狀標題化合物：mp 218－219℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.32(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.18(d,J ＝8.4 Hz,2H),5.60(s,1H),4.47(s,2H),4.10－4.04(m,2H),3.51－3.35(m,4H),2.57(s,3H),1.18(t,J ＝7.5Hz,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.3,157.0,155.4,152.3,148.9,134.4,129.7,121.4,120.4,117.8,47.3,42.0,41.8,35.1,34.8,17.0,14.8；MS(ES＋)m/z 429.2(M＋1)。
實例8.3
合成N －(2－環丙基乙基)－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用2－環丙基乙胺替換苄胺來與4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸反應，得到產率為26%之白色粉末狀標題化合物：mp 195－196℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.32(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.18(d,J ＝8.4 Hz,2H),5.76(s,1H),4.47(s,2H),4.12－4.07(m,2H),3.49－3.42(m,4H),2.59(s,3H),1.50－1.43(m,2H),0.72－0.62(m,1H),0.47－0.41(m,2H),0.14－0.02(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.3,157.1,155.4,152.0,148.9,134.3,129.7,121.4,120.4,118.0,47.3,42.1,41.8,40.2,34.3,17.0,8.6,4.1；MS(ES＋)m/z 469.3(M＋1)。
實例8.4
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(2－(吡咯啶－1－基)乙基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用1－(2－胺基乙基)吡咯啶替換苄胺來與2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為17%之白色粉末狀標題化合物：mp 183－184℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.27－7.22(m,2H),7.04－6.97(m,2H),6.33(br s,1H),4.43(s,2H),4.07－4.01(m,2H),3.47－3.32(m,4H),2.64－2.50(m,9H),1.85－1.70(m,4H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,162.5(d,J C－F ＝245.2 Hz),157.3,155.4,152.0,131.4(d,J C－F ＝3.0 Hz),130.0(d,J C－F ＝8.2 Hz),118.3,115.8(d,J C－F ＝21.0 Hz),54.3,53.8,47.2,42.0,41.6,38.4,23.5,17.1；MS(ES＋)m/z 432.4(M＋1)。
實例8.5
合成1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用哌啶替換苄胺來與4－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸反應，獲得產率為54%之白色粉末狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.45－7.22(m,4H),4.50(s,2H),4.15－4.01(m,2H),3.69－3.32(m,6H),2.60(s,3H),2.40(s,3H),1.71－1.20(m,6H)；MS(ES＋)m/z 427.1(M＋1)。
實例8.6
合成4－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)－N －甲基苯甲醯胺
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用甲胺替換苄胺來與4－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸反應，獲得產率為43%之白色粉末狀標題化合物：mp 173－175℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.73(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.35(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.12(br s,1H),4.52(s,2H),4.12－4.06(m,2H),3.49－3.43(m,2H),3.00(d,J ＝4.2 Hz,3H),2.67(s,3H),2.46(s,3H)；MS(ES＋)m/z 373.2(M＋1)。
實例8.7
合成N －(4－氟苯基)－4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲醯胺
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用4－氟苯胺替換苄胺來與4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸反應，獲得產率為16%之白色粉末狀標題化合物：mp 206－207℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.74(d,J ＝7.2 Hz,2H),7.52－7.44(m,2H),7.23(d,J ＝7.2 Hz,2H),6.90－6.85(m,2H),6.33(s,1H),4.37(s,2H),3.95－3.90(m,2H),3.37－3.31(m,2H),2.16(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 161.0,155.9,146.7,139.5,134.2,127.9,127.8,122.6,115.3,115.1,106.9,47.3,42.2,41.8,16.5；MS(ES＋)m/z 411.1(M＋1)。
實例8.8
合成1－(4－(5－甲基－1H－吡唑－1－羰基)苄基)－3－(4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用3－甲基吡唑替換苄胺來與4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸反應，獲得產率為24%之白色粉末狀標題化合物：mp 96－97℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.28(d,J ＝2.7 Hz,1H),8.09(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.43(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.42(d,J ＝0.9 Hz,1H),6.30(d,J ＝2.7 Hz,1H),4.53(s,2H),4.10－4.05(m,2H),3.48－3.42(m,2H),2.31(s,3H),2.30(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 165.5,158.7,155.9,154.6,147.2,141.1,132.1,131.3,131.1,127.7,110.4,106.9,47.7,42.3,42.0,17.3,14.1：MS(ES＋)m/z 382.2(M＋1)。
實例8.9
合成N －苄基－4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲醯胺
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苄胺反應，得到產率為60%之白色粉末狀標題化合物：mp 185－186℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.76(d,J ＝9.0 Hz,2H),7.30－7.28(m,6H),6.73(t,J ＝6.0Hz,2H),6.41(s,1H),4.59(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.44(s,2H),4.05－4.00(m,2H),3.40－3.35(m,2H),2.29(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 166.8,158.7,155.9,147.2,139.6,138.2,134.0,128.7,128.3,127.9,127.6,127.5,106.9,47.6,44.0,42.3,41.9,17.3；MS(ES＋)m/z 407.2(M＋1)。
實例8.10
合成N －(4－甲基噻唑－2－基)－4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲醯胺
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用2－胺基－4－甲基噻唑替換苄胺來與4－((3－(4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸反應，獲得產率為41%之白色粉末狀標題化合物：mp 197－198℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 11.54(br s,1H),7.87(d,J ＝6.0 Hz,2H),7.37(d,J ＝6.0 Hz,2H),6.52(s,1H),6.43(s,1H),4.53(s,2H),4.11－4.06(m,2H),3.46－3.41(m,2H),2.30(s,3H),1.97(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 164.8,158.9,158.7,156.0,147.3,146.9,141.2,132.1,128.5,128.3,108.6,106.9,47.7,42.3,42.0,17.3,16.6；MS(ES＋)m/z 414.1(M＋1)。
實例8.11
合成3－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)－N －甲基苯甲醯胺
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用甲胺單鹽酸鹽替換苄胺來與3－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸反應，獲得產率為85%之白色粉末狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.73－7.62(m,2H),7.42－7.34(m,2H),6.32(br s,1H),4.51(s,2H),4.13－4.04(m,2H),3.49－3.41(m,2H),2.97(d,J ＝4.8 Hz,3H),2.60(s,3H),2.45(s,3H)；MS(ES＋)m/z 373.1(M＋1)。
實例8.12
合成N －(環丙基甲基)－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例8中所描述之程序，視需要進行變更以用2－環丙基甲胺替換苄胺來與4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸反應，得到產率為15%之白色粉末狀標題化合物：mp 184－186℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.32(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.18(d,J ＝8.4 Hz,2H),5.70(s,1H),4.48(s,2H),4.08(t,J ＝8.4 Hz,2H),3.46(t,J ＝8.4 Hz,2H),3.24－3.20(m,2H),2.58(s,3H),1.03－0.92(m,1H),0.55－0.44(m,2H),0.29－0.27(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.3,156.9,155.5,152.7,148.9,134.4,129.7,121.4,120.4,117.6,47.3,44.8,42.0,41.8,17.1,10.6,3.5；MS(ES＋)m/z 455.3(M＋1)。
實例9
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
向2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸(0.32 g，1.00 mmol)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(0.20 g，1.30 mmol)及N,N －二異丙基乙胺(0.50 mL，2.80 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加1－羥基苯并三唑(0.16 g，1.20 mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌15分鐘且添加4－氟苄胺(0.17 mL，1.45 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌27小時，隨後以乙酸乙酯(300 mL)稀釋且以水及鹽水洗滌。將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為58%之白色粉末狀標題化合物(0.25 g)：mp 147－148℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.35－7.20(m,7H),7.02－6.96(m,2H),6.00(s,1H),4.55－4.44(m,4H),4.04(t,J ＝7.5 Hz,2H),3.42(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.59(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d6 )δ 163.8,162.4,160.5,157.3,155.3,153.2,135.5,133.8,129.4,128.9,128.2,117.0,115.7,47.9,43.2,42.0,41.6,17.1；MS(ES＋)m/z 425.2(M＋1)。
實例9.1
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(2－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－氟苄胺替換4－氟苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為44%之白色粉末狀標題化合物：mp 167－168℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.39－7.20(m,7H),7.11－7.00(m,2H),6.03(s,1H),4.59(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.45(s,2H),4.07－4.00(m,2H),3.46－3.40(m,2H),2.58(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.4,159.4 157.4,155.4,153.0,135.5,130.3,129.4,129.3,128.9,125.4,124.4,117.2,115.5,115.8,47.9,42.0,41.6,38.7,17.1；MS(ES＋)m/z 425.2(M＋1)。
實例9.2
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(2,5－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2,5－二氟苄胺替換4－氟苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為76%之白色粉末狀標題化合物：mp 176－177℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.37－6.87(m,8H),6.06(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.56(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.46(s,2H),4.05(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.44(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.58(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.5,158.4,157.4,155.3,155.2,153.5,135.5,128.9,128.3,128.0,127.0,126.8,116.8,115.4,48.0,42.0,41.6,37.6,17.2；MS(ES＋)m/z 443.2(M＋1)。
實例9.3
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(3,5－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用3,5－二氟苄胺替換4－氟苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為45%之白色粉末狀標題化合物：mp 208－209℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.35－7.23(m,5H),6.82(s,1H),6.80(s,1H),6.66(t,J ＝8.7 Hz,1H),6.24(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.51(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.44(s,2H),4.03(t,J ＝8.4 Hz,2H),3.43(t,J ＝8.4 Hz,2H),2.58(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 164.6,162.6,161.5,161.4,157.4,155.3,142.3,135.4,128.9,128.2,128.0,116.7,110.3,102.8,47.9,43.0,42.0,41.6,17.2；MS(ES＋)m/z 443.2(M＋1)。
實例9.4
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(2,4－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2,4－二氟苄胺替換4－氟苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為45%之白色粉末狀標題化合物：mp 157－158℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.39－7.23(m,6H),6.84－6.74(m,2H),6.06(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.53(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.49(s,2H),4.03(t,J ＝8.4 Hz,2H),3.43(t,J ＝8.4 Hz,2H),2.57(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 164.1,162.7,160.8,157.4,155.3,153.3,135.5,131.2,128.9,128.3,128.0,121.2,117.0,111.5,103.9,47.9,42.0,41.6,37.4,17.2；MS(ES＋)m/z 443.2(M＋1)。
實例9.5
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(3,4－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用3,4－二氟苄胺替換4－氟苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為43%之白色粉末狀標題化合物：mp 152－153℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.36－7.00(m,8H),6.05(s,1H),4.49(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.45(s,2H),4.05(t,J ＝8.4 Hz,2H),3.44(t,J ＝8.4 Hz,2H),2.58(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.5,157.3,155.3,153.6,152.0,148.6,135.2,128.9,128.2,128.1,123.6,117.5,116.8,116.7,116.6,47.9,42.9,42.0,41.6,17.2；MS(ES＋)m/z 443.0(M＋1)。
實例9.6
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(3－氯苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用3－氯苄胺替換4－氟苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為46%之白色粉末狀標題化合物：mp 178－179℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.33－7.19(m,9H),6.10(s,1H),4.51(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.44(s,2H),4.03(t,J ＝8.4 Hz,2H),3.43(t,J ＝8.4 Hz,2H),2.59(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.5,157.3,155.3,153.4,140.2,135.5,134.5,130.0,128.9,128.3,128.0,127.8,127.7,125.8,116.9,47.9,43.3,42.0,41.6,17.2；MS(ES＋)m/z 441.0(M＋1),443.0(M＋1)。
實例9.7
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用3－(胺基甲基)吡啶替換4－氟苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為57%之白色粉末狀標題化合物：mp 153－154℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.56－8.40(m,3H),7.66(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.35－7.19(m,6H),4.46－4.35(m,4H),3.96(t,J ＝7.5 Hz,2H),3.41(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.50(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.3,157.8,155.5,151.7,149.3,148.4,136.7,135.6,135.5,129.1,128.2,127.9,123.9,117.9,47.3,42.9,42.4,40.8,14.5；MS(ES＋)m/z 408.1(M＋1)。
實例9.8
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(胺基甲基)吡啶替換4－氟苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為43%之白色粉末狀標題化合物：mp 149－151℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.52－8.46(m,2H),7.72(t,J ＝5.7 Hz,1H),7.39－7.19(m,7H),4.49(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.40(s,2H),3.97(t,J ＝7.5 Hz,2H),3.42(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.46(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.4,159.1,157.9,155.5,151.5,149.2,137.1,136.7,129.1,128.2,127.9,122.4,121.2,118.2,47.3,45.0,42.4,42.0,17.6；MS(ES＋)m/z 408.3(M＋1)。
實例9.9
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－4－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－(胺基甲基)吡啶替換4－氟苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為49%之白色粉末狀標題化合物：mp 96－97℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.47(d,J ＝4.8 Hz,2H),7.31－7.19(m,7H),6.52(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.53(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.35(s,2H),4.02(t,J ＝7.5 Hz,2H),3.41(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.56(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.8,157.5,155.3,153.7,149.7,147.7,135.4,128.9,128.2,128.0,122.3,116.7,47.9,42.6,42.0,41.6,17.3；MS(ES＋)m/z 408.3(M＋1)。
實例9.10
合成2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －((5－甲基呋喃－2－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用5－甲基糠胺替換4－氟苄胺來與2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸反應，得到產率為29%之白色粉末狀標題化合物：mp 138－139℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.36－7.25(m,5H),6.10(d,J ＝2.7 Hz,1H),5.90－5.86(m,2H),4.50－4.44(m,4H),4.04(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.43(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.58(s,3H),2.24(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.1,157.3,155.4,153.1,152.1,148.9,135.5,128.8,128.3,128.0,117.1,108.5,106.3,47.9,42.0,41.6,37.0,17.1,13.5；MS(ES＋)m/z 411.3(M＋1)。
實例9.11
合成N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苄胺反應，得到產率為26%之白色粉末狀標題化合物：mp 156－157℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.36－7.18(m,10H),5.93(s,1H),4.54(d,J ＝5.7 Hz,2H),3.99(t,J＝7.8 Hz,2H),3.54(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.41(t,J ＝7.8 Hz,2H),2.87(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.59(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.4,157.3,155.3,153.0,151.7,138.2,137.9,128.7,128.6,127.8,127.6,126.7,117.1,45.3,44.0,42.7,42.0,34.0,17.2；MS(ES＋)m/z 421.2(M＋1)。
實例9.12
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶而非苄胺反應，得到產率為49%之白色粉末狀標題化合物：mp 107－108℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.56(s,1H),8.44(s,1H),7.66(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.56(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.35(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.23－7.19(m,1H),5.59(s,1H),4.55(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.47(s,2H),4.04(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.43(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.55(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,157.2,155.4,153.5,149.1,148.6,139.6,135.8,134.1,130.5,128.4,125.8,123.6,122.1,117.1,47.5,42.0,41.8,41.3,17.2；MS(ES＋)m/z 476.3(M＋1)。
實例9.13
合成N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苄胺反應，得到產率為44%之白色粉末狀標題化合物：mp 127－128℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.60(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.41－7.26(m,7H),5.90(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.55(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.51(s,2H),4.09(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.46(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.60(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.2,157.2,155.4,152.8,139.6,137.9,130.2,128.8,128.5,127.8,127.6,125.8,122.1,117.5,47.6,44.0,42.1,41.9,17.1；MS(ES＋)m/z 475.0(M＋1)。
實例9.14
合成N －苄基－2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苄胺反應，得到產率為26%之白色粉末狀標題化合物：mp 142－143℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.36－7.25(m,5H),5.90(s,1H),4.54(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.09(t,J ＝8.4 Hz,2H),3.67(t,J ＝8.4 Hz,2H),3.15(d,J ＝7.2 Hz,2H),2.60(s,3H),0.97－0.86(m,1H),0.58－0.49(m,2H),0.25－0.19(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.4,157.4,155.2,153.0,137.9,128.7,127.8,127.6,117.0,48.6,44.0,42.2,42.1,17.1,8.9,3.4；MS(ES＋)m/z 371.1(M＋1)。
實例9.15
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與4－氟苄胺而非苄胺反應，得到產率為76%之白色粉末狀標題化合物：mp 146－147℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.27－7.23(m,2H),7.00－6.94(m,2H),6.01(t,J ＝5.4 Hz,1H),4.48(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.06(t,J ＝8.4 Hz,2H),3.67(t,J ＝8.4 Hz,2H),3.13(d,J ＝7.2 Hz,2H),2.57(s,3H),0.95－0.84(m,1H),0.56－0.48(m,2H),0.23－0.18(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.5,162.1,157.4,155.2,153.2,133.9,129.5,116.8,115.6,48.6,43.2,42.2,42.1,17.2,8.9,3.4；MS(ES＋)m/z 389.2(M＋1)。
實例9.16
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶而非苄胺反應，得到產率為33%之白色粉末狀標題化合物：mp 157－158℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.53－8.47(m,2H),8.42－8.40(m,1H),7.68－7.64(m,1H),7.33－7.29(m,1H),4.34(d,J ＝5.7 Hz,2H),3.99(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.61(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.05(d,J ＝6.9 Hz,2H),2.43(s,3H),1.03－0.88(m,1H),0.53－0.37(m,2H),0.25－0.12(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.3,157.9,155.2,151.7,149.3,148.5,135.6,135.5,123.9,117.7,48.2,42.5,42.3,41.5,17.6,9.3,3.6；MS(ES＋)m/z 372.3(M＋1)。
實例9.17
合成N －苄基－2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苄胺反應，得到產率為15%之白色粉末狀標題化合物：mp 137－138℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.36－7.25(m,5H),5.88(s,1H),4.54(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.09(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.58(t,J ＝8.7 Hz,2H),3.37(t,J ＝7.8 Hz,2H),2.60(s,3H),1.46(m,2H),0.70－0.58(m,1H),0.46－0.37(m,2H),0.13－0.03(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.4,155.3,153.0,137.9,128.7,127.8,127.6,44.8,44.0,42.5,42.0,32.4,17.1,8.4,4.3；MS(ES＋)m/z 385.2(M＋1)。
實例9.18
合成2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與4－氟苄胺而非苄胺反應，得到產率為34%之白色粉末狀標題化合物：mp 122－123℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.27－7.23(m,2H),7.00－6.94(m,2H),5.98(s,1H),4.48(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.05(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.56(t,J ＝8.7 Hz,2H),3.35(t,J ＝7.8 Hz,2H),2.57(s,3H),1.47－1.40(m,2H),0.67－0.56(m,1H),0.46－0.37(m,2H),0.06－0.01(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.8,162.5,157.4,155.3,153.2,133.9,129.5,116.8,115.6,44.0,43.2,42.7,42.0,32.4,17.2,8.4,4.3；MS(ES＋)m/z 403.2(M＋1)。
實例9.19
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶而非苄胺反應，得到產率為33%之白色粉末狀標題化合物：mp 177－179℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,1H),8.50(d,J ＝3.9 Hz,1H),7.70(d,J ＝8.1 Hz,1H),7.29－7.21(m,3H),7.04－6.97(m,2H),6.26(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.57(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.42(s,2H),4.04(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.43(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.58(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 164.1,162.6,160.8,157.3,155.3,153.6,148.5,136.0,134.1,131.3,129.9,123.7,116.9,115.9,115.6,47.2,42.0,41.6,41.3,17.2；MS(ES＋)m/z 475.0(M＋1)。
實例9.20
合成N －(4－氟苄基)－2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與4－氟苄胺而非苄胺反應，得到產率為38%之白色粉末狀標題化合物：mp 177－178℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.29－7.21(m,4H),7.04－6.96(m,4H),5.98(s,1H),4.50(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.41(s,2H),4.03(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.42(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.58(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 164.1,162.4,160.8,155.3,153.2,133.8,131.3,129.9,129.5,117.2,115.7,115.4,47.2,43.2,42.0,41.6,17.2；MS(ES＋)m/z 443.2(M＋1)。
實例9.21
合成N －苄基－2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苄胺反應，得到產率為16%之白色粉末狀標題化合物：mp 192－193℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.37－7.21(m,7H),7.04－6.98(m,2H),5.95(s,1H),4.54(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.41(s,2H),4.03(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.42(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.58(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 164.1,162.3,157.2,155.3,152.9,137.9,133.8,131.3,129.9,128.7,127.7,117.3,115.9,47.2,44.0,42.0,41.6,17.2；MS(ES＋)m/z 425.2(M＋1)。
實例9.22
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶而非苄胺反應，得到產率為77%之白色粉末狀標題化合物：mp 165－166℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57(s,1H),8.46(d,J ＝4.5 Hz,1H),7.67(d,J ＝8.1 Hz,1H),7.29－7.14(m,5H),6.46(t,J ＝5.4 Hz,1H),4.56(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.43(s,2H),4.04(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.43(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.56(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,157.2,155.4,153.5,149.0,148.0,135.8,134.3,129.6,118.6,117.0,47.2,42.0,41.7,41.3,17.2；MS(ES＋)m/z 492.3(M＋1)。
實例9.23
合成N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑哇－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苄胺反應，得到產率為54%之白色粉末狀標題化合物：mp 197－198℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.36－7.16(m,9H),5.97(t,J ＝5.4 Hz,1H),4.54(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.44(s,2H),4.05(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.44(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.59(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.3,157.2,155.4,152.9,148.9,137.9,134.3,129.7,128.7,127.8,127.6,121.4,120.8,117.4,47.2,44.0,42.0,41.7,17.2；MS(ES＋)m/z 491.3(M＋1)。
實例9.24
合成2－(3－(4－(二氟甲氧基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－(二氟甲氧基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶而非苄胺反應，得到產率為65%之白色粉末狀標題化合物：mp 166－167℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.55－8.40(m,3H),7.67(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.43－6.94(m,6H),4.45－4.35(m,4H),3.97(t,J ＝8.1 Hz,2H),3.39(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.46(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.3,157.8,155.5,151.7,150.7,149.3,148.4,135.6,133.8,130.0,123.9,120.1,119.4,117.9,115.0,46.6,42.4,42.0,40.8,17.5；MS(ES＋)m/z 474.3(M＋1)。
實例9.25
合成(R )－N－苄基－2－(4－苄基－2－側氧基咪咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用(R)－2－(4－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苄胺反應，得到產率為10%之白色粉末狀標題化合物：mp 212－214℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.43(t,J ＝5.7 Hz,1H),8.02(br s,1H),7.30－7.01(m,10H),4.31(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.14－4.05(m,1H),3.91(t,J ＝10.2 Hz,1H),3.69－3.64(m,1H),2.90－2.73(m,2H),2.39(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.1,157.4,156.2,151.4,140.1,136.9,129.8,128.8,128.6,127.6,127.1,127.0,118.0,50.4,48.9,43.0,41.1,17.4；MS(ES＋)m/z 407.0(M＋1)。
實例9.26
合成2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為40%之白色粉末狀標題化合物：mp 146－147℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )d 8.54(s,1H),8.43(d,J ＝3.0 Hz,1H),7.63(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.23－7.17(m,1H),6.55(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.52(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.06－3.99(m,2H),3.57－3.52(m,2H),3.32(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.54(s,3H),1.44－1.37(m,2H),0.65－0.54(m,1H),0.43－0.35(m,2H),0.06－－0.01(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )d 162.7,157.5,155.3,153.5,149.0,148.6,135.7,134.1,123.6,116.7,44.0,42.4,42.0,41.2,32.4,17.2,8.4,4.3；MS(ES＋)m/z 386.3(M＋1)。
實例9.27
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－苯丙基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－苯丙基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為62%之白色粉末狀標題化合物：mp 127－128℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57(s,1H),8.45(d,J ＝4.2 Hz,1H),7.66(d,J ＝7.5 Hz,1H),7.22－7.07(m,6H),6.51(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.54(d,J ＝5.7 Hz,2H),3.98－3.92(m,2H),3.49－3.43(m,2H),3.31(t,J ＝6.9 Hz,2H),2.61－2.50(m,5H),1.91－1.82(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.7,157.4,155.3,153.6,149.0,148.6,141.0,135.8,134.2,128.4,128.2,126.1,123.6,116.7,43.6,42.1,41.9,41.3,33.0,28.7,17.3；MS(ES＋)m/z 436.3(M＋1)。
實例9.28
合成2－(3－(4－氯苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氯苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為32%之白色粉末狀標題化合物：mp 178－179℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(s,1H),8.48(s,1H),7.68(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.30－7.16(m,5H),6.42(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.56(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.40(s,2H),4.09－3.97(m,2H),3.44－3.39(m,2 H),2.57(s,3 H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )d 162.6,157.3,155.4,153.6,149.0,148.5,135.9,134.0,133.9,129.6,129.0,123.7,117.0,47.3,42.0,41.7,41.3,17.2；MS(ES＋)m/z 442.3(M＋1),444.3(M＋1)。
實例9.29
合成(R )－N －(2－羥基－2－苯乙基)－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與(R )－(－)－2－胺基－1－苯基乙醇反應，得到產率為67%之白色粉末狀標題化合物：mp 149－151℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.38－7.16(m,9H),6.24(br s,1H),4.92－4.89(m,1H),4.44(s,2H),4.28－4.02(m,2H),3.85－3.41(m,2H),3.57－3.38(m,3H),2.54(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.6,157.5,155.4,152.8,148.9,141.7,134.3,129.7,128.5,127.8,125.8,121.4,117.6,73.5,47.8,47.2,42.0,41.7,17.1；MS(ES＋)m/z 521.3(M＋1)。
實例9.30
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －苯基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苯胺反應，得到產率為67%之白色粉末狀標題化合物：mp 187－188℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.54(d,J ＝6.0 Hz,2H),7.42(br s,1H),7.36－7.28(m,4H),7.19(d,J ＝6.0 Hz,2H),7.15－7.08(m,1H),4.47(s,2H),4.12－4.07(m,2H),3.50－3.44(m,2H),2.63(s,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ 160.6,157.3,155.4,154.1,149.0,137.8,134.3,129.7,129.0,124.4,121.4,120.3,120.2,117.5,47.3,42.0,41.8,17.3；MS(ES＋)m/z 477.3(M＋1)。
實例9.31
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －苯乙基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苯乙胺反應，得到產率為7%之白色粉末狀標題化合物：mp 184－185℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.32－7.17(m,9H),5.62(br s,1H),4.47(s,2H),4.09－4.03(m,2H),3.67－3.60(m,2H),3.47－3.42(m,2H),2.88(d,J ＝6.9 Hz,2H),2.52(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.5,157.2,155.4,152.3,148.9,138.7,134.4,129.7,128.8,128.7,126.6,122.1,121.4,118.0,47.3,42.0,41.8,41.1,35.7,17.1；MS(ES＋)m/z 505.4(M＋1)。
實例9.32
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －(2－(吡啶－3－基)乙基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲氧基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(2－胺基乙基)吡啶反應，得到產率為21%之白色粉末狀標題化合物：mp 172－173℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.46(s,2H),7.53(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.35－7.16(m,5H),5.81(br s,1H),4.46(s,2H),4.08－4.03(m,2H),3.65－3.59(m,2H),3.47－3.42(m,2H),2.92－2.87(m,2H),2.53(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,157.2,155.4,152.8,150.1,148.9,148.1,136.2,134.3,134.2,129.6,123.5,121.4,117.5,47.2,42.0,41.8,40.9,33.0,17.1；MS(ES＋)m/z 506.4(M＋1)。
實例9.33
合成4－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與2－(胺基甲基)－5－甲基吡嗪反應，得到產率為42%之白色粉末狀標題化合物：mp 172－173℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.49(s,1H),8.36(s,1H),7.63(d,J ＝7.8 Hz,2H),7.42(d,J ＝7.8 Hz,2H),6.77(t,J ＝4.8 Hz,1H),4.68(d,J ＝4.8 Hz,2H),4.59(s,2H),4.11－4.05(m,2H),3.49－3.43(m,2H),2.59(s,3H),2.47(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.5,157.5,155.5,153.0,152.6,148.7,143.4,142.7,139.7,130.6,130.2,128.5,125.9,125.8,122.1,117.7,47.6,42.3,42.0,41.9,21.2,17.3；MS(ES＋)m/z 491.2(M＋1)。
實例9.34
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與2－(胺基甲基)－5－甲基吡嗪反應，得到產率為43%之白色粉末狀標題化合物：mp 161－163℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.46(s,1H),8.33(s,1H),6.77(t,J ＝4.8 Hz,1H),4.64(d,J ＝4.8 Hz,2H),4.09－4.01(m,2H),3.68－3.58(m,2H),3.14(d,J ＝7.2 Hz,2H),2.57(s,3H),2.50(s,3H),0.96－0.85(m,1H),0.55－0.49(m,2H),0.23－0.18(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.7,157.7,155.2,153.1,152.5,148.8,143.4,142.7,117.2,48.6,42.3,42.2,42.1,21.2,17.3,8.9,3.5；MS(ES＋)m/z 387.2(M＋1)。
實例9.35
合成2－(3－(環己基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環己基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為52%之白色粉末狀標題化合物：mp 134－136℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57－8.47(m,2H),7.68(d,J ＝7.2 Hz,1H),7.27(s,1H),6.31(br s,1H),4.55(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.11－4.03(m,2H),3.57(m,2H),3.09(d,J ＝7.2 Hz,2H),2.57(s,3H),1.84－1.56(m,5H),1.24－0.84(m 6H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.7,157.5,155.6,153.6,148.9,148.5,135.9,134.2,123.7,116.5,50.3,43.0,42.0,41.3,36.0,30.7,26.2,25.6,17.2；MS(ES＋)m/z 414.3(M＋1)。
實例9.36
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H －哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H －哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為40%之白色粉末狀標題化合物：mp 174－175℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )8.51－8.40(m,2H),7.61－7.59(m,1H),7.20－7.14(m,1H),6.58(br s,1H),4.53(s,2H),4.06－3.86(m,3H),3.74－3.58(m,2H),3.44－3.29(m,3H),3.17－3.09(m,1H),2.52(s,3H),1.79－1.74(m,1H),1.51－1.32(m,4H),1.27－1.14(m,1H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.7,157.5,155.5,153.4,149.2,148.7,135.5,134.1,123.5,116.7,76.6,68.2,49.0,44.0,42.2,41.2,28.9,25.6,22.8,17.2；MS(ES＋)m/z 416.3(M＋1)。
實例9.37
合成2－(3－(環丁基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丁基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為32%之白色粉末狀標題化合物：mp 136－137℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.53－8.41(m,2H),7.63－7.61(m,1H),7.20－7.16(m,1H),6.51－6.17(m,1H),4.60－4.46(m,2H),4.08－3.93(m,2H),3.53－3.41(m,2H),3.39－3.20(m,2H),2.60－2.45(m,4H),2.03－1.98(m,2H),1.88－1.79(m2H),1.74－1.65(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.7,157.5,155.5,153.5,149.2,148.7,135.5,134.0,123.5,116.7,49.3,42.5,42.0,41.3,33.7,26.2,18.3,17.2；MS(ES＋)m/z 386.3(M＋1)。
實例9.38
合成2－(3－(環戊基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環戊基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為61%之白色粉末狀標題化合物：mp 142－143℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.54－8.43(m,2H),7.63(d,J ＝7.2 Hz,1H),7.27－7.18(m,1H),6.45(br s,1H),4.53(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.09－4.00(m,2H),3.58－3.52(m,2H),3.17(d,J ＝7.2 Hz,2H),2.54(s,3H),2.16－1.98(m,1H),1.68－1.49(m,6H),1.19－1.17(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.7,157.5,155.5,153.6,149.2,148.8,135.5,134.0,123.5,116.6,48.9,42.6,42.0,41.3,37.9,30.3,25.6,17.2；MS(ES＋)m/z 400.3(M＋1)。
實例9.39
合成2－(3－乙基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－乙基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為16%之白色粉末狀標題化合物：mp 163－164℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.56－8.48(m,2H),7.66(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.28－7.17(m,1H),6.23(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.55(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.12－4.03(m,2H),3.58－3.53(m,2H),3.35(q,J ＝7.2 Hz,2H),2.58(s,3H),1.18(t,J ＝7.2 Hz,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.7,157.5,155.1,153.6,149.2,148.8,135.6,133.9,123.6,116.6,42.0,41.5,41.3,38.5,17.2,12.5；MS(ES＋)m/z 346.3(M＋1)。
實例9.40
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－丙基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－丙基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為46%之白色粉末狀標題化合物：mp 109－111℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.52－8.42(m,2H),7.63(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.24－7.17(m,1H),6.54(t,J ＝6.0 Hz,1H),4.52(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.05－4.00(m,2H),3.55－3.49(m,2H),3.20(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.60(s,3H),1.59－1.49(m,2H),0.85(t,J ＝7.5 Hz,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.8,157.5,155.4,153.5,149.1,148.6,135.6,134.1,123.6,116.7,45.4,42.1,42.0,41.2,20.5,17.2,11.1；MS(ES＋)m/z 360.3(M＋1)。
實例9.41
合成2－(3－丁基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－丁基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為33%之白色粉末狀標題化合物：mp 109－111℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.55－8.45(m,2H),7.63(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.24－7.19(m,1H),6.45(br s,1H),4.52(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.05－4.00(m,2H),3.55－3.49(m,2H),3.31－3.18(m,2H),2.55(s,3H),1.53－1.20(m,4H),0.88(t,J ＝7.5 Hz,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.7,157.5,155.4,153.6,149.2,148.8,135.5,134.0,123.6,116.6,43.5,42.1,42.0,41.3,29.3,19.8,17.2,13.6；MS(ES＋)m/z 374.3(M＋1)。
實例9.42
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－戊基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－戊基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為40%之白色粉末狀標題化合物：mp 102－103℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.54－8.43(m,2H),7.63(d,J ＝7.5 Hz,1H),7.21－7.17(m,1H),6.50(br s,1H),4.54(J ＝5.8 Hz,2H),4.05－3.97(m,2H),3.55－3.47(m,2H),3.26－3.14(m,2H),2.55(s,3H),1.52－1.46(m,2H),1.30－1.20(m,4H),0.84(t,J ＝6.6 Hz,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.7,157.5,155.4,153.6,149.2,148.8,135.5,134.0,123.6,116.6,43.8,42.1,42.0,41.3,28.8,26.9,22.3,17.3,14.0；MS(ES＋)m/z 388.3(M＋1)。
實例9.43
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為81%之白色粉末狀標題化合物：mp 175－176℃(乙醚)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )8.58(s,1H),8.50(d,J ＝4.8 Hz,1H),7.67(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.61－7.54(m,1H),7.53－7.44(m,3H),7.29－7.21(m,1H),6.21(t,J ＝5.6 Hz,1H),4.57(d,J ＝5.6 Hz,2H),4.51(s,2H),4.14－4.02(m,2H),3.52－3.41(m,2H),2.59(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,157.2,155.5,153.7,149.3,149.0,136.7,135.6,133.9,131.6,131.5,131.1,129.5,125.0,124.9,123.6,117.1,47.7,42.0,41.9,41.4,17.3；MS(ES＋)m/z 476.4(M＋1)。
實例9.44
合成N －((5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與(5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲胺反應，得到產率為47%之白色粉末狀標題化合物：mp 173－174℃(乙醚)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.28－7.22(m,2H),7.05－6.99(m,2H),6.59－6.56(m,1H),6.55(t,J H－F ＝54.4 Hz,1H),6.32－6.29(m,1H),6.01(t,J ＝5.4 Hz,1H),4.56(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.43(s,2H),4.08－4.02(m,2H),3.46－3.40(m,2H),2.58(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 164.2,162.3,160.9,157.5,155.4,153.6,153.3,146.2,130.3,116.9,115.8,111.3,108.4,105.3,47.3,42.0,41.7,36.6,17.3；MS(ES＋)m/z 465.3(M＋1)。
實例9.45
合成2－(3－((5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例9中所描述之程序，視需要進行變更以用2－(3－((5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為59%之白色粉末狀標題化合物：mp 142－143℃(乙醚)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.60－8.53(m,1H),8.51－8.44(m,1H),7.72－7.62(m,1H),7.28－7.19(m,1H),6.59－6.57(m,1H),6.54(t,J H－F ＝54.2 Hz,1H),6.33－6.59(m,1H),4.56(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.46(s,2H),4.10－4.03(m,2H),3.61－3.53(m,2H),2.57(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,157.2,155.1,153.5,151.4,149.2,148.8,135.6,133.9,123.6,117.1,111.3,109.7,108.1,105.0,42.3,42.0,41.3,40.4,17.2；MS(ES＋)m/z 448.3(M＋1)。
實例10
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
向4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯(1.02 g，4.00 mmol)、四正丁基銨碘化物(0.10 g)及碳酸鉀(0.90 g，6.50 mmol)於丙酮(80 mL)中之懸浮液中添加環丙基甲基溴(0.6 mL，6.18 mmol)。將反應混合物加熱至回流歷時72小時。在真空中移除溶劑且以水(100 mL)及己烷(30 mL)洗滌殘餘物以得到產率為96%之標題化合物(1.20 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 4.23(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.07(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.67(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.16(d,J ＝6.9 Hz,2H),2.58(s,3H),1.28(t,J ＝7.2 Hz,3H),0.97－0.88(m,1H),0.59－0.42(m,2H),0.25－0.12(m,2H)；MS(ES＋)m/z 310.3(M＋1)。
實例10.1
合成2－(3－(2－環丙基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例10中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基苯磺酸2－環丙基乙酯替換環丙基甲基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為60%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 4.13(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.65(t,J ＝7.4 Hz,2H),3.43(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.22(t,J ＝7.8 Hz,2H),2.34(s,3H),1.44－1.15(m,5H),0.57－0.51(m,1H),0.32－0.22(m,2H),－0.07－－0.11(m,2H)；MS(ES＋)m/z 324.3(M＋1)。
實例10.2
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(3－苯丙基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例10中所述之程序，視需要進行變更以用1－溴－3－苯基丙烷替換環丙基甲基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為61%之標題化合物：1 H NMR(300 MHZ ,DMSO－d 6 )δ 7.27－7.13(m,5H),4.27(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.02－3.96(m,2H),3.52－3.46(m,2H),3.37(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.63(t,J ＝7.5 Hz,2H),2.59(s,3H),1.95－1.88(m,2H),1.23(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 374.2(M＋1)。
實例10.3
合成2－(3－(4－氯苄基)－2－側氧基咪唑哇－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例10中所述之程序，視需要進行變更以用4－氯苄基氯替換環丙基甲基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為84%之標題化合物：mp 117－119℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHZ ,DMSO－d 6 )δ 7.31(d,J ＝7.2 Hz,2H),7.22(d,J ＝7.2 Hz,2H),4.51(s,2H),4.27(q,J ＝7.8 Hz,2H),4.09－4.04(m,2H),3.44－3.41(m,2H),2.59(s,3H),1.25(t,J ＝7.8 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 380.2(M＋1),382.2(M＋1)。
實例10.4
合成2－(3－(環己基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例10中所述之程序，視需要進行變更以用(溴甲基)環己烷替換環丙基甲基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為76%之標題化合物：1 H NMR(300 MHZ ,CDCl3 )δ 4.27(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.09－3.99(m,2H),3.57－3.40(m,2H),3.11(d,J ＝6.9 Hz,2H),2.59(s,3H),1.86－1.55(m,5H),1.31－1.11(m,7H),0.97－0.82(m,2H)；MS(ES＋)m/z 352.3(M＋1)。
實例10.5
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H －哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例10中所述之程序，視需要進行變更以用(溴甲基)四氫－2H －哌喃替換環丙基甲基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為39%之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 4.26(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.11－4.05(m,2H),3.97－3.92(m,1H),3.83－3.62(m,2H),3.55－3.34(m,2H),3.22－3.15(m,1H),2.60(s,3H),1.85－1.82(m,1H),1.57－1.44(m,4H),1.31－1.22(m,5H)；MS(ES＋)m/z 354.3(M＋1)。
實例10.6
合成2－(3－(環丁基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例10中所述之程序，視需要進行變更以用(溴甲基)環丁烷替換環丙基甲基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－甲酸乙酯反應，得到產率為88%之標題化合物：1 H NMR(300 MHZ ,CDCl3 )δ 4.29－3.96(m,4H),3.60－3.23(m,4H),2.63－2.48(m,4H),2.09－2.02(m,2H),1.93－1.83(m,2H),1.77－1.68(m,2H),1.26(t,J ＝7.3 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 324.3(M＋1)。
實例10.7
合成2－(3－(環戊基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例10中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基苯磺酸環戊基甲酯替換環丙基甲基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為62%之標題化合物：1 H NMR(300 MHZ ,CDCl3 )δ 4.20(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.04－3.99(m,2H),3.52－3.41(m,2H),3.17(d,J ＝7.5 Hz,2H),2.46(s,3H),2.16－1.08(m,12H)；MS(ES＋)m/z 338.3(M＋1)。
實例11
合成(R )－2－(4－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
在0℃下向(R )－2－(3－(1－羥基－3－苯基丙－2－基)脲基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯(3.20 g，8.80 mmol)及N,N －二異丙基乙胺(2.70 mL，115.50 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.82 mL，10.50 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌2小時。向此反應混合物中添加碳酸鉀(1.38 g，10.00 mmol)且加熱至回流歷時17小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300 mL)中且以水及鹽水洗滌。將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為47%之標題化合物(1.43 g)：mp 102－103℃；1 H NMR(300 MHz，丙酮－d 6 )δ 9.38(s,1H),7.37－7.23(m,5H),4.60－4.17(m,5H),3.07－2.95(m,2H),2.44(s,3H)1.26(t,J ＝7.2 Hz,3H)；13 C NMR(75 MHz，丙酮－d 6 )δ 174.9,162.1,161.7,157.1,136.9,129.2,128.7,126.8,113.0,70.4,60.1,56.4,40.3,16.6,13.7；MS(ES＋)m/z 346.4(M＋1)。
實例12
合成3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯
在氮氣氛下在70℃將5－(3－(2－氯乙基)脲基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(6.11 g，21.02 mmol)及碳酸鉀(2.91 g，21.0 mmol)於無水乙腈(60 mL)中之混合物攪拌5 h，且隨後使其冷卻至環境溫度且分溶於乙酸乙酯(200 mL)與水(100 mL)之間。以二氯甲烷中之10%甲醇萃取水層(2×100 mL)。經硫酸鈉乾燥所組合有機層，過濾且在真空中濃縮。以己烷中之20%乙酸乙酯濕磨殘餘物以得到產率為88%之乳膏固體狀標題化合物(4.70 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.16(s,1H),5.15(br s,1H),4.28(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.97－3.89(m,2H),3.71－3.64(m,2H),2.50(s,3H),1.34(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 255.2(M＋1)。
實例13
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯
在氮氣氛下向3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯(3.00 g，11.8 mmol)於無水N,N －二甲基甲醯胺(20 mL)中之攪拌懸浮液中一次性添加氫化鈉(於礦物油中60%，0.57 g，14.15 mmol)。將混合物攪拌1小時，隨後添加於無水N,N －二甲基甲醯胺(10 mL)中之4－(三氟甲基)苄基溴(3.39 g，14.16 mmol)。將所得反應混合物攪拌16小時，隨後分溶於乙酸乙酯(200 mL)、水(100 mL)與鹽水(50 mL)之間。以乙酸乙酯(200 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥所組合之有機層，過濾且在真空中濃縮。以己烷中之10%乙酸乙酯濕磨殘餘物以得到產率為89%之乳膏固體狀標題化合物(4.32 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.61(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.43(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.17(s,1H),4.53(s,2H),4.28(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.86－3.79(m,2H),3.50－3.43(m,2H),2.50(s,3H),1.34(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 413.3(M＋1)。
實例13.1
合成5－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用苄基溴替換4－(三氟甲基)苄基溴來與3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為94%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.39－7.25(m,5H),6.15(s,1H),4.48(s,2H),4.28(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.83－3.75(m,2H),3.48－3.40(m,2H),2.49(s,3H),1.34(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 345.3(M＋1)。
實例13.2
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用4－氟苄基溴替換4－(三氟甲基)苄基溴來與3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為95%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.31－7.25(m,2H),7.04(t,J ＝8.6 Hz,2H),6.15(s,1H),4.44(s,2H),4.28(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.84－3.76(m,2H),3.48－3.40(m,2H),2.49(s,3H),1.34(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 363.2(M＋1)。
實例13.3
合成5－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用(溴甲基)環丙烷替換4－(三氟甲基)苄基溴來與3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為80%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.14(s,1H),4.26(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.87－3.79(m,2H),3.72－3.64(m,2H),3.18(d,J ＝7.1 Hz,2H),2.49(s,3H),1.33(t,J ＝7.1 Hz,3H),1.02－0.87(m,1H),0.60－0.52(m,2H),0.28－0.21(m,2H)；MS(ES＋)m/z 309.2(M＋1)。
實例13.4
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基苯磺酸苯乙酯替換4－(三氟甲基)苄基溴來與3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為63%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.35－7.19(m,5H),6.12(s,1H),4.27(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.78－3.71(m,2H),3.56(t,J ＝7.4 Hz,2H),3.47－3.39(m,2H),2.90(t,J ＝7.4 Hz,2H),2.49(s,3H),1.33(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 359.3(M＋1)。
實例13.5
合成2－(3－((5－氯苯并[b]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用3－(溴甲基)－5－氯苯并[b ]噻吩替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為65%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 436.1(M＋1)。
實例13.6
合成2－(3－(異喹啉－1－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用1－(溴甲基)異喹啉替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為85%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 397.2(M＋1)。
實例13.7
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(喹啉－8－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用8－(溴甲基)喹啉替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為82%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 397.3(M＋1)。
實例13.8
合成4－甲基－2－(3－((5－甲基異噁唑－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用3－(溴甲基)－5－甲基異噁唑替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為78%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 351.2(M＋1)。
實例13.9
合成4－甲基－2－(3－((3－甲基－5－苯基異噁唑－4－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用4－(溴甲基)－3－甲基－5－苯基異噁唑替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為87%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 427.2(M＋1)。
實例13.10
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－((5－苯基噁唑－4－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用4－(溴甲基)－5－苯基噁唑替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為81%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 413.1(M＋1)。
實例13.11
合成2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噁二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用5－(溴甲基)苯并[c ]－[1,2,5]噁二唑替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為92%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 388.1(M＋1)。
實例13.12
合成2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噻二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用5－(溴甲基)苯并[c ][1,2,5]噻二唑替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為82%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 404.1(M＋1)。
實例13.13
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用2－(溴甲基)吡啶鹽酸鹽替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為55%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 347.2(M＋1)。
實例13.14
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－4－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用4－(溴甲基)吡啶替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到定量產率之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 347.1(M＋1)。
實例13.15
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用3－(溴甲基)吡啶鹽酸鹽替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為68%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 347.1(M＋1)。
實例13.16
合成2－(3－(2－(1H －吲哚－3－基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用3－(2－溴乙基)－1H －吲哚替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為40%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDC3 )δ 8.09(s,1H),7.63(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.39－7.36(m,1H),7.24－7.09(m,3H),4.29(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.04－3.99(m,2H),3.69(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.52－3.46(m,2H),3.08(t,J ＝7.1 Hz,2H),2.62(s,3H),1.34(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 399.3(M＋1)。
實例13.17
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用1－(溴甲基)－4－氟苯替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為69%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.31－7.28(m,2H),7.07－7.02(m,2H),4.47(s,2H),4.29(q,J ＝6.0 Hz,2H),4.08(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.46(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.62(s,3H),1.34(t,J ＝6.0 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 364.1.0(M＋1)。
實例13.18
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用1－(溴甲基)－4－氟苯替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基四氫嘧啶－1(2H)－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到定量產率之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 378.2(M＋1)。
實例13.19
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例13中所述之程序，視需要進行變更以用(溴甲基)環丙烷替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到定量產率之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 324.2(M＋1)。
實例14
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸
在回流下將3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯(4.31 g，10.5 mmol)與1 N氫氧化鈉水溶液(60 mL，60 mmol)於乙醇(120 mL)中之混合物攪拌1.5 h，隨後冷卻至0℃且以10%鹽酸水溶液酸化至pH約2。過濾白色沈澱，以水及乙醇洗滌，且隨後在真空中乾燥以得到產率為91%之無色固體狀標題化合物(3.68 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.37(br s,1H),7.74(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.53(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.30(s,1H),4.50(s,2H),3.90－3.81(m,2H),3.52－3.44(m,2H),2.40(s,3H)；MS(ES＋)m/z 385.2(M＋1)。
實例14.1
合成5－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為91%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.36(br s,1H),7.41－7.26(m,5H),6.29(s,1H),4.40(s,2H),3.87－3.80(m,2H),3.48－3.41(m,2H),2.40(s,3H)；MS(ES＋)m/z 317.2(M＋1)。
實例14.2
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為90%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.34(br s,1H),7.35(dd,J ＝8.6,5.6 Hz,2H),7.19(t,J ＝8.6 Hz,2H),6.29(s,1H),4.39(s,2H),3.87－3.78(m,2H),3.48－3.40(m,2H),2.40(s,3H)；MS(ES＋)m/z 335.2(M＋1)。
實例14.3
合成5－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為80%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.32(br s,1H),6.27(s,1H),3.89－3.78(m,2H),3.69－3.58(m,2H),3.06(d,J ＝6.9 Hz,2H),2.39(s,3H),1.00－0.86(m,1H),0.53－0.44(m,2H),0.25－0.18(m,2H)；MS(ES＋)m/z 281.2(M＋1)。
實例14.4
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用3－甲基－5－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為78%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.47－7.17(m,5H),6.25(s,1H),3.83－3.74(m,2H),3.56－3.40(m,4H),2.82(t,J ＝7.4 Hz,2H),2.38(s,3H)；MS(ES＋)m/z 331.3(M＋1)。
實例14.5
合成2－(3－(異喹啉－1－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(異喹啉－1－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為75%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 369.1(M＋1)。
實例14.6
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(喹啉－8－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(喹啉－8－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為88%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 369.1(M＋1)。
實例14.7
合成4－甲基－2－(3－((5－甲基異噁唑－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(3－((5－甲基異噁唑－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為85%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 323.1(M＋1)。
實例14.8
合成4－甲基－2－(3－((3－甲基－5－苯基異噁唑－4－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(3－((3－甲基－5－苯基異噁唑－4－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為88%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.64－7.61(m,2H),7.49－7.47(m,3H),4.40(s,2H),3.87－3.82(m,2H),3.28－3.23(m,2H),2.48(s,6H)；MS(ES＋)m/z 399.1(M＋1)。
實例14.9
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－((5－苯基噁唑－4－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－((5－苯基噁唑－4－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為20%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 385.1(M＋1)。
實例14.10
合成2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噁二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噁二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為89%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 360.1(M＋1)。
實例14.11
合成2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噻二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噻二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為85%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 376.1(M＋1)。
實例14.12
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為97%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 319.1(M＋1)。
實例14.13
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－4－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－4－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到定量產率之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 319.2(M＋1)。
實例14.14
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－3－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到定量產率之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 319.1(M＋1)。
實例14.15
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為80%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.39－7.34(m,2H),7.22－7.17(m,2H),4.43(s,2H),4.01－3.98(m,2H),3.48－3.43(m,2H),2.50(s,3H)；MS(ES＋)m/z 336.1(M＋1)。
實例14.16
合成2－(3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)乙酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)乙酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為89%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.37－7.27(m,5H),6.06(t,J ＝5.4 Hz,1H),4.56(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.17－4.07(m,4H),3.70(t,J ＝8.1 Hz,2H),2.59(s,3H)；MS(ES＋)m/z 258.2(M＋1)。
實例14.17
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H)－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為96%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 350.1(M＋1)。
實例14.18
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例14中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為78%之無色固體狀標題化合物：MS(ES＋)m/z 296.2(M＋1)。
實例15
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
向3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)－咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸(3.68 g，9.56 mmol)、1－羥基苯并三唑(1.94 g，14.36 mmol)及1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)－碳化二醯亞胺鹽酸鹽(2.75 g，14.3 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(40 mL)中之攪拌混合物中添加N,N －二異丙基乙胺(5.00 mL，5.00 mmol)，接著添加3－(胺基甲基)吡啶(0.97 mL，9.57 mmol)。將所得反應混合物攪拌16 h，隨後以乙酸乙酯(300 mL)稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液(3×100 mL)、水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層。以二氯甲烷(200 mL)萃取所組合之水/鹽水層。經硫酸鈉乾燥所組合有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由自己烷中之50%乙酸乙酯再結晶來純化殘餘物以得到無色固體狀標題化合物(2.48 g，55%)：mp 102－104℃(己烷/乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,1H),8.52(s,1H),7.69(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.60(d,J ＝8.0 Hz,2H),7.40(d,J ＝8.0 Hz,2H),7.29－7.22(m,1H),6.20(t,J ＝5.6 Hz,1H),6.10(s,1H),4.58(d,J ＝5.6 Hz,2H),4.50(s,2H),3.85－3.77(m,2H),3.50－3.42(m,2H),2.48(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.5,155.8,149.1,148.7,142.3,141.4,140.1,135.5,134.2,130.1(d,J C－F ＝32.6 Hz),128.4,125.7(q,J C－F ＝3.8 Hz),123.5,122.1,119.2,112.5,47.7,42.7,41.6,41.1,16.0；MS(ES＋)m/z 475.3(M＋1)。
實例15.1
合成5－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例15中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－苄基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為46%之無色固體狀標題化合物：mp 130－131℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,1H),8.51(s,1H),7.69(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.38－7.22(m,6H),6.18(t,J ＝5.6 Hz,1H),6.07(s,1H),4.58(d,J ＝5.6 Hz,2H),4.44(s,2H),3.81－3.74(m,2H),3.47－3.40(m,2H),2.48(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.5,155.9,149.2,148.8,142.6,141.8,135.9,135.5,128.8,128.2,127.9,123.6,118.9,112.3,48.1,42.7,41.5,41.2,16.1；MS(ES＋)m/z 407.3(M＋1)。
實例15.2
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例15中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為79%之無色固體狀標題化合物：mp 119－120℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,1H),8.52(d,J ＝4.7 Hz,1H),7.69(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.29－7.23(m,3H),7.06－6.99(m,2H),6.14(t,J ＝5.7 Hz,1H),6.08(s,1H),4.58(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.42(s,2H),3.83－3.75(m,2H),3.47－3.39(m,2H),2.48(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.5,162.4(d,J C－F ＝246.4 Hz),155.8,149.2,148.8,142.5,141.7,135.5,134.1,131.7,(d,J C－F ＝3.1 Hz),130.0(d,J C－F ＝8.2 Hz),123.6,119.0,115.7(d,J C－F ＝21.5 Hz),112.4,47.4,42.7,41.4,41.2,16.1；MS(ES＋)m/z 425.3(M＋1)。
實例15.3
合成5－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例15中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為59%之無色固體狀標題化合物：mp 157－159℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.51(s,1H),8.50(d,J ＝4.1 Hz,1H),7.68(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.28－7.21(m,1H),6.14(t,J ＝5.6 Hz,1H),6.06(s,1H),4.57(d,J ＝5.6 Hz,2H),3.85－3.77(m,2H),3.70－3.63(m,2H),3.14(d,J ＝7.1 Hz,2H),2.48(s,3H),0.99－0.84(m,1H),0.58－0.50(m,2H),0.25－0.19(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.6,155.8,149.2,148.8,142.8,141.8,135.5,134.2,123.5,118.6,112.1,48.8,42.9,42.1,41.2,16.1,9.0,3.4；MS(ES＋)m/z 371.3(M＋1)。
實例15.4
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例15中所述之程序，視需要進行變更以用3－甲基－5－(2－側氧基－3－苯乙基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為74%之無色固體狀標題化合物：mp 95－97℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,1H),8.52(d,J ＝2.2 Hz,1H),7.69(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.35－7.18(m,6H),6.12(t,J ＝5.6 Hz,1H),6.05(s,1H),4.57(d,J ＝5.6 Hz,2H),3.77－3.70(m,2H),3.54(t,J ＝7.4 Hz,2H),3.46－3.39(m,2H),2.88(t,J ＝7.4 Hz,2H),2.48(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.6,155.8,149.2,148.8,142.6,141.8,138.4,135.5,134.1,128.6,126.6,123.6,118.7,112.2,45.5,42.8,42.6,41.2,34.1,16.0；MS(ES＋)m/z 421.3(M＋1)。
實例15.5
合成N －苄基－2－(3－(2－(4－氟苄胺基)－2－側氧基乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例15中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)乙酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與4－氟苄胺反應，得到產率為75%之無色固體狀標題化合物：mp 232－234℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.64(t,J ＝5.9 Hz,1H),8.52(t,J ＝5.9 Hz,1H),7.37－7.12(m,9H),4.38(d,J ＝5.9 Hz,2H),4.29(d,J ＝5.9 Hz,2H),4.05－3.98(m,2H),3.93(s,2H),3.65－3.57(m,2H),2.48(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 167.4,161.7,161.1(d,J C－F ＝242.0 Hz),157.3,155.4,150.8,139.6,135.3(d,J C－F ＝2.9 Hz),129.1(d,J C－F ＝8.1 Hz),128.2,127.2,126.6,117.8,115.0(d,J C－F ＝21.3 Hz),46.2,42.8,42.5,42.0,41.3,17.0；MS(ES＋)m/z 482.1(M＋1)。
實例16
合成N －苄基－2－(3－(4－氟苄基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
在環境溫度下向N －苄基－2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苄基)脲基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺(0.47 g，0.96 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加水(5 mL)及三氟乙酸(5 mL)。將所得反應混合物加熱至回流歷時5小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為76%之標題化合物(0.32 g)：mp 133－134℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.35－6.97(m,9H),6.10(t,J ＝5.7 Hz,1H),5.99(d,J ＝5.9 Hz,1H),5.03(s,1H),4.53(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.41(s,2H),3.60－3.54(m,1H),3.27－3.23(m,1H),2.52(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.4,162.1,160.8,157.0,153.5,152.4,137.9,131.1,129.9,128.7,127.8,117.9,115.9,115.7,49.3,46.6,44.0,17.0；MS(ES＋)m/z 441.3(M＋1)。
實例16.1
合成2－(3－(4－氟苯乙基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例16中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苯乙基)脲基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺替換N －苄基－2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苄基)脲基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺，得到產率為21%之無色固體狀標題化合物：mp 182－184℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.61－8.48(m,2H),7.67(d,J ＝7.2 Hz,1H),7.28(br s,1H),7.18－7.03(m,2H),6.97(d,J ＝8.6 Hz,2H),6.12－5.93(m,2H),4.72(br s,1H),4.57(d,J ＝5.7 Hz,2H)3.65－3.45(m,3H),3.34－3.29(m,1H),2.85(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.57(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.3,160.1,157.1,153.4,153.3,149.2,149.0,135.6,133.6,130.1,130.0,117.2,115.7,115.4,77.2,50.2,44.8,41.4,33.1,17.2；MS(ES＋)m/z 456.3(M＋1)。
實例16.2
合成2－(3－(4－氟苄基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例16中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苄基)脲基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺替換N －苄基－2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苄基)脲基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺，得到產率為96%之無色固體狀標題化合物：mp 64－66℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.64－8.45(m,2H),7.68－7.63(m,1H),7.30－7.10(m,3H),7.05－6.97(m,2H),6.57(br s,1H),6.04－5.75(m,2H),4.56(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.48(s,2H),3.62－3.56(m,1H),3.29－3.25(m,1H),2.52(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.5,162.4,157.0,153.7,148.9,135.7,135.0,133.9,131.0,129.9,123.6,117.4,116.0,115.7,60.4,49.5,46.7,41.4,17.2；MS(ES＋)m/z 442.3(M＋1)。
實例16.3
合成2－(5－羥基－2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例16中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－(三氟甲基)－苄基)脲基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺替換N －苄基－2－(3－(2,2－二甲氧基乙基)－3－(4－氟苄基)脲基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺，得到產率為98%之無色固體狀標題化合物：mp 171－172℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.45－8.42(m,2H),7.69－7.62(m,2H),7.57(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.34(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.27－7.22(m,1H),6.08－6.05(m,1H),4.56－4.37(m,4H),3.65－6.59(m,1H),3.33－3.25(m,1H),2.51(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,157.1,154.0,153.1,148.4,139.4,135.8,135.0,134.2,130.1,128.6,125.9,123.7,121.8,117.5,50.2,46.9,41.4,17.2；MS(ES＋)m/z 492.2(M＋1)。
實例17
合成N －苄基－2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基－2,3－二氫－1H －咪唑－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
在環境溫度下向N －苄基－2－(3－(4－氟苄基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺(0.22 g，0.50 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10 mL)。將所得反應混合物加熱至回流歷時8小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為64%之標題化合物(0.12 g)：mp 167－168℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.34－6.96(m,10H),6.30－6.29(m,1H),6.12(s,1H),4.76(s,2H),4.55(d,J ＝5.4 Hz,2H),2.59(s,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ 162.6,162.0,153.4,152.9,150.5,131.4,129.8,128.8,127.8,117.7,120.0,116.1,115.8,113.0,107.6,46.7,44.1,17.2；MS(ES＋)m/z 423.2(M＋1)。
實例17.1
合成2－(3－(4－氟苯乙基)－2－側氧基－2,3－二氫－1H －咪唑－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例17中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苯乙基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N－(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺2替換N －苄基－2－(3－(4－氟苄基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺，得到產率為14%之無色固體狀標題化合物：mp 160－162℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.72(d,J ＝5.8 Hz,1H),8.50－8.49(m,1H),8.42(dd,J ＝4.7,1.8 Hz,1H),7.68(td,J ＝7.8,1.8 Hz,1H),7.34－7.30(m,1H),7.22－7.17(m,3H),7.11－7.03(m,2H),6.84(d,J ＝3.2 Hz,1H),4.38(d,J ＝5.8 Hz,2H),3.83(t,J ＝7.1 Hz,2H),2.92(t,J ＝7.1 Hz,2H),2.48(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 163.0,161.9,159.8,153.8,151.6,150.3,149.3,148.5,135.6,135.3,134.6,131.0,123.9,120.7,115.7,106.7,44.6,40.9,33.8,17.4；MS(ES＋)m/z 438.3(M＋1)。
實例17.2
2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基－2,3－二氫－1H －咪唑－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例17中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺替換N －苄基－2－(3－(4－氟苄基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺，得到產率為81%之無色固體狀標題化合物：mp 158－159℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(d,J ＝1.5 Hz,1H),8.49(dd,J ＝4.5,1.5 Hz,1H),7.69－7.65(m,1H),7.26－7.16(m,4H),7.04－6.97(m,2H),6.47(t,J ＝5.7 Hz,1H),6.29(d,J ＝3.3 Hz,1H),4.78(s,2H),4.58(d,J ＝5.7 Hz,2H),2.62(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,162.2,153.5,150.5,149.2,149.0,135.6,133.7,131.3,129.8,123.6,119.5,116.1,115.8,113.1.107.6,46.7,41.5,17.2；MS(ES＋)m/z 424.3(M＋1)。
實例17.3
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)－2,3－二氫－1H －咪唑－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例17中所述之程序，視需要進行變更以用2－(5－羥基－2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺替換N －苄基－2－(3－(4－氟苄基)－5－羥基－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺，得到產率為81%之無色固體狀標題化合物：mp 163－164℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58－8.48(m,2H),7.71－7.67(m,1H),7.59(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.37(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.29－7.21(m,3H),6.29(d,J ＝3.3 Hz,1H),4.82(s,2H),4.53(d,J ＝5.7 Hz,2H),2.63(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.2,153.5,153.4,150.5,149.2,148.9,139.5,135.8,133.7,130.8,128.4,128.1,126.0,122.0,119.6,113.1,107.9,46.9,41.5,17.3；MS(ES＋)m/z 474.3(M＋1)。
實例18
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯
在90℃(30 psi)下使2－(肼甲醯胺基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯(0.50 g，2.05 mmol)、原甲酸三甲酯(0.25 mL，2.28 mmol)及單水合對甲苯磺酸(10 mg)於甲醇(10 mL)中之溶液經受微波照射10分鐘。在真空中移除溶劑且將殘餘物懸浮於二氯甲烷中。藉由過濾收集固體，以飽和碳酸氫鈉及水洗滌且乾燥以得到產率為73%之標題化合物(0.38 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.33(s,1H),4.32(q,J ＝6.9 Hz,2H),2.68(s,3H),1.35(t,J ＝6.9 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 255.2(M＋1)。
實例19
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯
向4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯(0.17 g，0.68 mmol)及碳酸鉀(0.14 g，1.03 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加4－(三氟甲基)苄基溴(0.21 g，0.89 mmol)。將反應混合物加熱至回流歷時3小時。在真空中移除溶劑且以水及己烷洗滌殘餘物以得到產率為60%之標題化合物(0.17 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.29(s,1H),7.61(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.50(d,J ＝8.3 Hz,2H),5.07(s,2H),4.32(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.67(s,3H),1.35(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 413.2(M＋1)。
實例19.1
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1－((5－(三氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例19中所述之程序，視需要進行變更以用2－(溴甲基)－5－(三氟甲基)呋喃替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為56%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.26(s,1H),6.69－6.62(m,1H),6.29－6.20(m,1H),5.03(s,2H),4.32(q,J ＝7.0 Hz,2H),2.64(s,3H),1.35(t,J ＝7.0 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 403.3(M＋1)。
實例19.2
合成2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例19中所述之程序，視需要進行變更以用1－(溴甲基)－4－氟苯替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為84%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.27(s,1H),7.47－7.30(m,2H),7.11－6.97(m,2H),4.98(s,2H),4.32(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.65(s,3H),1.34(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 363.1(M＋1)。
實例19.3
合成2－(1－(環丙基甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例19中所述之程序，視需要進行變更以用(溴甲基)環丙烷替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為83%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.27(s,1H),4.31(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.63(d,J ＝7.1 Hz,2H),2.64(s,3H),1.35(t,J ＝7.1 Hz,3H),1.19－1.04(m,1H),0.53－0.42(m,2H),0.36－0.27(m,2H)；MS(ES＋)m/z 309.2(M＋1)。
實例19.4
合成2－(1－(4－(二氟甲氧基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例19中所述之程序，視需要進行變更以用1－(溴甲基)－4－(二氟甲氧基)苯替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為79%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.27(s,1H),7.44－7.36(m,2H),7.14－7.06(m,2H),6.47(t,J H－F ＝73.8 Hz,1H),4.99(s,2H),4.32(q,J ＝7.0 Hz,2H),2.66(s,3H),1.35(t,J ＝7.0 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 411.2(M＋1)。
實例19.5
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4,4,4－三氟丁基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例19中所述之程序，視需要進行變更以用4－溴－1,1,1－三氟丁烷替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為32%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.28(s,1H),4.29(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.92(t,J ＝6.6 Hz,2H),2.64(s,3H),2.99－1.96(m,4H),1.35(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 365.3(M＋1)。
實例19.6
合成2－(1－(2－(4－氟苯氧基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
循遵如實例19中所述之程序，視需要進行變更以用1－(2－溴乙氧基)－4－氟苯替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯反應，得到產率為48%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.26(s,1H),6.93－6.84(m,2H),6.81－6.75(m,2H),4.32－4.15(m,6H),2.62(s,3H),1.31(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 393.3(M＋1)。
實例19.7
合成2－(1－((3,5－二甲基異噁唑－4－基)甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例19中所述之程序，視需要進行變更以用4－(氯甲基)－3,5－二甲基異噁唑替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為45%之白色固體狀標題化合物：mp 233－234℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.74(br s,1H),8.60(br s,1H),8.22(s,1H),7.87－7.80(m,1H),7.52－7.31(m,1H),6.51(t,J ＝5.8 Hz,1H),4.74(s,2H),4.64(d,J ＝5.8 Hz,2H),2.64(s,3H),2.48(s,3H),2.32(s,3H)；MS(ES＋)m/z 426.1(M＋1)。
實例19.8
合成4－甲基－2－(1－((2－甲基噻唑－4－基)甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例19中所述之程序，視需要進行變更以用4－(氯甲基)－2－甲基噻唑鹽酸鹽替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為34%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57(br s,1H),8.46(br s,1H),8.26(s,1H),7.72－7.63(m,1H),7.30－7.17(m,1H),7.05(s,1H),6.83(t,J ＝5.8 Hz,1H),5.06(s,2H),4.58(d,J ＝5.8 Hz,2H),2.64(s,3H),2.61(s,3H)；MS(ES＋)m/z 428.1(M＋1)。
實例19.9
合成2－(1－(2－羥乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例19中所述之程序，視需要進行變更以用2－溴乙醇替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為76%之白色固體狀標題化合物：mp 201－202℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.87(t,J ＝5.8 Hz,1H),8.71(s,1H),8.51(br s,1H),8.47－8.39(m,1H),7.73－7.66(m,1H),7.37－7.30(m,1H),4.83(t,J ＝5.8 Hz,1H),4.40(d,J ＝5.8 Hz,2H),3.78(t,J ＝5.5 Hz,2H),3.68－3.58(m,2H),2.53(s,3H)；MS(ES＋)m/z 361.2(M＋1)。
實例19.10
合成2－(1－(2－(4－氯苯胺基)－2－側氧基乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例19中所述之程序，視需要進行變更以用2－溴－N －(4－氯苯基)乙醯胺替換4－(三氟甲基)苄基溴來與4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為25%之白色固體狀標題化合物：mp 255－256℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 10.39(s,1H),8.90(t,J ＝5.8 Hz,1H),8.79(s,1H),8.52(br s,1H),8.44(br s,1H),7.75－7.65(m,1H),7.61－7.49(m,2H),7.39－7.28(m,3H),4.67(s,2H),4.40(d,J ＝5.8 Hz,2H),2.54(s,3H)；MS(ES＋)m/z 484.2(M＋1)。
實例20
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸
在環境溫度下向4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯(0.16 g，0.39 mmol)於四氫呋喃(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.08 g，1.99 mmol)。將所得反應混合物加熱至回流歷時17小時。在真空中移除有機溶劑且以10%鹽酸將殘餘物中和至pH 4－5。將所得沈澱過濾且乾燥以得到產率為99%之標題化合物(0.15 g)：MS(ES＋)m/z 385.2(M＋1)。
實例20.1
合成2－(1－(4－(二氟甲氧基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例20中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－(二氟甲氧基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為91%之白色固體狀標題化合物：MS(ES－)m/z 381.1(M－1)。
實例20.2
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例20中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為94%之白色固體狀標題化合物：MS(ES－)m/z ：225.0(M－1)。
實例20.3
合成2－(1－(2－(4－氟苯氧基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例20中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(2－(4－氟苯氧基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為90%之白色固體狀標題化合物：MS(ES－)m/z 363.1(M－1)。
實例20.4
合成2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例20中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為99%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 13.40(br s,1H),8.74(s,1H),7.37－7.31(m,2H),7.19－7.11(m,2H),4.96(s,2H),2.57(s,3H)；MS(ES－)m/z 333.0(M－1)。
實例20.5
合成2－(1－(環丙基甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸
遵循如實例20中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(環丙基甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為92%之白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 13.39(br s,1H),8.72(s,1H),3.63(d,J ＝7.1 Hz,2H),2.57(s,3H),1.19－1.04(m,1H),0.53－0.42(m,2H),0.36－0.27(m,2H)；MS(ES－)m/z 279.0(M－1)。
實例20.6
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4,4,4－三氟丁基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例20中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4,4,4－三氟丁基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為84%之白色固體狀標題化合物：MS(ES－)m/z 335.2(M－1)。
實例20.7
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1－((5－(三氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例20中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(5－側氧基－1－((5－(三氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸乙酯，得到產率為84%之白色固體狀標題化合物：MS(ES－)m/z 373.0(M－1)。
實例21
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
向4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸(0.15 g，0.39 mmol)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(0.97 g，0.51 mmol)及N,N －二異丙基乙胺(0.09 mL，0.51 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加1－羥基苯并三唑(0.07 g，0.51 mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌15分鐘，且接著添加3－(胺基甲基)吡啶(0.05 mL，0.05 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌17小時，以乙酸乙酯(30 mL)稀釋且以水及鹽水洗滌。將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為59%之白色粉末狀標題化合物(0.11 g)：mp 156－158℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(s,1H),8.51(s,1H),8.27(s,1H),7.68(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.59(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.46(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.31－7.19(m,1H),6.46(t,J ＝5.8 Hz,1H),5.04(s,2H),4.59(d,J ＝5.8 Hz,2H),2.63(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 161.4,153.4,150.9,149.9,149.3,149.2,138.9,135.7,131.2,128.7,125.8,123.7,121.8,49.1,41.6,17.2；MS(ES＋)m/z 475.3(M＋1)。
實例21.1
合成2－(1－(4－(二氟甲氧基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－(二氟甲氧基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為49%之白色固體狀標題化合物：mp 151－152℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.55(br s,2H),8.23(s,1H),7.72－7.63(m,1H),7.43－7.30(m,2H),7.29－7.20(m,1H),7.12－7.00(m,2H),6.78(t,J ＝5.6 Hz,1H),6.46(t,J H－F ＝73.8 Hz,1H),4.94(s,2H),4.57(d,J ＝5.6 Hz,2H),2.61(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 161.7,153.4,151.1,150.9,149.9,149.2,148.9,135.8,132.2,130.0,129.9,121.7,119.9,119.2,115.7,112.3,48.9,41.6,17.2；MS(ES＋)m/z 473.3(M＋1)。
實例21.2
合成2－(1－(2－(4－氟苯氧基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(2－(4－氟苯氧基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為45%之白色固體狀標題化合物：mp 154－155℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(br s,1H),8.53－8.45(m,1H),8.26(s,1H),7.72－7.65(m,1H),7.30－7.21(m,1H),6.98－6.86(m,2H),6.85－6.75(m,2H),6.61(t,J ＝5.8 Hz,1H),4.59(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.28－4.15(m,4H),2.63(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 161.7,157.6,154.2,153.4,151.0,149.3,149.1,135.8,133.6,131.0,123.7,121.6,116.0,115.9,115.8,65.5,45.3,41.6,17.2；MS(ES＋)m/z 455.3(M＋1)。
實例21.3
合成2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為68%之白色固體狀標題化合物：mp 178－179℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(br s,1H),8.51(br s,1H),8.27(s,1H),7.72－7.64(m,1H),7.63－7.54(m,2H),7.51－7.42(m,2H),7.33－7.21(m,1H),6.46(t,J ＝5.8 Hz,1H),5.04(s,2H),4.59(d,J ＝5.8 Hz,2H),2.63(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 164.3,161.7,161.0,153.4,150.9,149.9,149.3,149.1,135.7,130.9,130.3,130.2,121.6,115.9,115.7,48.9,41.6,17.2；MS(ES＋)m/z 425.3(M＋1)。
實例21.4
合成2－(1－(環丙基甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(環丙基甲基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為49%之白色固體狀標題化合物：mp 116－117℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57(br s,1H),8.47(br s,1H),8.24(s,1H),7.79－7.71(m,1H),7.44－7.27(m,1H),6.38(t,J ＝5.8 Hz,1H),4.62(d,J ＝5.8 Hz,2H),3.70(d,J ＝7.2 Hz,2H),2.65(s,3H),1.34－1.14(m,1H),0.63－0.52(m,2H),0.46－0.31(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 161.8,153.4,151.2,149.9,149.2,148.9,135.8,130.5,123.8,121.4,117.9,50.6,41.6,17.2,10.2,3.7；MS(ES＋)m/z 371.3(M＋1)。
實例21.5
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4,4,4－三氟丁基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4,4,4－三氟丁基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為35%之白色固體狀標題化合物：mp 184－185℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57(br s,1H),8.49(br s,1H),8.27(s,1H),7.75－7.63(m,1H),7.32－7.20(m,1H),6.62(t,J ＝5.6 Hz,1H),4.59(d,J ＝5.6 Hz,2H),3.91(t,J ＝6.5 Hz,2H),2.63(s,3H),2.28－1.96(m,4H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ 161.7,153.4,150.9,150.0,149.2,149.1,135.8,131.0,128.5,124.8,121.2,44.5,41.2,31.3,30.9,21.3,17.2；MS(ES＋)m/z 427.3(M＋1)。
實例21.6
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1－((5－(三氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(5－側氧基－1－((5－(三氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為57%之白色固體狀標題化合物：mp 124－125℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.63(s,2H),8.28(s,1H),7.82－7.75(m,1H),7.36(s,1H),6.77－6.72(m,1H),6.52(t,J ＝5.5 Hz,1H),6.47－6.42(m,1H),5.04(s,2H),4.66－4.60(m,2H),2.64(s,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ 161.6,115.4,150.9,150.8,149.7,149.3,149.2,135.7,131.4,123.7,121.8,120.5,116.9,112.6,112.5,110.4,42.1,41.6,17.2；MS(ES＋)m/z 465.3(M＋1)。
實例21.7
合成4－甲基－2－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為65%之白色固體狀標題化合物：mp 278－279℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.87(t,J ＝5.8 Hz,1H),8.61(s,1H),8.53－8.48(m,1H),8.45－8.39(m,1H),7.72－7.65(m,1H),7.37－7.29(m,1H),4.39(d,J ＝5.8 Hz,2H),2.53(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO－d 6 )δ 161.6,151.9,151.8,149.4,148.6,135.7,135.2,133.4,123.9,122.3,41.0,17.4；MS(ES＋)m/z 317.2(M＋1)。
實例21.8
合成2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(噁唑－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸來與噁唑－2－基甲胺鹽酸鹽反應，得到產率為57%之白色固體狀標題化合物：mp 152－153℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.26(s,1H),7.65(s,1H),7.41－7.32(m,2H),7.09(s,1H),7.07－6.98(m,2H),6.54(t,J ＝5.2 Hz,1H),4.98(s,2H),4.73(d,J ＝5.2 Hz,2H),2.67(s,3H)：MS(ES＋)m/z 415.1(M＋1)。
實例21.9
合成N －((1H －吡唑－3－基)甲基)－2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸來與(1H－吡唑－3－基)甲胺反應，得到產率為49%之白色固體狀標題化合物：mp 178－179℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.23(s,1H),7.59(br s,1H),7.39－7.30(m,2H),7.06－6.96(m,2H),6.88(t,J ＝4.7 Hz,1H),6.33(br s,1H),6.05(br s,1H),4.95(s,2H),4.64(d,J ＝4.7 Hz,2H),2.63(s,3H)；MS(ES＋)m/z 414.2(M＋1)。
實例21.10
合成2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －((1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸來與(1－甲基－1H－吡唑－4－基)甲胺反應，得到產率為63%之白色固體狀標題化合物：mp 205－206℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.24(s,1H),7.45(s,1H),7.41－7.32(m,3H),7.07－6.98(m,2H),5.88(t,J ＝5.3 Hz,1H),4.97(s,2H),4.42(d,J ＝5.3 Hz,2H),3.88(s,3H),2.62(s,3H)；MS(ES＋)m/z 428.2(M＋1)。
實例21.11
合成2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －((2－甲基噻唑－5－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸來與(2－甲基噻唑－5－基)甲胺鹽酸鹽反應，得到產率為68%之白色固體狀標題化合物：mp 176－177℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.25(s,1H),7.41－7.31(m,2H),7.07－6.97(m,3H),6.49(t,J ＝5.3 Hz,1H),4.97(s,2H),4.62(d,J ＝5.3 Hz,2H),2.70(s,3H),2.64(s,3H)；MS(ES＋)m/z 445.1(M＋1)。
實例21.12
合成2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(噻唑－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸來與噻唑－2－基甲胺鹽酸鹽反應，得到產率為66%之白色固體狀標題化合物：mp 189－190℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.25(s,1H),7.74(br s,1H),7.40－7.31(m,3H),7.06－6.97(m,2H),6.78(t,J ＝5.4 Hz,1H),4.97(s,2H),4.92(d,J ＝5.4 Hz,2H),2.67(s,3H)；MS(ES＋)m/z 431.1(M＋1)。
實例21.13
合成2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(噁唑－4－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸來與噁唑－4－基甲胺鹽酸鹽反應，得到產率為51%之白色固體狀標題化合物：mp 183－184℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.25(s,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.41－7.32(m,2H),7.08－6.97(m,2H),6.31(t,J ＝5.3 Hz,1H),4.97(s,2H),4.52(d,J ＝5.3 Hz,2H),2.63(s,3H)；MS(ES＋)m/z 415.2(M＋1)。
實例21.14
合成2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －((1－甲基－1H －咪唑－4－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻唑－5－甲酸來與(1－甲基－1H－咪唑－4－基)甲胺反應，得到產率為71%之白色固體狀標題化合物：mp 225－226℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.24(s,1H),7.55(s,1H),7.41－7.32(m,2H),7.08－6.97(m,2H),6.91(s,1H),6.78(t,J ＝5.3 Hz,1H),4.96(s,2H),4.53(d,J ＝5.3 Hz,2H),3.70(s,3H),2.64(s,3H)；MS(ES＋)m/z 428.2(M＋1)。
實例21.15
合成2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例21中所述之程序，視需要進行變更以用2－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換4－甲基－2－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻唑－5－甲酸來與(5－甲基吡嗪－2－基)甲胺反應，得到產率為64%之白色固體狀標題化合物：mp 188－189℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.26(s,1H),7.43－7.33(m,2H),7.10－6.99(m,2H),6.97(t,J ＝4.8 Hz,1H),4.98(s,2H),4.72(d,J ＝4.8 Hz,2H),2.66(s,3H),2.58(s,3H)；MS(ES＋)m/z 440.2(M＋1)。
實例22
合成N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
在環境溫度下向2－胺基－N －苄基－4－甲基噻唑－5－甲醯胺(3.00 g，12.1 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之溶液中添加N,N －二異丙基乙胺(3.13 g，24.3 mmol)，接著添加異氰酸2－氯乙酯(1.66 g，15.76 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌2天。在真空中移除溶劑且以水(100 mL)及第三丁基甲基醚(200 mL)洗滌殘餘物。將所得白色固體添加至碳酸鉀(2.01 g，14.55 mmol)及四丁基銨碘化物(0.16 g，0.44 mmol)於二噁烷(50 mL)中之懸浮液中。將反應混合物回流24小時。在真空中移除溶劑且以水(200 mL)及乙酸乙酯(50 mL)洗滌殘餘物。在甲醇中將殘餘物再結晶以得到產率為60%之無色固體狀標題化合物(2.3 g)：mp 226－228℃(甲醇)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.45(t,J ＝5.8 Hz,1H),7.71(s,1H),7.31－7.16(m,5H),4.33(d,J ＝5.8 Hz,2H),3.99(m,2H),3.46(m,2H),2.43(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.2,157.6,157.1,151.4,140.1,128.6,127.6,127.1,118.1,44.5,43.0,37.7,17.5；MS(ES＋)m/z 317.2(M＋1)。
實例23
合成N －苄基－2－(3－(4－氰基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
向N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺(0.20 g，0.63 mmol)於無水N,N －二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.10 g，0.69 mmol)，接著添加4－(氯甲基)苯甲腈(0.11 g，0.69 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌4小時。在真空中將溶劑濃縮至1/4，隨後以乙酸乙酯(150 mL)稀釋且以水(150 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物以得到產率為40%之無色固體狀標題化合物(0.11 g)：mp 176－178℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.65－7.63(m,2H),7.40－7.24(m,7H),5.88(t,J ＝5.6 Hz,1H),4.56(d,J ＝5.6 Hz,2H),4.51(s,2H),4.13－4.07(m,2H),3.50－3.44(m,2H),2.60(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.2,157.0,155.5,152.8,141.1,137.8,132.7,129.0,128.8,128.7,127.8,118.3,117.6,112.1,47.7,44.1,42.0,17.2；MS(ES＋)m/z 432.3(M＋1)。
實例23.1
合成N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(2－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例23中所述之程序，視需要進行變更以用1－(溴甲基)－2－(三氟甲基)苯替換4－(氯甲基)苯甲腈來與N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為34%之無色固體狀標題化合物：mp 138－140℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67－7.65(m,1H),7.59－7.46(m,2H),7.42－7.27(m,6H),5.89(t,J ＝5.5 Hz,1H),4.68(s,2H),4.56(d,J ＝5.5 Hz,2H),4.11－4.05(m,2H),3.49－3.43(m,2H),2.61(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )；162.3,157.2,155.7,153.2,137.9,134.7,132.5,130.0,128.8,127.8,126.1,125.9,122.3,117.4,44.0,43.9,42.0,41.9,17.2；MS(ES＋)m/z 475.3(M＋1)。
實例23.2
合成3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸乙酯
遵循如實例23中所述之程序，視需要進行變更以用4－(溴甲基)苯甲酸乙酯替換4－(氯甲基)苯甲腈來與N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為20%之無色固體狀標題化合物：mp 118－120℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.01(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.35－7.27(m,7H),5.88(t,J ＝5.5 Hz,1H),4.56(d,J ＝5.5 Hz,2H),4.51(s,2H),4.36(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.10－4.05(m,2H),3.47－3.42(m,2H),2.60(s,3H),1.37(t,J ＝7.1 Hz,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 166.1,162.3,157.1,155.4,153.1,140.5,137.9,130.3,130.1,128.8,128.1,127.8,127.6,117.3,61.1,47.7,44.0,42.0,41.8,17.2,14.3；MS(ES＋)m/z 479.4(M＋1)。
實例23.3
合成N －苄基－2－(3－(3－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例23中所述之程序，視需要進行變更以用1－(溴甲基)－3－氟苯替換4－(氯甲基)苯甲腈來與N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為8%之無色固體狀標題化合物：mp 155－156℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.40－7.27(m,6H),7.06－6.96(m,3H),5.87(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.56(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.45(s,2H),4.10－4.05(m,2H),3.49－3.43(m,2H),2.60(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.2,157.8,155.5,151.4,140.1,136.7,129.1,128.7,128.2,127.9,127.6,127.1,118.2,47.3,43.0,42.4,42.0,17.5；MS(ES＋)m/z 425.3(M＋1)。
實例23.4
合成N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－((5－(三氟甲基)呋喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例23中所述之程序，視需要進行變更以用2－(溴甲基)－5－(三氟甲基)呋喃替換4－(氯甲基)苯甲腈來與N－苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為27%之無色固體狀標題化合物：mp 143－145℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.35－7.28(m,5H),6.76－6.75(m,1H),6.39(d,J ＝3.0 Hz,1H),5.90(t,J ＝6.0 Hz,1H),4.57(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.51(s,2H),4.11(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.64(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.62(s,3H)；MS(ES＋)m/z 465.3(M＋1)。
實例23.5
合成N －苄基－4－甲基－2－(3－((5－甲基－1－苯基－1H －1,2,4－三唑－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例23中所述之程序，視需要進行變更以用3－(溴甲基)－5－甲基－1－苯基－1H－1,2,4－三唑替換4－(氯甲基)苯甲腈來與N－苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為17%之無色固體狀標題化合物：mp 139－141℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.98(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.49－7.29(m,8H),5.88(s,1H),4.62(s,2H),4.57(d,J ＝5.6 Hz,2H),4.13－4.08(m,2H),3.68－3.62(m,2H),2.63(s,3H),2.41(s,3H)；MS(ES＋)m/z 488.3(M＋1)。
實例23.6
合成N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－((四氫－2H －哌喃－2－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例23中所述之程序，視需要進行變更以用2－(溴甲基)四氫－2H －哌喃替換4－(氯甲基)苯甲腈來與N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為27%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.34－7.30(m,5H),5.86(s,1H),4.56(d,J ＝3.0 Hz,2H),4.08(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.98－3.94(m,1H),3.84－3.3.63(m,2H),3.55－3.35(m,3H),3.18－3.16(m,1H),2.62(s,3H),1.86－1.83(m,1H),1.60－1.22(m,5H)；MS(ES＋)m/z 415.3(M＋1)。
實例23.7
合成2－(3－(2－(1H －吲哚－3－基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －苄基－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例23中所述之程序，視需要進行變更以用3－(2－溴乙基)－1H －吲哚替換4－(氯甲基)苯甲腈來與N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為22%之無色固體狀標題化合物：mp 215－217℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO－d 6 )δ 10.86(s,1H),8.50(t,J ＝6.0 Hz,1H),7.57(d,J ＝6.0 Hz,1H),7.36－7.20(m,7H),7.10－6.96(m,2H),4.38(d,J ＝6.0 Hz,2H),3.96(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.61－3.51(m,4H),2.95(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.47(s,3H)；MS(ES＋)m/z 460.2(M＋1)。
實例23.8
合成N －苄基－2－(3－((2,3－二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯－2－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例23中所述之程序，視需要進行變更以用2－(溴甲基)－2,3－二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯替換4－(氯甲基)苯甲腈來與N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為3%之油狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.35－7.31(m,5H),6.88－6.87(m,4H),5.89(br s,1H),4.57(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.43－4.39(m,1H),4.33－4.28(m,1H),4.17－3.97(m,3H),3.86－3.53(m,4H),2.63(s,3H)；MS(ES＋)m/z 465.2(M＋1)。
實例23.9
合成3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯
遵循如實例23中所述之程序，視需要進行變更以用3－(溴甲基)苯甲酸甲酯替換4－(氯甲基)苯甲腈來與N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為43%之無色固體狀標題化合物：mp 49－51℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.01－7.94(m,2H),7.53－7.31(m,7H),5.91(br s,1H),4.58(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.53(s,2H),4.12－4.06(m,2H),3.92(s,3H),3.50－3.44(m,2H),2.62(s,3H)；MS(ES＋)m/z 465.2(M＋1)。
實例23.10
合成2－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯
遵循如實例23中所述之程序，視需要進行變更以用2－(溴甲基)苯甲酸甲酯(根據Dvornikovs,V.,及Smithrud,D.B.,J.Org.Chem .,(2002),67 ,2160－2167製備)替換4－(氯甲基)苯甲腈來與N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為52%之無色固體狀標題化合物：mp 130－133℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.97－7.94(m,1H),7.51－7.27(m,8H),5.95(br s,1H),4.90(s,2H),4.56(d,J ＝5.6 Hz,2H),4.10－4.05(m,2H),3.90(s,3H),3.56－3.51(m,2H),2.62(s,3H)；MS(ES＋)m/z 465.2(M＋1)。
實例24
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸甲酯
在0℃向2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸甲酯(0.50 g，2.20 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.084 g，3.52 mmol，於礦物油中60%)。在0℃下將反應混合物攪拌0.5小時，接著添加(溴甲基)環丙烷(0.36 g，2.64 mmol)及催化量之四正丁基銨碘化物。在環境溫度下將反應混合物攪拌20小時。在真空中濃縮溶劑隨後以乙酸乙酯(200 mL)稀釋且以水(150 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯/己烷(2/3)溶離來純化殘餘物以得到產率為24%之無色固體狀標題化合物(0.15 g)：mp 124－126℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.01(s,1H),4.15－4.10(m,2H),3.83(s,3H),3.73－3.68(m,2H)3.20(d,J ＝7.1 Hz,2H),0.97－0.92(m,1H),0.61－0.53(m,2H),0.30－0.20(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.4,162.6,155.0,145.2,121.6,52.0,48.6,42.2,42.1,8.9,3.4；MS(ES＋)m/z 282.2(M＋1)。
實例24.1
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲酸乙酯
遵循如實例24中所述之程序，視需要進行變更以用2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲酸乙酯替換2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸酯來與1－(溴甲基)－4－氟苯反應，得到產率為94%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.28－7.25(m,2H),7.06－7.01(m,2H),4.46(s,2H),4.33(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.13－4.07(m,2H),3.50－3.44(m,2H),1.34(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 418.1(M＋1)。
實例25
合成3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸
在環境溫度下向3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸乙酯(0.093 g，0.19 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.032 g，0.77 mmol)。將所得反應混合物加熱至回流歷時14小時。在真空中移除溶劑且以10%鹽酸溶液將殘餘物中和至pH 3－4。將所得沈澱過濾，以水(30 mL)、己烷(30 mL)洗滌且乾燥以得到產率為97%之無色固體狀標題化合物(0.083 g)：mp 120－123℃(水)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 13.10(br s,1H),8.49(t,J ＝6.0 Hz,1H),7.91－7.88(m,2H),7.40－7.38(m,2H),7.32－7.16(m,5H),4.48(s,2H),4.35－4.33(m,2H),4.01－3.96(m,2H),3.48－3.42(m,2H),2.44(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 167.5,162.2,157.8,155.6,151.3,142.0,140.1,130.4,130.1,128.7,128.2,127.6,127.1,118.3,47.1,43.0,42.4,42.2,17.5；MS(ES＋)m/z 451.2(M＋1)。
實例25.1
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例25中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸甲酯替換3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸乙酯，得到產率為93%之無色固體狀標題化合物：mp 250－252℃(水)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.97(s,1H),7.93(s,1H),4.03－3.96(m,2H),3.66－3.61(m,2H),3.08(d,J ＝7.1 Hz,2H),0.96－0.87(m,1H),0.49－0.43(m,2H),0.21－0.16(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 163.3,162.8,155.0,145.2,122.4,48.2,42.5,42.4,9.27,3.62；MS(ES＋)m/z 268.2(M＋1)。
實例25.2
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲酸
遵循如實例25中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲酸乙酯替換3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸乙酯，得到產率為69%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 13.74(br s,1H),7.36－7.30(m,2H),7.19－7.13(m,2H),4.41(s,2H),4.02－3.97(m,2H),3.47－3.41(m,2H)；MS(ES＋)m/z 390.1(M＋1)。
實例25.3
合成3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸
遵循如實例25中所述之程序，視需要進行變更以用3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯替換3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸乙酯，得到產率為85%之無色固體狀標題化合物：mp 143－145℃(甲醇/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.55(t,J ＝5.9 Hz,1H),7.89－7.87(m,2H),7.58－7.46(m,2H),7.37－7.20(m,5H),4.51(s,2H),4.38(d,J ＝5.9 Hz,2H),4.04－3.98(m,2H),3.50－3.3.45(m,2H),2.47(s,3H)；MS(ES＋)m/z 451.2(M＋1)。
實例25.4
合成2－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸
遵循如實例25中所述之程序，視需要進行變更以用2－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸甲酯替換3－((3－(5－(苄基胺甲醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸乙酯，得到產率為76%之無色固體狀標題化合物：mp 153－156℃(甲醇/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.49(t,J ＝6.0 Hz,1H),7.86(d,J ＝9.0 Hz,1H),7.57－7.51(m,1H),7.40－7.19(m,7H),4.78(s,2H),4.34(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.01(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.50(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.46(s,3H)；MS(ES＋)m/z 451.2(M＋1)。
實例26
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
向2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸(0.10 g，0.37 mmol)於無水N,N －二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加N,N －二異丙基乙胺(0.17 mL，1.34 mmol)，接著添加1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺鹽酸鹽(0.11 g，0.59 mmol)。在環境溫度下將反應攪拌0.5小時。添加1－羥基苯并三唑(0.07 g，0.52 mmol)，接著添加吡啶－3－基甲胺(0.06 g，0.56 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌18小時。在真空中濃縮溶劑。以二氯甲烷(150 mL)稀釋殘餘物，以水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。使殘餘物在二氯甲烷及己烷中結晶以得到產率為40%之無色固體狀標題化合物(0.065 g)：mp 190－192℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.98(t,J ＝5.8 Hz 1H),8.49(m,1H),8.43－8.39(m,1H),7.98(s,1H),7.68－7.65(m,1H),7.34－7.30(m,1H),4.40(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.01－3.95(m,2H),3.65－3.59(m,2H),3.07(d,J ＝7.1 Hz,2H),1.01－0.85(m,1H),0.53－0.39(m,2H),0.21－0.16(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 161.5,161.3,155.1,149.3,148.6,140.1,135.7,135.3,127.1,123.9,48.2,42.5,42.3,9.31,3.63；MS(ES＋)m/z 358.2(M＋1)。
實例26.1
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例26中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－(三氟甲基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為37%之無色固體狀標題化合物：mp 161－162℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.56－8.52(m,2H),7.69－7.66(m,1H),7.31－7.22(m,3H),7.05－7.00(m,2H),6.55－6.47(m,1H),4.61(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.43(s,2H),4.09－4.03(m,2H),3.48－3.43(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 164.2,160.9,159.5,159.0,155.2,149.2,135.6,132.9,131.0,130.1,127.2,123.7,122.2,118.6,116.0,47.3,41.9,41.6,30.9；MS(ES＋)m/z 480.5(M＋1)。
實例27
合成N －苄基－2－(3－苄基－2－(氰基亞胺基)咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
在氮氣氛下於100℃將N －苄基－2－溴－4－甲基噻唑－5－甲醯胺(0.25 g，0.80 mmol)、N －(1－苄基亞咪唑啶－2－基)氰胺(0.18 g，0.88 mmol)、碘化銅(I)(0.030 g，0.16 mmol)、環己烷－1,2－二胺(0.018 g，0.16 mmol)及碳酸鉀(0.17 g，1.20 mmol)於無水N,N －二甲基甲醯胺(15 mL)中之混合物加熱16小時。在真空中移除溶劑，以乙酸乙酯(250 mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。自乙酸乙酯及己烷再結晶殘餘物。藉由過濾收集固體且以甲醇及己烷洗滌以得到產率為8%之無色固體狀標題化合物(0.030 g)：mp 226－228℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.59(t,J ＝5.9 Hz,1H),7.49－7.17(m,10H),4.99(s,2H),4.35(d,J ＝5.9 Hz,2H),4.14－4.08(m,2H),3.66－3.60(m,2H),2.44(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 161.9,156.1,153.3,151.5,140.0,135.4,129.3,128.7,128.4,128.1,127.7,127.1,119.8,113.9,49.0,46.6,44.72,43.1,17.5；MS(ES＋)m/z 431.3(M＋1)。
實例27.1
合成N －苄基－2－(5－苄基－1,1－二氧離子基－1,2,5－噻二唑啶－2－基)－4－甲基－1,3－噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例27中所述之程序，視需要進行變更以用2－苄基－1,2,5－噻二唑啶1,1－二氧化物替換N －(1－苄基亞咪唑啶－2－基)氰胺來與N －苄基－2－溴－4－甲基噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為78%之無色固體狀標題化合物：mp 135－137℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.37－7.26(m,10H),5.99(t,J ＝5.6 Hz,1H),4.55(d,J ＝5.6 Hz,2H),4.25(s,2H),4.00(t,J ＝6.6 Hz,2H),3.39(t,J ＝6.6 Hz,2H),2.57(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 161.5,156.6,153.4,137.7,133.7,128.9,128.8,128.6,127.8,127.7,119.4,51.4,45.0,44.1,43.9,17.3；MS(ES＋)m/z 443.2(M＋1)。
實例27.2
合成2－(5－苄基－1,1－二氧離子基－1,2,5－噻二唑啶－2－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)－1,3－噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例27中所述之程序，視需要進行變更以用2－苄基－1,2,5－噻二唑啶1,1－二氧化物替換N －(1－苄基亞咪唑啶－2－基)氰胺來與2－溴－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為79%之無色固體狀標題化合物：mp 140－142℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.68(t,J ＝5.8 Hz,1H),8.49－8.43(m,2H),7.67(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.39－7.28(m,6H),4.37(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.26(s,2H),3.46(t,J ＝6.6 Hz,2H),3.99(t,J ＝6.6 Hz,2H),2.46(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 161.3,157.2,152.9,149.3,148.5,135.6,135.2,129.6,129.0,128.8,128.5,124.0,119.6,51.3,46.0,44.7,40.9,17.5；MS(ES＋)m/z 444.3(M＋1)。
實例27.3
合成N －苄基－2－(3－苄基－2－亞胺基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例27中所述之程序，視需要進行變更以用1－苄基咪唑啶－2－亞胺替換N －(1－苄基亞咪唑啶－2－基)氰胺來與N －苄基－2－溴－4－甲基噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為4%之無色固體狀標題化合物：mp 125－126℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.37－7.26(m,10H),5.89(t,J ＝5.5 Hz,1H),5.56(br s,1H),4.54(d,J ＝5.5 Hz,2H),4.33(s,2H),4.15－4.01(m,2H),3.44(t,J ＝7.7 Hz,2H),2.62(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 159.4,138.0,128.9,128.7,128.0,127.9,127.6,127.5,105.6,53.4,49.3,44.0,43.8,17.3；MS(ES＋)m/z 406.4(M＋1)。
實例27.4
合成2－(3－苄基－2－亞胺基咪唑啶－1－基)－N－(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例27中所述之程序，視需要進行變更以用1－苄基咪唑啶－2－亞胺替換N －(1－苄基亞咪唑啶－2－基)氰胺來與2－溴－N －(4－氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為7%之無色固體狀標題化合物：mp 142－144℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.35(br s,1H),8.16(t,J ＝5.9 Hz,1H),7.36－7.23(m,7H),7.13－7.07(m,2H),4.45(s,2H),4.29(d,J ＝5.9 Hz,2H),3.56－3.50(m,2H),3.32－3.26(m,2H),2.41(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 163.1,162.4,159.9,159.0,152.8,137.4,136.5,129.6,129.0,128.1,127.7,115.5,115.2,47.6,45.2,42.3,40.9,17.8；MS(ES＋)m/z 424.2(M＋1)。
實例27.5
合成2－(3－苄基－2－亞胺基咪唑啶－1－基)－N－(3,4－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例27中所述之程序，視需要進行變更以用1－苄基咪唑啶－2－亞胺替換N －(1－苄基亞咪唑啶－2－基)氰胺來與2－溴－N －(3,4－二氟苄基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺反應，得到產率為5%之無色固體狀標題化合物：mp 140－142℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.41(t,J ＝5.8 Hz,1H),7.39－7.23(m,7H),7.12－7.08(m,1H),6.68(m,1H),4.43(s,2H),4.30(d,J ＝5.8 Hz,2H)3.94(m,2H),3.35－3.27(m,2H),2.42(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.8,158.3,153.5,151.1,150.4,148.0,147.9,138.2,137.2,129.0,128.2,127.8,124.4,117.7,116.5,48.4,44.4,43.9,42.1,17.6；MS(ES＋)m/z 442.2(M＋1)。
實例28
合成3－甲基－5－(5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)噻吩－2－甲酸乙酯
在回流下將5－(肼甲醯胺基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(12.80 g，52.61 mmol)、原甲酸三甲酯(6.33 mL，57.86 mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.260 g，1.367 mmol)於乙醇(130 mL)中之混合物攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至環境溫度且保持在＋5℃歷時16 h。將所得固體過濾且以乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液且以乙醇濕磨殘餘物。將所組合物質乾燥以得到產率為70%之乳膏固體狀標題化合物(9.37 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.35(s,1H),8.66(s,1H),7.27(s,1H),4.25(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.47(s,3H),1.29(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 254.2(M＋1)。
實例29
合成5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯
在80℃下將3－甲基－5－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯(0.15 g，0.59 mmol)、碳酸鉀(0.16 g，1.19 mmol)及4－氟苄基溴(0.11 mL，0.90 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌18 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，隨後分溶於乙酸乙酯(75 mL)與水(35 mL)之間。以鹽水(35 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以己烷中之0－40%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為81%之乳膏固體狀標題化合物(0.17 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(s,1H),7.42－7.36(m,2H),7.08－7.01(m,2H),6.93(s,1H),4.98(s,2H),4.32(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.54(s,3H),1.36(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 362.2(M＋1)。
實例29.1
合成5－(1－苄基－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例29中所述之程序，視需要進行變更以用苄基溴替換4－氟苄基溴來與3－甲基－5－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為82%之淡黃色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(s,1H),7.43－7.31(m,5H),6.94(s,1H),5.01(s,2H),4.32(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.54(s,3H),1.36(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 344.2(M＋1)。
實例29.2
合成5－(1－(2－環丙基乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例29中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基苯磺酸2－環丙基乙酯替換4－氟苄基溴來與3－甲基－5－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為80%之淡黃色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.74(s,1H),6.94(s,1H),4.32(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.54(s,3H),3.94(t,J ＝7.1 Hz,2H),1.72－1.63(m,2H),1.36(t,J ＝7.1 Hz,3H),0.77－0.63(m,1H),0.49－0.41(m,2H),0.08－0.01(m,2H)；MS(ES＋)m/z 322.3(M＋1)。
實例29.3
合成3－甲基－5－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例29中所述之程序，視需要進行變更以用4－(三氟甲基)苄基溴替換4－氟苄基溴來與3－甲基－5－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為94%之淡黃色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.75(s,1H),7.62(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.51(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.95(s,1H),5.07(s,2H),4.32(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.55(s,3H),1.36(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 412.2(M＋1)。
實例29.4
合成3－甲基－5－(1－(4－(甲基磺醯基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例29中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基磺醯基苄基溴替換4－氟苄基溴來與3－甲基－5－(5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為81%之淡黃色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.94(d,J ＝7.9 Hz,2H),7.76(s,1H),7.59(d,J ＝7.9 Hz,2H),6.95(s,1H),5.10(s,2H),4.32(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.04(s,3H),2.55(s,3H),1.36(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 444.3(M＋23)。
實例30
合成5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸
在回流下將5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(0.17 g，0.47 mmol)及1 N氫氧化鈉水溶液(3.0 mL，3.0 mmol)於乙醇(6 mL)中之混合物攪拌1 h，冷卻至0℃且以10%鹽酸水溶液酸化至約pH 2。過濾所得沈澱，以水及己烷洗滌且在真空中乾燥以得到產率為82%之無色固體狀標題化合物(0.13 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.94(br s,1H),8.70(s,1H),7.36－7.29(m,2H),7.23(s,1H),7.19－7.11(m,2H),4.92(s,2H),2.43(s,3H)；MS(ES－)m/z 332.1(M－1)。
實例30.1
合成5－(1－苄基－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸
遵循如實例30中所述之程序，視需要進行變更以用5－(1－苄基－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯替換5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為86%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.99(br s,1H),8.75(s,1H),7.40－7.24(m,6H),4.97(s,2H),2.46(s,3H)；MS(ES－)m/z 314.2(M－1)。
實例30.2
合成5－(1－(2－環丙基乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸
遵循如實例30中所述之程序，視需要進行變更以用5－(1－(2－環丙基乙基)－5－側氧基－1H－1,2,4－三唑－4(5H)－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯替換5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為96%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.96(br s,1H),8.72(s,1H),7.26(s,1H),3.81(t,J ＝6.5 Hz,2H),2.46(s,3H),1.62－1.52(m,2H),0.75－0.60(m,1H),0.40－0.32(m,2H),0.05－－0.05(m,2H)；MS(ES－)m/z 292.3(M－1)。
實例30.3
合成3－甲基－5－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸
遵循如實例30中所述之程序，視需要進行變更以用3－甲基－5－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)－苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯替換5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為78%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.98(br s,1H),8.78(s,1H),7.74(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.53(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.28(s,1H),5.09(s,2H),2.47(s,3H)；MS(ES－)m/z 382.2(M－1)。
實例30.4
合成3－甲基－5－(1－(4－(甲基磺醯基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸
遵循如實例30中所述之程序，視需要進行變更以用3－甲基－5－(1－(4－(甲基磺醯基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸乙酯替換5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為74%之米色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 13.02(br s,1H),8.79(s,1H),7.92(d,J ＝7.1 Hz,2H),7.56(d,J ＝7.1 Hz,2H),7.29(s,1H),5.11(s,2H),3.20(s,3H),2.47(s,3H)；MS(ES－)m/z 392.2(M－1)。
實例31
合成5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
向5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸(0.13 g，0.38 mmol)、1－羥基苯并三唑(0.077 g，0.57 mmol)及1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺鹽酸鹽(0.11 g，0.57 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌混合物中添加N,N －二異丙基乙胺(0.20 mL，1.14 mmol)及3－(胺基甲基)吡啶(0.04 mL，0.39 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌18 h，隨後以乙酸乙酯(75 mL)稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液(3×35 mL)及水(35 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以己烷中之二氯甲烷濕磨殘餘物以得到產率為87%之無色固體狀標題化合物(0.14 g)：mp 180－182℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,1H),8.52(d,J ＝4.1 Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.39－7.33(m,2H),7.30－7.24(m,1H),7.06－6.98(m,2H),6.87(s,1H),6.43(t,J ＝5.6 Hz,1H),4.95(s,2H),4.59(d,J ＝5.6 Hz,2H),2.50(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.64(d,J C－F ＝247.1 Hz),162.6,150.4,149.3,149.1,140.8,135.7,134.5,133.7,132.3,131.2(d,J C－F ＝3.2 Hz),130.3(d,J C－F ＝8.3 Hz),125.3,123.7,120.2,115.8(d,J C－F ＝21.6 Hz),49.0,41.5,16.0；MS(ES＋)m/z 424.3(M＋1)。
實例31.1
合成5－(1－苄基－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例31中所述之程序，視需要進行變更以用5－(1－苄基－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為89%之無色固體狀標題化合物：mp 180－181℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.61(s,1H),8.54(s,1H),7.73(s,1H),7.71(d,J ＝8.1 Hz,1H),7.43－7.25(m,6H),6.88(s,1H),6.48(t,J ＝5.6 Hz,1H),5.00(s,2H),4.61(d,J ＝5.6 Hz,2H),2.52(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,150.4,149.2,149.0,140.8,135.6,135.3,134.5,132.2,128.8,128.4,128.2,125.1,120.0,49.8,41.4,16.0；MS(ES＋)m/z 406.2(M＋1)。
實例31.2
合成5－(1－(2－環丙基乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例31中所述之程序，視需要進行變更以用5－(1－(2－環丙基乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)－吡啶反應，得到產率為87%之無色固體狀標題化合物：mp 148－150℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(s,1H),8.52(s,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.27(s,1H),6.87(s,1H),6.44(t,J ＝5.7 Hz,1H),4.60(d,J ＝5.7 Hz,2H),3.91(t,J ＝7.0 Hz,2H),2.50(s,3H),1.70－1.61(m,2H),0.75－0.60(m,1H),0.47－0.39(m,2H),0.06－－0.02(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,150.5,149.2,149.0,140.8,135.6,134.7,131.6,125.0,123.7,119.9,46.0,41.4,33.4,16.0,8.1,4.0；MS(ES＋)m/z 384.4(M＋1)。
實例31.3
合成3－甲基－5－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例31中所述之程序，視需要進行變更以用3－甲基－5－(5－側氧基－1－(4－(三氟甲基)－苄基)－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸替換5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為87%之無色固體狀標題化合物：mp 176－178℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(s,1H),8.52(d,J ＝3.2 Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J ＝7.9 Hz,1H),7.60(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.48(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.27(dd,J ＝7.9,3.2 Hz,1H),6.88(s,1H),6.45(t,J ＝5.5 Hz,1H),5.04(s,2H),4.59(d,J ＝5.5 Hz,2H),2.49(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.5,150.5,149.2,149.0,140.7,139.2,135.6,134.4,133.7,132.6,130.3,128.6,125.8(q,J C－F ＝3.8 Hz),125.5,123.6,120.4,49.1,41.4,16.0；MS(ES＋)m/z 474.4(M＋1)。
實例31.4
合成3－甲基－5－(1－(4－(甲基磺醯基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例31中所述之程序，視需要進行變更以用3－甲基－5－(1－(4－(甲基磺醯基)苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)噻吩－2－甲酸替換5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為61%之無色固體狀標題化合物：mp 208－210℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.75(s,1H),8.64(t,J ＝5.6 Hz,1H),8.54(s,1H),8.46(d,J ＝4.4 Hz,1H),7.92(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.72(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.56(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.36(dd,J ＝7.7,4.4 Hz,1H),7.22(s,1H),5.11(s,2H),4.43(d,J ＝5.6 Hz,2H),3.21(s,3H),2.43(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.1,150.0,148.8,148.0,142.0,140.1,138.6,135.0,134.9,134.3,134.1,128.4,127.3,125.6,123.4,119.4,47.9,43.4,40.4,15.6；MS(ES＋)m/z 484.4(M＋1)。
實例31.5
合成5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例31中所述之程序，視需要進行變更以用2－(胺基甲基)－5－甲基吡嗪替換3－(胺基甲基)吡啶來與5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸反應，得到產率為76%之無色固體狀標題化合物：mp 189－191℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.52(s,1H),8.40(s,1H),7.72(s,1H),7.41－7.34(m,2H),7.07－6.99(m,2H),6.98(t,J ＝4.7 Hz,1H),6.92(s,1H),4.96(s,2H),4.71(d,J ＝4.7 Hz,2H),2.56(s,3H),2.53(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6(d,J C－F ＝246.9 Hz),162.4,152.7,150.4,148.4,143.4,142.8,140.1,134.8,132.4,131.2(d,J C－F ＝3.2 Hz),130.3(d,J C－F ＝8.3 Hz),126.1,120.5,115.7(d,J C－F ＝21.7 Hz),49.0,42.3,21.2,16.0；MS(ES＋)m/z 439.2(M＋1)。
實例31.6
合成5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －(噁唑－2－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例31中所述之程序，視需要進行變更以用噁唑－2－基－甲胺鹽酸鹽替換3－(胺基甲基)吡啶來與5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸反應，得到產率為50%之無色固體狀標題化合物：mp 163－165℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.40－7.34(m,2H),7.08(s,1H),7.06－6.99(m,2H),6.91(s,1H),6.64(br s,1H),4.96(s,2H),4.72(d,J ＝5.2 Hz,2H),2.53(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6(d,J C－F ＝247.0 Hz),162.3,150.4,140.6,139.3,135.0,132.3,131.2(d,J C－F ＝3.3 Hz),130.3(d,J C－F ＝8.3 Hz),127.1,125.4,120.4,115.7(d,J C－F ＝21.6 Hz),48.9,37.3,16.0；MS(ES＋)m/z 414.1(M＋1)。
實例31.7
合成5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －((1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例31中所述之程序，視需要進行變更以用(1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲胺替換3－(胺基甲基)吡啶來與5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸反應，得到產率為80%之無色固體狀標題化合物：mp 168－170℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.71(s,1H),7.44(s,1H),7.39(s,1H),7.40－7.33(m,2H),7.06－6.98(m,2H),6.86(s,1H),6.02(t,J ＝5.0 Hz,1H),4.95(s,2H),4.41(d,J ＝5.0 Hz,2H),3.87(s,3H),2.48(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6(d,J C－F ＝247.1 Hz),162.2,150.4,140.0,138.7,134.3,132.3,131.2(d,J C－F ＝3.3 Hz),130.3(d,J C－F ＝8.3 Hz),129.5,125.9,120.2,118.1,115.7(d,J C－F ＝21.7 Hz),48.9,38.9,34.4,15.9；MS(ES＋)m/z 427.1(M＋1)。
實例31.8
合成5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基－N －((2－甲基噻唑－4－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例31中所述之程序，視需要進行變更以用1－(2－甲基－1,3－噻唑－4－基)甲胺二鹽酸鹽替換3－(胺基甲基)吡啶來與5－(1－(4－氟苄基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸反應，得到產率為80%之無色固體狀標題化合物：mp 148－150℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.71(s,1H),7.40－7.33(m,2H),7.07－6.99(m,2H),7.03(s,1H),6.89(s,1H),6.50(t,J ＝4.9 Hz,1H),4.96(s,2H),4.62(d,J ＝4.9 Hz,2H),2.69(s,3H),2.50(s,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ 166.7,162.6(d,J C－F ＝247.1 Hz),162.2,151.8,150.4,140.0,134.5,132.4,131.2(d,J C－F ＝3.3 Hz),130.3(d,J C－F ＝8.3 Hz),126.1,120.4,115.7(d,J C－F ＝21.7 Hz),115.0,48.9,40.0,19.1,16.0；MS(ES＋)m/z 444.1(M＋1)。
實例32
合成2－(3－((5－氯苯并[b]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
向2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸(0.55 g，1.35 mmol)於無水N,N －二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加1－羥基苯并三唑(0.22 g，1.62 mmol)、N －(3－二甲胺基丙基)－N' －乙基碳化二醯亞胺(0.31 g，1.62 mmol)、二異丙基乙胺(0.85 mL，4.87 mmol)及3－(胺基甲基)吡啶(0.17 mL，1.62 mmol)。在環境溫度下將所得溶液攪拌16小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，以飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以己烷中之55－75%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為45%之無色固體狀標題化合物(0.30 g)：mp 185－187℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.61(s,1H),8.54(d,J ＝6.0 Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J ＝6.0 Hz,1H),7.70(d,J ＝9.0 Hz,1H),7.45(s,1H),7.36－7.28(m,2H),6.09(br s,1H),4.70(s,2H),4.60(d,J ＝3.0 Hz,2H),4.06(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.47(t,J ＝6.0 Hz,2H),2.61(s,3H)；MS(ES＋)m/z 498.1(M＋1)。
實例32.1
合成2－(3－(異喹啉－1－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(異喹啉－1－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)－吡啶反應，得到產率為43%之無色固體狀標題化合物：mp 151－153℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,1H),8.53(d,J ＝3.0 Hz,1H),8.45(d,J ＝6.0 Hz,1H),8.33(d,J ＝9.0 Hz,1H),7.86(d,J ＝6.0 Hz,1H),7.74－7.63(m,4H),7.31－7.28(m,1H),6.06(br s,1H),5.12(s,2H),4.59(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.08(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.61(t,J ＝6.0 Hz,2H),2.61(s,3H)；MS(ES＋)m/z 459.3(M＋1)。
實例32.2
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(喹啉－8－基甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(喹啉－8－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為44%之無色固體狀標題化合物：mp 225－228℃(甲醇)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.98－8.96(m,1H),8.59－8.53(m,2H),8.46－8.39(m,2H),7.96－7.93(m,1H),7.72－7.70(m,2H),7.63－7.58(m,2H),7.38－7.33(m,1H),5.09(s,2H),4.40(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.07－4.01(m,2H),3.63－3.58(m,2H),2.48(s,3H)；MS(ES＋)m/z 459.3(M＋1)。
實例32.3
合成4－甲基－2－(3－((5－甲基異噁唑－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(3－((5－甲基異噁唑－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為57%之無色固體狀標題化合物：mp 185－188℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59－8.58(m,1H),8.51(d,J ＝4.7 Hz,1H),7.69(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.29－7.25(m,1H),6.22－6.19(m,1H),5.98(s,1H),4.58(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.49(s,2H),4.12－4.06(m,2H),3.61－3.55(m,2H),2.60(s,3H),2.40(s,3H)；MS(ES＋)m/z 413.2(M＋1)。
實例32.4
合成4－甲基－2－(3－((3－甲基－5－苯基異噁唑－4－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(3－((3－甲基－5－苯基異噁唑－4－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為50%之無色固體狀標題化合物：mp 109－111℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,1H),8.53－8.51(m,1H),7.74－7.70(m,1H),7.58－7.54(m,2H),7.47－7.42(m,3H),7.32－7.28(m,1H),6.13(br s,1H),4.58(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.45(s,2H),3.91－3.85(m,2H),3.19－3.14(m,2H),2.58(s,3H),2.51(s,3H)；MS(ES＋)m/z 489.3(M＋1)。
實例32.5
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－((5－苯基噁唑－4－基)甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－((5－苯基噁唑－4－基)甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)－吡啶反應，得到產率為13%之無色固體狀標題化合物：mp 78－81℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,1H),8.54(d,J ＝4.8 Hz,1H),7.89(s,1H),7.72－7.69(m,3H),7.50－7.36(m,3H),7.30－7.27(m,1H),6.04－6.00(m,1H),4.68(s,2H),4.58(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.11－4.05(m,2H),3.73－3.67(m,2H),2.62(s,3H)；MS(ES＋)m/z 475.2(M＋1)。
實例32.6
合成2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噁二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噁二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為34%之無色固體狀標題化合物：mp 110－112℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.60(s,1H),8.54－8.52(m,1H),7.85(d,J ＝9.0 Hz,1H),7.72－7.69(m,2H),7.39－7.35(m,1H),7.30－7.28(m,1H),6.14(br s,1H),4.60(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.57(s,2H),4.15(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.56(t,J ＝6.0 Hz,2H),2.62(s,3H)；MS(ES＋)m/z 450.2(M＋1)。
實例32.7
合成2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噻二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(苯并[c ][1,2,5]噻二唑－5－基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為44%之無色固體狀標題化合物：mp 105－107℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57(s,1H),8.50－8.48(m,1H),7.96－7.93(m,1H),7.71－7.68(m,1H),7.57－7.55(m,2H),7.29－7.24(m,1H),6.18(br s,1H),4.96(s,2H),4.57(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.09－4.04(m,2H),3.68－3.62(m,2H),2.58(s,3H)；MS(ES＋)m/z 466.2(M＋1)。
實例32.8
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－2－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為12%之無色固體狀標題化合物：mp 58－61℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.56－8.48(m,3H),7.69－7.64(m,2H),7.31－7.18(m,3H),6.21(br s,1H),4.58(s,2H),4.56(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.09(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.62(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.59(s,3H)；MS(ES＋)m/z 409.2(M＋1)。
實例32.9
合成N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－3－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－3－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與苄胺反應，得到產率為13%之無色固體狀標題化合物：mp 110－113℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58－8.56(m,2H),7.67(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.33－7.28(m,6H),6.02(br s,1H),4.57(d,J ＝5.6 Hz,2H),4.49(s,2H),4.11－4.06(m,2H),3.51－3.45(m,2H),2.61(s,3H)；MS(ES＋)m/z 408.2(M＋1)。
實例32.10
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與(5－甲基吡嗪－2－基)甲胺反應，得到產率為38%之無色固體狀標題化合物：mp 191－193℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.52(s,1H),8.40(s,1H),7.30－7.27(m,2H),7.07－7.02(m,2H),6.76(br s,1H),4.70(d,J ＝3.0 Hz,2H),4.47(s,2H),4.09(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.46(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.63(s,3H),2.57(s,3H)；MS(ES＋)m/z 441.2(M＋1)。
實例32.11
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(噁唑－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與噁唑－2－基甲胺反應，得到產率為32%之無色固體狀標題化合物：mp 187－189℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.65(s,1H),7.30－7.27(m,2H),7.09－7.02(m,3H),6.35(br s,1H),4.70(d,J ＝3.0 Hz,2H),4.47(s,2H),4.10(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.46(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.64(s,3H)；MS(ES＋)m/z 416.2(M＋1)。
實例32.12
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －((2－甲基噻唑－5－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與(2－甲基噻唑－5－基)甲胺反應，得到產率為45%之無色固體狀標題化合物：mp 213－215℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.25(m,2H),7.07－7.01(m,3H),6.29(br s,1H),4.62(d,J ＝5.3 Hz,2H),4.46(s,2H),4.10－4.05(m,2H),3.48－3.43(m,2H),2.71(s,3H),2.61(s,3H)；MS(ES＋)m/z 446.1(M＋1)。
實例32.13
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －((1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與(1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲胺反應，得到產率為44%之無色固體狀標題化合物：mp 173－175℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.29(t,J ＝6.0 Hz,1H),7.57(s,1H),7.38－7.32(m,3H),7.23－7.17(m,2H),4.42(s,2H),4.18(d,J ＝6.0 Hz,2H),3.99(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.78(s,3H),3.45(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.45(s,3H)；MS(ES＋)m/z 429.2(M＋1)。
實例32.14
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(嘧啶－4－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與嘧啶－4－基甲胺反應，得到產率為71%之無色固體狀標題化合物：mp 175－176℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.18(s,1H),8.69(d,J ＝6.0 Hz,1H),7.35－7.25(m,3H),7.07－7.02(m,2H),6.94(br s,1H),4.70(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.47(s,2H),4.10(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.47(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.64(s,3H)；MS(ES＋)m/z 427.2(M＋1)。
實例32.15
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(噠嗪－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與噠嗪－3－基甲胺反應，得到產率為52%之無色固體狀標題化合物：mp 222－225℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 9.15(dd,J ＝4.8,1.6 Hz,1H),8.67(t,J ＝5.7 Hz,1H),7.71－7.66(m,1H),7.62－7.59(m,1H),7.40－7.35(m,2H),7.24－7.18(m,2H),4.69(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.44(s,2H),4.05－4.00(m,2H),3.50－3.45(m,2H),2.50(s,3H)；MS(ES＋)m/z 427.2(M＋1)。
實例32.16
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(嘧啶－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與嘧啶－2－基甲胺反應，得到產率為70%之無色固體狀標題化合物：mp 205－207℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.76(d,J ＝4.8 Hz,2H),8.42－8.38(m,1H),7.41－7.7.34(m,3H),7.23－7.17(m,2H),4.58(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.43(s,2H),4.04－3.99(m,2H),3.49－3.43(m,2H),2.50(s,3H)；MS(ES＋)m/z 427.2(M＋1)。
實例32.17
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡嗪－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與吡嗪－2－基甲胺反應，得到產率為42%之無色固體狀標題化合物：mp 185－187℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.65(s,1H),8.53－8.51(m,2H),7.30－7.25(m,2H),7.07－7.01(m,2H),6.83(br s,1H),4.76(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.46(s,2H),4.09(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.46(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.63(s,3H)；MS(ES＋)m/z 427.2(M＋1)。
實例32.18
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與氯化銨反應，得到產率為43%之無色固體狀標題化合物：mp 201－203℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.38－7.31(m,4H),7.23－7.17(m,2H),4.42(s,2H),3.99(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.45(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.46(s,3H)；MS(ES＋)m/z 335.1(M＋1)。
實例32.19
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N ,4－二甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與甲胺反應，得到產率為41%之無色固體狀標題化合物：mp 225－227℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.25(m,2H),7.07－7.01(m,2H),5.66(br s,1H),4.46(s,2H),4.08(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.45(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.94(d,J ＝3.0 Hz,3H),2.60(s,3H)；MS(ES＋)m/z 349.2(M＋1)。
實例32.20
合成2－(3－(2－(1H －吲哚－3－基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(2－(1H －吲哚－3－基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為36%之無色固體狀標題化合物：mp 198－201℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.60－8.52(m,2H),8.27(s,1H),7.71(d,J ＝7.6 Hz,1H),7.60(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.31－7.06(m,5H),6.26－6.23(m,1H),4.56(d,J ＝5.4 Hz,2H),3.99(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.67(t,J ＝6.8 Hz,2H),3.48(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.05(t,J ＝6.9 Hz,2H),2.60(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.7,155.4,153.7,149.0,148.9,148.6,136.3,135.9,127.2,122.2,121.9,119.5,118.4,116.6,112.3,111.3,44.2,42.5,42.1,41.3,23.5,17.3；MS(ES＋)m/z 341.2(M＋1)；MS(ES＋)m/z 461.3(M＋1)。
實例32.21
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與吡啶－2－基甲胺反應，得到產率為54%之無色固體狀標題化合物：mp 183－185℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.60－8.56(m,2H),7.85－7.80(m,1H),7.45－7.23(m,6H),4.55(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.49(s,2H),4.07(t,J ＝9.0 Hz,2H),3,52(t,J ＝9.0 Hz,2H)2.55(s,3H)；MS(ES＋)m/z 426.2(M＋1)。
實例32.22
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－N,N ,4－三甲基噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與二甲胺鹽酸鹽反應，得到產率為34%之無色固體狀標題化合物：mp 162－164℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.29－7.25(m,2H),7.06－7.01(m,2H),4.45(s,2H),4.06(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.45(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.07(s,6H),2.34(s,3H)；MS(ES＋)m/z 363.3(M＋1)。
實例32.23
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－4－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與吡啶－4－基甲胺反應，得到產率為60%之無色固體狀標題化合物：mp 146－149℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.51(d,J ＝6.0 Hz,2H),7.29－7.24(m,4H),7.07－7.01(m,2H),6.21(br s,1H),4.59(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.45(s,2H),4.08(t,J ＝9.0 Hz,2H),3.46(t,J ＝9.0 Hz,2H),2.61(s,3H)；MS(ES＋)m/z 426.3(M＋1)。
實例32.24
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基－N －(吡啶－2－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為64%之無色固體狀標題化合物：mp 148－151℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.54(d,J ＝4.9 Hz,1H),7.70－7.64(m,1H),7.31－7.23(m,1H),7.21－7.18(m,1H),7.11－7.09(m,1H),4.69(d,J ＝4.9 Hz,2H),4.15－4.09(m,2H),3.73－3.67(m,2H),3.19(d,J ＝7.1 Hz,2H),2.64(s,3H),1.00－0.91(m,1H),0.60－0.54(m,2H),0.27－0.22(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 162.6,157.8,155.9,155.2,152.4,148.8,136.8,122.4,122.0,117.8,48.6,44.6,42.3,42.1,17.2,8.9,3.4；MS(ES＋)m/z 372.3(M＋1)。
實例32.25
合成2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為15%之無色固體狀標題化合物：mp 48－50℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.60－8.54(m,2H),7.70(d,J ＝7.6Hz,1H),7.31－7.25(m,3H),7.04－6.99(m,2H),6.05－6.01(m,1H),4.59－4.57(m,4H),4.17(t,J ＝5.8 Hz,2H),3.32(t,J ＝5.8 Hz,2H),2.62(s,3H),2.11－2.04(m,2H)；MS(ES＋)m/z 440.2(M＋1)。
實例32.26
合成2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例32中所述之程序，視需要進行變更以用2－(3－(環丙基甲基)－2－側氧基四氫嘧啶－1(2H)－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸替換2－(3－((5－氯苯并[b ]噻吩－3－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸來與吡啶－3－基甲胺反應，得到產率為22%之無色固體狀標題化合物：mp 142－145℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57(s,1H),8.52－8.51(m,1H),7.68－7.65(m,1H),7.28－7.23(m,1H),6.07(m,1H),4.56(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.15(t,J ＝5.9 Hz,2H),3.48(t,J ＝5.9 Hz,2H),3.31(d,J ＝7.0 Hz,2H),2.61(s,3H),2.16－2.o9(m,2H),1.05－0.98(m,1H),0.55－0.49(m,2H),0.28－0.23(m,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.0,159.2,152.9,152.7,149.0,148.6,135.6,133.9,123.6,117.6,52.8,45.6,45.5,41.2,21.3,17.3,9.3,3.4；MS(ES＋)m/z 386.2(M＋1)。
實例33
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－4－基甲基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
向4－甲基－2－(2－側氧基－3－(吡啶－4－基甲基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸(0.67 g，2.12 mmol)於無水N,N －二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加苯并三唑－1－基氧基－參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(0.94 g，2.12 mmol)、二異丙基乙胺(1.12 mL，6.35 mmol)及3－(胺基甲基)吡啶(0.22 mL，2.12 mmol)。在環境溫度下將所得溶液攪拌24小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，以飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥所分離之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯中之10－20%甲醇作為溶離劑溶離來純化殘餘物以得到無色固體狀標題化合物(10%，0.092 g)：mp 233－235℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57－8.49(m,4H),7.67(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.26－7.17(m,3H),6.36(br s,1H),4.56(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.45(s,2H),4.12－4.07(m,2H),3.50－3.45(m,2H),2.58(s,3H)；MS(ES＋)m/z 409.2(M＋1)。
實例34
合成N －苄基－2－(3－(4－氟苯甲醯基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲醯胺
向N －苄基－4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醯胺(0.30 g，0.95 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加氫化鈉(於礦物油中60%，0.38 g，0.95 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。向所得溶液中添加4－氟苯甲醯氯(0.11 mL，0.95 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌16小時且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中且以水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以己烷中之60－80%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為23%之標題化合物(0.10 g，23%)：mp 130－132℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.66－7.61(m,2H),7.29－7.23(m,5H),7.10－7.04(m,2H),5.86(br s,1H),4.49(d,J ＝5.5 Hz,2H),4.21－4.15(m,4H),2.60(s,3H),MS(ES＋)m/z 439.2(M＋1)。
實例35
合成1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮
向5－乙醯基－2－胺基－4－甲基噻唑(5.50 g，35.20 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中添加三乙胺(15.0 mL，107.6 mmol)及異氰酸2－氯乙酯(3.90 mL，45.70 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌18小時，且隨後加熱至回流歷時27小時。在真空中移除溶劑，且以水(200 mL)及乙酸乙酯/己烷(1/1，50 mL)洗滌殘餘物以得到產率為99%之標題化合物(7.9 g)：MS(ES＋)m/z 226.1(M＋1)。
實例36
合成(E )－1－(5－(3－(二甲胺基)丙烯醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮
向1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)－咪唑啶－2－酮(1.00 g，2.60 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加N,N －二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.45 mL，3.17 mmol)。在110℃下將反應混合物加熱18小時。在真空中移除溶劑且以水洗滌殘餘物以得到產率為98%之標題化合物(1.12 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.70(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.58(d,J ＝12.0 Hz,1H),5.28(d,J ＝12.0 Hz,1H),4.50(s,2H),4.01－3.95(m,2H),3.48－3.43(m,2H),3.08(s,3H),2.81(s,3H),2.48(s,3H)；MS(ES＋)m/z 439.1(M＋1)。
實例37
合成(E )－1－(5－(3－(二甲胺基)丁－2－烯醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮
向1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)－咪唑啶－2－酮(1.00 g，2.60 mmol)於N,N －二甲基乙醯胺(10 mL)中之溶液中添加N,N －二甲基乙醯胺二甲基縮醛(1.0 mL，6.15 mmol)。在110℃將反應混合物加熱20小時。在真空中移除溶劑且以水洗滌殘餘物以得到產率為90%之無色固體狀標題化合物(1.07 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.70(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.1 Hz,2H),5.23(s,1H),4.49(s,2H),3.99－3.91(m,2H),3.48－3.40(m,2H),2.98(s,6H),2.49－2.43(m,6H)；MS(ES＋)m/z 453.1(M＋1)。
實例38
合成1－(4－甲基－5－(1H －吡唑－3－基)噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)－苄基)咪唑啶－2－酮
向(E )－1－(5－(3－(二甲胺基)丙烯醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮(0.44 g，1.00 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加單水合肼(0.12 mL，1.58 mmol)。將反應混合物加熱至回流歷時3小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為72%之無色固體狀標題化合物(0.30 g)：mp 212－213℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 & CD3 OD)δ 7.54－7.20(m,5H),6.24(s,1H),4.39(s,2H),3.98－3.89(m,2H),3.35－3.30(m,2H),2.27(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 & CD3 OD)δ 156.9,155.8,139.8,130.2,129.8,129.3,128.2,125.6,125.5,122.0,103.8,47.2,41.9,41.8,15.7；MS(ES＋)m/z 408.1(M＋1)。
實例38.1
合成1－(5－(異噁唑－5－基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)－咪唑啶－2－酮
遵循如實例38中所述之程序，視需要進行變更以用鹽酸胲替換單水合肼來與(E )－1－(5－(3－(二甲胺基)丙烯醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮反應，得到產率為76%之無色固體狀標題化合物：mp 153－154℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.23(d,J ＝1.8 Hz,1H),7.67(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.43(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.23(d,J ＝1.8 Hz,1H),4.53(s,2H),4.17－4.04(m,2H),3.54－3.41(m,2H),2.53(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.2,158.4,155.5,150.5,148.1,139.7,128.5,125.9,125.8,122.1,111.8,99.4,47.6,42.1,41.9,17.1；MS(ES＋)m/z 409.1(M＋1)。
實例38.2
合成1－(4－甲基－5－(5－甲基－1H －吡唑－3－基)噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮
遵循如實例38中所述之程序，視需要進行變更以用(E )－1－(5－(3－(二甲胺基)丁－2－烯醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮替換(E )－1－(5－(3－(二甲胺基)丙烯醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮來與單水合肼反應，得到產率為67%之無色固體狀標題化合物：mp 238－239℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.53(d,J ＝7.8 Hz,2H),7.34(d,J ＝7.8 Hz,2H),6.08(s 1H),4.52(s,2H),4.04－3.99(m,2H),3.42－3.36(m,2H),2.36(s,3H),2.24(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 156.8,155.8,143.1,139.9,130.3,129.9,128.3,125.8,125.7,122.1,103.6,47.5,41.9,41.8,16.0,10.8.；MS(ES＋)m/z 422.1(M＋1)。
實例38.3
合成1－(4－甲基－5－(3－甲基異噁唑－5－基)噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮
遵循如實例38中所述之程序，視需要進行變更以用(E )－1－(5－(3－(二甲胺基)丁－2－烯醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮替換(E )－1－(5－(3－(二甲胺基)丙烯醯基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮來與鹽酸胲反應，得到產率為53%之無色固體狀標題化合物：mp 201－203℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.59(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.41(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.07(s,1H),4.54(s,2H),4.12－4.06(m,2H),3.50－3.44(m,2H),2.51(s,3H),2.24(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.4,160.8,158.2,155.5,147.8,139.8,130.5,128.5,125.9,122.1,112.0,101.0,47.6,42.0,41.9,17.0,11.4；MS(ES＋)m/z 423.1(M＋1)。
實例39
合成1－(4－甲基－5－(1H －吡唑－5－基)噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮
向1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮(0.43 g，1.00 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加N,N －二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.20 mL，1.50 mmol)。在110℃下將反應混合物加熱20小時，且添加單水合肼(0.25 mL，5.14 mmol)。在110℃下將反應混合物再加熱10分鐘，隨後冷卻至環境溫度，以乙酸乙酯稀釋且以水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為54%之無色固體狀標題化合物(0.26 g)：mp 156－157℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.45－7.22(m,4H),4.50(s,2H),4.15－4.01(m,2H),3.69－3.32(m,6H),2.60(s,3H),2.40(s,3H),1.71－1.20(m,6H)；MS(ES＋)m/z 427.1(M＋1)。
實例40
合成1－(4－甲基－5－(3－甲基－1H －吡唑－5－基)噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮
向1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮(0.43 g，1.00 mmol)於N,N －二甲基乙醯胺(5 mL)中之溶液中添加N,N －二甲基乙醯胺二甲基縮醛(0.5 mL，3.40 mmol)。在110℃下將反應混合物加熱24小時，且添加單水合肼(0.30 mL，6.18 mmol)。在110℃下將反應混合物再加熱10分鐘，隨後冷卻至環境溫度，以乙酸乙酯稀釋且以水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為46%之無色固體狀標題化合物(0.25 g)：mp 182－183℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.38－7.30(m,4H),6.16(s,1H),4.49(s,2H),4.10－4.04(m,2H),3.68(br s,2H),3.46－3.31(m,4H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),1.56－1.49(m,6H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 169.9,156.6,155.8,143.6,137.3,136.1,128.2,127.4,104.2,48.7,47.7,41.8,26.5,25.6,24.5,21.1,16.5；MS(ES＋)m/z 465.2(M＋1)。
實例40.1
合成1－(4－氟苄基)－3－(4－甲基－5－(5－甲基－1H －吡唑－3－基)噻唑－2－基)咪唑啶－2－酮
遵循如實例40中所述之程序，視需要進行變更以用1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－氟苄基)咪唑啶－2－酮替換1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮來與N,N －二甲基乙醯胺二甲基縮醛反應且進一步與單水合肼反應，得到產率為46%之無色固體狀標題化合物：mp 218－221℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.28－7.23(m,2H),7.05－6.97(m,2H),6.15(s,lH),4.44(s,2H),4.09－4.02(m,2H),3.43－3.38(m,2H),2.52(s,3H),2.24(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3)δ 164.1,160.8,156.5,155.7,143.4,131.7,130.1,129.9,115.8,115.6,103.7,47.3,42.0,41.7,16.5,11.4；MS(ES＋)m/z 372.2(M＋1)。
實例40.2
合成N －甲基－4－((3－(4－甲基－5－(3－甲基－1H －吡唑－5－基)噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲醯胺
遵循如實例40中所述之程序，視需要進行變更以用4－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)－N －甲基苯甲醯胺替換1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮來與N,N －二甲基乙醯胺二甲基縮醛反應且進一步與單水合肼反應，得到產率為80%之無色固體狀標題化合物：mp 236－238℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.40(d,J ＝4.2 Hz,1H),7.79(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.35(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.16(s,1H),4.44(s,2H),4.03－3.93(m,2H),3.45－3.40(m,2H),2.67(d,J ＝4.2 Hz,3H),2.34(s,3H),2.22(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 166.7,155.8,144.0,142.3,140.1,134.1,128.0,127.8,102.7,102.6,47.1,42.4,42.3,42.2,26.7,16.9.；MS(ES＋)m/z 411.1(M＋1)。
實例40.3
合成N －甲基－3－((3－(4－甲基－5－(3－甲基－1H －吡唑－5－基)噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲醯胺
遵循如實例40中所述之程序，視需要進行變更以用3－((3－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)－N －甲基苯甲醯胺替換1－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(哌啶－1－羰基)苄基)咪唑啶－2－酮來與N,N －二甲基乙醯胺二甲基縮醛反應且進一步與單水合肼反應，得到產率為54%之無色固體狀標題化合物：mp 259－261℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.73－7.62(m,2H),7.42－7.34(m,2H),6.32(br s,1H),4.51(s,2H),4.13－4.04(m,2H),3.49－3.41(m,2H),2.97(d,J ＝4.8 Hz,3H),2.60(s,3H),2.45(s,3H)；MS(ES＋)m/z 373.1(M＋1)。
實例41
合成1－(5－(羥甲基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮
向4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)－咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯(1.00 g，2.41 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(2.7 mL於四氫呋喃中之2.0 M溶液，5.4 mmol)及甲醇(0.10 mL，2.47 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌22小時且使用水中止反應。以氯仿萃取所得溶液且以水洗滌。將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，且藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為56%之標題化合物(0.51 g)：mp 153－154℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.59(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.40(d,J ＝8.1 Hz,2H),4.69(d,J ＝5.1 Hz,2H),4.52(s,2H),4.13－4.02(m,2H),3.45－3.40(m,2H),2.26(s,3H)；MS(ES＋)m/z 372.1(M＋1)。
實例42
合成4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醛
向1－(5－(羥甲基)－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮(0.40 g，1.07 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加Dess－Mertin高碘烷(0.60 g，1.40 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌6小時，且隨後以乙酸乙酯稀釋，以10%硫代硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液以得到產率為80%之標題化合物(0.32 g)：MS(ES＋)m/z 370.1(M＋1)。
實例43
合成1－(4－甲基－5－(噁唑－5－基)噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)－咪唑啶－2－酮
向4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲醛(0.32 g，0.86 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.30 g，2.17 mmol)及甲苯磺醯基甲基異氰化物(0.23 g，1.17 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌1 h，加熱至回流歷時1 h，且隨後冷卻至環境溫度。以乙酸乙酯稀釋混合物，以水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機溶液，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為47%之無色固體狀標題化合物(0.32 g)：mp 160－162℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.85(s,1H),7.59(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.40(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.07(s,1H),4.53(s,2H),4.12－4.06(m,2H),3.49－3.44(m,2H),2.43(s,3H)；1 H NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 157.5,155.6,149.8,145.4,145.1,139.8,130.5,128.5,125.9,122.4,122.1,111.7,47.6,42.1,42.0,16.7；MS(ES＋)m/z 409.1(M＋1)。
實例44
合成1－(4－甲基－5－(3－甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－2－酮
向4－甲基－2－(2－側氧基－3－(4－(三氟甲基)苄基)咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸(0.39 g，1.00 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加1,1'－羰基二咪唑(0.24 g，1.50 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌10分鐘，且添加N －羥基乙脒(0.08 g，1.1 mmol)。在環境溫度下持續攪拌6小時，且添加另一份N －羥基乙脒(0.08 g，1.1 mmol)。將反應混合物在110℃下加熱23小時且冷卻至環境溫度，以乙酸乙酯稀釋且以水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機溶液，且過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為15%之標題化合物(0.06 g)：mp 163－164℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.60(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.41(d,J ＝8.1 Hz,2H),4.55(s,2H),4.15－4.09(m,2H),3.51－3.45(m,2H),2.68(s,3H),2.41(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 170.8,167.3,160.5,155.3,154.5,139.6,128.5,125.9,125.8,122.1,109.0,47.6,42.1,41.9,17.5,11.6；MS(ES＋)m/z 424.1(M＋1)。
實例45
合成1－(5－溴－4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)－苄基)咪唑啶－2－酮
向1－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－(三氟甲基)苄基)－咪唑啶－2－酮(1.40 g，4.10 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加N－溴丁二醯亞胺(0.73 g，4.10 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1 h，使用10%硫代硫酸鈉溶液(10 mL)中止反應，以乙酸乙酯(200 mL)稀釋，以水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機溶液，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率為69%之無色固體狀標題化合物(1.20 g)：mp 107－108℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.59(d,J ＝7.8 Hz,2H),7.39(d,J ＝7.8 Hz,2H),4.51(s,2H),4.08－3.99(m,2H),3.47－3.41(m,2H),2.25(s,3H)；MS(ES＋)m/z 420.1(M＋1),422.1(M＋1)。
實例46
合成甲烷磺酸2－(4－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻唑－2－基)－5－側氧基－4,5－二氫－1H －1,2,4－三唑－1－基)乙酯
在0℃下向2－(1－(2－羥乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺(0.20 g，0.56 mmol)及三乙胺(0.15 mL，1.11 mmol)於無水四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.08 g，0.67 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌3小時，以乙酸乙酯(15 mL)稀釋且以水及鹽水洗滌。將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到產率為70%之黃色固體狀標題化合物(0.17 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.60(s,1H),8.55－8.51(m,1H),8.31(s,1H),7.72－7.66(m,1H),7.31－7.25(m,1H),6.26(t,J ＝5.8 Hz,1H),4.60(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.54(t,J ＝5.1 Hz,2H),4.19(t,J ＝5.1 Hz,2H),3.02(s,3H),2.65(s,3H)；MS(ES＋)m/z 439.2(M＋1)。
實例47
合成2－(1－(2－(4－氟苄胺基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
在回流下將甲烷磺酸2－(4－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻唑－2－基)－5－側氧基－4,5－二氫－1H －1,2,4－三唑－1－基)乙酯(0.10 g，0.23 mmol)及(4－氟苯基)甲胺(0.09 g，0.69 mmol)於無水甲醇(5 mL)中之溶液加熱6小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析以乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為66%之白色固體狀標題化合物(0.07 g)：mp 106－107℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(br s,1H),8.56－8.47(m,1H),8.25(s,1H),7.73－7.65(m,1H),7.32－7.18(m,3H),7.00－6.89(m,2H),6.44(t,J ＝5.8 Hz,1H),4.59(d,J ＝5.8 Hz,2H),3.98(t,J ＝5.8 Hz,2H),3.77(s,2H),3.00(t,J ＝5.8 Hz,2H),2.64(s,3H)；MS(ES＋)m/z 468.2(M＋1)。
實例47.1
合成2－(1－(2－(4－氟苯胺基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
遵循如實例47中所述之程序，視需要進行變更以用4－氟苯胺替換(4－氟苯基)甲胺來與甲烷磺酸2－(4－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻唑－2－基)－5－側氧基－4,5－二氫－1H －1,2,4－三唑－1－基)乙酯反應，得到產率為66%之無色固體狀標題化合物：mp 163－164℃(乙酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.56(br s,1H),8.51－8.41(m,1H),8.22(s,1H),7.71－7.62(m,1H),7.23－7.19(m,1H),6.91－6.75(m,3H),6.54－6.47(m,2H),4.57(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.09－3.92(m,3H),3.53－3.39(m,2H),2.61(s,3H)；MS(ES＋)m/z 454.1(M＋1)。
實例48
合成4－氟苄基胺基甲酸2－(4－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻唑－2－基)－5－側氧基－4,5－二氫－1H －1,2,4－三唑－1－基)乙酯
向甲烷磺酸2－(4－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻唑－2－基)－5－側氧基－4,5－二氫－1H －1,2,4－三唑－1－基)乙酯(0.40 g，0.91 mmol)於無水四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.32 g，2.28 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌1分鐘，接著添加(4－氟苯基)甲胺(0.10 mL，0.91 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌17小時，且隨後分溶於乙酸乙酯與鹽水之間。分離有機層，以鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為77%之白色固體狀標題化合物(0.36 g)：mp 149－150℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(br s,1H),8.49(br s,1H),8.22(s,1H),7.72－7.64(m,1H),7.31－7.14(m,3H),7.00－6.89(m,2H),6.54(t,J ＝5.8 Hz,1H),5.33(t,J ＝5.9 Hz,1H),4.59(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.38(t,J ＝5.1 Hz,2H),4.25(d,J ＝5.9 Hz,2H),4.06(t,J ＝5.1 Hz,2H),2.62(s,3H)；MS(ES＋)m/z 512.4(M＋1)。
實例49
合成2－(1－(2－(4－氟苄氧基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
在0℃下向2－(1－(2－羥乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺(0.11 g，0.31 mmol)於無水四氫呋喃中之溶液中添加氫化鈉(於礦物油中60%，0.015 g，0.35 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著添加1－(溴甲基)－4－氟苯(0.04 mL，0.31 mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌17小時，以乙酸乙酯稀釋且以水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機溶液，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為46%之白色固體狀標題化合物(0.06 g)：mp 235－236℃(乙酸乙酯)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 9.14(br s,1H),9.11－9.06(m,1H),8.95(t,J ＝5.5 Hz,1H),8.73(s,1H),8.56－8.48(m,1H),8.15－8.08(m,1H),7.65－7.56(m,2H),7.32－7.22(m,2H),5.81(s,2H),4.57(d,J ＝5.5 Hz,2H),3.79(t,J ＝5.4 Hz,2H),3.64(t,J ＝5.4 Hz,2H),2.54(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.0,161.4,152.6,152.1,150.6,145.1,143.8,143.7,141.1,131.9,131.9,131.0,128.7,121.9,116.6,62.9,58.6,48.3,40.7,17.5；MS(ES＋)m/z 469.2(M＋1)。
實例50
合成5－(3－(2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯
在氮氣氛下向3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯(0.85 g，3.33 mmol)於無水N,N －二甲基甲醯胺(8 mL)中之攪拌懸浮液中一次性添加氫化鈉(於礦物油中60%，0.16 g，4.00 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌1 h，且隨後添加(2－溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.86 mL，4.01 mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h，且隨後分溶於乙酸乙酯(100 mL)、水(35 mL)與鹽水(35 mL)之間。以乙酸乙酯(100 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥所組合之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以己烷中之0－30%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為79%之無色固體狀標題化合物(1.09 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.13(s,1H),4.26(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.85－3.69(m,6H),3.41(t,J ＝5.2 Hz,2H),2.49(s,3H),1.33(t,J ＝7.1 Hz,3H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)；MS(ES＋)m/z 413.4(M＋1)。
實例50.1
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－側氧基－2－苯乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例50中所述之程序，視需要進行變更以用2－溴苯乙酮替換(2－溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷來與3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為39%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.95(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.60－7.56(m,1H),7.52－7.44(m,2H),6.18(s,1H),4.73(s,2H),4.24(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.94－3.86(m,2H),3.76－3.68(m,2H),2.48(s,3H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 373.2(M＋1)。
實例50.2
合成5－(3－(4－氰基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例50中所述之程序，視需要進行變更以用4－(氯甲基)苯甲腈替換(2－溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷來與3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為86%之乳膏固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.66(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.43(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.18(s,1H),4.53(s,2H),4.28(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.89－3.81(m,2H),3.52－3.43(m,2H),2.50(s,3H),1.34(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 370.2(M＋1)。
實例50.3
合成5－(3－(4－(第三丁氧基羰基胺基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯
遵循如實例50中所述之程序，視需要進行變更以用4－(氯甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯替換(2－溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷來與3－甲基－5－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯反應，得到產率為80%之灰白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.34(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.22(d,J ＝8.2 Hz,2H),6.49(br s,1H),6.14(s,1H),4.41(s,2H),4.27(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.81－3.73(m,2H),3.45－3.37(m,2H),2.49(s,3H),1.51(s,9H),1.34(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 482.5(M＋23)。
實例51
合成5－(3－(2－羥乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯
在40℃下將乙酸(10 mL)中之5－(3－(2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(1.09 g，2.63 mmol)攪拌64 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯且隨後以二氯甲烷中之5%甲醇溶離來純化殘餘物以得到產率為78%之無色固體狀標題化合物(0.62 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.15(s,1H),4.27(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.89－3.82(m,4H),3.74－3.67(m,2H),3.49－3.44(m,2H),2.49(s,3H),2.34(t,J ＝5.3 Hz,1H),1.33(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 299.2(M＋1)。
實例52
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－(甲苯磺醯氧基)乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯
在0℃下向5－(3－(2－羥乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(0.61 g，2.04 mmol)於二氯甲烷(6 mL)及吡啶(0.25 mL)中之攪拌溶液中添加於二氯甲烷(1 mL)中之甲苯磺醯氯。使所得混合物升溫至環境溫度，攪拌18 h且以二氯甲烷(100 mL)稀釋。以10%鹽酸水溶液(2×50 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)依次洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以二氯甲烷中之0－10%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為56%之無色固體狀標題化合物(0.52 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.77(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.31(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.11(s,1H),4.31－4.20(m,4H),3.77－3.61(m,4H),3.54(t,J ＝4.8 Hz,2H),2.49(s,3H),2.36(s,3H),1.33(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 453.3(M＋1)。
實例53
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯
在70℃下將3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－(甲苯磺醯氧基)乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯(0.16 g，0.35 mmol)、苯酚(0.03 g，0.36 mmol)及碳酸鉀(0.05 g，0.35 mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌16 h，冷卻至環境溫度且分溶於乙酸乙酯(75 mL)與水(35 mL)之間。以鹽水(35 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以己烷中之0－40%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為72%之無色固體狀標題化合物(0.10 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.32－7.26(m,2H),7.00－6.94(m,1H),6.89(d,J ＝7.6 Hz,2H),6.14(s,1H),4.27(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.17(t,J ＝4.9 Hz,2H),3.81(br s,4H),3.72(t,J ＝4.9 Hz,2H),2.49(s,3H),1.33(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 375.2(M＋1)。
實例54
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸
在回流下將3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯(0.09 g，0.24 mmol)及1 N氫氧化鈉水溶液(1.5 mL，1.5 mmol)於乙醇(3 mL)中之混合物攪拌1 h，且隨後冷卻至0℃，且以10%鹽酸水溶液酸化至pH約2。以二氯甲烷(2×50 mL)萃取水層，且經硫酸鈉乾燥所組合之有機層，過濾且在真空中濃縮以得到產率為99%之無色固體狀標題化合物(0.08 g)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.33(br s,1H),7.29(dd,J ＝8.8,7.2 Hz,2H),6.99－6.93(m,3H),6.28(s,1H),4.13(t,J ＝5.3 Hz,2H),3.87－3.79(m,2H),3.72－3.64(m,2H),3.58(t,J ＝5.3 Hz,2H),2.39(s,3H)；MS(ES＋)m/z 347.3(M＋1)。
實例54.1
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－側氧基－2－苯乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸
遵循如實例54中所述之程序，視需要進行變更以用3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－側氧基－2－苯乙基)－咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)－噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為58%之黃色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.36(br s,1H),8.02(d,J ＝7.3 Hz,2H),7.74－7.67(m,1H),7.61－7.54(m,2H),6.34(s,1H),4.85(s,2H),3.97－3.88(m,2H),3.67－3.58(m,2H),2.41(s,3H)；MS(ES＋)m/z 345.3(M＋1)。
實例54.2
合成5－(3－(4－胺甲醯基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸
遵循如實例54中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氰基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)－噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為77%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 7.97(br s,1H),7.87(d,J ＝7.9 Hz,2H),7.36(d,J ＝7.9 Hz,2H),6.30(s,1H),4.45(s,2H),3.90－3.80(m,2H),3.54－3.42(m,4H),2.40(s,3H)；MS(ES＋)m/z 382.3(M＋23)。
實例54.3
合成5－(3－(4－(第三丁氧基羰基胺基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸
遵循如實例54中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－(第三丁氧基羰基胺基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)－噻吩－2－甲酸乙酯，得到產率為64%之淡粉紅色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 9.35(br s,1H),7.43(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.17(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.27(s,1H),4.31(s,2H),3.85－3.76(m,2H),3.45－3.36(m,2H),2.39(s,3H),1.46(s,9H)；MS(ES－)m/z 430.4(M－1)。
實例55
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
向N,N －二甲基甲醯胺(2 mL)中之3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸(0.08 g，0.23 mmol)、1－羥基苯并三唑(0.05 g，0.35 mmol)及1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺鹽酸鹽(0.07 g，0.35 mmol)中添加N,N －二異丙基乙胺(0.12 mL，0.70 mmol)，接著添加3－(胺基甲基)吡啶(0.02 mL，0.24 mmol)。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌18 h，且隨後以乙酸乙酯(75 mL)稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液(3×35 mL)及水(35 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以己烷中之乙酸乙酯濕磨殘餘物以得到產率為79%之無色固體狀標題化合物(0.08 g)：mp 78－80℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,1H),8.52(s,1H),7.69(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.32－7.23(m,3H),6.96(t,J ＝7.6 Hz,1H),6.88(d,J ＝7.6 Hz,2H),6.15(t,J ＝5.7 Hz,1H),6.08(s,1H),4.57(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.15(t,J ＝4.9 Hz,2H),3.80(br s,4H),3.69(t,J ＝4.9 Hz,2H),2.48(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.5,158.2,156.0,149.2,148.8,142.5,141.7,135.5,129.6,123.6,121.2,118.9,114.3,112.4,66.9,43.8,43.0,41.2,16.1；MS(ES＋)m/z 437.4(M＋1)。
實例55.1
合成3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－側氧基－2－苯乙基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－側氧基－2－苯乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為61%之乳膏固體狀標題化合物：mp 174－176℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(s,1H),8.48(d,J ＝4.4 Hz,1H),7.97－7.92(m,2H),7.67(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.64－7.57(m,1H),7.51－7.44(m,2H),7.23(dd,J ＝7.8,4.4 Hz,1H),6.24(t,J ＝5.7 Hz,1H),6.11(s,1H),4.72(s,2H),4.56(d,J ＝5.7 Hz,2H),3.93－3.85(m,2H),3.75－3.67(m,2H),2.48(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 193.8,163.5,156.2,149.2,148.7,142.4,141.6,135.5,134.6,134.2,134.0,128.9,127.9,123.5,112.6,50.0,43.0,42.7,41.1,16.1；MS(ES＋)m/z 435.4(M＋1)。
實例55.2
合成5－(3－(4－胺甲醯基苄基)－2－側氧基咪咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－胺甲醯基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為71%之乳膏固體狀標題化合物：mp 188℃(分解)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.53(s,1H),8.45(d,J ＝4.0 Hz,1H),8.31,(t,J ＝5.8 Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J ＝8.0 Hz,2H),7.71(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.42－7.32(m,4H),6.24(s,1H),4.44(s,2H),4.39(d,J ＝5.8 Hz,2H),3.84(t,J ＝7.8 Hz,2H),3.45(t,J ＝7.8 Hz,2H),2.37(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 167.5,162.9,155.5,148.8,147.8,140.0,139.0,135.4,135.0,133.4,127.7,127.4,123.3,119.9,112.0,46.8,42.5,41.5,15.7；MS(ES＋)m/z 450.4(M＋1)。
實例55.3
合成4－((3－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻吩－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－(第三丁氧基羰基胺基)苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與3－(胺基甲基)吡啶反應，得到產率為75%之米色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.60(s,1H),8.53(d,J ＝4.5 Hz,1H),7.70(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.33(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.27(dd,J ＝7.8,4.5 Hz,1H),7.21(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.51(br s,1H),6.08(br s,2H),4.58(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.40(s,2H),3.82－3.73(m,2H),3.45－3.37(m,2H),2.50(s,3H),1.51(s,9H)；MS(ES＋)m/z 522.5(M＋1)。
實例55.4
合成N －((1H －苯并[d ]咪唑－2－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(1H －苯并[d ]咪唑－2－基)甲胺二鹽酸鹽反應，得到產率為80%之無色固體狀標題化合物：mp 265－267℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 12.19(br s,1H),8.23(t,J ＝5.5 Hz,1H),7.54－7.46(m,2H),7.38－7.31(m,2H),7.24－7.10(m,4H),6.25(s,1H),4.60(d,J ＝5.5 Hz,2H),4.39(s,2H),3.87－3.78(m,2H),3.48－3.39(m,2H),2.42(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 163.1,159.9,155.5,152.5,142.9,139.2,132.9(d,J C－F ＝3.0 Hz),129.9(d,J C－F ＝8.2 Hz),121.3,120,0.115.3(d,J C－F ＝21.2 Hz),112.1,46.3,42.5,41.3,37.7,15.8；MS(ES＋)m/z 464.4(M＋1)。
實例55.5
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(噻吩－2－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與噻吩－2－基甲胺反應，得到產率為82%之無色固體狀標題化合物：mp 128－131℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.20(m,3H),7.06－6.93(m,4H),6.08(s,1H),6.01(t,J ＝5.4 Hz,1H),4.73(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.42(s,2H),3.82－3.74(m,2H),3.47－3.39(m,2H),2.49(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 163.1,162.4(d,J C－F ＝246.4 Hz),155.8,142.5,141.4,140.9,131.8(J C－F ＝3.1 Hz),130.0(J C－F ＝8.2 Hz),126.9,126.1,125.2,119.3,115.7(J C－F ＝21.5 Hz),112.4,47.4,42.7,41.4,38.5,16.1；MS(ES＋)m/z 452.3(M＋23)。
實例55.6
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((6－(三氟甲基)吡啶－3－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(6－(三氟甲基)吡啶－3－基)甲胺反應，得到產率為63%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.70(s,1H),7.89(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.65(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.30－7.23(m,2H),7.08－6.99(m,2H),6.20(t,J ＝5.8 Hz,1H),6.09(s,1H),4.65(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.43(s,2H),3.85－3.77(m,2H),3.49－3.40(m,2H),2.49(s,3H)；MS(ES＋)m/z 493.2(M＋1)。
實例55.7
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((3－甲基噻吩－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(3－甲基噻吩－2－基)甲胺反應，得到產率為73%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.23(m,2H),7.13(d,J ＝5.0 Hz,1H),7.08－6.99(m,2H),6.82(d,J ＝5.0 Hz,1H),6.08(s,1H),5.83(br s,1H),4.65(d,J ＝5.0 Hz,2H),4.42(s,2H),3.83－3.74(m,2H),3.47－3.39(m,2H),2.49(s,3H),2.24(s,3H)；MS(ES＋)m/z 444.2(M＋1)。
實例55.8
合成N －(2,3－二氫－1H －茚－2－基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與2,3－二氫－1H －茚－2－胺反應，得到產率為84%之灰白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.15(m,6H),7.07－6.98(m,2H),6.06(s,1H),5.90(d,J ＝7.2 Hz,1H),4.92－4.80(m,1H),4.42(s,2H),3.84－3.74(m,2H),3.47－3.32(m,4H),2.90(d,J ＝4.7 Hz,1H),2.85(d,J ＝4.7 Hz,1H),2.47(s,3H)；MS(ES＋)m/z 450.2(M＋1)。
實例55.9
合成N －(苯并[b ]噻吩－2－基甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與苯并[b ]噻吩－2－基甲胺反應，得到產率為78%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.78(d,J ＝7.6 Hz,1H),7.70(d,J ＝7.6 Hz,1H),7.36－7.22(m,5H),7.08－6.99(m,2H),6.14(t,J ＝5.4 Hz,1H),6.10(s,1H),4.82(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.42(s,2H),3.83－3.74(m,2H),3.47－3.38(m,2H),2.51(s,3H)；MS(ES＋)m/z 480.2(M＋1)。
實例55.10
合成N －(苯并[d ]噻唑－2－基甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與苯并[d ]噻唑－2－基甲胺反應，得到產率為81%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.00(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.85(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.51－7.44(m,1H),7.41－7.34(m,1H),7.31－7.24(m,2H),7.07－6.98(m,2H),6.63(t,J ＝5.5 Hz,1H),6.13(s,1H),5.01(d,J ＝5.5 Hz,2H),4.44(s,2H),3.84－3.76(m,2H),3.48－3.40(m,2H),2.53(s,3H)；MS(ES＋)m/z 481.2(M＋1)。
實例55.11
合成N －(苯并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯－5－基甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與苯并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯－5－基甲胺反應，得到產率為82%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.23(m,2H),7.07－6.98(m,2H),6.85－6.73(m,3H),6.09(s,1H),5.95(s,2H),5.92(t,J ＝5.5 Hz,1H),4.46(d,J ＝5.5 Hz,2H),4.42(s,2H),3.84－3.76(m,2H),3.48－3.40(m,2H),2.49(s,3H)；MS(ES＋)m/z 468.2(M＋1)。
實例55.12
合成N －(苯并[d ]噁唑－2－基甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與苯并[d ]噁唑－2－基甲胺鹽酸鹽反應，得到產率為85%之灰白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.74－7.68(m,1H),7.56－7.49(m,1H),7.40－7.24(m,4H),7.09－6.99(m,2H),6.50(t,J ＝4.6 Hz,1H),6.14(s,1H),4.88(d,J ＝4.6 Hz,2H),4.44(s,2H),3.85－3.76(m,2H),3.49－3.39(m,2H),2.53(s,3H)；MS(ES＋)m/z 465.2(M＋1),487.2(M＋23)。
實例55.13
合成N －((1H －吲哚－2－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(1H －吲哚－2－基)甲胺甲烷磺酸鹽反應，得到產率為75%之灰白色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.18(br s,1H),7.55(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.35(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.30－7.22(m,2H),7.19－6.98(m,4H),6.36(s,1H),6.28(t,J ＝5.9 Hz,1H),6.10(s,1H),4.62(d,J ＝5.9 Hz,2H),4.42(s,2H),3.81－3.73(m,2H),3.45－3.38(m,2H),2.50(s,3H)；MS(ES＋)m/z 463.2(M＋1),485.2(M＋23)。
實例55.14
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((1－甲基－1H －吡咯－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(1－甲基－1H －吡咯－2－基)甲胺反應，得到產率為26%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.23(m,2H),7.07－6.99(m,2H),6.61(s,1H),6.13－6.03(m,3H),5.71(t,J ＝4.6 Hz,1H),4.55(d,J ＝4.6 Hz,2H),4.42(s,2H),3.83－3.75(m,2H),3.61(s,3H),3.47－3.39(m,2H),2.48(s,3H)；MS(ES＋)m/z 427.2(M＋1)。
實例55.15
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((5－苯基－1,3,4－噁二唑－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(5－苯基－1,3,4－噁二唑－2－基)甲胺草酸鹽反應，得到產率為67%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.06－8.01(m,2H),7.55－7.45(m,3H),7.30－7.24(m,2H),7.07－6.98(m,2H),6.45(t,J ＝5.4 Hz,1H),6.11(s,1H),4.90(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.43(s,2H),3.84－3.76(m,2H),3.48－3.40(m,2H),2.50(s,3H)；MS(ES＋)m/z 514.1(M＋23)。
實例55.16
合成5－((5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺基)甲基)呋喃－2－甲酸乙酯
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與5－(胺基甲基)呋喃－2－甲酸乙酯鹽酸鹽反應，得到產率為59%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.23(m,2H),7.11(d,J ＝3.4 Hz,1H),7.07－6.99(m,2H),6.41(d,J ＝3.4 Hz,1H),6.10(br s,2H),4.62(d,J ＝5.7 Hz,2H),4.43(s,2H),4.36(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.83－3.75(m,2H),3.47－3.40(m,2H),2.48(s,3H),1.38(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 508.15(M＋23)。
實例55.17
合成N －((6－氯吡啶－3－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(6－氯吡啶－3－基)甲胺反應，得到產率為80%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.36(d,J ＝1.5 Hz,1H),7.68(dd,J ＝8.2,2.4 Hz,1H),7.30－7.23(m,3H),7.08－6.99(m,2H),6.13(t,J ＝5.8 Hz,1H),6.09(s,1H),4.55(d,J ＝5.8 Hz,2H),4.43(s,2H),3.84－3.76(m,2H),3.48－3.40(m,2H),2.48(s,3H)；MS(ES＋)m/z 459.1(M＋1)。
實例55.18
合成N －((1H －吡唑－3－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(1H －吡唑－3－基)甲胺反應，得到產率為72%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.54(s,1H),7.30－7.23(m,2H),7.07－6.98(m,2H),6.46(t,J ＝5.0 Hz,1H),6.28(s,1H),6.09(s,1H),5.70(br s,1H),4.60(d,J ＝5.0 Hz,2H),4.43(s,2H),3.83－3.74(m,2H),3.47－3.39(m,2H),2.48(s,3H)；MS(ES＋)m/z 436.2(M＋23)。
實例55.19
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((5－甲基呋喃－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(5－甲基呋喃－2－基)甲胺反應，得到產率為78%之淡黃色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.23(m,2H),7.08－6.98(m,2H),6.12(d,J ＝2.4 Hz,1H),6.07(s,1H),5.93(t,J ＝4.8 Hz,1H),5.89(d,J ＝2.4 Hz,1H),4.49(d,J ＝4.8 Hz,2H),4.42(s,2H),3.83－3.74(m,2H),3.49－3.39(m,2H),2.48(s,3H),2.27(s,3H)；MS(ES＋)m/z 450.1(M＋23)。
實例55.20
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((4－甲基噻吩－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(4－甲基噻吩－2－基)甲胺反應，得到產率為80%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.24(m,2H),7.08－6.98(m,2H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),6.09(s,1H),5.96(t,J ＝5.2 Hz,1H),4.66(d,J ＝5.2 Hz,2H),4.42(s,2H),3.83－3.75(m,2H),3.47－3.39(m.2H),2.49(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ES＋)m/z 444.1(M＋1)。
實例55.21
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(噻唑－2－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與噻唑－2－基甲胺反應，得到產率為48%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(d,J ＝3.3 Hz,1H),7.31－7.23(m,3H),7.07－6.99(m,2H),6.50(t,J ＝5.4 Hz,1H),6.12(s,1H),4.90(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.43(s,2H),3.84－3.75(m,2H),3.47－3.39(m,2H),2.50(s,3H)；MS(ES＋)m/z 453.1(M＋23)。
實例55.22
合成N －((1,5－二甲基－1H －吡咯－2－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(1,5－二甲基－1H －吡咯－2－基)甲胺反應，得到產率為57%之米色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.23(m,2H),7.07－6.98(m,2H),6.08(s,1H),6.00(d,J ＝3.2 Hz,1H),5.81(d,J ＝3.2 Hz,1H),5.67(t,J ＝4.4 Hz,1H),4.53(d,J ＝4.4 Hz,2H),4.42(s,2H),3.83－3.74(m,2H),3.49－3.39(m,5H),2.48(s,3H),2.21(s,3H)；MS(ES＋)m/z 463.1(M＋23)。
實例55.23
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((5－甲基噻吩－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(5－甲基噻吩－2－基)甲胺反應，得到產率為41%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.23(m,2H),7.07－6.98(m,2H),6.78(d,J ＝3.2 Hz,1H),6.58(d,J ＝3.2 Hz,1H),6.09(s,1H),5.94(t,J ＝5.1 Hz,1H),4.64(d,J ＝5.1 Hz,2H),4.42(s,2H),3.83－3.74(m,2H),3.47－3.39(m,2H),2.49(s,3H),2.44(s,3H)；MS(ES＋)m/z 466.2(M＋23)。
實例55.24
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((1－甲基－1H －咪唑－5－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(1－甲基－1H －咪唑－5－基)甲胺反應，得到產率為75%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.48(s,1H),7.30－7.22(m,2H),7.08－6.98(m,3H),6.08(s,1H),5.86(t,J ＝5.0 Hz,1H),4.59(d,J ＝5.0 Hz,2H),4.42(s,2H),3.84－3.75(m,2H),3.65(s,3H),3.49－3.40(m,2H),2.48(s,3H)；MS(ES＋)m/z 428.2(M＋1)。
實例55.25
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((1－甲基－1H －咪唑－4－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(1－甲基－1H －咪唑－4－基)甲胺反應，得到產率為74%之淡黃色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.39(s,1H),7.30－7.23(m,2H),7.07－6.98(m,2H),6.87(s,1H),6.28(t,J ＝5.0 Hz,1H),6.11(s,1H),4.49(d,J ＝5.0 Hz,2H),4.42(s,2H),3.82－3.74(m,2H),3.66(s,3H),3.46－3.38(m,2H),2.47(s,3H)；MS(ES＋)m/z 428.2(M＋1)。
實例55.26
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((5－甲基吡嗪－2－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(5－甲基吡嗪－2－基)甲胺反應，得到產率為78%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.52(s,1H),8.40(s,1H),7.31－7.23(m,2H),7.08－6.99(m,2H),6.72(t,J ＝4.6 Hz,1H),6.12(s,1H),4.70(d,J ＝4.6 Hz,2H),4.44(s,2H),3.84－3.76(m,2H),3.48－3.39(m,2H),2.57(s,3H),2.50(s,3H)；MS(ES＋)m/z 440.2(M＋1)。
實例55.27
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((2－甲基噻唑－4－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(2－甲基噻唑－4－基)甲胺二鹽酸鹽反應，得到產率為71%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.23(m,2H),7.07－6.99(m,3H),6.28(t,J ＝5.2 Hz,1H),6.10(s,1H),4.63(d,J ＝5.2 Hz,2H),4.43(s,2H),3.83－3.75(m,2H),3.47－3.39(m,2H),2.71(s,3H),2.49(s,3H)；MS(ES＋)m/z 445.2(M＋1)。
實例55.28
5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －((1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(1－甲基－1H －吡唑－4－基)甲胺反應，得到產率為76%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.45(s,1H),7.39(s,1H),7.30－7.23(m,2H),7.07－6.98(m,2H),6.08(s,1H),5.84(t,J ＝4.0 Hz,1H),4.44－4.39(m,4H),3.88(s,3H),3.83－3.75(m,2H),3.47－3.39(m,2H),2.48(s,3H)；MS(ES＋)m/z 428.2(M＋1)。
實例55.29
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(噁唑－2－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與噁唑－2－基甲胺反應，得到產率為35%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.63(s,1H),7.31－7.24(m,2H),7.09－7.00(m,3H),6.34(t,J ＝5.0 Hz,1H),6.12(s,1H),4.71(d,J ＝5.0 Hz,2H),4.44(s,2H),3.84－3.76(m,2H),3.47－3.40(m,2H),2.50(s,3H)；MS(ES＋)m/z 437.1(M＋23)。
實例55.30
合成N －((3,5－二甲基－1H －吡唑－4－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(3,5－二甲基－1H －吡唑－4－基)甲胺草酸氫鹽單水合物反應，得到產率為24%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.23(m,2H),7.07－6.99(m,2H),6.08(s,1H),5.61(t,J ＝4.6 Hz,1H),4.42(s,2H),4.35(d,J ＝4.6 Hz,2H),3.83－3.75(m,2H),3.47－3.39(m,2H),2.48(s,3H),2.28(s,6H)；MS(ES＋)m/z 442.2(M＋1)。
實例55.31
合成N －((5－第三丁基－1H －吡唑－3－基)甲基)－5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與(5－第三丁基－1H －吡唑－3－基)甲胺反應，得到產率為41%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.30－7.23(m,2H),7.07－6.99(m,2H),6.42(t,J ＝5.4 Hz,1H),6.10(s,1H),6.05(s,1H),4.55(d,J ＝5.4 Hz,2H),4.42(s,2H),3.83－3.75(m,2H),3.47－3.39(m,2H),2.49(s,3H),1.32(s,9H)；MS(ES＋)m/z 470.2(M＋1)。
實例55.32
合成5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(喹啉－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
遵循如實例55中所述之程序，視需要進行變更以用5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸替換3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－苯氧基乙基)咪唑啶－1－基)噻吩－2－甲酸來與氯化喹啉－3－基甲銨反應，得到產率為50%之無色固體狀標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.91(s,1H),8.15－8.08(m,2H),7.81(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.74－7.66(m,1H),7.58－7.51(m,1H),7.30－7.22(m,2H),7.07－6.98(m,2H),6.22(t,J ＝5.6 Hz,1H),6.09(s,1H),4.74(d,J ＝5.6 Hz,2H),4.42(s,2H),3.83－3.74(m,2H),3.47－3.38(m,2H),2.50(s,3H)；MS(ES＋)m/z 475.2(M＋1)。
實例56
合成4－((3－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)噻吩－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯甲酸
在回流下將5－(3－(4－胺甲醯基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺(0.16 g，0.36 mmol)及5 N氫氧化鉀水溶液(5.0 mL，25.0 mmol)於乙醇(5 mL)中之混合物攪拌2 h，冷卻至0℃且以冰乙酸酸化至pH約6。以水(25 mL)稀釋混合物且以二氯甲烷(2×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥所組合有機層，過濾且在真空中濃縮。以己烷中之乙醚濕磨殘餘物以得到產率為50%之無色固體狀標題化合物(0.08 g)：mp 120℃(分解)；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.30(t,J ＝5.8 Hz,1H),7.93(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.71(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.44－7.32(m,2H),6.24(s,1H),4.47(s,2H),4.39(d,J ＝5.8 Hz,2H),3.88－3.79(m,2H),3.51－3.43(m,2H),2.37(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 167.0,162.9,155.5,148.8,147.8,142.5,141.7,139.0,135.0,130.0,129.6,127.7,123.4,119.9,113.8,112.1,46.8,42.5,41.5,15.7；MS(ES＋)m/z 450.4(M＋1)。
實例57
合成5－(3－(2－羥基－2－苯乙基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
在氮氣氛下在0℃下向3－甲基－5－(2－側氧基－3－(2－側氧基－2－苯乙基)咪唑啶－1－基)－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺(0.09 g，0.20 mmol)於甲醇(3 mL)及氯仿(1.5 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.01 g，0.29 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1 h，且隨後使用水(25 mL)中止反應。以二氯甲烷(2×50 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥所組合之有機層，過濾且在真空中濃縮。以己烷中之二氯甲烷濕磨殘餘物以得到產率為92%之淡褐色固體狀標題化合物(0.08 g)：mp 75℃(分解)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.52(s,1H),8.43(s,1H),7.65(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.39－7.17(m,6H),6.37(t,J ＝5.5 Hz,1H),5.98(s,1H),4.94(dd,J ＝7.7,3.3 Hz,1H),4.52(d,J ＝5.5 Hz,2H),3.87(br s,1H),3.75－3.35(m,6H),2.43(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ 163.6,156.6,149.0,148.5,142.4,141.7,141.6,135.6,134.3,128.5,127.9,125.8,123.6,119.0,112.4,72.8,52.3,43.8,43.1,41.1,16.1；MS(ES＋)m/z 437.4(M＋1)。
實例58
合成5－(3－(4－胺基苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻吩－2－甲醯胺
在環境溫度下將4－((3－(4－甲基－5－(吡啶－3－基甲基胺甲醯基)－噻吩－2－基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯(0.18 g，0.34 mmol)及三氟乙酸(2 mL)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物攪拌2 h且濃縮。將殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)中且以二氯甲烷萃取(2×50 mL)。經硫酸鈉乾燥所組合有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以二氯甲烷中之0－10%甲醇溶離來純化殘餘物以得到產率為46%之乳膏固體狀標題化合物(0.07 g)：mp 118－120℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.30(t,J ＝5.9 Hz,1H),7.70(d,J ＝7.9 Hz,1H),7.53(dd,J ＝7.9,4.8 Hz,1H),6.93(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.52(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.18(s,1H),5.09(br s,2H),4.38(d,J ＝5.9 Hz,2H),4.18(s,2H),3.80－3.72(m,2H),3.40－3.32(m,2H),2.36(s,3H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )δ 162.9,155.3,148.8,148.0,147.8,142.7,139.1,135.4,135.0,128.9,123.4,123.0,119.7,113.8,111.8,46.8,42.4,40.9,15.7；MS(ES＋)m/z 422.2(M＋1)。
實例59
合成1－(5－(4－苄基－4,5－二氫－1H －咪唑－2－基)－4－甲基噻吩－2－基)－3－(4－氟苄基)咪唑啶－2－酮
在氮氣氛下於0℃向(S)－3－苯基丙－1,2－二胺(0.37 g，2.48 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三甲基鋁(1.24 mL於甲苯中之2.0 M溶液，2.48 mmol)。當發煙停止時，緩慢添加於甲苯(5 mL)中之5－(3－(4－氟苄基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－3－甲基噻吩－2－甲酸乙酯(0.60 g，1.66 mmol)。在回流下將所得混合物攪拌18 h，冷卻至環境溫度且分溶於乙酸乙酯(75 mL)與水(50 mL)之間。以乙酸乙酯(3×75 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥所組合之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以二氯甲烷/甲醇/三乙胺(9/1/0.1)溶離來純化殘餘物以得到產率為29%之棕色黏性油狀標題化合物(0.06 g)：MS(ES＋)m/z 449.2(M＋1)。
實例60
合成1－(5－(4－苄基－1H －咪唑－2－基)－4－甲基噻吩－2－基)－3－(4－氟苄基)咪唑啶－2－酮
在氮氣氛下於－78℃向乙二醯氯(0.05 mL，0.62 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加N,N －二甲亞碸(0.06 mL，0.83 mmol)。10分鐘後逐滴添加於二氯甲烷(0.5 mL)中之1－(5－(4－苄基－4,5－二氫－1H －咪唑－2－基)－4－甲基噻吩－2－基)－3－(4－氟苄基)咪唑啶－2－酮(0.06 g，0.14 mmol)。在－78℃下將所得混合物攪拌40分鐘，隨後添加三乙胺(0.23 mL，1.66 mmol)，且移除冷卻浴。攪拌1 h後，將反應混合物分溶於水(25 mL)與二氯甲烷(50 mL)之間。以二氯甲烷(50 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥所組合之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由離子交換層析以甲醇、甲醇溶液中之2.0 M氨依次溶離來純化殘餘物，且藉由製備型薄層層析以二氯甲烷/甲醇/三乙胺(95/5/0.5)溶離來進一步純化以得到產率為9%之淡黃色固體狀標題化合物(0.01 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.34－7.21(m,8H),7.06－6.99(m,2H),6.72(s,1H),6.13(s,1H),4.41(s,2H),3.98(s,2H),3.81－3.73(m,2H),3.44－3.37(m,2H),2.42(s,3H)；MS(ES＋)m/z 447.2(M＋1)。
實例61
合成2－(3－((5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲基)－2－側氧基咪唑啶－1－基)－4－甲基噻唑－5－甲酸乙酯
在0℃下向4－甲基－2－(2－側氧基咪唑啶－1－基)噻唑－5－甲酸乙酯(0.35 g，1.37 mmol)及(5－(二氟甲基)呋喃－2－基)甲醇(0.20 g，1.37 mmol)於無水四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加三丁基膦(0.51 mL，2.06 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌10分鐘且接著添加1,1'－偶氮雙(N,N －二甲基甲醯胺)(0.35 g，2.06 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌18小時，使用飽和氯化銨水溶液中止反應且以乙酸乙酯(4×20 mL)萃取。將有機溶液組合，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/4)溶離來純化殘餘物以得到產率為53%之白色固體狀標題化合物(0.25 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.60－6.50(m,1H),6.52(t,J H－F ＝54.2 Hz,1H),6.37－6.29(m,1H),4.45(s,2H),4.21(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.09－3.98(m,2H),3.60－3.49(m,2H),2.54(s,3H),1.27(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES＋)m/z 386.3(M＋1)。
實例62
合成2－(1－(2－(4－氟苯胺基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－N ,4－二甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺
在環境溫度下以氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，0.02 g，0.47 mmol)將2－(1－(2－(4－氟苯胺基)乙基)－5－側氧基－1H －1,2,4－三唑－4(5H )－基)－4－甲基－N －(吡啶－3－基甲基)噻唑－5－甲醯胺(0.10 g，0.40 mmol)於無水四氫呋喃(10 mL)中之溶液處理30分鐘，接著添加碘甲烷(0.015 mL，0.24 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌1小時，使用水中止反應且以乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析以乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到產率為25%之白色固體狀標題化合物(0.03 g)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.60－8.49(m,2H),8.24(s,1H),7.69－7.59(m,1H),7.35－7.27(m,1H),6.91－6.77(m,2H),6.59－6.49(m,2H),4.69(s,2H),4.15－4.04(m,2H),3.99－3.87(m,1H),3.54－3.44(m,2H),2.98(s,3H),2.39(s,3H)；MS(ES＋)m/z 468.18(M＋1)。
實例63
使用小鼠肝微粒體量測測試化合物之硬脂醯CoA去飽和酶抑制活性 使用Shanklin J.及Summerville C.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1991)，第88卷，第2510－2514頁中所述之SCD微粒體檢定程序易於實現對本發明化合物作為SCD抑制劑之鑑別。
製備小鼠肝微粒體：在高酶活性週期期間，藉由放血處死飼以高糖類、低脂飲食之經輕氟烷(礦物油中之15%)麻醉之雄性ICR遠系繁殖小鼠。立即以冷0.9% NaCl溶液沖洗肝臟，稱重且以剪刀切碎。除非另外說明，否則所有程序均在4℃下進行。使用Potter－Elvehjem組織勻漿器之4個衝程，在含有0.25 M蔗糖、62 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.0)、0.15 M KCl、15 mM N－乙醯半胱胺酸、5 mM MgCl2 及0.1 mM EDTA之溶液(1/3 w/v)中將肝臟均質化。在10,400×g下將勻漿離心20分鐘以去除線粒體及細胞碎片。經3層乾酪包布過濾上清液且在105,000×g下離心60分鐘。以小型玻璃/鐵氟龍勻漿器將微粒體小球輕輕再懸浮於相同勻漿溶液中且儲存在－70℃。以酶方式評估線粒體污染之不存在。使用牛血清白蛋白作為標準量測蛋白質濃度。
與測試化合物一起培育小鼠肝微粒體：去飽和酶活性經量測為3 H2 O自[9,10－3 H]硬脂醯CoA之釋放。每個檢定點條件之反應如下：2 μL 1.5 mM硬脂醯CoA、0.25 μL 1 mCi/mL3 H硬脂醯CoA、10 μL 20 mM NADH、36.75 μL 0.1 M PK緩衝液(K2 HPO4 /NaH2 PO4 ，pH 7.2)。以1 μL體積添加測試化合物或對照溶液。藉由添加50 μL微粒體(1.25 mg/mL)起始反應。混合平板且在加熱區塊(25℃)上培育15分鐘後，藉由添加10 μL 60% PCA停止反應。隨後將100 μL等分試樣轉移至經木炭預處理之濾板上且在4000 rpm將平板離心1分鐘。將含有SCD1去飽和反應所釋放之3 H2 O的流經物添加至閃爍液體中且在Packard TopCount中量測放射性。分析資料以鑑別測試化合物及參考化合物之IC50 值。
當在此檢定中測試時本發明之代表性化合物展示作為SCD抑制劑之活性。活性係依據測試化合物之所需濃度下所保留之SCD酶活性%予以定義或定義為IC50 濃度。實例化合物對硬脂醯CoA去飽和酶之IC50 值(親和力)包含在約20 mM與0.0001 μM之間或約5 μM與0.0001 μM之間或約1 μM與0.0001 μM之間。
下表提供例示代表性化合物及其微粒體IC50 (μM)數據之資料。
熟習此項技術者瞭解可適用於量測測試化合物對微粒體或細胞中硬脂醯CoA去飽和酶活性之抑制的此檢定的各種改進。
本說明書中所提及及/或申請案資料表中所列之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、國外專利、國外專利申請案及非專利公開案均以引用的方式全部併入本文中。
根據上文應瞭解，儘管出於說明目的本文中已描述本發明之特定實施例，但可在不偏離本發明之精神及範疇的情況下進行各種改進。因此，本發明僅受隨附申請專利範圍所限制。

Claims (2)

  1. 2-(3-苄基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-4-甲基-N -(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之2-(3-苄基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-4-甲基-N -(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之以下各物：胰島素、胰島素衍生物或模擬物；胰島素促分泌劑；促胰島素磺醯脲受體配位體；PPAR配位體；胰島素增敏劑；雙胍；α-葡糖苷酶抑制劑；GLP-1、GLP-1類似物或模擬物；DPPIV抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；角鯊烯合酶抑制劑；FXR或LXR配位體；消膽胺；纖維酸酯類(fibrates)；菸鹼酸；或阿司匹林(aspirin)。
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130036080A (ko) 2006-08-15 2013-04-09 제논 파마슈티칼스 인크. 증가된 지질 수준과 관련된 질환의 치료에 적합한 헤테로시클릭 화합물
EA200900820A1 (ru) * 2006-12-20 2010-02-26 Новартис Аг 2-замещенные 5-членные гетероциклы в качестве ингибиторов стеароил-соа-десатуразы (ссд)
MX2010002336A (es) 2007-08-28 2010-03-25 Irm Llc Derivados de 2-bifenil-amino-4-amino-pirimidina como inhibidores de cinasa.
AU2013200845B2 (en) * 2008-02-20 2015-01-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
EP2245029B1 (en) * 2008-02-20 2015-04-15 Novartis AG Heterocyclic inhibitors of stearoyl-coa desaturase
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
AU2010215035B2 (en) 2009-02-17 2014-06-12 Merck Canada Inc. Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase
EP2459568A4 (en) 2009-07-28 2013-02-27 Merck Frosst Canada Ltd NOVEL SPIRO COMPOUNDS USEFUL AS DELTA-9 DEATURASE STEAROYL COENZYME INHIBITORS
WO2011039358A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Novartis Ag Pyrazole derivatives which modulate stearoyl-coa desaturase
US9296719B2 (en) * 2011-07-08 2016-03-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compositions and methods for the treatment of norovirus infection
EP2766000A2 (en) 2011-10-15 2014-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Scd1 antagonists for treating cancer
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
BR112014029365A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Hoffmann La Roche inibidores seletivos de células indiferenciadas
WO2013176970A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
ES2660249T3 (es) 2012-12-20 2018-03-21 Inception 2, Inc. Compuestos de tipo triazolona y sus usos
WO2015035059A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CN106661009B (zh) * 2014-04-28 2019-11-26 江苏康缘药业股份有限公司 抗肠病毒71噻二唑烷衍生物
CN107427527B (zh) 2015-03-31 2021-01-26 英安塔制药有限公司 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸衍生物及其使用方法
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
RU2019113066A (ru) 2016-10-04 2020-11-09 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Аналоги изоксазола как агонисты fxr и способы их применения
JP2019533022A (ja) 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
KR20190108118A (ko) 2017-01-06 2019-09-23 유마니티 테라퓨틱스, 인크. 신경계 장애의 치료를 위한 방법
US11873298B2 (en) 2017-10-24 2024-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN111961034A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN115286616A (zh) * 2022-07-27 2022-11-04 北京师范大学 结合sigma-2受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物、其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034440A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1245971B (de) * 1962-05-30 1967-08-03 Ciba Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-imidazolen
CH455806A (de) * 1963-08-30 1968-05-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole
CH463517A (de) * 1964-04-24 1968-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen
US4058617A (en) * 1972-10-04 1977-11-15 Ciba-Geigy Corporation Imidazoles and pharmaceutical composition
CH590266A5 (zh) * 1972-10-04 1977-07-29 Ciba Geigy Ag
IL44282A (en) 1974-02-25 1979-01-31 Ciba Geigy Ag 1-(1-alkyl-4(5)nitro-imidazol-2-yl)-2-oxo-tetrahydroimidazole derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4116969A (en) 1976-06-01 1978-09-26 Velsicol Chemical Company 1-thiazolyl-5-hydroxyimidazolidinones
NZ184081A (en) * 1976-06-01 1980-10-08 Velsicol Chemical Corp 1-thiazol-2-yl-1 3-imidazolidn-2-ones
US4086240A (en) * 1976-06-01 1978-04-25 Velsicol Chemical Corporation 1-Thiazolyl-5-phenoxy and phenylthioalkanoyloxyimidazolidinones
FI90869C (fi) * 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
BR9608756A (pt) * 1995-05-17 1999-07-06 Du Pont Composto composição fungicida e método para controle de doenças de plantas
DE19732928C2 (de) 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
ATE257703T1 (de) * 1997-10-27 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes
CA2381215A1 (en) 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. P38map kinase inhibitors
DE60142692D1 (de) 2000-02-24 2010-09-09 Xenon Genetics Inc Stearoyl-coa-desaturase zur identifizierung von triglyceridreduktionstherapeutika
CA2404384A1 (en) 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
WO2002051442A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Co-prescriptions
US6759554B2 (en) 2001-04-24 2004-07-06 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
WO2002100433A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
US6706739B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-16 National Health Research Institute Imidazolidinone compounds
ATE548354T1 (de) * 2002-07-24 2012-03-15 Ptc Therapeutics Inc Ureido-substituierte benzoesäureverbindungen und ihre verwendung für die nonsense-suppression und behandlung von erkrankungen
SE0301232D0 (sv) * 2003-04-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Novel use
US20090192191A1 (en) 2004-01-09 2009-07-30 Braj Bhushan Lohray Substituted hydroxamic acid derivatives as tnf inhibitors
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
ATE486862T1 (de) * 2006-06-05 2010-11-15 Novartis Ag Organische verbindungen
KR20130036080A (ko) * 2006-08-15 2013-04-09 제논 파마슈티칼스 인크. 증가된 지질 수준과 관련된 질환의 치료에 적합한 헤테로시클릭 화합물
BRPI0719122A2 (pt) 2006-08-24 2013-12-10 Novartis Ag Compostos orgânicos
CA2662574A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds
EA200900820A1 (ru) * 2006-12-20 2010-02-26 Новартис Аг 2-замещенные 5-членные гетероциклы в качестве ингибиторов стеароил-соа-десатуразы (ссд)
EP2245029B1 (en) 2008-02-20 2015-04-15 Novartis AG Heterocyclic inhibitors of stearoyl-coa desaturase
AU2009264242A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034440A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110077006A (ko) 2011-07-06
US20100233116A1 (en) 2010-09-16
KR20130036080A (ko) 2013-04-09
KR20140019873A (ko) 2014-02-17
MA30655B1 (fr) 2009-08-03
PE20110341A1 (es) 2011-06-21
ZA200900263B (en) 2011-11-30
KR20090040385A (ko) 2009-04-23
RU2009109147A (ru) 2010-09-27
CL2007002348A1 (es) 2008-08-08
TW200815427A (en) 2008-04-01
NZ574222A (en) 2012-03-30
PE20110371A1 (es) 2011-06-24
CN101535303B (zh) 2012-07-18
BRPI0716407A2 (pt) 2014-05-20
EP2054408B1 (en) 2016-07-13
JP4972690B2 (ja) 2012-07-11
AU2007351498B2 (en) 2012-04-05
AU2007351498A1 (en) 2008-10-23
NZ598548A (en) 2013-09-27
AR062360A1 (es) 2008-11-05
CR10566A (es) 2009-03-11
IL196562A0 (en) 2009-11-18
CN101535303A (zh) 2009-09-16
NO20091083L (no) 2009-04-28
EP2054408A2 (en) 2009-05-06
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