BRPI0716407A2 - Compostos orgânicos - Google Patents

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BRPI0716407A2
BRPI0716407A2 BRPI0716407-6A BRPI0716407A BRPI0716407A2 BR PI0716407 A2 BRPI0716407 A2 BR PI0716407A2 BR PI0716407 A BRPI0716407 A BR PI0716407A BR PI0716407 A2 BRPI0716407 A2 BR PI0716407A2
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BR
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methyl
carboxamide
oxoimidazolidin
ylmethyl
benzyl
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Application number
BRPI0716407-6A
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Natalie Dales
Julia Fonarev
Jianmin Fu
Rajender Kamboj
Vishnumurthy Kodumuru
Shifeng Liu
Natalia Pokrovskaia
Vandna Raina
Shaoyi Sun
Zaihui Zhang
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Novartis Ag
Xenon Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se de modo geral ao campo de inibi- dores de estearoil-CoA desaturase, tais como derivados heterocíclicos, e utilizações para tais compostos no tratamento e/ou prevenção de várias do- enças humanas, incluindo aquelas mediadas por enzimas de estearoil-CoA dessaturase (SCD), preferivelmente SCD1, especialmente doenças relacio- nadas à níveis de lipídeo elevados, doença cardiovascular, diabetes, obesi- dade, síndrome metabólica, distúrbios dermatológicos e similares. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Enzimas de acil dessaturase catalizam a formação de uma liga- ção dupla em ácidos graxos derivados de ou fontes dietéticas ou sintase de novo no fígado. Em mamíferos, pelo menos três ácido graxo dessaturases existem, cada qual com especificidade divergente: delta-9, delta-6, e delta-5, que introduzem uma ligação dupla nas posições 9-10, 6-7, e 5-6 respectiva- mente.
Estearoil-CoA dessaturases (SCDs) agem com co-fatores (ou- tros agentes) tais como NADPH, citocromo b5, citocromo b5 redutase, Fe, e molecular O2 para introduzir uma ligação dupla na posição C9-C10 (delta 9) de ácidos graxos saturados, quando conjugados à Coenzima A (CoA). Os substrates preferidos são palmitoil-CoA (16:0) e estearoil- CoA (18:0), que são convertidos em palmitoleoíl-CoA (16:1) e oleil-CoA (18:1), respectiva- mente. Os ácidos graxos mono-insaturados resultantes são substrados para outro metabolismo por ácidos graxos elongases ou incorporação em fosfoli- pídeos, triglicerídeos, e ésteres de colesterol. Diversos genes SCD mamífe- ros foram clonados. Por exemplo, dois genes foram identificados em huma- nos (hSCD1 e hSCD5) e quarto genes SCD foram isolados de camundongos (SCD1, SCD2, SCD3, e SCD4). Ao mesmo tempo em que 0 papel bioquími- co básico de SCD foi conhecido em ratos e camundongos desde os anos 1970 (Jeffcoat, R. e outro, Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439- 445; de Antueno, R. e outro, Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290), ape- nas recentemente ele foi diretamente implicado em processos de doença humanos.
Os dois genes de SCD humanos foram anteriormente descritos: hSCD1 por Brownlie e outro, Pedido de patente publicado PCT, WO 01/62954, a descrição do qual é pelo presente incorporada por referência em 5 sua totalidade, e hSCD2 por Brownlie, Pedido de patente publicado PCT, WO 02/26944, incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Até está data, a única molécula pequena, compostos tipo fárma- co que especificamente inibem ou modulam a atividade de SCD sãso encon- trados nos seguintes Pedidos de patente publicados PCTs: WO 06/034338, 10 WO 06/034446, WO 06/034441, WO 06/034440, WO 06/034341, WO 06/034315, WO 06/034312, WO 06/034279, WO 06/014168, WO 05/011657, WO 05/011656, WO 05/011655, WO 05/011654, WO 05/011653, WO 06/130986, WO 07/009236, WO 06/086447, WO 06/101521, WO 06/125178, WO 06/125179, WO 06/125180, WO 06/125181, WO 06/125194, WO 15 07/044085, WO 07/046867, WO 07/046868, WO 07/050124, e WO 07/056846. Os inibidores de SCD foram também descritos nas seguintes publicações: Zhao e outro, "Discovery of 1-(4-phenoxypiperidin-1-il)-2- arilaminoetanone stearoil CoA dessaturase 1 inhibitors", Biorg. Med. Chem. Lett., (2007) Vol. 17, No. 12, 3388-3391 e Liu e outro, "Discovery of potent, 20 orally bioavailable stearoil-CoA desaturase 1 inhibitors", J. Med. Chem., pu- blicação-E, 27 de maio de 2007. Antes da descoberto dos compostos acima, apenas certos hidrocarbonetos de cadeia longa, análogos do ácido esteárico de substrato, foram utilizados para estudar a atividade de SCD. Exemplos conhecidos incluem ácidos tia-graxos, ácidos graxos de ciclopropenóide, e 25 certos isômeros de ácido linoléico conjugados. Especificamente, ácido Iino- léico cis-12, trans-10 conjugado é acreditado inibir a atividade de enzima de SCD e reduzir a abundância de mRNA de SCD1, enquanto que o ácido lino- léico cis-9, trans-11 conjugado não. Ácidos graxos de ciclopropenóide, tais como aqueles encontrados em estérculos e sementes de algodão, são tam- 30 bém conhecidos inibir a atividade de SCD. Por exemplo, o ácido estercúlico (ácido 8-(2 octilcíclopropenil)octanóico) e ácido malválico (ácido 7-(2- oclilciclopropenil)heptanóico) são C18 e C16 derivados de ácidos graxos de esterculoíla e malvaloíla, respectivamente, tendo anéis de ciclopropeno em sua posição C9-C10. Estes agentes devem ser acoplados a CoA para agir como inibidores, e são acreditados inibir a atividade enzimática de SCD por interação direta com o complexo de enzima, desse modo inibindo a delta-9 5 dessaturação. Outros agentes que podem inibir a atividade de SCD incluem ácidos tia-graxos, tais como ácido 9-tiasteárico (também chamado ácido 8- noniltiooctanóico) e outros ácidos graxos.
Existe uma maior necessidade imprópria de inibidores de molé- cula pequena de atividade de enzima de SCD por causa da evidência obri- 10 gatória atualmente de que a atividade de SCD esteja diretamente implicada em processos de doença humana comuns: Veja, por exemplo, Attie, A.D. e outro, "Relationship between stearoil-CoA desaturase activity and plasma triglicerídeos in human and mouse hipertrigliceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohen, P. e outro, "Role for stearoil-CoA de- 15 saturase-1 in Ieptin mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. e outro, "Loss of stearoil-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6.
A presente invenção soluciona este problema apresentando no- 20 vas classes tipo fármaco de compostos que são úteis na modulação da ativi- dade de SCD e regulação dos níveis de lipídeo, especialmente níveis de Ii- pídeo de plasma, e que são úteis no tratamento de doenças mediadas por SCD tais como doenças relacionadas à dislipidemia e distúrbios de metabo- Iism de lipídeo, especialmente doenças relacionadas à níveis de lipídeo ele- 25 vados, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica e similares.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece derivados heterocíclicos que modu- lam a atividade de estearoil-CoA dessaturase. São também abrangidos mé- todos de utilização de tais derivados para modular a atividade de estearoil- CoA dessaturase e composições farmacêuticas compreendendo tais deriva- dos. Consequentemente, em um aspecto, a invenção fornece com-
postos de Fórmula (I):
w
Y
v
(I)
em que :
X é N ou CH;
Y é NH, O, S ou N-CH3; Qé
W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-, - N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -O-, -S-, -N(Re)-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, - S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-,
N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(Re)((R6a)N=)C-, -C(=N(Rea))N(R6)-, ou uma liga- ção direta;
V é selecionado de -R8-C(O)N(Re)-, -R8-OC(O)N(Re)-, -S(O)t-, - S(O)2N(Re)-, -R8-C(O)-, -R8-C(O)O-, -C(=N(Rea))N(R6)-, ou uma ligação dire-
alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila;
ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis onde os anéis são independentemente selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro;
R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila,
15
n é 1, 2, or 3; p é 0, 1, 2, a 2n; t é 1 ou 2;
R1 é selecionado do grupo que consiste em halo, hidrogênio, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, haloalquila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la ou heteroarilalquila;
ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis onde os aneis são independentemente selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, haloalquila, haloalko- xil, ciano, ou -N(R6)2;
cada de R4 e R4a são independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, hydroxil, hidroxialquila, al- cóxi, cicloalquilalquila ou aralquila;
ou R4 e R4a estão juntos para formar um grupo oxo (=0) ou uma
cicloalquila;
R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, cicloal- quila, heteroarila, heterociclila, hidroxialquila, alcóxi, cicloalquilalquila, aral- quila, -N(R6)C(O)R2, -C(O)N(R6)R2, -OC(O)N(R6)R2, -N(R6)C(O)OR2, - 20 N(R6)C(O)N(R6)R2, -OR2, -SR2-, -N(R6)R2, -S(O)tR2, -N(R6)S(O)2R2, - S(O)2N(R6)R2, -OS(O)2N(R6)R2, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, - N(R6)C(=N(R6a))N(R6)R2, -N(R6)C(=S)N(R6)R2, -N(R6)((R6a)N=)CR2, ou - C(=N(R6a))N(R6)R2;
cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em hidrogênio, alquila, hidroxialquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heterociclila ou aralquila;
cada R6a é independentemente selecionado do grupo que con- siste em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila, ou ciano;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em hidrogênio, alquila, trifluorometila, arila, cicloalquila, heteroarila, hete- rociclila, hidroxialquila, cicloalquilalquila ou aralquila; e
cada R8 é independentemente uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alque- nileno linear ou ramificada opcionalmente substituídaou uma cadeia alqueni- Ieno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero destes, um 5 sal farmaceuticamente aceitável destes, uma composição farmacêutica des- tes ou um pró-fármaco destes.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos de tratar uma do- ença ou condição mediada por SCD em um mamífero, preferivelmente um humano, em que os métodos compreendem administrar ao mamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- to da invenção como mencionado acima.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos ou composições farmacêuticas úteis no tratamento, prevenção e/ou diagnóstico de uma do- ença ou condição com relação à atividade biológica de SCD tal como as do- enças abrangidas por distúrbios cardiovasculares e/ou síndrome metabólica (incluindo dislipidemia, resistência à insulina e obesidade).
Em um aspecto, a invenção fornece métodos de prevenir ou tra- tar uma doença ou condição relacionada a níveis de lipídeo elevados, tais como níveis de lipídeo de plasma, especialmente níveis de triglicerídeo ou 20 cholesterol elevados, em um pacientes sofrendo com tais níveis elevados, compreendendo administrar ao referido pacientes uma quantidade terapeuti- camente ou profilaticamente eficaz de uma composição como descrito aqui. A presente invenção também refere-se a novos compostos tendo capacida- de terapêutico para reduzir os níveis de lipídeo em um animal, especialmen- 25 te os níveis de triglicerídeo e colesterol.
Em um aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção como mencionado acima, e ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um 30 composto da invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular o nível de triglicerídeo, ou para tratar doenças relacionadas à dislipidemia e distúrbios de metabolism de lipídeo, quando administrado a um animal, preferivelmente um mamífero, mais prefe- rivelmente um pacientes humano. Em uma modalidade de tal composição, o pacientes tem um nível de lipídeo elevado, tal como triglicerídeos ou choles- terol de plasma elevado, antes da administração do referido composto e o 5 referido composto está presente em uma quantidade eficaz para reduzir o referido nível de lipídeo.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos de tratar um paci- entes de, ou proteger um pacientes de desenvolver uma doença ou condição mediada por estearoil-CoA dessaturase (SCD), cujos métodos compreen- 10 dem administrar a um pacientes sofrendo com tal doença ou condição, ou em risco de desenvolver tal doença ou condição, uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto que inibe a atividade de SCD em um paci- ente quando administrado a ele.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma 15 faixa de doenças envolvendo metabolism de lipídeo e/ou homeostase de lipídeo utilizando compostos identificados pelos métodos descritos aqui. De acordo com eles, é descrita aqui uma faixa de compostos tendo a referida atividade, com base em um ensaio de avaliação para identificar, a partir de uma biblioteca de compostos teste, um agente terapêutico que modula a 20 atividade biológica do referido SCD e é útil no tratamento de um distúrbio humanos com relação aos níveis de soro de lipídeos, tais como triglicerí- deos, VLDL, HDL, LDL, e/ou colesterol total.
É entendido que o escopo da invenção quando ele refere-se a compostos de fórmula (I) não destina-se a abranger compostos que são co- nhecidos, incluindo, porém não limitados a quaisquer compostos específicos que são descritos e/ou reivindicados nas seguintes publicações :
Pedido de patente publicado PCT, WO 00/25768;
Pedido de patente publicado PCT, WO 99/47507;
Pedido de patente publicado PCT, WO 01/60458;
Pedido de patente publicado PCT, WO 01/60369;
Pedido de patente publicado PCT, WO 94/26720;
Pedido de Patente Pubjicado Europeu, 0 438 230; Pedido de Patente Publicado Europeu, 1 184 442;
CA 2,114,178; e Patente dos Estados Unidos No. 5.334.328;
Patente dos Estados Unidos No. 5.310.499; e
Pedido de Patente Publicado dos Estados Unidos, 2003/0127627.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
Certos grupos químicos denominados aqui são precedidos pur uma notação taquigráfica indicando o número total de átomos de carbono 10 que devem ser encontrados no grupo química indicado. Por exemplo, C7- C^alquila descreve um grupo alquila, como definido abaixo, tendo um total de 7 a 12 átomos de carbono, e C4-C12 cicloalquilalquila descreve um grupo cicloalquilalquila, como definido abaixo, tendo um total de 4 a 12 átomos de carbono. O número total de carbonos na notação taquigráfica não inclui car- 15 bonos que possam existir em substituintes do grupo descrito.
Consequentemente, como utilizando na especificação e reivindi- cações anexas, a menos que de outro modo especificado ao contrário, os seguintes termos têm o significado indicado:
"Ciano" refere-se ao radical -CN;
"Hidróxi" refere-se ao radical -OH;
"Nitro" refere-se ao radical -NO2;
"Amino" refere-se ao radical -NR14 ou NR15;
"Mercapto" refere-se ao radical -SR;
"Acid" refere-se ao radical -COOH ;
"Trifluorometila" refere-se ao radical -CF3 ;
"Alquila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto li- near ou ramificada consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a doze átomos de carbo- no, preferivelmente um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de 30 carbono, e que são ligados ao restante da molécula por uma única ligação, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1 -metiletila (iso-propila), /i-butila, n- pentila, 1,1 -dimetiletila (f-butila), e similares. A menos que de outro modo I 9
estabelecido na especificação, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquila, ciano, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, sililóxi, -OR14, - OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, - 5 N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16)l -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16, -O-S(O)2R16, -0-Si(R16)3 e -S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila (por exemplo, tolila), heterociclila, 10 heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
"Alquenila" refere-se a um grupo de radical de cadeia de hidro- carboneto linear ou ramificado consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, tendo de dois a doze átomos de carbono, preferivelmente dois a oito átomos de carbono ou dois a 15 seis átomos de carbono e que é ligado ao restante da molécula por uma li- gação simples, por exemplo, etenils, prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e similares. A menos que de outro modo especificamente estabelecido na especificação , grupo aralquenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos seguints grupos: alquila, alquenila, halo, ha- 20 loalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heteroci- clilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -OR14, -OC(O)-R14N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, N(R14)(S(O)tR16)l -SR16, -S(O)tOR16, -S(O)tR16, e -S(O)tN(R14)2 , onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo- 25 alquilalquila, arilaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou he- teroarilalquila; e cada R16 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
"Alquinila" refere-se a um grupo de radical de cadeia de hidro- carboneto linear ou ramificado consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contend pelo menos uma ligação tripla, tendo de dois a doze á- tomos de carbono, preferivelmente dois a oito átomos de carbono ou dois a seis átomos de carbono e que é ligado ao restante da molécula por uma Ii- gação simples. A menos que de outro modo especificamente estabelecido na especificação, um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- 5 roarila, heteroarilalquila, -OR14, -OC(O)-R14N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, - C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16)l -SR16, - S(O)tOR16, -S(O)tR16, e -S(O)tN(R14)2 , onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R16 é 10 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
"Alquenileno" e "cadeia alquenileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada Iigandos o restante da molécu- la a um grupo radical, consistindo apenas em carbon e hidrogênio, contendo 15 pelo menos uma ligação dupla e tendo de dois a doze átomos de carbono ou dois a seis átomos de carbono, por exemplo, , etenileno, propenileno, n- butenileno, e similares. A menos que de outro modo especificamente estabe- lecido na especificação, uma cadeia de alquenileno pode ser opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, 20 ciano, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, -OR14, -OC(O)-R14, - N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, - N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16)l -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16, e -S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- 25 roarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalqui- la, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilal- quila.
"Alquinileno" e "cadeia alquinileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada ligando o restante da molécula a um grupo radical, consistindo apenas em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo de dois a doze átomos de carbono ou dois a seis átomos de carbono, por exemplo, propinileno, n butinileno, e simi- lares. A menos que de outro modo especificamente estabelecido na especi- ficação , uma cadeia alquinileno pode ser opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, ciano, arila, cicloalqui- la, heterociclila, heteroarila, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, - 5 C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, N(R14)(S(O)tR1e), -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16, e -S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hetero- arilalquila; e cada R16 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, 10 heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
"Alcóxi" refere-se a um radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical alquila como de modo geral definido acima. A parte alquila do radical alcóxi pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um ra- dical alquila.
"Alcoxialquila" refere-se a um radical da fórmula -Ra-O-Ra onde
cada Ra é independentemente um radical alquila como definido acima. O átomo de oxigênio pode ser ligado a qualquer carbono em qualquer radical alquila. Cada parte alquila do radical alcoxialquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.
> 20 "Arila" refere-se a sistema de anel de hidrocarboneto monocícli-
co ou multicíclico aromatic que consiste em apenas hidrogênio e carbono e contendo de seis a dezenove átomos de carbono, preferivelmente seis a dez átomos de carbono, onde o sistema de anel pode ser parcialmente saturado. Os grupos arila incluem, porém não estão limitados a grupos tais como fluo- 25 renila, fenila e naftila. A menos que de outro modo especificamente estabe- lecido na especificação , o termo "arila" ou o prefix "ar-" (tal como em "aral- quila") entende-se incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalqui- 30 lalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15- OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15- C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15- N(R14)(S(O)tR16)l -R15-SR161 -R15-S(O)tOR16, -R15-S(O)tR16, e -R15- S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, halo- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma 5 ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
"Aralquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRb onde Ra é um radical alquila como definido acima e Rb é um ou mais radicais arila como 10 definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e similares. A parte arila do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte alquila do radical aralquila pode ser opcional- mente substituída como definido acima para um grupo alquila.
"Aralquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRb onde Ra é 15 uma cadeia alquileno como definido acima e Rb é um ou mais radicais arila como definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e similares. A parte arila do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte de cadeia alquileno do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo al- 20 quila.
"Aralquenila" refere-se a um radical da fórmula -RaRb onde Ra é uma cadeia alquenileno como definido acima e Rb é um ou mais radicais ari- la como definido acima, que podem ser opcionalmente substituídos como descrito acima. A parte arila do radical aralquenila pode ser opcionalmente 25 substituída como descrito acima para um grupo arila. A cadeia alquenileno do radical aralquenila pode ser opcionalmente substituída como definido a- cima para grupo aralquenila.
"Arilóxi" refere-se a um radical da fórmula -ORb onde Rb é um grupo arila como definido acima. A parte arila do radical arilóxi pode ser op- cionalmente substituída como definido acima.
"Cicloalquila" refere-se a um radical hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico não aromático estável consistindo apenas em átomos de carbo- no e hidrogênio, tendo de três a quinze átomos de carbono, preferivelmente tendo de três a doze átomos de carbono ou de três a sete átomos, e que é saturado ou insaturado e preso ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, decali- 5 nila e similares. A menos que de outro modo estabelecido especificamente na especificação, o termo "cicloalquila" é entendido incluir radicais cicloalqui- la que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecio- nados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ciano, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- 10 lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15- N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15- N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR1e), -R15-SR16, -R15- S(O)tOR16, -R15-S(O)tR16, e -R15-S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independen- temente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, 15 aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, ou heteroarilalquila.
"Cicloalquilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRd onde
Ra é um radical alquila como definido acima e Rd é um radical cicloalquila como definido acima. A parte cicloalquila do radical cicloalquila pode ser op- cionalmente substituída como definido acima para um radical cicloalquila. A parte alquila do radical cicloalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um radical alquila.
"Halo" refere-se a bromo, cloro, fluoro ou iodo.
"Haloalquila" refere-se a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1- 30 fluorometil-2-fluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1 -bromometil-2-bromoetila, e similares. A parte alquila do radical haloalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila. P "Heterociclila” refere-se a um radical de anel não aromático de 3 a 18 membros estável que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para os propósitos desta invenção, o radical heterociclila pode ser um sistemasde anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sis- temas de anel fundido ou em ponte, que pode ser parcialmente insaturado; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente alquilado/substituído; e o radical heterociclila pode ser parcialmente ou ιο- ί 0 talmente saturado. Exemplos de tais radicais heterociclila incluem, porém não estão limitados a, dioxolanila, decaidroisoquinolila, imidazolinila, imida- zolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octaidroindolila, octai- droisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazoli- dinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, tiazo- lidinila, tetraidrofurila, tritianila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila,
1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila, homopiperidinila, homopipera- zinila, e quinuclidinila. A menos que de outro modo especificamente estabe- lecido na especificação , o termo "heterociclila" é entendido incluir radicais heterociclila como definido acima que são opcionalmente substituídos por 20 um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, al- quenila, halo, haloalquila, ciano, oxo, tioxo, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, - R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15- C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15- 25 N(R14)(S(O)tR16)l R15-SR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-S(O)tR16, e -R15- S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, halo- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; e 30 cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, e onde cada dos substituintes acima é não substituído. "Heterociclilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRe onde Ra é um radical alquila como definido acima e Re é um radical heterociclila como definido acima, e se a heterociclila for uma heterociclilà contend nitro- gênio, a heterociclila pode ser presa ao radical alquila no átomo de nitrogê- 5 nio. A parte alquila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila. A parte heterociclila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como defini- do acima para um grupo heterociclila.
"Heteroarila" refere-se a um radical de anel aromático de 5 a 18 membros que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroáto- mos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para os propósitos desta invenção, o heteroarila radical pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte, que podem ser parcialmente saturados; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcio- nalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente alquila- do/substituído. Exemplos incluem, porém não estão limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benztiazolila, benzindolila, benzotiadiazolila, ben- zonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila, ben- zo[b]tiofenila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2- a]piridinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, carbazolila, cinnolinila, dibenzofuranila, furanila, furanonila, isoquinolinila, isotiazolila, imidazolila, indolila, indazoiila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazoliía, 2-oxoazepinila, oxazolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quino- linila, isoquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, e tio- fenila. A menos que de outro modo especificamente estabelecido na especi- ficação, o termo "heteroarila" é entendido incluir heteroarila radicais como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substitu- intes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ciano, oxo, tioxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilal- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15- C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15- 5 N(R14)(S(O)tR16)j R15-SR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-S(O)tR16, e -R15- S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, halo- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; e 10 cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
"Heteroarilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRf onde Ra é uma cadeia alquileno como definido acima e Rt é um radical heteroarila como definido acima. A parte heteroarila do radical heteroarilalquila pode ser 15 opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroarila. A parte alquila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.
"Hidroxialquila" refere-se a um radical da fórmula -Ra-OH onde Ra é um radical alquila como definido acima. O grupo hidróxi pode ser preso ao radical alquila sobre qualquer carbono dentro do radical alquila. A parte alquila do grupo hidroxialquila pode ser opcionalmente substituída como de- finido acima para um grupo alquila.
"Uma estrutura de múltiplos anéis" refere-se a um sistema de anel multicíclico compreendido de dois a quarto anéis, onde os anéis são 25 independentemente selecionados de cicloalquila, arila, heterociclila ou hete- roarila como definido acima. Cada cicloalquila pode ser opcionalmente subs- tituída como definido acima para um grupo cicloalquila. Cada arila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo arila. Cada heterociclila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para 30 um grupo heterociclila. Cada heteroarila pode ser opcionalmente substituída como definido acima paa um grupo heteroarila. Os anéis podem ser presos um ao outro por meio de ligações diretas ou alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro.
"Pró-fármacos" é entendido indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto bio- logicamente ativo da invenção. Desse modo, o termo "pró-fármaco" refere-se 5 a um precursor metabólico de um composto da invenção que é farmaceuti- camente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo em necessidade deste, porém é convertido in vivo em um com- posto ativo da invenção. Pró-fármacos são tipicamente rapidamente trans- formados in vivo para produzir o composto origem da invenção, por exemplo, 10 por hidrolase em sangue ou conversão no intestine ou fígado. O composto de pró-fármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compati- bilidade de tecido ou liberação retardada em um organism mamífero (veja, Bundgard, H., Design of Pró-fármacos (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Ams- terdam)).
Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T., e
outro, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui em sua totalidade, por referência.
O termo "pró-fármaco" é também entendido incluir quaisquer
veículos covalentemente ligados que liberem o composto ativo da invenção in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um pacientes mamífero. Pró-fármacos de um composto da invenção podem ser preparados modifi- cando-se grupos funcionais presentes no composto da invenção de tal ma- 25 neira que as modificações sejam clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto de origem da invenção. Pró-fármacos incluem com- postos da invenção em que um hidróxi, amino ou mercapto ou grupo ácido está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto da invenção é administrado as um paciente mamífero, cliva-se para formar um 30 hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre ou grupo ácido, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, porém não estão limitados a, derivados de acetato, formiato, e benzoato de álcool ou amidas de grupos funcionais de amina nos compostos da invenção e similares.
"Composto estável" e "estrutura estável" são entendidos indicar um composto que seja suficientemente forte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura reacional, e formulação em um 5 agente terapêutico eficaz. Um técnico versado reconhecerá combinações instáveis de substituintes.
Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento Subse- quentemente descrito de circunstância pode ou não ocorrer, e que a descri- ção inclui casos onde o referido evento ou circunstância ocorre e casos em 10 que não. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída" significa que o radi- cal arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituídos quanto radicais arila não tendo nenhuma substituição.
"Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui sem limitação qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, a- 15 gente adoçante, diluente, preservativo, tintura/colorante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente, ou emulsificante que foi aprovado pelo United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para utilização em humanos e animais domésticos.
20 "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui ambos os sais de adi-
ção de ácido e base.
"Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres, sque não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que são for- : 25 mados com ácidos inorgânicos tais como, porém não limitados a, ácido hi- droclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfuric, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tais como, porém não limitados a, ácido acéti- co, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4- 30 acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cápri- co, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido glu- cônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo- glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutí- 5 rico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, ácido máli- co, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1 -hidróxi- 2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálido, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvi- 10 co, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico, e similares.
"Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos Ii- vres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sa- sis são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém não estão limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manga- nês, alumínio e similares. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de a- mônio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais derivados de bases orgâni- cas incluem, porém não estão limitados a, sais de aminas primárias, secun- dárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de o- corrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta de íon básicas, tais como resinas de amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietila- mina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicicloexilamina, lisina, arginina, his- tidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzati- na, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, poliamina e similares. As bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colina e cafeína. Frequentemente as cristalizações produzem um solvato do com- posto da invenção. Como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da in- venção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, 5 em cujo caso o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Desse modo, os compostos da presente in- venção podem existir como um hidrato, incluindo um monoidrato, diidrato, hemiidrato, sesquiidrato, triidrato, tetraidrato e similares, bem como as cor- respondentes formas solvatadas. O composto da invenção pode ser solvatos 10 autêntcos, enquanto que em outros casos, o composto da invenção pode meramente reter água adventícia ou ser uma mistura de água mais algum solvente adventício.
Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceito na técnica para a liberação do composto biologicamente ativo para mamíferos, por exemplo, humanos. Um tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes far- maceuticamente aceitáveis deste.
"Quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se àquela quanti- dade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífe- 20 ro, preferivelmente um humano, é suficiente para realizar o tratamento, como abaixo definido, de uma doença ou condição mediada por SCD no mamífero, preferivelmente um humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da condição e sua severidade, e a idade e peso corporal do ma- 25 mífero a ser tratado, porém pode ser determinada rotineiramente por alguém versado na técnica levando em consideração seu próprio conhecimento e esta descrição.
"Tratar" ou "tratamento" como aqui utilizado abrande o tratamen- to da doença ou condição de interesse em um mamífero, preferivelmente um humano, tendo a doença ou distúrbio de interesse, e inclui: (i) prevenir a do- ença ou condição de ocorrer em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto à condição, porém ainda não foi diagnosticado como a tendo; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, interromper seu desen- volvimento; ou (iii) aliviar a doença ou condição, isto é, causando a regres- são da doença ou condição.
Como aqui utilizados, os termos "doença" e "condição" podem 5 ser utilizados alternadamente ou podem ser diferentes pelo fato de que a enfermidade particular ou condição pode não ter um agente causador co- nhecido (de modo que a etiologia não tenha sido ainda descoberta) e, por- tando, ainda não é reconhecida como uma doença, porém apenas como uma condição ou síndrome indesejável, em que uma série de mais ou me- 10 nos específica de sintomas tenha sido identificada pelos médicos.
Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse modo dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoi- somércas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- or (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente inven- ção é entendida incluir todos os tais isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e oticamente puras. Os isômeros oticamente ativos (+) e (- ), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- isômeros podem ser preparados utilizando sín- tons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas conven- cionais tais como HPLC utilizando uma coluna quiral. Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assi- metria geométrica, e a menos que de outro modo especificado, entende-se que os compostos incluem ambos os isômeros geométricos EeZ Igualmen- te, todas as formas tautoméricas são também destinadas a serem incluídas. Um "estereoisômero" refere-se a um composto preparado dos
mesmos átomos ligados às mesmas ligações, porém tendo diferentes estru- turas tri-dimensionais, que não são alternáveis. A presente invenção con- templa vários estereoisômeros e misturas destes e inclui "enantiômeros", que refere-se a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens de espe- Iho que não se sobrepõem uma à outra.
Os diagras de estrutura e protocolo de denominação química utilizados aqui empregam e contam com os aspectos de denominação quí- mica como utilizado pelo Chemdraw versão 10.0 (disponibilizado pela Cam- bridgesoft Corp., Cambridge, MA).
Modalidades da invenção
invenção, uma modalidade dos compostos de Fórmula (I) é aquela modali-
em que η, p, V, W, R1, R2, R3, R4, R4a e R5 são como definido acima no Su- mário da invenção.
queles compostos em que né 1; péO; We -N(R6)C(O)-, -C(O)-, -OC(O)- ou uma ligação direta; V é -R8-C(O)-, -R8-C(O)O-, -R8-C(O)N(Re)- ou uma Iiga- 15 ção direta; R1 é halo, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxi- alquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroci- clila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R2 é hidrogênio, al- quila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, arila, haloalquila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, 20 heteroarila ou heteroarilalquila; R3 é hidrogênio, alquila ou haloalquila; cada de R4 e R4a é independentemente hidrogênio, hidroxila ou alcóxi; ou R4 e R4a estão juntos para formar um grupo oxo (=0); cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, hidroxialquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, hetero- ciclila ou aralquila; e cada R8 é uma ligação direta, uma cadeia alquileno Ii-
Uma modalidade da invenção são os compostos de Fórmula (I) descritos acima no Sumário da invenção.
Dos compostos de Fórmula (I) descritos acima no Sumário da
dade em que X é N, Y é S, Q é o seguinte Fórmula (Ia):
, isto é, o composto tendo a
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- near ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
Deste subgrupo, um grupo de compostos são aqueles compos- tos onde W é -N(R6)C(O)-; V é -R8-C(O)-, -R8-C(O)O-, -R8-C(O)N(Re)- ou uma ligação direta; R3 é alquila; cada de R4 e R4a é hidrogênio; cada R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquile- no linear ou ramificada opcionalmente substituída.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a-
queles compostos onde W é -N(H)C(O)-; V é -R8-C(O)N(Re)- ou uma ligação direta; e R3 é metila.
Deste subgfupo de compostos, um outro subgrupo de compos- tos são aqueles compostos onde cada R1 e R2 é independentemente aralqui- la.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos
incluem os seguintes:
/V-benzil-2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxamida;
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-A/-(3-fluorobenzil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida;
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-A/-(4-fluorobenzil)-4-metiltiazol-
5-carboxamida;
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-/\/-(2-fluorobenzil)-4-metiltiazol-
5-carboxamida;
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-A/-(2,5-difluorobenzil)-4-
metiltiazol-5-carboxamida;
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(3,5-difluorobenzil)-4-
metiltiazol-5-carboxamida;
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-/\/-(2,4-difluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida;
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-/V-(3,4-difluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(3-clorc>benzil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida;
A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiazol-5-
carboxamida;
A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-
1-il)tiazol-5-carboxamida;
A/-(4-fluorobenzil)-2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-
metiltiazol-5-carboxamida;
/V-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol- 5-carboxamida;
A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida;
(fl)-A/-(2-hidróxi-2-feniletil)-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -il )-N-
fenetiltiazol-5-carboxamida;
A/-benzil-2-(3-(4-cianobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-
5-carboxamida;
A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(2-(trifluorometil)benzil)imidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxamida;
3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)metil)benzoato de etila;
A/-benzil-2-(3-(3-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-
5-carboxamida;
3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-
il)metil)benzoato de metila;
2-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazoí-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)metil)benzoato de metila;
ácido 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-
oxoimidazolidin-1-il)metil)benzóico;
A/-benzil-2-(3-(2-(4-fluorobenzilamino)-2-oxoetil)-2- oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxamida; ácido 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-
oxoimidazolidin-1-il)metil)benzóico; e
ácido 2-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-
oxoimidazolidin-1-il)metil)benzóico.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda-
via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
/V-etil-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -
il)tiazol-5-carboxamida; e
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V,4-dimetiltiazol-5-
carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda- via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é aralqui- la e R2 é cicloalquilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
/V-benzil-2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida;
2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(4-fluorobenzil)-4-
metiltiazol-5-carboxamida;
/V-benzil-2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; e 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(4-fluorobenzil)-4-
metiltiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda- via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é aralqui- la e R2 é heteroarilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos
incluem os seguintes:
A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil) imi- dazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida;
/V-benzil-4-metil-2-(3-((5-metil-1-fenil-1 H-1,2,4-triazol-3-il) metil)- 2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-benzil-4- metiltiazol-5-carboxamida;
/V-benzil-2-(3-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida; e
/V-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil)imidazolidin-1-
il)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda-
via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é aralqui- la e R2 é arila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda-
via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é cicloal- quilalquila e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
A/-(2-ciclopropiletil)-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxamida; e
A/-(ciclopropilmetil)-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda- via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hetero- ciclilalquila e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(2-(pirrolidin-1- il)etil)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda-
via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hetero- arilalquila e R2 é aralquila. Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-(piridin-2-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-benzil-2-oxoimidazoíidin-1 -il)-4-metil-/\/-(piridin-4- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-((5-metilfuran-2- il)metil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)-/V-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -il )-N-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-(difluorometoxi)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/\/-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/\/-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)-/\/-
(2-(piridin-3-il)etil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-/V-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)-A/-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
A/-((5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-((5-
metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(oxazol-2-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/S/-((2- metiltiazol-5-il)metil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-((1 -metil-
1 H-pirazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-(pirimidin-4-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(piridazin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(pirimidin-2-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(pirazin-2-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-2-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida; e
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-(piridin-4-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda- via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hetèro- arilalquila e R2 é cicloalquilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/\/-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(cicloexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-1 -il)-
A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(ciclopentilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; e
2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-(piridin-2- ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda- via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é arila e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -il)-A/-feniltiazol-5- carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda- via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hetero- arilalquila e R2 é heterociclilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é
4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-1-il)-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda- via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hetero- arilalquila e R2 é alquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil) tiazol-
5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-propilimidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3-ilmetil) tia-
zol-5-carboxamida;
2-(3-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-(piridin-3-ilmetil) tiazol- 5-carboxamida; e
4-metil-2-(2-oxo-3-pentilimidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-3-ilmetil) tia- zol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda- via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde cada R1 e R2 é independentemente heteroarilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(3-((5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
2-(3-((5-clorobenzo[£>]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-
metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(quinolin-8-ilmetil)imidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-
3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/\/-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(3-((3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)metil)-2-oxoimidazolidin- 1 -il)-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-((5-feniloxazol-4-il)metil)imidazolidin-1-il)-A/-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-
metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(2-(1 Ay-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; e
4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)imidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda- via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde cada R1 e R2 é independentemente hidrogênio ou aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes: A/-benzil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxamida; e 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, toda- via outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é aralqui- la e R2 é heterociclilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2/-/-piran-2-il)metil) imidazolidin-1-il)- tiazol-5-carboxamida.
Do grupo de compostos primeiro mencionados acima, outro
subgrupo de compostos são aqueles compostos onde W é -N(R6)C(O)-; V é -R8-G(O)O-; e R3 é metila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é aralquila e R2 é hidrogênio ou alquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos
incluindo os seguintes:
2-(3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)acetato de etila; e
ácido 2-(3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-
oxoimidazolidin-1-íl)acético.
Do grupo de compostos primeiro’ mencionados acima, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde W é -N(R6)C(O)-; V é -R8-C(O)-; e R3 é metila.
Deste subgrupo de compostos, um outro subgrupo de compos- tos são aqueles onde R1 é aralquila e R2 é alquila.
' Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é Λ/^βηζΝ-2-(3-(4-ίΙυοπ^βηζοΝ)-2-οχοϊΐ7^3ζο^ϊη-1-Η)-4-ΐ7ΐβίΠίί3ζοΙ-5- carboxamida.
Do grupo de compostos primeiro mencionado acima, outro sub- grupo de compostos são aqueles compostos onde W é -N(R6)C(O)-; V é uma ligação direta; e R3 é metila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila ou heteroarilalquila e R2 é aralquila ou alquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V,A/-4-trimetiltiazol-5- carboxamida.
Do grupo de compostos primeiro mencionados acima, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde W é -OC(O)-; V é uma ligação direta; e R3 é metila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila e R2 é hidrogênio.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é
4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila e R2 é arila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é
4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxilato de etila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de
etila;
4-metil-2-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de
etila;
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-
5-carboxilato de etila; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxilato de etila;
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 - il)tiazol-5-carboxilato de etila;
2-(3-(4-(difluorometoxi)benzil)-2-oxoimidazoiidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila; 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol- 5-carboxilato de etila;
4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etila;
2-(3-(4-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxilato de etila; e
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde cada R1 e R2 é independentemente alquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de eti- la;
4-metil-2-(2-oxo-3-propilimidazolidin-1-il) tiazol-5-carboxilato de
etila;
2-(3-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de
etila; e
4-metil-2-(2-oxo-3-pentilimidazolidin-1 -il) tiazol-5-carboxilato de
etila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila e R2 é cicloalquilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxilato de etila;
2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila;
2-(3-(cicloexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila;
2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila; e 2-(3-(ciclopentilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4rmetiltiazol-5- carboxilato de etila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio e R2 é arila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxílico.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos
incluem os seguintes:
ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico;
ácido ‘ 4-metil-2-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiazol-5-
carboxílico acid;
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1 -
il)tiazol-5-carboxílico;
ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico;
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-
il)tiazol-5-carboxílico;
ácido 2-(3-(4-(dif luorometoxi)benzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxílico;
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1 -il)tiazol-5- carboxílico; ■
ácido 2-(3-(4-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico;
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1 - il)tiazol-5-carboxílico; e
ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio e R2 é cicloalquilalquila. Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol- 5-carboxílico;
ácido 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-
5-carboxílico;
ácido 2-(3-(cicloexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico;
ácido 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico; e
2-(3-(ciclopentilmetila l)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico ácido.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio e R2 é heteroarilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos
incluem os seguintes:
ácido 2-(3-((5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 - il)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
ácido 2-(3-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-
metiltiazol-5-carboxílico;
ácido 2-(3-((5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1- il)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
ácido 2-(3-(isoquinolin-1-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-
metiltiazol-5-carboxílico;
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(quinolin-8-ilmetil)imidazolidin-1-il)tiazol-
5-carboxílico;
ácido 4-metil-2-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin- 1 -il)tiazol-5-carboxílico;
ácido 4-metil-2-(3-((3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)metil)-2-
oxoimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxílico;
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-((5-feniloxazol-4-il)metil)imidazolidin-1- ii)tiazol-5-carboxílico; ácido 2-(3-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin- 1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
ácido 2-(3-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 - il)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1 -il)tiazol-5-
carboxílico;
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)imidazolidin-1 -il)tiazol-5- carboxílico; e
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-
carboxílico.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio e R2 é heterociclilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é o ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-1-il)tiazol- 5-carboxílico.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio e R2 é alquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
ácido 2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-propilimidazolidin-1-il)tiazol-5-
carboxílico;
ácido 2-(3-butil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
e
ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-pentilimidazolidin-1-il)tiazol-5-
carboxílico.
Deste subgrupo de compostos, um outro subgrupo de compos- tos são aqueles compostos onde R1 é alquila e R2 é heterociclilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é 4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2H-piran-2-il)metil) imidazolidin-1-ιΊ) tiazol-5- carboxilato de etila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila e R2 é heteroarilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(3-((5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila;
2-(3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila;
4-metil-2-(2-oxo-3-(quinolin-8-ilmetil)imidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etila;
4-metil-2-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 -
il)tiazol-5-carboxilato de etila;
4-metil-2-(3-((3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)metil)-2-oxoimidazolidin- 1 -il)tiazol-5-carboxilato de etila;
4-metil-2-(2-oxo-3-((5-feniloxazol-4-il)metil)imidazolidin-1-il)tiazol- 5-carboxilato de etila;
2-(3-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila;
2-(3-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila;
4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-
carboxilato de etila;
4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)imidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etila;
4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etila;
2-(3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila; e
2-(3-((5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila.
Do subgrupo primeiro mencionado acima, outro grupo de com-
postos são aqueles compostos onde W é -C(O)-; V é ligação direta; R3 é al- quila; e cada de R4 e R4a é hidrogênio; e cada R6 é hidrogênio ou alquila. Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos onde W é -C(O)-; V é uma ligação direta; e R3 é metila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos
incluindo os seguintes: -
1 -(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona;
4-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 - il)metil)benzoate de metila;
1 -(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-fluorobenzil)imidazolidin-2-ona;
3-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 - il)metil)benzoate de metila;
ácido 4-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-
il)metil)benzóico;
ácido 3-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -
il)metil)benzóico;
1 -(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(piperidina-1 - carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona;
4-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)-N-
metilbenzamida;
3-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)-N-
metilbenzamida;
1 -(4-metil-5-(1 H-pirazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4-(piperidina-1 - carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona; e
A/-metil-3-((3-(4-metil-5^(3-metil-1/-/-pirazol-5-il)tiazol-2-il)-2-
oxoimidazolidin-1-il)metil)benzamida.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila e R2 é hidrogênio.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é
1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)imidazolidin-2-ona. ~
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquenila e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
(£)-1-(5-(3-(dimetilamino)acriloil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona; e
(E)-1-(5-(3-(dimetilamino)but-2-enoil)-4-metiltiazol-2-ÍI)-3-(4-
(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona.
Do subgrupo primeiro mencionado acima, outro grupo de com- postos são aqueles onde W é uma ligação direta; V é uma ligação direta; R3 é alquila; e cada de R4 e R4a é hidrogênio; cada R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos onde W é uma ligação direta; V é uma ligação direta; e R3 é metila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 e R2 é hidrogênio.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é 1 -(4-metiltiazol-2-il)imidazolidin-2-ona.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos
são aqueles compostos onde R1 é halo ou hidrogênio e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de
metila;
1-(4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona;
ácido 4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -
il)metil)benzóico;
/V-(4-fluorofenil)-4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)metil)benzamida;
1 -(4-(5-metil-1 H-pyrtiazol-1 -carbonil)benzil)-3-(4-metiltiazol-2- il)imidazolidin-2-ona; 1-(5-bromo-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluoromeíil)- ben-
zil)imidazolidin-2-ona;
A/-benzil-4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)metil)benzamida; e N-(4-metiltiazol-2-il)-4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-
il)metil)benzamida;
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é heteroarilalquila e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
1 -(4-metil-5-(1 /-/-pirazol-3-il)tiazol-2-il)-3-(4-(trif Iuorometil)- ben- zil)imidazolidin-2-ona;
1 -(5-(isoxazol-5-il)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)- imidazolidin-2-ona;
1 -(4-metil-5-(5-metil-1 /-/-pirazol-3-il)tiazol-2-il)-3-(4-
(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona;
1-(4-metil-5-(3-metilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4-
(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona;
1 -(4-metil-5-(3-metil-1 H-pirazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4-(piperidina-1 - carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona;
1 -(4-fluorobenzil)-3-(4-metil-5-(5-metil-1 /-/-pirazol-3-il)tiazol-2- il)imidazolidin-2-ona;
A/-metil-4-((3-(4-metil-5-(3-metil-1/-/-pirazol-5-il)tiazol-2-il)-2-
oxoimidazolidin-1-il)metil)benzamida;
1 -(4-metil-5-(oxazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)- i-
midazolidin-2-ona; e
1 -(4-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidroxialquila e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é
1-(5-(hidroximetil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2- ona.
Do subgrupo primeiro mencionado acima, outro grupo de com- postos são aqueles compostos onde W é -N(R6)C(O)-; V é -R8-C(O)-, -R8- C(O)O- ou uma ligação direta; R3 é alquila; R4 é hidroxila ou alcóxi; R4a é hidrogênio; cada R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos onde W é -N(H)C(O)-; V é ligação direta; R3 é alquila; R4 é hidroxila ou metóxi;e R4a é hidrogênio.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos
são aqueles compostos onde R1 é aralquila e R2 é arila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
A/-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-5-metóxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; e
A/-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-
metiltiazol-5-carboxamida.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde cada R1 e R2 são independentemente aralqui- Ia.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é /V-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é heteroarilalquila e R2 é aralquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(3-(4-fluorofenetil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; e
2-(5-hidróxi-2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil) imidazolidin-1 -il)-4- metil-A/-(piridin-3-ilmetil) tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo primeiro mencionado acima, outro grupo de com- postos são aqueles compostos onde W é -N(R6)C(O)-; V é -R8-C(O)-, -R8- C(O)O- ou uma ligação direta; R3 é alquila; R4 e R4a juntos formam oxo; cada R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos onde W é -N(R6)C(O)-; V é uma ligação direta; R3 é meti- la; e R4 e R4a juntos formam oxo.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos
são aqueles compostos onde R1 é aralquila e R2 é alquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos é A/-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida.
Do subgrupo primeiro mencionado acima, outro grupo de com-
postos são aqueles compostos onde W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação dire- ta; R3 é hidrogênio ou haloalquila; cada R4 e R4a é independentemente hi- drogênio; cada R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a-
queles compostos onde R1 é heteroarilalquila e R2 é cicloalquila ou aralquila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida; e
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/\/-(piridin-3-ilmetil)-4-
(trifluorometil)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo primeiro mencionado acima, outro grupo de com- postos são aqueles compostos onde W é -OC(O)-; V é uma ligação direta;
R3 é hidrogênio ou haloalquila; e cada R4 e R4a é independentemente hidro- gênio.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos onde R1 é hidrogênio ou arila e R2 é hidrogênio, cicloal- quilalquila ou aralquila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)tiazol-5-
carboxílico; e
ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-
(trifluorometil)tiazol-5-carboxílico.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos onde R1 é alquila e R2 é hidrogênio, cicloalquilalquila ou aralquila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de metila;
2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de
etila;
2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato
de metila; e
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol- 5-carboxilato de etila.
Do grupo de compostos primeiro mencionado acima, outro sub- grupo de compostos são aqueles compostos em que X é N; Y é S; n é 2; p é 0; W é -N(R6)C(O)-, -C(O)-, -OC(O)- ou uma ligação direta; V é -R8-C(O)-, - R8-C(O)O- ou uma ligação direta; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini- 25 Ia, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R2 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, haloalquila, aralquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R3 é hidrogênio, alquila or ha- 30 loalquila; cada de R4 e R4a é independentemente hidrogênio, hydroxil or al- coxi; or R4 e R4a estão juntos para formar um grupo oxo (=0); cada R6 é in- dependentemente hidrogênio, alquila, hidroxialquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heterociclila ou aralquila; e cada R8 é uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituídaou uma cadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
Deste subgrupo, um grupo de compostos são aqueles compos-
tos onde W é -N(R6)C(O)- ou -OC(O)-; V é uma ligação direta; R3 é alquila; cada de R4 e R4a é hidrogênio; cada R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcional- mente substituída.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a-
queles compostos onde W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; e R3 é meti- la.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é heteroarilalquila e R2 é aralquila or ciclo- alquilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluindo os seguintes:
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxotetraidropirimidin-1(2H)-il)-4-metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida! e 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxotetraidropirimidin-1 (2H)-il)-4-metil-/V-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde W é -OC(O)-; V é ligação direta; e R3 é metila.
Deste subgrupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é hidrogênio, aralquila or cicloalquilalquila.
Modalidades específicas deste outro subgrupo de compostos incluindo os seguintes:
etila 4-metil-2-(2-oxotetraidropirimidin-1 (2H)-il)tiazol-5-
carboxilato;
etila 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxotetraidropirimidin-1 (2H)-\\)-4- metiltiazol-5-carboxilato; etila 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxotetraidropirimidin-1(2/-/)-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxotetraidropirimidin-1(2/7)- il)-4-metiltiazol-5-carboxílico acid; e
2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxotetraidropirimidin-1(2/7)-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico ácido.
Em outra modalidade da invenção, um grupo de compostos de Fórmula (Ia) em que n é 1; p é 1; W é -N(H)C(O)- ou -OC(O)-; V é uma liga- ção direta; R1 é hidrogênio, alquila ou aralquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; cada de R4 e R4a é hidrogênio; e R5 é aralquila.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a-
queles compostos onde W é -N(H)C(O)-, V é uma ligação direta; R1 é aral- quila; R2 é hidrogênio; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos é {R)-N- benzil-2-(4-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são
aqueles compostos onde W é -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogê- nio ou alquila; R2 é hidrogênio; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
Ácido (/?)-2-(4-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico; e
(F?)-etila 2-(4-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxilato.
Todavia, em Outra modalidade da invenção, um grupo de com-
postos de Fórmula (I) é direcionado a compostos em que n é 0, p é Ο, X é
34 4a
(R5)p
-/-N >
' y* ·
CH, Y é S, cada de R4 e R4a é hidrogênio, Q é O , isto é, com-
posto tendo a seguinte Fórmula (Ib): R?
ν
, XkJt 2<Ib)
R1-W J4-V-R2
onde W, V, R1, R2 e R3 são como definido acima no Sumário da invenção.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos em que W é -N(R6)C(O)-, -C(O)-, -OC(O)- ou uma ligação direta; V é -R8-C(O)-, -R8-C(O)O- ou uma ligação direta; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R2 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hi- droxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, haloalquila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R3 é hidrogênio, alquila ou haloalquila; cada R6 é independentemente hidrogê- nio, alquila, hidroxialquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heterociclila ou aralquila; e cada R8 é uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ra- mificada opcionalmente substituída, uma cadeia alquenileno linear ou ramifi- cada opcionalmente substituídaou uma cadeia alquenileno linear ou ramifi- cada opcionalmente substituída.
Deste subgrupo, um grupo de compostos são aqueles compos- tos onde W é -N(R6)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila; R2 é alquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalqui- lalquila, haloalquila ou aralquila; e R3 é alquila.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a-
queles compostos onde W é -N(H)C(O)-, R1 é heteroarilalquila; R2 é aralqui- la; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
3-metil-5-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)-/V-
(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-(piridin-3-
ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
3-metil-5-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)-A/-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-carbamoilbenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-(piridin- 3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
4-((3-(4-metil-5-(piridin-3-ilmetilcarbamoil)tiofen-2-il)-2- oxoimidazolidin-1 -il)métil)fenilcarbamato de terc-butila;
/N/-((1/7-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-
oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofen<>2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-(tiofen-2-
ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/V-((3- metiltiofen-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
/V-(benzo[ò]tiofen-2-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida;
/V-(benzo[c(ltiazol-2-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida;
A/-(benzo[a(loxazol-2-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-
oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida;
N-{( 1 /7-indol-2-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 - il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((1 -metil- 1/7-pirrol-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/V-((5-fenil·
1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-((5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamido)metil)furan-2-carboxilato de etila;
/V-((6-cloropiridin-3-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-
oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida;
/V-((1H-pirazol-3-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin- 1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-((5-
metilfuran-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazo!idin-1-il)-3-metil-/V-((4- metiltiofen-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/\/-(tiazol-2-
ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
A/-((1,5-dimetil-1 /7-pirrol-2-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-A/-((5-
metiltiofen-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/V-((1-metil- 1 /7-imidazol-5-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-{(1-metil- 1/7-imidazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/\/-((5-
metilpirazin-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((2- metiltiazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-N-((1 -metil-
1 H-pirazol-4-if)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/\/-(oxazol-2-
ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
A/-((3,5-dimetil-1/7-pirazol-4-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida;
A/-((5-íerc-butil-1/7-pirazol-3-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-
oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-(quinolin-3-
ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
ácido 4-((3-(4-metil-5-(piridin-3-ilmetilcarbamoil)tiofen-2-il)-2-
oxoimidazolidin-1 -il)metil)benzóico;
5-(3-(2-hidróxi-2-feniletil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; e
5-(3-(4-aminobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/\/-(pÍridin-3-
ilmetil)tiofeno-2-carboxamida.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde W é -N(H)C(O)-; R1 é heteroarilalquila; R2 é alquila ou cicloalquilalquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; e
3-metil-5-(2-oxo-3-(2-phenoxyetil)imidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3-
ilmetil)tiofeno-2-carboxamida.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde W é -N(H)C(O)-; R1 é arila ou heterociclilalquila; R2 é aralquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
A/-(2,3-diidro-1 /7-inden-2-il)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida; e /V-(benzo[c/|[1,3]dioxol-5-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-
oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, outro grupo de compostos são aqueles compostos onde W é -OC(O)-; V é -R8- C(O)- ou uma ligação direta; R1 é hidrogênio ou alquila; R2 é hidrogênio, al- quila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquilalquila, arila, haloalquila ou aralquila, e R3 é alquila.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos onde R1 é hidrogênio ou alquila; R2 é hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, arila ou aralquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem
os seguintes:
3-metil-5-(2-oxoimidazolidin-1 -il)tiofeno-2-carboxilato de etila; etila 3-metil-5-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1 - il)tiofeno-2-carboxilato de etila;
5-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila;
3-metil-5-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de
etila;
5-(3-(4-cianobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila;
5-(3-(4-(terc-butoxycarbonilamino)benzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-
3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila;
5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila;
3-metil-5-(2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2- carboxilato de etila;
ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)imidazolidin-1-
il)tiofeno-2-carboxílico;
3-metil-5-(2-oxo-3-(2-(tosiloxy)etil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2- carboxilato de etila;
5-(3-(2-(terc-butildimetilsililoxy)etil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-
metiltiofeno-2-carboxilato de etila;
5-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila; e
3-metil-5-(2-oxo-3-(2-fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2- carboxilato de etila.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio; R2 é alquila, cicloalquilalquila, hi- droxialquila ou aralquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
Ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1- il)tiofeno-2-carboxílico; Ácido
5-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-
carboxílico;
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-
5
carboxílico acid;
Ácido
carboxílico;
Ácido
metiltiofeno-2-carboxílico;
Ácido
3-metil-5-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiofeno-2-
5-(3-(4-carbamoilbenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-
5-(3-(4-(ferc-butoxicarbonilamino)benzil)-2-
oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno- 2-carboxílico; e
Ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-fenoxietil)imidazolidin-1 -il)tiofeno-2-
carboxílico.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, outro
grupo de compostos são aqueles compostos onde W é uma ligação direta; V é -R8-C(O)- ou uma ligação direta; R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalqui- la; R2 é arila or aralquila, e R3 é alquila.
Modalidades específicas deste grupo de compostos incluem os
seguintes:
1 -(5-(4-benzil-4,5-diidro-1 /7-imidazol-2-il)-4-metiltiofen-2-il)-3-(4- fluorobenzil)imidazolidin-2-ona;
3-metil-5-(2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)imidazolidin-1-il)-A/-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; e
1-(5-(4-benzil-1/7-imidazol-2-il)-4-metiltiofen-2-il)-3-(4-
fluorobenzil)imidazolidin-2-ona.
Todavia, em outra modalidade da invenção, um grupo de com- postos de Fórmula (I) é direcionado a compostos em que Q é
o
, isto é, composto tendo a seguinte Fórmula (Ic): R7
onde V, W, X, Y, R11 R21 R3 e R7 são como definido acima no Sumário da invenção.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos em que X é N; Y é S; W é -N(R6)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, al- coxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R2 é hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalqui- la, arila, haloalquila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou alquila; cada R7 é independentemente hidrogênio, alquila, tri- fluorometila or aril; e cada R8 é uma ligação direta, uma cadeia alquileno ii- near ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituídaou uma cadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
Deste subgrupo, um grupo de compostos são aqueles compos- • tos onde W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; cada de R1 e R2 é inde- pendentemente aralquila; R3 é alquila; e cada R7 é hidrogênio.
Modalidades específicas deste grupo de compostos é N-benzil- 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-imidazol-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxamida.
Deste subgrupo, outro grupo de compostos são aqueles com- postos onde W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é heteroarilalquila; R2 é aralquila; R3 é alquila; e cada R7 é hidrogênio.
Modalidades específicas deste grupo de compostos incluem os
seguintes:
2-(3-(4-fluorofenetil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-imidazol-1 -il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1 /-V-imidazol-1 -il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil) tiazol-5-carboxamida; e
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-diidro-1 H- imidazol-1-il)-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
JL ,N-V-R2
R7^N
onde V, W, X, Y, R1, R2, R3 e R7 são como definido acima no Sumário da invenção.
queles compostos em que X é N; Y é S; W é -N(R6)C(O)- ou -OC(O)-; V é - R8-OC(O)N(Re)-, -R8-C(O)N(Re)- ou uma ligação direta; R1 é hidrogênio, al- quila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou
heteroarilalquila; R2 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxi- alquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, haloalquila, aralqui- la, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R3 é hi- drogênio ou alquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou alquila; e cada R7 é independentemente hidrogênio, alquila, trifluorometila ou arila.
Deste subgrupo de compostos, um grupo de compostos são a-
queles compostos onde W é -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogê- nio ou alquila; R2 é hidrogênio, alquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquilalquila, haloalquila, aralquila ou heteroarilalquila; R3 é alquila; e R7 é hidrogênio.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a-
5
Todavia, em outra modalidade da invenção, um grupo de com-
R7
postos de Fórmula (I) é direcionado a compostos em que Q é o. isto é, composto tendo a seguinte Fórmula (Id):
(Id)
10
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- β 54
queles compostos onde R1 é alquila; R2 é hidrogênio; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos é 4- metil-2-(5-oxo-1/7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)tiazol-5-carboxilato de etila.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila; R2 é aralquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
4-metil-2-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)benzil)-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)- il)tiazol-5-carboxilato de etila;
2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metiltiazol-
5-carboxilato de etila; e
2-(1 -(4-(difluorometoxi)benzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila; R2 é heteroarilalquila ou cicloalquilal- quila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos é A- metil-2-(5-oxo-1 -((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)- il)tiazol-5-carboxilato de etila; e 2-(1-(ciclopropilmetil)-5-oxo-1/7-1,2,4-triazol- 4(5/7)-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é alquila; R2 é haloalquila, alquila ou hidroxial- quila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
4-metil-2-(5-oxo-1 -(4,4,4-trifluorobutil)-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)- il)tiazol-5-carboxilato de etila; e
2-(1 -(2-(4-fluorofenóxi)etil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são
aqueles compostos onde R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio, cicloalquilalquila ou heteroarilalquila; e R3 é metila. Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
Ácido 4-metil-2-(5-oxo-1/7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)tiazol-5-
carboxílico;
Ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-5-oxo-1/7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-
metiltiazol-5-carboxílico; e
Ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1/7-
1,2,4-triazol-4(5/7)-il)tiazol-5-carboxílico.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio; R2 é aralquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
Ácido 4-metil-2-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)benzil)-1 /7-1,2,4-triazol- 4(5/7)-il)tiazol-5-carboxílico;
Ácido 2-(1 -(4-(difluorometoxi)benzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-
4(5/7)-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico; e
Ácido 2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio; R2 é alquila or haloalquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
Ácido 2-(1-(2-(4-fluorofenóxi)etil)-5-oxo-1/7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)- 4-metiltiazol-5-carboxílico; e
Ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1 /7-1,2,4-triazol- 4(5/7)-il)tiazol-5-carboxílico.
Do subgrupo de compostos primeiro mencionados acima, outro grupo de compostos são aqueles compostos em que W é -N(H)C(O)-; V é - R8-OC(O)N(Re)-, -R8-C(O)N(Re)- ou uma ligação direta; R1 é heteroarilalqui- la; R2 é hidrogênio, alquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquilal- quila, haloalquila, aralquila ou heteroarilalquila; R3 é alquila; e R7 é hidrogê- nio.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos onde R1 é hetearoarilalquila; R2 é aralquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
4-metil-2-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/7)- il)-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1 -(4-(difluorometoxi)benzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4- metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metil-/\/-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metil-/\/- (oxazol-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
N-({ 1 /7-pirazol-3-il)metil)-2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4- triazol-4(5/7)-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida;
2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metil-A/- ((1 -metil-1 /7-pirazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metil-A/- ((2-metiltiazol-5-il)metil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metil-A/-
(tiazol-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metil-/\/- (oxazol-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1 -(2-(4-clorofenilamino)-2-oxoetil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol- 4(5/7)-il)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metil-/\/- ((1-metil-1 /7-imidazol'4-il)metil)tiazol-5-carboxamida; e
2-(1 -(4-luorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metil-/V-((5- metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são
aqueles compostos onde R1 é heteroarilalquila; R2 é alquila, hidroxialquila, alcóxi ou haloalquila; e R3 é metila, Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(1 -(2-hidroxietil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
2-(1 -(2-(4-fluorofenóxi)etil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-
metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(5-oxo-1 -(4,4,4-trifluorobutil)-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)- A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1 -(2-(4-fluorobenzilamino)etil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)- 4-metil-/\/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
Metanossulfonato de 2-(4-(4-metil-5-(piridin-3-
ilmetilcarbamoil)tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 /7-1,2,4-triazoM -il)etila;
2-(1 -(2-(4-fluorofenilamino)etil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4- metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; e 2-(1-(2-(4-fluorobenziloxy)etil)-5-oxo-1/7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-
metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é heteroarilalquila; R2 é heteroarilalquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem
os seguintes:
2-(1 -((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)- il)-4-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-Fluorobenzilcarbamatode 2-(4-(4-metil-5-(piridin-3-
ilmetilcarbamoil)tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 /7-1,2,4-triazol-1-il)etila;
4-metil-2-(1 -((2-metiltiazol-4-il)metil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol- 4(5/7)-il)-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; e
4-metil-2-(5-oxo-1 -((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 /7-1,2,4- triazol-4(5/7)-il)-/\/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são
aqueles compostos onde R1 é heteroarilalquila; R2 é hidrogênio ou cicloalqui- lalquila; e R3 é metila. Modalidades específicas deste subgrupo de compostos incluem os seguintes:
2-(1 -(ciclopropilmetil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-4-metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; e
4-metil-2-(5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-/V-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Todavia, em outra modalidade da invenção, um grupo de com- postos de Fórmula (Id) é direcionado aos compostos em que X é CH; Y é S; W é -N(R6)C(O)- ou -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogênio, alqui- 10 Ia, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R2 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxi- alquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, haloalquila, aralqui- la, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R3 é hi- 15 drogênio ou alquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou alquila; e cada R7 é independentemente hidrogênio, alquila, trifluorometila ou arila.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos onde W é -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogê- nio ou alquila; R2 é hidrogênio, cicloalquilalquila ou aralquila; R3 é alquila; e R7 é hidrogênio.
Deste subgrupo de compostos, um grupo de compostos são a- queles compostos onde R1 é alquila; R2 é hidrogênio ou cicloalquilalquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste grupo de compostos incluem os
seguintes:
3-metil-5-(5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)tiofeno-2-carboxilato de
etila; e
5-(1-(2-ciclopropiletil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3- metiltiofeno-2-carboxilato de etila.
Deste subgrupo de compostos, outro grupo de compostos são
aqueles compostos onde R1 é alquila; R2 é aralquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste grupo de compostos incluem os seguintes:
5-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3- metiltiofeno-2-carboxilato de etila;
5-(1 -benzil-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila;
3-metil-5-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)benzil)-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)- il)tiofeno-2-carboxilato de etila; e
3-metil-5-(1 -(4-(metilsulfonil)benzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)- il)tiofeno-2-carboxilato de etila.
Deste subgrupo de compostos, outro grupo de compostos são
aqueles compostos onde R1 é hidrogênio; R2 é aralquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste grupo de compostos incluem os
seguintes:
Ácido 5-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazo!-4(5/7)-il)-3- metiltiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-(1 -benzil-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metiltiofeno-
2-carboxílico;
Ácido 3-metil-5-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)benzil)-1 /7-1,2,4-triazol- 4(5/7)-il)tiofeno-2-carboxílico; e Ácido 3-metil-5-(1 -(4-(metilsulfonil)benzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-
4(5/7)-il)tiofeno-2-carboxílico.
Deste subgrupo de compostos, outro grupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é hidrogênio; R2 é cicloalquilalquila; e R3 é meti- la.
Modalidades específicas deste grupo de compostos é ácido 5-(1 -
(2-ciclopropiletil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico.
Do grupo de compostos primeiro mencionado acima, outro sub- grupo de compostos são aqueles compostos onde W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é heteroarilalquila; R2 é cicloalquilalquila ou aralquila; R3 é alquila; e R7 é hidrogênio.
Deste subgrupo de compostos, um grupo de compostos são a- queles compostos onde R1 é heteroarilalquila; R2 é aralquila; e R3 é metila. Modalidades específicas deste grupo de compostos incluem os
seguintes:
5-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(1 -benzil-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metil-/V-(piridÍn-3-
ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
3-metil-5-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)benzil)-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)- il)-A/-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
3-metil-5-(1 -(4-(metilsulfonil)benzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)- il)-A/-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metil-/S/- ((5-metilpirazin-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metil-/\/- (oxazol-2-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;
5-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metil-/V·
((1-metil-1 /7-pirazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida; e
5-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metil-/V- ((2-metiltiazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida.
Deste subgrupo de compostos, outro grupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é heteroarilalquila; R2 é cicloalquilalquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste grupo de compostos é 5-(1-(2- ciclopropiletil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metil-/\/-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida.
Todavia, em outra modalidade da invenção, um grupo de com-
postos de Fórmula (Id) em que W é -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é heteroarilalquila; R2 é alquila; R3 é metila; e R6 é alquila.
Modalidades específicas deste grupo de compostos é 2-(1 -(2-(4- fluorofenilamino)etil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-/V,4-dimetil-/\/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Todavia, em outra modalidade da invenção, um grupo de com- R4a (R5)P
-U 'Ψ
' -Ν..
postos de Fórmula (I) é direcionado a compostos em que Q é R' isto é, composto tendo a seguinte Fórmula (le):
R3
<fc>
1..N-V-*
R4a p(R5)
onde η, p, V, W1 X, Y, R1, R2, R31 R4, R4a, R5 e R6a são como definido acima no Sumário da invenção.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a-
queles compostos em que n é 1; p é 0; X é N; Y é S; W é -N(R6)C(O)- ou - OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R2 é 10 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, haloalquila, aralquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; ca- da R4 e R4a é hidrogênio; R6a é independentemente hidrogênio ou ciano; e R6 é independentemente hidrogênio ou alquila.
Deste subgrupo de compostos, um grupo de compostos são a-
queles compostos onde W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é aral- quila; R2 é aralquila; R3 é alquila; e R6a é hidrogênio ou ciano.
Modalidades específicas deste grupo de compostos incluem os
seguintes:
A/-benzil-2-(3-benzil-2-(cianoimino)imidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-
5-carboxamida;
A/-benzil-2-(3-benzil-2-iminoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxamida;
2-(3-benzil-2-iminoimidazolidin-1 -il)-/V-(4-fluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida; e
2-(3-benzil-2-iminoimidazolidin-1-il)-/\/-(3,4-difluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida.
Todavia, em outra modalidade da invenção, um grupo de com-
onde η, p, V, W, X, Y, R1, R21 R3, R4, R4a e R5 são como definido acima no Sumário da invenção.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos em que né1;péO;XéN;YéS;Wé -N(R6)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidro- 10 xialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroci- clila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R2 é hidrogênio, al- quila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, arila, haloalquila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; cada R4 e R4a é 15 hidrogênio; e R6 é independentemente hidrogênio ou alquila.
Deste subgrupo de compostos, um grupo de compostos são a- queles compostos onde W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é aral- quila ou heteroarilalquila; R2 é aralquila; e R3 é alquila.
Deste grupo de compostos, um subgrupo de compostos são a- queles compostos onde R1 é heteroarilalquila; R2 é aralquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos é 2-(5- benzil-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-4-metil-/\/-(piridin-3-ilmetil)-1,3- tiazol-5-carboxamida.
Deste grupo de compostos, outro subgrupo de compostos são aqueles compostos onde R1 é aralquila; R2 é aralquila; e R3 é metila.
Modalidades específicas deste subgrupo de compostos é N-
postos de Fórmula (I) é direcionado aos compostos onde Q é 0 o isto é, composto tendo a seguinte Fórmula (If):
R3
(If) benzi!-2-(5-benzil-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-5- carboxamida.
Todavia, em outra modalidade é um grupo de compostos repre- sentados pela Fórmula (II):
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em arila, aralquila, hete- roarila e heteroarilalquila; e
R1 é selecionado do grupo que consiste em aralquila, e heteroa-
rilalquila;
O
(M)
em que
V é selecionado de arila ou uma ligação direta;
W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -C(O)O- ou uma
ligação direta;
10
X é N ou CH; YéS;
R6 é hidrogênio ou Ci^alquila.
Todavia, em outra modalidade é um grupo de compostos repre-
sentados pela Fórmula (II) em que
20
V é selecionado de arila ou uma ligação direta; W é selecionado de -N(R6)C(O)-, ou -C(O)O-; X é N ou CH;
YéS;
R2 é selecionado do grupo que consiste em arila e aralquila; e R6 é hidrogênio.
Todavia, em outra modalidade é um grupo de compostos repre-
sentados pela Fórmula (II) V é uma ligação direta; W é -N(R6)C(O)-;
X é N ou CH;
YéS;
R1 é selecionado de aralquila ou heteroarilalquila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em arila e aralquila; e R6 é hidrogênio.
Todavia, em outra modalidade é um grupo de compostos repre-
V é selecionado de arila ou uma ligação direta;
W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -C(O)O- ou uma
X é N ou CH;
YéS;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila,
arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em arila, aralquila, hete- roarila e heteroarilalquila; and
R6 é hidrogênio ou Ci-4alquila.
Todavia, em outra modalidade é um grupo de compostos repre-
V é selecionado de arila ou uma ligação direta;
W é selecionado de -N(R6)C(O)-, ou -C(O)O-;
XéNouCH;
YéS;
R1 é selecionado do grupo que consiste em aralquila, e heteroa-
sentados pela Fórmula (III):
em que
ligação direta;
sentados pela Fórmula (III) em que rilalquila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em arila e aralquila; e
R6 é hidrogênio.
Em uma modalidade, os métodos da invenção são direcionados 5 ao tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por estearoil-CoA des- saturase (SCD), especialmente human SCD (hSCD), preferivelmente doen- ças relacionadas à dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipídeo, e especialmente uma doença relacionada com os níveis de lipídeo de plasma elevados, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica, 10 distúrbios dermatológicos e similares pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
A presente invenção também se refere à composição farmacêu- tica contendo os compostos da invenção. Em uma modalidade, a invenção refere-se a uma composição compreendendo compostos da invenção em 15 um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular o nível de triglicerídeo ou para tratar doenças relacionadas à dislipi- demia e distúrbios de metabolismo de lipídeo, quando administrada a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um pacinte hu- mano. Em uma modalidade de tal composição, o paciente tem um nível de 20 lipídeo elevado, tal como triglicerídeos ou colesterol elevados, antes da ad- ministração do referido composto da invenção e o composto da invenção está presente em uma quantidade eficaz para reduzir o referido nível de lipí- deo.
Utilidade e Teste dos Compostos da invenção A presente invenção refere-se aos compostos, composições
farmacêuticdas e métodos de emprego dos compostos e composições far- macêuticas para o tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por es- tearoil-CoA dessaturase (SCD), especialmente human SCD (hSCD), preferi- velmente doenças relacionadas à dislipidemia e distúrbios de metabolismo 30 de lipídeo, e especialmente uma doença relacionada com os níveis elevados de lipídeo de plasma, especialmente doença cardiovascular, diabetes, obe- sidade, síndrome metabólica, distúrbios dermatológicos e similares, adminis- trando a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade efi- caz de um agente de modulação, especialmente inibição de SCD.
De modo geral, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente de, ou proteger um paciente de desenvolver, uma doença 5 relacionada à dislipidemia e/ou um distúrbio de metabolismo de lipídeo, em que os níveis de lipídeo em um animal, especialmente um ser humano, es- tão fora da faixa normal (isto é, nível de lipídeo anormal, tal como níveis de lipídeo de plasma elevados), especialmente níveis maiores do que o normal, preferivelmente onde o referido lipídeo é um ácido graxo, tal como um ácido 10 graxo livre ou complexado, triglicerídeos, fosfolipídeos, ou colesterol, tal co- mo onde os níveis de LDL-colesterol são elevados ou os níveis de HDL- colesterol são reduzidos, ou qualquer combinação destes, onde a referida condição ou doença relacionada a lipídeo é uma doença ou condição medi- ada por SCD, compreendendo administrar a um animal, tal como um mamí- 15 fero, especialmente um paciente humano, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica com- preendendo um composto da invenção em que o composto modula a ativi- dade de SCD, preferivelmente SCD1 humano.
Os compostos da invenção modulam, preferivelmente inibem, a atividade de enzimas SCD humanas, especialmente a SCD1 humana.
O valor geral dos compostos da invenção na modulação, espe- cialmente inibição, da atividade de SCD pode ser determinado utilizando o ensaio descrito abaixo no Exemplo 63.
Alternativamente, o valor geral dos compostos no tratamento de 25 distúrbios e doenças pode ser estabelecido em modelos animais padrão de indústria para demonstrar a eficácia dos compostos no tratamento de obesi- dade, diabetes ou níveis elevados de triglicerídeo ou colesterol ou para me- lhorar a tolerância à glicose. Tais modelos incluem os ratos fa/fa obesos Zucker (disponibilizados por Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indi- 30 ana)), ou o rato adiposo diabético Zucker (ZDF/GmiCrl-/a//a) (disponibilizado por Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)), e ratos Sprague Dawley (Charles Rivers), quando utilizados em modelos para obesidade induzida por dieta (Ghibaudi, L. e outro, (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963). Mode- los similares também foram desenvolvidos para camundongos e rato Lewis.
Os compostos da presente invenção são inibidores de delta-9 dessaturases e são úteis para tratar doenças e distúrbios em humanos e 5 outros organismos, incluindo todas aquelas doenças e distúrbios humanos que são o resultado de atividade biológica de delta-9 dessaturase aberrante ou que podem ser melhorados por modulação de atividade biológica de del- ta-9 dessaturase.
Como aqui definido, uma doença ou condição mediada por SCD é definida como qualquer doença ou condição em que a atividade de SCD é elevada e/ou onde a inibição de atividade de SCD pode ser demonstrada realizar melhoras sintomáticas para o indivíduo desse modo tratado. Como aqui definido, uma doença ou condição mediada por SCD inclui, porém não está limitada a uma doença ou condição que é, ou está relacionada com, doença cardiovascular, dislipidemias (incluindo porém não limitadas a distúr- bios de níveis de soro de triglicerídeos, hipertrigliceridemia, VLDL, HDL, L- DL, índice de Dessaturação de Ácido Graxo (por exemplo, a relação de 18:1/18:0 ácidos graxos, ou outros ácidos graxos, como definido em outro lugar aqui), colesterol, e colesterol total, hípercolesterolemia, bem como dis- túrbios de colesterol (incluindo distúrbios caracterizados por transporte de colesterol reverso defectivo)), hiperlipidemia combinada familiar, doença de artéria coronária, aterosclerose, doença cardíaca, doença cerebrovascular (incluindo porém não limitadas a acidente vascular cerebral, acidente vascu- lar cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório (TIA)), doença vascular periférica, e retinopatia isquêmica.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui sín- drome metabólica (incluindo porém não limitada uma dislipidemia, obesidade e resistência à insulina, hipertensão, microalbuminemia, hiperuricemia, e hipercoagulabilidade), Síndrome X, diabetes, resistência à insulina, tolerân- 30 cia à glicose diminuída, diabetes melito não insulinodependente, Diabetes tipo II, Diabetes tipo I, complicações diabéticas, distúrbios de peso corporal (incluindo porém não limitadas à obesidade, sobrepeso, cachexia e anorexi- a), perda de peso, índice de massa corporal e doenças relacionadas com leptina. Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção serão uti- lizados para tratar diabetes melito e/ou obesidade.
Como aqui utilizado, o termo "síndrome metabólica" é um termo 5 clínico reconhecido utilizado para descrever uma condição compreendendo combinações de Diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, hipertensão, obesidade, circunferência abdominal aumentada, hipertrigliceridemia, baixo HDL, hiperuricernia, hipercoagulabilidade e/ou mi- croalbuminemia. The American Heart Association tem publicado normas pa- 10 ra o diagnóstico de síndrome metabólica, Grundy, S., e outro, (2006) CardioL Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui fíga- do adiposo, esteatose hepática, hepatite, hepatite não alcoólica, esteatoepa- tite não alcoólica (NASH), hepatite alcoólica, fígado adiposo agudo, fígado 15 adiposo de gravidez, hepatite induzida por fármaco, protoporfiria eritroepáti- ca, distúrbios de sobrecarga de ferro, hemocromatose herditária, fibrose he- pática, cirrose hepática, hepatoma e condições relacionadas a elas.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui po- rém não está limitada a uma doença ou condição que é, ou está relacionada 20 à hipertrigliceridemia primária, ou hipertrigliceridemia secundária a outro dis- túrbio ou doença, tal como hiperlipoproteinemias, reticulose histiocítica fami- liar, deficiência de lipoproteína lipase, deficiência de apolipoproteína (tal co- mo deficiência de ApoCII ou deficiência de ApoE), e similares, ou hipertrigli- ceridemia de etiologia desconhecida ou não especificada.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui um
distúrbio de distúrbio de ácido graxo poliinsaturado (PUFA), ou um distúrbio de pele, incluindo porém não limitado à eczema, acne, psoríase, formação ou prevenção de cicatriz de quelóide, doenças relacionadas à produção ou secreções de membranas mucosas, tais como ácidos graxos monoinsatura- 30 dos, ésteres de cera, e similares. Preferivelmente, os compostos da inven- ção previnirão ou atenuarão a forção de cicatriz de quelóide por redução de produção de sebo excessiva que tipicamente resulta em sua formação. A investigação do papel de inibidores de SCD no tratamento de acne foi avan- çada pela descoberta de que roedores que não têm um gene SCD1 funcio- nal tiveram alterações para a condição de seus olhos, pele, pelagem (Zheng Y., e outro, "SCD1 é expresso em glândulas sebáceas e é rompido no ca- 5 mundongo asebia", Nat. Genet. (1999) 23:268-270. Miyazaki, M., "Targeted Disruption of stearoil-CoA Desaturasel Gene in Mice Causes Atrophy of Se- baceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68., Binczek, E. e outro, Obesidade resis- tance of the stearoil-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption 10 of the epidermal Iipid barrier and adaptive thermoregulation", BioL Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18).
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui in- flamação, sinusite, asma, pancreatite, osteoartrite, artrite reumatóide, fibrose cística, e síndrome pré-menstrual.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui po-
rém não está limitada a uma doença ou condição que é, ou está relacionada a cancer, neoplasia, malignidade, metástases, tumores (benignos ou malig- nos), carcinogênese, hepatomas e similares.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma 20 condição onde o aumento de massa corporal magra ou massa muscular magra é desejado, tal como é desejável no realce o desempenho por meio de construção muscular. Miopatias e niopatias de lipídeo tais como deficiên- cia de palmitoiltransferase de carnitina (CPT I or CPT II) são também incluí- das aqui. Tais tratamentos são úteis em humanos e em administração pru- 25 dente e econômica a animal, incluindo para administração a animais domés- ticos bovinos, porcinos ou aviários ou qualquer outro animal para reduzir a produção de triglicerídeo e/ou fornecer produtos de carne mais magros e/ou animais mais saudáveis.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma doença ou condição que é, ou está relacionada com, doenças neurológicas, distúrbios psiquiátricos, esclerose múltipla, doenças do olho, e distúrbios imunes. Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma doença ou condição que é. ou está relacionado a, infecções ou doenças vi- rais, incluindo porém não limitadas a todos os vírus de RNA de filamento positivo, coronavírus, vírus de SARS, coronavírus associado com SARS, 5 Togavírus, Picornavírus, Coxsackievírus, vírus da Febre Amarela, Flaviviri- dae, ALPHAVIRUS (TOGAVIRIDAE) incluindo vírus da rubéola, vírus da en- cefalite de equino do Oriental, vírus da encefalite de eqüino Ocidental, vírus da encefalite de eqüino Venezuelano, vírus Sindbis, vírus Semliky forest, vírus Chikungunya, vírus 0'nyong'nyong, vírus Ross river, vírus Mayaro, Al- 10 phaviruses; ASTROVIRIDAE incluindo Astrovirus, Astrovírus Humanos; CA- LICIVIRIDAE incluindo exantema vesicular de vírus suíno, vírus Norwalk, Calicivirusl Calicivirus bovino, Calicivirus de porco, Hepatitis E; CORONAVI- RIDAE incluindo Coronavírus, vírus SARS, vírus de bronquite infecciosa avi- ária, coronavírus bovino, coronavírus canino, vírus da peritonite infecciona 15 de felino, coronavírus 299E humano, coronavírus OC43 humano, vírus da hepatite de murino, vírus da diarréia epidêmica de porcino, vírus da encefa- Iomielite hemaglutinante de porcino, Vírus de gastroenterite transmissível por porcinos, coronavírus de rato, coronavírus de peru, coronavírus de coelho, Berne vírus, Breda vírus; FLAVIVIRIDAE incluindo vírus da Hepatite C, vírus 20 West Nile, vírus da Febre Amarela, vírus da encefalite St. Louis, Grupo de Dengue, vírus da Hepatite G, vírus da encefalite japonesa B, vírus da ence- falite Murray Valley, vírus da encefalite transportada por carrapato centro- europeu, vírus da encefalite transportada por carrapato do Extremo Oriente, vírus selvagem Kyasanur, vírus da enfermidade de Louping, Powassan ví- 25 rus, vírus da febre hemorrágica Omsk, Kumilinge vírus, vírus hypr Absetarov anzalova, ITheus vírus, vírus da encefalite de Rocio, Langat vírus, Pestivírus, diarréia biral bovina, vírus da cólera de porco, Grupo Rio Bravo, Grupo Tyu- leniy, Grupo Ntaya, Grupo Uganda S, Grupo Modoc; PICORNAVIRIDAE in- cluindo Coxsackie A vírus, Rhinovírus, vírus da Hepatite A, vírus da Encefa- 30 lomiocardite, Mengovírus, ME vírus, poliovírus 1 humano, Coxsackie B; PO- CIVIRlDAE incluindo Potyvirus, Rymovirus, Bymovirus. Adicionalmente pode ser uma doença ou infecção causada por ou ligada ao vírus da hepatite, ví- rus da Hepatite B, víros da Hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e similares. Infecções virais tratáveis incluem aquelas onde o vírus emprega um intermediário de RNA como parte do ciclo replicativo (hepatite ou HIV); adicionalmente pode ser uma doença ou infecção causada por, ou 5 ligada a vírus de filamento negativo de RNA tais como influenza e parainflu- enza vírus.
Os compostos identificados na presente especificação inibem a dessaturação de vários ácidos graxos (tais como a C9-C10 dessaturação de estearoil-CoA), que é realizada por delta-9 dessaturases, tais como estearo- 10 il-CoA dessaturase 1 (SCD1). Como tal, estes compostos inibem a formação de vários ácidos graxos e metabólitos a jusante destes. Isto pode induzir a um acúmulo de estearoil-CoA ou palmitoil-CoA e outros precursores a mon- tante de vários ácidos graxos; 0 que pode possivelmente resultar em um cir- cuito de realimentação causando uma alteração total em metabolismo de 15 ácido graxo. Quaisquer destas conseqüências podem finalmente ser respon- sáveis pelo benefício terapêutico geral fornecido por estes compostos.
Tipicamente, um agente terapêutico inibidor de SCD bem suce- dido atenderá alguns ou todos os seguintes critérios. A disponibilidade oral deve estar em ou acima de 20%. A eficácia de modelo animal é menor do 20 que cerca de 20 mg/Kg, 2 mg/Kg, 1 mg/Kg, ou 0,5 mg/Kg e a dose humana alvo é entre 10 e 250 mg/70 Kg, embora as doses fora desta faixa possam ser aceitáveis. ("mg/Kg" significa miligramas de composto por quilograma de massa corporal do indivíduo a quem está sendo administrado). A dosagem requerida deve preferivelmente ser não maior do que cerca de uma vez ou 25 duas vezes ao dia ou nas horas das refeições. O índice terapêtico (ou ratio de dose tóxica para dose terapêutica) deve ser maior do que 10. A IC50 ("Concentração Inibidora - 50%") é uma medida da quantidade de composto requerida para obter 50% de inibição de atividade de SCD, durante um perí- odo de tempo específico, em um ensaio de atividade biológica de SCD. 30 Qualquer processo para medir a atividade de enzimas SCD, preferivelmente emzo.as SCD de camundongo ou humanas, pode ser utilizado para ensaiar a atividade dos compostos úteis nos métodos da invenção na inibição da referida atividade de SCD. Os compostos da invenção demonstram uma IC5o ("Concentração Inibidora de 50%") em um ensaio microssômico de 15 minu- tos de preferivelmente menos do que 10 mM, menos do que 5 DM, menos do que 2,5 DM, menos do que 1 DM, menos do que 750 nM, menos do que 5 500 nM, menos do que 250 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, e mais preferivelmente menos do que 20 nM. Os compostos da inven- ção podem mostrar a inibição reversível (isto é, inibição competitiva) e prefe- rivelmente não inibir outras proteínas de ligação de ferro.
A identificação de compostos da invenção como inibidores de SCD foi facilmente realizada utilizando a enzima SCD e procedimento de ensaio microssômico descrito em Shanklin J. e Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514. Quando testado neste en- saio, os compostos da invenção tiveram menos do que 50% restantes de atividade de SCD a 10 DM de concentração do composto teste, preferivel- mente menos do que 40% restantes de atividade de SCD a 10 DM de con- centração do composto teste, mais preferivelmente menos do que 30% res- tantes de atividade de SCD em concentração de 10 DM do composto teste, e ainda mais preferivelmente menos do que 20% restantes de atividade de SCD a 10 DM de concentração do composto teste, desse modo demons- trando que os compostos da invenção são inibidores potentes de atividade de SCD.
Estes resultados fornecem a base para análise da ligação estru- tura-atividade (SAR) entre os compostos teste e SCD. Certos grupos tendem a fornecer compostos inibidores mais potentes. A análise de SAR é uma das 25 ferramentas que aqueles versados na técnica podem empregar para identifi- car as modalidades preferidas dos compostos da invenção para uso como agentes terapêuticos. Outros métodos de testar os compostos descritos aqui são também facilmente disponíveis para aqueles versados na técnica. Desse modo, além disso, a determinação da capacidade de um composto inibir 30 SCD pode ser realizada in vivo. Em uma tal modalidade isto é realizado ad- ministrando o referido agente químico a um animal sofrendo com um distúr- bio relacionado com lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) ou trigli- cerideo (TG) e subsequentemente detectando uma alteração em nível de triglicerídeo de plasma no referido animal, desse modo identificando um a- gente terapêutico útil no tratamento de um distúrbio relacionado com Iipopro- teína de densidade muito baixa (VLDL) ou triglicerídeo (-TG). Em tal modali- 5 dade, o animal pode ser um humano, tal como um paciente humano sofren- do com um tal distúrbio e em necessidade de tratamento do referido distúr- bio.
Em modalidades específicas de tais processos in vivo, a referida alteração em atividade de SCD1 no referido animal é um decréscimo em 10 atividade, preferivelmente em que o referido agente de modulação de SCD1 não inibe substancialmente a atividade biológica de uma delta-5 dessatura- se, delta-6 dessaturase ou ácido graxo sintetase ou outras enzimas conten- do ferro no sítio ativo.
Os sistemas model úteis para avaliação do composto podem incluir, porém não estão limitados ao uso de microssomas de fígado, tais como de camundongos que foram mantidos em uma dieta de carboidrato elevado, ou de doadores humanos, incluindo pessoas sofrendo de obesida- de. As cepas de células imortalizadas, tais como HepG2 (de fígado huma- no), MCF-7 (de câncer de mama humano) e 3T3-L1 (de adipócitos de ca- mundongo) podem também ser utilizadas. As cepas celulares primárias, tais como hepatócitos primários de camundongos, são também úteis no teste dos compostos da invenção. Onde animais inteiros são utilizados, camun- dongos utilizados como uma fonte de células de hepatócido primárias podem também ser utilizadas, nas quais os camundongos foram mantidos em uma dieta de carboidrato elevado para diminuir a atividade de SCD em micros- somos e/ou para elevar os níveis de triglicerídeos de plasma (isto é, a rela- ção de 18:1/18:0); alternativamente camundongos em uma dieta normal ou camundongos com níveis de triblicerídeo normais podem ser utilizados. Mo- delos de camundongo empregando camundongos transgênicos designados para hipertrigliceridemia são também disponíveis. Coelhos e hamsters são também úteis como modelos animais, especialmente aqueles expressando CETP (proteína de transferência de éster de colesterol). Outro método adequado para determinar a eficácia in vivo dos compostos da invenção é medir indiretamente seu impacto sobre a inibição de enzima de SCD medindo um índice de Dessaturação do paciente após a administração do composto.
5 "índice de Dessaturação" como empregado nesta especificação
significa a relação do produto sobre o substrato para a enzima de SCD como medido de uma determinada amostra de tecido. Isto pode ser calculado uti- Iizndo três diferentes equações 18:1n-9/18:0 (ácido oléico sobre adido esteá- rico); 16:1n-7/16:0 (ácido palmitoléico sobre ácido palmítico); e/ou 16:1n-7 + 10 18:1n-7/16:0 (medindo todos os produtos reacionais de 16:0 de dessatura- ção sobre 16:0 de substrato).
O índice de Dessaturação é primeiramente medido em fígado ou triglicerídeos de plasma, porém pode também ser medido em outras frações de lipídeo selecionadas de uma variedade de tecidos. O índice de Dessatu- ração, falando de modo geral, é uma ferramenta para representar o lipídeo de plasma.
Diversas doençs e distúrbios humanos são o resultado de ativi- dade biológica de SCD1 aberrante e podem ser melhoradas por modulação de atividade biológica de SCD1 utilizando os agentes terapêuticos da inven- ção.
A inibição de expressão de SCD pode também afetar a compo- sição de ácido graxo de fosfolipídeos de membrana, bem como a produção ou níveis de triglicerídeos e ésteres de colesterol. A composição de ácido graxo de fosfolipídeos finalmente determina a fluidez da membrana, com 25 uma subseqüente modulação da atividade de múltiplas enzimas presentes dentro da membrana, ao mesmo tempo que os efeitos sobre a composição de triglicerídeos e ésteres de colesterol pode afetar o metabolismo de Iipo- proteína e adiposidade.
Na realização dos procedimentos da presente invenção é rotina ser entendido que a referência a tampões, veículos, reagentes, células, con- dições de cultura particulares e similares não devem ser limitantes, porém devem ser lidos de modo a inclur todos os materiais relacionados que al- guém versado na técnica reconheceria como sendo de interesse ou valor no contexto particular em que aquela descrição é apresentada.
Por exemplo, é frequentemente possível substituir um sistema tampão ou meio de cultura por outro e ainda obter resultados similares, se 5 não idênticos. Aqueles versados na técnica terão conhecimento suficinte de tais sistemas e metodologias de modo a ser capaz, sem experimentação indevida, de fazer substituições quando idealmente servirá a seus propósitos na utilização dos métodos e procedimentos descritos aqui.
Alternativamente, outro formato pode ser utilizado para medir o efeito de inibição de SCD sobre a função da glândula sebácea. Em um estu- do típico utilizando ridnets, formulações orais, intravenosas ou tópicas do inibidor de SCD são adminisradas a um roedor durante um período de 1 a 8 dias. Amostras de pele são tiradas e prepoaradas para avaliação histológica para determinar o númerode glândulas sebácias, tamanho, ou teor de lipí- deo. Uma redução de tamanho de glândula sebácea, número ou função indi- caria que o inibidor de SCD teria um impacto benéfico sobre a acne vulgar, (Clark, S.B. e outro, "Pharmacological modulation of sebaceous gland acti- vity: mechanisms e clinicai applications'', DermatoL Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46. Geiger, J.M., "Retinoids e sebaceous gland activity" Dermatol- ogy (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10).
Composições Farmacológicas da Invenção e Administração
A presente invenção também refere-se à composição farmacêu- tica contendo os compostos da invenção descritos aqui. Em uma modalida- de, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo com- 25 postos da invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular o nível de triglicerídeo ou para tratar doen- ças relacionadas à dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipídeo, quando administrada a um animal, preferivelmente um mamífero, mais prefe- rivelmente um pacinte humano. Em uma modalidade de tal composição, o 30 paciente tem um nível de lipídeo elevado, tal como triglicerídeos ou coleste- rol elevados, antes da administração do referido composto da invenção e o composto da invenção está presente em uma quantidade eficaz para reduzir o referido nível de lipídeo.
As composições farmacêuticas úteis aqui também contêm um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer diluente ou excipi- ente adequado, que inclui qualquer agente farmacêutico que sozinho não 5 induz a produção de anticorpos nocivos ao indivíduo que está recebendo a composição, e que pode ser administrada sem toxicidade indevida. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, líqui- dos, tais como água, salina, glicerol e etanol, e similares. Uma descrição completa de veículos, diluentes, e outros excipientes, farmaceuticamente 10 aceitáveis, é apresentada em REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIEN- CES (Mack Pub. Co., N.J. edição atual).
Aqueles versados na técnica são familiares com a maneira de determinar as doses adequadas dos compostos para uso no tratamento das doenças e distúrbios contemplados aqui.
Doses terapêuticas são geralmente identificadas por meio de um
estudo de variação de dose em humanos com base em evidência preliminar derivada de estudos animais. As doses devem ser suficientes para resultar em um benefício terapêutico desejado sem causar efeitos colaterais indese- jados para o paciente. A faixa de dosagem preferida para um animal é de 20 0,001 mg/Kg a 10.000 mg/Kg, incluindo 0,5 mg/Kg, 1,0 mg/Kg, 2,0 mg/Kg 5,0 mg/Kg , 10 mg/Kg e 20 mg/Kg, embora as doses fora desta faixa possam ser aceitáveis. A escala de dosagem pode ser uma vez ou duas vezes por dia, embora mais frequentemente ou menos frequentemente possam ser satisfa- tórias.
Aqueles versados na técnica são também familiares com a de-
terminação dos métodos de administração (oral, intravenosa, inalação, sub- cutânea, transdérmica, tópica, etc.), formas de dosagem, excipientes farma- cêuticos adequados e outras substâncias relevantes para a liberação dos compostos para um indivíduo em necessidade destes.
Em uma utilização alternativa da invenção, os compostos da in-
venção podem ser utilizados em estudos in vitro ou in vivo como agentes exemplares para os propósitos comparativos para encontrar outros compos- tos também úteis no tratamento de, ou proteção das várias doenças aqui descritas.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aqueles adequados para administração enteral, tais como oral ou retal, 5 transdérmica e parenteral a mamíferos, para inibir a estearoil-CoA dessatu- rase, e para o tratamento de condições associadas com a atividade de este- aroil dessaturase. De modo geral, as composições farmacêuticas compreen- dem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacologi- camente ativo da presente invenção, sozinho ou em combinação com um ou 10 mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da invenção farmacologicamente ativos são úteis na fabricação de composições farmacêuticas compreendendo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz destes em conjunto ou mistura com excipien- tes ou veículos adequados para aplicação enteral ou parenteral. Para aplica- 15 ção enteral ou parenteral, é preferido administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção como comprimidos ou cápsulas de gelatina. Tais composições farmacêuticas podem compreen- der, por exemplo, o ingrediente ativo juntamente com diluentes (por exem- plo, lactose, dextrose, sucarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina), Iu- 20 brificantes (por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol), e para comprimidos também compreendem aglutinantes (por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinil- pirrolidona) e disintegrantes (por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou 25 seu sal de sódio) ou misturas efervescentes e absorventes, colorantes, aro- matizantes e adoçantes.
Em outro aspecto da presente invenção os compostos podem ser na forma de composições injetáveis, por exemplo, preferivelmente sus- pensões ou soluções isotônicas aquosas, e supositórios, que podem ser 30 vantajosamene preparados de emulsões ou suspensões^graxas. As compo- sições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como agentes preservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, e contêm cerca de 0,1 a 75%, preferivelmente cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
As formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitá- veis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. 10 Caracteristicamente, dispositivos transdérmicos são na forma de uma ban- dagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira contro- ladora da taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e 15 métodos para prender o dispositivo à pele.'
A rotina mais adequada dependerá da natureza e severidade da condição eu está sendo tratada. Aqueles versados na técnica são também familiares com a determinação dos métodos de administração, formas de dosagem, excipientes farmacêuticos adequados e outras substâncias rele- 20 vantes para a liberação' dos compostos para um paciente em necessidade destes.
Os compostos da invenção podem ser proveitosamente combi- nados com um ou mais outros agentes terapêuticos para o tratamento de doenças ou condições mediadas por SCD.. Preferivelmente, o outro agente 25 terapêutico é selecionado de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmi- cos, agentes anti-obesidade, agentes anti-hipertensivos ou agentes inotrópi- cos. ■ ■ '
Desse modo, um aspecto adicional da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Por exemplo, a composição pode ser formulada para compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como definido acima, em combinação com outro agente terapêutico, cada qual em uma dose terapêutica eficaz como reportado na técnica. Tais agentes terapêuticos podem, por exemplo, incluir insulina, derivados de insulina e miméticos; secretagogo de insulinas, tal 5 como as sulfoniluréias, por exemplo, glipizida, gliburida e Amarila; Iigante de recepor de insulinotrópicos de sulfoniluréia, tais como meglitinidas, por e- xemplo, nateglinida e repaglinida; Iigantes de PPARD e/ou PPARd (receptor ativado por proliferador de peroxissoma) tais como MCC-555, MK767, L- 165041, GW7282 ou tiazolidinadionas tais como rosiglitazona, pioglitazona, 10 troglitazona; sensibilizantes de insulina, tais como inibidores de proteína tiro- sina fosfatase-1B (PTP-1B) tais como PTP-112; GSK3 (glicogênio sintase cinase-3) tais como Iigantes de SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN- 57-05441, NN-57-05445 ou RXR tais como GW-0791, AGN-194204; inibido- res de cotransportador de glicose dependente de sódio, tais como T-1095, 15 inibidores de glicogênio fosforilase A, tais como BAY R3401; biguanidas, tais como metformina; inibidores de alfa-glucosidase, tais como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 tipo glucagon), análogos de GLP-1, tais como Exendina-4, e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tais como LAF237 (Vildagliptina); agentes hipolipidêmicos, tais como os nibidores de 20 coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutaril (HMG-CoA) redutase, por exemplo, Io- vastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastati- na, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluin- dostatina e Rivastatina, inibidores de esqualeno sintase ou FXR (receptor de farnesóide X) e Iigantes de LXR (receptor X de fígado), colestiramina, fibra- 25 tos, ácido nicotínico e aspirina; agentes anti-obesidade, tais como orlistat, agentes anti-hipertensivos, agentes inotrópicos e agentes hipolipidêmicos, por exemplo, diuréticos de alça, tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), tais co- mo benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodo- 30 pril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana Na- K-ATPase, tais como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP, tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; anta- gonistas de angiotensina II, tais como candersartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; bloqueadores de receptor □-adrenérgico, tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agenets inotrópicos, tais 5 como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio, tais como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipine, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil. Outros compostos antidiabéticos especí- ficos são descritos por Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33) nas figuras 1 a 7, que são aqui incorporados por referência. 10 Um composto da presente invenção pode ser administrado ou simultanea- mente, antes ou após o outro ingrediente ativo, ou separadamente pela mesma ou diferente rotina de administração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes ativos identificados por números de có- digo (nos.), nomes genéricos ou comerciais podem ser tirados da edição real do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exem- plo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O teor correspondente destes é pelo presente incorporado por referência.
Em outro aspecto é o uso da composição fasrmacêutica como descrito acima para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições mediadas por SCD.
Em outro aspecto é o uso de uma composição farmacêutica ou combinação como descrito acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições associadas com atividade de estearoil-CoA dessaturase.
Uma composição farmacêutica como descrito acima para o tra- tamento de condições associadas com a inibição de estearoil-CoA desatura- se.
Preparações de compostos É entendido que na seguinte descrição, combinações de substi-
tuintes e/ou variáveis das fórmulas representadas são permissíveis apenas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis. Será também apreciado por aqueles versados na técnica que no processo descrito abaixo os grupos funcionais de compostos intermediários possam precisar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e carboxílico. Os grupos 5 de proteção adequados para hidróxi incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, f-butildimetilsilila, í-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetraidropi- ranila, benzila, e similares. Grupos de proteção adequados para amino, ami- dino e guanidino incluem f-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e similares. Tais grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C(O)-R" (onde 10 R" é alquila, arila ou arilalquila), p-metoxibenzila, tritila e similares. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem ésteres de alquila, arila ou arilalquila.
Grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e como aqui descrito.
O uso de grupos de proteção é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a Ed., Wiley. O grupo de proteção pode também ser uma resina polímera tal como uma resina Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritila.
Será também apreciado por aqueles versados na técnica, embo-
ra tais derivados protegidos de compostos desta invenção possam não pos- suir atividade farmacológica no estado em que se encontram, eles podem ser administrados a um mamífero e a seguir metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais de- 25 rivados podem, portanto, ser descritos como "pró-fármacos”. Todos os pró- fármacos de compostos desta invenção são incluídos dentro do escopo da invenção.
Os seguintes esquemas reacionais ilustram métodos para prepa- rar os compostos desta invenção. É entendido que alguém versado na técni- ca seria capaz de preparar estes compostos por métodos similares ou por métodos conhecidos por alguém versado na técnica. De modo geral, com- ponentes de partida podem ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific1 TCI, e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidass por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reac- tions, Mechanisms, e Structure, 5- edição (Wiley, dezembro de 2000)) ou 5 preparados como descrito nesta invenção. R11 R2, R3, R4, R5, X, W e V são definidos como na Especificação, a menos que especificamente definido. R1 é um grupo de proteção.
desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como
De modo geral, os compostos de uréia ciclizados de Fórmula (I)
B4 B4a
descrito no Esquema 1 onde Q é o , R4, R4a e R5 são hidrogênio, W é-N(R6)C(O)-e V é uma ligação direta.
Esquema 1
(101)
(102)
(103)
cyclization
(104)
Wfieii n— is ciii\yi m n_-naiiut! i_i^>2w
(105)
hydrolysis
(106)
Formula (I), R2 is alkyl or aryl
Legenda da figura:
15
Acoplamento catalizado por metal quando R2 é Ar em R2-Iialeto 10
15
20
quando R2 é alquila em R2-haleto hidrólise
formação de amida Fórmula (I), R2 é alquila ou arila
Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são
comercialmene disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os mé- todos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. De modo geral, os compostos da invenção são preparados no Esque- ma de reação acima como segue:
O composto de 2-aminotiazol (101) reage com isocianato (102)
para gerar o composto (103) que sofre ciclização intramolecular na presença de uma base, tal como, porém não limitado a, carbonato de potássio, para fornecer o composto ciclizado (104). C O composto (104) reage com um composto de haleto de arila ou heteroarila sob condições de reação de aco- plamento catalizado por metal para fornecer o composto (105) onde R2 é uma arila ou heteroarila. Alternativamente, o composto (104) reage com um haleto de alquila sob condições de alquilação para gerar o composto (105) onde R2 é uma alquila. O composto (105) sofre hidrólise padrão conhecida por alguém versado na técnica gerar o composto (106). O composto (106) em seguida sobre uma reação de formação de amida padrão com um com- posto de amina (107) para fornecer o composto de Fórmula (I) da invenção
hidrogênio, W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta.
Alternativamente, os compostos de uréia ciclizados de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral
B4 B4a
onde R2 é alquila, ou arila ou heteroarila, Q é o
, R4, R4a e R5 são
como descrito no Esquema 2 onde Q é o gênio, W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta.
, R4, R4a e R5 são hidro- 10
15
Esquema 2
R2-NH2
(201)
Cl
+
O
(102)
rVx
Jl VBr
R'0^>-s
O
(204)
■V HN~^
(xV HN-R2
amide
formation
(202)
cyclization
R1R6NH
(107)
O
(203)
R\ X
oJLs^Br
-N
R6
(205)
metal catalyzed coupling rVx
O^Q-VjIn
^N^_e
R2
R6
Formula (I)
Legenda da figura:
Ciclização
Acoplamento catalizado por metal Formação de amida
Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. De modo geral, os compostos da invenção são preparados no Es- quema de reação acima como segue:
O composto de amina (201) reage com isocianato (102) para gerar o composto (202) que sofre ciclização intramolecular na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, carbonato de potássio, para for- necer o composto ciclizado (203). Em paralelo, o composto de bromo (204) é acoplado com o composto de amina (107) sob condições de formação de amida padrão para gerar o composto (205). O composto (203) é acoplado com o composto (205) sob condições de reação de acoplamento catalizado por metal para fornecer composto de Fórmula (I) da invenção onde Q é
R4 B4a V(?5)p
, R4, R4a e R5 são hidrogênio, W é -N(Re)C(O)- e V é uma Iiga-
ção direta.
Alternativamente, os compostos de uréia ciclizados de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral
B4 B4a
\Afb
y-»><
como descrito no Esquema 3 onde Q é o ,R41 R4a e R5 são hidro- gênio, W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta.
Esquema 3
R?
HO
NH2
(301) amide formation
R1R6NH (107)
R3
R2-NH2
(201)
reductive amination
(MeO)2CHCHO
R1-N S-jN
Vt6
(302)
NH2
”r3 T
MeO^
MeO HN-R2 (303)
_I
// ~x °
, / \JkMX..^~s^OMe R1-N SÜ^T 'r6 m R2 OMe (304)
R3
p
v· Ln-r2
R6
(305)
R3
hydrogenation
«η o
R1-Nx S"^N^
R6 U^N_R Formula (I)
N-R2
/7 o
R1-N S"^N-^
xR6 L·"-*2
MeO
Formula (I)
oxidation
H1-N
V o^N"R
Formula(I) Legenda da Figura:
Hidroge nação Oxidação Fórmula 5 Ciclização
Formação de amida Aminação redutiva
Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. De modo geral, os compostos da invenção são preparados no Es- quema de reação acima como segue:
O composto (301) é acoplado com amina (107) sob condições de formação de amida padrão conhecidas por alguém versado na técnica 15 para gerar o composto (302). Em paralelo, a amina (201) é submetida às condições de aminação redutiva para gerar o composto (303). Sob condi- ções de formação de uréia na presença de um reagente de acoplamento, tal como, porém não limitado a, 1,1-carbonildiimidtiazol, compostos (302) e (303) são acoplados para gerar o composto de uréia (304) que sofre cicliza- 20 ção sob condições acídicas diferentes para gerar o composto (305), com- posto (306) (a composto de Fórmula (I) onde R4 é hidroxila, R4a é hidrogê- nio, W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta, e um composto de Fórmula (I) onde R4 é hidrogênio, R4a é metóxi, W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta, respectivamente). O composto (306) pode ser reduzido por hidroge- 25 nação para fornecer composto de Fórmula (I) onde R4 e R4a são H, W é - N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta. O composto (306) pode ser oxidado para gerar o composto de Fórmula (I) onde R4 e R4a juntos formam um oxo (=0), W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta.
Alternativamente, os compostos de uréia ciclizados de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral B4 R4a
Yra5Ip
como descrito no Esquema 4 onde Q é o ,R4, R4a e R5 são hidro-
gênio, W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta.
Esquema 4
H2N OH
rVx R5 rVx (
jf y—NH2 (401) Γ X *>—NH V-R5
EtO2C S EtO2C S ^nh
(101)
MeSO2CI
hydrolysis
(402)
□3
XVn-Yr5
EtO2C S ^NH
O
(403)
_- rXVn-Yr5
HO2C^s ym
o
(404)
Rv
R1
amide formation ^ Jl^ y—n I
R1R6NH2 (107)
Re-"Y^sr ym o o
Formula (I)
Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. De modo geral, os compostos da invenção são preparados no Es- quema de reação acima como segue:
Os compostos de amina (101) e (401) são acoplados na presen- ça de um reagente de formação de uréia, tal como, porém não limitado a,
1,1 -carbonildiimidtiazol para gerar o composto de uréia (402), que sofre cicli- zação com o tratamento de cloreto de metanossulfonila (ou grupo de ativa- ção similar), na presença de uma base tal como, porém não limitado a, N1N- diisopropiletilamina ou carbonato de potássio, através de um processo de duas etapas para gerar o composto de uréia ciclizado (403). O composto (403) sofre uma hidrólise padrão conhecida por alguém versado na técnica, para fornecer o ácido carboxílico (404). O acoplamento entre o ácido carbo- xílico (404) e uma amina (107) sob condições de formação de amida padrão conhecidas por alguém versado na técnica para fornecer o composto Formu- 5 Ia (I) da invenção onde R21 R4 e R4a são hidrogênio, W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta. Este composto pode ser ou derivatizado para gerar ou- tros compostos seguindo as condições delineadas no Esquema 1 para alqui- lação ou reações de acoplamento catalizado por metal.
desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como
descrito no Esquema 5 onde Q é o , R7 é hidrogênio, W é - N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta.
Esauema 5
Alternativamente, os compostos de triazolona de Fórmula (I)
O NH2
(101)
(501)
O
rV** >-
(502)
wl.............
(503)
(504)
amide formation
R1R6NH
(107)
Formula (I), R2 is alkyl or aryl
Legenda da figura:
15
Acoplamento catalisado por metal Hidrólise, Formação de amida Fórmula (I), R2 é alquila ou arila
Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. De modo geral, os compostos da invenção são preparados no Es- quema de reação acima como segue:
O composto de 2-aminotiazol (101) reage com cloroformiato e em seguida hidrazina para gerar o composto (501) que é ciclizado utilizando 10 ortoformiato de trimetila na presença de ácido p-toluenossulfônico para for- necer o composto ciclizado (502). O composto (502) reage com um compos- to de haleto de arila ou haleto de heteroarila sob condições de reação de acoplamento catalizado por metal para fornecer composto (503) onde R2 é uma arila ou heteroarila. Alternativamente, o composto (502) reage com um 15 haleto de alquila sob condições de alquilação para gerar o composto (503) onde R2 é uma alquila. O composto (503) sofre hidrólise padrão conhcida por alguém versado na técnica gerar o composto (504). O composto (504) em seguida sofre uma reação de formação de amida padrão com um com- posto de amina para fornecer o composto de Fórmula (I) da invenção onde
B7
■
-/-Μ 1Z1
-/-N Y
R é alquila, ou arila ou heteroarila, onde Q é O ,Ré hidrogênio, W
é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta.
Alternativamente, os compostos de uréia ciclizados de Fórmula
(I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral
R4 B4a
y>p
-/-N
' y*><
como descrito no Esquema 6 onde Q é O , R1 é oxazol-5-ila, R4,
R4a e R5 são hidrogênio, WeV são uma ligação direta.
Esquema 6 10
15
EtO2C
1Nr-OC
X^
reduction
(105)
HOH2C
YV^
Α^ν>„
(601)
oxidation
OHC
V\
X>-
V>,
(602)
tosylmethyl
isocyanide
fVvV
\\ J
N
Formula (I), R2 is alkyl or aryl
Legenda da figura:
Redução
Oxidação
Isocianeto de tosilmetila .....é alquila ou arila
Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. De modo geral, os compostos da invenção são preparados no Es- quema de reação acima como segue:
O inermediário de éster (105) é reduzido por um agente de redu- ção, tal como, porém não limitado a, boroidreto de lítio para gerar o compos- to de álcool de Fórmula (601) que é oxidado por um reagente de oxidação, tal como, porém não limitado a, periodinano Dess-Martin para gerar o com- posto de aldeído de Fórmula (602). A ciclização do aldeído de Fórmula (602) com isocianeto de tosilmetila para gerar o composto de Fórmula (I) da inven-
R4 B4a
V(F5)P ' >"N--
ção onde Q é O , R1 é oxazol-5-ila, R4, R4a e R5 são hidrogênio,
W e V are uma ligação direta.
Alternativamente, os compostos de uréia ciclizados de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral
R4 B4a
-/-N Ψ
-
como descrito no Esquema 7 onde Q é O
, R4, R4a e R5 são hi-
drogênio, V é uma ligação direta. Esquema 7
R3s_
nTT-W .... vNJ
YVnh2 + M^c
0*^"s 0
(102)
cyclization
metal catalyzed coupling
when R2 is Ar in R2-Iialide
or, alkylation
when R2 is alkyl in R2-Iialide
rSs^-X y-NH Cl
o>H'^
* (702)
%nh
’ (703)
R3^x cV .R2
' (704)
N(CH3)2 R1-|—OCH3 OCH3 (705)
rVx 3^ "r2
X
(H3C)2N v^Y^S v^'
R1 0 (706)
hydroxylamine
hydrazine
r1-í I
Formula (I), R2 is alkyl or aryl
Formula (I), R2 is alkyl or aryl
Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. De modo geral, os compostos da invenção são preparados no Es- quema de reação acima como segue:
O composto de 2-aminotiazol (701) reage com isocianato (102) para gerar o composto (702) que sofre ciclização intramolecular na presença de uma base, tal como, porém não limitado a, carbonato de potássio, para fornecer o composto ciclizado (703). O composto (703) reage com um com- posto de haleto de arila ou haleto de heteroarila sob condições de reação de acoplamento catalizado por metal para fornecer composto (704) onde R2 é uma arila ou heteroarila. Alternativamente, o composto (703) reage com um haleto de alquila sob condições de alquilação para gerar o composto (704) onde R2 é uma alquila. O composto (704) reage com dimetil acetal de Fór- mula (705) sob aquecimento para gerar o intermediário (706). O composto (706) é ciclizado com hidrazina para gerar o composto de Fórmula (I) onde Q B4 B4a
Vv
-/-N
ΥΝ>< 4' „ 5
O , R , R a e R são hidrogênio, W é hn-n e V é uma liga-
ção direta. Alternativamente, o composto (706) é ciclizado com hidroxilamina
B4 B4a
y>P
-/-N >
' yu><
para gerar o composto de Fórmula (I) onde Q é O , R4, R4a e R5
são hidrogênio, W é N-O e V é uma ligação direta.
Alternativamente, os compostos de uréia ciclizados de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral
I4 f?43
.m,
-/-N
yx
como descrito no Esquema 8 onde Q é R6aN , R4, R4a e R5 são hi-
drogênio, W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta.
Esquema 8 NH NH2 , li
(V W
(801) (802)
(803)
metal catalyzed coupling
R6
(205)
Formula (I)
Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são
comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. De modo geral, os compostos da invenção são preparados no Es- quema de reação acima como segue:
para fornecer o composto (803). O composto (803) é acoplado com o com- posto (205) sob condições de reação de acoplamento catalizado por metal
para fornecer composto de Fórmula (I) da invenção onde Q é R6aN R4, R4a e R5 são hidrogênio, W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta.
Alternativamente, os compostos de uréia ciclizados de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral
R4 R4a
O composto (801) é ciclizado com o composto (802) sob refluxo
\ ' '
como descrito no Esquema 9 onde Q é 0 O , R4, R4a e R5 são hi- drogênio, W é -N(R6)C(O)- e V é uma ligação direta.
Esquema 9 O D 0\ .Ό
R2-NH NHo V 's' Π2
, \ . / 4- -► UM ΚΙ-'Π
(Μ/ + H2N' nNH2
(801) (901)
R3
HN N'
ΜΛ
(902) Ο.
. <χ
R6-N S^Br R3 Q p
R
ν-χ R2
<205> ■ OvX^nM-jL
metal catalyzed ν
coupling R1' 'R6
Formula (I)
Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. De modo geral, os compostos da invenção são preparados no Es- quema de reação acima como segue:
O composto (801) é ciclizado com diamina sulfúrica (901) sob refluxo para fornecer o composto (902). O composto (902) é acoplado com o composto (205) sob condições de reação de acoplamento catalizado por
metal para fornecer composto de Fórmula (I) da invenção onde Q é R4 R4a
--N
(P5)p
Wn
V—N ^\ '
0O , R4, R4a e R5 são hidrogênio, W é-N(R6)C(O)-e V é uma liga- ção direta.
PREPARAÇÃO 1
Preparação de 2-amino-/V-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida
A. Uma mistura de 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila 15 (6,58 g, 35,5 mmol) e NaOH (5,40 g, 135 mmol) em tetraidrofurano (60 mL) e água (30 mL) foi aquecida até o refluxo durante a noite. Tetraidrofurano foi removido em vácuo, e o resíduo foi neutralizado com solução de ácido hi- droclórico a 5% para pH 5-6. O precipitado obtido foi coletado por filtração e secado para fornecer o ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico cru (5,20 g, 20 94%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cif6) δ 7,63 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); MS (ES+) m/z 159,1 (Μ + 1).
B. A uma suspensão de ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico (5,20 g, 32,9 mmol) e A/,/V-diisopropiletilamina (15 mL, 86,70 mmol) em N,N- dimetilformamida (40 mL) foi adicionado cloridrato de N-( 3- 5 dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida (8,18 g, 42,7 mmol). A mistura resul- tante foi agitada durante 30 minutos, em seguida hidrato de 1- hidroxibenzotritiazol (5,78 g, 42,7 mmol) foi adicionado seguido pela adição de benzilamina (4,3 mL, 39,3 mmol). A mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente durante 2 dias, em seguida diluída com acetato de etila,
lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna para fornecer o composto título em 60% de produção (4,90 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 7,36-7,25 (m, 5H), 5,79 (br s, 1H), 5,36 (br s, 2H), 4,54 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z248,4 (M + 1).
PREPARAÇÃO 2
Preparação de /V-benzil-2-(3-(2.2-dimetoxietin-3-(4-fluorofeninureídoM- metiltiazol-5-carboxamida
A. A uma solução de 4-fluoroanilina (2,00 mL, 21,1 mmol) e di- metoxiacetaldeído (60% de solução em água, 3,30 mL, 21,9 mmol) em te-
traidrofurano (100 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (6,70 g,
30,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agi- tada em temperatura ambiente durante 12 horas, seguida pela adição de salmoura (50 mL) em seguida extração com acetato de etila (3 x 100 mL). A solução orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidroso e filtra-
da. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna para fornecer A/-(2,2-dimetoxietil)-4-fluoroanilina (2,30 g, 57%): MS (ES+) m/z 200,6 (M + 1).
B. A uma solução de 2-amino-/V-benzil-4-metiltiazol-5- carboxamida (0,37 g, 1,50 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado
1,1 '-carbonildiimidtiazol (0,31 g, 1,91 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 11 horas, seguida pela adição de A/-(2,2-dimetoxietil)-4-fluoroanilina (0,40 g, 2,00 mmol). A mistura reacional foi mantida agitando durante 17 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título em 68% de produção (0,48 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,36-7,12 (m, 10H), 5 5,89 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,31 (s, 6H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+) m/z473,4 (M + 1). PREPARAÇÃO 2.1
Preparação de 2-(3-(2.2-dimetoxietil)-3-(4-fluorobenzil)ureído)-4-metil-A/- (piridin-3-ilmetiD tiazol-5-carboxamida A. Seguindo o procedimento como descrito na etapa A de Prepa-
ração 2, fazendo variações como requerido para substituir 4-fluoroanilina com 4-fluorobenzilamina para reagir com dimetoxiacetaldeído seguido pela redução de imina com triacetoxiboroidreto de sódio, A/-(4-fluorobenzil)-2,2- dimetoxietanamina foi obtido em 71% de produção: 1H NMR (300 MHz, CD- Cl3) δ 7,24-7,19 (m, 2H), 6,97-6,89 (m, 2H), 4,43-4,39 (m, 1H), 3,70 (s, 2H),
3,30 (s, 6H), 2,67 (dd, J= 5,4, 1,5 Hz, 2H); MS (ES+) m/z214,3 (M + 1).
B. Seguindo o procedimento como descrito na etapa B de Prepa- ração 2, fazendo variações como requerido para substituir N-(2,2- dimetoxietil)-4-fluoroanilina com A/-(4-fluorobenzil)-2,2-dimetoxietanamina 20 para reagir com 2-amino-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida, 2- (3-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluorobenzil)ureído)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol- 5-carboxamida foi obtido em 69% de produção: MS (ES+) m/z 488,4 (M + 1). PREPARAÇÃO 2,2
Preparação de 2-(3-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-(trifluorometil)benzil)ureído)-4- metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
A. Seguindo o procedimento como descrito na etapa A de Prepa- ração 2, fazendo variações como requerido para substituir 4-fluoroanilina com 4-(trifluorometil)benzilamina para reagir com dimetoxiacetaldeído segui- do pela redução de imina com triacetoxiboroidreto de sódio, 2,2-dimetóxi-/V- 30 (4-(trifluorometil)benzil)etanamina foi obtido em 67% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,38 (s, 6H), 2,67 (dd, J = 2,7, 2,5 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 264,3 (Μ + 1).
B. Seguindo o procedimento como descrito na etapa B de Prepa- ração 2, fazendo variações como requerido para substituir N-(2,2- dimetoxietil)-4-fluoroanilina com 2,2-dimetóxi-/V-(4-
(trifluorometil)benzil)etanamina para reagir com 2-amino-4-metil-/\/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida, 2-(3-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-
(trifluorometil)benzil)ureído)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida foi obtido em 52% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 7,76-7,60 (m, 3H), 7,45 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 4,71-4,40 (m, 5H), 3,40 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 3,27 (s, 6H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 538,5 (M + 1).
PREPARAÇÃO 3
Preparação de 2-(3-( 1 -hidróxi-3-fenilpropan-2-il)ureído)-4-metiltiazol-5- carboxilato de (R)-etila A uma solução de 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila
(1,86 g, 10,0 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado 1,1'- carbonildiimidtiazol (1,95 g, 12,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, seguida pela adição de (fl)-(+)-2-amino-3-fenil-1-propanol (2,00 g, 13,2 20 mmol). A mistura reacional foi mantida agitando em temperatura ambiente durante 50 horas. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e lavado com água e salmoura. A solução or- gânica foi secada em sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi con- centrado em vácuo para fornecer o composto título em 88% (3,20 g): MS 25 (ES+) m/z 364,4 (M + 1).
PREPARAÇÃO 4
Preparação de 5-(3-(2-cloroetil)ureído)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila.
A. Cloridrato de 5-amino-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila (5,80 g, 26,2 mmol) foi suspenso em diclorometano (200 mL). À suspensão foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (250 mL). A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos, em seguida as duas ca- madas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 5-amino-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila (4,75 g, 98%).
B. Uma mistura de éster etílico de ácido 5-amino-3-metiltiofeno- 2-carboxílico de etila (4,75 g, 25,6 mmol) e 2-cloroetil-isocianato (2,63 ml, 30,8 mmol) em acetonitrilo anidroso (50 mL) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 70 5C durante 20 horas, em seguida foi resfriasda para a tempe- ratura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com hexa- nos/acetato de etila para fornecer um sólido não totalmente branco. O filtra- do foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi triturado com hexanos/acetato de etila para fornecer um sólido não totalmente branco. O sólido combinado foi secado para fornecer o composto título em 82% de produção (6,11 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,73 (br s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,60 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,69-3,59 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 291,2 (M + 1).
PREPARAÇÃO 5
Preparação de /V-benzil-2-(3-(2.2-dimetoxietil)-3-(4-fluorobenzil)ureído)-4- metiltiazol-5-carboxamida
A. A uma solução de 4-fluorobenzilamina (2,00 mL, 17,6 mmol) e dimetoxiacetaldeído (60% de solução em água, 3,00 mL, 19,9 mmol) em te-
traidrofurano (100 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (5,90 g, 26,4 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agi- tada em temperatura ambiente durante 5 horas, seguida pela adição de bi- carbonato de sódio saturado (50 mL) e extração.com acetato de etila (3.x 25 100 mL). A solução orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio ani- droso e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer A/-(4-fluorobenzil)-2,2-dimetoxietanamina (2,70 g, 71%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,24-7,19 (m, 2H), 6,97-6,89 (m, 2H), 4,43-4,39 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,30 (s, 6H), 2,67 (dd, J= 5,4, 1,5 Hz, 30 2H); MS (ES+) m/z 214,3 (M + 1).
B. A uma solução de 2-amino-/V-benzil-4-metiltiazol-5- carboxamida (0,31 g, 1,25 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado I1I1-CarboniIdiimidtiazoI (0,24 g, 1,50 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, e A/-(4-fluorobenzil)-2,2-dimetoxietanamina (0,35 g, 1,65 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 17 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título em 77% de produ- ção (0,47 g): MS (ES+) m/z 487,4 (M + 1).
PREPARAÇÃO 6
Preparação de 2-(hidrazinacarboxamido)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila A uma solução de 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila
(0,50 g, 2,68 mmol) e piridina (0,32 mL, 4,03 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) e diclorometano (25 mL) foi adicionado cloroformiato de 4-nitrofenila (0,65 g, 3,22 mmol) a 0 DC. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguida pela adição de monoidrato de 15 hidrazina (3,00 mL, 59,9 mmol). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante 18 horas e saciada com água (100 mL). O sólido pre- cipitado foi filtrado, lavado com água e acetato de etila e secado para forne- cer o composto título em 78% de produção (0,51 g): MS (ES+) m/z 245,2 (M + 1).
PREPARAÇÃO 7
Preparação de A/-(1-benzilimidazolidin-2-ilideno)cianamida
A uma solução de /\/-benziletano-1,2-diamina (3,00 g, 19,96 mmol) em dioxano anidroso (15 mL) foi adicionado cianocarbonimidoditioato de dimetila (3,50 g, 23,96 mmol). A mistura foi refluxada durante 16 horas, 25 em seguida diluída com diclorometano (200 mL), lavada com água (200 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna, eluído com acetato de etila/hexano (1/4) para fornecer o composto título como um sólido incolor em 95% de produção (3,88 g): pon- 30 to de fusão 120-122 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CD- Cl3) δ 7,36-7,22 (m, 5H), 6,86 (br s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,44-3,88 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 164,0, 135,5, 128,8, 128,1, 127,9, 119,4, 48,3, 46,1, 40,2; MS (ES+) m/z 201,2 (Μ + 1).
PREPARAÇÃO 8
Preparação de /V-benzil-2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxamida
A uma solução de ácido 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxílico (9,00 5 g, 40,0 mmol) em tetraidrofurano anidroso (140 mL) foram adicionados N,N- diisopropiletilamina (20,76 mL, 121,0 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (10,87 g, 56,0 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 horas e 1 -hidroxibenzotritiazol (7,60 g, 56,0 mmol) e benzil amina (6,00 g, 56,0 mmol) foram adicionados. A 10 mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida concentrada para metade do volume em vácuo, diluída com di- clorometano (400 mL), e lavada com água (400 mL) e salmoura (150 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, 15 eluído com acetato de etila/hexano (1/1) para fornecer o composto título co- mo um sólido incolor em 70% de produção (8,89 g): ponto de fusão 92-94 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,41-7,23 (m, 5H), 5,94 (br s, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 311,0 (M + 1), 313,1 (M + 3).
PREPARAÇÃO 8.1
Preparação de 2-bromo-A/-(3.4-difluorobenzil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 8, fa- zendo variações como requerido para substituir benzil amina com (3,4- difluorofenil)metanamina para reagir com ácido 2-bromo-4-metiltiazol-5- carboxílico, 0 composto título foi obtido como um sólido incolor em 61% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,16-7,01 (m, 3H), 6,08-5,94 (m, 1H),
4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 347,2 (M+1), 349,2 (M+3).
PREPARAÇÃO 9 Preparação de 1.1-dióxido de 2-benzil-1.2.5-tiadiazolidina
n.-v /P A uma solução de /V-benziletano-1,2-diamina (1,00 g, 6,65 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionada sulfamida (0,77 g, 7,98 mmol). A mistura foi refluxada durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com água (200 mL) 5 e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna, eluído com acetato de etila/hexano (1/4) para fornecer o composto título como um sólido oleoso em 40% de produção (0,57 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ'7,35-7,27 (m, 5H), 4,59 (br s, 1H), 4,15 (s, 2H), 10 3,48-3,42 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 2H); MS (ES+) m/z213,2 (M + 1). PREPARAÇÃO 10
Preparação de 1-benzilimidazolidin-2-imina
A uma solução de /V-benziletano-1,2-diamina (1,00 g, 6,65 mmol) em etanol absoluto (25 mL) foi adicionado brometo de cianogênio (0,92 g, 8,65 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambien- te durante 1 hora, em seguida resfriada em um banho de água gelada. O pH da solução foi ajustado para -10 pela adição de 1 M de solução de hidróxido de sódio gota a gota. O solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com água (200 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi recristalizado em acetato de etila e hexano para produzir o composto título como um sólido incolor em 96% de produção (1,12 g): ponto de fusão 165-167 0C (acetato de eti- la/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,39-7,24 (m, 6H), 4,47 (s, 2H), 3,49-3,33 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-afe) δ 159,4, 136,0, 129,1,
128,2, 128,1, 48,1, 47,4, 41,3; MS (ES+) m/z 176,3 (M + 1).
PREPARAÇÃO 11
Preparação de 2-(3-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluorofenetil)ureído)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida A. A uma solução de 4-fluorofenetilamina (2,00 mL, 15,0 mmol) e
dimetoxiacetaldeído (60% de solução em água, 2,53 mL, 16,83 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (4,28 g, 20,20 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi saciada pela adição de bicarbonato de sódio saturado (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL) e a solução orgânica combinada foi seca- 5 da sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna, eluído com acetato de etila/hexano pa- ra fornecer /V-(4-fluorofenetil)-2,2-dimetoxietanamina como um óleo incolor em 52% de produção (1,78 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,14-7,10 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 2H), 4,43-4,40 (m, 1H), 3,35 (s, 6H), 2,89-2,81 (m, 2H), 10 2,76-2,71 (m, 4H); MS (ES+) m/z228,2 (M + 1).
B. A uma solução de 2-amino-4-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida (0,50 g, 2,01 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado
1,1 '-carbonildiimidtiazol (0,39 g, 2,41 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 15 horas e A/-(4-fluorofenetil)-2,2-dimetoxietanamina (0,59 g, 2,61 mmol) foi adi- cionado. A mistura reacional foi agitada durante 17 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com diclorometano/metanol (4/1) para forne- cer 2-(3-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluorofenetil)ureído)-4-metil-A/-(piridin-3- 20 ilmetil)tiazol-5-carboxamida como um óleo em 19% de produção (0,19 g): MS (ES+) m/z 502,4 (M + 1).
PREPARAÇÃO 12
Preparação de 5-(hidrazinacarboxamido)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila
A. Uma mistura de 5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metiltiofeno-2- 25 carboxilato de etila (25,00 g, 87,61 mmol) e ácido trifluoroacético (50 mL) em diclorometano (100 mL) foi agitada a 0 DC durante 2 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (300 mL) e 1 N de hidróxido de sódio aquoso (300 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL), e a camada orgânica combinada foi secada 30 sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna, eluído com 40% de acetato de etila em hexanos para fornecer 5-amino-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila como um sólido bege (14,44 g, 89%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,95 (s, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 186,2 (M + 1).
B. A uma mistura agitada de 5-amino-3-metiltiofeno-2-carboxilato (11,87 g, 64,08 mmol) e piridina (5,70 mL, 70,48 mml) em diclorometano (140 mL) a 0 DC foi adicionado gota a gota cloroformiato de fenila (8,90 mL, 70,71 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura am- biente durante 30 minutos, e em seguida saciada com água (200 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com diclorometano (2 □ 200 mL), e a camada or- gânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com diclorometano em hexanos para for- necer 3-metil-5-(fenoxicarbonilamino)tiofeno-2-carboxilato de etila como um sólido incolor (18,89 g, 96%): MS (ES+) m/z 306,1 (M + 1).
C. A uma suspensão agitada de 3-metil-5-(fenoxicarbonilamino)- tiofeno-2-carboxilato de etila (18,89 g, 61,86 mmol) em tetraidrofurano (130 mL) foi adicionado monoidrato de hidrazina (19,0 mL, 391,7 mmol). A mistu- ra reacional resultante foi agitada durante 2,5 horas, e em seguida concen- trada em vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila para fornecer 5- (hidrazinacarboxamido)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila como um sólido amarelado em 89% de produção (13,30 g): MS (ES+) m/z 244,2 (M + 1). PREPARAÇÃO 13
Preparação de 2-amino-4-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
A. Uma solução de 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (6,58 g, 35,00 mmol) e hidróxido de sódio (5,40 g, 135,00 mmol) na mistura de tetraidrofurano (60 mL) e água (30 mL) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. O tetraidrofurano foi removido em vácuo, e a solução aquosa foi neu- tralizada com 5% de solução de HCI para pH 5 a 6. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado para fornecer ácido 2- amino-4-metiltiazol-5-carboxílico como um sólido branco em 94% de produ- ção (5,20 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,63 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); MS (ES+) m/z 159,1 (M + 1).
B. A uma solução de ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico (8,30 g, 52,0 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,01 g, 68,00 mmol) e A/^/V-diisopropiletilamina (12,90 mL, 68,00 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (150 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotritiazol (18,34 g, 136,0 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos seguida pela adição de 3-(aminometil)piridina (6,30 mL,
63,00 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du- rante 17 horas. O solvente foi removido em vácuo a 60 DC e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com bicarbonato de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, 10 filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com mistura de ace- tato de etila e metanol (99/1) para fornecer um sólido branco (4,60 g). A ca- mada aquosa foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 24 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado para fornecer um sólido branco (4,00 g). Ambos sólidos foram combinados para fornecer o 15 composto título como um sólido branco em 67% de produção (8,60 g); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (t, J= 5,9 Hz, 1H),
7,67-7,61 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 4,32 (d, J= 5,9 Hz, 2H),
2,30 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 167,73, 162,03, 153,79, 148,74, 147,88, 135,47, 135,05, 123,42, 111,74, 40,30, 17,21; MS (ES+) m/z 249,2 (M + 1).
PREPARAÇÃO 14
Síntese de pirimidin-4-ilmetanamina
A. Uma solução de 4-(clorometil)pirimidina (4,10 g, 31,9 mmol, preparada de acordo com R.W. Carling e outro, J. Med. Chem., (2004), Vol. 25 47, pp,1807-1822) e ftalimida de potássio (5,91 g, 31,89 mmol) em N,N- dimetilformamida (60 mL) foi aquecida para 110 DC durante 16 horas. A mis- tura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL), lavado com á- gua (50 mL) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato 30 de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com 40 - 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 2-(pirimidin-4-ilmetil)isoindolina-1,3-diona em 40% de produção (3,0 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,13 (s, 1H), 8,70 (br s, 1H), 7,93-7,86 (m, 2H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,30 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H); MS (ES+) m/z240,1 (M + 1).
B. Uma solução de 2-(pirimidin-4-ilmetil)isoindolina-1,3-diona 5 (1,00 g, 4,18 mmol) em 5 N de solução de hidróxido de sódio (50 mL) foi re- fluxada durante 1 hora. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi utilizado sem outra purificação para a próxima etapa de reação: MS (ES+) 10 m/z 110,9 (M + 1).
PREPARAÇÃO 14,1
Síntese de piridazin-3-ilmetanamina
A. Seguindo o procedimento como descrito na etapa A de Prepa- ração 14, fazendo variações como requerido para substituir 4-
(clorometil)pirimidina com 3-(clorometil)piridazina (preparada de acordo com R. W. Carling, e outro, J. Med. Chem., (2004), Vol. 47, pp. 1807-1822) para reagir com ftalimida de potássio, 2-(piridazin-3-ilmetil)isoindolina-1,3-diona foi obtido como um sólido incolor em 17% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,12 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,51- 20 7,43 (m, 2H), 5,21 (s, 2H);MS (ES+) m/z240,1 (M + 1).
B. Seguindo o procedimento como descrito na etapa B de Prepa- ração 14, fazendo variações como requerido para substituir 2-(pirimidin-4- ilmetil)isoindolina-1,3-diona com 2-(piridazin-3-ilmetil)isoindolina-1,3-diona, piridazin-3-ilmetanamina foi obtido como um óleo: MS (ES+) m/z 110,0 (M + 1).
PREPARAÇÃO 14.2
Síntese de pirazin-2-ilmetanamina
A. Seguindo o procedimento como descrito na etapa A de Prepa- ração 14, fazendo variações como requerido para substituir 4- (clorometil)pirimidina com 2-(clorometil)pirazina (preparada de acordo com R. W. Carling, e outro, J. Med. Chem., (2004), Vol. 47, pp. 1807-1822) para reagir com ftalimida de potássio, 2-(pirazin-2-ilmetil)isoindolina-1,3-diona foi obtido como um sólido incolor em 46% de produção: ponto de fusão 141-143 □ C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,76-7,73 (m, 2H), 5,05 (s, 2H); MS (ES+) m/z240,1 (M + 1).
B. Seguindo o procedimento como descrito na etapa B de Prepa- 5 ração 14, fazendo variações como requerido para substituir 2-(pirimidin-4- ilmetil)isoindolina-1,3-diona com 2-(pirazin-2-ilmetil)isoindolina-1,3-diona, piridazin-2-ilmetanamina foi obtido como um óleo: MS (ES+) m/z 110,9 (M + 1).
PREPARAÇÃO 15 Preparação de ferc-butil 4-(clorometil)fenilcarbamato
A. A uma solução agitada de álcool 4-aminobenzílico (1,50 g, 12,18 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,49 g, 12,2 mmol) em água (30 mL). A mistura foi resfriada para 0 gC, e dicarbo- nato de di-terc-butila (2,93 g, 13,4 mmol) foi adicionado em porções. A mistu-
ra reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 ho- ras, e diluída com acetato de etila (75 mL). A camada orgânica foi lavada com 10% de ácido hidroclórico aquoso (2 x 35 mL) e água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 4- (hidroximetil)fenilcarbamato de terc-butila como um líquido amarelado visco- 20 so em 87% de produção (2,36 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,26 (m, 4H), 6,52 (br s, 1H), 4,63 (s, 2H), 1,52 (s, 9H); MS (ES+) m/z246,3 (M + 23).
B. A uma solução agitada de 4-(hidroximetil)fenilcarbamato de terc-butila (0,50 g, 2,24 mmol) em diclorometano foi adicionada piridina (3 gotas), seguida pela adição gota a gota de cloreto de tionila (0,35 mL, 4,98
mmol). A mistura reacional resultante foi agitada durante 30 minutos, e em seguida saciada com água (25 mL). A camada aquosa foi extraída com di- clorometano (50 mL), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de só- „ dio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 4-(clorometil)- fenilcarbamato de terc-butila como um sólido laranja em 50% de produção 30 (0,27 g, 50%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,28 (m, 4H), 6,51 (br s, 1H), 4,55 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
PREPARAÇÃO 16 Preparação de cloreto de quinolin-3-ilmetanaminio
A. A uma solução agitada de 3-quinolinacarbonitrilo (1,00 g, 6,49 mmol) em metanol (50 mL) a 0 9C foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (2,83 g, 12,97 mmol), seguido pela adição de hexaidrato de cloreto de níquel 5 (0,15 g, 0,65 mmol). Boroidreto de sódio foi em seguida adicionado em pe- quenas porções durante 20 minutos. A mistura reacional resultante foi agita- da em temperatura ambiente durante 1 hora. Dietilenotriamina (0,70 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi remo- vido em vácuo. O resíduo foi apreendido em solução de bicarbonato de só- 10 dio aquosa saturada (100 mL) e extraído com diclorometano (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com 60% de acetato de etila em hexanos, e em seguida triturado com diclorometano. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado em 15 vácuo para fornecer quÍnolin-3-ilcarbamato de terc-butila como um sólido incolor em 13% de produção (0,21 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
7,74-7,66 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 5,04 (br s, 1H), 4,51 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H); MS (ES+) m/z 259,2 (M + 1).
20 B. Uma mistura de quinolin-3-ilcarbamato de terc-butila (0,21 g,
0,81 mmol) e ácido trifluoroacético (1 mL) em diclorometano (4 mL) foi agita- da durante 1 hora, e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi apre- endido em diclorometano (4 mL) e acidificada com cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 0,5 mL). O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi , 25 dissolvido em metanol e triturado com acetato de etila para fornecer cloreto de quinolin-3-ilmetanaminio como um sólido bege em 95% de produção (0,15 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,35 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,85 (br s, 3H), 8,32 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,92-7,85 (m, 1H), 4,36 (d, J= 5,6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 159,1 (M 30 + 1).
PREPARAÇÃO 17
Preparação de (S)-3-fenilpropano-1.2-diamina A. Uma mistura de cloridrato de éster metílico de L-fenilalanina (6,50 g, 30,1 mmol) e solução de hidróxido de amônio (28% em água, 15 mL) em água (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 64 ho- ras. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (6 x 100 mL), e a ca-
mada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer (S)-2-amino-3-fenilpropanamida como um sólido incolor em 59% de produção (2,92 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 7,38-7,21 (m, 5H), 7,12 (br s, 1H), 5,44 (br s, 1H), 3,63 (dd, J= 9,5, 3,9 Hz, 1H), 3,28 (dd, J= 13,7, 3,9 Hz, 1H), 2,72 (dd, J= 13,7, 9,5 Hz, 1H), 1,41 (br 10 s, 2H).
B. A uma solução agitada de (S)-2-amino-3-fenilpropanamida (2,92 g, 17,78 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) a 0 qC sob atmosfera de nitrogênio foi gota a gota adicionado hidreto de alumínio de lítio (18,0 mL de
2,0 M de solução em tetraidrofurano, 36,0 mmol). A mistura reacional resul-
tante foi agitada ao refluxo durante 2 horas, e em seguida resfriada para 0 sC e saciada com decaidrato de sulfato de sódio. O precipitado resultante foi filtrado, e a massa filtrante foi lavada com acetato de etila (250 mL). O filtra- do foi concentrado em vácuo para fornecer (S)-3-fenilpropano-1,2-diamina como óleo amarelado em 97% de produção (2,60 g): 1H NMR (300 MHz, 20 CDCI3) δ 7,35-7,17 (m, 5H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 2H), 1,47 (br s, 4H).
PREPARAÇÃO 18
Preparação de (5-(difluorometil)furan-2-il)metanamina
A. À solução de acetato de (5-formilfuran-2-il)metila (6,70 g, 39,8 25 mmol) em diclorometano anidroso (50 mL) foi adicionado gota a gota trifluo- reto de (dietilamino)súlfur (5,22 mL, 39,85 mmol) a 0DC. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio 30 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com acetato de etila/hexano (3/7) para for- necer acetato de (5-(difluorometil)furan-2-il)metila como um óleo incolor em 55% de produção (4,21 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,61-6,59 (m, 1H), 5,57 (t, Jh-F= 54,4 Hz, 1H), 6,45-6,30 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,07 (s, 3H).
B. A uma suspensão de carbonato de potássio em metanol ani- droso (10%, 50 mL) foi adicionado acetato de (5-(difluorometil)furan-2-
il)metila (4,21 g, 22,16 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 20 minutos, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com acetato de eti- la/hexano (3/7) para fornecer (5-(difluorometil)furan-2-il)metanol como um óleo amarelo em 96% de produção (3,15 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10 6,55 (t, Jh-F = 54,2 Hz, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 6,34-6,26 (m, 1H), 4,59 (d. J = 5,9 Hz, 2H).
C. A uma solução de (5-(difluorometil)furan-2-il)metanol (0,55 g, 3,72 mmol), trifenilfosfina (1,07 g, 4,09 mmol) e dietilazodicarboxilato (0,64 mL, 4,09 mmol) em tetraidrofurano anidroso (20 mL) foi adicionada difenilfos-
forilazida (0,88 mL, 4,09 mmol). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante 18 horas, diluída com diclorometano (40 mL) e lavada com água e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio . anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna, eluído com acetato de etila/hexano (1/9) para fornecer 20 2-(azidometil)-5-(difluorometil)furano como um óleo amarelo em 77% de pro- dução (0,50 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,61 (d, J= 3,3 Hz, 1 H), 6,58 (t, J = 54,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H); MS (ES+) m/z
172,2 (M + 1).
D. A uma solução de 2-(azidometil)-5-(difluorometil)furano (0,50 g, 2,92 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (10 mL) e água (1 mL) foi
adicionada trifenilfosfina (1,15 g, 4,39 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido em vá- cuo e o resíduo foi purificado uma coluna de permuta de cátion forte para fornecer (5-(difluorometil)furan-2-il)metanamina como um óleo amarelo em 70% de produção (0,30 g): MS (ES+) m/z 3148,2 (M + 1).
PREPARAÇÃO 19
Preparação de 2-bromo-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetiPtiazol-5-carboxamida A uma solução de ácido 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxílico (10,00 g, 45,00 mmol) e 4-metilmorfolina (6,5 mL, 59,0 mmol) em tetraidrofu- rano (150 mL) foi adicionado cloroformiato de isobutila (6,5 mL, 49,6 mmol) a 0 0C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 5 hora e 3-(aminometil)piridina (5,2 mL, 51,4 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, e em se- guida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 2-bromo-4-metil-/N/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida em 52% de produção (7,3 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10 8,39-8,80 (m, 2H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,47 (br s, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H); MS (ES+) /rafe 312,1 (M + 1), 314,1 (M + 1). PREPARAÇÃO 20
Preparação de 2-bromo-/V-(4-fluorobenzil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
A uma solução de ácido 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxílico (2,00 g, 9,00 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,41 g, 12,6 mmol) e /V,/V-diisopropiletilamina (4,67 mL, 27,0 mmol) em tetraidro- furano (40 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotritiazol (1,70 g, 12,6 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e
4-fluorobenzilamina (1,43 mL, 12,6 mmol) foi adicionado. A mistura reacional 20 foi mantida agitando em temperatura ambiente durante 17 horas, em segui- da concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e la- vado com água e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 2-bromo-A/-(4-fluorobenzil)-4- 25 metiltiazol-5-carboxamida em 81% de produção (2,38 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,26 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 2H), 5,99-5,87 (m, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H).
EXEMPLO 1
Síntese de /V-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-5-metóxi-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida e /V-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida °; w p νπ f
"NH S n"\ /=\ / NH S N ' / \
, , JCnhOf γΚ ΛνΝ-\_^ρ
^ /) MeO^^ \_J HO
A uma solução de A/-benzil-2-(3-(2,2-dimetoxietil)-3-(4- fluorofenil)ureído)-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,48 g, 1,01 mmol) em tetrai- drofurano (20 mL) foram adicionados 2,0 M de ácido sulfúrico (5,00 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 53 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A solução orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer dois produ- tos. A primeira fração: A/-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-5-metóxi-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,31 g, 69%): mp 162-163 QC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 8,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,34-7,17 (m, 7H), 5,90 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,21 (dd, J= 10,8, 6,6 Hz, 1H), 3,92 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Qi6) δ 162,0, 160,5, 157,3, 156,5, 152,5,
151,1, 140,0, 135,2, 135,1, 128,7, 127,6, 127,1, 120,8, 120,7, 119,8, 116,2,
115,9, 82,7, 55,7, 50,2, 43,1, 17,6; MS (ES+) m/z 441,2 (M +1). A segunda fração: /V-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-
metiltiazol-5-carboxamida (0,10 g, 23%): ponto de fusão 186-187 2C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 8,57 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,34-7,15 (m, 7H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,01 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 10,5, 6,6 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Or6) δ 162,1, 160,3, 157,1, 156,3, 152,3,
151,3, 140,0, 135,6, 135,5, 128,7, 127,7, 127,1, 120,5, 120,4, 119,4, 116,2, 115,9, 75,7, 52,8, 43,1, 17,6; MS (ES+) m/z427,2 (M + 1).
EXEMPLO 2
Síntese de A/-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-2.5-dioxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida A uma solução de benzilamida de ácido 2-[3-(4-fluorofenil)-5-
5
10
hidróxi-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,07 g, 0,17 mmol) e perrutenato de tetrapropilamônio (0,003 g, 0,008 mmol) em clorofórmio (15 mL) foi adicionado N-óxido de 4-metilmorfolina (0,03 g, 0,22 mmol) em tem- peratura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e filtrada através de um leito de celita. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatográfia de colu- na para fornecer o composto título em 18% de produção (0,14 g): ponto de fusão 217-219 QC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,54-7,07 (m, 9H), 6,12 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 425,3 (M + 1).
EXEMPLO 3
Síntese de 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila
(9,31 g, 49,99 mmol) em tetraidrofurano (200 mL) foi adicionado isocianato de 2-cloroetila (5,50 mL, 64,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi aquecida ao refluxo durante 7 horas, seguida pela adição de carbonato de potássio (8,30 g, 60,0 mmol) e iodeto de tetra-n- butilamônio (0,50 g, 1,35 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até o re- fluxo durante 23 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi lavado com água (200 mL) e acetato de etila (50 mL) para fornecer o com- posto título em 71% de produção (9,10 g): ponto de fusão 197-199 eC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 7,83 (s, 1H), 4,20-3,93 (m, 4H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,20 (t, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 256,3 (M + 1). EXEMPLO 3.1
Síntese de 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de metila
A uma solução de 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila "0Y^nPh
ο ο
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 3, fazendo variações como requerido para substituir 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila com 2-aminotiazol-5-carboxilato de metila para reagir com isocianato de 2-cloroetila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 44% 5 de produção: ponto de fusão 205-208 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,25-4,19 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,72-3,67 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,8, 162,5, 157,0,
145,1, 122,2, 52,1, 44,4, 38,1; MS (ES+) m/z 228,2 (M + 1).
EXEMPLO 3.2
Síntese de 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etila
o o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 3, fazendo variações como requerido para substituir 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila com 2-amino-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etila para reagir 15 com isocianato de 2-cloroetila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 30% de produção: ponto de fusão 185-187 0C (acetato de eti- la/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,54 (s, 1H), 4,36-4,21 (m, 4H),
3,74-3,68 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 159,8, 157,0, 125,4, 122,6, 121,8, 118,2, 62,0, 44,2, 43,8, 14,0; MS (ES+) m/z 310,2 (M + 1).
EXEMPLO 3.3
Síntese de 1-(4-metiltiazol-2-il)imidazolidin-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 3, fazendo variações como requerido para substituir 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila com 2-amino-4-metiltiazol para reagir com isocianato de 2-cloroetila , o composto título foi obtido como um sólido incolor em 90% de produção: 1H
EXEMPLO 3,4
Síntese de 4-metil-2-(2-oxotetraidropirimidin-1(2HH0tiazol-5-carboxilato de
variações como requerido para substituir isocianato de 2-cloroetila com iso- cianato de 3-cloropropila para reagir com 2-amino-4-meti!tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido marrom em 32% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 8,21 (s, 1H), 4,75 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 1,81 (t, J= 7,1 Hz1 3H); MS (ES+) m/z 270,2 (M + 1).
EXEMPLO 4
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de eti- Ia
il)tiazol-5-carboxilato de etila (1,28 g, 5,00 mmol), iodobenzeno (0,70 mL, 6,15 mmol), carbonato de potássio (0,83 g, 6,00 mmol) e rac-trans-N,N'- 20 dimetilcicloexano-1,2-diamina (0,08 mL, 0,50 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado iodeto de cobre (I) (0,10 g, 0,50 mmol). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi suspenso em água e filtrado. O sólido foi coletado e lavado com água (200 mL) e éter metílico de t-butila (100 mL) para fornecer o com- 25 posto título em 89% de produção (1,49 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,41 (s, 1H), 5,79 (br s, 1H), 4,20-4,14 (m, 2H),
3,67-3,61 (m, 2H), 2,29 (s, 3H); MS (ES+) m/z 184,1,1 (M + 1).
etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 3, fazendo
2H), 4,57 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,54-2,46 (m,
A uma solução desgaseificada de 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-
7,69-7,08 (m, 5H), 4,28-4,13 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 1,30 (t, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 332,4 (M + 1). EXEMPLO 5
Síntese de 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidín-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílato de etila
carboxilato de etila (0,51 g, 2,00 mmol) e carbonato de potássio (0,49 g, 3,54 mmol) em acetona (30 mL) foi adicionado brometo de benzila (0,30 mL, 0,25 mmol). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi lavado com água (100 mL) e hexanos (30 mL) para fornecer o composto título em 93% de produção (0,65 10 g): ponto de fusão 122-124 eC; 1H NMR (300 MHz,. DMSO-dfe) δ 7,35-7,26 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,97 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 346,0 (M + 1).
EXEMPLO 5.1
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com (2-iodoetil)benzeno para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 35% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 360,2 (M + 1).
EXEMPLO 5.2
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benziPimidazolidin-1 -iDtiazol-
O
A uma suspensão de 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-
7,31-7,20 (m, 5H), 4,25 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,02 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,89 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H),
5-carboxilato de etila O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com brometo de 4- (trifluorometil)benzila para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-
5-carboxilato de etila, ò composto título foi obtido em 92% de produção: mp 126-127 eC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,17 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 4,00 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,47 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,23 (t, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 414,1 (M + 1).
EXEMPLO 5.3
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com 4-fluorobrometo de benzila para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 98% de produção: MS (ES+) m/z 364,2 (M + 1).
EXEMPLO 5.4
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1- ilHiazol-5-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo
variações para substituir brometo de benzila com 4-(trifluorometoxi)brometo de benzila para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 90% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2Η), 4,48 (s, 2Η), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,32 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 430,2 (M + 1)·
EXEMPLO 5.5
Síntese de 2-(3-(4-(difluorometoxi)benzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com 4-(difluorometoxi)brometo de benzila para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5- 10 carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 88% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,48 (t, Jf-H = 73,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,26 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z412,2 (M + 1).
EXEMPLO 5.6
Síntese de 2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com iodoetano para reagir com
4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto títu- Io foi obtido em 58% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,29-4,04 (m, 4H), 3,64-3,33 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,38-1,05 (m, 6H); MS (ES+) m/z
284,3 (M + 1).
EXEMPLO 5.7
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-propilimidazolidin-1-il) tiazol-5-carboxilato de
etila OO
Seguindo ο procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com 1-iodopropano para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 60% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
2,52 (s, 3H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 0,82 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 298,3 (M + 1).
EXEMPLO 5.8
Síntese de 2-(3-butil-2-oxoimidazolidin-1-ilM-metiltiazol-5-carboxilato de eti- Ia
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com 1-iodobutano para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, 0 composto título foi obtido em 73% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,08 (q, J 15 =7,2 Hz, 2H), 3,99-3,85 (m, 2H), 3,47-3,33 (m, 2H), 3,11 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,41-1,22 (m, 7H), 0,74 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 312,3 (M + 1).
EXEMPLO 5.9
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-pentilimidazolidin-1-il) tiazol-5-carboxilato de etila
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com 1 -iodopentano para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 69% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2Η), 4,11-3,87 (m, 2Η), 3,64-3,43 (m, 2Η), 3,26 (t, J = 7,5 Hz, 2Η), 2,63 (s, 3Η), 1,61-1,18 (m, 9Η), 0,74 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 326,3 (M+1).
EXEMPLO 5.10
Síntese de 1 -(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin- 2-ona
Vi-OjT
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com brometo de A- (trifluorometil)benzila para reagir com 1-(5-acetil-4-metiltiazo!-2- 10 il)imidazolidin-2-ona, o composto título foi obtido em 74% de produção: ponto de fusão 141-142 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,60 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,50-3,41 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 190,6, 159,6, 155,9, 155,4, 139,6, 130,2, 128,5, 126,0, 124,8, 15 122,1, 47,6, 42,0, 41,8, 30,5, 18,2; MS (ES+) m/z384,1 (M + 1).
EXEMPLO 5.11
Síntese__de_4-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-
il)metil)benzoato de metila
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo 20 variações para substituir brometo de benzila com 4-(bromometil)benzoato de metila para reagir com 1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)imidazolidin-2-ona, 0 composto título foi obtido em 60% de produção: ponto de fusão 174-175DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 25 3,49-3,44 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS (ES+) m/z 374,1 (M + 1). EXEMPLO 5.12 Síntese de 1 -(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-fluorobenzil)imidazolidin-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com 4-fluorobrometo de benzila para reagir com 1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)imidazolidin-2-ona, o composto 5 título foi obtido em 98% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,22 (m, 2H), 7,07-6,97 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,48-3,37 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ES+) m/z 334,1 (M + 1).
EXEMPLO 5.13
Síntese de 4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de metila
o
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com (4-bromometil)benzoato de metila para reagir com 1-(4-metiltiazol-2-il)imidazolidin-2-ona, o composto título foi obtido em 67% de produção: ponto de fusão 157-158 DC (acetato 15 de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,63-3,40 (m, 2H), 2,30 (s, 3H); MS (ES+) m/z 332,3 (M + 1).
EXEMPLO 5.14
Síntese de 1 -(4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona
F
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo
variações para substituir brometo de benzila com brometo de 4- (trifluorometil)benzila para reagir com 1-(4-metiltiazol-2-il)imidazolidin-2-ona, 0 composto título foi obtido em 42% de produção: ponto de fusão 102-103 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,58 (d, J= 8,1 Hz1 2Η), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,45-3,39 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).; MS (ES+) m/z342,2 (M + 1).
EXEMPLO 5.15
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1 -iPtiazol- 5-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com 1-(clorometil)-3- (trifluorometil)benzeno para reagir com 1-(4-metiltiazol-2-il)imidazolidin-2- ona, o composto título foi obtido como um sólido branco em 33% de produ- 10 ção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,61-7,43 (m, 4H), 4,54 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14-4,05 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,33 (t, J =
7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 414,3 (M + 1).
EXEMPLO 5.16
Síntese de 2-(3-(5-(benzilcarbamoiP-4-metiltiazol-2-iP-2-oxoimidazolidin-1 - iPacetato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com bromoacetato de etila para reagir com /V-benzil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 38% de produção: 1H 20 NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,27 (m, 5H), 5,87 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,27-4,13 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,76-3,68 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 403,2 (M + 1).
EXEMPLO 5.17
Síntese_de_3-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-iD-2-oxoimidazolidin-1-
iDmetiDbenzoato de metila O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações para substituir brometo de benzila com 3-(bromometil)benzoato de metila para reagir com 1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)imidazolidin-2-ona, o composto título foi obtido como um sólido branco em 64% de produção: pon- 5 to de fusão 122-124DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CD- Cl3) Ô 7,99-7,93 (m, 2H), 7,52-7,40 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,11 -4,05 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+) m/z
374,1 (M + 1).
EXEMPLO 6
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico
Λ
'TVn'
_ . Vn HO2C S o
A uma solução de 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-
5-carboxilato de etila (1,49 g, 4,49 mmol) em tetraidrofurano (30 mL), meta- nol (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (0,38 g, 9,00 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante
foi aquecida até o refluxo durante 14 horas. O solvente foi removido em vá- cuo, e o resíduo foi neutralizado para pH 4 ~ 5 com 10% de ácido hidroclóri- co. O precipitado resultante foi filtrado e secado para fornecer o composto título em 93% de produção (1,27 g): ponto de fusão 286-289 2C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Of6) δ 7,88-7,34 (m, 5H), 4,10-3,76 (m, 4H), 2,49 (s, 3H); 20 MS (ES+) m/z 304,3 (M + 1).
EXEMPLO 6.1
Síntese de ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico
HO2C o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin- 1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 82% de produção: 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Gf6) δ 3,96 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 3,67
v '
(t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 0,97-0,84 (m, 1H), 0,53-0,37 (m, 2H), 0,20-0,11 (m, 2H); MS (ES+) m/z282,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.2
t
Síntese de ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-i0-4-metiltiazol-5-carboxílico
HO2C o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 84% de pro- dução: ponto de fusão 248-249 eC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 7,36-
7,22 (m, 5H), 4,47 (s, 2H), 3,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 318,3 (M + 1).
EXEMPLO 6.3
Síntese de ácido 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico
ho/~s X ^7 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 20 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 88% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 4,20-3,04 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 1,50-1,41 (m, 2H), 0,78-0,54 (m, 1H), 0,43-0,28 (m, 2H), 0,10-0,96 (m, 2H); MS (ES+) m/z 296,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.4
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxílico YS-Q
^a' Vn
ho^c o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 4-metil-2-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 92% de produ- 5 ção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,29-7,14 (m, 5H), 3,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,53-3,41 (m, 4H), 2,79 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z
332,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.5
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxílico
HO2C s
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto 15 título foi obtido em 85% de produção: ponto de fusão 195-197 sC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gi6) δ 7,74 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 11,4 Hz, 2H),
4,51 (s, 2H), 4,00 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,47 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.6
Síntese de ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolídin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico
YV-fO
» / -V^N HO2C S o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1 -il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 - il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 97% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 7,84-7,07 (m, 4H), 4,32 (s, 2H),
3,93 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,22 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z
336,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.7
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxílico
'rvajcr'
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- 10 (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxilato de etila, o compos- to título foi obtido em 64% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cfe) δ 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,98 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,44 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z402,1 (M + 1). EXEMPLO 6.8
Síntese de ácido 2-(3-(4-(difluorometoxi)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico
OCHF2
HO2C S £
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-(4-(difluorometoxi)benzil)-2- 20 oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 88% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 7,43-6,94 (m, 5H), 4,39 (s, 2H), 3,97 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,42 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 384,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.9
Síntese de ácido (/?)-2-(4-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5*carboxilato de etila com 2-(4-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de (fl)-etila, o composto título foi obtido em 83% de 5 produção: MS (ES+) m/z 318,1 (M + 1).
EXEMPLO 6.10
Síntese de ácido 2-(3-((5-clorobenzofb1tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1- iP-4-metiltiazol-5-carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo 10 variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-((5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 59% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 12,86 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 15 1H), 4,69 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 408,1 (M + 1).
EXEMPLO 6,11
Síntese de ácido 2-(3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico
20 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo
variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 86% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 10,89 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09-6,95 (m, 2H), 3,98 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,61-3,50 (m, 4H), 2,94 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,49 (s,3H); MS (ES+) m/z371,1 (M + 1).
5 EXEMPLO 6.12
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1-iDtiazol-5- carboxílico
O 0
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 10 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 4-metil-2-(2-oxo-3-(3- fenilpropil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 99% de produção: ponto de fusão 218-221 0C; 1H NMR (300 MH2, DMSO-flfe) δ 7,25-7,10 (m, 5H), 3,94-3,89 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,22 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,55 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3JH), 1,83-1,73 (m, 2H); MS 15 (ES+) m/z 346,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.13
Síntese de ácido 2-(3-(4-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo 20 variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-(4-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1- il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 96% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gi6) δ 7,45 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,06-3,91 (m, 2H), 3,51-3,39 (m, 2H), 2,53 (s, 25 3H); MS (ES+) m/z 352,2 (M + 1), 354,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.14
Síntese de ácido 2-(3-(cicloexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico
JH1-X)
HO^/ S Y[
O0
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-(cicloexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1- 5 il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 86% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 4,06-3,82 (m, 2H), 3,52-3,42 (m, 2H), 2,98 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,73-1,52 (m, 6H), 1,27-1,08 (m, 3H), 0,90-0,72 (m, 2H); MS (ES+) m/z324,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.15
10 Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2/-/-piran-2- íl)metil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxíHco
nS--N.
HO
O 0
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2H-piran-2- 15 il)metil) imidazolidin-1-il) tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 84% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cfe) δ 3,96-3,91 (m, 2H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,86-1,70 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 4H), 1,18-1,04 (m, 1H); MS (ES+) m/z 326,3 (M + 1).
20 EXEMPLO 6.16
Síntese de ácido 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico
ho^Ts T
O u
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1- il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 77% de produção: MS (ES+) m/z 296,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.17
5 Síntese de ácido 2-(3-( cic Iopentilmetila l)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico
variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1 -il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-( ciclopentilmetil)-2-oxoimidazolidin- 10 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 97% de produção: MS (ES+) m/z310,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.18
Síntese de ácido 2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxnico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo 15 variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato, o composto título foi obtido em 80% de produção:
20 (M + 1).
EXEMPLO 6.19
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-propilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico
variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 3,97-3,91 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 2H), 3,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 0,98 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 256,3
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo 1 -il)tiazol-5-carboxilato de etila com 4-metil-2-(2-oxo-3-propilimidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 94% de produ-
5 3H); MS (ES+) m/z270,2 (M+1).
EXEMPLO 6.20
Síntese de ácido 2-(3-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico
variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 10 1-il)tiazol-5-carboxiiato de etila com 2-(3-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 94% de pro- dução: MS (ES+) m/z 284,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.21
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-pentilimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxílico
variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1 -il)tíazol-5-carboxilato de etila com 4-metil-2-(2-oxo-3-pentilimidazolidin-1-il) tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 65% de produ- ção: MS (ES+) m/z 298,3 (M + 1).
EXEMPLO 6.22
Síntese de ácido 4-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- iOmetiObenzóico
variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-
ção: H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 3,98-3,89 (m, 2H), 3,57-3,44 (m, 2H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,54-1,42 (m, 2H), 0,79 (t, J= 7,2 Hz,
HO
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo
15
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 4-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de metila, o composto título foi obtido em 85% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 12,89 (br s, 1H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,05-3,90 (m, 2H), 5 3,52-3,40 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); MS (ES+) m/z 360,1 (M + 1). EXEMPLO 6.23
Síntese de ácido 4-(Y3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)metil)benzóico
XHXfx'
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo 10 variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de metila, o composto título foi obtido em 65% de produção: ponto de fusão 222-224 DC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 15 3,98-3,93 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,19 (s, 3H); MS (ES+) m/z318,2 (M + 1)·
EXEMPLO 6.24
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxílico
20 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo
variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1 -il)tiazol-5-carboxilato de etila com 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil) ben- zil) imidazolidín-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 96% de produção: MS (ES+) m/z 386,3 (M + 1).
25 EXEMPLO 6.25
Síntese de ácido 2-(3-((5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 - il)-4-metiltiazol-5-carboxílico HO
O
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo
variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(3-((5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi . 5 obtido como um sólido branco em 58% de produção: MS (ES+) m/z 358,2 (M + 1).
EXEMPLO 6.26
Síntese de ácido 3-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- ihmetiDbenzóico
variações como requerido para substituir 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 3-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de metila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 89% de produção: MS (ES+) m/z360,1 (M + 1).
EXEMPLO 7
Síntese de A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1 -iPtiazol-5- carboxamida
il)tiazol-5-carboxílico (0,30 g, 1,00 mmol) e 4-metilmorfolina (0,15 mL, 1,10 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado cloroformiato de isobutila (0,15 mL, 1,3 mmol) a 0 eC. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e benzilamina (0,20 mL, 1,80 mmol) foi adiciona- da. A mistura reacional foi mantida agitando durante 17 horas em temperatu-
10
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 6, fazendo
A uma solução de ácido 4-metH-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1- ra ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um pó branco em 7% de produção (0,030 g): mp 234-236 sC; 1H NMR (300 MHz, DMSO- cfe) δ 8,54 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,39-7,12 (m, 8H), 5 4,35 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,14-3,92 (m, 4H), 2,46 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gfe) δ 161,6, 156,7, 152,7, 150,7, 139,5, 138,9, 128,8, 128,1, 127,1,
126,6, 123,3, 118,3, 117,8, 42,4, 42,3, 41,2, 17,0; MS (ES+) m/z 393,3 (M + 1)·
EXEMPLO 8
10 Síntese de /V-benzil-2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxamida
A uma solução de ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico (0,21 g, 0,66 mmol) e 4-metilmorfolina (0,08 mL, 0,72 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado cloroformiato de isobu- 15 tila (0,09 mL, 0,68 mmol) a 0 sC. A mistura resultante foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 horas e benzilamina (0,08 mL, 0,73 mmol) foi adi- cionada. A mistura reacional foi mantida agitando durante 14 horas em tem- peratura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um 20 pó branco em 20% de produção (0,050 g): ponto de fusão 169-171 eC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 8,49 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 10H),
4,39 (s, 2H), 4,35 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 3,96 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,41 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-ofe) δ 162,2, 157,8, 155,5,
151,4, 140,1, 136,7, 129,1, 128,7, 128,2, 127,9, 127,6, 127,1, 118,2, 47,3, 43,0, 42,4, 42,0, 17,5; MS (ES+) m/z 407,3 (M + 1).
EXEMPLO 8.1
Síntese de 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-/V-(3-fluorobenzil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida ο ο Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo variações como requerido para substituir benzilamina com 3- fluorobenzilamina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 5 14% de produção: ponto de fusão 169-171 QC; 1H NMR (300 MHz, DMSO- cfe) δ 8,51 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50-7,00 (m, 9H), 4,54-4,34 (m, 4H), 3,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DM- SO-cfe) δ 164,2, 162,3, 161,0, 157,8, 155,5, 151,6, 143,1, 130,6, 129,1,
128,2, 127,9, 123,6, 118,0, 114,4, 114,1, 47,3, 42,6, 42,4, 42,0, 17,5; MS 10 (ES+) m/z 425,3 (M + 1).
EXEMPLO 8.2
Síntese de A/-etil-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 - il)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo 15 variações como requerido para substituir benzilamina com etilamina para reagir com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 25% de produção: ponto de fusão 218-219 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J= 8,4 Hz1 2H), 20 5,60 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,51-3,35 (m, 4H), 2,57 (s, 3H),
1,18 (t, J= 7,5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,3, 157,0, 155,4,
152,3, 148,9, 134,4, 129,7, 121,4, 120,4, 117,8, 47,3, 42,0, 41,8, 35,1, 34,8,
17,0, 14,8; MS (ES+) m/z429,2 (M+1).
EXEMPLO 8.3
25 Síntese de /V-(2-ciclopropiletil)-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi) ben- zil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo
OCF3
variações como requerido para substituir benzilamina com 2- ciclopropiletilamina para reagir com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico, o composto título 5 foi obtido como um pó branco em 26% de produção: ponto de fusão 195-196 □C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,50-1,43 (m, 2H), 0,72-0,62 (m, 1H), 0,47-0,41 (m, 2H), 0,14-0,02 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,3, 10 157,1, 155,4, 152,0, 148,9, 134,3, 129,7, 121,4, 120,4, 118,0, 47,3, 42,1,
41,8, 40,2, 34,3, 17,0, 8,6, 4,1; MS (ES+) m/z 469,3 (M + 1).
EXEMPLO 8.4
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ilM-metil-Λl-(2- (pirrolidin-1-il)etil)tiazol-5-carboxamida
variações como requerido para substituir benzilamina com 1-(2- aminoetil)pirrolidina para reagir com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 17% de produção: ponto de fusão 183-184 DC (ace- 20 tato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,27-7,22 (m, 2H), 7,04- 6,97 (m, 2H), 6,33 (br s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,47-3,32 (m, 4H), 2,64-2,50 (m, 9H), 1,85-1,70 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ
162,6, 162,5 (d, Jc-F= 245,2 Hz), 157,3, 155,4, 152,0, 131,4 (d, J0-F= 3,0 Hz), 130,0 (d, Jc-F= 8,2 Hz), 118,3, 115,8 (d, J0-F= 21,0 Hz), 54,3, 53,8, 47,2, 42,0,41,6, 38,4, 23,5, 17,1; MS (ES+) m/z 432,4 (M + 1).
EXEMPLO 8.5
Síntese_de_1 -(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(piperidina-1 -
15
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo variações como requerido para substituir benzilamina com piperidina para reagir com ácido ^((S-íõ-acetil^-metiltiazol^-iO^-oxoimidazolidin-l - il)metil)benzóico, o composto título foi obtido como um pó branco em 54% de produção: 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,45-7,22 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,15-
4,01 (m, 2H), 3,69-3,32 (m, 6H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,71-1,20 (m, 6H); MS (ES+) m/z 427,1 (M + 1).
EXEMPLO 8.6
Síntese de 4-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il)metil)-/V- metilbenzamida
'S
õ
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo variações como requerido para substituir benzilamina com metilamina para reagir com ácido 4-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- 15 il)metil)benzóico, o composto título foi obtido como um pó branco em 43% de produção: ponto de fusão 173-175 DC (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,12 (br s, 1H),
4,52 (s, 2H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,00 (d, J= 4,2 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 373,2 (M+1).
EXEMPLO 8.7
Síntese de /V-(4-fluorofenil)-4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)metil)benzamida
•F
kQ7 yN^J^ Ij
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo variações como requerido para substituir benzilamina com 4-fluoroanilina para reagir com ácido 4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- ii)metii)benzóico, o composto título foi obtido como um pó branco em 16 % de produção: ponto de fusão 206-207 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,23 (d, J = 5 7,2 Hz, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,95-3,90 (m, 2H),
3,37-3,31 (m, 2H), 2,16 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,0, 155,9,
146,7, 139,5, 134,2, 127,9, 127,8, 122,6, 115,3, 115,1, 106,9, 47,3, 42,2,
41,8, 16,5; MS (ES+) m/z 411,1 (M + 1).
EXEMPLO 8.8
10 Síntese de 1 -(4-(5-metil-1 H-pirtiazol-1 -carbonil)benzil)-3-(4-metiltiazol-2- iOimidazolidin-2-ona
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo variações como requerido para substituir benzilamina com 3-metilpirtiazol para reagir com ácido 4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- 15 il)metil)benzóico, o composto título foi obtido como um pó branco em 24 % de produção: ponto de fusão 96-97 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,28 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,42 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 6,30 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); 13C 20 NMR (75 MHz, CDCI3) δ 165,5, 158,7, 155,9, 154,6, 147,2, 141,1, 132,1,
131,3, 131,1, 127,7, 110,4, 106,9, 47,7, 42,3, 42,0, 17,3, 14,1; MS (ES+) m/z
382,2 (M+1).
EXEMPLO 8.9
Síntese de_A/-benzil-4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-
25 inmetiDbenzamida
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)benzóico para reagir com benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 60% de produção: ponto de fusão 185-186 OC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,76 (d, 5 J = 9,0 Hz1 2H), 7,30-7,28 (m, 6H), 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,59 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,29 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 166,8, 158,7, 155,9, 147,2, 139,6, 138,2, 134,0, 128,7, 128,3, 127,9, 127,6, 127,5, 106,9, 47,6, 44,0, 42,3, 41,9,
17,3; MS (ES+) m/z 407,2 (M + 1).
10 EXEMPLO 8.10
Síntese de /V-(4-metiltiazol-2-il)-4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 - ihmetiDbenzamida
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo variações como requerido para substituir benzilamina com 2-amino-4- 15 metiltiazol para reagir com ácido 4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)metil)benzóico, o composto título foi obtido como um pó branco em 41% de produção: ponto de fusão 197-198 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11,54 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,46-3,41 20 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 164,8, 158,9,
158,7, 156,0, 147,3, 146,9, 141,2, 132,1, 128,5, 128,3, 108,6, 106,9, 47,7,
42,3, 42,0, 17,3, 16,6; MS (ES+) m/z 414,1 (M + 1).
EXEMPLO 8.11
Síntese de 3-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il)metil)-/V- 25 metilbenzamida
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo variações como requerido para substituir benzilamina com monocloridrato de metilamina para reagir com ácido 3-((3-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)benzóico, o composto título foi obtido como um pó branco em 85% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,73-7,62 (m, 5 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 6,32 (br s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,49-
3,41 (m, 2H), 2,97 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 373,1 (M + 1).
EXEMPLO 8.12
Síntese de_/V-(ciclopropilmetil)-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
10 (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida
λ h 3
O O
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 8, fazendo variações como requerido para substituir benzilamina com 2- ciclopropilmetilamina para reagir com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico, 0 composto título 15 foi obtido como um pó branco em 15% de produção: ponto de fusão 184-186 □C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J= 8,4 Hz1 2H), 5,70 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,08 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,46 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,24-3,20 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,03-0,92 (m, 1H), 0,55-0,44 (m, 2H), 0,29-0,27 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,3, 156,9, 155,5, 20 152,7, 148,9, 134,4, 129,7, 121,4, 120,4, 117,6, 47,3, 44,8, 42,0, 41,8, 17,1,
10,6, 3,5; MS (ES+) m/z 455,3 (M + 1).
EXEMPLO 9
Síntese de 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-/V-(4-fluorobenzil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida
A uma solução de ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-
metiltiazol-5-carboxílico (0,32 g, 1,00 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,20 g, 1,30 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,50 mL, 2,80 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotritiazol (0,16 g, 1,20 mmol). A mistura resultan- te foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e 4- 5 fluorobenzilamina (0,17 mL, 1,45 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi mantida agitando durante 27 horas em temperatura ambiente, em segui- da foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água e salmoura.
A solução orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso e filtrada. O fil- trado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia 10 de coluna para fornecer o composto título como um pó branco em 58% de produção (0,25 g): ponto de fusão 147-148 2C; 1H NMR (300 MHz, DMSO- ck) δ 7,35-7,20 (m, 7H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,55-4,44 (m, 4H), .
4,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gfe) δ 163,8, 162,4, 160,5, 157,3, 155,3, 153,2, 135,5, 133,8, 15 129,4, 128,9, 128,2, 117,0, 115,7, 47,9, 43,2, 42,0, 41,6, 17,1; MS (ES+) m/z
425,2 (M + 1).
EXEMPLO 9.1
Síntese de 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-/V-(2-fluorobenzil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida
-N
, Il H //
JLxJL
F O O
20 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
variações como requerido para substituir 4-fluorobenzilamina com 2- fluorobenzilamina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 44% de produção: ponto de fusão 167-168 9C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-
25 cfe) δ 7,39-7,20 (m, 7H), 7,11-7,00 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,07-4,00 (m, 2H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-afe) δ 162,4, 159,4 157,4, 155,4, 153,0, 135,5, 130,3,
129,4, 129,3, 128,9, 125,4, 124,4, 117,2, 115,5, 115,8, 47,9, 42,0, 41,6, 38,7,
17,1; MS (ES+) m/z 425,2 (M + 1).
30 EXEMPLO 9.2 Síntese de 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-/V-(2.5-difluorobenzil)-4-
metiltiazol-5-carboxamida
F
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir 4-fluorobenzilamina com 2,5- 5 difluorobenzilamina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)- 4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 76% de produção: mp 176-177 2C; 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Qi6) δ 7,37- 6,87 (m, 8H), 6,06 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H),
4,05 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,44 (t, J= 8,1 Hz1 2H), 2,58 (s, 3H); 13C NMR (75 10 MHz, DMSO-cfe) δ 162,5, 158,4, 157,4, 155,3, 155,2, 153,5, 135,5, 128,9,
128,3, 128,0, 127,0, 126,8, 116,8, 115,4, 48,0, 42,0, 41,6, 37,6, 17,2; MS (ES+) m/z 443,2 (M + 1).
EXEMPLO 9.3
Síntese de 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-/V-(3,5-difluorobenzil)-4- 15 metiltiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir 4-fluorobenzilamina com 3,5- difluorobenzilamina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)- 4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco 20 em 45% de produção: ponto de fusão 208-209 sC; 1H NMR (300 MHz, DM- SO-Qf6) δ 7,35-7,23 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,66 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,24 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,51 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DM- SO-Qf6) δ 164,6, 162,6, 161,5, 161,4, 157,4, 155,3, 142,3, 135,4, 128,9, 25 128,2, 128,0, 116,7, 110,3, 102,8, 47,9, 43,0, 42,0, 41,6, 17,2; MS (ES+) m/z
443,2 (M + 1). EXEMPLO 9.4
Síntese de 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-/V-(2.4-difluorobenzil)-4-
metiltiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo 5 variações como requerido para substituir 4-fluorobenzilamina com 2,4- difluorobenzilamina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-
4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 45% de produção: ponto de fusão 157-158 eC; 1H NMR (300 MHz, DM- SO-flfe) δ 7,39-7,23 (m, 6H), 6,84-6,74 (m, 2H), 6,06 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,53 10 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,03 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gf6) δ 164,1, 162,7, 160,8, 157,4,
155,3, 153,3, 135,5, 131,2, 128,9, 128,3, 128,0, 121,2, 117,0, 111,5, 103,9,
47,9, 42,0, 41,6, 37,4, 17,2; MS (ES+) m/z443,2 (M + 1).
EXEMPLO 9.5
15 Síntese de 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(3.4-difluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida
Seguindo õ procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir 4-fluorobenzilamina com 3,4- difluorobenzilamina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)- 20 4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 43% de produção: ponto de fusão 152-153 9C; 1H NMR (300 MHz, DM- SO-ofe) δ 7,36-7,00 (m, 8H), 6,05 (s, 1H), 4,49 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,05 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,44 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gf6) δ 162,5, 157,3, 155,3, 153,6, 152,0, 148,6, 135,2, 128,9, 25 128,2, 128,1, 123,6, 117,5, 116,8, 116,7, 116,6, 47,9, 42,9, 42,0, 41,6, 17,2; MS (ES+) m/z 443,0 (M + 1). EXEMPLO 9.6
Síntese de 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-/V-(3-clorobenzil)-4-metiltiazol-
5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo 5 variações como requerido para substituir 4-fluorobenzilamina com 3- clorobenzilamina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 46% de produção: ponto de fusão 178-179 3C; 1H NMR (300 MHz, DMSO- Cf6) δ 7,33-7,19 (m, 9H), 6,10 (s, 1H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 10 4,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Qf6) δ 162,5, 157,3, 155,3, 153,4, 140,2, 135,5, 134,5, 130,0,
128,9, 128,3, 128,0, 127,8, 127,7, 125,8, 116,9, 47,9, 43,3, 42,0, 41,6, 17,2; MS (ES+) m/z 441,0 (M + 1), 443,0 (M + 1).
EXEMPLO 9.7
Síntese_de_2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir 4-fluorobenzilamina com 3- (aminometil)piridina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)- 4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 57% de produção: mp 153-154 eC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,56-
8,40 (m, 3H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 6H), 4,46-4,35 (m, 4H), 3,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-ofe) δ 162,3, 157,8, 155,5, 151,7, 149,3, 148,4, 136,7, 135,6, 135,5, 129,1, 128,2, 127,9, 123,9, 117,9, 47,3, 42,9, 42,4, 40,8, 14,5; MS (ES+) m/z408,1 (M + 1). EXEMPLO 9.8
Síntese_de_2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/\/-(piridin-2-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir 4-fluorobenzilamina com 2- (aminometil)piridina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-
4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 43% de produção: pontó de fusão 149-151 9C; 1H NMR (300 MHz, DM- SO-Of6) δ 8,52-8,46 (m, 2H), 7,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39-7,19 (m, 7H), 4,49 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gf6) δ 162,4, 159,1, 157,9, 155,5,
151,5, 149,2, 137,1, 136,7, 129,1, 128,2, 127,9, 122,4, 121,2, 118,2, 47,3,
45,0, 42,4, 42,0, 17,6; MS (ES+) m/z 408,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.9
Síntese de_2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-ilM-metil-A/-(piridin-4-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida
O o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir 4-fluorobenzilamina com 4- (aminometil)piridina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)- 20 4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 49% de produção: ponto de fusão 96-97 9C; 1H NMR (300 MHz, DMSO- Gf6) δ 8,47 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 7,31 -7,19 (m, 7H), 6,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,02 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,41 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Qf6) δ 162,8, 157,5, 155,3, 153,7, 25 149,7, 147,7, 135,4, 128,9, 128,2, 128,0, 122,3, 116,7, 47,9, 42,6, 42,0, 41,6, 17,3; MS (ES+) m/z 408,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.10 Síntese de 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-((5-metilfuran-2- il)metil)tiazol-5-carboxamida
//
-s ^M.
6 o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir 4-fluorobenzilamina com 5- 5 metilfurfurilamina para reagir com ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um pó branco em 29% de produção: ponto de fusão 138-139 9C; 1H NMR (300 MHz, DMSO- Gf6) δ 7,36-7,25 (m, 5H), 6,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,90-5,86 (m, 2H), 4,50-4,44 (m, 4H), 4,04 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,43 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,24 10 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gf6) δ 162,1, 157,3, 155,4, 153,1, 152,1,
148,9, 135,5, 128,8, 128,3, 128,0, 117,1, 108,5, 106,3, 47,9, 42,0, 41,6, 37,0,
17,1, 13,5; MS (ES+) m/z 411,3 (M + 1).
EXEMPLO 9,11
Síntese de A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiazol-5- 15 carboxamida
í 'V-N M
V Yn
o 0 ^
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3- fenetilimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxílico para reagir com benzilamina, o 20 composto título foi obtido como um pó branco em 26% de produção: mp 156- 157 eC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,36-7,18 (m, 10H), 5,93 (s, 1H), 4,54 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 3,99 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,87 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD- Cl3) δ 162,4, 157,3, 155,3, 153,0, 151,7, 138,2, 137,9, 128,7, 128,6, 127,8, 25 127,6, 126,7, 117,1, 45,3, 44,0, 42,7, 42,0, 34,0, 17,2; MS (ES+) m/z 421,2 (M + 1).
EXEMPLO 9.12 Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometiDbenzil)imidazolidin-1 -il )-N- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
O o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 5 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxflico para reagir com 3- (aminometil)piridina em lugar de benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 49% de produção: ponto de fusão 107-108 QC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10 7,56 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,55 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,|)4 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6, 157,2, 155,4,
153,5, 149,1, 148,6, 139,6, 135,8, 134,1, 130,5, 128,4, 125,8, 123,6, 122,1,
117,1, 47,5, 42,0, 41,8, 41,3, 17,2; MS (ES+) m/z476,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.13
Síntese de A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1 - il)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 20 1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 44% de produção: ponto de fusão 127-128 9C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,60 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,41-7,26 (m, 7H), 5,90 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 5,7 25 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,09 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,46 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,2, 157,2, 155,4, 152,8, 139,6,
137,9, 130,2, 128,8, 128,5, 127,8, 127,6, 125,8, 122,1, 117,5, 47,6, 44,0, 42,1, 41,9, 17,1; MS (ES+) m/z475,0 (Μ + 1).
EXEMPLO 9.14
Síntese de /V-benzil-2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com benzilamina,
o composto título foi obtido como um pó branco em 26% de produção: ponto de fusão 142-143 9C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,36-7,25 (m, 5H),
5,90 (s, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,09 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,67 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 0,97-0,86 (m, 1H), 0,58-0,49 (m, 2H), 0,25-0,19 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gf6) δ 162,4, 157,4,
155,2, 153,0, 137,9, 128,7, 127,8, 127,6, 117,0, 48,6, 44,0, 42,2, 42,1, 17,1, 8,9, 3,4; MS (ES+) m/z 371,1 (M + 1).
EXEMPLO 9.15
Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -ih-A/-(4-fluorobenzil)-4-
20
25
metiltiazol-5-carboxamida
V--N ^
^ a
s JTn^s
O o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiitiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 4- fluorobenzilamina em lugar de benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 76% de produção: ponto de fusão 146-147 9C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,27-7,23 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,01 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,48 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,67 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,13 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 0,95-0,84 (m, 1H), 0,56-0,48 (m, 2Η), 0,23-0,18 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-ofe) δ 162,5, 162,1, 157,4,
155,2, 153,2, 133,9, 129,5, 116,8, 115,6, 48,6, 43,2, 42,2, 42,1, 17,2, 8,9,
3,4; MS (ES+) m/z 389,2 (M + 1).
EXEMPLO 9.16
Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-3- ilmetihtiazol-5-carboxamida
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2- 10 oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina em lugar de benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 33% de produção: ponto de fusão 157-158 9C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gi6) δ 8,53-8,47 (m, 2H), 8,42-8,40 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 15 3,61 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,05 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,03-0,88 (m, 1H), 0,53-0,37 (m, 2H), 0,25-0,12 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gf6) δ
162,3, 157,9, 155,2, 151,7, 149,3, 148,5, 135,6, 135,5, 123,9, 117,7, 48,2,
42,5, 42,3, 41,5,17,6, 9,3, 3,6; MS (ES+) m/z 372,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.17
Síntese de /V-benzil-2-(3-(2-ciclopropileti0-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com benzilamina,
o composto título foi obtido como um pó branco em 15% de produção: ponto de fusão 137-138 9C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,36-7,25 (m, 5H), 5,88
O o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo (s, 1 Η), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2Η), 4,09 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 3,37 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,46 (m, 2H), 0,70-0,58 (m, 1H), 0,46-0,37 (m, 2H), 0,13-0,03 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,4,
8,4, 4,3; MS (ES+) m/z 385,2 (M + 1).
EXEMPLO 9.18
Síntese de 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-A/-(4-fluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 4- fluorobenzilamina em lugar de benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 34% de produção: ponto de fusão 122-123 2C; 1H NMR 15 (300 MHz, CDCI3) δ 7,27-7,23 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,48 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,05 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,47-1,40 (m, 2H), 0,67-0,56 (m, 1H), 0,46-0,37 (m, 2H), 0,06-0,01 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,8, 162,5, 157,4,
155,3, 153,2, 133,9, 129,5, 116,8, 115,6, 44,0, 43,2, 42,7, 42,0, 32,4, 17,2, 8,4, 4,3; MS (ES+) m/z 403,2 (M + 1).
EXEMPLO 9.19
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo (aminometil)piridina em lugar de benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 33% de produção: ponto de fusão 177-179 eC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,50 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,26 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,04 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 164,1, 162,6, 160,8,
157,3, 155,3, 153,6, 148,5, 136,0, 134,1, 131,3, 129,9, 123,7, 116,9, 115,9,
115,6, 47,2, 42,0, 41,6, 41,3, 17,2; MS (ES+) m/z 475,0 (M + 1).
EXEMPLO 9.20
Síntese de /V-(4-fluorobenzil)-2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2- 15 oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 4- fluorobenzilamina em lugar de benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 38% de produção: ponto de fusão 177-178 2C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,29-7,21 (m, 4H), 7,04-6,96 (m, 4H), 5,98 (s, 1H), 4,50 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,03 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,42 (t, J= 8,1 Hz, 20 2H), 2,58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 164,1, 162,4, 160,8, 155,3,
153,2, 133,8, 131,3, 129,9, 129,5, 117,2, 115,7, 115,4, 47,2, 43,2, 42,0,41,6, 17,2; MS (ES+) m/z 443,2 (M + 1).
EXEMPLO 9.21
Síntese de /V-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol- 5-carboxamida
CU
OO ^
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com benzilamina,
o composto título foi obtido como um pó branco em 16 % de produção: ponto de fusão 192-193 9C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,21 (m, 7H), 7,04-
EXEMPLO 9.22
10 Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -il)-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- 15 (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina em lugar de benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 77% de produção: ponto de fusão 165-166 sC; 1H
492,3 (M+1).
EXEMPLO 9.23
25 Síntese de A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin- 1 -il)tiazol-5-carboxamida
6,98 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,03 (t, J =
8,1 Hz, 2H), 3,42 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 164,1, 162,3, 157,2, 155,3, 152,9, 137,9, 133,8, 131,3, 129,9, 128,7, 127,7,
117,3, 115,9, 47,2, 44,0, 42,0, 41,6, 17,2; MS (ES+) m/z 425,2 (M + 1).
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,57 (s, 1H), 8,46 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,29-7,14 (m, 5H), 6,46 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 5,4 Hz,
20 2H), 4,43 (s, 2H), 4,04 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6, 157,2, 155,4, 153,5, 149,0, 148,0,
135,8, 134,3, 129,6, 118,6, 117,0, 47,2, 42,0, 41,7, 41,3, 17,2; MS (ES+) m/z
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo 5
10
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 54% de produção: ponto de fusão 197-198 eC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,36-
7,16 (m, 9H), 5,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H),
4,05 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,44 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,3, 157,2, 155,4, 152,9, 148,9, 137,9, 134,3, 129,7, 128,7,
127,8, 127,6, 121,4, 120,8, 117,4, 47,2, 44,0, 42,0, 41,7, 17,2; MS (ES+) m/z
491,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.24
Síntese de 2-(3-(4-(difluorometoxi)benzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(4-(difluorometoxi)benzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina em lugar de benzilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 65% de produção: ponto de fusão 166-167 sC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,55-8,40 (m, 3H), 7,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,43-
6,94 (m, 6H), 4,45-4,35 (m, 4H), 3,97 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,39 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,3, 157,8, 155,5, 151,7,
150,7, 149,3, 148,4, 135,6, 133,8, 130,0, 123,9, 120,1, 119,4, 117,9, 115,0,
46,6, 42,4, 42,0, 40,8, 17,5; MS (ES+) m/z 474,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.25
Síntese de (fí)-A/-benzil-2-(4-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
O
o Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido (f?)-2-(4-benzil-2-oxoimidazolidin-1- il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com benzilamina, o composto título 5 foi obtido como um pó branco em 10% de produção: ponto de fusão 212-214 2C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ 8,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,02 (br s, 1H),
7,30-7,01 (m, 10H), 4,31 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,91 (t, J =
10,2 Hz, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 2,90-2,73 (m, 2H), 2,39 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gf6) δ 162,1, 157,4, 156,2, 151,4, 140,1, 136,9, 129,8, 128,8, 128,6, 127,6, 127,1, 127,0, 118,0, 50,4, 48,9, 43,0, 41,1, 17,4; MS (ES+) m/z
407,0 (M + 1).
EXEMPLO 9.26
Síntese de 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
O o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 20 40% de produção: mp 146 - 147 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8,54 (s, 1H), 8,43 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,55 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,06 - 3,99 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,44 -
1,37 (m, 2H), 0,65 - 0,54 (m, 1H), 0,43 - 0,35 (m, 2H), 0,06-0,01 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCI3) d 162,7, 157,5, 155,3, 153,5, 149,0, 148,6, 135,7, 134,1, 123,6, 116,7, 44,0, 42,4, 42,0, 41,2, 32,4, 17,2, 8,4, 4,3; MS (ES+) m/z 386,3 (M + 1)
EXEMPLO 9.27
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropiDimidazolidin-1 -il)-/\/-(piridin-3- ilmetiOtiazol-5-carboxamida ο Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico ■ com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(3- fenilpropil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3- 5 (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 62% de produção: ponto de fusão 127-128 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,57 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,22-7,07 (m, 6H), 6,51 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,31 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,61-2,50 10 (m, 5H), 1,91-1,82 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,7, 157,4, 155,3,
153.6, 149,0, 148,6, 141,0, 135,8, 134,2, 128,4, 128,2, 126,1, 123,6, 116,7,
43.6, 42,1, 41,9, 41,3, 33,0, 28,7, 17,3; MS (ES+) m/z 436,3 (M+1).
EXEMPLO 9.28
Síntese de 2-(3-(4-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3- 15 ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(4-clorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para* reagir com 3- 20 (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 32% de produção: ponto de fusão 178-179 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,68 (d, J= 7,8 Hz, 1H),
7,30-7,16 (m, 5H), 6,42 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 162,6, 157,3, 155,4, 153,6, 149,0, 148,5, 135,9, 134,0, 133,9,
129,6, 129,0, 123,7, 117,0, 47,3, 42,0, 41,7, 41,3, 17,2; MS (ES+) m/z 442,3 (M +1), 444,3 (M + 1). EXEMPLO 9.29
Síntese_de _(/?)-/V-(2-hidróxi-2-feniletil)-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo 5 variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-
1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com (/?)-(-)-2-amino-1-feniletanol, o composto título foi obtido como um pó branco em 67% de produção: ponto de fusão 149-151 OC (acetato de eti- 10 la/hexanos); 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,38-7,16 (m, 9H), 6,24 (br s, 1H), 4,92-4,89 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,28-4,02 (m, 2Η), 3,85-3,41 (m, 2H), 3,57-
3,38 (m, 3H), 2,54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,6, 157,5, 155,4,
152.8, 148,9, 141,7, 134,3, 129,7, 128,5, 127,8, 125,8, 121,4, 117,6, 73,5,
47.8, 47,2, 42,0, 41,7, 17,1; MS (ES+) m/z 521,3 (M + 1).
15 EXEMPLO 9.30
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)-/V- feniltiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 20 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com anilina, o composto título foi obtido como um pó branco em 67 % de produ- ção: ponto de fusão 187-188 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,42 (br s, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 25 7,19 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,15-7,08 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 160,6, 157,3, 155.4, 154,1, 149,0, 137,8, 134,3, 129,7, 129,0, 124,4, 121,4, 120,3, 120,2,
117.5, 47,3, 42,0, 41,8, 17,3; MS (ES+) m/z 477,3 (M+1).
EXEMPLO 9.31
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -\\)-N- 5 fenetiltiazol-5-carboxamida
fy-üyXHixr='·
O O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 10 fenetilamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 7% de pro- dução: ponto de fusão 184-Í85 QC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,17 (m, 9H), 5,62 (br s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,88 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,5, 157,2, 155,4, 152,3, 148,9, 138,7, 15 134,4, 129,7, 128,8, 128,7, 126,6, 122,1, 121,4, 118,0,47,3,42,0,41,8,41,1,
35,7, 17,1; MS (ES+) m/z 505,4 (M + 1).
EXEMPLO 9.32
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -\\)-N- (2-(piridin-3-il)etil)tiazol-5-carboxamida
20 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-
1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (2-aminoetil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 25 21% de produção: ponto de fusão 172-173 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 0 8,46 (s, 2H), 7,53 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,16 (m, 5H), 5,81 (br s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,08-4,03 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,47- I 157
3,42 (m, 2Η), 2,92-2,87 (m, 2Η), 2,53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ
162,6, 157,2, 155,4, 152,8, 150,1, 148,9, 148,1, 136,2, 134,3, 134,2, 129,6,
123,5, 121,4, 117,5, 47,2, 42,0, 41,8, 40,9, 33,0, 17,1 ; MS (ES+) m/z 506,4 (M + 1).
5 EXEMPLO 9.33
Síntese_de_4-metil-/V-((5-metilpirazin-2-il)metiO-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida
CF3
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 10 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 2- (aminometil)-5-metilpirazina, o composto título foi obtido como um pó branco em 42% de produção: ponto de fusão 172-173 DC (acetato de eti- la/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,49 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,63 (d, 15 J = 7,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,77 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,59 (s, 3H),
2,47 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,5, 157,5, 155,5, 153,0, 152,6,
148,7, 143,4, 142,7, 139,7, 130,6, 130,2, 128,5, 125,9, 125,8, 122,1, 117,7,
47,6, 42,3, 42,0, 41,9, 21,2, 17,3; MS (ES+) m/z 491,2 (M + 1).
20 EXEMPLO 9.34
Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-((5- metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 25 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 2- (aminometil)-5-metilpirazina, o composto título foi obtido como um pó branco em 43% de produção: ponto de fusão 161-163 DC (acetato de eti-
17,3, 8,9, 3,5; MS (ES+) m/z387,2 (M + 1).
EXEMPLO 9.35
10 Síntese de 2-(3-(cicloexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3- ilmetiDtiazol-5-carboxamida
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-
1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(cicloexilmetil)-2- 15 oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 52% de produção: ponto de fusão 134-136 0C (acetato de etila/hexanos); 1H
17,2; MS (ES+) m/z414,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.36
25 Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(Ytetraidro-2/-/-piran-2-il)metil)imidazolidin-1-il)- /V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
la/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 6,77 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,09-4,01 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H),
5 3,14 (d, J= 7,2 Hz, 2 H), 2,57 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 0,96-0,85 (m, 1H), 0,55- 0,49 (m, 2H), 0,23-0,18 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,7, 157,7,
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,57-8,47 (m, 2H), 7,68 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,31 (br s, 1H), 4,55 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,57 (m,
20 2H), 3,09 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,84-1,56 (m, 5H), 1,24-0,84 (m 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,7, 157,5, 155,6, 153,6, 148,9, 148,5,
135,9, 134,2, 123,7, 116,5, 50,3, 43,0, 42,0, 41,3, 36,0, 30,7, 26,2, 25,6,
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimídazolidin-
1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2/-/- piran-2-il) metii)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 5 40% de produção: ponto de fusão 174-175 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,51-8,40 (m, 2H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,58 (br s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,06-3,86 (m, 3H), 3,74-3,58 (m, 2H), 3,44- 3,29 (m, 3H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,51-1,32 (m, 4H), 1,27-1,14 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,7, 157,5, 155,5, 10 153,4, 149,2, 148,7, 135,5, 134,1, 123,5, 116,7, 76,6, 68,2, 49,0, 44,0, 42,2,
41,2, 28,9, 25,6, 22,8, 17,2 ; MS (ES+) m/z 416,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.37
Síntese de 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-( ciclobutilmetil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 20 32% de produção: ponto de fusão 136-137 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,53-8,41 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,51-6,17 (m, 1H), 4,60-4,46 (m, 2H), 4,08-3,93 (m, 2H), 3,53-3,41 (m, 2H), 3,39-3,20 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,88-1,79 (m 2H), 1,74-1,65 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,7, 157,5, 155,5, 25 153,5, 149,2, 148,7, 135,5, 134,0, 123,5, 116,7, 49,3, 42,5, 42,0, 41,3, 33,7,
26,2, 18,3, 17,2; MS (ES+) m/z 386,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.38
Síntese de 2-(3-(ciclopentilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3-
15
O o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
ilmetil)tiazol-5-carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(ciclopentilmetil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3- 5 (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 61% de produção: ponto de fusão 142-143 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,54-8,43 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27-
7,18 (m, 1H), 6,45 (br s, 1H), 4,53 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,09-4,00 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,17 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,16-1,98 (m, 1H), 10 1,68-1,49 (m, 6H), 1,19-1,17 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,7,
157,5, 155,5, 153,6, 149,2, 148,8, 135,5, 134,0, 123,5, 116,6, 48,9, 42,6,
42,0, 41,3, 37,9, 30,3, 25,6, 17,2; MS (ES+) m/z 400,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.39
Síntese de 2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil) tiazol-5- 15 carboxamida
variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3-(aminometil)piridina, o composto 20 título foi obtido como um pó branco em 16 % de produção: ponto de fusão 163-164DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,56- 8,48 (m, 2H), 7,66 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,17 (m, 1H), 6,23 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,18 (t, J= 7,2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD- 25 Cl3) δ 162,7, 157,5, 155,1, 153,6, 149,2, 148,8, 135,6, 133,9, 123,6, 116,6,
42,0, 41,5, 41,3, 38,5, 17,2, 12,5; MS (ES+) m/z 346,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.40
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo I 161
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-propilimidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3-ilmetil) tia- zol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 5 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3- propilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 46% de produção: ponto de fusão 109-111 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,52-8,42 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1Ή), 7,24- 10 7,17 (m, 1H), 6,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,20 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,59-1,49 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,8, 157,5,
155,4, 153,5, 149,1, 148,6, 135,6, 134,1, 123,6, 116,7, 45,4, 42,1, 42,0, 41,2, 20,5, 17,2, 11,1; MS (ES+) m/z 360,3(M + 1).
15 EXEMPLO 9.41
Síntese de 2-(3-butil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-
5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 20 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3-(aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 33% de produção: ponto de fusão 109-111 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,55- 8,45 (m, 2H), 7,63 (d, J =7,8 Hz1 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,45 (br s, 1H), 25 4,52 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,53-1,20 (m, 4H), 0,88 (t, J= 7,5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,7, 157,5, 155,4, 153,6, 149,2, 148,8, 135,5, 134,0, 123,6, 116,6, 43,5, 42,1, 42,0, 41,3, 29,3, 19,8, 17,2, 13,6; MS (ES+) m/z 374,3 (Μ + 1).
EXEMPLO 9.42
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-pentilimidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol- 5 5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3- pentilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3- 10 (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 40% de produção: ponto de fusão 102-103 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,54-8,43 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21- 7,17 (m, 1H), 6,50 (br s, 1H), 4,54 (J= 5,8 Hz, 2H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,55-
3,47 (m, 2H), 3,26-3,14 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,30-1,20 15 (m, 4H), 0,84 (t, J= 6,6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,7, 157,5,
155,4, 153,6, 149,2, 148,8, 135,5, 134,0, 123,6, 116,6, 43,8, 42,1, 42,0, 41,3,
28,8, 26,9, 22,3, 17,3, 14,0; MS (ES+) m/z 388,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.43
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1 -il )-N- 20 (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-
1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(3- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3- 25 (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 81% de produção: ponto de fusão 175-176 9C (éter dietílico); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 1Η), 7,53-7,44 (m, 3Η), 7,29-7,21 (m, 1Η), 6,21 (t, J = 5,6 Hz,
1 Η), 4,57 (d, J= 5,6 Hz, 2Η), 4,51 (s, 2H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 2H), 2,59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6, 157,2, 155,5, 153,7,
149,3, 149,0, 136,7, 135,6, 133,9, 131,6, 131,5, 131,1, 129,5, 125,0, 124,9,
5 123,6, 117,1,47,7,42,0,41,9,41,4, 17,3; MS (ES+) m/z476,4 (M + 1).
EXEMPLO 9.44
Síntese de /V-((5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida
10 variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin- 1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com (5- (difluorometil)furan-2-il)metanamina, o composto título foi obtido como um pó branco em 47% de produção: ponto de fusão 173-174 sC (éter dietílico); 1H 15 NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,28-7,22 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,59-6,56 (m, 1H), 6,55 (t, JH-f= 54,4 Hz, 1H), 6,32-6,29 (m, 1H), 6,01 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 164,2, 162,3, 160,9, 157,5,
155,4, 153,6, 153,3, 146,2, 130,3, 116,9, 115,8, 111,3, 108,4, 105,3, 47,3, 20 42,0, 41,7, 36,6, 17,3; MS (ES+) m/z 465,3 (M + 1).
EXEMPLO 9.45
Síntese de 2-(3-((5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo
R
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 9, fazendo 25 variações como requerido para substituir ácido 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-
1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-((5-(difluorometil)furan-2- il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um pó branco em 59% de produção: ponto de fusão 142-143eC (éter dietílico); 1H NMR (300
EXEMPL010
Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila
carboxilato de etila (1,02 g, 4,00 mmol), iodeto de tetra-n-butilamônio (0,10 15 g) e carbonato de potássio (0,90 g, 6,50 mmol) em acetona (80 mL) foi adi- cionado brometo de ciclopropilmetila (0,6 mL, 6,18 mmol). A mistura reacio- nal foi aquecida até o refluxo durante 72 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi lavado com água (100 mL) e hexanos (30 mL) para fornecer o composto título em 96% de produção (1,20 g): 1H NMR (300 MHz, 20 CDCI3) δ 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,16 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,28 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 0,97-0,88 (m, 1H), 0,59-0,42 (m, 2H), 0,25-0,12 (m, 2H); MS (ES+) m/z310,3 (M + 1). EXEMPLO 10.1
Síntese de 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- 25 carboxilato de etila
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como requerido para substituir brometo de ciclopropilmetila
MHz, CDCI3) δ 8,60-8,53 (m, 1H), 8,51-8,44 (m, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,28-
5 7,19 (m, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 6,54 (t, JH-f= 54,2 Hz, 1H), 6,33-6,59 (m, 1H), 4,56 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 2,57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6, 157,2, 155,1, 153,5,
151,4, 149,2, 148,8, 135,6, 133,9, 123,6, 117,1, 111,3, 109,7, 108,1, 105,0,
42,3, 42,0, 41,3, 40,4, 17,2; MS (ES+) m/z 448,3 (M + 1).
O
A uma suspensão de 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5- com 4-metilbenzenossulfonato de 2-ciclopropiletila para reagir com 4-metil-2- (2-oxoimidazoiidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obti- do em 60% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 3,22 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 5 2,34 (s, 3H), 1,44-1,15 (m, 5H), 0,57-0,51 (m, 1H), 0,32-0,22 (m, 2H), -0,07- 0,11 (m, 2H); MS (ES+) m/z324,3 (M + 1).
EXEMPLO 10.2
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1 -il)tiazol-5- carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen-
do variações como requerido para substituir brometo de ciclopropilmetila com 1-bromo-3-fenilpropano para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 61% de produ- ção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 7,27-7,13 (m, 5H), 4,27 (q, J= 7,2 Hz, 15 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,23 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 374,2 (M + 1).
EXEMPLO 10.3
Síntese de 2-(3-(4-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- 20 carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como requerido para substituir brometo de ciclopropilmetila com cloreto de 4-clorobenzila para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 84% de produ- 25 ção: ponto de fusão 117-119 0C (acetato de etila /hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gfe) δ 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,59 (s, 3Η), 1,25 (t, J= 7,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z380,2 (Μ + 1), 382,2 (M+1). EXEMPLO 10.4
Síntese de 2-(3-(cicloexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen-
do variações como requerido para substituir brometo de ciclopropilmetila com (bromometil)cicloexano para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 76% de produ- ção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,27 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,09-3,99 (m, 2H), 10 3,57-3,40 (m, 2H), 3,11 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,86-1,55 (m, 5H),
1,31-1,11 (m, 7H), 0,97-0,82 (m, 2H); MS (ES+) m/z352,3 (M + 1).
EXEMPLO 10,5
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2H-piran-2-il)metil) imidazolidin-1-il) tiazol-5-carboxilato de etila
O O
15 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen-
do variações como requerido para substituir brometo de ciclopropilmetila com (bromometil)tetraidro-2/-/-pirano para reagir com 4-metil-2-(2- oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 39% de produção: 1H NMR (300 MH2, CDCI3) δ 4,26 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 20 4,11-4,05 (m, 2H), 3,97-3,92 (m, 1H), 3,83-3,62 (m, 2H), 3,55-3,34 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,57-1,44 (m, 4H), 1,31-
1,22 (m, 5H); MS (ES+) m/z 354,3 (M + 1).
EXEMPLO 10.6
Síntese de 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-
25 carboxilato de etila ο ο
Seguindo ο procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como requerido para substituir brometo de ciclopropilmetila com (bromometil)ciclobutano para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido em 88% de produ- 5 ção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,29-3,96 (m, 4H), 3,60-3,23 (m, 4H), 2,63-
2,48 (m, 4H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 324,3 (M + 1).
EXEMPLO 10,7
Síntese de 2-(3-(ciclopentilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- 10 carboxilato de etila
o o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como requerido para substituir brometo de ciclopropilmetila com 4-metilbenzenossulfonato de ciclopentilmetila para reagir com 4-metil-2- (2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obti- 15 do em 62% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 2H), 3,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,16-1,08 (m, 12H); MS (ES+) m/z 338,3 (M + 1).
EXEMPLO 11
Síntese de 2-(4-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de 20 (ffl-etila
O O
A uma solução de 2-(3-(1-hidróxi-3-fenilpropan-2-il)ureído)-4- metiltiazol-5-carboxilato de (fí)-etila (3,20 g, 8,80 mmol) e N1N- diisopropiletilamina (2,70 mL, 115,50 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,82 mL, 10,50 mmol) a 0 9C. A mis- tura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mistura reacional foi adicionado carbonato de potássio (1,38 g, 10,00 mmol), e aquecido até o refluxo durante 17 horas. O solvente foi removido em vá- cuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 mL) e lavado com água 5 e salmoura. A solução orgânica foi secada em sulfato de sódio anídroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título em 47% de produ- ção (1,43 g): mp 102-103 9C; 1H NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 9,38 (s, 1H),
7,37-7,23 (m, 5H), 4,60-4,17 (m, 5H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,44 (s, 3H) 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, acetona-d6) δ 174,9, 162,1, 161,7, 157,1,
136,9, 129,2, 128,7, 126,8, 113,0, 70,4, 60,1, 56,4, 40,3, 16,6, 13,7; MS (ES+) m/z 346,4 (M + 1).
EXEMPLO 12
Síntese de 3-metil-5-(2-oxoimidazolidin-1-iDtiofeno-2-carboxilato de etila
15
20
25
2-carboxilato de etila
o- N NH Os^
Uma mistura de 5-(3-(2-cloroetil)ureído)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila (6,11 g, 21,02 mmol) e carbonato de potássio (2,91 g, 21,0 mmol) em acetonitrilo anidroso (60 mL) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 70 9C durante 5 horas, e em seguida foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi dividida entre acetato de etila (200 mL) e água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com 10% de metanol em diclorome- tano (2 □ 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com 20% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto título como um sólido creme em 88% de produção (4,70 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
6,16 (s, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,28 (q, J = 7,1' Hz, 2H), 3,97-3,89 (m, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 255,2 (M + 1).
EXEMPLO 13
Síntese de 3-metil-5-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1 -iDtiofeno- A uma suspensão agitada de 3-metil-5-(2-oxoimidazolidin-1- il)tiofeno-2-carboxilato de etila (3,00 g, 11,8 mmol) em Λ/,AAdimetiIformamida anidrosa (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado em uma porção hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,57 g, 14,15 mmol). A mistura foi 5 agitada durante 1 hora, em seguida brometo de 4-(trifluorometil)benzila (3,39 g, 14,16 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidrosa (10 mL) foi adicionado. A mistura reacional resultante foi agitada durante 16 horas, em seguida foi di- vidida entre acetato de etila (200 mL), água (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL) e a camada orgâ- 10 nica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com 10% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto título como um sólido creme em 89% de produção (4,32 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,28 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,86-3,79 (m, 2H), 15 3,50-3,43 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 413,3 (M+1).
EXEMPLO 13.1
Síntese de 5-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com brometo de benzila para reagir com 3-metil-5-(2- oxoimidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 94% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 25 7,39-7,25 (m, 5H), 6,15 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,28 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,83- 3,75 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 345,3 (M + 1).
EXEMPLO 13.2
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com brometo de 4-fluorobenzila para reagir com 3- metil-5-(2-oxoimidazolidin-1-ii)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 95% de produção: 1H NMR (300 MHz, 10 CDCI3) δ 7,31-7,25 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z363,2 (M + 1).
EXEMPLO 13.3
Síntese de 5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2- 15 carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen- do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com (bromometil)ciclopropano para reagir com 3-metil-
5-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi 20 obtido como um sólido incolor em 80% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,14 (s, 1H), 4,26 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,18 (d, J=7,1 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,02- 0,87 (m, 1H), 0,60-0,52 (m, 2H), 0,28-0,21 (m, 2H); MS (ES+) m/z 309,2 (M +
D-
25 EXEMPLO 13.4
Síntese de 3-metil-5-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila
U
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
V-O
do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 4-metilbenzenossulfonato de fenetila para reagir com 3-metil-5-(2-oxoimidazolidin-1 -il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o compos- to título foi obtido como um sólido incolor em 63% de produção: 1H NMR
EXEMPLO 13.5
Síntese de 2-(3-((5-clorobenzofb1tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila
do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 3-(bromometil)-5-clorobenzo[/b]tiofeno para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 65% de produção: MS (ES+) m/z
436,1 (M + 1).
EXEMPLO 13,6
20 Síntese de 2-(3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen- do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 1-(bromometil)isoquinolina para reagir com 4-
(300 MHz, CDCI3) 5 7,35-7,19 (m, 5H), 6,12 (s, 1H), 4,27 (q, J = 7,1Ήζ, 2H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,56 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,90 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z359,3 (M + 1).
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
O metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 85% de produção: MS (ES+) m/z 397,2 (M + 1).
EXEMPLO 13.7
5 Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(quinolin-8-ilmetiDimidazolidin-1 -il)tiazol-5- carboxilato de etila
do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 8-(bromometil)quinolina para reagir com 4-metil-2- 10 (2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obti- do como um sólido incolor em 82% de produção: MS (ES+) m/z 397,3 (M + 1)
EXEMPLO 13.8
Síntese de 4-metil-2-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1- 15 il)tiazol-5-carboxilato de etila
do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 3-(bromometil)-5-metilisoxtiazol para reagir com 4- metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título 20 foi obtido como um sólido incolor em 78% de produção: MS (ES+) m/z 351,2 (M + 1).
EXEMPLO 13.9
Síntese de 4-metil-2-(3-((3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)metil)-2-oxoimidazolidin-
u
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
1-il)tiazol-5-carboxilato de etila iYrH
ο ο
Seguindo ο procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
do variações como requerido para substituir brometo de A- (trifluorometil)benzila com 4-(bromometil)-3-metil-5-fenilisoxtiazol para reagir com 4-metii-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto 5 título foi obtido como um sólido incolor em 87% de produção: MS (ES+) m/z
427,2 (M + 1).
EXEMPLO 13.10
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-((5-feniloxazol-4-il)metil)imidazolidin-1 -iOtiazol- 5-carboxilato de etila
do variações como requerido para substituir brometo de A- (trifluorometil)benzila com 4-(bromometil)-5-feniloxtiazol para reagir com A- metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 81% de produção: MS (ES+) m/z 413,1 15 (M+1).
EXEMPLO 13.11
Síntese de 2-(3-(benzofc1f1.2.51oxadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen- 20 do variações como requerido para substituir brometo de A-
10
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen- (trifluorometil)benzila com 5-(bromometil)benzo[c]-[1,2,5]oxaditiazol para re- agir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o com- posto título foi obtido como um sólido incolor em 92% de produção: MS (ES+) m/z 388,1 (M + 1).
5 EXEMPL013.12
Síntese de 2-(3-(benzofc1í1.2.5ltiadiazol-5-ilmeti0-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila
do variações como requerido para substituir brometo de 4- 10 (trifluorometil)benzila com 5-(bromometil)benzo[c][1,2,5]tiaditiazol para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 82% de produção: MS (ES+) m/z
404,1 (M + 1).
EXEMPLO 13.13
15 Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetiDimidazolidin-1-iDtiazol-5- carboxilato de etila
do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com cloridrato de 2-(bromometil)piridina para reagir 20 com 4-metil'2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 55% de produção: MS (ES+) m/z
347,2 (M+1).
EXEMPLO 13.14
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)imidazolidin-1 -il)tiazol-5-
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
25 carboxilato de etila u
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 4-(bromometil)piridina para reagir com 4-metil-2- (2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obti- do como um sólido incolor em produção quantitativa: MS (ES+) m/z 347,1 (M + 1).
EXEMPLO 13,15
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1 -il)tiazol-5- carboxilato de etila
do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com cloridrato de 3-(bromometil)piridina para reagir com 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 68% de produção: MS (ES+) m/z 347,1 (M + 1).
EXEMPLO 13.16
Síntese de 2-(3-(2-( 1 H-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila
do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 3-(2-bromoetil)-1/-/-indol para reagir com 4-metil-2- (2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obti- do como um sólido incolor em 40% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDC3)
10
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
H
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
8,09 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,24-7,09 (m, 3H), 4,29 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,69 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,08 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS
20
(ES+) m/z 399,3 (M + 1).
EXEMPLO 13.17
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila
do variações como requerido para substituir brometo de A- (trifluorometil)benzila com 1 -(bromometil)-4-fluorobenzeno para reagir com A- metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 69% de produção: 1H NMR (300 MHz,
J= 6,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 364,1,0 (M + 1).
EXEMPLO 13.18
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxotetraidropirimidin-1 (2/-/)-il)-4-metiltiazol- 5-carboxilato de etila
do variações como requerido para substituir brometo de A- (trifluorometil)benzila com 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno para reagir com A- metil-2-(2-oxotetraidropirimidin-1(2H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o com- posto título foi obtido como um sólido incolor em produção quantitativa: MS (ES+) m/z 378,2 (M + 1).
EXEMPLO 13.19
Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxotetraidropirimidin-1 (2H)-i\)-A-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
CDCI3) δ 7,31-7,28 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,29 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 4,08 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,34 (t,
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen-
metiltiazol-5-carboxilato de etila 0
Seguindo ο procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen- do variações como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com (bromometil)ciclopropano para reagir com 4-metil-
2-(2-oxotetraidropirimidin-1(2/-/)-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em produção quantitativa: MS (ES+) m/z 324,2 (M + 1).
EXEMPLO 14
Síntese de ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1- iOtiofeno-2-carboxílico
Uma mistura de 3-metil-5-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila (4,31 g,
10,5 mmol) e 1 N de solução de hidróxido de sódio aquosa (60 mL, 60 mmol) em etanol (120 mL) foi agitada ao refluxo durante 1,5 horas, em seguida res- friada para 0 2C e ácido ificada com 10% de ácido hidroclórico aquoso para 15 pH ~2. O precipitado branco foi filtrado, lavado com água e etanol, e em se- guida secado em vácuo para fornecer o composto título como um sólido in- color em 91% de produção (3,68 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 12,37 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H),
4,50 (s, 2H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 2H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+) m/z385,2 (M + 1).
EXEMPLO 14.1
Síntese de ácido 5-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2- carboxílico Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 5-(3- benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila, o compos- 5 to título foi obtido como um sólido incolor em 91% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Or6) δ 12,36 (brs, 1H), 7,41-7,26 (m, 5H), 6,29 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+) m/z
317,2 (M+1).
EXEMPLO 14.2
10 Síntese de ácido 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2- carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 5-(3- 15 (4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 90% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 12,34 (br s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,19 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,48-
3,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 335,2 (M + 1).
20 EXEMPL014.3
Síntese de ácido 5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-
2-carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- 25 (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 5-(3- (ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 80% de produção: 1H NMR (300 MHz1 DMSO-cfe) δ 12,32 (br s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,89-3,78 (m, 2H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,06 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,00-0,86 (m, 1H), 0,53-0,44 (m, 2H), 0,25-0,18 (m, 2H); MS (ES+) m/z281,2 (M + 1).
5 EXEMPLO 14.4
Síntese de ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiofeno-2- carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- 10 (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 3- metil-5-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o com-
15 (M+1).
EXEMPLO 14.5
Síntese de ácido 2-(3-(isoauinolin-1-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico
20 do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 2-(3- (isoquinolin-1 -ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 75% de produ- ção: MS (ES+) m/z 369,1 (M + 1).
EXEMPL014.6
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(quinolin-8-ilmetil)imidazolidin-1-il)tiazol-
O
posto título foi obtido como um sólido incolor em 78% de produção: H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 7,47-7,17 (m, 5H), 6,25 (s, 1H), 3,83-3,74 (m, 2H),
3,56-3,40 (m, 4H), 2,82 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H); MS (ES+) m/z 331,3
u
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen-
5-carboxílico I 180
VViCi
HO-/S Y
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com A- metil-2-(2-oxo-3-(quinolin-8-ilmetil) imidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 88% de produ- ção: MS (ES+) m/z 369,1 (M + 1).
EXEMPLO 14.7
Síntese de ácido 4-metil-2-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1- ihtiazol-5-carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen-
do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com A- metil-2-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 85% de produção: MS (ES+) m/z 323,1 (M + 1).
EXEMPLO 14.8
Síntese de ácido 4-metil-2-(3-((3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)metil)-2- oxoimidazolidin-1-iDtiazol-5-carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com A- metil-2-(3-((3-metil-5-fenilisoxazoí-4-íl)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 88% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 7,64-7,61 (m, 2H), 7,49-
7,47 (m, 3H), 4,40 (s, 2H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 2H), 2,48 (s, 6H); MS (ES+) m/z399,1 (M+1).
EXEMPLO 14.9
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-((5-feniloxazol-4-il)metil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- 10 (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 4- metil-2-(2-oxo-3-((5-feniloxazol-4-il)metil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 20% de pro- dução: MS (ES+) m/z385,1 (M+1).
EXEMPLO 14.10
15 Síntese de ácido 2-(3-(benzorc1f1,2.51oxadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-
1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico
Tv-V ..· hoYs Ϊ
o
( Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 2-(3- 20 (benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-
carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 89% de produção: MS (ES+) m/z 360,1 (M + 1).
EXEMPLO 14.11
Síntese de ácido 2-(3-(benzordí1.2,51tiadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-
25 il)-4-metiltiazol-5-carboxílico Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 2-(3- (benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 85% de produção: MS (ES+) m/z 376,1 (M + 1).
EXEMPLO 14.12
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1-i0tiazol-5- carboxílico
do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 4- metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil) imidazolidin-í-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 97% de produção: 15 MS (ES+) m/z 319,1 (M + 1).
EXEMPLO 14.13
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-ilmeti0imidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxílico
20 do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 4- metil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil) imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em produção quantitativa: MS (ES+) m/z 319,2 (M + 1).
10
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- EXEMPLO 14.14
Síntese de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- 5 do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 4- metil-2-(2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil) imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em produção quantitativa: MS (ES+) m/z 319,1 (M + 1).
10 EXEMPLO 14.15
Síntese de ácido 2-(3-(4-fluorobenziD-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- 15 (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 2-(3- (4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 80% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,39-7,34 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 336,1 20 (M + 1).
EXEMPLO 14.16
Síntese de ácido 2-(3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2- oxoimidazolidin-1 -iDacético
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 2-(3- (5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il)acetato de etila,
(ES+) m/z 258,2 (M + 1).
EXEMPLO 14.17
Síntese de ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxotetraidropirimidin-1(2/-/)-il)-4- 10 metiltiazol-5-carboxílico
do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 2-(3- (4-fluorobenzil)-2-oxotetraidropirimidin-1(2H)-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de 15 etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 96% de produ- ção: MS (ES+) m/z 350,1 (M + 1).
EXEMPLO 14.18
Síntese de ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxotetraidropirimidin-1(2H)-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico
do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila com 2-(3- (ciclopropilmetil)-2-oxotetraidropírimidin-1(2/-/)-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 78% de pro- dução: MS (ES+) m/z 296,2 (M + 1).
EXEMPLO 15
Síntese de 3-metil-5-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)-/\/-
o composto título foi obtido como um sólido incolor em 89% de produção: 1H 5 NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,27 (m, 5H), 6,06 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,17-4,07 (m, 4H), 3,70 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H); MS
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen-
20
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- (piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
A uma mistura agitada de ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)-imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico (3,68 g, 9,56 mmol), 1-hidroxibenzotritiazol (1,94 g, 14,36 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- 5 dimetilaminopropil)-carbodiimida (2,75 g, 14,3 mmol) em N,N- dimetilformamida (40 mL) foi adicionada /V,A/-diisopropiletilamina (5,00 mL,
5,00 mmol), seguida pela adição de 3-(aminometil)piridina (0,97 mL, 9,57 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada durante 16 horas, em se- guida foi diluída com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi lavada 10 com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (3 x 100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada de água/salmoura combinada foi extraída com diclorometano (200 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por recristalização de 50% de acetato de etila em hexanos para 15 fornecer o composto título como um sólido incolor (2,48 g, 55%): ponto de fusão 102-104 9C (hexanos/acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,0 Hz, 2H),
7,40 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 6,20 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,58 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 20 2H), 2,48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,5, 155,8, 149,1, 148,7,
142,3, 141,4, 140,1, 135,5, 134,2, 130,1 (d, Jc-F= 32,6 Hz), 128,4, 125,7 (q, Jc-F= 3,8 Hz), 123,5, 122,1, 119,2, 112,5, 47,7, 42,7, 41,6, 41,1, 16,0; MS (ES+) m/z 475,3 (M + 1).
EXEMPLO 15.1
Síntese_de_5-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-(piridin-3-
ilmetil)tiofeno-2-carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 15, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3- benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com 3- 5 (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 46% de produção: mp 130-131 9C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H),
8,51 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38-7,22 (m, 6H), 6,18 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,58 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,5, 155,9, 149,2, 148,8, 142,6, 141,8, 135,9, 135,5, 128,8, 128,2, 127,9, 123,6, 118,9,
112,3, 48,1, 42,7, 41,5, 41,2, 16,1; MS (ES+) m/z 407,3 (M + 1).
EXEMPLO 15.2
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-A/-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 15, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxí!ico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com 3-(aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido inco- lor em 79% de produção: ponto de fusão 119-120 9C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,52 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,29-
7,23 (m, 3H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,14 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,5, 162,4 (d, J0-F= 246,4 Hz), 155,8,
149,2, 148,8, 142,5, 141,7, 135,5, 134,1, 131,7, (d, Jc-F= 3,1 Hz), 130,0 (d,
15
20
25 Jc-F= 8,2 Hz), 123,6, 119,0, 115,7 (d, Jc-F= 21,5 Hz), 112,4, 47,4, 42,7, 41,4,
41,2, 16,1; MS (ES+) m/z 425,3 (M + 1).
EXEMPLO 15.3
Síntese de 5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-(piridin-3- 5 ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 15, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tíofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3- (ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para rea- 10 gir com 3-(aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 59% de produção: ponto de fusão 157-159 9C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,51 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28- 7,21 (m, 1H), 6,14 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,57 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,14 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 15 0,99-0,84 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,25-0,19 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,6, 155,8, 149,2, 148,8, 142,8, 141,8, 135,5, 134,2, 123,5,
118,6, 112,1, 48,8, 42,9, 42,1, 41,2, 16,1, 9,0, 3,4; MS (ES+) m/z 371,3 (M+1).
EXEMPLO 15,4
20 Síntese de_3-metil-5-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)-A/-(piridin-3-
ilmetiOtiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 15, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 3-metil- 25 5-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 74% de produção: ponto de fusão 95-97 9C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
8,59 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,18 (m, 6H), 6,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,57 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,54 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,88 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 5 2,48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,6, 155,8, 149,2, 148,8, 142,6,
141,8, 138,4, 135,5, 134,1, 128,6, 126,6, 123,6, 118,7, 112,2, 45,5, 42,8,
42,6, 41,2, 34,1, 16,0; MS (ES+) m/z 421,3 (M+1).
EXEMPLO 15.5
Síntese_de A/-benzil-2-(3-(2-(4-fluorobenzilamino)-2-oxoetil)-2-
10 oxoimídazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida
H
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 15, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tioféno-2-carboxílico com ácido 2-(3-(5- (benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il)acético para reagir 15 com 4-fluorobenzilamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 75% de produção: ponto de fusão 232-234 2C; 1H NMR (300 MHz, DM- SO-Gfe) δ 8,64 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 8,52 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 7,37-7,12 (m, 9H),
4,38 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 4,29 (d, J= 5,9Ήζ, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,65-3,57 (m, 2H), 2,48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Qf6) δ 167,4, 20 161,7, 161,1 (d, J0-F= 242,0 Hz), 157,3, 155,4, 150,8, 139,6, 135,3 (d, Jc-F= 2,9 Hz), 129,1 (d, J0-F= 8,1 Hz), 128,2, 127,2, 126,6, 117,8, 115,0 (d, J0-F =
21,3 Hz), 46,2, 42,8, 42,5, 42,0, 41,3, 17,0; MS (ES+) m/z 482,1 (Μ + 1). EXEMPLO 16
Síntese de /V-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-
A uma solução de /V-benzil-2-(3-(2,2-dimetoxietil)-3-(4- fluorobenzil)ureído)-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,47 g, 0,96 mmol) em te- traidrofurano (10 mL) foram adicionados água (5 mL) e ácido trifluoroacético (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi aquecida até o refluxo durante 5 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo 5 foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título em 76% de produção (0,32 g): ponto de fusão 133-134 eC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35-6,97 (m, 9H), 6,10 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,99 (d, J= 5,9 Hz, 1H),
5,03 (S, 1H), 4,53 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,27-
3,23 (m, 1H), 2,52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,4, 162,1, 160,8, 10 157,0, 153,5, 152,4, 137,9, 131,1, 129,9, 128,7, 127,8, 117,9, 115,9, 115,7,
49,3, 46,6, 44,0, 17,0; MS (ES+) m/z 441,3 (M + 1).
EXEMPLO 16.1
Síntese de 2-(3-(4-fluorofenetil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/- ('piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
15 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 16, fazen-
do variações como requerido para substituir A/-benzil-2-(3-(2,2-dimetoxietil)-
3-(4-fluorobenzil)ureído)-4-metiltiazol-5-carboxamida com 2-(3-(2,2- dimetoxietil)-3-(4-fluorofenetil)ureído)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 21% de 20 produção: ponto de fusão 182-184 0C (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,61-8,48 (m, 2H), 7,67 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,28 (br s, 1H), 7,18-
7,03 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,12-5,93 (m, 2H), 4,72 (br s, 1H),
4,57 (d, J= 5,7 Hz, 2H) 3,65-3,45 (m, 3H), 3,34-3,29 (m, 1H), 2,85 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,3, 160,1, 157,1, 25 153,4, 153,3, 149,2, 149,0, 135,6, 133,6, 130,1, 130,0, 117,2, 115,7, 115,4,
77,2, 50,2, 44,8, 41,4, 33,1, 17,2; MS (ES+) m/z 456,3 (M + 1).
EXEMPLO 16.2
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida O HO
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 16, fazen-
do variações como requerido para substituir /V-benzil-2-(3-(2,2-dimetoxietil)-
3-(4-fluorobenzil)ureído)-4-metiltiazol-5-carboxamida com 2-(3-(2,2- dimetoxietil)-3-(4-fluorob enzil) ureído)-4-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- 5 carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 96% de produção: ponto de fusão 64-66 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,64-8,45 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,30-7,10 (m, 3H), 7,05- 6,97 (m, 2H), 6,57 (br s, 1H), 6,04-5,75 (m, 2H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,52 (s, 3H); 13C NMR (75 10 MHz, CDCI3) δ 162,5, 162,4, 157,0, 153,7, 148,9, 135,7, 135,0, 133,9, 131,0, 129,9, 123,6, 117,4, 116,0, 115,7, 60,4, 49,5, 46,7, 41,4, 17,2; MS (ES+) m/z
442,3 (M+1).
EXEMPLO 16,3
Síntese de 2-(5-hidróxi-2-oxo-3-(4-(,trifluorometil)benzil) imidazolidin-1-il)-4- 15 metil-/V-(piridin-3-ilmetil) tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir /V-benzil-2-(3-(2,2-dimetoxietil)-
3-(4-fluorobenzil)ureído)-4-metiltiazol-5-carboxamida com 2-(3-(2,2- dimetoxietil)-3-(4-(trifluorometil)-benzil)ureído)-4-metil-/V-(píridin-3-ilmetil) tia- 20 zol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 98% de produção: ponto de fusão 171-172 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,45-8,42 (m, 2H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,57 (d, J=
8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz1 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,08-6,05 (m, 1H),
4,56-4,37 (m, 4H), 3,65-6,59 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,51 (s, 3H); 13C 25 NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6, 157,1, 154,0, 153,1, 148,4, 139,4, 135,8,
135,0, 134,2, 130,1, 128,6, 125,9, 123,7, 121,8, 117,5, 50,2, 46,9, 41,4, 17,2;
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 16, fazen- MS (ES+) m/z 492,2 (M + 1).
EXEMPLO 17
Síntese de /V-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-imidazol-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida
A uma solução de A/-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-2-
oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,22 g, 0,50 mmol) em clo- rofórmio (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL) em temperatu- ra ambiente. A mistura reacional resultante foi aquecida até o refluxo durante 8 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por 10 cromatografia de coluna para fornecer o composto título em 64% de produ- ção (0,12 g): mp 167-168 sC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,34-6,96 (m, 10H), 6,30-6,29 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,55 (d, J= 5,4 Hz, 2H),
2,59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6, 162,0, 153,4, 152,9, 150,5,
131,4, 129,8, 128,8, 127,8, 117,7, 120,0, 116,1, 115,8, 113,0, 107,6, 46,7, 15 44,1, 17,2; MS (ES+) m/z 423,2 (M + 1).
EXEMPLO 17.1
Síntese de 2-(3-(4-fluorofenetil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-imidazol-1 -il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 17, fazen- 20 do variações como requerido para substituir /V-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-5- hidróxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida com 2-(3-(4- fluorofenetil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol- 5-carboxamida 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 14% de produção: ponto de fusão 160-162 0C (acetato de etila/hexanos); 1H 25 NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 8,72 (d, J = 5,8 Hz1 1H), 8,50-8,49 (m, 1H), 8,42 (dd, J= 4,7, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (td, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,,22-7,17 (m, 3H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,92 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-ofe) δ 163,0, 161,9, 159,8, 153,8, 151,6, 150,3,
149,3, 148,5, 135,6, 135,3, 134,6, 131,0, 123,9, 120,7, 115,7, 106,7, 44,6,
13,
5 40,9, 33,8, 17,4; MS (ES+) m/z 438,3 (M + 1).
EXEMPLO 17.2
2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazol-1-ilM-metil-/V-(piridin-3- ilmetil) tiazol-5-carboxamida
10 do variações como requerido para substituir A/-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-5- hidróxi-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxamida com 2-(3-(4- fluorobenzil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil) tia- zol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 81% de produção: ponto de fusão 158-159 DC (acetato de etila/hexanos); 1H 15 NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 4H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,47 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 6,29 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,58 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6, 162,2, 153,5, 150,5, 149,2,
149,0, 135,6, 133,7, 131,3, 129,8, 123,6, 119,5, 116,1, 115,8, 113,1, 107,6, 20 46,7, 41,5, 17,2; MS (ES+) m/z424,3 (M+1).
EXEMPLO 17.3
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-diidro-1 H-imidazol-
1-in-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 17, fazen- 25 do variações como requerido para substituir /\/-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-5- hidróxi-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxamida com 2-(5-hidróxi-
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 17, fazen-
O 2-oxo-3-(4-(trifluorometil) benzil) imidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil) tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 81% de produção: ponto de fusão 163-164 DC (acetato de etila /hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,58-8,48 (m, 2H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,59 (d, J 5 = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,2, 153,5, 153,4, 150,5, 149,2, 148,9, 139,5, 135,8, 133,7,
130,8, 128,4, 128,1, 126,0, 122,0, 119,6, 113,1, 107,9, 46,9, 41,5, 17,3; MS (ES+) m/z 474,3 (M + 1).
10 EXEMPLO 18
Síntese de 4-metil-2-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5-carboxilato de etila
/—O S N JMH / N
Uma solução de 2-(hidrazínacarboxamido)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila (0,50 g, 2,05 mmol), ortoformiato de trimetila (0,25 mL, 15 2,28 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (10 mg) em metanol (10 mL) foi submetida a irradiação de microondas durante 10 minutos a 90 DC (2,10 kg/cm2). O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi suspen- so em diclorometano. O sólido foi coletado por filtração, lavado com bicarbo- nato de sódio saturado e água, e secado para fornecer o composto título em 20 73% de produção (0,38 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ 8,33 (s, 1H),
4,32 (q, J= 6,9 Hz, 2Η), 2,68 (s, 3H), 1,35 (t, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z
255,2 (M + 1).
EXEMPLO 19
Síntese de 4-metil-2-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1 H-1.2.4-triazol-4(5/-/)- 25 iDtiazol-5-carboxilato de etila
A uma solução de 4-metil-2-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5/-/)- il)tiazol-5-carboxilato de etila (0,17 g, 0,68 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1,03 mmol) em acetona (10 mL) foi adicionado brometo de A- (trifluorometil)benzila (0,21 g, 0,89 mmol). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo 5 foi lavado com água e hexanos para fornecer o composto título em 60% de produção (0,17 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,29 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz1 2H), 7,50 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,32 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,35 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 413,2 (M + 1).
EXEMPLO 19.1
10 Síntese de 4-metil-2-(5-oxo-1 -((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-1.2,4- triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5-carboxilato de etila
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 19, fazen- do variação como requerido para substituir brometo de A- (trifluorometil)benzila com 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reagir
com 4-metil-2-(5-oxo-1/-/-1,2,4-triazol-4(5A/)-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o
" s : ’ ?■ ·
composto título foi obtido como um sólido branco em 56% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,26 (s, 1H), 6,69-6,62 (m, 1H), 6,29-6,20 (m, TH),
5,03 (s, 2H), 4,32 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,64'(s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 403,3 (M + 1).
20 EXEMPLO 19.2
Síntese de 2-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metiltiazol- 5-carboxilato de etila
V°'
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 19, fazen- do variação como requerido para substituir brometo de A- 25 (trifluorometil)benzila com 1-(bromometil)-4-fluorobenzenò para reagir com A- metil-2-(5-oxo-1/-/-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o com- posto título foi obtido como um sólido branco em 84% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1Η), 7,47-7,30 (m, 2Η), 7,11-6,97 (m, 2Η), 4,98 (s, 2Η), 4,32 (q, J = 7,1 Hz1 2Η), 2,65 (s, 3Η), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 363,1 (M + 1).
EXEMPLO 19.3
5 Síntese de 2-(1 -(ciclopropilmetil)-5-oxo-1 H-1.2,4-triazol-4(5HHI)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila
^HSvA
O O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 19, fazen- do variação como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com (bromometil)ciclopropano para reagir com 4-metil- 10 2-(5-oxo-1/-/-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 83% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,27 (s, 1H), 4,31 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,63 (d, J= 7,1 Hz, 2H),
2,64 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,19-1,04 (m, 1H), 0,53-0,42 (m, 2H), 0,36-0,27 (m, 2H); MS (ES+) m/z309,2 (M + 1).
15 EXEMPLO 19.4
Síntese de 2-(1-(4-(difluorometoxi)benzil)-5-oxo-1/-7-1.2.4-triazol-4(5H)-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 19, fazen- do variação como requerido para substituir brometo de 4- 20 (trifluorometil)benzila com 1-(bromometil)-4-(difluorometoxi)benzeno para reagir com 4-metil-2-‘(5-oxo-1/-/-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 79% de produ- ção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,27 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,47 (t, JH-f = 73,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 25 2,66 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z411,2 (M + 1).
EXEMPLO 19.5 Síntese de 4-metil-2-(5-oxo-1 -(4.4,4-trifluorobutil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)- iOtiazol-5-carboxilato de etila
~'c'·
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 19, fazen- do variação como requerido para substituir brometo de 4- 5 (trifluorometil)benzila com 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano para reagir com 4- metil-2-(5-oxo-1/-/-1,2,4-triazol-4(5/V)-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o com- posto título foi obtido como um sólido branco em 32% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,28 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,99-1,96 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz1 3H); MS (ES+) m/z 10 365,3 (M + 1).
EXEMPLO 19.6
Síntese de 2-(1 -(2-(4-fluorofenoxi)etil)-5-oxo-1 H-1.2.4-triazol-4(5/-/)-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 19, fazen- 15 do variação como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 1 -(2-bromoetoxi)-4-fluorobenzeno para reagir com 4-metil-2-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o com- posto título foi obtido como um sólido branco em 48% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,26 (s, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,81-6,75 (m, 2H), 4,32- 20 4,15 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 393,3 (M +
1)·
EXEMPLO 19.7
Síntese de 2-(1-((3,5-dimetilisoxazol-4-iPmetil)-5-oxo-1 H-1.2.4-triazol-4(5H)- ilM-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Nw /5sN Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 19, fazen-
20
25
do variação como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxtiazol para reagir com 4-metil-2-(5-oxo-1/-/-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 45% de produção: ponto de fusão 233-2345C (acetato de etila/hexano); 1IH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,74 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,87-7,80 (m, TH), 7,52-7,31 (m, 1H), 6,51 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,64 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS (ES+) m/z 426,1 (M + 1). EXEMPLO 19.8
Síntese de 4-metil-2-(1 -((2-metiltiazol-4-il)metil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)- il)-W-(piridin-3-ilmetiDtiazol-5-carboxamida
do variação como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com cloridrato de 4-(clorometil)-2-metiltiazol para reagir com 4-metil-2-(5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-0-il)-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 34 % de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,57 (br s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 8,26 (s,.1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,30-7,17 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,83 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,58 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428,1 (M + 1).
EXEMPLO 19.9
Síntese de 2-( 1 -(2-hidroxietil)-5-oxo-1 H-1,2.4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida ,
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 19, fazen- do variação como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 2-bromoetanol para reagir com 4-metil-2-(5-oxo-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 19, fazen- 1 H-1,2,4-triazol-4(5HHI)-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida, o compos- to título foi obtido como um sólido branco em 76% de produção: ponto de fusão 201-2029C (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz1 DMSO-cfe).ô
8,87 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 8,47-8,39 (m, 1H), 7,73- 5 7,66 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 4,83 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 5,8 Hz1 2H), 3,78 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 2,53 (s, 3H); MS (ES+) m/z
361,2 (M + 1).
EXEMPLO 19.10
Síntese de 2-( 1 -(2-(4-clorofenilamino)-2-oxoetil)-5-oxo-1 H-1,2.4-triazol- 10 4(5HHl)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 19, fazen- do variação como requerido para substituir brometo de 4- (trifluorometil)benzila com 2-bromo-A/-(4-clorofenil)acetamida para reagir com 4-metil-2-(5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-/\/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- 15 carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 25% de produção: ponto de fusão 255-2569C (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 10,39 (s, 1H), 8,90 (t, J= 5,8 Hz1 1H), 8,79 (s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,61-7,49 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,40 (d, J = 5,8 Hz1 2H), 2,54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 20 484,2 (M + 1).
EXEMPLO 20
Síntese de ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1/-/-1.2.4-triazol- 4(5/-/)-il)tiazol-5-carboxílico
A uma solução de 4-metil-2-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1/-/- 1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila (0,16 g, 0,39 mmol) em te- traidrofurano (8 mL), e água (2 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (0,08 g, 1,99 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi aquecida até o refluxo durante 17 horas. O solvente orgânico foi removido em vácuo e o resíduo foi neutralizado para pH 4 ~ 5 com 10% de ácido hidroclórico. O precipitado resultante foi filtrado e secado para for- necer o composto título em 99% de produção (0,15 g): MS (ES+) m/z 385,2 5 (M + 1).
EXEMPLO 20.1
Síntese de ácido 2-(1-(4-(difluorometoxi)benzil)-5-oxo-1H-1.2,4-triazol-4(5/-/)- ilM-metiltiazol-5-carboxílico
10 do variação como requerido para substituir 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1W-1,2,4-triazol-4(5A/)-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2·(1 -(4-(difluorometoxi)benzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metiltiazol-5- carboxiiato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 91% de produção: MS (ES-) m/z 381,1 (M - 1).
15 EXEMPLO 20.2
Síntese de ácido 4-metil-2-(5-oxo-1/-/-1,2.4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxílico
do variação como requerido para substituir 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-1,2,4-tríazol-4(5H)-íl)tiazol-5-carboxilato de etila com 20 4-metil-2-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o com- posto título foi obtido como um sólido branco em 94% de produção: MS (ES-) m/z. 225,0 (M-1).
EXEMPLO 20.3
Síntese de ácido 2-(1-(2-(,4-fluorofenoxi)etil)-5-oxo-1H-1.2,4-triazol-4(5/V)-il)- 25 4-metiltiazol-5-carboxílico
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 20, fazen-
O O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 20, fazen- OH
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 20, fazen- do variação como requerido para substituir 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(1 -(2-(4-fluorofenoxi)etil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metiltiazol-5- 5 carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 90% de produção: MS (ES-) m/z 363,1 (M -1).
EXEMPLO 20.4
Síntese de ácido 2-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1H-1.2.4-triazol-4(5H)-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico
O o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 20, fazen-
do variação como requerido para substituir 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 15 99% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 13,40 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 2,57 (s, 3H); MS (ES-) m/z 333,0 (M - 1).
EXEMPLO 20.5
Síntese de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-5-oxo-1H-1.2.4-triazol-4(5H)-il)-4- 20 metiltiazol-5-carboxílico
O O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 20, fazen- do variação como requerido para substituir 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 2-(1 -(ciclopropilmetil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 92% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 13,39 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 3,63 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,19-1,04 (m, 1H), 0,53-0,42 (m, 2H), 0,36-0,27 (m, 2H); MS (ES-) m/z279,0 (M -1).
5 EXEMPLO 20.6
Síntese de ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4.4,4-trifluorobutil)-1/-/-1,2,4-triazol- 4(5H)-il)tiazol-5-carboxílico
O o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 20, fazen- do variação como requerido para substituir 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- 10 (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila com
4-metil-2-(5-oxo-1 -(4,4,4-trifluorobutil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5- carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 84% de produção: MS (ES-) m/z 335,2 (M -1).
EXEMPLO 20,7
15 Síntese de ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1/-/- 1,2.4-triazol-4(5/-/HI)tiazol-5-carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 20, fazen- do variação como requerido para substituir 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 20 4-metil-2-(5-oxo-1 -((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)- il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 84 % de produção: MS (ES-) m/z 373,0 (M -1).
EXEMPLO 21
Síntese de 4-metil-2-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-
25 il)-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida I 202
A uma solução de ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxílico (0,15 g, 0,39 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,97 g, 0,51 mmol) e Λ/,/V-diisopropiletilamina (0,09 mL, 0,51 mmol) em N,N- 5 dimetiíformamida (3 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotritiazol (0,07 g, 0,51 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e seguida pela adição de 3-(aminometil)piridina (0,05 mL, 0,05 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 17 horas em temperatura am- biente, diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com água e salmoura.
10 A solução orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso e filtrada. O fil- trado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um pó branco em 59% de produção (0,11 g): ponto de fusão 156-158 9C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
8,58 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,68 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J =
15 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,31-7,19 (m, 1H), 6,46 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,59 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,4, 153,4, 150,9, 149,9, 149,3, 149,2, 138,9, 135,7, 131,2,
128,7, 125,8, 123,7, 121,8, 49,1,41,6, 17,2; MS (ES+) m/z 475,3 (M + 1). EXEMPLO 21.1
20 Síntese de 2-(1-(4-(difluorometoxi)benzil)-5-oxo-1 H-1.2.4-triazol-4(5A7)-il)-4- metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5A/)-il)tiazOl-5-carboxílÍco com ácido 2-(1 -(4-(dífluorometoxi)benzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obti- do como um sólido branco em 49% de produção: ponto de fusão 151-152 2C (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,55 (br s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,12-7,00 (m, 2H), 6,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,46 (t, JH-f = 73,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 5 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,7,
153,4, 151,1, 150,9, 149,9, 149,2, 148,9, 135,8, 132,2, 130,0, 129,9, 121,7,
119,9, 119,2, 115,7, 112,3, 48,9, 41,6, 17,2; MS (ES+) m/z 473,3 (M + 1). EXEMPLO 21.2
Síntese de 2-(1-(2-(4-fluorofenoxi)etil)-5-oxo-1 H-1.2.4-triazol-4(5H)-il)-4- 10 metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
O
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1 -(2-(4-fluorofenoxi)etil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metiltiazol-5- 15 carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, 0 composto título foi obti- do como um sólido branco em 45% de produção: ponto de fusão 154-155 eC (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (br s, 1H), 8,53- 8,45 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H), 6,98-6,86 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 2H), 6,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 20 4,28-4,15 (m, 4H), 2,63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,7, 157,6,
154,2, 153,4, 151,0, 149,3, 149,1, 135,8, 133,6, 131,0, 123,7, 121,6, 116,0,
115,9, 115,8, 65,5, 45,3, 41,6, 17,2; MS (ES+) m/z 455,3(M + 1).
EXEMPLO 21.3
Síntese de 2-( 1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metil-/\/- 25 foiridin-3-ilmeti0tiazol-5-carboxamida
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obti- 5 do como um sólido branco em 68% de produção: ponto de fusão 178-179eC (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 8,58 (br s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,33-7,21 (m, 1H), 6,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 164,3, 161,7, 161,0, 10 153,4, 150,9, 149,9, 149,3, 149,1, 135,7, 130,9, 130,3, 130,2, 121,6, 115,9,
115,7, 48,9, 41,6, 17,2; MS (ES+) m/z425,3 (M + 1).
EXEMPLO 21.4
Síntese de 2-(1-(ciclopropilmetil)-5-oxo-1 H-1,2.4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-/\/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 /-/-1,2,4-triazol-4(5A7)-Íl)tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1 -(ciclopropilmetil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, 0 composto título foi obti- 20 do como um sólido branco em 49 % de produção: ponto de fusão 116-117 eC (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,57 (br s, 1H),
8,47 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,44-7,27 (m, 1H), 6,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,34-1,14 (m, 1H), 0,63-0,52 (m, 2H), 0,46-0,31 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,8, 153,4, 151,2, 149,9, 149,2, 148,9, 135,8, 130,5, 123,8,
121,4, 117,9, 50,6, 41,6, 17,2, 10,2, 3,7; MS (ES+) m/z 371,3 (M + 1). EXEMPLO 21,5
Síntese de 4-metil-2-(5-oxo-1-(4.4,4-trifluorobutil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-fl-il)-/\/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
15
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- O O Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5A7)-il)tiazol-5-carboxílico com ácido
4-metil-2-(5-oxo-1 -(4,4,4-trifluorobutil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5- 5 carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obti- do como um sólido branco em 35% de produção: ponto de fusão 184-185 qC (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,57 (br s, 1H), 8,49 (brs, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,75-7,63 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 1H), 6,62 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,28- 10 1,96 (m, 4H); 13C NMR (75MHz, CDCI3) δ 161,7, 153,4, 150,9, 150,0, 149,2,
149,1, 135,8, 131,0, 128,5, 124,8, 121,2, 44,5, 41,2, 31,3, 30,9, 21,3, 17,2; MS (ES+) m/z 427,3 (M + 1).
EXEMPLO 21.6
Síntese de 4-metil-2-(5-oxo-1-((5-(trifluorometiDfuran-2-il)metil)-1/-/-1,2,4- 15 triazol-4(5/-/)-il)-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-^-il)tiazol-5-carboxílico com ácido
4-metil-2-(5-oxo-1 -((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)- 20 il)tiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 57% de produção: ponto de fusão 124-125 sC (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,63 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,77-6,72 (m, 1H), 6,52 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,47-6,42 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,66-4,60 (m, 2H), 2,64 (s, 25 3H); 13C NMR (75MHz, CDCI3) δ 161,6, 115,4, 150,9, 150,8, 149,7, 149,3,
149,2, 135,7, 131,4, 123,7, 121,8, 120,5, 116,9, 112,6, 112,5, 110,4, 42,1,
41,6, 17,2; MS (ES+) m/z 465,3 (M + 1). EXEMPLO 21.7 Síntese_de_4-metil-2-(5-oxo-1 H-1.2.4-triazol-4(5/^-iO-/V-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida
O O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen-
5 do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiazol-5-carboxílico com ácido
4-metil-2-(5-oxo-1 W-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 65 % de produção: ponto de fusão 278-279 sC (acetato de etila/hexano);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53-
8,48 (m, 1H), 8,45-8,39 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 4,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 161,6,
151,9, 151,8, 149,4, 148,6, 135,7, 135,2, 133,4, 123,9, 122,3, 41,0, 17,4; MS (ES+) m/z 317,2 (M + 1).
15 EXEMPLO 21.8
Síntese de 2-(1-(4-fluorobenziO-5-oxo-1/-/-1.2.4-triazol-4(5H)-il)-4-metil-/V- íoxazol-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- 20 (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico para reagir com cloridrato de oxazol-2-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 57 % de produção: ponto de fu- são 152-153 qC (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,26 25 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,54 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,73 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H); MS (ES+) m/z415,1 (M + 1).
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- EXEMPLO 21.9
Síntese de /V-((1 /-/-pirazol-3-il)metil)-2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1.2,4- triazol-4(5/-/)-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida
5 do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico para reagir com (1 Ay-pirazol-3-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 49 % de produção: ponto de fusão 178- 10 179 2C (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,23 (s, 1H),
7,59 (br s, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,88 (t, J = 4,7 Hz, 1H),
6,33 (br s, 1H), 6,05 (br s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,64 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); MS (ES+) m/z414,2 (M + 1).
EXEMPLO 21,10
15 Síntese de 2-( 1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2.4-triazol-4(5H)-il)-4-metil-A/-(( 1 - metil-1/-/-pirazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 /-/-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5-carboxílico com ácido 20 2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico para reagir com (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 63 % de produção: ponto de fu- são 205-206 2C (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,07-6,98 (m, 2H), 5,88 (t, J= 5,3 25 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,42 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428,2 (M + 1).
EXEMPLO 21,11
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- Síntese de 2-( 1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-/V-((2- metiltiazol-5-il)metil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- 5 (trifluorometil)benzil)-1/-/-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico para reagir com cloridrato de (2-metiltiazol-5-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 68 % de produção: ponto de fusão 176-177 9C (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, 10 CDCI3) δ 8,25 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,07-6,97 (m, 3H), 6,49 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,62 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,64 (s, 3H); MS (ES+) m/z445,1 (M + 1).
EXEMPLO 21.12
Síntese de 2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metil-/\/- 15 ('tiazol-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5A7)-il)-4-metiltiazol-5~
20 carboxílico para reagir com cloridrato de tiazol-2-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 66% de produção: ponto de fusão
189-190 9C (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,25 (s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,78 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,92 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H); MS (ES+) m/z 431,1 25 (M + 1).
EXEMPLO 21.13
Síntese de 2-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-/\/-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- (oxazol-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
F
O
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen-
do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/V)-il)tiazol-5-carboxíNco com ácido 5 2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico para reagir com cloridrato de oxazol-4-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 51% de produção: ponto de fusão 183-184 eC (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,25 (s,
m/z415,2 (M+1).
EXEMPLO 21.14
Síntese de 2-( 1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2.4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-/V-(( 1 - metil-1/-/-imidazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiazol-5-carboxílico com ácido
2-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico para reagir com (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanamina, 0 compos-
20 to título foi obtido como um sólido branco em 71% de produção: ponto de fusão 225-226 eC (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ
8,24 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,08-6,97 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,78 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,53 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H),
2,64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428,2 (M + 1).
25 EXEMPLO 21.15
Síntese de 2-(1-(4-luorobenzU)-5-oxo-1 H-1.2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-/V-(Y5- metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida
1H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,08-6,97 (m, 2H), 6,31 (t, 10 J= 5,3 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); MS (ES+)
15
O O
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- 0 0
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 21, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 4-metil-2-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tíazol-5-carboxílico com ácido
2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metiltiazol~5- 5 carboxílico para reagir com (5-metilpirazin-2-il)metanamina, o composto títu- lo foi obtido como um sólido branco em 64% de produção: ponto de fusão 188-189 9C (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,10-6,99 (m, 2H), 6,97 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,72 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,58 (s,
10 3H); MS (ES+) m/z 440,2 (M + 1).
EXEMPLO 22
Síntese de A/-benzil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxamida
O o
A uma solução de 2-amino-A/-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida (3,00 g, 12,1 mmol) em tetraidrofurano (70 mL) foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (3,13 g, 24,3 mmol), seguida pela adição de isocianato de 2-cloroetila (1,66 g, 15,76 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi lavado com água (100 mL) e éter metílico de t-butila (200 mL). O sólido branco resultante foi adicionado a uma suspensão de carbonato de potássio (2,01 g, 14,55 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (0,16 g, 0,44 mmol) em dioxano (50 mL). A mistura reacio- nal foi refluxada durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi lavado com água (200 mL) e acetato de etila (50 mL). O resíduo foi recristalizado em metanol para fornecer o composto título como um sólido incolor em 60% de produção (2,3 g): ponto de fusão 226-228 0C (metanol); 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 8,45 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,31-
7,16 (m, 5H), 4,33 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,43 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-ofe) δ 162,2, 157,6, 157,1, 151,4, 140,1,
128,6, 127,6, 127,1, 118,1, 44,5, 43,0, 37,7, 17,5; MS (ES+) m/z 317,2 (Μ +
20
1)·
EXEMPLO 23
Síntese de A/-benzil-2-(3-(4-cianobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ilM-metiltiazol-
5-carboxamida
il)tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,63 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidro- sa (8 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,10 g, 0,69 mmol), seguido pela adição de 4-(clorometil)benzonitrilo (0,11 g, 0,69 mmol). A mistura rea- cional foi agitada a 80 DC durante 4 horas. O solvente foi concentrado em vácuo para um quarto, em seguida diluído com acetato de etila (150 mL) e lavado com água (150 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com acetato de etila/hexano para fornecer o composto título como um sólido incolor em 40% de produção (0,11 g): ponto de fusão 176-178 9C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,65-7,63 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 7H), 5,88 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,60 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,2, 157,0, 155,5, 152,8, 141,1, 137,8, 132,7, 129,0, 128,8, 128,7, 127,8, 118,3, 117,6, 112,1, 47,7, 44,1, 42,0, 17,2; MS (ES+) m/z432,3 (M+1).
EXEMPLO 23.1
Síntese de A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(2-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1 - il)tiazol-5-carboxamida
A uma solução de /V-benzil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-
F3C
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen- do variações como requerido para substituir 4-(clorometil)benzonitrilo com 1- (bromometil)-2-(trifluorometil)benzeno para reagir com /V-benzil-4-metil-2-(2- oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 34% de produção: ponto de fusão 138-140 0C (acetato 5 de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,67-7,65 (m, 1H), 7,59-7,46 (m, 2H), 7,42-7,27 (m, 6H), 5,89 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,56 (d, J =
5,5 Hz, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,61 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3); 162,3, 157,2, 155,7, 153,2, 137,9, 134,7, 132,5, 130,0, 128,8,
127,8, 126,1, 125,9, 122,3, 117,4, 44,0, 43,9, 42,0, 41,9, 17,2; MS (ES+) m/z 10 475,3 (M + 1).
EXEMPLO 23.2
Síntese de 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 - iOmetiObenzoato de etila
0 O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen- 15 do variações como requerido para substituir 4-(clorometil)benzonitrilo com 4- (bromometil)benzoato de etila para reagir com A/-benzil-4-metil-2-(2- oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 20% de produção: ponto de fusão 118-120 0 C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,01 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,35- 20 7,27 (m, 7H), 5,88 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H),
4.36 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
1.37 (t, J= 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 166,1, 162,3, 157,1,
155,4, 153,1, 140,5, 137,9, 130,3, 130,1, 128,8, 128,1, 127,8, 127,6, 117,3, 61,1, 47,7, 44,0, 42,0, 41,8, 17,2, 14,3; MS (ES+) m/z 479,4 (M + 1).
25 EXEMPLO 23.3
Síntese de N-benzil-2-(3-(3-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-
5-carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen-
do variações como requerido para substituir 4-(clorometil)benzonitrilo com 1- (bromometil)-3-fluorobenzeno para reagir com /\/-benzil-4-metil-2-(2- oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como 5 um sólido incolor em 8% de produção: ponto de fusão 155-156 0C (acetato
EXEMPLO 23,4
Síntese de A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-((5-(trifluorometil)furan-2-i0metil) imi- dazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida
15 do variações como requerido para substituir 4-(clorometil)benzonitrilo com 2- (bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reagir com A/-benzil-4-metil-2-(2- oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 27% de produção: ponto de fusão 143-145 9C (dicloro- metano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,28 (m, 5H), 6,76-6,75 20 (m, 1H), 6,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz,
3H); MS (ES+) m/z 465,3 (M + 1).
EXEMPLO 23.5
Síntese de A/-benzil-4-metil-2-(3-((5-metil-1-fenil-1/-/-1.2.4-triazol-3-il) metil)- 25 2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida
de etila); Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,27 (m, 6H), 7,06-6,96 (m, 3H),
5,87 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 5,7 Hz, 2H ), 4,45 (s, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,60 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,2,
157,8, 155,5, 151,4, 140,1, 136,7, 129,1, 128,7, 128,2, 127,9, 127,6, 127,1,
10 118,2, 47,3, 43,0, 42,4, 42,0, 17,5; MS (ES+) m/z 425,3 (M + 1).
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen-
2H), 4,51 (s, 2H), 4,11 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 2,62 (s,
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen- do variações como requerido para substituir 4-(clorometil)benzonitrilo com 3- (bromometil)-5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-tritiazol para reagir com N-benzil-4- metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi ob- tido como um sólido incolor em 17% de produção: ponto de fusão 139-141 5 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49-7,29 (m, 8H), 5,88 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); MS (ES+) m/z 488,3 (M + 1).
EXEMPLO 23.6
10 Síntese_de_/V-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2A/-piran-2-
il)metil)imidazolidin-1 -il) tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen- do variações como requerido para substituir 4-(clorometil)benzonitrilo com 2- (bromometil) tetraidro-2/-/-pirano para reagir com /\/-benzil-4-metil-2-(2- oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida, 0 composto título foi obtido como um sólido incolor em 27% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,34-
7,30 (m, 5H), 5,86 (s, 1H), 4,56 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 4,08 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,84-3,3,63 (m, 2H), 3,55-3,35 (m, 3H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,60-1,22 (m, 5H); MS (ES+) m/z 415,3 (M + 20 1).
EXEMPLO 23.7
Síntese de 2-(3-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-benzil-4- metiltíazol-5-carboxamida
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen- do variações como requerido para substituir 4-(clorometil)benzonitrilo com 3- (2-bromoetil)-1/-/-indol para reagir com /V-benzil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 22% de produção: ponto de fusão 215-217 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 10,86 (s, 1H), 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,36-7,20 (m, 7H), 7,10-6,96 (m, 2H), 4,38 (d, J= 6,0 Hz1 2H), 3,96 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 3,61-3,51 (m, 4H), 2,95 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z460,2 (M+1).
EXEMPLO 23.8
Síntese de /V-benzil-2-(3-((2,3-diidrobenzoíM1.41dioxin-2-il)metil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen-
do variações como requerido para substituir 4-(clorometil)benzonitrilo com 2- (bromometil)-2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxina para reagir com A/-benzil-4-metil-
2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um óleo em 3% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,31 15 (m, 5H), 6,88-6,87 (m, 4H), 5,89 (br s, 1H), 4,57 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,43-
4,39 (m, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 4,17-3,97 (m, 3H), 3,86-3,53 (m, 4H), 2,63 (s, 3H); MS (ES+) m/z465,2 (M+1).
EXEMPLO 23.9
Síntese de 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- 20 il)metil)benzoato de metila
OCH3
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen- do variações como requerido para substituir 4-(clorometil)benzonitrilo com 3- (bromometil)benzoato de metila para reagir com /V-benzil-4-metil-2-(2- oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como 25 um sólido incolor em 43% de produção: mp 49-51 DC (dicloirometyha- ne/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,01-7,94 (m, 2H), 7,53-7,31 (m, 7Η), 5,91 (brs, 1 Η), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2Η), 4,53 (s, 2Η), 4,12-4,06 (m, 2H),
3,92 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 465,2 (M + 1).
EXEMPLO 23.10
Síntese de 2-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 - 5 il)metil)benzoato de metila
do variações como requerido para substituir 4-(clorometil)benzonitrilo com 2- (bromometil)benzoato de metila (preparada de acordo com Dvornikovs, V., e Smithrud, D. B., J. Org. Chem., (2002), 67, 2160-2167) para reagir com N- 10 benzil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 52% de produção: mp 130-133 □C (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,97-7,94 (m,
15 m/z 465,2 (M + 1).
EXEMPLO 24
Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxi)ato de metila
20 de metila (0,50 g, 2,20 mmol) em Λ/,AkJimetiIformamida (15 mL) foi adiciona- do hidreto de sódio (0,084 g, 3,52 mmol, 60% em óleo mineral) a 0 0C. A mistura reacional foi agitada a 0 0C durante 0,5 horas, seguida pela adição de (bromometil)ciclopropano (0,36 g, 2,64 mmol) e quantidade catalítica de iodeto de tetra-n-butilamônio . A mistura reacional foi agitada em temperatu- 25 ra ambiente durante 20 horas. O solvente foi concentrado em vácuo, em se- guida diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com água (150 mL). A
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen-
1H), 7,51 -7,27 (m, 8H), 5,95 (br s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,56-3,51 (m, 2H), 2,62 (s, 3H); MS (ES+)
A uma solução de 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com acetato de etila/hexano (2/3) para fornecer o composto título co- mo um sólido incolor em 24% de produção (0,15 g): ponto de fusão 124-126 5 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,01 (s, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,73-3,68 (m, 2H) 3,20 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,97-0,92 (m, 1H), 0,61-0,53 (m, 2H), 0,30-0,20 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,4, 162,6, 155,0, 145,2, 121,6, 52,0, 48,6, 42,2, 42,1, 8,9, 3,4; MS (ES+) m/z 282,2 (M + 1).
10 EXEMPLO 24.1
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)tiazol-
5-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 24, fazen- do variações como requerido para substituir 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5- 15 carboxilato com 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etila para reagir com 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 94% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,28-7,25 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,33 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 2H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS 20 (ES+) m/z 418,1 (M + 1).
EXEMPLO 25
Síntese de ácido 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)benzóico
o .
A uma solução de 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de etila (0,093 g, 0,19 mmol) em tetrai- drofurano (5 mL) e água (2,5 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (0,032 g, 0,77 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional re- sultante foi aquecida até o refluxo durante 14 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi neutralizado para pH 3-4 com 10% de solução de ácido hidroclórico. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (30 mL), hexano (30 mL) e secado para fornecer o composto título como um só- 5 lido incolor em 97% de produção (0,083 g): mp 120-123 0C (water); 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 13,10 (br s, 1H), 8,49 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,32-7,16 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 4,35-4,33 (m, 2H), 4,01-3,96 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cfe) δ 167,5, 162,2, 157,8, 155,6, 151,3, 142,0, 140,1, 130,4, 130,1, 10 128,7, 128,2, 127,6, 127,1, 118,3, 47,1, 43,0, 42,4, 42,2, 17,5; MS (ES+) m/z
451,2 (M + 1).
EXEMPLO 25.1
Síntese de ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxílico
do variações como requerido para substituir 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4- metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de etila com 2-(3- (ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de metila, o com- posto título foi obtido como um sólido incolor em 93% de produção: ponto de
fusão 250-252 0C (water); 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 12,97 (s, 1H),
7,93 (s, 1H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,08 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 0,96-0,87 (m, 1H), 0,49-0,43 (m, 2H), 0,21-0,16(m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gfe) δ 163,3, 162,8, 155,0, 145,2, 122,4, 48,2, 42,5, 42,4, 9,27, 3,62; MS (ES+) m/z 268,2 (M + 1).
EXEMPLO 25.2
Síntese de ácido 2-(3-(4-fluorobenziP-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-
15
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 25, fazen-
(trifluorometil)tiazol-5-carboxílico Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 25, fazen-
do variações como requerido para substituir 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4- metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de etila com 2-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de 5 etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 69% de produ- ção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 13,74 (br s, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 2H); MS (ES+) m/z 390,1 (M + 1).
EXEMPLO 25.3
10 Síntese de ácido 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-iD-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)benzóico
do variações como requerido para substituir 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4- metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de etila com 3-((3-(5- 15 (benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il)metil)benzoato de metila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 85% de pro- dução: ponto de fusão 143-145 DC (metanol/hexanos); 1H NMR (300 MHz,
20 3,50-3,3,45 (m, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 451,2 (M + 1).
EXEMPLO 25,4
Síntese de ácido 2-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)metiDbenzóico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 25, fazen- 25 do variações como requerido para substituir 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4- metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de etila com 2-((3-(5-
u
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 25, fazen-
DMSO-Gf6) δ 8,55 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,58-7,46 (m, 2H), 7,37-7,20 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 4,38 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), (benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)benzoato de metila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 76% de pro- dução: ponto de fusão 153-156 DC (metanol/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 8,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,40-7,19 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 4,34 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,01 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 3,50 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 451,2 (M + 1). EXEMPLO 26
Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
r—N ___
s
O O
A uma solução de ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-
1-il)tiazol-5-carboxílico (0,10 g, 0,37 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidro- sa (10 mL) foi adicionada A/,/V-diisopropiletilamina (0,17 mL, 1,34 mmol), se- guida pela adição de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,11 g, 0,59 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 0,5 horas. 1-HidroxibenzotritiazoI (0,07 g, 0,52 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de piridin-3-ilmetanamina (0,06 g, 0,56 mmol). A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano (150 mL), lavado com água (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi se- 20 cada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi cristalizado em diclorometano e hexano para produzir o composto título como um sólido incolor em 40% de produção (0,065 g): ponto de fusão
190-192 0C (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 8,98 (t, J= 5,8 Hz 1H), 8,49 (m, 1H), 8,43-8,39 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68-7,65 25 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 4,40 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,65-
3,59 (m, 2H), 3,07 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 1,01-0,85 (m, 1H), 0,53-0,39 (m, 2H), 0,21-0,16 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-ofe) δ 161,5, 161,3, 155,1,
149,3, 148,6, 140,1, 135,7, 135,3, 127,1, 123,9, 48,2, 42,5, 42,3, 9,31, 3,63; MS (ES+) m/z 358,2 (M + 1).
EXEMPLO 26.1 Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-3-ilmetil)-4- (trifluorometil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 26, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2- 5 oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxílico para reagir com piri- din-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 37% de produção: mp 161-162 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,56-8,52 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,05- 10 7,00 (m, 2H), 6,55-6,47 (m, 1H), 4,61 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,09-
4,03 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 164,2, 160,9,
159.5, 159,0, 155,2, 149,2, 135,6, 132,9, 131,0, 130,1, 127,2, 123,7, 122,2,
118.6, 116,0, 47,3, 41,9, 41,6, 30,9; MS (ES+) m/z480,5 (M + 1).
EXEMPLO 27
Síntese de A/-benzil-2-(3-benzil-2-(cianoimino)imidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-
5-carboxamida
Uma mistura de /V-benzil-2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,25 g, 0,80 mmol), /V-(1-benzilimidazolidin-2-ilideno)cianamida (0,18 g, 0,88 mmol), iodeto de cobre (I) (0,030 g, 0,16 mmol), cicloexano-1,2-diamina 20 (0,018 g, 0,16 mmol) e carbonato de potássio (0,17 g, 1,20 mmol) em N,N- dimetilformamida anidrosa (15 mL) foi aquecida a 100 DC sob atmosfera de nitrogênio durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo, diluído com acetato de etila (250 mL), lavado com solução de bicarbonato de sódio satu- rada (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfa- 25 to de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi recrista- Iizado de acetato de etila e hexano. O sólido foi coletado por filtração e lava- do com metanol e hexano para fornecer o composto título como um sólido incolor em 8% de produção (0,030 g): ponto de fusão 226-228 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-Qf6) δ 8,59 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,49-
7,17 (m, 10H), 4,99 (s, 2H), 4,35 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,66- 3,60 (m, 2H), 2,44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gf6) δ 161,9, 156,1,
153,3, 151,5, 140,0, 135,4, 129,3, 128,7, 128,4, 128,1, 127,7, 127,1, 119,8,
113,9, 49,0, 46,6, 44,72, 43,1, 17,5; MS (ES+) m/z 431,3 (M + 1).
EXEMPLO 27.1
Síntese de /V-benzil-2-(5-benzil-1,1 -dioxido-1.2.5-tiadiazolidin-2-il)-4-metil- 1.3-tiazol-5-carboxamida
O-. /P
S w
ly-H
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 27, fazen- do variações como requerido para substituir /V-(1-benzilimidazolidin-2- i!ideno)cianamida com 1,1-dióxido de 2-benzil-1,2,5-tiadiazolidina para reagir com A/-benzil-2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi ob- 15 tido como um sólido incolor em 78% de produção: mp 135-137 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,26 (m, 10H), 5,99 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,00 (t, J= 6,6 Hz, 2H),
3,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,5,
156,6, 153,4, 137,7, 133,7, 128,9, 128,8, 128,6, 127,8, 127,7, 119,4, 51,4, 45,0, 44,1, 43,9, 17,3; MS (ES+) m/z 443,2 (M + 1).
EXEMPLO 27.2
Síntese de 2-(5-benzil-1.1 -dioxido-1 ■2.5-tiadiazolidin-2-il)-4-metil-/V-(piridin-3- ilmeti0-1.3-tiazol-5-carboxamida
-N*, v_N OwP
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 27, fazen- do variações como requerido para substituir A/-(1-benzilimidazolidin-2- ilideno)cianamida com 1,1-dióxido de 2-benzil-1,2,5-tiadiazolidina para reagir com 2-bromo-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 79% de produção: ponto de fusão 140-142 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 8,68 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,49-8,43 (m, 2H), 7,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 6H), 4,37 (d, J= 5,8 Hz1 2H), 4,26 (s, 2H), 3,46 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J 5 = 6,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ 161,3, 157,2,
152,9, 149,3, 148,5, 135,6, 135,2, 129,6, 129,0, 128,8, 128,5, 124,0, 119,6, 51,3, 46,0, 44,7, 40,9, 17,5; MS (ES+) m/z 444,3 (M + 1).
EXEMPLO 27.3
Síntese de /V-benzil-2-(3-benzil-2-iminoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- 10 carboxamida
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 27, fazen- do variações como requerido para substituir A/-(1-benzilimidazolidin-2- ilideno)cianamida com 1-benzilimidazolidin-2-imina para reagir com N-benzil- 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um 15 sólido incolor em 4% de produção: ponto de fusão 125-126 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,26 (m, 10H), 5,89 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 5,56 (br s, 1H), 4,54 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,15-4,01 (m, 2H), 3,44 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ
159,4, 138,0, 128,9, 128,7, 128,0, 127,9, 127,6, 127,5, 105,6, 53,4, 49,3, 20 44,0, 43,8, 17,3; MS (ES+) m/z 406,4 (M + 1).
EXEMPLO 27.4
Síntese de 2-(3-benzil-2-iminoimidazolidin-1 -il)-N-(4-fluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida
HN O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 27, fazen- 25 do variações como requerido para substituir /V-(1-benzilimidazolidin-2- ilideno)cianamida com 1-benzilimidazolidin-2-imina para reagir com 2-bromo- /V-(4-fluorobenzil)-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 7% de produção: ponto de fusão 142-144 0C (a- cetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 8,35 (br s, 1H), 8,16 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 7H), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 5 4,29 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 2,41 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ 163,1, 162,4, 159,9, 159,0, 152,8, 137,4,
136,5, 129,6, 129,0, 128,1, 127,7, 115,5, 115,2, 47,6, 45,2, 42,3, 40,9, 17,8; MS (ES+) m/z 424,2 (M + 1).
EXEMPLO 27,5
10 Síntese de 2-(3-benzil-2-iminoimidazolidin-1 -il)-N-(3.4-difluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 27, fazen- do variações como requerido para substituir A/-(1-benzilimidazolidin-2- ilideno)cianamida com 1-benzilimidazolidin-2-imina para reagir com 2-bromo- 15 /V-(3,4-difluorobenzil)-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obti- do como um sólido incolor em 5% de produção: ponto de fusão 140-142 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 8,41 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,39-7,23 (m, 7H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,30 (d, J = 5,8 Hz, 2H) 3,94 (m, 2H), 3,35-3,27 (m, 2H), 2,42 (s, 3H); 13C 20 NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ 162,8, 158,3, 153,5, 151,1, 150,4, 148,0, 147,9,
138,2, 137,2, 129,0, 128,2, 127,8, 124,4, 117,7, 116,5, 48,4, 44,4, 43,9, 42,1, 17,6; MS (ES+) m/z442,2 (M + 1).
EXEMPLO 28
Síntese de 3-metil-5-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-iDtiofeno-2-carboxilato de 25 etila
Uma mistura de 5-(hidrazinacarboxamido)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila (12,80 g, 52,61 mmol), ortoformiato de trimetila (6,33 mL, 57,86 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,260 g, 1,367 mmol) em etanol (130 mL) foi agitada ao refluxo durante 30 minutos. A mis- tura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e mantida a +5 5 DC durante 16 horas. O sólido resultante foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi triturado com etanol. O mate- rial combinado foi secado para fornecer o composto título como um sólido creme em 70% de produção (9,37 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 12,35 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,29 10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 254,2 (M + 1).
EXEMPLO 29
Síntese_de_5-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1.2,4-triazol-4(5/-/HI)-3-
metiltiofeno-2-carboxilato de etila
Uma mistura de 3-metil-5-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5A-/)-il)tiofeno- 15 2-carboxilato de etila (0,15 g, 0,59 mmol), carbonato de potássio (0,16 g,
1,19 mmol) e 4-fluorobrometo de benzila (0,11 mL, 0,90 mmol) em N1N- dimetilformamida (3 mL) foi agitada a 80 eC durante 18 horas. A mistura rea- cional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, em seguida dividida entre acetato de etila (75 mL) e água (35 mL). A camada orgânica foi lavada 20 com salmoura (35 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com
0-40% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto título como um sólido creme em 81% de produção (0,17 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
7,72 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 25 4,32 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z
362,2 (M + 1).
EXEMPLO 29.1
Síntese de 5-(1-benzil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 29, fazen- do variações como requerido para substituir 4-fluorobrometo de benzila com brometo de benzila para reagir com 3-metil-5-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)- il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido 5 amarelado em 82% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,72 (s, 1H),
7,43-7,31 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 344,2 (M + 1).
EXEMPLO 29.2
Síntese de 5-(1-(2-ciclopropiletil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-i0-3- 10 metiltiofeno-2-carboxilato de etila
O
O ^=N
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 29, fazen- do variações como requerido para substituir 4-fluorobrometo de benzila com
4-metilbenzenossulfonato de 2-ciclopropiletila para reagir com 3-metil-5-(5- oxo-1/-/-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título 15 foi obtido como um sólido amarelado em 80% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,74 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,94 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,77- 0,63 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 2H), 0,08-0,01 (m, 2H); MS (ES+) m/z 322,3 (M + 1>-
EXEMPLO 29.3
Síntese de 3-metil-5-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)benzil)-1 H-1,2.4-triazol-4(5/-fl- il)tiofeno-2-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 29, fazen- do variações como requerido para substituir 4-fluorobrometo de benzila com brometo de 4-(trifluorometil)benzila para reagir com 3-metil-5-(5-oxo-1H-
1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido amarelado em 94% de produção: 1H NMR (300 MHz, CD- 5 Cl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,32 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z412,2 (M + 1).
EXEMPLO 29,4
Síntese de 3-metil-5-( 1 -(4-(metilsulfonil)benzil)-5-oxo-1 H-1.2.4-triazol-4(5H)- 10 il)tiofeno-2-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 29, fazen- do variações como requerido para substituir 4-fluorobrometo de benzila com
4-metilsulfonilbrometo de benzila para reagir com 3-metil-5-(5-oxo-1/-/-1,2,4- triazol-4(5/-/)-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido co- 15 mo um sólido amarelado em 81% de produção: 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ
7,94 (d, J= 7,9 Hz1 2H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,32 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,36 (t, J =
7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 444,3 (M + 23).
EXEMPLO 30
20 Síntese de ácido 5-n-(4-fluorobenzíl)-5-oxo-1/-/-1.2,4-triazol-4(5/-/)-iD-3- metiltiofeno-2-carboxílico
Uma mistura de 5-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol- 4(5H)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila (0,17 g, 0,47 mmol) e 1 N de solução de hidróxido de sódio aquosa (3,0 mL, 3,0 mmol) em etanol (6 mL) 25 foi agitada ao refluxo durante 1 hora, resfriada para 0 DC e acidificada com 10% de ácido hidroclórico aquóso para pH~2. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e hexanos, e secado em vácuo para fornecer o composto título como um sólido incolor em 82% de produção (0,13 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 12,94 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 2,43 (s, 3H); MS (ES-) m/z 5 332,1 (M-1).
EXEMPLO 30.1
Síntese de ácido 5-(1-benzil-5-oxo-1H-1.2.4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 30, fazen- 10 do variações como requerido para substituir 5-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1H- 1,2,4-triazol-4(5A7)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila com 5-(1-benzil-5- oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metíltiofeno-2-carboxílato de etila, o compos- to título foi obtido como um sólido incolor em 86% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gfe) δ 12,99 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,40-7,24 (m, 6H), 4,97 15 (s, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES-) m/z 314,2 (M - 1).
EXEMPLO 30,2
Síntese de ácido 5-(1-(2-ciclopropiletil)-5-oxo-1/-/-1.2,4-triazol-4(5HHQ-3- metiltiofeno-2-carboxílico
HOaC-^s^N^N
N
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 30, fazen- 20 do variações como requerido para substituir 5-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1H-
1,2,4-triazol-4(5A/)-ÍI)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila com 5-(1-(2- ciclopropiletil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 96% de produ- ção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gfe) δ 12,96 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,26 (s, 25 1H), 3,81 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,62-1,52 (m, 2H), 0,75-0,60 (m,
1H), 0,40-0,32 (m, 2H), 0,05- -0,05 (m, 2H); MS (ES-) m/z 292,3 (M - 1). EXEMPLO 30.3 Síntese de ácido 3-metil-5-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H-1,2,4-triazol- 4(5/-/)-il)tiofeno-2-carboxílico
do variações como requerido para substituir 5-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H- 5 1,2,4-triazol-4(5H)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila com 3-metil-5-(5- oxo-1 -(4-(trifluorometil)-benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 78% de pro- dução: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Or6) δ 12,98 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,47 10 (s, 3H); MS (ES-) m/z 382,2 (M-1).
EXEMPLO 30,4
Síntese de ácido 3-metil-5-(1-(4-(metilsulfonil)benzil)-5-oxo-1/-/-1.2,4-triazol- 4(5f/)-il)tiofeno-2-carboxílico
do variações como requerido para substituir 5-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1H-
1,2,4-triazol-4(5H)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila com 3-metil-5-(1-(4- (metilsulfonil)benzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido bege em 74% de produção:
2,47 (s, 3H); MS (ES-) m/z 392,2 (M-1).
EXEMPLO 31
Síntese de 5-( 1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1.2.4-triazol-4(5A/)-il)-3-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 30, fazen-
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 30, fazen-
1H NMR (300 MHz, DMSO-Gf6) δ 13,02 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,92 (d, J = 20 7,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,20 (s, 3H),
O A uma mistura agitada de ácido 5-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1H-
1,2,4-triazol-4(5/-/)-it)-3-metiltiofeno-2-carboxílico (0,13 g, 0,38 mmol), 1- hidroxibenzotritiazol (0,077 g, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,11 g, 0,57 mmol) em N,N- 5 dimetilformamida (2 mL) foram adicionadas /y,A/-diisopropiletilamina (0,20 mL, 1,14 mmol) e 3-(aminometil)piridina (0,04 mL, 0,39 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila (75 mL). A camada orgânica foi la- vada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (3 x 35 mL) e 10 água (35 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vá- cuo. O resíduo foi triturado com diclorometano em hexanos para fornecer o composto título como um sólido incolor em 87% de produção (0,14 g): ponto de fusão 180-182eC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,52 (d, J =
4,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,30- 15 7,24 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,43 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ
162,64 (d, Jc-F= 247,1 Hz), 162,6, 150,4, 149,3, 149,1, 140,8, 135,7, 134,5,
133,7, 132,3, 131,2 (d, J0-F= 3,2 Hz), 130,3 (d, Jc-F= 8,3 Hz), 125,3, 123,7,
120,2, 115,8 (d, Jc-F= 21,6 Hz), 49,0, 41,5, 16,0; MS (ES+) m/z 424,3 (M + 20 1).
EXEMPLO 31.1
Síntese de 5-(1 -benzil-5-oxo-1 H-1,2.4-triazol-4(5H)-il)-3-metil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
hro
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 31, fazen- 25 do variações como requerido para substituir ácido 5-(1-(4-fluorobenzil)-5- oxo-1 AV-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(1- benzil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com 3-(aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido inco- lor em 89% de produção: ponto de fusão 180-181 sC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,61 (s, 1 Η), 8,54 (s, 1 Η), 7,73 (s, 1Η), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1Η),
7,43-7,25 (m, 6Η), 6,88 (s, 1 Η), 6,48 (t, J= 5,6 Hz, 1 Η), 5,00 (s, 2Η), 4,61 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6, 150,4,
149,2, 149,0, 140,8, 135,6, 135,3, 134,5, 132,2, 128,8, 128,4, 128,2, 125,1,
5 120,0, 49,8, 41,4, 16,0; MS (ES+) m/z 406,2 (M + 1).
EXEMPLO 31,2
Síntese de 5-( 1 -(2-ciclopropileti0-5-oxo-1 H-1,2.4-triazol-4(5H)-il)-3-metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
10 do variações como requerido para substituir ácido 5-(1-(4-fluorobenzil)-5- oxo-1 W-1,2,4-triazol-4(5A/)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(1-(2- ciclopropiletÍI)-5-oxo-1/-/-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com 3-(aminometil)-piridina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 87% de produção: ponto de fusão 148-150SC; 1H NMR (300 15 MHz, CDCI3) δ 8,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,44 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 3,91 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,70-1,61 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 1H), 0,47-0,39 (m, 2H), 0,06- -0,02 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ
162,6, 150,5, 149,2, 149,0, 140,8, 135,6, 134,7, 131,6, 125,0, 123,7, 119,9, 20 46,0, 41,4, 33,4, 16,0, 8,1, 4,0; MS (ES+) m/z 384,4 (M + 1).
EXEMPLO 31,3
Síntese de 3-metil-5-(5-oxo-1 -M-(WIuorometiDbenziI)-I H-1,2,4-triazol-4(5/-/)- il)-/V-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 31, fazen- 25 do variações como requerido para substituir ácido 5-(1-(4-fluorobenzil)-5- oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico com ácido 3-metil-
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 31, fazen-
O
O 5-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)-benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiofeno-2- carboxílico para reagir com 3-(aminometil)piridina, o composto título foi obti- do como um sólido incolor em 87% de produção: ponto de fusão 176-178eC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 5 1H), 7,69 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,27 (dd, J= 7,9, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,45 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ
162.5, 150,5, 149,2, 149,0, 140,7, 139,2, 135,6, 134,4, 133,7, 132,6, 130,3,
128.6, 125,8 (q, J0-F= 3,8 Hz), 125,5, 123,6, 120,4, 49,1, 41,4, 16,0; MS 10 (ES+) m/z474,4 (M + 1).
EXEMPLO 31.4
Síntese de 3-metil-5-( 1 -(4-(metilsulfonil)benzil)-5-oxo-1 H-1.2.4-triazol-4(5H)- iD-/V-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 31, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 5-(1-(4-fluorobenzU)-5- oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico com ácido 3-metil-
5-(1 -(4-(metilsulfonil)benzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)tiofeno-2- carboxílico para reagir com 3-(aminometil)piridina, o composto título foi obti- do como um sólido incolor em 61% de produção: ponto de fusão 208-210 -C; 20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,64 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 7,7 Hz,
1H), 7,56 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,36 (dd, J =7,7, 4,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,43 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ 162,1, 150,0, 148,8, 148,0, 142,0, 140,1, 138,6, 135,0, 134,9, 134,3, 134,1, 128,4, 127,3, 125,6, 123,4, 119,4, 47,9, 43,4, 40,4, 15,6; MS (ES+) m/z 484,4 (M + 1).
EXEMPLO 31.5
Síntese de 5-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2.4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metil-/V-((5- metilpirazin-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 31, fazen- do variações como requerido para substituir 3-(aminometil)piridina com 2- (aminometil)-5-metilpirazina para reagir com ácido 5-(1-(4-fluorobenzil)-5- oxo-1/-/-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico , o composto título 5 foi obtido como um sólido incolor em 76% de produção: ponto de fusão 189- 191 2C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,98 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H),
4,96 (s, 2H), 4,71 (d, J= 4,7 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6 (d, J0-F= 246,9 Hz), 162,4, 152,7, 150,4, 148,4, 143,4, 10 142,8, 140,1, 134,8, 132,4, 131,2 (d, J0-F= 3,2 Hz), 130,3 (d, JC.F= 8,3 Hz),
126,1, 120,5, 115,7 (d, J0-F= 21,7 Hz), 49,0, 42,3, 21,2, 16,0; MS (ES+) m/z
439,2 (M + 1).
EXEMPLO 31.6
Síntese de 5-( 1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1.2,4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metil-/V- 15 (oxazol-2-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
FW %, cr ^'Ύ "s" o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 31, fazen- do variações como requerido para substituir 3-(aminometil)piridina com clori- drato de oxazol-2-il-metilamina para reagir com ácido 5-(1-(4-fluorobenzil)-5- oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5AV)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico , o composto título 20 foi obtido como um sólido incolor em 50% de produção: ponto de fusão 163- 165 eC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,72 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,64 (br s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,72 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6 (d, J0-F= 247,0 Hz), 162,3, 150,4, 140,6, 139,3, 135,0, 132,3, 131,2 (d, J0-F= 25 3,3 Hz), 130,3 (d, J0.F= 8,3 Hz), 127,1, 125,4, 120,4, 115,7 (d, J0.F= 21,6 Hz), 48,9, 37,3, 16,0; MS (ES+) m/z414,1 (M+1). EXEMPLO 31.7
Síntese de 5-( 1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1.2,4-triazol-4(5H)-il)-3-metil-/V-((1 - metil-1/-/-pirazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
5 do variações como requerido para substituir 3-(aminometil)piridina com (1- metil-1H-pirazol-4-il)metilamina para reagir com ácido 5-(1-(4-fluorobenzil)-5- oxo-1/7-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxflico , o composto título foi obtido como um sólido incolor em 80% de produção: ponto de fusão 168-
15 (M + 1).
EXEMPLO 31.8
Síntese de 5-( 1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2.4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metil-/V-((2- metiltiazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
20 do variações como requerido para substituir 3-(aminometil)piridina com diclo- ridrato de 1-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metilamina para reagir com ácido 5-(1-(4- fluorobenzil)-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-4(5/7)-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico , o composto título foi obtido como um sólido incolor em 80% de produção: pon- to de fusão 148-150 sC; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,71 (s, 1H), 7,40-7,33 25 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,50 (t, J = 4,9 Hz, 1H),
4,96 (s, 2H), 4,62 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,50 (s, 3H); 13C NMR (75
O
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 31, fazen-
170 2C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,71 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H),
10 7,40-7,33 (m, 2H), 7,06-6,98 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,02 (t, J= 5,0 Hz, 1H),
4,95 (s, 2H), 4,41 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6 (d, J0-F= 247,1 Hz), 162,2, 150,4, 140,0, 138,7, 134,3,
132,3, 131,2 (d, J0-F= 3,3 Hz), 130,3 (d, JC.F= 8,3 Hz), 129,5, 125,9, 120,2,
118,1, 115,7 (d, J0-F= 21,7 Hz), 48,9, 38,9, 34,4, 15,9; MS (ES+) m/z 427,1
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 31, fazen- MHz, CDCI3) δ 166,7, 162,6 (d, Jc-F= 247,1 Hz), 162,2, 151,8, 150,4, 140,0,
134,5, 132,4, 131,2 (d, Jc-F= 3,3 Hz), 130,3 (d, J0-F= 8,3 Hz), 126,1, 120,4, 115,7 (d, Jc-F= 21,7 Hz), 115,0, 48,9, 40,0, 19,1, 16,0; MS (ES+) m/z 444,1 (M + 1).
5 EXEMPLO 32
Síntese de 2-(3-((5-clorobenzorb1tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 -NM- metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
A uma solução de ácido 2-(3-((5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,55 g, 1,35 mmol) em N,N- dimetilformamida anidrosa (10 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotritiazol (0,22 g, 1,62 mmol), /V-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilcarbodiimida (0,31 g,
1,62 mmol), diisopropiletilamina (0,85 mL, 4,87 mmol) e 3- (aminometil)piridina (0,17 mL, 1,62 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida concentrada em 15 vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL), lavado com solu- ção de bicarbonato de sódio aquosa saturada (15 mL) e salmoura (15 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com 55-75% de acetato de etila em hexanos para fornecer o compos- 20 to título como um sólido incolor em 45% de produção (0,30 g): mp 185-187 □C (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,61 (s, 1H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz1 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 6,09 (brs, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,60 (d, J =
3,0 Hz, 2H), 4,06 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,47 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 498,1 (M + 1).
EXEMPLO 32.1
Síntese de 2-(3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 2-(3-(isoquinolin-1-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- 5 metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3-(aminometit)-piridina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 43% de produção: ponto de fusão 151-153 GC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s,
J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 459,3 (M + 1).
EXEMPLO 32.2
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(quinolin-8-ilmetil)imidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-3- ilmetintiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(quinolin-8-ilmetil) imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3-(aminometil)piridina, o composto títu-
20 Io foi obtido como um sólido incolor em 44% de produção: mp 225-228 DC (metanol); 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 8,98-8,96 (m, 1H), 8,59-8,53 (m, 2H), 8,46-8,39 (m, 2H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,40 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 2H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+) m/z459,3 (M + 1).
25 EXEMPLO 32.3
Síntese de 4-metil-2-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-N-
1H), 8,53 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,74-7,63 (m, 4H), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,06 (br 10 s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,59 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,08 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,61 (t,
U
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
15
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida OON
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
N
20
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 4-metil-2-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2- oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 57% de produção: ponto de fusão 185-188 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59-8,58 (m, 1H), 8,51 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,22-6,19 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,58 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,12- 4,06 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 413,2 (M + 1).
EXEMPLO 32.4
Síntese de 4-metil-2-(3-((3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)metil)-2-oxoimidazolidin- 1 -il )-N-( piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 4-metil-2-(3-((3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)metil)-2- oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 50% de produção: ponto de fusão 109-111 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,53-8,51 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,13 (brs, 1H), 4,58 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+) m/z489,3 (M+1).
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- EXEMPLO 32.5
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-((5-feniloxazol-4-il)metil)imidazolidin-1-il)-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- 5 do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-((5-feniloxazol-4- il)metil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3-(aminometil)- piridina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 13% de pro- 10 dução: mp 78-81 GC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ
8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 3H), 7,50- 7,36 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,04-6,00 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,58 (d, J =
5,8 Hz, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 2,62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 475,2 (M + 1).
15 EXEMPLO 32.6
Síntese de 2-(3-(benzorc1f1,2.5loxadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- 20 clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico com ácido 2-(3-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 34% de produção: mp 110-112 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 25 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1H), 8,54-8,52 (m, 1H), 7,85 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,72-
7,69 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 6,14 (brs, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2Η), 4,57 (s, 2Η), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2Η), 3,56 (t, J= 6,0 Hz, 2Η),
2,62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 450,2 (M + 1).
EXEMPLO 32.7
Síntese de 2-(3-(benzofdri.2.51tiadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- 5 metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 2-(3-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-2- 10 oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 44% de produção: mp 105-107 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,57 (s, 1H), 8,50-8,48 (m, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,18 (br s, 1H), 4,96 (s, 2H), 15 4,57 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 2,58 (s, 3H); MS (ES+) m/z 466,2 (M + 1).
EXEMPLO 32.8
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1-il)-A/-(piridin-3- ilmetiDtiazol-5-carboxamida
20 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5-
clorobenzo[b]tiofen-3-il)metíl)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil) imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxílico para reagir com 3-(aminometil)piridina, o composto títu- 25 Io foi obtido como um sólido incolor em 12% de produção: mp 58-61 DC (di- clorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,56-8,48 (m, 3H), 7,69-
7,64 (m, 2H), 7,31-7,18 (m, 3H), 6,21 (brs, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,56 (d, J= 6,0 Hz1 2Η), 4,09 (t. J = 9,0 Hz, 2Η), 3,62 (t, J = 9,0 Hz1 2Η), 2,59 (s, 3H); MS
(ES+) m/z409,2 (M+1).
EXEMPLO 32,9
Síntese de /V-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil)imidazolidin-1 - 5 il)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil)imidazolidin-1- 10 il)tiazol-5-carboxílico para reagir com benzilamina, o composto título foi obti- do como um sólido incolor em 13% de produção: ponto de fusão 110-113 □C (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,58-8,56 (m,
15 MS (ES+) m/z 408,2 (M+1).
EXEMPLO 32.10
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-((5- metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida
20 do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com (5-metilpirazin-2-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 38% de produção: pon- 25 to de fusão 191-193 DC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,52 (s, 1H), 8,40 (s,
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz1 1H), 7,33-7,28 (m, 6H), 6,02 (br s, 1H), 4,57 (d, J =
5,6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,61 (s, 3H);
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,76 (br s, 1H), 4,70 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,09 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3Η), 2,57 (s, 3H); MS (ES+) m/z 441,2 (Μ + 1). EXEMPLO 32,11
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/\/-(oxazol-2-
ilmetíl)tíazol-5-carboxamida
O
F
O
5
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com oxazol-2-ilmetanamina, o composto 10 título foi obtido como um sólido incolor em 32% de produção: ponto de fusão 187-189 DC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,65 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H),
7,09-7,02 (m, 3H), 6,35 (br s, 1H), 4,70 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,10 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 416,2
EXEMPLO 32,12
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzíl)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(T2- metiltiazol-5-il)metil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com (2-metiltiazol-5-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 45% de produção: pon- to de fusão 213-215 DC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,25 (m, 2H), 25 7,07-7,01 (m, 3H), 6,29 (br s, 1H), 4,62 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H),
4,10-4,05 (m, 2H), 3,483,43 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 446,1 (M + 1).
(M+1).
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- EXEMPLO 32.13
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-((1-metil-1 H- pirazol-4-il)meti0tiazol-5-carboxamida
5 do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 44% de produção: 10 ponto de fusão 173-175 DC; 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ 8,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,23-7,17 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,18 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,99 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,45 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 429,2 (M + 1).
EXEMPLO 32.14
15 Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(pirimidin-4- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- 20 carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com pirimidin-4-ilmetanamina, o compos- to título foi obtido como um sólido incolor em 71% de produção: ponto de fusão 175-176 DC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,18 (s, 1H), 8,69 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,94 (br s, 1H), 4,70 (d, J = 25 6,0 Hz1 2H), 4,47 (s, 2H), 4,10 (t,J= 9,0 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 9,0 Hz, 2H),
2,64 (s, 3H); MS (ES+) m/z427,2 (M + 1).
EXEMPLO 32.15
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridazin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- 5 clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridazin-3-ilmetanamina, o compos- to título foi obtido como um sólido incolor em 52% de produção: ponto de fusão 222-225 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ
(ES+) m/z 427,2 (M + 1).
EXEMPLO 32.16
15 Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(pirimidin-2- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- 20 carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com pirimidin-2-ilmetanamina, o compos- to título foi obtido como um sólido incolor em 70% de produção: ponto de fusão 205-207 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,42-8,38 (m, 1H), 7,41-7,7,34 (m, 3H), 7,23-7,17 25 (m, 2H), 4,58 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,04-3,99 <m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z427,2 (M + 1).
EXEMPLO 32.17
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
10 9,15 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,67 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 4,69 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,50 (s, 3H); MS
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- Síntese de - 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(pirazin-2-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- 5 clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com pirazin-2-i(metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 42% de produção: ponto de fusão 185-187 DC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 8,53-8,51 (m, 2H), 10 7,30-7,25 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,83 (br s, 1H), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,09 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427,2 (M + 1).
EXEMPLO 32,18
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- 15 carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-ii)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- 20 metiltiazol-5-carboxílico para reagir com cloreto de amônio, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 43% de produção: ponto de fusão 201- 203 DC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,38-7,31 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,99 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 335,1 (M + 1).
EXEMPLO 32.19
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -iD-/V,4-dimetiltiazol-5-
carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- 5 metiltiazol-5-carboxílico para reagir com metilamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 41% de produção: ponto de fusão 225-227 □C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,25 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 5,66 (br s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,08 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H); MS (ES+) m/z 349,2 (M + 1).
EXEMPLO 32.20
Síntese de 2-(3-(2-( 1 H-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- 15 clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5-
carboxílico com ácido 2-(3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 36% de produção: ponto de fusão 198-201 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,60- 20 8,52 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,71 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H),
7,31-7,06 (m, 5H), 6,26-6,23 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,67 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,48 (t, J= 7,8 Hz1 2H), 3,05 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,7, 155,4, 153,7, 149,0,
148,9, 148,6, 136,3, 135,9, 127,2, 122,2, 121,9, 119,5, 118,4, 116,6, 112,3, 25 111,3, 44,2, 42,5, 42,1, 41,3, 23,5, 17,3; MS (ES+) m/z 341,2 (M + 1); MS (ES+) m/z 461,3 (M + 1). EXEMPLO 32,21
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ilM-metil-/V-(piridin-2- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
5 do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-2-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 54% de produção: ponto de fusão 10 183-185 DC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 8,60-8,56 (m, 2H), 7,85-7,80
1).
EXEMPLO 32,22
15 Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-A/.A/,4-trimetiltiazol-5- carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol-5- 20 carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com cloridrato de dimetilamina, o com- posto título foi obtido como um sólido incolor em 34% de produção: ponto de fusão 162-164 DC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,29-7,25 (m, 2H), 7,06-
7,01 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,06 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 25 3,07 (s, 6H), 2,34 (s, 3H); MS (ES+) m/z 363,3 (M + 1).
EXEMPLO 32,23
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenziP-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-4-
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
(m, 1H), 7,45-7,23 (m, 6H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,07 (t, J =
9,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 9,0 Hz, 2H) 2,55 (s, 3H); MS (ES+) m/z 426,2 (M +
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
20
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-4-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 60% de produção: ponto de fusão
m/z 426,3 (M + 1).
EXEMPLO 32.24
Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-2- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico com ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 64% de produção: ponto de fusão 148-151 PC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H),
7,11-7,09'(m, 1H), 4,69 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,19 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,60-0,54 (m, 2H), 0,27-0,22 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162,6, 157,8, 155,9,
155,2, 152,4, 148,8, 136,8, 122,4, 122,0, 117,8, 48,6, 44,6, 42,3, 42,1, 17,2,
8,9, 3,4; MS (ES+) m/z 372,3 (M + 1).
146-149 DC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,29-7,24 (m, 4H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,21 (brs, 1H), 4,59 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,08 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+)
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- EXEMPLO 32.25
Síntese de 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxotetraidropirimidin-1 (2/-/)-il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
5 do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 15% de produção: ponto de fusão 10 48-50 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,60-8,54
2H), 2,62 (s, 3H), 2,11-2,04 (m, 2H); MS (ES+) m/z 440,2 (M + 1).
EXEMPLO 32.26
15 Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetiD-2-oxotetraidropirimidin-1 (2H)-il)-4-metil-A/- (piridin-3-Hmeti0tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- 20 carboxílico com ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxotetraidro pirimidin-1 (2H)-il)-
4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o compos- to título foi obtido como um sólido incolor em 22% de produção: ponto de fusão 142-145 DC (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
8,57 (s, 1H), 8,52-8,51 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,07 25 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,48 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,31 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,05-0,98 (m, 1H), 0,55-0,49 (m, 2H), 0,28-0,23 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen-
carboxílico com ácido 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxotetraidropirimidin-1(2H)-il)-4-
(m, 2H), 7,70 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,05-
6,01 (m, 1H), 4,59-4,57 (m, 4H), 4,17 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,32 (t, J= 5,8 Hz,
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 32, fazen- 163,0, 159,2, 152,9, 152,7, 149,0, 148,6, 135,6, 133,9, 123,6, 117,6, 52,8, 45,6, 45,5, 41,2, 21,3, 17,3, 9,3, 3,4; MS (ES+) m/z 386,2 (Μ + 1).
EXEMPLO 33
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)imidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-3- 5 ilmetintiazol-5-carboxamida
A uma solução de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-4- ilmetil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico (0,67 g, 2,12 mmol) em formamida de Λ/,/V-dimetila anidrosa (10 mL) foram adicionados hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,94 g, 2,12 mmol), diisopropi- 10 Ietilamina (1,12 mL, 6,35 mmol) e 3-(aminometil)piridina (0,22 mL, 2,12 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvi- do em diclorometano (50 mL), lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (15 mL) e salmoura (15 mL). A camada orgânica separada 15 foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com 10-20% de metanol em acetato de etila como um eluente para fornecer o composto títu- lo como um sólido incolor (10%, 0,092 g): mp 233-235 DC (diclorometa- no/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,57-8,49 (m, 4H), 7,67 (d,J = 7,7 20 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,36 (brs, 1H), 4,56 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,58 (s, 3H); MS (ES+) m/z 409,2 (M + 1).
EXEMPLO 34
Síntese de A/-benzil-2-(3-(4-fluorobenzoil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida
o ° o
A uma solução de A/-benzil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxamida (0,30 g, 0,95 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado iHidreto de sódio (60% em óleo. mineral, 0,38 g, 0,95 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução resultante foi adicionado cloreto de 4-fluorobenzoíia (0,11 mL, 0,95 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente 5 durante 16 horas e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclo- rometano (50 mL) e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com 60-80% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto título em 23% de produção (0,10 10 g, 23%): ponto de fusão 130-132 DC; 1H NMR (300 MHz,CDCI3) δ 7,66-7,61
15 A uma solução de 5-acetil-2-amino-4-metiltiazol (5,50 g, 35,20
mmol) em tetraidrofurano (200 mL) foram adicionados trietilamina (15,0 mL,
107,6 mmol) e isocianato de 2-cloroetila (3,90 mL, 45,70 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e em se- guida aquecida até o refluxo durante 27 horas. O solvente foi removido em 20 vácuo, e o resíduo foi lavado com água (200 mL) e acetato de etila/hexanos (1/1, 50 mL) para fornecer o composto título em 99% de produção (7,9 g): MS (ES+) m/z 226,1 (M + 1).
EXEMPLO 36
Síntese* de (E)-1-(5-(3-(dimetilamino)acriloil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-
• A uma solução de ‘ 1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)- imidazolidin-2-ona (1,00 g, 2,60 mmol) em N1N-
(m, 2H), 7,29-7,23 (m, 5H), 7,10-7,04 (m, 2H), 5,86 (br s, 1H), 4,49 (d, J =
5,5 Hz, 2H), 4,21-4,15 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), MS (ES+) m/z 439,2 (M + 1).
v · lV.
EXEMPLO 35
Síntese de 1 -(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)imidazolidin-2-ona
G
o dimetilformamida (20 mL) foi adicionado dimetil acetal de N1N- dimetilformamida (0,45 mL, 3,17 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 110 0C durante 18 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi lavado com água para fornecer o composto título em 98% de produção (1,12 5 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+) m/z 439,1 (M + 1).
EXEMPLO 37
10 Síntese de (0-1 -(5-(3-(dimetilamino)but-2-enoil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona
A uma solução de 1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)- imidazolidin-2-ona (1,00 g, 2,60 mmol) em NrN- dimetilacetamida (10 mL) foi adicionado dimetil acetal de N,N- 15 dimetilacetamida (1,0 mL, 6,15 mmol). A mistura reacional foi aquecida du- rante 20 horas a 110 0C. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi lavado com água para fornecer o composto título como um sólido incolor em 90% de produção (1,07 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,99-3,91 (m, 20 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,49-2,43 (m, 6H); MS (ES+) m/z 453,1 (M + 1).
EXEMPLO 38
Síntese de 1 -(4-metil-5-(1 /7-pirazol-3-il)tiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)- ben- zil)imidazolidin-2-ona
A uma solução de (£)-1-(5-(3-(dimetilamino)acriloil)-4-metiltiazol-
2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona (0,44 g, 1,00 mmol) em eta- nol (10 mL) foi adicionado monoidrato de hidrazina (0,12 mL, 1,58 mmol). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido incolor em 72% de produção (0,30 g): ponto de fusão 212-213 DC (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, 5 CDCI3 & CD3OD) δ 7,54-7,20 (m, 5H), 6,24 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,98-3,89 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,27 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3 & CD3OD) δ 156,9, 155,8, 139,8, 130,2, 129,8, 129,3, 128,2, 125,6, 125,5, 122,0, 103,8,
47,2, 41,9, 41,8, 15,7; MS (ES+) m/z 408,1 (M + 1).
EXEMPLO 38.1
10 Síntese de 1 -(5-(isoxazol-5-il)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)- imidazolidin-2-ona
\j-N ^
VJ s Kv
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 38, fazen- do variações como requerido para substituir monoidrato de hidrazina com cloridrato de hidroxilamina para reagir com (£)-1-(5-(3-(dimetilamino)acriloil)- 15 4-rnetiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 76% de produção: ponto de fusão 153-154 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,23 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,23 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,17-4,04 (m, 2H), 3,54-3,41 (m, 2H), 2,53 (s, 3H); 20 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,2, 158,4, 155,5, 150,5, 148,1, 139,7, 128,5,
125,9, 125,8, 122,1, 111,8, 99,4, 47,6, 42,1, 41,9, 17,1; MS (ES+) m/z 409,1 (M + 1).
EXEMPLO 38.2
Síntese_de_1 -(4-metil-5-(5-met il-1 H-pirazol-3-il)tiazol-2-il)-3-(4-
25 (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona
nVn /"n
IM JL I í^\-CF3 hn s yN^J%JT
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 38, fazen- do variações como requerido para substituir (£)-1-(5-(3- (dimetilamino)acriloil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin- 2-ona com (£)-1-(5-(3-(dimetilamino)but-2-enoil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- (trifluòrometil)benzil)imidazolidin-2-ona para reagir com monoidrato de hidra- zina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 67% de produ- 5 ção: ponto de fusão 238-239 DC (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CD- Cl3) δ 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 6,08 (s 1H), 4,52 (s, 2H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 156,8, 155,8, 143,1, 139,9, 130,3, 129,9, 128,3,
125,8, 125,7, 122,1, 103,6, 47,5, 41,9, 41,8, 16,0, 10,8.; MS (ES+) m/z 422,1 10 (M + 1).
EXEMPLO 38.3
Síntese_de_1-(4-metil-5-(3-metilisoxazol-5-iPtiazol-2-iP-3-(4-
(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 38, fazen- 15 do variações como requerido para substituir (£)-1-(5-(3- (dimetilamino)acriloil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-
2-ona com (E)-1 -(5-(3-(dimetilamino)but-2-enoil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona para reagir com cloridrato de hidroxi- lamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 53% de pro- 20 dução: ponto de fusão 201-203 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 0 7,59 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,4, 160,8, 158,2, 155,5, 147,8, 139,8, 130,5,
128,5, 125,9, 122,1, 112,0, 101,0, 47,6,42,0, 41,9, 17,0, 11,4; MS (ES+) m/z 25 423,1 (M + 1).
EXEMPLO 39
Síntese de 1-(4-metil-5-(1/7-pirazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4-(piperidina-1- carboniPbenzil)imidazolidin-2-ona O A uma solução de 1 -(5-ácetil-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(piperidina-1 - carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona (0,43 g, 1,00 mmol) em N1N- dimetilformamida (10 mL) foi adicionado dimetil acetal de N1N- dimetilformamida (0,20 mL, 1,50 mmol). A mistura reacional foi aquecida du- 5 rante 20 horas a 110 0C, e monoidrato de hidrazina (0,25 mL, 5,14 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida durante mais 10 minutos a 110 0C, em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- 10 matografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido incolor em 54% de produção (0,26 g): ponto de fusão 156-157 DC (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,45-7,22 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,15-4,01 (m, 2H), 3,69-3,32 (m, 6H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,71-1,20 (m, 6H); MS (ES+) m/z 427,1 (M + 1).
15 EXEMPLO 40
Síntese de 1-(4-metil-5-(3-metil-1 H-Dirazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4-(Diperidina-1- carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona
A uma solução de 1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(piperidina-1- carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona (0,43 g, 1,00 mmol) em NrN- 20 dimetilacetamida (5 mL) foi adicionado dimetil acetal de N1N- dimetilacetamida (0,5 mL, 3,40 mmol). A mistura reacional foi aquecida du- rante 24 horas a 110 0C, e monoidrato de hidrazina (0,30 mL, 6,18 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida durante mais 10 minutos a 110 oC, em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de 25 etila e lavada com água. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido incolor em 46% de produção (0,25 g): ponto de fusão 182-183 DC (acetato de etila);
21,1,16,5; MS (ES+) m/z 465,2 (M + 1).
EXEMPLO 40.1
10 Síntese de 1 -(4-fluorobenzin-3-(4-metil-5-(5-metil-1 H-pirazol-3-iDtiazol-2- il)imidazolidin-2-ona
do variações como requerido para substituir 1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3- (4-(piperidina-1 -carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona com 1 -(5-acetil-4- 15 metiltiazol-2-il)-3-(4-fluorobenzil)imidazolidin-2-ona para reagir com dimetil acetal de /V,/V-dimetilacetamida e também com monoidrato de hidrazina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 46% de produção: pon- to de fusão 218-221 DC (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,28-
EXEMPLO 40.2
Síntese de A/-metil-4-((3-(4-metil-5-(3-metil-1 /7-pirazol-5-il)tiazol-2-il)-2- 25 oxoimidazolidin-1-il)metil)benzamida
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,30 (m, 4H), 6,16 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,46-3,31 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,56-1,49 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 169,9, 156,6, 155,8,
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 40, fazen-
7,23 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H),
20 3,43-3,38 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ
164,1, 160,8, 156,5, 155,7, 143,4, 131,7, 130,1, 129,9, 115,8, 115,6, 103,7,
47,3, 42,0, 41,7, 16,5, 11,4; MS (ES+) m/z372,2 (M+1).
O Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 40, fazen- do variações como requerido para substituir 1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3- (4-(piperidina-1 -carbonil)benzil)imídazolidin-2-ona com 4-((3-(5-acetil-4- metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il)metil)-/V-metilbenzamida para reagir 5 com dimetil acetal de /V,A/-dimetilacetamida e também com monoidrato de hidrazina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 80% de produção: ponto de fusão 236-238 DC (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,40 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,67 10 (d,J= 4,2 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ
166,7, 155,8, 144,0, 142,3, 140,1, 134,1, 128,0, 127,8, 102,7, 102,6, 47,1,
42,4, 42,3, 42,2, 26,7, 16,9.; MS (ES+) m/z411,1 (M + 1).
EXEMPLO 40.3
Síntese de /V-metil-3-((3-(4-metil-5-(3-metil-1 /7-pirazol-5-il)tiazol-2-il)-2- 15 oxoimidazolidin-1-il)metil)benzamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 40, fazen- do variações como requerido para substituir 1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-3- (4-(piperidina-1 -carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona com 3-((3-(5-acetil-4- metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il)metil)-/V-metilbenzamida para reagir 20 com dimetil acetal de A/,/V-dimetilacetamida e também com monoidrato de hidrazina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 54% de produção: ponto de fusão 259-261 DC (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,73-7,62 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H)f 6,32 (br s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H), 2,97 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 2,60 (s, 25 3H), 2,45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 373,1 (M + 1).
EXEMPLO 41
Síntese_ de_1-(5-(hidroximetil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-
(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona A uma solução de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)- imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila (1,00 g, 2,41 mmol) em tetraidro- furano (50 mL) foram adicionados boroidreto de lítio (2,7 mL de 2,0 M de solução em tetraidrofurano, 5,4 mmol) e metanol (0,10 mL, 2,47 mmol). A 5 mistura reacional foi agitada durante 22 horas em temperatura ambiente e saciada com água. A solução resultante foi extraída com clorofórmio e lava- da com água. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título em 56% de produção (0,51 g): 10 ponto de fusão 153-154 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz,
(ES+) m/z 372,1 (M + 1).
EXEMPLO 42
Síntese de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-
5-carbaldeído
(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona (0,40 g, 1,07 mmol) em diclorometa- no (50 mL) foi adicionado periodinano Dess-Mertin (0,60 g, 1,40 mmol). A 20 mistura reacional foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente, e em seguida diluída com acetato de etila, lavada com 10% de solução de ti- ossulfato de sódio, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A solução orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título em 80% de produ- 25 ção (0,32 g): MS (ES+) m/z 370,1 (M + 1).
EXEMPLO 43
Síntese de 1-(4-metil-5-(oxazol-5-il)tiazol-2-iD-3-(4-(trifluorometil)benzil)- imi-
DMSO-Gfe) δ 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,26 (s, 3H); MS
A uma solução de 1-(5-(hidroximetil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- dazolidin-2-ona
A uma solução de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carbaldeído (0,32 g, 0,86 mmol) em metanol (20 mL) foram adicionados carbonato de potássio (0,30 g, 2,17 5 mmol) e isocianeto de tosilmetila (0,23 g, 1,17 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, aquecida até o refluxo du- rante 1 hora, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A solução or- gânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em 10 vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido incolor em 47% de produção (0,32 g): ponto de fusão 160-162 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,43 (s, 3H); 1H NMR (75 15 MHz, CDCI3) δ 157,5, 155,6, 149,8, 145,4, 145,1, 139,8, 130,5, 128,5, 125,9,
122,4, 122,1, 111,7,47,6,42,1,42,0, 16,7; MS (ES+) m/z 409,1 (M + 1). EXEMPLO 44
Síntese de 1-(4-metil-5-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4- (trífluorometiDbenzil)imidazolidin-2-ona
N"0 O
A uma solução de ácido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxílico (0,39 g, 1,00 mmol) em /V,A/-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado 1,Il-Carbonildiimidtiazol (0,24 g, 1,50 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambien- te durante 10 minutos, e A/-hidroxiacetamidina (0,08 g, 1,1 mmol) foi adicio- 25 nada. A agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 6 horas, e outra porção de A/-hidroxiacetamidina (0,08 g, 1,1 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida durante 23 horas a 110 0C e resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia 5 de coluna para fornecer o composto título em 15% de produção (0,06 g): ponto de fusão 163-164 DC (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170,8, 167,3, 160,5, 155,3, 154,5, 139,6, 128,5, 125,9, 125,8, 122,1, 109,0, 10 47,6, 42,1, 41,9, 17,5, 11,6; MS (ES+) m/z 424,1 (M + 1).
EXEMPLO 45
Síntese de 1-(5-bromo-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)- ben- zil)imidazolidin-2-ona
A uma solução de 1 -(4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)benzil)- imidazolidin-2-ona (1,40 g, 4,10 mmol) em acetonitrilo (40 mL) foi adicionada /V-bromosucinimida (0,73 g, 4,10 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 0C durante 1 hora, saciada com 10% de solução de tiossulfato de sódio (10 mL), diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com água e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna pa- ra fornecer o composto título como um sólido incolor em 69% de produção (1,20 g): ponto de fusão 107-108 DC (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,08-3,99 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 2H), 2,25 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420,1 (M + 1), 422,1 (M + 1).
EXEMPLO 46
Síntese de metanossulfonato de 2-(4-(4-metil-5-(piridin-3- ilmetilcarbamoil)tiazol-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1 /7-1.2,4-triazol-1 -iDetila À solução de 2-(1-(2-hidroxietil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-
20
25
4-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,56 mmol) e trieti- Iamina (0,15 mL, 1,11 mmol) em tetraidrofurano anidroso (10 mlL) foi adicio- nado gota a gota cloreto de metanossulfonila (0,08 g, 0,67 mmol) a 0 DC. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, dilu- ída com acetato de etila (15mL) e lavada com água e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto título como um sólido amarelo em 70% de produção (0,17 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1H), 8,55-8,51 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,26 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,54 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,19 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); MS (ES+) m/z 439,2 (M + 1).
EXEMPLO 47
Síntese de 2-11 -(,2-(,4-fluorobenzilamino)etil)-5-oxo-1 H-1.2,4-triazol-4(5/7)-il)- 4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
ilmetilcarbamoil)tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)etila (0,10 g, 0,23 mmol) e (4-fluorofenil)metanamina (0,09 g, 0,69 mmol) em metanol ani- droso (5 mL) foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. O solvente foi removi- do em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com acetato de etila para fornecer o composto título como um sólido branco em 66% de produção (0,07 g): ponto de fusão 106-107 qC (acetato de eti- la/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (br s, 1H), 8,56-8,47 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 7,00-6,89 (m, 2H), 6,44 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,98 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,00 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 468,2 (M + 1).
Uma solução de metanossulfonato de 2-(4-(4-metil-5-(piridin-3- EXEMPLO 47.1
Síntese de 2-( 1 -(2-(4-fluorofenilamino)etiD-5-oxo-1 /7-1.2,4-triazol-4(5/7)-il)-4- metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
do variações como requerido para substituir (4-fluorofenil)metanamina com 4-fluoroanilina para reagir com metanossulfonato de 2-(4-(4-metil-5-(piridin-
3-ilmetilcarbamoil)tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 /7-1,2,4-triazol-1 -il)etila, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 66% de produção: pon- to de fusão 163-164 9C (acetato de etila/hexano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 10 δ 8,56 (br s, 1H), 8,51-8,41 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,23-
7,19 (m, 1H), 6,91-6,75 (m, 3H), 6,54-6,47 (m, 2H), 4,57 (d, J= 5,8 Hz, 2H),
4,09-3,92 (m, 3H), 3,53-3,39 (m, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 454,1 (M + 1>-
EXEMPLO 48
15 Síntese de 4-fluorobenzilcarbamato de 2-(4-(4-metil-5-(piridin-3- ilmetilcarbamoil)tiazol-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1 /7-1.2,4-triazol-1 -iDetila
ilmetilcarbamoil)tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 /7-1,2,4-triazoM -il)eti!a (0,40 g, 0,91 mmol) em tetraidrofurano anidroso (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,32 g, 2,28 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 minuto, seguida pela adição de (4- fluorofenil)metanamina (0,10 mL, 0,91 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, e em seguida dividida entre . acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 47, fazen-
F
À solução de metanossulfonato de 2-(4-(4-metil-5-(piridin-3- vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com ace- tato de etila para fornecer o composto título como um sólido branco em 77% de produção (0,36 g): ponto de fusão 149-150 qC (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,72-7,64 5 (m, 1H), 7,31-7,14 (m, 3H), 7,00-6,89 (m, 2H), 6,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,33 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 4,59 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,38 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 512,4 (M + 1).
EXEMPLO 49
10 Síntese de 2-(1-(2-(4-fluorobenziloxi)etil)-5-oxo-1 A7-1.2.4-triazol-4(5/7)-íl)-4- metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
V
À solução de 2-(1-(2-hidroxietil)-5-oxo-1/7-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-
4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida (0,11 g, 0,31 mmol) em te- traidrofurano anidroso foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 15 0,015 g, 0,35 mmol) a 0DC. A mistura reacional foi agitada durante 30 minu- tos, seguida pela adição de 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (0,04 mL, 0,31 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada 20 em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com acetato de etila para fornecer o composto título como um sólido branco em 46% de produção (0,06 g): ponto de fusão 235-236sC (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, DMSO-Qf6) δ 9,14 (br s, 1H), 9,11-9,06 (m, 1H), 8,95 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56-8,48 (m, 1H), 8,15-8,08 (m, 1H), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,57 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,64 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) δ 162,0, 161,4, 152,6, 152,1, 150,6, 145,1, 143,8, 143,7, 141,1, 131,9, 131,9,
131,0, 128,7, 121,9, 116,6, 62,9, 58,6, 48,3, 40,7, 17,5; MS (ES+) m/z 469,2 (M+1). EXEMPLO 50 Síntese de 5-(3-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-
metiltiofeno-2-carboxilato de etila
A uma suspensão agitada de 3-metil-5-(2-oxoimidazolidin-1-
5 il)tiofeno-2-carboxilato de etila (0,85 g, 3,33 mmol) em N,N-dimetilformamida anidrosa (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado em uma porção hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,16 g, 4,00 mmol). A mistura rea- cional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,86 mL, 4,01 mmol) foi adi- 10 cionado. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e em seguida dividida entre acetato de etila (100 mL), á- gua (35 mL) e salmoura (35 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL), e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- 15 matografia de coluna, eluído com 0-30% de acetato de etila em hexanos pa- ra fornecer o composto título como um sólido incolor em 79% de produção
3H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H); MS (ES+) m/z 413,4 (M + 1).
20 EXEMPLO 50.1
Síntese de 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)imidazolidin-1 -il)tiofeno-2- carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 50, fazen- do variações como requerido para substituir (2-bromoetoxi)(terc- butil)dimetilsilano com 2-bromoacetofenona para reagir com 3-metil-5-(2- oxoimidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido
(1,09 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,13 (s, 1H), 4,26 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,85-3,69 (m, 6H), 3,41 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,33 (t, J= 7,1 Hz,
O como um sólido incolor em 39% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 6,18 (s, 1H),
4,73 (s, 2H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,76- 3,68 (m, 2H),
2,48 (s, 3H), 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z373,2 (M + 1).
5 EXEMPLO 50.2
Síntese de 5-(3-(4-cianobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 50, fazen- do variações como requerido para substituir (2-bromoetoxi)( terc- 10 butil)dimetilsilano com 4-(clorometil)benzonitrilo para reagir com 3-metil-5-(2- oxoimidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido creme em 86% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,66 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,28 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,89-3,81 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 15 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z370,2 (M + 1).
EXEMPLO 50.3
Síntese de 5-(3-(4-(tere-butoxicarbonilamino)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3- metiltiofeno-2-carboxilato de etila
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 50, fazen- 20 do variações como requerido para substituir (2-bromoetoxi)(terc- butil)dimetilsilano com 4-(clorometil)fenilcarbamato de terc-butila para reagir com 3-metil-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)t|ofeno-2-carboxilato de etila, o compos- to título foi obtido como um sólido não totalmente branco em 80% de produ- ção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,34 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J= 8,2 25 Hz, 2H), 6,49 (br s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,27 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,81-3,73 (m, 2Η), 3,45-3,37 (m, 2Η), 2,49 (s, 3Η), 1,51 (s, 9Η), 1,34 (t, J =
20
25
7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 482,5 (Μ + 23).
EXEMPLO 51
Síntese de 5-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila
metiltiofeno-2-carboxilato de etila (1,09 g 2,63 mmol) em acético ácido (10 mL) foi agitado a 40 DC durante 64 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com acetato de etila e em se- guida com 5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto título como um sólido incolor em 78% de produção (0,62 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,15 (s, 1H), 4,27 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,89-3,82 (m, 4H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 1,33 (t, J =
7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 299,2 (M + 1).
EXEMPLO 52
Síntese de 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-(tosiloxi)etil)imidazolidin-1 -il)tiofeno-2- carboxilato de etila
1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila (0,61 g, 2,04 mmol) em diclorometa- no (6 mL) e piridina (0,25 mL) a 0 DC foi adicionado cloreto de toluenossul- fonila em diclorometano (1 mL). A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente, agitada durante 18 horas e diluída com dicloro- metano (100 mL). A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com 10% de ácido hidroclórico aquoso (2 x 50 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído
5-(3-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-
A uma solução agitada de 5-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin- com 0-10% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto título como um sólido incolor em 56% de produção (0,52 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H),
4,31-4,20 (m, 4H), 3,77-3,61 (m, 4H), 3,54 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 5 2,36 (s, 3H), 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z453,3 (M + 1).
EXEMPLO 53
Síntese de 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-fenoxietil)imidazolidin-1 -il)tiofeno-2- carboxilato de etila
O
Uma mistura de 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-(tosiloxi)etil)imidazolidin-1- 10 il)tiofeno-2-carboxilato de etila (0,16 g, 0,35 mmol), fenol (0,03 g, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (0,05 g, 0,35 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (3 mL) foi agitada a 70 DC durante 16 horas, resfriada para temperatura ambi- ente, e dividida entre acetato de etila (75 mL) e água (35 mL). A camada or- gânica foi lavada com salmoura (35 mL), secada sobre sulfato de sódio, fil- 15 trada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com 0-40% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto título como um sólido incolor em 72% de produção (0,10 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,26 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,89 (d, J =
7,6 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,27 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,17 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 20 3,81 (brs, 4H), 3,72 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z375,2 (M+1).
EXEMPLO 54
Síntese de ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2- carboxílico
Uma mistura de 3-meti|-5-(2-oxo-3-(2-fenoxietil)imidazolidin-1-
il)tiofeno-2-carboxilato de etila (0,09 g, 0,24 mmol) e 1 N de solução de hi- dróxido de sódio aquosa (1,5 mL, 1,5 mmol) em etanol (3 mL) foi agitada ao refluxo durante 1 hora, e em seguida resfriada para 0 DC e acidificada com 10% de ácido hidroclórico aquoso para pH ~2. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL), e a camada orgânica combinada foi secada 5 sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto título como um sólido incolor em 99% de produção (0,08 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 12,33 (br s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 2H), 6,99-6,93 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 4,13 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,72- 3,64 (m, 2H), 3,58 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H); MS (ES+) m/z 347,3 10 (M+1).
EXEMPLO 54.1
Síntese de ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)imidazolidin-1-il)tiofeno-
2-carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 54, fazen- 15 do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)-tiofeno-2-carboxilato de etila com 3-metil-5-(2-oxo-
3-(2-oxo-2-feniletil)-imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido amarelo em 58% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Gfe) δ 12,36 (br s, 1H), 8,02 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,74-7,67 (m, 20 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,97-3,88 (m, 2H), 3,67-
3,58 (m, 2H), 2,41 (s, 3H); MS (ES+) m/z345,3 (M + 1).
EXEMPLO 54.2
Síntese de ácido 5-(3-(4-carbamoilbenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3- metiltiofeno-2-carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 54, fazen-
do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)-tiofeno-2-carboxilato de etila com 5-(3-(4- cianobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila, o
(m, 4H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 382,3 (M + 23).
EXEMPLO 54.3
Síntese de ácido 5-(3-(4-(terc-butoxicarbonilamino)benzil)-2-oxoimidazolidin-
1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico
do variações como requerido para substituir 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)-tiofeno-2-carboxilato de etila com 5-(3-(4-{terc- butoxicarbonilarnino)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido rosado em
64% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 9,35 (br s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); MS (ES-) m/z 430,4 (M -1).
EXEMPLO 55
Síntese de 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-fenoxietil)imidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
A um ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-fenoxietil)imidazolidin-1- il)tiofeno-2-carboxílico (0,08 g, 0,23 mmol), 1-hidroxibenzotritiazol (0,05 g, 0,35 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,07 g, 0,35 mmol) em Λ/,/V-dimetilformâmida (2 mL) foi adicionada N1N-
composto título foi obtido como um sólido incolor em 77% de produção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 7,97 (br s, 1H), 7,87 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,54-3,42
O
10
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 54, fazen- diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,70 mmol), seguida pela adição de 3- (aminometil)piridina (0,02 mL, 0,24 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e em seguida diluída com acetato de etila (75 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de 5 bicarbonato de sódio aquosa saturada (3 x 35 mL) e água (35 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi tritura- do com acetato de etila em hexanos para fornecer o composto título como um sólido incolor em 79% de produção (0,08 g): ponto de fusão 78-80 eC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10 7,32-7,23 (m, 3H), 6,96 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 6,15 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,57 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,15 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 3,80 (br s, 4H), 3,69 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD- Cl3) δ 163,5, 158,2, 156,0, 149,2, 148,8, 142,5, 141,7, 135,5, 129,6, 123,6,
121,2, 118,9, 114,3, 112,4, 66,9, 43,8, 43,0, 41,2, 16,1; MS (ES+) m/z 437,4 15 (M + 1).
EXEMPLO 55.1
Síntese de 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)imidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- 20 do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 3-metil-5-(2-oxo-3- (2-oxo-2-feniletil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico para reagir com 3- (aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido creme em 61% de produção: ponto de fusão 174-176 QC; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 25 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,23 (dd, J= 7,8, 4,4 Hz, 1H),
6,24 (t, J= 5,7 Hz1 1H), 6,11 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,56 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 3,93-3,85 (m, 2H), 3,75-3,67 (m, 2H), 2,48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD- Cl3) δ 193,8, 163,5, 156,2, 149,2, 148,7, 142,4, 141,6, 135,5, 134,6, 134,2, 134,0, 128,9, 127,9, 123,5, 112,6, 50,0, 43,0, 42,7, 41,1, 16,1; MS (ES+) m/z
435,4 (M + 1).
EXEMPLO 55.2
Síntese de 5-(3-(4-carbamoilbenzi0-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-(piridin- 5 3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- carbamoilbenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para rea- 10 gir com 3-(aminometil)piridina, o composto título foi obtido como um sólido creme em 71% de produção: ponto de fusão 188 eC (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 8,53 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,31, (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 7,8 Hz1 1H), 7,42-7,32 (m, 4H), 6,24 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,39 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,84 (t, J= 7,8 15 Hz, 2H), 3,45 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gf6) δ 167,5, 162,9, 155,5, 148,8, 147,8, 140,0, 139,0, 135,4, 135,0, 133,4, 127,7,
127,4, 123,3, 119,9, 112,0, 46,8, 42,5, 41,5, 15,7; MS (ES+) m/z 450,4 (M +
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4-(terc- 25 butoxicarbonilamino)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-
carboxílico para reagir com 3-(aminometil)piridina, o composto título foi obti-
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
1)·
EXEMPLO 55.3
Síntese de_4-((3-(4-metil-5-(piridin-3-ilmetilcarbamoi0tiofen-2-il)-2-
oxoimidazolidin-1-il)metil)fenilcarbamato de terc-butila
O
H
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do como um sólido bege em 75% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
8,60 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J =
8,3 Hz, 2H), 7,27 (dd, J= 7,8, 4,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,51 (br s, 1H), 6,08 (br s, 2H), 4,58 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,82-3,73 (m, 2H), 3,45-3,37 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,51 (s, 9H); MS (ES+) m/z 522,5 (M + i).
EXEMPLO 55.4
Síntese de /V-((1A/-benzoMimidazol-2-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
o
F
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com dicloridrato de (1H-benzo[<^imidazol-2-il)metanamina, o composto título 15 foi obtido como um sólido incolor em 80% de produção: ponto de fusão 265- 267 eC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-afe) δ 12,19 (brs, 1H), 8,23 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,24-7,10 (m, 4H), 6,25 (s, 1H),
4,60 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 2,42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-afe) δ 163,1, 159,9, 155,5, 152,5, 142,9, 139,2, 132,9 (d, J0-F= 3,0 Hz), 129,9 (d, JC.F= 8,2 Hz), 121,3, 120,0,
115.3 (d, Jc-F= 21,2 Hz), 112,1, 46,3, 42,5, 41,3, 37,7, 15,8; MS (ES+) m/z
464.4 (M + 1).
EXEMPLO 55.5
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-(tiofen-2- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir
j
5 com tiofen-2-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido inco- lor emi 82% de produção: ponto de fusão 128-131 2C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,20 (m, 3H), 7,06-6,93 (m, 4H), 6,08 (s, 1H), 6,01 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163,1, 162,4 (d, Jc-F = 10 246,4 Hz), 155,8, 142,5, 141,4, 140,9, 131,8 (JC.F= 3,1 Hz), 130,0 (Jc-F= 8,2 Hz), 126,9, 126,1, 125,2, 119,3, 115,7 (JC.F = 21,5 Hz), 112,4, 47,4, 42,7,
41,4, 38,5, 16,1; MS (ES+) m/z 452,3 (M + 23).
EXEMPLO 55.6
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((6- 15 (trifluorometil)piridin-3-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir 20 com (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina, o composto título foi obtido como unn sólido incolor em 63% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
8,70 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,20 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,65 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); MS 25 (ES+) m/z493,2 (M + 1).
EXEMPLO 55.7
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-A/-((3-
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
metiltiofen-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir 5 com (3-metiltiofen-2-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 73% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,23 (m, 2H), 7,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,82 (d, J= 5,0 Hz, 1H),
6,08 (s, 1H), 5,83 (br s, 1H), 4,65 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83-3,74 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS (ES+) m/z 444,2 10 (M + 1).
EXEMPLO 55.8
Síntese_de_/V-(2,3-diidro-1 /-/-inden-2-il)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-
oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- 15 do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com 2,3-diidro-1/-/-inden-2-amina, 0 composto título foi obtido como um sóli- do não totalmente branco em 84 % de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 20 δ 7,30-7,15 (m, 6H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,90 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,92-4,80 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,84-3,74 (m, 2H), 3,47-3,32 (m, 4H), 2,90 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 450,2 (M + 1).
EXEMPLO 55.9
Síntese_de_A/-(benzof£>1tiofen-2-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-íl)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- 5 fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com benzo[6]tiofen-2-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 78% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,36-7,22 (m, 5H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,14 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,82 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 10 3,83-3,74 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 480,2 (M + 1).
EXEMPLO 55.10
Síntese de A/-(benzofdltiazol-2Hlmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-
1-íD-3-metiltiofeno-2-carboxamida
15 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com benzo[odtiazol-2-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um 20 sólido incolor em 81% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,00 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,63 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H),
5.01 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,53 (s, 3H); MS (ES+) m/z481,2 (Μ + 1).
EXEMPLO 55.11
Síntese_de_/V-(benzofc/lf 7,31dioxol-5-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-
oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
5 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com benzo[c/][7,5]dioxol-5-ilmetanamina, o composto título foi obtido como 10 um sólido incolor em 82% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-
7,23 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,85-6,73 (m, 3H), 6,09 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,92 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 468,2 (M + 1).
EXEMPLO 55.12
15 Síntese_de_/V-(benzoídloxazol-2-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-
oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- 20 fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com cloridrato de benzo[d|oxazol-2-ilmetanarnina, o composto título foi obti- do como um sólido não totalmente branco em 85% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,74-7,68 (m,1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,40-7,24 (m, 4H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,50 (t, J= 4,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,88 (d, J= 4,6 Hz, 2Η), 4,44 (s, 2Η), 3,85-3,76 (m, 2Η), 3,49-3,39 (m, 2Η), 2,53 (s, 3H); MS (ES+) m/z465,2 (Μ + 1), 487,2 (Μ + 23).
EXEMPLO 55.13
Síntese de A/-(Y1/V-indol-2-i0metil)-5-(3-í4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1- 5 il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
F
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir 10 com metanossulfonato de (1/-/-indol-2-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido não totalmente branco em 75% de produção: 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 9,18 (br s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,19-6,98 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 6,28 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,62 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,81-3,73 (m, 15 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 463,2 (M + 1), 485,2 (M + 23).
EXEMPLO 55.14
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-((1-metil-1H- pirrol-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com (1-metil-1H-pirrol-2-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 26% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,23 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,13-6,03 (m, 3H), 5,71 (t, J= 4,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+) m/z427,2 (M + 1).
5 EXEMPLO 55.15
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-A/-((5-fenil- 1.3.4-oxadiazol-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- 10 fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com oxalato de (5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 67% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,06-8,01 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,07-6,98 15 (m, 2H), 6,45 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,90 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z
514,1 (M + 23).
EXEMPLO 55.16
Síntese de 5-((5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamido)metil)furan-2-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com cloridrato de 5-(aminometil)furan-2-carboxilato de etila, o composto títu- lo foi obtido como um sólido incolor em 59% de produção: 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,30-7,23 (m, 2H), 7,11 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,41 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 6,10 (br s, 2H), 4,62 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,43 (s, 5 2H), 4,36 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,38 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 508,15 (M + 23).
EXEMPLO 55.17
Síntese_de_/V-((6-cloropiridin-3-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-
oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com (6-cloropiridin-3-il)metanamina, o composto título foi obtido como um 15 sólido incolor em 80% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,36 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 3H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,13 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,55 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+) m/z 459,1 (M + 1).
EXEMPLO 55.18
Síntese de N-(( 1 /-/-pirazol-3-iPmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 - ilV3-metiltiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-
i fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com (1/7-pirazol-3-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sóli- do incolor em 72% de produção: 1H NMR (300 MHz1 CDCb) δ 7,54 (s, 1H), 5 7,30-7,23 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,46 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,70 (br s, 1H), 4,60 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,83-3,74 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+) m/z436,2 (M + 23). EXEMPLO 55.19
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((5- metilfuran-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1 -il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir 15 com (5-metilfuran-2-il)metanamina, 0 composto título foi obtido como um só- lido amarelado em 78% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,23 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,12 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,93 (t, J =
4,8 Hz1 1H), 5,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H),
3,83-3,74 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS (ES+) m/z 450,1 (M + 23).
EXEMPLO 55.20
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-A/-((4- metiltiofen-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com (4-metiltiofen-2-il)metanamina, o composto título foi obtido como um 5 sólido incolor em 80% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,24
3,39 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS (ES+) m/z 444,1 (M + 1). EXEMPLO 55.21
10 Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-A/-(tiazol-2- ilmetintiofeno-2-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- 15 fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com tiazol-2-ilmetanamina, 0 composto título foi obtido como um sólido inco- lor em 48% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,50 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,90 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 20 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 453,1 (M + 23).
EXEMPLO 55.22
Síntese de A/-((1.5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4-
(m, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,96 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,47-
F
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
O
O fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com (1,5-dimetil-1/-/-pirrol-2-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido bege em 57 % de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-
7,23 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,00 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,81 5 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 5,67 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83-3,74 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); MS (ES+) m/z 463,1 (M + 23).
EXEMPLO 55,23
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-A/-((5- 10 metiltiofen-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir 15 com (5-metiltiofen-2-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 41% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,23 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,78 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 3,2 Hz, 1H),
6,09 (s, 1H), 5,94 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 4,64 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H),
3,83-3,74 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); MS (ES+) 20 m/z 466,2 (M +23).
EXEMPLO 55.24
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-iO-3-metil-/V-((1-metil-1/-/- imidazol-5-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com (1-metil-1 H-imidazol-5-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 75% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,48 (s,
3,49-3,40 (m, 2H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+) m/z428,2 (M + 1).
EXEMPLO 55.25
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((1 -metil-1 H- 10 imidazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir 15 com (1 -metil-1 AV-imidazol-4-il)metanamina, 0 composto título foi obtido como um sólido amarelado em 74% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
7,39 (s, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,28 (t, J =
5,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,49 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,46-3,38 (m, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428,2 (M +
EXEMPLO 55.26
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-(í5- metilpirazin-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
5 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 3H), 6,08 (s, 1H), 5,86 (t, J= 5,0 Hz1 1H), 4,59 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,65 (s, 3H),
F
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
20 1).
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com (5-metilpirazin-2-il)metanamina, o composto título foi obtido como um 5 sólido incolor em 78% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,72 (t, J= 4,6 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,70 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z440,2 (M + 1). EXEMPLO 55.27
10 Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((2- metiltiazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com dicloridrato de (2-metiltiazol-4-il)metanamina, 0 composto título foi obti- do como um sólido incolor em 71% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3)
2,71 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+) m/z445,2 (M + 1).
EXEMPLO 55.28
5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/V-((1 -metil-1 A7-pirazol-4- il)metil)tiofeno-2-carboxamida
F
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
δ 7,30-7,23 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 3H), 6,28 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,63 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H),
N
F
Seguindo 0 procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com (1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 76% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,45 (s,
(m, 2H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428,2 (M + 1).
EXEMPLO 55.29
10 Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-(oxazol-2- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir com oxazol-2-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido in- color em 35% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,63 (s, 1H), 7,31-
20 (s, 3H); MS (ES+) m/z437,1 (M + 23).
EXEMPLO 55.30
Síntese de A/-((3.5-dimetil-1 /-/-pirazol-4-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenziP-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4-
1H), 7,39 (s, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,84 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,44-4,39 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,47-3,39
F
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
7,24 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,34 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,71 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,50
O
O fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-meíiltiofeno-2-carboxílico para reagir com monoidrato de dioxalato de (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 24% de produção: 1H
1).
EXEMPLO 55,31
Síntese de A/-((5-terc-butil-1 H-pirazol-3-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- 10 oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir 15 com (5-terc-butil-1 /-/-pirazol-3-il)metanamina, o composto título foi obtido como um sólido incolor em 41% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
20 EXEMPLO 55.32
Síntese de 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metií-/V-(quinolin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen- do variações como requerido para substituir ácido 3-metil-5-(2-oxo-3-(2- 25 fenoxietil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico com ácido 5-(3-(4- fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico para reagir
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,23 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 5 5,61 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,35 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28 (s, 6H); MS (ES+) m/z 442,2 (M +
O
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 55, fazen-
7,30-7,23 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,42 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H),
6,05 (s, 1H), 4,55 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,47-
3,39 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ES+) m/z470,2 (M + 1). com cloreto de quinolin-3-ilmetanaminio , o composto título foi obtido como um sólido incolor em 50% de produção: 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 8,91 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,22 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,09 5 (s, 1H), 4,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83-3,74 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 475,2 (M + 1).
EXEMPLO 56
Síntese de ácido 4-((3-(4-metil-5-(piridin-3-ilmetilcarbamoil)tiofen-2-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)benzóico
Uma mistura de 5-(3-(4-carbamoilbenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-
3-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida (0,16 g, 0,36 mmol) e 5 N de solução de hidróxido de potássio aquosa (5,0 mL, 25,0 mmol) em etanol (5 mL) foi agitada ao refluxo durante 2 horas, resfriada para 0 DC e acidifi- cada com ácido acético glacial para pH~6. A mistura foi diluída com água (25 mL) e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). A camada orgânica com- binada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter em hexanos para fornecer o composto título como um sólido incolor em 50% de produção (0,08 g): ponto de fusão 120 -C (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 8,53 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,39 (d, J =5,8 Hz, 2H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 2,37 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167,0, 162,9, 155,5, 148,8, 147,8, 142,5, 141,7, 139,0, 135,0, 130,0, 129,6, 127,7, 123,4, 119,9, 113,8, 112,1, 46,8, 42,5, 41,5, 15,7; MS (ES+) m/z 450,4 (M + 1).
EXEMPLO 57
Síntese de 5-(3-(2-hidróxi-2-feniletil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-A/-(piridin-
3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida V
O
A uma solução agitada de 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-oxo-2- feniletil)imidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida (0,09 g, 0,20 mmol) em metanol (3 mL) e clorofórmio (1,5 mL) a 0 -C foi adicionado boroidreto de sódio (0,01 g, 0,29 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mis- 5 tura resultante foi agitada a 0 eC durante 1 hora, e em seguida saciada com água (25 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL), e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com diclorometano em hexa- nos para fornecer o composto título como um sólido amarronado em 92% de 10 produção (0,08 g): ponto de fusão 75 9C (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39-7,17 (m, 6H), 6,37 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,94 (dd, J= 7,7, 3,3 Hz, 1H), 4,52 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 3,87 (br s, 1H), 3,75-3,35 (m, 6H), 2,43 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163,6, 156,6, 149,0, 148,5, 142,4, 141,7, 141,6, 135,6, 134,3, 15 128,5, 127,9, 125,8, 123,6, 119,0, 112,4, 72,8, 52,3, 43,8, 43,1, 41,1, 16,1; MS (ES+) m/z 437,4 (M+1).
EXEMPLO 58
Síntese de 5-(3-(4-aminobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-A/-(piridin-3- ilmetiDtiofeno-2-carboxamida
,N,
'S
O
20 Uma mistura de 4-((3-(4-metil-5-(piridin-3-ilmetilcarbamoil)-tiofen-
2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenilcarbamato de terc-butila (0,18 g, 0,34 mmol) e ácido trifluoroacético (2 mL) em diclorometano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada. O resíduo foi apreen- dido em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 mL) e extraí- 25 do com diclorometano (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca- da sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi
NH2 purificado por cromatografia de coluna, eluído com 0-10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto título como um sólido creme em 46% de produção (0,07 g): mp 118-120eC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ
8,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5 7,53 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,09 (brs, 2H), 4,38 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,80- 3,72 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 2H), 2,36 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Gf6) δ 162,9, 155,3, 148,8, 148,0, 147,8, 142,7, 139,1, 135,4, 135,0, 128,9, 123,4, 123,0, 119,7, 113,8, 111,8, 46,8, 42,4, 40,9, 15,7; MS (ES+) m/z 422,2 (M + 10 1).
EXEMPLO 59
Síntese de 1-(5-(4-benzil-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-4-metiltiofen-2-il)-3-(4- fluorobenzil)imidazolidin-2-ona
A uma solução agitada de (S)-3-fenilpropano-1,2-diamina (0,37 g, 2,48 mmol) em tolueno (20 mL) a 0 2C sob atmosfera de nitrogênio foi adi- cionado gota a gota trimetilalumínio (1,24 mL de 2,0 M de solução em tolue- no, 2,48 mmol). Quando a emanação cessou, 5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila (0,60 g, 1,66 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado lentamente. A mistura resultante foi agitada ao refluxo durante 18 horas, resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila (75 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 75 mL), e a camada orgânica combinada foi seca- da sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com diclorometa- no/metanol/trietil amina (9/1/0,1) para fornecer o composto título como óleo viscoso marrom em 29% de produção (0,06 g): MS (ES+) m/z 449,2 (M + 1). EXEMPLO 60
Síntese_de 1-(5-(4-benzil-1/-/-imidazol-2-il)-4-metiltiofen-2-il)-3-(4-
fluorobenzil)imidazolidin-2-ona A uma solução agitada de cloreto de oxalila (0,05 mL, 0,62 mmol) em diclorometano (1 mL) a -78 eC sob atmosfera de nitrogênio foi adi- cionado gota a gota /V,A/-dimetilsulfóxido (0,06 mL, 0,83 mmol). Após 10 mi- nutos, 1 -(5-(4-benzil-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-4-metiltiofen-2-il)-3-(4- 5 fluorobenzil)imidazolidin-2-ona (0,06 g, 0,14 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78 sC du- rante 40 minutos, em seguida trietilamina (0,23 mL, 1,66 mmol) foi adiciona- da, e o banho de resfriamento foi removido. Após agitada durante 1 hora, a mistura reacional foi dividida entre água (25 mL) e diclorometano (50 mL). A 10 camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL), e a camada orgâni- ca combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de permuta de íon, eluído seqüencialmente com metanol, 2,0 M de amônia em solução de metanol, e também purificado por cromatografia de camada fina preparativa, eluído com 15 diclorometano/metanol/trietilamina (95/5/0,5) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro em 9% de produção (0,01 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,34-7,21 (m, 8H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 2,42 (s, 3H); MS (ES+) m/z447,2 (M + 1).
20 EXEMPLO 61
Síntese de 2-(3-(Y5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila
À solução de 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila (0,35 g, 1,37 mmol) e (5-(difluorometil)furan-2-il)metanol (0,20 g, 1,37 mmol) em tetraidrofurano anidroso (10 mL) foi adicionada gota a gota tributilfosfina (0,51 mL, 2,06 mmol) a ODC. A mistura reacional foi agitada a OD C durante 10 minutos e seguida pela adição de 1,1'-azobis(/V,/V- dimetilformamida) (0,35 g, 2,06 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, saciada com solução de cloreto de 5 amônio aquosa saturada e extraída com acetato de etila (4x 20 mL). As so- luções orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro- so, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna, eluído com acetato de etila/hexano (1/4) para fornecer o composto título como um sólido branco em 53% de produção (0,25 g): 1H 10 NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,60-6,50 (m, 1H), 6,52 (t, JH-f = 54,2 Hz, 1H),
(M + 1).
EXEMPLO 62
15 Síntese de 2-( 1 -(2-(4-fluorofenilamino)etil)-5-oxo-1 H-1.2.4-triazol-4(5/-/)-il)- /V,4-dimetil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida (0,10 g, 0,40 mmol) em tetraidrofurano anidroso (10 mL) foi tratada com hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,02 g, 0,47 mmol) em temperatura ambiente durante 30 minutos, seguida pela adição de iodometano (0,015 mL, 0,24 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, saciada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluído com acetato de etila para fornecer o composto título como um sólido branco em 25% de produção (0,03 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,60-8,49 (m, 2H),
6,37-6,29 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,60-3,49 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,27 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 386,3
Uma solução de 2-(1-(2-(4-fluorofenilamino)etil)-5-oxo-1 /-/-1,2,4-
8,24 (s, 1H), 7,69-7,59 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 6,91-6,77 (m, 2H), 6,59- 6,49 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 3,99-3,87 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 2Η), 2,98 (s, 3Η), 2,39 (s, 3H); MS (ES+) m/z468,18 (Μ + 1).
EXEMPLO 63
Avaliação da Atividade de Inibição de EstearoiI-CoA Dessaturase de um Composto Teste Utilizando Microssomos de Fígado de Camundonao 5 A identificação de compostos da invenção como inibidores de
SCD foi facilmente realizado utilizando o procedimento de ensaio microssô- mico de SCD descrito em Shanklin J. e Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514.
Preparação de Microssomos de Fígado de Camundonqo: '
10 Camundongos outbread ICR machos, em uma dieta de carboi-
drato elevado, baixo teor de gordura, sob leve anestesia de halotano (15% em óleo mineral) são sacrificados por exsanguinação durantes os períodos de atividade de enzima elevada. Os fígados são imediatamente enxaguados com solução de NaCI a 0,9% fria, pesados e picados com tesouras. Todos 15 os procedimentos são realizados a 4°C, a menos que de outro modo especi- ficado. Os fígados são homogeneizados em uma solução (1/3 peso/volume) contendo 0,25 M de sacarose, 62 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,0), 0,15 M de KCI1 15 mM de /V-acetilcisteína, 5 mM de MgCI2, e 0,1 mM de EDTA utilizando 4 cérebros de acidente vascular de um homogeneizados 20 de tecido Potter-Elvehjem. O homogeneizado é centrifugado a 10.400 x g durante 20 minutos para eliminar mitocôndria e resíduos celulares. O sobre- nadante é filtrado através de uma gase grosseira de algodão de 3 camadas e centrifugado a 105.000 x g durante 60 minutos. A pélete microssômica é suavemente ressuspensa na mesma solução de homogeneização com um 25 pequeno homogeneizador de vidro/teflon pequeno e armazenada a -70 0C. A ausência de contaminação mitocondrial é enzimaticamente avaliada. A con- centração de proteína é medida utilizando albumina de soro bovino como o padrão.
Incubação de Microssomos de Fígado de Camundonqo com os Compostos
Teste:
A atividade de dessaturase é medida como a liberação de 3H2O de [9,10-3HJestearoiI-CoA. As reações por condições de ponto de ensaio são como segue: 2 μΙ_ de 1,5 mM de estearoil-CoA, 0,25 μΙ_ de 1 mCi/mL 3H ste- aroil CoA, 10 μί de 20 mM de NADH, 36,75 μΙ_ de 0,1 M de tampão de PK (K2HPO4ZNaH2PO4, pH 7.2). O composto teste ou solução de controle é adi- cionado em um volume de 1 μΙ_. As reações são iniciadas adicionando-se 50 5 μΐ_ de microssomos (1,25 mg/mL). As placas são misturadas e após 15 mi- nutos de incubação em um bloco de aquecimento (25 °C), as reações são interrompidas pela adição de 10 μί de PCA a 60%. Uma alíquota de 100 μΙ_ é em seguida transferida para uma placa filtrante pretratada com carvão ve- getal e a placa centrifugada a 4000 rpm durante 1 minuto. O fluxo completo 10 contendo o 3H2O liberado pela reação de dessaturação de SCD1 é adiciona- do ao fluido de cintilação e a radioatividade medida em uma Packard Top- Count. Os dados são analisados para identificar a IC50 para os compostos testes e compostos de referência.
Os compostos da invenção representativos mostraram atividade 15 como inibidores de SCD quando testados neste ensaio. A atividade foi defi- nida em termos de % atividade de enzima de SCD mantendo a concentração desejada do composto teste ou como a concentração IC50· A IC50 (afinidade) dos compostos exemplo para a estearoil-CoA dessaturase é compreendida entre cerca de 20 mM e 0,0001 GM ou entre cerca de 5 GM e 0,0001 GM ou 20 entre cerca de 1 GM e 0,0001 GM.
A seguinte Tabela fornece dados que exemplificam os compos- tos representativos e seus dados IC50 (GM) microssômicos.
Dados de Atividade Exemplo
Exemplo Nome do Composto IC50 Microssômico (μΜ) 9.39 2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil- 0,124 A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida 26.1 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin- 0,039 1 -il)-/V-(piridin-3-ilmetil)-4- (trifluorometil)tiazol-5-carboxamida 55.8 A/-(2,3-diidro-1H-inden-2-il)-5-(3-(4- 0,027 fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3- metiltiofeno-2-carboxamida Exemplo Nome do Composto IC50 Microssômico (μΜ) 32.8 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2- 0,267 ilmetil)imidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida 60 1 -(5-(4-benzil-1 /7-imidazol-2-il)-4- 0,428 metiltiofen-2-il)-3-(4- fluorobenzil)imidazolidin-2-ona 38.1 1 -(5-(isoxazol-5-il)-4-metiltiazol-2-il)-3- 1,243 (4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-2- ona 44 1 -(4-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- 0,152 il)tiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona 23.6 /V-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro- 0,495 2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxamida 19.10 2-(1-(2-(4-clorofenilamino)-2-oxoetil)-5- 0,577 oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5A/)-il)-4-metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida 27.3 /V-benzil-2-(3-benzil-2- 0,025 iminoimi'dazolidÍn-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida 17.3 4-metil-2-(2-oxo-3-(4- 0,012 (trifluorometil)benzil)-2,3-diidro-1 W- imidazol-1 -il)-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida 23.2 4-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol- 0,061 2-il)-2-oxoimidazolidin-1 - il)metil)benzoato de etila 45 1-(5-bromo-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- 0,459 (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona Aqueles versados na técnica são cientes de uma variedade de
modificações a este ensaio que podem ser úteis para medir a inibição de atividade de estearoil-CoA dessaturase em mícrossomos ou em células por compostos teste.
Todas as patentes dos Estados Unidos, publicações de pedido
de patente dos Estados Unidos, pedidos de patente dos Estados Unidos, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeiros e pedidos de não- patente referidos nesta especificação e/ou listados na Application Data She- et são incorporados aqui por referência, em sua totalidade.
A partir dos anteriores será apreciado que, embora modalidades específicas da invenção tenham sido descritas aqui para os propósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem afastar-se do espírito e escopo da invenção. Consequentemente, a invenção não está limitada, ex- ceto como pelas reivindicações anexas.

Claims (21)

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 296</formula> em que: X é N ou CH; Y é NH, O, S ou N-CH3; Qé <formula>formula see original document page 296</formula> W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -R8-C(O)N(Re)-, -R8- OC(O)N(Re)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -O-, -S-, -N(Re)-, -S(O)t-, - N(Re)S(O),-, -S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -R8-C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, - N(Re)C(=N(Rea))N(R6)-, -N(Re)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, ou uma liga- ção direta; V é selecionado de -C(O)N(Re)-, -S(O)t-, -S(O)2N(Re)-, -C(O)-, - R8-C(O)O-, -C(=N(Rea))N(R6)-, ou uma ligação direta; né1,2, or3; p é 0, 1, 2, a 2n; t é 1 ou 2; R1 é selecionado do grupo que consiste em halo, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis em que os aneis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, haloalquila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la ou heteroarilalquila; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis onde os aneis são independentemente selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, haloalquila, haloalko- xil, ciano, ou-N(R6)2; R4 e R4a são independentemente selecionado do grupo que con- siste em hidrogênio, alquila, haloalquila, hydroxil, hidroxialquila, alcóxi, ciclo- alquilalquila ou aralquila; ou R4 e R4a estão juntos para formar um grupo oxo (=0) ou uma cicloalquila; R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, cicloal- quila, heteroarila, heterociclila, hidroxialquila, alcóxi, cicloalquilalquila, aral- quila, -N(R6)C(O)R21 -C(O)N(R6)R2, -OC(O)N(R6)R2, -N(R6)C(O)OR2, - N(R6)C(O)N(R6)R2, -OR2, -SR2-, -N(R6)R2, -S(O)tR2, -N(R6)S(O)2R2, - S(O)2N(R6)R2, -OS(O)2N(R6)R2, -C(O)R2 -OC(O) R2, -C(O)OR2, - N(R6)C(=N(R6a))N(R6)R2, -N(R6)C(=S)N(R6)R2, -N(R6)((R6a)N=)CR2, ou - C(=N(R6a))N(R6)R2; cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em hidrogênio, alquila, hidroxialquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heterociclila ou aralquila; cada R6a é independentemente selecionado do grupo que con- siste em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila, ou ciano; cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em hidrogênio, alquila, trifluorometila, arila, cicloalquila, heteroarila, hete- rociclila, hidroxialquila, cicloalquilalquila ou aralquila; e cada R8 é independentemente uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alque- nileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alqueni- Ieno linear ou ramificada opcionalmente substituída; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes, uma composição farmacêutica des- tes ou um pró-fármaco destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é representado pela Fórmula (II): <formula>formula see original document page 298</formula> em que: V é selecionado de arila ou uma ligação direta; W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -R8-C(O)N(Re)-, -C(O)O- ou uma ligação direta; X é N ou CH; YéS; R1 é selecionado do grupo que consiste em halo, hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila, e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em arila, aralquila, hete- roarila e heteroarilalquila; R6 é hidrogênio ou Ci-4alquila; e R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramifi- cada opcionalmente substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é representado pela Fórmula (II): <formula>formula see original document page 298</formula> em que : V é selecionado de arila ou uma ligação direta; W é selecionado de-N(R6)C(O)-, ou-C(O)O-; X é N ou CH; Y é S; R1 é selecionado do grupo que consiste em aralquila, e heteroa- rilalquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em arila e aralquila; e R6 é hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que : Y é uma ligação direta; W é -N(R6)C(O)-; XéNouCH; Y é S; R1 é selecionado de aralquila ou heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em arila e aralquila; e R6 é hidrogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é representado pela Fórmula (III): <formula>formula see original document page 299</formula> em que : V é selecionado de arila ou uma ligação direta; W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -R8-C(O)N(Re)-, -C(O)O- ou uma ligação direta; XéNouCH; Y é S; R1 é selecionado do grupo que consiste em halo, hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila, e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em arila, aralquila, hete- roarila e heteroarilalquila; R6 é hidrogênio ou Ci-4alquila; e R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramifi- cada opcionalmente substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é representado pela Fórmula (III): <formula>formula see original document page 300</formula> em que : V é selecionado de arila ou uma ligação direta; W é selecionado de -N(R6)C(O)-, ou -C(O)O-; X é N ou CH; YéS; R1 é selecionado do grupo que consiste em aralquila, e heteroa- rilalquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em arila e aralquila; e R6 é hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é selecionado do grupo que consiste em: /V-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-5-metóxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; A/-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; /V-benzil-2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida; A/-benzil-2-(3-(4-fluorofenil)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; /V-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(3-fluorobenzil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-/\/-(4-fluorobenzil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-A/-(2-fluorobenzil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-A/-(2,5-difluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(3,5-difluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(2,4-difluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(3,4-difluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-A/-(3-clorobenzil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida; /V-benzil-2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; (fí)-/V-benzil-2-(4-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(piridin-2- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/\/-(piridin-4- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(4-fluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida; /V-benzil-2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-yV-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; A/'benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxamida; 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/\/-(4-fluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)-/\/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin- .1 -il)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; A/-(4-fluorobenzil)-2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; A/-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol- 5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-((5-metilfuran-2- il)metil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -il )-N- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; , A/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-(difluorometoxi)benzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 3-metil-5-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)-A/- (piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 5-(3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/\/-(pirÍdin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 5-(3-(ciclopropilmeíil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2- carboxílico acid 5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/\/-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 3-metil-5-(2-oxo-3-fenetilimidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; /V-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; /V-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1 /-/-imidazol-1 -il)- 4-metiltiazol-5-carboxamida; A/-benzil-2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il)- .4-metiltiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5 H)- il)-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida2-(3-((5-isopropilfuran-2-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/\/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin1-il)-/\/-(piridin-3- ilmeíil)tiazol-5-carboxamida; /V-((5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida;2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; N-benzil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida;4-metil2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;2-(3-(4-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; /V-benzil-2-(3-(4-cianobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol5-carboxamida; A/-(ciclopropilmetil)-4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; 2-(1 -(4-Fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-/\/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; (fl)-A/-(2-hidróxi-2-feniletil)-4-metÍI-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; A/-etil-4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxamida; /V-(2-ciclopropiletil)-4-metil-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; 4-metil2-(2-oxo3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1 -il)-A/- feniltiazol-5-carboxamida;2-(3-(cicloexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-(pin'din-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; .2-(3-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)-/V- (2-(piridin-3-il)etil)tiazol-5-carboxamida;4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)benzil)imidazolidin-1-il)-/\/- fenetiltiazol-5-carboxamida; 2-(1 -(4-(Difluorometoxi)benzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4- metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(1 -(Ciclopropilmetil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metil-/\/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-meíil-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1 /-/-ímidazol-1 -il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;4-metil-2-(2-oxo-3-propilimidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopentifmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; N-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(2-(trifluorometil)benzil)imidazolidin- 1-il)tiazol-5-carboxamida; N-benzil-2-(5-benzil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-4-metil- 1,3-tiazol-5-carboxamida; 2-(3-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol- 5-carboxamida;2-(5-hidróxi-2-oxo-3-(4-(trifluorometil)benzil)imidazolidin-1-il)-4- metil-/\/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; /V-benzil-2-(3-benzil-2-iminoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida'3-metil-5-(2-oxo-3-(2-phenoxyeíil)imidazolidin-1-il)-/\/-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-pentilimidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; .4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bénzil)-2,3-diidro-1H- imÍdazol-1-il)-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 3-metil-5-(2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)imidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 5-(3-(4-carbamoilbenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-A/-(piridin- 3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; ácido 4-((3-(4-metil-5-(piridin-3-ilmetilcarbamoil)tiofen-2-il)-2- oxoimidazolidin-1 -il)metil)benzóico; 5-(3-(2-hidróxi-2-feniletil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 2-(5-benzil-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-4-metil-A/-(piridin- 3-ilmetil)-1,3-tiazol-5-carboxamida; 2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida; 4-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 - il)metil)benzoato de etila; 5-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazo\-4(5H)-\\)-3-me\\\-N- (piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 4-Metil-2-(5-oxo-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)- N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 5-(1 -benzil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-3-metil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 5-(1 -(2-ciclopropiletil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-3-metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; N-benzil-2-(3-(3-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metiltiazol- 5-carboxamida; 3-metil-5-(5-oxo-1 -(4-(trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)- il)-/VYpiridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 2-(3-benzil-2-iminoimidazolidin-1 -il)-/V-(4-fluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida; 5-(3-(4-aminobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-rnetil-/V-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; .2-(3-(4-fluorofenetil)-5-hidróxi-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-benzil-2-iminoimidazolidin-1 -il)-/V-(3,4-difluorobenzil)-4- metiltiazol-5-carboxamida; 3-metil-5-(1 -(4-(metilsulfonil)benzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5 H)- il)-/V-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; /V-((1/-/-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-(tiofen-2- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 2-(3-(4-fluorofenetil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H- imidazo!-1 -il)-4-metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; /V-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-((5-(trifluorometil)furan-2- il)metil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; A/-benzil-4-metil-2-(3-((5-metil-1 -fenil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)- 2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; /\/-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-((tetraidro-2/-/-piran-2- il)metil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; 2-(1 -(2-(4-Fluorofenóxi)etil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4- metil-/V-(pirídin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-Metil-2-(5-oxo-1 -((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-1,2,4- triazol-4(5A/)-il)-/\/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(2-(1/7-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-A/-benzil-4- metiltiazol-5-carboxamida; A/-benzil-2-(3-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-2-il)metil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida; 3-((3-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)metil)benzoato de metila; 2-(3-((5-clorobenzo[/?]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; .2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3-ilmetil)-4- (trifluorometil)tiazol-5-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/V-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((3- metiltiofen-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida; A/-(2,3-diidro-1 /-/-inden-2-il)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida; A/-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida; 2-(1 -(2-Hidroxietil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metil-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-Metil-2-(5-oxo-1 H-1,2,4-triazol4(5H)-il)-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; /V-(benzo[cdtiazol-2-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida; /V-(benzo[dl[1,3]dioxol-5-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida; A/-(benzo[c/]oxazol-2-ilmetil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida; /V-((1H-indol-2-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1- il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida;5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/V-((1-metil-1/-/-pirrol-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;2-(1 -(2-(4-Clorofenilamino)-2-oxoetil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-meíil-A/-(piridin3-ilmeíil)tiazol-5-carboxamida;2-(4-(4-Metil-5-(piridin-3-ilmetilcarbamoii)tiazol-2-il)-5-oxo-4,5- diidro-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)etila 4-fluorobenzilcarbamato; 2-(3-(isoquinolin1-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/\/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(quinolin8-ilmetil)imidazoiidin1-il)-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; .4-metil-2-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 5-((5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2- carboxamido)metil)furan-2-carboxilato de etila; N-((6-cloropiridin-3-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida; A/-((1H-pirazol-3-ii)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin- 1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((5- metilfuran-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/\/-((4- metiltiofen-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-(tiazol-2- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;2-(1-(2-(4-Fluorofenilamino)etil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5A/)-il)- 4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; /V-((1,5-dimetil-1/-/-pirrol-2-il)metil)-5-(3-(4-fluorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno*2-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-((5-feniloxazol-4-il)metil)imidazolidin-1-il)-/V- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin*1-il)-3-metil-/\/-((5- metiltiofen-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((1 -metil- 1 H-imidazol-5-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/\/-((1-metil- 1/-/-imidazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/\/-((5- metilpirazin-2-il)metil)tiofeno-2'Carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-/\/-((2- metiltiazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida; 2-(3-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; .2-(3-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-2-oxoimidazolÍdin-1 -il)-4- metil-A/-(piridin-3*ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-3-metil-/V-((1 -metil- 1H-pirazol-4-il)metiÍ)tiofeno-2-carboxamida; /V-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(3-(4-flüorobenzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida; 5-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metil-A/-(oxazol-2- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)imidazolidin-1-il)-/V-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-((3-(5-(benzilGarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 - il)metil)benzoato de metila; N-benzil-4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil)imidazolidin-1 - il)tiazo!-5-carboxamida; 4-metil-/V-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2-(2-oxo-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-1 -il)tÍazol-5-carboxamida; 2-(3-(cÍClopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-((5- metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 2-(1 -(2-(4-Fluorobenzilamino)etil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)- il)-4-metil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(1-(2-(4-Fluorofenilamino)etil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)- A/,4-dimetil-/V-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 1-(5-(4-benzil-1/-/-imidazol-2-il)-4‘metiltiofen-2-il)-3-(4- fluorobenzil)imidazolidin-2-ona; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-((5- metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-(oxazol-2- ilmetil)tiazol*5-carboxamida; 1-(5-bromo-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona; .1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-if)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona;2-(3-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; /\/-(4-fluorofenil)-4-((3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolídin-1 - il)metil)benzamida;1 -(4-metil-5-(1 /-/-pirazol-3-il)tiazol-2-il)-3-(4- (írifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona;1 -(5-(isoxazol-5-il)-4-metiltiazol2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona;2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-((2- metiltiazol-5-il)metil)tiazol-5-carboxamida;5-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-3-metil-/V- ((5-metilpirazin-2-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;2-(3-(4-fluorobenzil)-2-óxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-A/-((1 -metil-1 /7-pirazol4-il)metil)tiazol5-carboxamida;5-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metil-/\/- (oxazol-2-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida;5-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-3-metil-A/- ((1-metil-1/-/-pirazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida; 1 -(4-metil-5-(5-metil-1 H-pirazol3-il)tiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona; 5-(1-(4-fluorobenzil)-5-oxo-1Yy-1,2,4-triazol-4(5A/)-il)-3-metil-A/- ((2-metiltiazol-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida;1 -(4-metil-5-(3-metilisoxazol5-il)tiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona; 4-Metil-2-(1 -((2-metiltiazol4-il)metil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol- 4(5H)-il)-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;2-(1 -((3,5-Dimetilisoxazol4-il)metil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/^- il)-4-metil-A/-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida; . 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-A/-(pirimidin-2- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; N/-(( 1 /-/-pirazol-3-il)metil)-2-(1 -(4-fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4- triazol-4(5/-0-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida;2-(1 -(4-Fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metil-/V- (oxazol-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;2-(1 -(4-Fluorobenzil)-5-oxo-1 /-/-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-A/- ((1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 4-((3-(5-acetil4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 - il)metil)benzoate de metila; 2-(1 -(4-Fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-/V- ((2-metiltiazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida;2-(1 -(4-Fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-/V- (tiazol-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;2-(1 -(4-Fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4-metil-A/- (oxazol-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(1 -(4-Fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-/V- ((1 -metil-1 W-imidazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 2-(1 -(4-Fluorobenzil)-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-4(5/-/)-il)-4-metil-A/- ((5-metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida;2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin1-il)-4-metil-/\/-(pirazin-2- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;1-(5-(hidroximetil)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona;2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin1-il)-4-metil-A/-(piridazin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;1-(4-metil-5-(oxazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin1-il)-4-metil-A/-(pirimidin-2- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; A/-benzil-2-(3-(2-(4-fluorobenzilamino)-2-oxoetil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida; . 1-(4-metil-5-(1 AY-pirazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4-(piperidina-1- carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona;1 -(4-metil-5-(3-metil-1 H-pirazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4-(piperidina-1 - carbonil)benzil)imidazolidin-2-ona;1 -(4-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)benzil)imidazolidin-2-ona; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-/\/,4-dimetiltiazol-5- carboxamida; /V-benzil-2-(3-(4-fluorobenzoil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobenzÍI)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-/V-(piridin-2- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-metil5-(5-metil1/-/-pirazol3-il)tiazol-2- il)imidazolidin-2-ona;2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/\/-(piridin-4- ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxotetraidropirimidin-1(2H)-il)-4-rnetil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxotetraidropirimidin-1(2H)-il)-4"metil-A/- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; e 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-metil-/\/-(piridin-2- ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
8. Composição farmacêutica, compreendendo: o composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Método de inibir atividade de estearoil-CoA dessaturase (hsCD) humana compreendendo contatando uma fonte de hSCD com Com- posto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 312</formula> em que: X é N ou CH; Y é NH, O, S ou N-CH3; <formula>formula see original document page 313</formula> W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -R8-C(O)N(Re)-, -R8- OC(O)N(Re)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -O-, -S-, -N(R6)-, -S(O)t-, - N(Re)S(O)t-, -S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -R8-C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, - N(Re)C(=N(Rea))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, ou uma liga- ção direta; V é selecionado de -C(O)N(Re)-, -S(O)t-, -S(O)2N(Re)-, -C(O)-, - R8-C(O)O-,-C(=N(Rea))N(R6)-, ou uma ligação direta; né1,2, or3; p é 0, 1, 2, a 2n; t é 1 ou 2; R1 é selecionado do grupo que consiste em halo, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou R1 é uma estrutura de múltiplos aneis que tem 2 a 4 anéis onde os aneis são independentemente selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, haloalquila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la ou heteroarilalquila; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis onde os aneis são independentemente selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, haloalquila, haloalko- xil, ciano, ou -N(R6)2; R4 e R4a são independentemente selecionado do grupo que con- siste em hidrogênio, alquila, haloalquila, hydroxil, hidroxialquila, alcóxi, ciclo- alquilalquila ou aralquila; ou R4 e R4a estão juntos para formar um grupo oxo (=0) ou uma cicloalquila; R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, cicloal- quila, heteroarila, heterociclila, hidroxialquila, alcóxi, cicloalquilalquila, aral- quila, -N(R6)C(O)R2, -C(O)N(R6)R2, -OC(O)N(R6)R2, -N(R6)C(O)OR2, - N(R6)C(O)N(R6)R2, -OR2, -SR2-, -N(R6)R2, -S(O)tR2, -N(R6)S(O)2R2, - S(O)2N(R6)R2, -OS(O)2N(R6)R2, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, - N(R6)C(=N(R6a))N(R6)R2, -N(R6)C(=S)N(R6)R2, -N(R6)((R6a)N=)CR2, ou - C(=N(R6a))N(R6)R2; cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em hidrogênio, alquila, hidroxialquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heterociclila ou aralquila; cada R6a é independentemente selecionado do grupo que con- siste em hidrogênio, alquila e cicloalquilalquila, ou ciano; cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em hidrogênio, alquila, trifluorometila, arila, cicloalquila, heteroarila, hete- rociclila, hidroxialquila, cicloalquilalquila ou aralquila; e cada R8 é independentemente uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alque- nileno linear ou ramificada opcionalmente substituídaou uma cadeia alqueni- Ieno linear ou ramificada opcionalmente substituída; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes, uma composição farmacêutica des- tes ou um pró-fármaco destes.
10. Método de tratar uma doença ou condição mediada por es- tearoil-CoA dessaturase (SCD) em um mamífero, compreendendo: administrar ao mamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto de Fórmula (I) de acordo com a rei- vindicação 1.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doença 5 ou condição é síndrome metabólica, Síndrome X, diabetes, resistência à in- sulina, tolerância à glicose diminuída, diabetes melito não insuliriodependen- te, Diabetes tipo II, Diabetes tipo I, complicações diabéticas, distúrbios de peso corporal, perda de peso, índice de massa corporal ou doenças relacio- nadas com leptina.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a síndro- me metabólica é dislipidemia, obesidade, resistência à insulina, hipertensão, microalbuminemia, hiperuricemia, e hipercoagulabilidade.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o distúr- bio de peso corporal é obesidade, sobrepeso, cachexia e anorexia.
14. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doença ou condição é um distúrbio de pele.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o distúr- bio de pele é eczema, acne, psoríase, ou formação ou prevenção de cicatriz de quelóide.
16. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindica- ção 1, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de in- sulina, derivado de insulina ou mimético; secretagogo de insulina; Iigante de recepor de sulfonilureia insulinotrópico; Iigante de PPAR; sensibilizante de insulina; biguanida; inibidores de alfa-glucosidase; GLP-1, análogo de GLP-1 ou mimético; inibidor de DPPIV; inibidor de HMG-CoA redutase; inibidor de esqualeno sintase; FXR or Iigante de LXR; colestiramina; fibratos; ácido ni- cotínico; ou aspirina.
17. Uso de composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindica- ção 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamen- to de um distúrbio ou doença em um paciente mediada pela inibição de es- tearoil-CoA dessaturase.
18. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, paa uso como um medicamento.
19. Use de composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindica- ção 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamen- to de um distúrbio ou doença em um paciente mediada pela inibição de es- tearoil-CoA dessaturase.
20. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 8, para uso como um medicamento.
21. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 10, 16 ou 20 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um paciente mediada pela inibi- ção de estearoil-CoA dessaturase.
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