EA017252B1

EA017252B1 - Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ

Info

Publication number: EA017252B1
Application number: EA201000366A
Authority: EA
Inventors: Томас Х. Марсилдже; Вэньшу Лю; Бэй Чэнь; Сяосюй Хе; Бадри Бурсалая; Кристиан Чо-Хуа Ли; Натанаэл С. Грей
Original assignee: Айрм Ллк
Priority date: 2007-08-28
Filing date: 2008-08-27
Publication date: 2012-11-30
Also published as: WO2009032668A3; US8440681B2; KR101174201B1; AU2008296545A1; EP2190826A2; BRPI0815979A2; EA201000366A1; AU2008296545B2; US20100298295A1; WO2009032668A2; CA2696824A1; MX2010002336A; JP2010538004A; KR20100050557A

Abstract

В изобретении предлагаются новые производные пиримидина формулы (1)и их фармацевтические композиции, а также способы применения указанных соединений. Например, производные пиримидина по настоящему изобретению можно использовать для лечения, снижения интенсивности симптомов или профилактики состояния, чувствительного к ингибированию инсулиноподобного фактора роста (IGF-1R) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Description

В настоящем изобретении предлагаются ингибиторы протеинкиназы, более подробно новые производные пиримидина и фармацевтические композиции на их основе, а также их применение в качестве фармацевтических средств.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Сигналы инсулиноподобного фактора роста (ΙΟΡ-1) в значительной степени принимают участие в развитии рака, при этом основным фактором является рецептор ЮР-1(1ОР-1В). Рецептор ЮК-1К играет важную роль при трансформации опухолей и выживании злокачественных клеток, но только частично участвует в процессе роста нормальных клеток. Использование рецетора ЮР-1К в качестве мишени является перспективным при лечении рака (см. статью Ьаг88оп и др., Вг. 1. Сапсег, т. 92, стр. 2097-2101 (2005)).

Киназа анапластической лимфомы (АЬК), которая является членом подсемейства инсулиновых рецепторов семейства рецепторных тирозинкиназ, принимает участие в онкогенезе опухолей кроветворных и некроветворных тканей. Установлена аномальная экспрессия полноразмерных рецепторов АЬК в нейробластомах и глиобластомах, а гибридные белки АЬК выявлены в анапластической крупноклеточной лимфоме. Исследование гибридных белков АЬК может способствовать разработке новых способов лечения пациентов с АЬК-положительными злокачественными заболеваниями (см. статью Рийотй и др., Се11. Мо1. Ьйе 8с1., т. 61, стр. 2939-2953 (2004)).

В связи с накоплением данных о взаимосвязи заболеваний с ЮР-1К и АЬК существует необходимость в разработке соединений, пригодных для лечения и профилактики заболевания, чуствительного к ингибированию ЮР-1К и АЬК.

Описание вариантов осуществления настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые производные пиримидина и фармацевтические композиции на их основе, а также их применение в качестве фармацевтических средств.

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (1)

или их фармацевтически приемлемые соли, где К.¹'¹ обозначает галоген, С1-С₆алкил, или галогензамещенный С1-С₆алкил; К^1Ь обозначает Н;

К² обозначает С₆-С1₀карбоциклическое или 5-10-членное гетероарильное или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, каждый из ΝΚΚ⁸;

К³

К⁴

К⁵ которых необязательно замещен 1-2 С,-С₆алкилом, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О_0-,-(СК₂)_ч-К⁸ или -Ь-С(О)обозначает Н или СО(К⁷), где К⁷ обозначает С,-С₆алкил;

обозначает Н;

и К⁶ независимо обозначают С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или К⁵ и К⁶ независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОК⁸, О(СК2)_Р-ОК⁸, -Ь-МК(К⁸), -Ь№(СК2)рОК⁸, -Ь-МК-(СК2)Ч-С(О)К⁹, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О0-1-(СК2)ч-К⁸, -Ь-С(О)-МКК⁸, -Ь-С(О)-ЫК-(СК2)рΝΒΒ⁸, -1.-С(О)\К(СК;). ОК⁸, -Ь-С(О)-(СК2)Ч-МК-С(О)-К⁹, -1,-С(О)\К(СК Д 8К⁸, -1.-С(О)\К(ЫО8(О)· К⁹, -Ь-8(О)2К⁹, -1.-8( О УМЫ⁸, -1 .-8(О);\К(СК4 МЩИ⁸),-! .-8(О);\К(СК;). ОК⁸, в другом варианте, 2 соседние группы К⁵ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 9-14-членное кольцо;

К⁸ и К⁹ независимо обозначают (№₂)₄Υ или С1-С₆алкил, С1-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С₂С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или К⁸ обозначает Н, каждый К обозначает Н или С1-С6алкил;

Υ обозначает С₃-С1₂карбоциклическое кольцо, С₆-С_!0арил или 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Υ необязательно замещен 1-3 С1-С₆алкилом;

Ь обозначает (СК₂)_!-4или связь;

т равно 2-4;

Р равно 1-4, и п и с.| независимо равны 0-4.

- 1 017252

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (2А) или (2В)

где один из К⁵³, В^5Ь и В^5с обозначает Н, а другие из указанных радикалов и В⁶ независимо обозначают С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или В^5а, В^5Ь, В^5с и В⁶ независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОВ⁸, О(СВ2)_Р-ОВ⁸, -Ь-ЫВ(В⁸), -Ь-ЫВ(СВ2)рОВ⁸, -Ь-ЫВ-ЬС(О)В⁹, -Ь-Υ, -Ь-С(О)Оо-1-(СВ2)ч-В⁸, -Ь-С(О)-ЫВВ⁸, -Ь-С(О)-ЫВ-(СВ2)р-ЫВВ⁸, -Ь-С(О)ЫВ(СВ2)рОВ⁸, -ЬС(О)-(СВ2)Ч-ЫВ-С(О)-В⁹, -Ь-С(О)ЫВ(СВ2)р8В⁸, -Ь-С(О)ЫВ(СВ2)р8(О)1-2В⁹, -Ь-8(О)2В⁹, -1,-8(О);ЫШ⁸. -Ь8(О)2ЫВ(СВ2)рЫВ(В⁸), -Ь-8(О)2ЫВ(СВ₂)_рОВ⁸, где Ь обозначает (СВ₂)_1-4или связь;

В⁸ и В⁹ независимо обозначают (СВ₂)у или С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С₂С₆алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или В⁸ обозначает Н;

каждый В обозначает Н или С₁-С₆алкил;

Υ обозначает С₃-С₁₂карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил или 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Υ необязательно замещен 1-3 С₁-С₆алкилом, р равно 1-4, и

с.| равно 0-4.

В некоторых примерах В^5Ь в приведенной выше формуле (2А) или (2В) обозначает Н, а В^5а и В^5с независимо обозначают галоген, гидроксигруппу, С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, галогензамещенный С1С6алкил или галогензамещенную С1-С6алкоксигруппу, и В⁶ обозначает С1-С₆алкил, -Ь-ЫВ-Ь-С(О)В⁹, -ЬС(О)Оо-1-(СВ2)ч-В⁸, -1,-С(О)-ЫШ⁸. -Ь-8(О)2В⁹ или -1,-8(О);ЫШ⁸.

В предпочтительных примерах В^5с обозначает Н, и В^5а и В^5Ь независимо обозначают галоген, гидроксигруппу, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, галогензамещенный С₁-С₆алкил или галогензамещенную С₁-С₆алкоксигруппу. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (3А) или (3В)

где кольцо В обозначает С₃-С₇карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил, или 5-10-членное гетероарильное или 5-7-членное гетероциклическое кольцо. В приведенных выше формулах (1), (2А), (2В), (3А) и (3В) В² обозначает пиразолил, пирролил, тиофенил, пиримидинил, изоксазолил, пиридил, азепан-2онил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, индазолил, хинолинил или бицикло [2.2.1] гепт-5-енил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 С₁-С₆алкилом, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О_0-1-(СВ₂)_ч-В⁸ или -Ь-С(О)-ЫВВ⁸.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (4)

или их фармацевтически приемлемые соли, или его фармацевтически приемлемые соли; где В¹ обозначает галоген, С₁-С₆алкил или галогензамещенный С₁-С₆алкил;

В³ обозначает Н или СО(В⁷), где В⁷ обозначает С₁-С₆алкил;

В⁴ обозначает Н;

В⁵, В¹² и В¹³ независимо обозначают С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С₂С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидрокси5 12 13 8 8 группой, или В⁵, В¹² и В¹³ независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОВ⁸, О(СВ2)р-ОВ⁸, -Ь-ЫВ(В⁸), -Ь-ЫВ(СВ2)рОВ⁸, -Ь-ЫВ-Ь-С(О)В⁹, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О0-1-(СВ₂)_ч-В⁸, -Ь-С(О)-ЫВЯ⁸, -Ь-С(О)-ЫВ- 2 017252 (СНЛ-Х1Ш'. -Ь-С(О)МК(СК2)рОК⁸, -1.-С(ОнСН;).-\1кС(О)-Н. -к-С(О)\Н(СН;)ЛН'. -ЬС(О)МК(СК2)р8(О)1-2К⁹, -Ь-8(О)2К⁹, -1.-8(О)2\41% -к-8(О)2\Н(СН2)А'Н(Н'). -Ь-8(О)2МК(СК2)рОК⁸, где Ь обозначает (СК2)_1-4 или связь;

К⁸, КЛК. независимо обозначают (СК₂)_ЧУ или С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или К⁸ и К¹¹ независимо обозначают Н;

К¹⁰ обозначает ΝΚ(Κ⁸), ΝΚ^Κ2)ΡΝΚ(Κ⁸), МК(СК2)_рОК⁸, \4(С42)С(О)1К или К⁹, каждый К обозначает Н или С1-С₆алкил;

Υ обозначает С₃-С₁₂карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил или 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Υ необязательно замещен 1-3 С₁-С₆алкилом;

Ζ обозначает СО или 8(О)_1-2;

т равно 2-4;

р равно 1-4, и

с.| равен 0-4.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (4А)

где один из К^5а, К^5Ь и К^5с обозначает Н, а другие из указанных радикалов независимо обозначают С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или К^5а, К^5Ь и К^5с независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОК⁸, О(СК2)_р-ОК⁸, -ЬАК.(К.⁸). -Ь-МН(СК2)рОК⁸, -Ь^К-Ь-С(О)К⁹, -ΕΥ, -Ь-С(О)О0-1-(СК2)ч-К⁸, -Ь-С(О)-кКВ⁸, -Р-СЮРМАС 4./441% -Р-СЮАЩСК·) О1% -Ь-С(О)-(СК2)ЧР1К-С(О)-К⁹, -1.-/(())/4( С 4.-). 81% -Ь-С(О)МК(СК2)р8(О)1-2К⁹, -Ь^ОЦК⁹, -1.-8( О Р/41% -Ь8(О)2кК(СК₂)_ркК(К⁸), -Е-8(О)2МК(СК2)рОК⁸, где Ь обозначает (СК2)_1-4 или связь;

К⁸, К⁹ и К^и независимо обозначают (/Ρ2)ΊΥ или С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или К⁸ и К¹¹ независимо обозначают Н; каждый К обозначает Н или С1-С₆алкил;

Υ обозначает С₃-С₁₂карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил или 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Υ необязательно замещен 1-3 С₁-С₆алкилом; р равно 1-4, и с.| равен 0-4.

В некоторых примерах К^5Ь обозначает Н, и К^5а и К^5с независимо обозначают галоген, гидроксигруппу, С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, галогензамещенный С1-С6алкил, галогензамещенную С|-С6алкоксигруппу, -Е-С(О)АКК⁸ или -Ь-С(О)О0-1-(СК₂)_ч-К⁸; где Ь обозначает связь;

К⁸ обозначает (СА/,,Υ;

каждый с.| равен 0 и

Υ обозначает 5-7-членное гетероциклическое кольцо.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются способы ингибирования ЮР1К или АЬК, которые заключаются во введении в клетку, ткань или в организм млекопитающего терапевтически эффективного количества соединения формул (1), (2А), (2В), (3А), (3В), (4) или (4А) или их фармацевтически приемлемых солей, при этом обеспечивается ингибирование указанной киназы или лечение указанного состояния, опосредованного ЮР1К или АЬК.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение соединений формул (1), (2А), (2В), (3А), (3В), (4) или (4А) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, опосредованного ЮР-1К или АЬК, причем указанное состояние обозначает аутоиммунное заболевание, реакцию трансплантат против хозяина, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение соединений формул (1), (2А), (2В), (3А), (3В), (4) или (4А) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения клеточного пролиферативного нарушения, включая, но не ограничиваясь только ими, множественную миелому, нейробластому, синовиальную гепатоцеллюлярную саркому, саркому Юинга или солидную опухоль, выбранную из остеосаркомы, меланомы и опухоли молочной железы, почки, предстательной железы, колоректальной опухоли, опухоли щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, легких, матки или желудочно-кишечного тракта.

В описанных выше способах применения соединений по настоящему изобретению соединения формул (1), (2А), (2В), (3А), (3В), (4) или (4А) вводят в систему, включающую клетки или ткани, или субъекту-млекопитающему, такому как человек или животное.

- 3 017252

Определения

Термин алкил обозначает остаток или структурный элемент в составе других групп, например, галогензамещенный алкил или алкоксигруппу, с прямой или разветвленной цепью. Необязательно замещенные алкил, алкенил или алкинил, использованные в данном контексте, необязательно замещены галогенами (например, СТ₃), или один или более атомов углерода в их составе замещены или заменены гетероатомом, таким как ΝΚ, О или 8 (например, -ОСН₂СН₂О-, алкилтиолы, тиоалкоксигруппа, алкиламины и т.п.).

Термин арил обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода. Термин арилен обозначает двухвалентный радикал, образующийся из арильной группы. Например, арильные группы включают фенил, инденил, инданил, нафтил или 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, который необязательно замещен в орто-, мета- или пара-положении.

Значение термина гетероарил, использованного в данном контексте, аналогично значению термина арил, как описано выше, в котором один или более атомов в цикле обозначают гетероатом. Например, гетероарильные заместители, пригодные для применения в соединениях по настоящему изобретению, включают моноциклические или бициклические 5-10-членные гетероарилы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Примеры гетероарилов включают, не ограничиваясь только ими, пиридил, пиразинил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо [1,3] диоксол, имидазолил, бензимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, бензотриазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, пирролил, изохинолинил, пуринил, тиазолил, тетразинил, бензотиазолил, оксадиазолил, бензоксадиазолил и т. п.

Термин карбоциклическое кольцо, использованный в данном контексте, обозначает насыщенное или частично ненасыщенное, моноциклическое, конденсированное бициклическое или мостиковое полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода, которое необязательно замещено, например, группами =0. Примеры карбоциклических колец включают, не ограничиваясь только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон и т.п.

Значение термина гетероциклическое кольцо, использованного в данном контексте, аналогично значению термина карбоциклическое кольцо, как описано выше, один или более атомов углерода в составе которого являются гетероатомами. Например, гетероциклическим кольцом, пригодным для применения в соединениях по настоящему изобретению, является 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, или из их комбинаций, таких как -8(0) или 8(0)2-. Примеры гетероциклических колец включают, не ограничиваясь только ими, азетидинил, морфолиногруппу, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и т.п. Гетероциклические кольца, используемые в данном контексте, могут включать бициклические амины и бициклические диамины. Термин атом Н, использованный в данном контексте, в составе любых групп-заместителей (например, СН₂) включает все его пригодные изотопы, например Н, ²Н и ³Н.

Термины совместное введение или комбинированное введение или аналогичные термины, использованные в данном контексте, обозначают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту, а также обозначают курсы лечения, при которых агенты необязательно вводят одинаковым способом или одновременно.

Термин фармацевтическая комбинация, использованный в данном контексте, обозначает продукт, полученный после смешивания активных ингредиентов, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (1) и совместно вводимый агент, вводят пациенту одновременно в виде единой формы или единой дозы. Термин нефиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (1) и совместно вводимый агент, вводят пациенту в отдельности одновременно, поочередно или последовательно без ограничений времени введения, при этом указанный способ введения обеспечивает терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов в организме пациента. Последнее также относится к комбинированному лечению, например, к введению трех или более активных ингредиентов.

Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в клетке, ткани, органе, организме животного или человека, определяемую исследователем, ветеринаром, врачом или другим медицинским персоналом.

Термин введение субъекту соединения обозначает доставку соединения по настоящему изобретению и его пролекарства субъекту, нуждающемуся в указанном лечении.

Способы осуществления настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые производные пиримидина и фармацевтические композиции на их основе, а также способы применения указанных соединений.

- 4 017252

или их фармацевтически приемлемые соли, где В^1а обозначает галоген, С1-С₆алкил, или галогензамещенный С₁-С₆алкил; В¹¹’ обозначает Н;

В² обозначает С6-С1окарбоциклическое или 5-10-членное гетероарильное или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых необязательно замещен 1-2 С1-С6алкилом, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О0-1-(СВ2)ч-В⁸ или -Ь-С(О)ΝΒΒ⁸; В³ обозначает Н или СО(В⁷), где В⁷ обозначает С1-С₆алкил; В⁴ обозначает Н;

В⁵ и В⁶ независимо обозначают С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или В⁵ и В⁶ независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОВ⁸, О(СВ2)_Р-ОВ⁸, -Ε-ΝΒ(Β⁸), -Ь№(СВ2)рОВ⁸, -Ь-МВ-(СВ2)ч-С(О)В⁹, -Ь-У, -Ь-С(О)Оо-1-(СВ2)ч-В⁸, -Ь-С(О)-МВВ⁸, -Ь-С(О)-МВ-(СВ2)рΝΒΒ⁸, -Ь-С(ОЖ(СВ2)_РОВ⁸, -Ь-ЦОНСВЩ-МВ-С^-В⁹, -Ь-С(О)МВ(СВ2)Р8В⁸, -Ь-С(О)МВ(СВ2)_Р,8(О)1. ₂В⁹, -Ь-8(О)2В⁹, -Ь-8(О)НВВ⁸, -Ь-8(О)НВ(СВ2)_РМВ(В⁸),-Ь-8(О)₂МВ(СВ₂)_РОВ⁸, в другом варианте, 2 соседние группы В⁵ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 9-14-членное кольцо;

В⁸ и В⁹ независимо обозначают (СВ₂)_ЧУ или С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С₂С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или В⁸ обозначает Н, каждый В обозначает Н или С1-С6алкил;

Ь обозначает (СВ₂)_1-4 или связь;

т равно 2-4;

р равно 1-4, и η и μ независимо равны 0-4.

где один из В^5а, В^5Ь и В^5с обозначает Н, а другие из указанных радикалов и В⁶ независимо обозначают С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или В^5а, В^5Ь, В^5с и В⁶ независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОВ⁸, О(СВ2)_Р-ОВ⁸, -Ε-ΝΒ(Β⁸), -Ь-МВ(СВ2)РОВ⁸, -Ε-ΝΒ-ΕС(О)В⁹, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О0-1-(СВ2)ч-В⁸, -Ь-С(О)-МВВ⁸, -1.-С(О)А'В-(СВ +-ΝΕΕ⁸, -В-С‘(О)\'В(С‘В;1 ОВ⁸, -ЬС(О)-(СВ2)Ч-МВ-С(О)-В⁹, -В-С(О)\'В(СВ;). 8В⁸, -Ь-С(О)МВ(СВ2)р8(О)1-2В⁹, -Ь-8(О)2В⁹, -Ь-8(О)2МВВ⁸, -Ь8(О)2МВ(СВ₂)_РМВ(В⁸), -Ь-8(О)2МВ(СВ2)рОВ⁸, где Ь обозначает (Св2)_1-4 или связь;

В⁸ и В⁹ независимо обозначают (СВ₂), Υ или С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С₂С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или В обозначает Н;

каждый В обозначает Н или С1-С6алкил;

Υ обозначает С₃-С₁₂карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил или 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Υ необязательно замещен 1 -3 С₁-С₆алкилом, р равно 1-4, и μ равно 0-4.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (3А) или (3В)

- 5 017252

где кольцо В обозначает С5-С₇карбоциклическое кольцо, С₆-С1₀арил, или 5-10-членное гетероарильное или 5-7-членное гетероциклическое кольцо.

или их фармацевтически приемлемые соли, где Я¹ обозначает галоген, С1-С6алкил или галогензамещенный С1-С6алкил; Я³ обозначает Н или СО(Я⁷), где Я⁷ обозначает С1-С₆алкил; Я⁴ обозначает Н;

Я⁵, Я¹² и Я¹³ независимо обозначают С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С₂С₆алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидрокси51213 88 группой, или Я , Я и Я независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОЯ , О(СЯ₂)_Р-ОЯ , -Ь-ИЯ(Я⁸), -Ь-ИЯ(СЯ2)РОЯ⁸, -1,-\Я-1.-С(О)Я⁹, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О0-1-(СЯ₂)_ч-Я⁸, -Ь-С(О)-ПЯЯ⁸, -Ь-С(О)-ЫЯ(СЯ2)р-ПЯЯ⁸, -Ь-С(О)ЫЯ(СЯ2)рОЯ⁸, -1,-С(ОнСЯ;).-\Я-С(О)-Я. -Ь-С(О)ЫЯ(СЯ2)р8Я⁸, -Ь-С(О)ИЯ (СЯ₂)_р8(О)_1-2Я⁹, -Ь-8(О)2Я⁹, -Ь-8(О)2ЫЯЯ⁸, -Ь-8(О)2МЯ(СЯ2)рЫЯ(Я⁸), -Ь-8(О)2ИЯ(СЯ₂)_рОЯ⁸, где Ь обозначает (СЯ₂)_1-4 или связь;

Я⁸, Я⁹ и Я¹¹ независимо обозначают (ί’Κ.₂),γ или С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или Я⁸ и Я¹¹ независимо обозначают Н;

Я¹⁰ обозначает ИЯ(Я⁸), ИЯ(СЯ2)рИЯ(Я⁸), ИЯ(СЯ2)_рОЯ⁸, ИЯ(СЯ2)ЧС(О)Я⁸ или Я⁹, каждый Я обозначает Н или С1-С₆алкил;

Ζ обозначает СО или 8(О)_1-2;

т равно 2-4;

р равно 1-4, и

с.| равен 0-4.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (4А),

где один из Я^5а, Я^5Ь и Я^5с обозначает Н, а другие из указанных радикалов независимо обозначают С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или Я^5а, Я^5Ь и Я^5с независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОЯ⁸, О(СЯ2)р-ОЯ⁸, -Ь-№(Я⁸), -^-NЯ(СЯ2)РОЯ⁸, -^-NЯ-^-С(О)Я⁹, -ΕΥ, -Ь-С(О)О0-1-(СЯ2)ч-Я⁸, -Ь-С(О)-МЯЯ⁸, -1,-С(О)-\Я-(СЯА-МША -1,-С(О)\Я(СЯА ОЯ⁸, -Ь-С(О)-(СЯ2)ЧΝΕ^^-Εΐ -Ь-С(О)]ЧЯ(СЯ2)р8Я⁸, -Ь-С(О)]ЧЯ(СЯ2)_р8(О)_1-2Я⁹, -Ь-8(О)2Я⁹, -Ь-8(О)21ЧЯЯ⁸, -Ь8(О)2NЯ(СЯ2)рNЯ(Я⁸), -^-8(О)2NЯ(СЯ₂)_рОЯ⁸, где Ь обозначает (СЯ₂)_1-4 или связь;

Я⁸, Я⁹ и Я¹¹ независимо обозначают (СЯ₂)^ или С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или Я⁸ и Я¹¹ независимо обозначают Н;

каждый Я обозначает Н или С1-С6алкил;

Υ обозначает С₃-С₁₂карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил или 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8,

- 6 017252 где Υ необязательно замещен 1-3 С1-С₆алкилом;

р равно 1-4, и

с.| равен 0-4.

В приведенных выше формулах (1), (2А), (2В), (ЗА) или (3В) примеры 5-10-членных гетероарильных или 5-7-членных гетероциклических групп В² включают, не ограничиваясь только ими, пиразолил, пирролил, тиофенил, пиримидинил, изоксазолил, пиридил, азепан-2-онил, 2Н-тиопиран, ЗН-тиопиран, 4Н-тиопиран, тетрагидротиопиран, 2Н-пиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,2-дитиин, 1,2дитиан, 1,3-дитиин, 1,3-дитиан, 1,4-дитиин, 1,4-дитиан, 1,2-диоксин, 1,2-диоксан, 1,3-диоксин, 1,3диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,2-оксатиин, 1,2-оксатиан, 4Н-1,3-оксатиин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, 2Н-1,2-тиазин, тетрагидро-1,2-тиазин, 2Н-1,3-тиазин, 4Н-1,3-тиазин, 5,6дигидро-4Н-тиазин, 4Н-1,4-тиазин, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, 4Н-1,2-оксазин, 6Н-1,2оксазин, 2Н-1,3-оксазин, 4Н-1,3-оксазин, 4Н-1,4-оксазин, морфолин, триоксан, 4Н-1,2,3-тритиин, 1,2,3тритиан, 1,3,5-тритиан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,2-диоксол, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 3Н-1,2-дитиол, 1,2-дитиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, тиазолин, тиозолидин, 3Н-1,2-оксатиол, 1,2оксатиолан, 5Н-1,2-оксатиол, 1,3-оксатиол, 1,3-оксатиолан, 1,2,3-тритиол, 1,2,3-тритиолан, 1,2,4тритиолан, 1,2,3-триоксол, 1,2,3-триоксолан, 1,2,4-триоксолан, 1,2,3-триазолин и 1,2,3-триазолидин.

В каждой описанной выше формуле любые асимметрические атомы углерода могут присутствовать в (В)-, (8)- или (В,8)-конфигурации. Соединения могут представлять собой смеси изомеров или индивидуальные изомеры, например индивидуальные энантиомеры или диастереомеры. Настоящее изобретение включает также возможные таутомеры соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение включает также все пригодные изотопные формы соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли. Термин изотопная форма соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли обозначает соединение, в котором по крайней мере один атом заменен на атом одного и того же атомного номера, но различной атомной массы в отличие от атомной массы наиболее распространенного в природе атома. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически прием лемые соли, включают, не ограничиваясь только ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как ²Н, ³Н, С. ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁷О, ¹⁸О, ³⁵8, ¹⁸Р, ³⁶С1 и ¹²³1. Некоторые изотопные формы соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически пригодных солей, например, в состав которых включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н или ¹⁴С, можно использовать в исследованиях по распределению лекарственных средств и/или субстратов в тканях.

В некоторых примерах изотопы ³Н и ¹⁴С можно использовать в связи с простотой их получения и детектирования. В других примерах замещение изотопами, такими как ²Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности, например, повышенного периода полураспада ίη νίνο или необходимости снижения дозы. Изотопные формы соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей в большинстве случаев получают по стандартным методикам с использованием соответствующих изотопных пригодных реагентов. Изотопные формы соединений по настоящему изобретению можно использовать для изменения метаболического превращения соединения и/или незначительного изменения физических свойств, таких как гидрофобность и т.п. Изотопные формы можно использовать для повышения эффективности и безопасности, повышения биодоступности и периода полураспада, изменения связывания с белками, изменения биораспределения, повышения доли активных метаболитов и/или снижения образования реакционноспособных или токсичных метаболитов.

В каждой приведенной выше формуле каждый необязательно замещенный остаток замещен С₁С6алкилом, С2-С6алкенилом или С3-С6алкинилом, каждый из которых необязательно замещен галогеном или необязательно содержит атом углерода, замененный или замещенный Ν, 8, О или их комбинацией (например, гидрокси(С1-С₈)алкил, С1-С₈алкокси(С1-С₈)алкил), галогеном, аминогруппой, амидиногруппой, С1-С6алкоксигруппой, гидроксигруппой, метилендиоксигруппой, карбоксигруппой, С1-С8алкилкарбонилом, С1-С₈алкоксикарбонилом, карбамоилом, Ц-С₈алкилкарбамоилом, сульфамоилом, цианогруппой, оксогруппой, нитрогруппой или необязательно замещенным карбоциклическим кольцом, гете роциклическим кольцом, арилом или гетероарилом, как описано выше.

Фармацевтические свойства и применение

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли характеризуются ценными фармакологическими свойствами по данным анализа ίη νίίτο в бесклеточных системах и в присутствии клеток, и, таким образом, их можно использовать в качестве фармацевтических средств.

В одном объекте настоящего изобретения соединения ингибируют активность тирозинкиназы анапластической лимфомы (АЬК) и гибридного белка ΝΡΜ-АЬК. Такая протеинтирозинкиназа образуется при слиянии генов нуклеофосмина (ΝΡΜ) и АЬК, что приводит к независимости активности протеинтирозинкиназы от лигандов АЬК. ΝΡΜ-АЬК играет основную роль в передаче сигнала в ряде кроветвор

- 7 017252 ных клеток и других клетках человека, что приводит к развитию заболеваний крови и опухолей, например, анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ) и лимфом не-Ходжкина (ЛНХ), прежде всего АЬК + ЛНХ, воспалительных миофибробластных опухолей (ВМО) и нейробластом (см. статью Ьиу51ег и др., Опсодепе, т. 20, сс. 5623-5637 (2001)). Кроме ΝΡΜ-АЬК, при развитии заболеваний крови и опухолей человека наблюдается слияние других генов, например, ТРМ3-АЬК (слияние немышечного тропомиозина с АЬК).

Ингибирование активности тирозинкиназы АЬК можно оценивать стандартными методами, например, с использованием рекомбинантного домена киназы АЬК аналогично тому, как описано для киназы УЕСЕ-В (см. статью 1. \Уооб и др., Сапсег Век., т. 60, сс. 2178-2189 (2000)). В большинстве случаев, методы определения ферментативной активности ίη νίίτο проводят с использованием протеинтирозинкиназы С8Т-АЬК в 96-луночных планшетах в 20 мМ буферном растворе Трис-НС1, рН 7,5, содержащем 3 мМ МдС1₂, 10 мМ МпС1₂, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мкКи/в лунку (=30 мкл) [у-³³Р]-АТФ, 2 мкМ АТФ, 3 мкг/мл поли(С1и, Туг4:1 )поли-ЕУ (фирмы 81дта, Р-0275), 1% ДМСО, 25 нг фермента АЬК. Реакционные смеси инкубируют в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Реакцию останавливают добавлением 50 мкл 125 мМ ЭДТУ и реакционную смесь переносят в планшет МА1Р МиШкстееп (фирмы М1Шроте, ВебГогб, МА, США), предварительно смоченный метанолом, и повторно пропитанный в течение 5 мин Н₂О. После промывки (0,5% Н₃РО₄) радиоактивность в планшетах определяют на жидкостном сцинтиляционном счетчике. Величины 1С₅₀ рассчтывают методом линейной регрессии по графикам зависимости ингибирования (%).

Соединения по настоящему изобретению эффективно подавляют рост клеток ВаЕ3 мыши, избыточно экспрессирующих №М-АЬК человека (фирмы И8М2 ЬенЬсНе 8аттшпд νοη М1кгоогдаш5теп ипб 2е11ки11итеп СтЬН, Германия). Экспрессию №М-АЬК получают после трансфекции клеток ВаЕ3 вектором экспрессии рС1пео™ (фирмы Рготеда Согр., Маб1коп ^1, США), кодирующим №М-АЬК, и после последующего отбора клеток, устойчивых к С418. Выживаемость нетрансфектированных клеток ВаЕ3 зависит от ИЛ-3. И наоборот, клетки ВаЕ3, экспрессирующие №М-АЬК (далее клетки ВаЕ3-№М-АЬК) пролиферируют в отсутствие ИЛ-3, т.к. они получают сигнал к пролиферации от киназы ^М-АЬК. Предполагаемые ингибиторы киназы №М-АЬК, таким образом, отменяют сигнал роста, т.е. проявляется антипролиферативная активность. Антипролиферативную активность предполагаемых ингибиторов киназы NРΜ-А^К можно подавлять при добавлении ИЛ-3, который передает сигналы роста по механизму, независимому от №М-АЬК. Описаны также аналогичные клеточные системы с использованием киназы ЕЬТ3 (см. статью Е ХУеЬЬегд и др., Сапсег Се11, т. 1, сс. 433-443 (2002)).

Ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению оценивают следующим образом. В большинстве случаев клетки ВаЕ3- №М-АЬК (15000/в лунке микротитрационного планшета) переносят в 96-луночные микротитрационные планшеты. Серийные разведения исследуемых соединений, растворенных в диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляют в лунки, причем конечная концентрация ДМСО в лунке не должна превышать 1% (об./об.). После добавления соединений планшеты инкубируют в течение 2 сут, в течение указанного периода контрольные культуры, несодержащие исследуемое соединение, проходят 2 цикла деления клеток. Рост клеток ВаЕ3- №М-АЬК оценивают при окрашивании клеток реагентом ΥΟΡΒΟ™ (см. статью Т. 1б/ютек и др., 1. 1ттипо1. Ме1йобк, т. 185, сс. 249-258 (1995)). В каждую лунку добавляют 25 мкл буферного раствора для лизиса, содержащего 20 мМ цитрата натрия, рН 4,0, 26,8 мМ хлорида натрия, 0,4 % ΝΡ40, 20 мМ ЭДТУ, 20 мМ реагента ΥΟΡΒΟ. После завершения лизиса клеток в течение 60 мин при КТ определяют общее количество реагента ΥΟΡΒΟ™, связанного с ДНК, в ридере для 96-луночных планшетов Су1оГ1иот II (фирма Рет8ер1©е Вю5у51етк) с использованием следующих параметров: длина волны возбуждения (нм) 485/20 и испускания (нм) 530/25.

В другом объекте соединения по нстоящему изобретению ингибируют рецептор инсулиноподобного фактора роста (1СЕ-1В). Эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов киназной активности 1СЕ-1В оценивают по связыванию с клетками методом ИФА. Данный метод анализа основан на определении активности соединений по настоящему изобретению в отношении аутофосфорилирования 1СЕ-1В, индуцированного 1СЕ-1.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний, опосредованных 1СЕ-1В и/или АЬК. Примеры заболеваний, опосредованных 1СЕ-1В и/или АЬК, включают, не ограничиваясь только ими, пролиферативные заболевания, такие как опухоли, например опухоли молочной железы, почки, предстательной железы, колоректальная опухоль, опухоли щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нервной системы, легких, матки и желудочно-кишечного тракта, а также остеосаркомы и меланомы.

Соединения по настоящему изобретению можно также применять для лечения и/или профилактики острых или хронических воспалительных заболеваний или нарушений или аутоиммунных заболеваний, например, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, болезнь Хашимото, рассеянный склероз, тяжелая псевдопаралитическая миастения, диабет (типа I и II), и нарушений, связанных с ними, респираторных заболеваний, таких как астма или воспалительное повреждение печени, воспалительного повреждения почечных клубочков, кожных проявлений иммунологически опосре

- 8 017252 дованных нарушений или заболеваний, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний (таких как псориаз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейные дерматиты), воспалительных заболеваний глаз, например, таких как синдром Шегрена, кератоконъюктивит или увеит, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона или язвенного колита.

В соответствии с упомянутым выше в настоящем изобретении предлагаются:

1) соединение по настоящему изобретению для применения в качестве фармацевтического средства,

2) соединение по настоящему изобретению для применения в качестве ингибитора ЮР-1Я, например, для применения любым способом, как описано в данном контексте,

3) фармацевтическая композиция, например, для применения любым способом, как описано в данном контексте, включающая соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями,

4) способ лечения любого заболевания или нарушения, как описано в данном контексте, у субъекта, нуждающегося в указанном лечении, который заключается во введении эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, включающей указанное соединение,

5) применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания или состояния, в развитии которого активация ЮР-1Я играет основную роль или принимает участие,

6) способ по п.4, который заключается в совместном введении, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и одного или более других лекарственных средств, при этом указанное другое лекарственное средство является пригодным для лечения любого заболевания, описанного в данном контексте,

7) комбинация, включающая терапевтически эффекивное количество соединения по настоящему изобретению и одно или более других лекарственных средств, при этом указанное другое лекарственное средство является пригодным для лечения любого заболевания, описанного в данном контексте,

8) применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, чувствительного к ингибированию киназы анапластической лимфомы (ЛЬК),

9) применение по п.8, где заболевание, подлежащее лечению, выбирают из анапластической крупноклеточной лимфомы, лимфом не Ходжкина, воспалительных миофибробластных опухолей, нейробластом и неопластических заболеваний,

10) применение по п.8 или 9, где соединением по настоящему изобретению является фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в любом из примеров,

11) способ лечения заболевания, чувствительного к ингибированию киназы анапластической лимфомы, прежде всего заболевания, выбранного из анапластической крупноклеточной лимфомы, лимфом не-Ходжкина, воспалительных миофибробластных опухолей, нейробластом и новообразований, при этом указанный способ заключается во введении эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Способы введения и фармацевтические композиции.

В большинстве случаев соединения по настоящему изобретению можно вводить в терапевтически эффективных количествах любым стандартным пригодным способом в отдельности или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами. Величина терапевтически эффективного количества может значительно изменяться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов, известных специалистам в данной области техники. Например, для лечения новообразований и нарушений иммунной системы необходимые дозы также изменяются в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и требуемого эффекта.

В большинстве случаев удовлетворительные результаты достигаются при системном введении суточной дозы приблизительно от 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела, или предпочтительно приблизительно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная доза для крупных млекопитающих, например, для человека, может составлять приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 2000 мг, или более предпочтительно приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 100 мг, которую вводят пригодным способом, например, в виде разделенных доз до 4 раз в сут или в форме пролонгированного действия. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения включают приблизительно от 1 до 50 мг активного ингредиента.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций любым стандартным способом, например энтеральным, например, пероральным, например, в форме таблеток или капсул, парентеральным, например, в форме растворов или суспензий для инъекций, или местным способом, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозиториев.

- 9 017252

Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем получают по стандартным методикам смешивания, грануляции, нанесения покрытий, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно получать стандартным способом смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат, например, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 500 мг активного вещества.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическими композициями являются растворы активного ингредиента, включающие суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, включающих активный ингредиент в отдельности или в комбинации с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии можно получать непосредственно перед использованием. Фармацевтические композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, агенты, ускоряющие растворение, соли для регулировки осмотического давления и/или буферные вещества. Пригодные консерванты включают, не ограничиваясь только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бактерицидные агенты, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии также могут включать загустители, включающие, не ограничиваясь только ими, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины или солюбилизирующие агенты, например твин 80 (моноэфир полиоксиэтилен(20)сорбита и олеиновой кислоты).

Суспензии в масле могут включать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, пригодные для инъекций. Примеры включают жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или, в некоторых вариантах, от 12 до 22 атомов углерода. Пригодные жидкие сложные эфиры жирных кислот включают, не ограничиваясь только ими, сложные эфиры лауриновой кислоты, тридециловой кислоты, миристиновой кислоты, пентадециловой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргаринововй кислоты, стеариновой кислоты, арахидиновой кислоты, бегеновой кислоты или соответствующих ненасыщенных кислот, например олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, эруковой кислоты, брассидиновой кислоты и линолевой кислоты, и, при необходимости, могут содержать антиоксиданты, например, витамин Е, 3-каротен или 3,5-ди-трет-бутилгидрокситолуол. Спиртовая кромпонента указанных эфиров жирных кислот может содержать 6 атомов углерода и может являться одновалентной или многовалентной, например, моно-, ди- или трехвалентным спиртом. Пригодные спиртовые компоненты включают, без ограничения перечисленным, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол, или их изомеры, гликоль и глицерин.

Другие пригодные эфиры жирных кислот включают, не ограничиваясь только ими, этиловый эфир олеиновой кислоты, изопропиловый эфир миристиновой кислоты, изопропиловый эфир пальмитиновой кислоты, продукт ЕАВКАНЬ® М 2375 (полиоксиэтилен глицерин), продукт ЕАВКАНЬ® М 1944 С8 (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом персикового масла и включающие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), продукт ЬАВКА8ОЬ™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом ТСМ и включающие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля, фирмы СаКеГовве, Франция), и/или продукт МЮЬУОЬ® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи от С₈ до С₁₂ фирмы Ник АС, Германия), и растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.

Фармацевтические композиции для перорального введения получают, например, при смешивании активного ингредиента с одним или более твердых носителей и при необходимости грануляции полученной смеси, переработки смеси или гранул при добавлении дополнительных эксципиентов, при этом получают таблетки или ядра таблеток.

Пригодные носители включают, не ограничиваясь только ими, наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, составы на основе целлюлозы и/или фосфатов кальция, например, трикальций фосфата или гидрофосфата кальция, и также связующие агенты, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и/или при необходимости дезинтегрирующие агенты, такие как упомянутые выше крахмалы, карбоксиметилированный крахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия. Другие эксципиенты включают кондиционеры текучести и замасливатели, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или его производные.

На ядра таблеток можно наносить пригодные, необязательно энтеральные покрытия с использова

- 10 017252 нием, кроме прочего, концентрированных растворов сахаров, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы покрытий в пригодных органических растворителях или смесях растворителей, или, для получения энтеральных покрытий, растворы пригодных составов на основе целлюлозы, такие как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или покрытия для таблеток можно добавлять красители или пигменты, например, для идентификации таблеток или различных доз активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для перорального введения включают также твердые или мягкие желатиновые капсулы, включающие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими агентами и/или смазвающими агентами, такими как тальк или старат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активный игредиент растворен или суспендирован в пригодных жидких эксципиентах, таких как жирные масла, вазелин или жидкие полиэтиленгликоли или сложные эфиры жирных кислот и этилен- или пропиленгликоля, в которые можно добавлять стабилизаторы и ПАВ, например, сложный эфир полиоксиэтилена и сорбитовой кислоты.

Фармацевтическими композициями, пригодными для введения ректальным способом, являются, например, суппозитории, включающие комбинацию активного ингредиента и основу суппозитория. Пригодными основами суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие спирты.

Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, включают водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, в форме водорастворимой соли, или водные суспензии для инъекций, содержащие загустители, например натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран, и при необходимости стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно в комбинации с эксципиентами, может также присутствовать в форме лиофилизата и его можно растворить непосредственно перед введением парентеральным способом при добавлении пригодных растворителей. Растворы, предназначенные, например, для введения парентеральным способом, можно использовать и в качестве растворов для вливаний. Получение составов для инъекций обычно проводят в стерильных условиях, например, заполнение ампул или флаконов с последующей их укупоркой.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в качестве единственного активного ингредиента или в комбинации с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения новообразований или в качестве иммуномодуляторов. Например, соединения по настоящему изобретению можно использовать согласно настоящему изобретению в комбинации с фармацевтическими композициями, эффективными при лечении различных заболеваний, как описано выше, например, в комбинации с циклофосфамидом, 5-фторурацилом, флударабином, гемцитабином, цисплатином, карбоплатином, винкристином, винбластином, этопозидом, иринотеканом, паклитакселем, доцетакселем, ритуксаном, доксорубицином, гефитинибом или иматинибом, а также в комбинации с циклоспоринами, рапамицинами, аскомицинами или их иммунодепрессантными аналогами, например, циклоспорином А, циклоспорином С, РК-506, сиролимусом или эверолимусом, кортикостероидами, например преднизоном, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, солями золота, сульфасалазином, противомалярийными агентами, брекинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, микофенолятом, мофетилом, 15-дезоксиспергуалином, иммунодепрессантными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, СЭ2, СОЗ, СЭ4. СЭ7, СЭ25. СО28, СЭ40, СО45, СО58, СО80, СО86, СО152, СО137, СО154, 1СО8, ЬРА-1, УЪА-4 или их лигандами, или другими иммуномодулирующими соединениями, например СТЬА41д.

В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические комбинации, например набор, включающий а) первый агент, который является соединением по настоящему изобретению, как описано в данном контексте, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) по крайней мере один другой агент. Набор может содержать инструкции по их введению.

Способы получения соединений по настоящему изобретению.

Основные способы получения соединений по настоящему изобретению описаны в разделе Примеры, приведенном ниже. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например, гидроксигруппы, аминогруппы, иминогруппы, тиогруппы или карбоксигруппы, если они присутствуют в конечном продукте, можно защищать для предотвращения их нежелательного участия в реакциях. Стандартные защитные группы можно использовать согласно стандартным методикам (см., например, книгу Τ.ν. Сгеепе и Р. С. М. ^и1к, Рго1ссЕус Стоирк ίη Огдашс СйетШту, ίοΐιη XVПсу аиб 8опк, 1991).

Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, можно также получать в форме гидратов, или их кристаллогидраты могут содержать, например, растворитель, использованный для кристаллизации (который присутствует в форме сольватов). Соли можно превращать в соединения в форме свободного основания, например, при обработке основными агентами, например карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, такими как карбонат калия или гидроксид натрия. Соединение в форме основно-аддитивной соли можно превратить

- 11 017252 в соответствующую свободную кислоту при обработке пригодной кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.п.). Поскольку новые соединения в свободной форме и в форме их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных соединений, например для очистки или идентификации новых соединений, являются чрезвычайно близкими в структурном отношении, любое упоминание соединений в свободной форме подразумевает и упоминание соответствующих солей.

Соли соединений по настоящему изобретению, содержащих солеобразующую группу, получают по стандартным методикам. Таким образом, кислотно-аддитивные соли соединений формул (1), (2А), (2В), (3А), (3В), (4) и (4А) можно получить при обработке кислотой или пригодным анионообменным реагентом. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению можно получить, например, в виде кислотно-аддитивных солей органических или неорганических кислот из соединений формул (1), (2А), (2В), (3А), (3В), (4) и (4А), содержащих основный атом азота.

Пригодные неорганические кислоты включают, не ограничиваясь только ими, галогенсодержащие кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Пригодные органические кислоты включают, не ограничиваясь только ими, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфамовые кислоты, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, октановую кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, пимелиновую кислоту, субериновую кислоту, азелаиновую кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, малеиновую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, метилмалеиновую кислоту, циклогексанкарбоновую кислоту, адамантанкарбоновую кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, фталевую кислоту, фенилуксусную кислоту, миндальную кислоту, коричную кислоту, метан- или этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, 1,5нафталиндисульфоновую кислоту, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновую кислоту, метилсерную кислоту, этилсерную кислоту, додецилсерную кислоту, Ν-циклогексилсульфамовую кислоту, Ν-метил-, Ν-этил или Ν-пропилсульфамовую кислоту или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота. Для выделения или очистки можно также использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты и перхлораты. Для терапевтических целей можно использовать только фармацевтически приемлемые соли или соединения в свободной форме (если возможно, в форме фармацевтических препаратов).

Соединения по настоящему изобретению в неокисленной форме можно получать из Ν-оксидов соединений по настоящему изобретению при обработке восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом фосфора и т.п.) в пригодном инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при температуре от 0 до 80°С.

Производные пролекарств соединений по настоящему изобретению получают по стандартным методикам (подробное описание приведено, например, в статье 8аи1шет и др., Вюотдашс апй Мейюша1 СНстЧгу Ьейетк, т. 4, с. 1985 (1994)). Например, соответствующие пролекарства можно получать при взаимодействии немодифицированных соединений по настоящему изобретению с пригодным карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом или т.п.).

Защищенные производные соединений по настоящему изобретению получают по стандартным методикам. Подробное описание методик ведения защитных групп и их удаления приведено в книге Т. V. Сгеепе, Рто1ес1шд Сгоирк ίη Отдашс Сйетщйу, 3-е изд., 1оЬп \УПеу апй 8опк, 1пс., 1999.

Соединения по настоящему изобретению можно получать в форме их индивидуальных стереоизомеров при взаимодействии рацемической смеси соединений с оптически активным разделяющим агентом, при этом получают пару диастереоизомеров соединений, при разделении диастереомеров и получении оптически чистых энантиомеров. Разделение энантиомеров можно проводить с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений по настоящему изобретению или с использованием диссоциирующих комплексов (например, кристаллических диастереомерных солей). Диастереомеры характеризуются различными физическими свойствами (например, температурами плавления, температурами кипения, растворимостями, реакционными способностями и т.п.) и их можно разделить простым методом с использованием указанных различий. Диастереомеры можно разделять фракционной кристаллизацией, хроматографией или при разделении, основанном на различии в растворимости. Таким образом, получают оптически чистые энантиомеры в комбинации с агентом для их разделения любым способом, не приводящим к их рацемизации. Более подробное описание методик, пригодных для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси описано в книге 1еап 1асс.|ие5. Апйге Со11е1. 8атие1 Н. У11еп, Епапйотетк, Расета1е5 апй ВекоМопк, 1оЬп \УПеу Апй 8опк, 1пс., 1981.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению получают по методикам, описанным в разделе примеры, и указанные методики включают (а) необязательно превращение соединения по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемую соль,

- 12 017252 (б) необязательно превращение солевой формы соединения по настоящему изобретению в несолевую форму, (в) необязательно превращение неокисленной формы соединения по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемый Ν-оксид, (г) необязательно превращение Ν-оксида соединения по настоящему изобретению в его неокисленную форму, (д) необязательно выделение индивидуального изомера соединения по настоящему изобретению из смеси изомеров, (е) необязательно превращение немодифицированного соединения по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемое производное пролекарства и (ж) необязательно превращение производного пролекарства по настоящему изобретению в его немодифицированную форму.

Получение исходных материалов не описано подробно, так как такие соединения известны и их можно получить по стандартным методикам или по методикам, описанным в разделе Примеры. Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что описанные выше превращения представлены только в качестве примеров способов получения соединений по настоящему изобретению и что можно использовать другие стандартные способы. Ниже приведены примеры для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивающие его объем.

Промежуточное соединение 1. 2,5-Дихлор-№(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин.

Смесь 5-метил-1Н-пиразол-3-амина (3,00 г, 30,9 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (5,67 г, 30,9 моль, 1 экв.) и №ьСЮ₃ (3,60 г, 34,0 моль, 1,1 экв.) в ЕЮН (100 мл) нагревали при 40°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, полученный остаток распределяли между ЕЮАс (350 мл) и водой (100 мл). Слой ЕЮАс промывали водой (3 раза), насыщенным водным раствором ΝαΟ (1 раз) и сушили над Να₂80₄. Полученный раствор ЕЮА сконцентрировали в вакууме, при этом получали 2,5-дихлор-И-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин. МС (Е8): т/ζ 244,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 2. 2-Хлор-5-метил-И-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин.

Смесь 5-метил-1Н-пиразол-3-амина (3,00 г, 30,9 моль), 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (5,03 г, 30,9 моль, 1 экв.) и №ьС0з (3,60 г, 34,0 моль, 1,1 экв.) в ЕЮН (100 мл) нагревали при 40°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, полученный остаток распределяли между ЕЮАс (350 мл) и водой (100 мл). Слой ЕЮАс промывали водой (3 раза), насыщенным водным раствором Ναί'Ί (1 раз), сушили над Να₂80₄ и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт обрабатывали ультразвуком в Е1Ю (200 мл), полученный порошкообразный осадок отделяли фильтрованием и промывали Еь0. при этом получали 2-хлор-5-метил-И-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин. МС (Е8): т/ζ 224,1 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 3. 2-(2,5-Дихлорпиримидин-4-иламино)бензамид.

Смесь 2-аминобензамида (681 мг, 5,0 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (2,75 г, 15 ммоль, 3 экв.) и конц. НС1 (водный раствор, 1,72 мл, 20 ммоль, 4 экв.) в 2-пропаноле (100 мл) нагревали при 60°С в течение 12 ч. Растворитель 2-пропанол удаляли в вакууме, полученный остаток нейтрализовали до приблизительно рН 7 при добавлении 1н. водного раствора №0Н, а затем распределяли между ЕЮАс и водой. При распределении между ЕЮАс и водой получали значительное количество осадка. Полученный осадок отделяли фильтрованием в вакууме и промывали небольшими количествами ЕЮАс и воды, при этом получали 2-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)бензамид. МС (Е8): т/ζ 283,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 4. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-иламино)пиридин-2(1Н)-он.

Смесь 3-аминопиридин-2(1Н)-она (99 мг, 0,90 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (165 мг, 0,90 моль, 1 экв.) и NаНС0₃ (76 мг, 0,90 моль, 1 экв.) в смеси МеОН (6 мл) и Н₂0 (3 мл) перемешивали при КТ в течение 24 ч. Полученный осадок отделяли фильтрованием в вакууме и промывали небольшими количест

- 13 017252 вами МеОН и воды, при этом получали 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)пиридин-2(Ш)-он. МС (Ε8): т/ζ 257,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 5. (±)-цис-2-(2,5-Дихлорпиримидин-4-иламино) циклогексанкарбоксамид.

Смесь (±)-цис-2-аминоциклогексанкарбоксамида (28 мг, 0,20 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (37 мг, 0,20 моль, 1 экв.) и Ν;·ιΗί.Ό₃ (17 мг, 0,20 моль, 1 экв.) в смеси МеОН (1,0 мл) и Η₂Ο (0,5 мл) перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли ΕΐΟΆο и промывали водой (2 раза), сушили над Νη₂8Ο₄ и концентрировали в вакууме, при этом получали (±)-цис-2-(2,5-дихлорпиримидин-4иламино)циклогексанкарбоксамид. МС (Ε8): т/ζ 289,1 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 6. 2,5-Дихлор-№(5-фенил-Ш-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин.

Смесь 3-амино-5-фенилпиразола (103 мг, 0,65 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (74,5 мкл, 0,65 моль) и карбоната натрия (68,9 мг, 0,65 моль) в Ε1ΟΗ (3 мл) нагревали при 40°С в течение ночи. Полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали холодным Ε1ΟΗ, сушили в вакууме, при этом получали 2,5-дихлор-№(5-фенил-Ш-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин. МС (Ε8): т/ζ 306,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 7. Метиловый эфир 4-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)-1-метил-Шпиррол-2-карбоновой кислоты.

Смесь гидрохлорида метилового эфира 4-амино-1-метилпиррол-2-карбоновой кислоты (95 мг, 0,5 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (57 мкл, 0,5 моль) и карбоната натрия (106 мг, 1,0 моль) в Ε1ΟΗ (3 мл) нагревали при 40°С в течение ночи. Полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали холодным Ε1ΘΗ, сушили в вакууме, при этом получали метиловый эфир 4-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты. МС (Ε8): т/ζ 301,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 8. 2-(2,5-Дихлорпиримидин-4-иламино)-4-метилтиофен-3-карбоксамид.

Смесь 2-амино-4-метилтиофен-3-карбоксамида (78 мг, 0,5 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (57 мкл, 0,5 моль) и карбоната натрия (53 мг, 0,5 моль) в Ε1ΘΗ (3 мл) нагревали при 40°С в течение ночи. Полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали холодным Ε1ΘΗ, сушили в вакууме, при этом получали 2-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)-4-метилтиофен-3-карбоксамид. МС (Ε8): т/ζ 303,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 9. №(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)пиримидин-2-амин.

Смесь пиримидин-2-амина (48 мг, 0,5 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (57 мкл, 0,5 моль) и карбоната калия (69 мг, 0,5 моль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали холодным Ε1ΘΗ, сушили в вакууме, при этом получали Ν(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)пиримидин-2-амин. МС (Ε8): т/ζ 242,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 10. 2,5-Дихлор-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин.

Смесь 1-метил-Ш-пиразол-3-амина (48 мг, 0,5 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (57 мкл, 0,5 моль) и карбоната натрия (53 мг, 0,5 моль) в Ε1ΘΗ (3 мл) нагревали при 40°С в течение ночи. Полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали холодным Ε1ΘΗ, сушили в вакууме, при этом получали 2,5дихлор-№(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин. МС (Ε8): т/ζ 244,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 11. Этиловый эфир 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)-Ш-пиразол-4карбоновой кислоты.

- 14 017252

Смесь этилового эфира 3-амино-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (80 мг, 0,5 моль), 2,4,5трихлорпиримидина (57 мкл, 0,5 моль) и карбоната натрия (53 мг, 0,5 моль) в ΕίΟΗ (3 мл) нагревали при 40°С в течение ночи. Полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали холодным ΕΐΘΗ, сушили в вакууме, при этом получали этиловый эфир 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты. МС (Ε8): т/ζ 302,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 12. А(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)изоксазол-3-амин.

Смесь изоксазол-3-амина (36 мкл, 0,5 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (57 мкл, 0,5 моль) и карбоната натрия (53 мг, 0,5 моль) в ΕίΟΗ (3 мл) нагревали при 60°С в течение 48 ч. Полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали холодным ΕίΟΗ, сушили в вакууме, при этом получали N-(2,5дихлорпиримидин-4-ил)изоксазол-3-амин. МС (Ε8): т/ζ 231,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 13. 2,5-Дихлор-Ы-(4,6-диметилпиридин-2-ил)пиримидин-4-амин.

Смесь 4,6-диметилпиридин-2-амина (61 мг, 0,50 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (57 мкл, 0,5 моль) и иодида калия (166 мг, 1,0 моль) в ΌΜΆ (3 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт распределяли между ΕίΟΛο и солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили (№ь8О₄) и концентрировали в вакууме, при этом получали 2,5-дихлор-Ы-(4,6-диметилпиридин-2-ил)пиримидин-4-амин. МС (Ε8): т/ζ 269,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 14. А(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)-5-метилизоксазол-3-амин.

Смесь 5-метилизоксазол-3-амина (98 мг, 1,0 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (344 мкл, 3,0 моль) и карбоната натрия (106 мг, 1,0 моль) в ΕίΟΗ (3 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь концентрировали и полученный неочищенный продукт распределяли между ΕίΟΛο и солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме, затем очищали хроматографией на силикагеле (элюент: МеОН/ДХМ, 1:9), при этом получали А(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5метилизоксазол-3-амин. МС (Ε8): т/ζ 245,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 15. 2,5-Дихлор-N-(5-циклопропил-1Η-пиразол-3-ил)пиримидин-4 амин.

Смесь 5-циклопропил-Ш-пиразол-3-амина (246 мг, 2,00 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (367 мг,

2,00 моль, 1 экв.) и №₂СО₃, (233 мг, 2,20 моль, 1,1 экв.) в ΕίΟΗ (10 мл) нагревали при 40°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли ΕιΟΑο и последовательно промывали водой (3 раза) и насыщенным водным раствором №С1 (1 раз). Полученный слой ΕίΟΛο сушили над №ь8О₄ и затем концентрировали в вакууме, при этом получали 2,5-дихлор-Ы-(5-циклопропил-Ш-пиразол-3-ил)пиримидин-4амин. МС (Ε8): т/ζ 270,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 16. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-иламино)азепан-2-он.

Смесь (±)-а-амино-е-капролактама (256 мг, 2,0 моль), 2,4,5-трихлорпиримидина (366 мг, 2,0 моль, 1

- 15 017252 экв.) и ЫаНСО₃ (168 мг, 2 моль, 1 экв.) в смеси МеОН (12 мл) и Н₂О (6 мл) перемешивали при КТ в течение 15 ч. Полученный осадок отделяли фильтрованием в вакууме и промывали небольшими количествами МеОН и воды, при этом получали 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)азепан-2-он. МС (Е8): т/ζ 275,0 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 17. 4'-Амино-5'-фтор-Ы,2'-диметилбифенил-4-карбоксамид.

р

Смесь 4-бром-2-фтор-5-метиланилина (203 мг, 1,0 моль), 4-(метилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (179 мг, 1,0 моль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (82 мг, 0,2 моль), Р6₂(6Ьа)₃(91 мг, 0,1 моль) и К₃РО₄ (424 мг, 2,0 моль) в н-бутаноле (5,0 мл) дегазировали и нагревали при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь распределяли между ЕЮАс и солевым раствором, органические экстракты собирали и сушили (Ыа₂8О₄), концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан, 1:4), при этом получали 4'-амино-5'фтор-Ы,2'-диметилбифенил-4-карбоксамид. МС (Е8): т/ζ 259,1 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 18. 4'-Амино-2'-изопропил-Ы,5'-диметилбифенил-4-карбоксамид.

Стадия 1. 2-Изопропил-5-метилфенилтрифторметансульфонат.

В раствор 2-изопропил-5-метилфенола (1 г, 6,67 моль) и триэтиламина (2,8 мл, 20 ммоль) в ДХМ (50 мл) при перемешивании добавляли Ν-фенил-бис-трифторметансульфонамид (2,62 г, 7,3 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 5% этилацетат в гексане), при этом получали 2-изопропил-5-метилфенил трифторметансульфонат в виде бесцветного масла.

Стадия 2. 2-Изопропил-5-метил-4-нитрофенилтрифторметансульфонат.

В раствор 2-изопропил-5-метилфенилтрифторметансульфоната (стадия 1, 1,3 г, 4,6 моль) в уксусной кислоте (10 мл) при 0°С медленно добавляли раствор предварительно смешанных конц. серной кислоты и конц. азотной кислоты (2 мл/0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водным раствором карбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия. После концентрирования неочищенный 2-изопропил-5-метил-4-нитрофенилтрифторметансульфонат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. 2'-Изопропил-Ч5'-диметил-4'-нитробифенил-4-карбоксамид.

Смесь неочищенного 2-изопропил-5-метил-4-нитрофенилтрифторметансульфоната (стадия 2, 200 мг, 0,61 моль), 4-(метилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (142 мг, 0,79 моль) и фторида цезия (185 мг,

1,22 моль) в диоксане (15 мл) загружали в пробирку для микроволнового реактора и добавляли бис(тритрет-бутилфосфин)палладия (15 мг, 10 мол.%). Пробирку закрывали, смесь продували Ν₂ в течение 3 мин, затем нагревали при 120°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Полученную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 60% этилацетат в гексане), при этом получали 2'-изопропил-Ч5'-диметил-4'-нитробифенил-4-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета. МС (Е8): т/ζ 313,2 (М+Н⁺).

Стадия 4. 4'-Амино-2'-изопропил-Ч5'-диметилбифенил-4-карбоксамид.

2'-Изопропил-Ч5'-диметил-4'-нитробифенил-4-карбоксамид растворяли в метаноле (20 мл). В полученный раствор добавляли Р6/С (10%). Реакционную смесь дегазировали и несколько раз продували Н₂, затем перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали, при этом получали указанный в заголовке 4'-амино-2'-изопропил-Ч5'-диметилбифенил-4-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета. МС (Е8): т/ζ 283,2 (М+Н⁺).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО-6₄): δ 7,87 (6, 2Н, 1 8,4 Гц), 7,35 (6, 2Н, 1 8,4 Гц), 7,31 (8, 1Н), 7,14 (8, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 2,95 (6, 3Н), 2,36 (8, 3Н), 1,15 (6, 6Н, 1 6,8 Гц).

Промежуточное соединение 19. 4'-Амино-5'-этил-Ч2'-диметилбифенил-4-карбоксамид.

- 16 017252

Стадия 1. 1-Бром-5-хлор-2-метил-4-нитробензол.

1-Бром-5-хлор-2-метил-4-нитробензол в виде твердого вещества желтого цвета получали по описанной ранее методике (промежуточное соединение 18, стадия 2), но при использовании 2-бром-4-хлор1-метилбензола. Полученный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. 5'-Хлор-Ы,2'-диметил-4'-нитробифенил-4-карбоксамид.

В смесь неочищенного продукта, полученного на стадии 1 (400 мг, 1,6 моль), 4(метилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (286 мг, 1,6 моль) и карбоната натрия (340 мг, 3,2 моль) в диметоксиэтане/воде (12:4 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия (93 мг, 5 мол.%). Смесь продували Ν₂ в течение 3 мин, затем закрывали и нагревали при 90°С в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 30% этилацетат в ДХМ), при этом получали 5'-хлор-Ж2'-диметил-4'-нитробифенил-4-карбоксамид в виде твердого вещества желтого цвета. МС (Е8): т/ζ 305,1 (М+Н⁺).

Стадии 3 и 4. 4'-Амино-5'-этил-Ж2'-диметилбифенил-4-карбоксамид.

В смесь 5'-хлор-Ж2'-диметил-4'-нитробифенил-4-карбоксамида (стадия 2, 100 мг, 0,33 моль), дибутилового эфира винилбороновой кислоты (90 мг, 0,5 моль) и карбоната натрия (245 мг, 2,31 моль) в ТГФ/Н₂О (8:2 мл) добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (II) (12 мг, 5 мол.%). Реакционную пробирку закрывали, смесь продували Ν₂ в течение 3 мин, затем нагревали при 90°С в атмосфере Ν₂ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 30% этилацетат в ДХМ), при этом получали N,2'диметил-4'-нитро-5'-винилбифенил-4-карбоксамид в виде твердого вещества желтого цвета. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле (20 мл), в раствор добавляли РФ/С (10%). Реакционную смесь дегазировали, несколько раз продували Н2 и перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали, при этом получали 4'-амино-5'-этил-^2'-диметилбифенил-4карбоксамид в виде твердого вещества желтого цвета. МС (Е8): т/ζ 269,2 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 20. 4-(4-Амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-№метилбензами.

4-Бром-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-амин.

В раствор 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-амина (1 г, 6,8 моль), триэтиламина (1,9 мл, 13,6 моль) в ДХМ (50 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (587 мг, 7,5 моль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали, распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Полученный после концентрирования №(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1ил)ацетамид (200 мг) растворяли в уксусной кислоте (30 мл). В полученный раствор по каплям добавляли бром (170 мг, 1,06 моль). Смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакцию останавливали добавлением водного раствора сульфита натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические экстракты объединяли и промывали водным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования получали неочищенный №(4-бром-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил)ацетамид в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле (5 мл) и конц. НС1 (15 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником при 95°С в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь выливали в ледяную воду и подщелачивали до рН 12 конц. водным раствором ΝαΟΗ. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 15% этилацетат в гексане), при этом получали 4-бром-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-амин в виде твердого вещества бежевого цвета. МС (Е8): т/ζ 226 (М+Н⁺).

4-(4-Амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-№метилбензамид в виде твердого вещества белого цвета получали по описанной ранее методике (промежуточное соединение 17), но при использовании соединения, полученного на стадии 3. МС (Е8): т/ζ 281,2 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 21. Метиловый эфир 4-амино-5-метокси-4'-(метилкарбамоил)бифенил2-карбоновой кислоты.

о.

Стадия 1. Метиловый эфир 5-метокси-4'-(метилкарбамоил)-4-нитробифенил-2-карбоновой кислоты. Смесь метилового эфира 2-хлор-4-метокси-5-нитробензойной кислоты (292 мг, 1,19 моль), 4- 17 017252 (метилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (319 мг, 1,79 моль), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (II) (41 мг, 0,06 моль) и карбоната натрия (378 мг, 3,57 моль) в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл) в атмосфере азота нагревали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ и затем распределяли между ЕЮАс и солевым раствором. Органические экстракты сушили (Να₂8Ο₄), концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан, 1:3), при этом получали метиловый эфир 5-метокси-4'-(метилкарбамоил)-4-нитробифенил-2-карбоновой кислоты. МС (Е8): т/ζ 345,1 (М+Н⁺).

Стадия 2. Метиловый эфир 4-амино-5-метокси-4'-(метилкарбамоил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 5-метокси-4'-(метилкарбамоил)-4-нитробифенил-2-карбоновой кислоты (стадия 1, 275 мг, 0,75 моль), Рб (10 мас.% на активированном угле, 27 мг) и МеОН (20 мл) вакуумировали для удаления воздуха, затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) до полного потребления исходного материала. Рб/С отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме и при этом получали метиловый эфир 4-амино-5-метокси-4'-(метилкарбамоил)бифенил-2карбоновой кислоты. МС (Е8): т/ζ 315,1 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение 22. 4'-Амино-5'-метокси-У2'-диметилбифенил-4-карбоксамид о

Смесь 4-хлор-2-метокси-5-метиланилина (2,0 г, 11,7 моль), 4-(метилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (2,08 г, 11,7 моль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (1,20 г, 2,9 моль), Рб₂(бЬа)₃(1,1 г, 1,2 моль) и К₃РО₄ (7,4 г, 34,9 моль) в н-бутаноле (80 мл) дегазировали и нагревали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь распределяли между ЕЮАс и солевым раствором. Органические экстракты сушили (Να₂8Ο₄), концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан, 1:4), при этом получали 4'-амино-5'-метокси-Ц2'-диметилбифенил-4-карбоксамид. МС (Е8): т/ζ 271,1 (М+Н⁺).

Пример 1. 4'-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-фтор-Ц2'диметилбифенил-4-карбоксамид (1).

Смесь 2,5-дихлор-№(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амина (промежуточное соединение 1, 142 мг, 0,5 моль) и 4'-амино-5'-фтор-Ц2'-диметилбифенил-4-карбоксамида (промежуточное соединение 17, 150 мг, 0,58 моль) в 2-пропаноле обрабатывали конц. НС1 (водный раствор, 6 капель). Смесь закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин, затем концентрировали и остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали указанный в заголовке 4'-(5хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-фтор-Ц2'-диметилбифенил-4карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета. МС (Е8): т/ζ 466,1 (М+Н⁺).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 9,31 (ушир., 1Н), 9,23 (ушир., 2Н), 8,50 (т, 1Н), 8,16 (б, 1Н), 7,90 (б, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,46 (б, 2Н), 7,14 (б, 1Н), 6,19 (б, 1Н), 2,82 (б, 3Н), 2,19 (б, 3Н), 2,15 (б, 3Н).

Пример 2. 5'-Метокси-Ц2'-диметил-4'-(4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)бифенил-4-карбоксамид (2).

Стадия 1. 4'-(4-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-5'-метокси-Ц2'-диметилбифенил-4карбоксамид.

В смесь 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (100 мг, 0,46 моль) в ДХЭ (0,5 мл) и трет-ВиОН (0,5 мл) добавляли хлорид цинка (1,0 М в эфире, 0,46 мл, 0,46 моль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем последовательно добавляли 4'-амино-5'-метокси-Ц2'-диметилбифенил-4-карбоксамид (111 мг, 0,414 моль) и триэтиламин (46 мг, 0,46 моль), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Осадок отделяли фильтрованием, промывали МеОН и сушили в вакууме, при этом получали 4'-(4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-5'-метокси-Ц2'-диметилбифенил-4карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета. МС (Е8): т/ζ 451,1 (М+Н⁺).

Стадия 2. 5'-Метокси-У2'-диметил-4'-(4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)бифенил-4-карбоксамид.

- 18 017252

Смесь 4'-(4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-5'-метокси-Ы,2'-диметилбифенил-4-карбоксамида (стадия 1, 20 мг, 0,044 моль), 5-метил-1Н-пиразол-3-амина (4,3 мг, 0,044 моль), реагента Хап1ор1ю5 (5,0 мг, 0,009 моль), ацетата палладия (II) (1,0 мг, 0,004 моль) и карбоната цезия (28,6 мг, 0,088 моль) в ТГФ (2,0 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали препаративной обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали 5'-метокси-Ы,2'-диметил-4'-(4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-5(трифторметил)пиримидин-2-иламино)бифенил-4-карбоксамид. МС (Е8): т/ζ 512,2 (М+Н⁺).

Пример 3. (±)-4'-(5-Хлор-4-(2-оксоазепан-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-фтор-Ы,2'-диметилбифенил-4-карбоксамид (42-44).

о

Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)азепан-2-она (промежуточное соединение 16, 28 мг, 0,10 моль), 4'-амино-5'-фтор-Ы,2'-диметилбифенил-4-карбоксамида (промежуточное соединение 17, 31 мг, 0,12 моль, 1,2 экв.) и ТФУ (37 мкл, 57 мг, 0,50 моль, 5 экв.) в 2-пропаноле (3 мл) перемешивали в закрытой пробирке при 100°С в течение 48 ч. Полученный раствор концентрировали и затем очищали препаративной обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали (±)-4'-(5-хлор-4-(2-оксоазепан-3-иламино)пиримидин-2иламино)-5'-фтор-Ы,2'-диметилбифенил-4-карбоксамид. МС (Е8): т/ζ 497,2 (М+Н').

Индивидуальные энантиомеры (±)-4'-(5-хлор-4-(2-оксоазепан-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5'фтор-Ы,2'-диметилбифенил-4-карбоксамида разделяли друг от друга методом хиральной ЖХВР, которую проводили в следующих условиях: колонка СЫта1Рак АО 20x250 мм, элюент: гексан/ЕЮН/МеОН, 80:10:10, КТ, скорость потока 20 мл/мин, детектор 310 нМ, время цикла 30 мин. Абсолютную конфигурацию энантиомера с большим временем удерживания определяли по сравнению с энантиомером с меньшим временем удерживания следующим способом: повторяли стадии синтеза, описанные для промежуточного соединения 16 и в примере 3, с использованием оптически чистого а-амино-е-капролактама в качестве исходного материала, и на хиральную колонку для ЖХВР совместно наносили конечный оптически чистый продукт и рацемический продукт, полученный в примере 3. В этих условиях (8)-энантиомер характеризуется большим временем удерживания, которое составляет ~19,2 мин, а (В)-энантиомер характеризуется меньшим временем удерживания, которое составляет ~12,71 мин. После концентрирования пиков с большим и меньшим временем удерживания получали (В) и (8) энантиомеры соответственно.

Соединения, приведенные в табл. 1, получали по методикам, описанным в приведенных выше примерах, но с использованием соответствующих исходных материалов.

Таблица 1

Структура

4’-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-фтор“Н,2'диметилбифенил-4-карбоксамид

ЯМР или МС (Е8) 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО<46): δ 9,31 (ушир., 1Н), 9,23 (ушир., 2Н), 8,50 (т, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,90 (<4, 2Н), 7,77 (т, ΙΗ), 7,46(4, 2Н), 7,14(4, 1Н), 6,19 (₈, 1Н), 2,82 (4, ЗН), 2,19(5, ЗН), 2,15 (в, ЗН); МС (Е8): т/ζ 466,1 (М + Н⁺).

5^,-мстокси-Н,2^,-диметил-4'-(4-(5-метил-1Н· пиразол-3-иламино)-5 (трифторметил)пиримидин-2иламино)бифенил-4-карбоксамид

4’-(5-хлор-4-(5-м:етил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5^,-метоксиМ,2'-диметилбифенил-3-карбоксамид 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО46): δ 9,48 (ушир., 1Η), 8,60 (ушир., 1Н), 8,50 (ш,1Н), 8,20(5, 1Н), 7,88 (ш, 1Н), 7,80 (т,2Н), 7,51 (т, 2Н), 6,91 (з, 1Н), 6,20 (з, 1Н), 3,85 (з, ЗН), 2,80(4, ЗН), 2,19(5, ЗН), 2,12 (з, ЗН); МС (Е8): т/ζ 478,2 (М + Н⁺).

- 19 017252

Структура

5-хлор-1ч2-( 5-метокси-2-метилбифенил-4-ил )№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,45-хлор-Н2-(5-метокси-2,2'-диметилбифенил-4ил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин

5'ΧΛΟΡ'Ν2-( 5 -фтор-2-мети л-3 (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-^4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин

5-хпор-М2-(5-метокси-2-метил-3 (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-М4-(5-метил1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин

-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3 иламино)пирими дин-2-ил амино)-5-фторN.N,2 -триметилбифенил-2-карбоксамид

5-хлор-М2-(5-мотокси-2-метил-4(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-К4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин иламино)пнримидин-2-иламино)-5-гидроксиМ,2-диметилбифенил-4-карбоксамид

4-(5-хлор-4-(5-м&тил-1 Н-пиразол-3ил амино )пиримидин-2-иламино )-5-(2гидроксиэтокси)-ЬГ₅2-диметилбифенил-4карбоксамид

- 20 017252

ьинме.

иламино)пиримидин-2-иламино)-э -φτορN,N,2 -триметилбифенил-3-карбоксамид ил амино)пиримидин-2-иламино)-э -фтор-2 метилбифенил-4-карбоксамид (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-Ь14-(5-метил·

1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин

-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -фтор-2 метилбифенил-4-сульфонамид иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -φτορ-Ν,2 дим етилбифенил-3 -карбоксамид иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -фтор-М,2 диметилбифенил-4-сульфонамид

4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил амино )пиримидин-2-иламино)-У-фторN ,Ν ,2 -триметилбифенил-4-карбоксамид нламино)пиримидин-2-иламино)-5 -φτορ-Νметил-2-(трифторметил)бифенил-4карбоксамид

- 21 017252

иламино)пиримидин-2-иламино)-М,2,5 триметилбифенил-4-карбоксамид

-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил амино )пиримидин-2-иламино)-2,5 диметилбифенил-4-карбоксамид

4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-^,2,3 триметилбифенил-4-карбоксамид

-хлор-4 -(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-Н,2диметилбифенил-4-карбоксамид

4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2 -φτορ-Ν,5 диметилбифенил-4-карбоксамид

4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2-изопропилN,5 -диметилбифенил-4-карбоксамид

-хлор-4 Ч5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -φτορ-Νметилбифенил-4-карбоксамид иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5 - дифтор·

Ы-метилбиФенил-4-карбоксамид

- 22 017252

иламино)пиримидин-2-и.тамино)-Ц,5диметилбифенил-4-карбоксамид иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -метоксиN,2 -диметилбифенил-4-карбоксамид иламино)пиримидин-2-ил амино )нафталин-1ил)-Ы-метилбензамид

-(5-хлор-4-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-Ь1,2 диметилбифенил-4-карбоксамид

N -((4-(5 -хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3 иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -фтор-2 метилбифенил-4-ил)метил)ацетамид

4-(5-хлор-4-(5-феннл-1Н-пир-азол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -метоксиN,2 -диметилбифенил-4-карбоксамид этиловыи эфир 3-(5-хлор-2-(5-метокси-2-метил4-(метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)-1 Н-пиразол-4карбоновои кислоты

4Ч5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3· ил амино )пиримидин-2-иламино)-5 -этил-Ν,- циметилбифенил-4-карбоксамид

- 23 017252

Структура

4-(5-хлор-4-(изоксазол-3-иламино)пиримидин2-иламино)-5 -метокси-Гч,2 -диметилбифенил-4карбоксамид

-(5-хлор-4-(4,6-диметилпиридин-2иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -метокси1Ч,2-диметилбифенил-4-карбоксамид

-(5-хлор-4-(2-оксоазепан-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -φτορ-Ν,2 диметилбифенил-4-карбоксамид (8)-4 -(5-хлор-4-(2-оксоазепан-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-φτορ-Ν,2диметилбифенил-4-карбоксамид

4-(5-хлор-4-( пиримидин-2иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -метоксиК2-диметилбифени;]-4-карбоксамид (метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)-4метилтиофен-3-карбоксамид метиловый эфир 4-(5-хлор-2-(5-метокси-2метил-4 -(метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)-1 -метил-1 Нпиррол-2-карбоновой кислоты

4-(4-(5-хлор-4-<5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8гетрагидронафталин-1-ил)-1Ч-метилбензамид

- 24 017252

Структура

иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -φτορ-Ν.2 диметилбифенил-4-карбоксамид

4’-(5-хлор-4-(5-метилизоксазол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5’-метоксиЬ1>2’-диметилбифенил-4-карбоксамид

)

4’-(4-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-иламино)-5(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-5'метокси4Ч,2'-диметилбифенил-4-карбоксамид

4’-( 5-хлор-4-(4 -этил п иридин-2иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-метоксиМ,2'-диметилбмфеяил-4-карбоксамид

Структура

ЯМР или МС (Е8) МС (Е8): т/ζ 489,2 (М + Н⁺).

4'-(5-хлор-4-(4-метилпиридин-2иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-метоксиК,2'-диметилбифенил-4-карбоксамид

МС (Е8): т/ζ 478,1 (М + Н⁺).

4'-(5-хлор-4-(3-циклопропил-1 Н-пиразол-5иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-фтор-2'метилбифенил-4-карбоксамид

МС (Е8): т/ζ 478,2 (М + Н⁺).

4'-(5-хлор-4-(5-метил· 1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-метоксиМ,2'-диметилбифениЛ'4-карбоксамид

МС (Е8): т/ζ 465,1 (М + Н⁺).

4'-(5-хлор-4-(5-метил-Ш-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-метокси-2’метилбифенил-4-карбоновая кислота

- 25 017252

Структура ЯМР или МС (Е8)

этиловый эфир 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5'метокси-2’-метилбифенил-4-карбоновой

кислоты
⁵³ Гч	МС (Ε8): т/ζ 504,2 (Μ + Η⁺).
С1 О	А χ^-ΝΗ II
Νγ	-Ν
ΚΝ
А	ΛΑ	А н
		0

4'-(5-хлор-4-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-метоксиЫ,2’-диметилбифенил-4-карбоксамид

4'-(5-хлор-4-(хинолин-3-иламино)пиримидин-2иламиноЕ5'-метокси-К,2'-диметилбифенил-4карбоксамид

Структура ЯМР или МС (Е8)

4'-(5-хлор-4-(тназол-2-иламино)пиримидин-2иламиноЕЗ'-метокси-М^'-диметилбифеншМкарбоксамид

5-хлор-К2-(5-метокси-2-мет[1л-4‘(морфолиносульфонил)бифенил-4-ил)-Н4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин

МС (Е8): т/ζ 507,2 (М + Н⁺).

4- (5-хлор-2-(5-метокси-2-метил-4'- (метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)-1 Н-имидазол-

5- карбоксамид

- 26 017252

Структура

ЯМР или МС (Е8)

МС (Е8): т/ζ 50772 (М + нТ

о

3-(5-хлор-2-(5-метокси-2-метил-4'(метилкарбамоил)бифениМиламино)пиримидин-4-иламино)-1 Н-пиразол-4карбоксамид

3-(5-хлор-2-(5-метокси-2-метил-4'- (метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)пиколинамид

4’-(5-хлор-4-(3-метилизоксазол-5иламинсОпиримидин^-иламинорЗ'-фтор-НЗ'диметилбифенил-4-карбоксамид

МС (Е8): т/ζ 555,2 (М + Н⁺).

4'-(5 -хлор-4-(К -(хинолин-3 ил)ацетамидо)пиримидин-2-иламино)-5'-фторК,2'-диметилбифенил-4-карбоксамид

Структура

ЯМР или МС (Е8)

МС (Е8): т/ζ 502,1 (М + Н⁺).

4'-(4-( 1Н-индазол-3-иламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5'-фтор-\,2'диметилбифенил-4-карбоксамид

МС (Е8): т/ζ 489,2 (М + Н⁺).

—О

5'-метокси-Н,2^,-диметил-4'-(4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)-5-нитропиримидин-2иламино)бифенил-4-карбоксамид

МС (Е8): πϊ/ζ 458,2 (Μ + Н ).

5'-метокси-Н,2’-диметил-4'-(5-метил-4-(5-метил·

1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)бифенил-4-карбоксамид _н МС (Е8): т/ζ 492,2 (М + Н⁺).

о—

4' -(5 -хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3 иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-м:етоксиК,К,2'-триметилбифенил-3-карбокоамид

- 27 017252

Структура ЯМР или МС (Е8)

метиловый эфир 4’-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5’метокси-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты

4'-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3· иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-изобутоксиН2Чциметилбифенил-4-карбоксамид

4- (4-((1 К, 23)-2-карбамоилцикпогексиламино )-

5- хлорпиримидин-2-иламино)--5''фтор-М.,2'’ диметилбифенил-4-карбоксамид

МС (Е8): т/ζ 511,2 (Μ + Н А

4'-(4-(( 18,28)-2-карбамоилциклогексиламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5’-фтор^,2’диметилбифенил-4-карбоксамид

Структура

η₂ν

ЯМР или МС (Е8)

МС (Е5>: т/ζ 521,2 (М + Н⁺).

(1К,28,ЗК_>45)-3-(5-хлор-2-(5-фтор-2-метил-4’(метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4иламино)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2карбоксамид

4'-(4-амино-5-хлор-6-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5'-метоксиЫ,2’-диметилбифенил-4-карбоксамид

Пример 4. 4'-(5-Хлор-4-(2-(циклопропилкарбамоил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5'-метоксиЧ2'-диметилбифенил-4-карбоксамид (72).

Стадия 1. Метиловый эфир 2-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)бензойной кислоты.

В раствор 2-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (300 мг, 1,1 моль) в ДХМ/МеОН

- 28 017252 (10:5 мл) добавляли раствор триметилсилилдиазометана в этиловом эфире (2,0 М, 2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и концентрировали, при этом получали метиловый эфир 2-(2,5дихлорпиримидин-4-иламино)бензойной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 2. 4'-(5-Хлор-4-(2-(циклопропилкарбамоил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5'-метоксиN, 2'-Диметилбифенил-4-карбоксамид.

Смесь метилового эфира 2-(2,5-дихлорпиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (стадия 1, 50 мг,

O, 16 моль) и 4'-амино-5'-метокси-^2'-диметилбифенил-4-карбоксамида (промежуточное соединение 31, 46 мг, 0,16 моль) в 2-пропаноле обрабатывали конц. НС1 (водный раствор, 4 капли). Смесь закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин. Полученную смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водным раствором карбоната натрия. Органический слой концентрировали, при этом получали неочищенный метиловый эфир 2-(5-хлор-2-(5-метокси-2-метил-4'(метилкарбамоил)бифенил-4-иламино)пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученный неочищенный продукт обрабатывали конц. циклопропиламином (0,5 мл). Смесь нагревали в закрытой пробирке при 110°С в течение ночи. Полученную смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали 4'-(5-хлор-4-(2(циклопропилкарбамоил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5'-метокси-^2'-диметилбифенил-4карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета. МС (Е8): т/ζ 557,2 (М + Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 8,75 (т, 1Н), 8,49 (т, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,91 (ά, 2Н), 7,73-7,71 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,46 (ά, 2Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 3,88 (5, 3Н), 2,96 (5, 3Н), 2,90-2,86 (т, 1Н), 2,15 (5, 3Н), 0,86-0,83 (т, 2Н), 0,67-0,65 (т, 2Н).

Соединения, приведенные в табл. 2, получали по методикам, описанным выше в примерах, но с использованием соответствующих исходных материалов.

Таблица 2

	Структура	ЯМР или МС (Е8)
72	О ι [Ч\|МНМе ОХ Хх Λ ι ν^ν ν'^Τ' X ^{н н} / N О Н 4'-(5-хлор-4-(2(циклопропил карбамоил )фениламино)пиримиди н-2-иламино)-5’-метокси-М,2'-диметилбифенил4-карбоксамид	'Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ): δ 8,75 (т, 1Н), 8,49 (т, 1Н), 8,15 (з, 1Н), 7,91 (ά, 2Н), 7,73-7,71 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,46 (ά, 2Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 6,98 (δ, 1Н), 3,88 (з, ЗН), 2,96 (з, ЗН), 2,90-2,86 (т,1Н), 2,15 (з, ЗН), 0,860,83 (т, 2Н), 0,67-0,65 (т, 2Н). МС (Е8): т/ζ 557,2 (М + Н⁺).
73
74	ЗОгМе от /х Мо^{н н} с н 2-(5-хлор-2-(5-метокси-2-метил-3'(метилсульфонил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)-Мциклопропилбензамид	МС (Е8): т/ζ 578,2 (М + Н⁺)
75	1 ^МНМе . Ν До ^{Н Н он} 4'-(5-хлор-4-(2- (циклопропил карбамоил )фениламино)пиримиди н-2-иламино)-5'-гидрокси->1,2'-дим етилбифенил4-карбоксамид	МС (Е8): т/ζ 543,2 (М + Н⁺).

- 29 017252

	Структура	ЯМР или МС (Е8)
76	ι Πι ^ΝΗ* а^с,п χΑ . Ν Ν Ν Μο ^Η ί Η 4'-(5-хлор-4-(2(циклопропилкарбамоил)фениламино)пиримиди н-2-иламино)-5^,-фтор-2'-метилбифенил-4карбоксамид	МС (Е8): т/ζ 531,2 (М + Н⁺)
77	-НН Н₂Н ΗΝ-N >=О О ыД /=< /=\ ΗΝ— —о 4-(4-(2-карбамоилфенил амино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5-метокси-К2,М4'диметилбифенил-2,4'-дикарбоксамид	МС (Е8): т/ζ 560,2 (М + н⁺).
78	/— ΝΗ Η₂Ν-4 ΗΝ-<\ N >0 ^{0 Ν} /=\ /=\ ^ΗΝ— —о 4-(4-(2-карбамоилфениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5-метокси-К4'метил-Ш-( пиперидин-4-ил )бифенил-2,4'дикарбоксамид	МС (Е8): т/ζ 629,2 (М + н⁺).
79	Рж $ ΝΗ₂ Ν-^ /=< /=\ ΗΝ — ^ΗΝ —о 4-(4-(2-карбамоилфенил амино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5-метокси-К4'метил-Й2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бифенил2,4'-дикарбоксамид	МС (Е8): т/ζ 643,2 (М + н⁺).

	Структура	ЯМР или МС (Е8)
80	Н₂МД ΗΝ-(\ N >=О о Ν-\ /==< /=\ ΗΝ— —о метиловый эфир 4-(4-(2-карбамоилфениламино)5-хлорпиримидин-2-иламино)-5-метокси-4'(метил карбамоил )бифенил-2-карбоновой кислоты	МС (Е8): т/ζ 561,2 (М + н⁺).
81	С Η₂Ν—ΗΝ—(\ N >0 О Ν~\ /=\ /=\ ΗΝ— —о 4-(4-(2-карбамоилфениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5-метокси-Н4'метил-К2-морфолинобифенил-2,4'дикарбоксамид	МС (Е8): т/ζ 631,2 (М + Н⁺).
82	й^с,и О η₂ν-{ ην~4 ν \=о ^{0 Ν—}( / \ /’Л ^ΗΝ— —о 4-(4-(2-карбамоил фениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5'-метокси-Мметил-2'-(4-метилпиперазин-1 - карбонил )бифенил-4-карбоксамид	МС (Е8): т/ζ 629,2 (М + Н⁺).
83	О=\ ΗΝ—(\ N >=О ΝΗ₂ №\ /=< /=\ ΗΝ — —о 4'-(4-(2-карбамоил фенил амино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5’-метокси-Мметил-2'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4карбоксамид	МС (Е8): т/ζ 616,2 (М + н⁺).

- 30 017252

	Структура	ЯМР или МС (Е8)
84	оД ниД N До мн₂ КД /=< /=\ ΗΝ— —0 4-(4-(2-карбамоилфениламино)-5хлорпиримйдии-2-иламино)-К2-циклопентил-5метокси-№'-метилбифе нил-2,4’-ДИкарбоксамид	МС (Е8): т/ζ 614,2 (М + н⁺).
85	0% X” оД нмД N До ЫНа №\ /=< /=\ ΗΝ— -о (8)-4-(4-(2-карбамоилфениламино}-5хлорпиримидин-2-иламино)-5-метокси-Н4'метил-1Ч2-(пирролидин-3-ил)бифенил-2,4'’ дикарбоксамид	МС (Е8): т/ζ 615,2 (М + Н⁺).
86	/=\ О^н Н< ОД НЫД N До МН₂ ыД гУ. /=\ ΗΝ— —о (К)-4-(4Ч2-карбамонлфениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5-метокси-К4'“ метил-Й2-(пирролидин-3-ил)бифенил-2,4'’ дикарбоксамид	МС (Е8): т/ζ 615,2 (М + Н⁺).
87	дУ^нг л о. χτ^ А·/·/ ^н X 4'Ч4-(2-карбамоилфениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5'-метокси-1Ч,2'диметилбифенил-4-карбоксамид	МС (Е8): т/ζ 517,2 (М + н⁺)·

	Структура	ЯМР или МС (Е8)
88	Т н %._Α ^Ν·_Α ^Ν·-, РТ О Чνγ т'“ О4Ч..Ч ΗΝ . ^.ΝΗ 0_:.4-₂4 ^нм-^-у 4'-( 5 -хлор-4-(2 -(2 -(ди м ети ламино) этилкарбамоил)фениламино)пиримидин-2иламинорЗ'-фтор-ЬГ^-диметилбифенил^карбоксамид	МС (Е8): т/ζ 576,2 (М + н⁺).
89	ί н н ЧуТ 0 <чДЧ ^ην-^·νη₂ 4-(4-(2-( 2-аминоэтилкарбамоил )фениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-5'-фтор-Н2'диметилбифенил-4-карбоксамид	МС (Е8): т/ζ 548,2 (М + н⁺).
90	ΐ н ΓΤ^ΝΆ н Хут ^Νт ^с\| О 0¾^¾¾^ ^нн—он 4Ч5-ХЛОР-4Ч2Ч2- гидроксиэтилкарбамоил)фениламино)пиримиди н-2-иламино)-5-фтор-К,2'-диметилбифенил-4карбоксамид	МС (Е8): т/ζ 549,2 (М + Н⁺).

- 31 017252

Методы анализа.

Величину 1С₅₀ лекарственного средства можно определить с использованием кривой зависимости ответной реакции от дозы и при исследовании влияния различных концентраций антагониста на активность обратного агониста. Величины 1С₅₀ можно рассчитать для данного антагониста при определении концентрации, необходимой для ингибирования половины максимальной биологической ответной реакции агониста. Для расчета величин 1С₅₀ строят кривые зависимости ответной реакции от дозы (например, концентрации лекарственного средства составляют х1, х2, ...,χη и подавление роста составляет у1, у2, ...,уп, причем величины у находятся в интервале 0-1). Величины 1С₅₀ можно определить с использованием программного обеспечения по уравнению:

у = Ι)·((Λ-Ι))/(1·10 ' ' ^В) где А обозначает соотношение подавления роста при минимальной концентрации лекарственного средства к подавлению роста в контроле, В обозначает наклон сигмоидальной кривой, а Ό обозначает соотношение подавления роста при максимальной концентрации лекарственного средства и подавления роста в контроле.

Величина 1С₅₀ соответствует концентрации исследуемого соединения, при которой наблюдается подавление роста на 50% по сравнению с величиной, полученной в контроле в отсутствие ингибитора. Соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например, как показано при тестировании ίη νίίτο, как описано в настоящей заявке. В основном величины 1С₅₀ соединений по настоящему изобретению составляют от 1 нМ до 10 мкМ. В некоторых примерах величины 1С₅₀ соединений по настоящему изобретению составляют от 0,01 мкМ до 5 мкМ. В других примерах величины 1С₅₀ соединений по настоящему изобретению составляют от 0,01 мкМ до 1 мкМ или более предпочтительно от 1 нМ до 1 мкМ. В еще одних примерах величины 1С₅₀ соединений по настоящему изобретению составляют менее 1 нМ или более 10 мкМ. Соединения по настоящему изобретению характеризуются ингибирующей активностью на уровне более 50%, а в других вариантах более приблизительно 70% в отношении Ι6Ε-1Β при концентрации 10 мкМ.

Панель клеточных линий Ва/Р3 и реагенты.

Линия Ва/Р3 является мышиной клеточной линией лимфомы рго-В, зависимой от ИЛ-3, исходные клетки Ва/Е3 подвергали стабильной трансдукции индивидульными тирозинкиназами, которую активировали гибридизацией с Ν-концевыми фрагментами ТЕЬ (аминокислоты 1-375) или ВСВ и получали панель подлиний, пролиферация и выживание которых не зависят от ИЛ-3. Для получения клеточных линий Ва/Р3, трансформированных гибридной тирозинкиназой Те1 (ТК), исходные клетки Ва/Е3 инфицировали ретровирусом, содержащим гибридную киназу ТЕЬ, и проводили отбор с использованием пиромицина и ИЛ-3, при этом получали независимые от ИЛ-3 транформированные клетки Ва/Е3.

Все трансформированные клетки Ва/Р3 культивировали в среде ΒΡΜΙ-1640 (фирмы 61Ьсо, номер по каталогу 11875093, СагкЬаб, СА), содержащей 10% ЭТС (фирмы Нус1опе, номер по каталогу 8У30014.03, Ьодап, ИТ), 4,5 г глюкозы (фирмы 81дта, номер по каталогу 65400, 81.Ьои15, МО), 1,5 г/л бикарбоната натрия (фирмы Вю^Ыйакег, номер по каталогу 17-613Е, ХУаПчегуШе, ΜΌ) и реагент Реп/81гер (фирмы 61Ьсо, номер по каталогу 10378-016, СагкЬаб, СА). Клетки пересеивали 2 раза в неделю.

Анализ снижения выживаемости клеток Ва/Р3.

Эффективность исследуемых соединений в отношении трансформированных различными Те1-ТК клеточных линий Ва/Е3 оценивали по следующей методике. Клетки ВаР3 Те1-ТК в экспоненциальной фазе роста разбавляли свежеприготовленной средой до плотности 75000 клеток/мл и высевали в 384луночные планшеты (3750 клеток/в лунке), 50 мкл/в лунке с использованием автоматического дозатора μΡί11 (фирмы ВюТек, ХУшоохкг УТ, США). Для каждой клеточной линии использовали по 2 дублирующих планшета. Готовили серийные разведения исследуемых и контрольных соединений в ДМСО в лунках 384-луночного планшета из полипропилена. 50 нл соединения переносили в планшет для анализа с использованием специального дозатора и планшеты инкубировали при 37°С (5% СО₂) в течение 48 ч. В лунки добавляли по 25 мкл реагента ВгбкеИке (фирмы Регкш Е1тег) и люминисценцию измеряли в системе Апа1у§1 6Т (фирмы Мо1еси1аг Эечзсех). Для логистической аппроксимации зависимости выживаемости клеток в процентах от логарифма концентрации ингибитора использовали стандартное программное обеспечение для аппроксимации кривых. Величину 1С₅₀ рассчитывали в виде концентрации соединения, при которой наблюдали снижение выживаемости клеток на 50% по сравнению с контролем (ДМСО). Исходные клетки Ва/Р3, культивированные в присутствии ИЛ-3 (конечная концентрация 1 нг/мл), разбавляли свежеприготовленной средой, содержащей ИЛ-3 (конечная концентрация 1 нг/мл), до плотности 75000 клеток/мл аналогичным образом, как описано выше. Определение ферментативной активности методом НТВЕ. Для анализа использовали Ι6Ε-1Β и ΙΝ8Β (инсулиновый рецептор) фирмы ир§1а1е. Предварительно готовили следующие реагенты: 10х буферный раствор для определения киназы (КБ) (200 мМ Трис (рН 7,0), 100 мМ МдС1₂, 30 мМ МпС1₂ , 50 нМ №УО₄), 10 мМ АТФ, 100 мг/мл БСА, 0,5 М ЭДТУ, 4 М КБ. Анализ проводили в 384-луночных планшетах фирмы Регкш-Е1тег. Все реагенты НТВР,

- 32 017252 включая субстрат (Βίοίίη-ροΙγ-СТ (61СТ0ВЬВ), МаЬ РТ66-К, (61Т66КЬВ), стрептавидин-ХУ (6118АХЬВ)), были предоставлены фирмой С18-И8, 1пс.

Смесь субстрат/АТФ получали при добавлении АТФ (конечная концентрация 3 мкМ) и биотинилированного поли-СТ (конечная концентрация 10 нг/мкл) в 1хКБ и распределяли в лунки 384-луночного планшета по 5 мкл/в лунке с использованием дозатора 5 μΕί11 (фирмы Вю-ТЕК). Серийные разведения соединений (в ДМСО) переносили в планшет с использованием насадки объемом 50 нл. Киназную реакцию инициировали при добавлении 5 мкл приготовленной смеси фермента (конечная концентрация фермента, смешанного с БСА и ОТТ в 1х КБ, составляла 5 нг/мкл), которую добавляли микродозатором (фирмы Вю-ТЕК). Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь для детектирования получали при добавлении реагентов МаЬ РТ66-К и стрептавадин-ХЬ^еп‘ в 0,5 х раствор КБ, содержащий КР (конечная концентрация 125 мМ), ЭДТУ (конечная концентрация 50 мМ) и БСА (конечная концентрация 100 мкг/мл). При завершении реакции добавляли 10 мкл смеси для детектирования и планшет инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем планшет считывали: сигнал НТВР детектировали в системе Лпа1уБ1-СТ (фирмы ΜοΚαιΕίΓ ОеуюеБ).

Анализ ингибирования пролиферации раковых клеток. Для включения люциферазы в раковые клетки каждую клеточную линию трансдуцировали амфолитическим ретровирусом, содержащим ген люциферазы и ген устойчивости к пуромицину, экспрессию которого индуцировали ЬТВ. Ретровирусный вектор ρΜ8ί.'ν-ΡιιΐΌ-Ρικ транфектировали в клеточную линию Р1юешх с использованием реагента Ридепе6 (фирмы Вοсйе) согласно инструкции фирмы-изготовителя. Через 2 сут после трансфекции собирали супернатант, содержащий вирус, и фильтровали через фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Собранный вирус использовали непосредственно после сбора или хранили при -80°С. Для инфицирования культивированные раковые клетки собирали и распределяли в 6-луночных планшетах для культивирования тканей (5х10 клеток/в лунке в 1 мл среды). В каждую лунку добавляли 3 мл супернатанта, содержащего вирус, 400 мкл ЭТС, 40 мкл 1 М НЕРЕ8 (рН 8,0) и 4 мкл полибрена (10 мкг/мл в среде 8рес1а11у). Планшет центрифугировали в течение 90 мин при 2500 об/мин для инфицирования и переносили в инкубатор для инфицирования в течение ночи. На следующие сутки клеточную линию переносили в колбу Т-75, содержащую свежеприготовленную среду, и инкубировали в течение 1 сут. Через 2 сут после инфицирования для начала отбора добавляли пуромицин до конечной концентрации 1 мкг/мл. Через 1-2 недели устойчивую к пуромицину клеточную линию получали после двух последовательных пересевов и хранили в качестве исходного раствора, содержащего люциферазу.

Каждую клеточную линию перед нанесением в лунки планшета собирали в логарифмической фазе роста при трипсинизации и разбавляли соответствующей средой до требуемой плотности. Клетки добавляли в лунки планшета с прозрачным дном и и стенками белого цвета (фирмы Сгешег) с использованием микродозатора (μΡί11 (фирмы ВюТеК) в количестве 50 мкл/в лунке. Затем клетки выдерживали в инкубаторе при температуре 37°С в атмосфере 5% СО₂ в течение ночи. Соединения переносили методом Ρίηίοο1 в количестве 50 нл/в лунке с использованием программы Ρ1аίетаίе (фирмы ΜαΙπχ). Затем планшеты снова помещали в инкубатор и выдерживали в течение 3 сут. В день 3 после добавления соединений добавляли реагент ВВ1ТЕЫТЕ® (фирмы Регкш Е1тег, разбавленный согласно инструкции фирмыизготовителя) и планшеты считывали в системе Аηа1уБί СТ (фирмы Μο^ιιΕ-ΐΓ ЭеуюеБ) или Епу1бюп (фирмы Регкш Е1тег). Необработанные данные обрабатывали с использованием программного обеспечения ВЬИ.

Следует понимать, что примеры и варианты осуществления настоящего изобретения приведены только для его иллюстрации и что возможны различные модификации или изменения, которые не выходят за пределы объема и сущности настоящего изобретения и включены в объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на выдачу патентов, цитированные в данном контексте, включены в данный контекст в качестве ссылок.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где В^1а обозначает галоген, С1-С₆алкил или галогензамещенный С1-С6алкил;

В^1Ь обозначает Н;

В² обозначает С₆-С1₀карбоциклическое или 5-10-членное гетероарильное или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых необязательно замещен 1-2 С1-С₆алкилом, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О_0-1-(СВ₂)_ч-В⁸ или -Ь-С(О)ХВК⁸;

- 33 017252

В³ обозначает Н или СО(В⁷), где В⁷ обозначает С1-С₆алкил;

В⁴ обозначает Н;

В⁵ и В⁶ независимо обозначают С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или В⁵ и В⁶ независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОВ⁸, О(СВ2)_Р-ОВ⁸, -Б-ИВ(В⁸), -ЬМВ(СВ2)рОВ⁸, -Б-ИВ-(СВ2)Р-С(О)В⁹, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О0-1-(СВ2)ч-В⁸, -Б-С(О)-МВВ⁸, -Б-С(О)-МВ-(СВ2)р-МВВ⁸, -БС(О)МВ(СВ2)РОВ⁸, -Б-С(О)-(СВ2)Р-МВ-С(О)-В⁹, -В-С(О)\В(СВ_;). 8В⁸, -Ь-С(О)МВ(СВ2)р8(О)1-2В⁹, -Ь-8(О)2В⁹, -ВУЮ/ХЕВ⁸, -1.-8(О);NΒ(СΒ;)ρNΒ(Β⁸).-^-8(О^NΒ(СΒ + ОΒ⁸.

в другом варианте, 2 соседние группы В⁵ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 9-14-членное кольцо;

В⁸ и В⁹ независимо обозначают (ί’Β₂),Υ или С1-С₆алкил, С1-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С₂С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или В⁸ обозначает Н, каждый В обозначает Н или С₁-С₆алкил;

Υ обозначает С₃-С1₂карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил или 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Υ необязательно замещен 1-3 С1-С₆алкилом;

Б обозначает (СВ₂)_1-4 или связь;

т равно 2-4;

р равно 1-4, и п и μ независимо равны 0-4.
2. Соединение по п.1 формулы (2А) или (2В) где один из В^5а, В^5Ь и В^5с обозначает Н, а другие из указанных радикалов и В⁶ независимо обозначают С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или В^5а, В^5Ь, В^5с и В⁶ независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОВ⁸, О(СВ2)_Р-ОВ⁸, -Б-ИВ(В⁸), -Ь-ИВ(СВ2)РОВ⁸, -Ε-ΝΒ-БС(О)В⁹, -Б-Υ, -Ь-С(О)О0-1-(СВ2)ч-В⁸, -Б-С(О)-МВВ⁸, -В-С(О)-\В-(СВ В-ΝΕΕ⁸, -В-С(О)\В(СВ71 ОВ⁸, -БС(О)-(СВ2)Ч-МВ-С(О)-В⁹, -В-С(О)\В(СВ718 В⁸, -Б-С(О)МВ(СВ2)Г^8(О)1-2В⁹, -Б-8(О)2В⁹, -Б-8(О^ВВ⁸, -Б8(О)2МВ(СВ2)рИВ(В⁸), -Б-8(О)2ИВ(СВ₂)_рОВ⁸, где Б обозначает (СВ₂)_1-4 или связь;

В⁸ и В⁹ независимо обозначают (ί’Β₂),Υ или С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или В⁸ обозначает Н;

каждый В обозначает Н или С1-С6алкил;

Υ обозначает С₃-С₁₂карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил или 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Υ необязательно замещен 1-3 С₁-С₆алкилом, р равно 1-4 и μ равно 0-4.
3. Соединение по п.2, где В^5Ь обозначает Н,

В^5а и В^5с независимо обозначают галоген, гидроксигруппу, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, галогензамещенный С₁-С₆алкил или галогензамещенную С₁-С₆алкоксигруппу и

В⁶ обозначает С1-С6алкил, -В-\В-В-С(О)В , -Б-С(О)О0-1-(СВ2)ч-В⁸, -Б-С(ОНВВ⁸, -Б-8(О)2В⁹ или -Б-8(О)₂ИВВ⁸.
4. Соединение по п.2, где В^5с обозначает Н и В^5а и В^5Ь независимо обозначают галоген, гидроксигруппу, С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, галогензамещенный С1-С6алкил или галогензамещенную С1-С6 алкоксигруппу.
5. Соединение по п.1 формулы (3А) или (3В) где кольцо В обозначает С₅-С₇карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил или 5-10-членное гетероарильное или 5-7-членное гетероциклическое кольцо.
6. Соединение по п.5, где кольцо В вместе с фенильным кольцом, которое к нему присоединено,

- 34 017252 образует нафталинил или тетрагидронафталинил.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где В² обозначает пиразолил, пирролил, тиофенил, пиримидинил, изоксазолил, пиридил, азепан-2-онил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, индазолил, хинолинил или бицикло [2.2.1]гепт-5-енил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 С₁-С₆алкилом, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О0-1-(СВ2)_ч-В⁸ или -1.-С(О)-\1Х.

8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где указанное соединение выбирают из группы, включающей

1 с, ι ХУ X ДХХ1 Ху Η ^Н р 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)5'-фтор-Ы,2'-диметилбифенил-4карбоксамид 37 метиловый эфир 4-(5-хлор-2(5-метокси-2-метил-4'(метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4иламино)-1 -метил-1Нпиррол-2-карбоновой кислоты 2 о 38 1 ^Νм ^Н 11 и -хп Ау ^н 1 н ^Ν н Т ^{н н} ^{н н} <у 2-(5-хлор-2-(5-метокси-2- 5’-метокси-М,2’-диметил-4’-(4-(5- метил-4'- метил-1 Н-пиразол-3-иламино)-5- (метилкарбамоил)бифенил-4- (трифторметил)пиримидин-2- иламино)пиримидин-4- иламино)бифенил-4-карбоксамид иламино)-4-метилтиофен-3карбоксамид 3 н 39 0 'ΐ ι ην-Υ'+ν χλΛ° -у Λ А X/ Ν Ν Ν γ ΗΝ N N ] Λ ^н «к ^{Η Η} ОМе 4’-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- и 3-иламино)пиримидин-2-иламино)5'-метокси-М,2'-диметилбифенил-3карбоксамид 4'-(5-хлор-4-(пиримидин-2иламино)пиримидин-2иламино)-5'-метокси-М,2'диметилбифенил-4карбоксамид 4 ЗОгМе 40 хк^м У XX /г-³ Ν Ν Ν у ^{н н} у ^{н н} ОМе 5-хлор-К2-(5-метокси-2-метил-3'- 4'-(5-хлор-4-(изоксазол-3- (метилсульфонил)бифенил-4-ил)Ν4-(5 -метил-1 Н-пиразол-3 ил)пиримидин-2,4-диамин иламино)пиримидин-2иламино)-5'-метокси-М,2'диметилбифенил-4карбоксамид

1⁵ НМ-_м ^С|^-м АХ -ΑχΑχν ^{Н Н} ОМе 5-хлор-К2-(5-метокси-2метилбифенил-4-ил)-Ы4-(5-метил1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин 41 ΗΝ N ИУ^ X ^н к ДГх 4’-(5-хлор-4-(4,6диметилпиридин-2иламино)пиримидин-2иламино)-5'-метокси-М,2'диметилбифенил-4карбоксамид н 6 0 42 с 1 Ху Г ? Γϊ У НУ_М ^С1>УУ АуДу N NN у ΟΧι ху ^ν у ^{н Н} О. 4'-(5-хлор-4-(2-оксоазепан-3- 1 иламино)пиримидин-2- он иламино)-5'-фтор-Ы,2'- 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- диметилбифенил-4- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)э'-^-гидроксиэтокси)-''^'диметилбифенил-4-карбоксамид карбоксамид 7 ЗО₂Ме 43 с сн₃ дд? У 1 Μ1 -λΧ°Άα хД~^ О^СХД Ду Уй ^Ν а } η ^Ν н (8)-4'-(5-хлор-4-(2- 5-хлор-Н2-(5-фтор-2-метил-3'- оксоазепан-3- (метилсульфонил)бифенил-4-ил)- иламино)пиримидин-2- Н4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- иламино)-5’-фтор-14,2’- ил)пиримидин-2,4-диамин диметилбифенил-4карбоксамид 8 ι НХт^н 44 СИз Х|| ν'” н ΟΧι Ду о ^н г ^{н н} он (Я)-4’-(5-хлор-4-(2- 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- оксоазепан-3- 3-иламино)пиримидин-2-ил амино)- иламино)пиримидин-2- 5'-гидрокси-М,2'-диметилбифенил- иламино)-5’-фтор-М,2'- 4-карбоксамид диметилбифенил-4карбоксамид

- 35 017252

9 ΑΧγΖ ЗОзМб 45 /А ' -αχΧι /ж ^ν^ΛνΛ/Υ А/г ^{Η Η} ОМе А ^н А 5-хлор-И2-(5-метокси-2-метил-4’- о (метилсульфонил)бифенил-4-ил)- °л 144-(5-метил-1Н-пиразол-3- 4’-(5-хлор-4-(5- ил)пиримидин-2,4*диамин метилизоксазол-3- иламино)пиримидин-2иламино)-5’-метокси-М,2’диметилбифенил-4карбоксамид 10 ΑΪΤΙЩ NN N 46 уА Ν—( /=< /==\ ΗΝ— ОМ© ^нУНиН 5-хлор-1Ч2-(5-метокси-2,2’- диметилбифенил-4-ил)-К4-(5- 0 4 '-(4-(3 -циклопропил-1Н- ил)пирим идин-2,4-диамин пиразол-5-иламино)-5(трифторметил)пиримидин-2иламино)-5’-метокси-Н,2'диметилбифенил-4карбоксамид 11 1 47 ? н ΗΝ~Ν^0Ιγ^Ν ДА СОММе_г Н ^Н г _ Г¥ т 1 ΐ ΓΑΓι | ^С1 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- О Ν-Α 3-иламино)пиримидин-2-иламино)5'-фтор-Ы,М,2'-триметилбифенил-2карбоксамид 4’-(5-хлор-4-(4-этилпиридин2-иламино)пиримидин-2иламино)-5'-метокси-14,2'диметилбифенил-4карбоксамид 12 9 48 ? н Ύ Аг ίΓ ΑζΧΧ ГГ /АЖУ, ίί ' 1 жАх мА η ί I Т I^е Η ^Н р о 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 4'-(5-хлор-4-(4- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)- метилпиридин-2- 5'-фтор-М-метил-2’- иламино)пиримидин-2- (трифторметил)бифенил-4- иламино)-5'-метокси-М,2'- карбоксамид диметилбифенил-4карбоксамид

13 н н р 4’-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)5'-фтор-М,М,2'-триметилбифенил-4карбоксамид 49 ι )> жА хтА ⁴γ ν ν^ιΑν Р Н Н 4’-(5-хлор-4-(3-циклопропил- 1Н-пиразол-5иламино)пиримидин-2иламино)-5'-фтор-2'метилбифенил-4-карбоксамид 14 СОММе₂ 50 жА иц, 3 Ϊ Ν ΝΗ I ΖιΓ Ν οι Λ 1 ^н ихХж Н ^н р 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)5'-фтор-14,14,2'-триметилби фенил-3карбоксамид ^и 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1 Нпиразол-3иламино)пиримидин-2иламино)-5'-метокси-М,2’диметилбифенил-4карбоксамид 15 51 о м А> ^ν'»^Α _κ ^Λ/γ н н 1 Ά ίί \ » Т ΐ ΗΝ-Ν _.Α^Ν АаАа'х ί 1 П ААуэн 4’-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)5*-фтор-2'-метилбифенил-4карбоксамид 0 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3иламино)пиримидин-2иламино)-5'-метокси-2'метилбифенил-4-карбоновая кислота 16 ΟΟΝΗΜβ 52 \ _с|_ д/0 -ΫΧ XX а N N N Η ^Н р ^ΗΝ~ А А ν 7^Н 1 \ II ⁰ ил аж 4'-(5-хлор'4-(5-метил-1Н-пиразол- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)5'-фтор-№,2'-диметилбифенил-3карбоксамид ^н этиловый эфир 4'-(5-хлор-4(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2иламино)-5’-метокси-2'метилбифенил-4-карбоновой кислоты

- 36 017252

17 уу^8О₂Ме 53 ^Η'^Ν_Λ Н ^Н г 5-хлор-К2-(5-фтор-2-метил-4’- Г., Λγ (метилсульфонил)бифенил-4-ил)К4-(5-метил-1Н-пиразол-3- ИуЫ ил)пиримидин-2,4-диамин ^ΗΝΊΓ4^χΧ н ЧАуЮ 0 4'-(5-хлор-4-(5-циклопропил- 1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2иламино)-5’-метокси-Ы,2'диметилбифенил-4карбоксамид 18 54 а „ ^н АААА Н ^Н г Ан ΐ А' Чх/а 4’-(5-хлор-4-(5 -метил-1 Н-пиразол- ^н л 3-иламино)пиримидин-2-иламино)- 4'-(5-хлор-4-(хинолин-3- 5’-фтор-Ы,2'-диметилбифенил-4- иламино)пиримидин-2- сульфонамид ΗπαΜΗΗθ)-5'-ΜβτοκοΗ-Ν,2'диметилбифенил-4карбоксамид 19 55 ? к 1 ΓΎ ^ΝΗ2 ΗνΑ'αΑ аДдлая Ν Ν Ν Τ Η ^Η ρ ίτ^γΝι н ^ντό хНуМ ' ΗΝ^Ν 0 зЧ 4’-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 4'-(5-хлор-4-(тиазол-2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)- иламино)пиримидин-2- 5'-фтор-2'-метилбифенил-4- иламино)-5'-метокси-М,2'- сульфонамид диметилбифенил-4карбоксамид

20 Н ^Н р 2'-хлор-4'-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-5’-фтор-Ыметилбифенил-4-карбоксамид 56 О ОА ,—1° У/ м С1—< Ч ΝΗ О 5-хлор-1Ч2-(5-метокси-2метил-4'- (морфолиносульфонил)бифен ил-4-ил)-\4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин 21 е 0|| 57 О 94χνη ^νη2 \ II Ν^Ν 4’-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)- -АХ. 2',5'-дифтор-Ы-метилбифенил-4- карбоксамид 0 4-(5-хлор-2-(5-метокси-2метил-4'(метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4иламино)-1Н-имидазол-5карбоксамид 22 1 ГЧ]' У 58 ΗΝ-α /А АаДН ° \ II Ν Ά N ^Ч Νγ·Ν Н Н | ΗΝ_ν/4/ 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)- -0¾. . М,2',5'-триметилбифенил-4- карбоксамид О 3-(5-хлор-2-(5-метокси-2метил-4'- (метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4иламино)-1Н-пиразол-4карбоксамид

- 37 017252

23 1 г+у' Ν^Η2 -αΛΎ IV Ν Ν Ν η η 1 4’-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)2',5’-диметилбифенил-4карбоксамид 59 хА^нг .ι _А УД 1 X/ й νχχΑ «'м г' ^н X 3-(5-хлор-2-(5-метокси-2метил-4¹- (метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4иламино)пиколинамид 24 г 60 ί Н исут А у^.сьуу Ду'' Н н 1 о ΧΛ 4’-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 4’-(5-хлор-4-(3- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)- метилизоксазол-5- 2'-фтор-К,5’-диметилбифенил-4- иламино)пиримидин-2- карбоксамид иламино)-5'-фтор-М,2'пимятя тт(ли<Ь<»ни п-4карбоксамид 25 'У Ауун 61 Ϊ н ην~_ν ^с1У'_м А'А'А „ гуУ Ас -λΧXX Хх N NN ι н н 1 о о XXX. 4’-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)- 4'-(5-хлор-4-(М-(хинолин-3- 2'-Η3θπροπΗΠ-Ν,5'- ил)ацетамидо)пиримидин-2- диметилбифенил-4-карбоксамид иламино)-5'-фтор-М,2'диметилбифенил-4карбоксамид 26 О 62 н χ—γ Пм^н ОхААОХ -λα Ха ΛΛ N ^МС1 « Н ° 4'-(4-(1Н-индазол-3- N NN | Н Н | иламино)-5-хлорпиримидин- 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 2-иламино)-5'-фтор-Ы,2'- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)- диметилбифенил-4- К,2’,3’-триметилбифенил-4карбоксамид карбоксамид

27 ι γΛιΥ 63 ΗΝ-ΝθΙψ^Ν ХЦХ -ΛΑ Λ А XX Ν Ν Ν Τ ^{Η Η} С1 5'-хлор-4'-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-Н,2'-диметилбифенил-4карбоксамид 28 9 64 \ г, 1 ХГТт^н ΗΝ, Д Д , Ν ΝΗ ι Г 11 N ΗΝ-Μ^υΐ'ν^ί?ΧΝ Α_νΧΙΧΙ N NN Т 1 1 Б и Н их Хг Н Н 1 ^н А 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 5'-метокси-М,2^,-диметил-4'- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)- (5 -метил-4-(5 -метил-1Н- 5'-этил-Ы,2'-диметилбифенил-4- пиразол-3- карбоксамид иламино)пиримидин-2иламино)бифенил-4карбоксамид 29 9 65 к ,Ν.^- οι ΑΑνη _{х р} уг --аа'ХаХА ' н н 1 Ν-\ \ N У-ΝΗ ⁷ /=\Уа ?—\ / ^ΝΗ 2’-хлор-4'-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- о— 4’-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- пиразол-3- илампно)-Н,5'-диметилбифенил-4- иламино)пиримидин-2- карбоксамид иламино)-5’-метокси-Н,Н,2'триметилбифенил-3карбоксамид 30 о 66 \ ι У ΗΝ, Д _ Д , ΟΧΪΆ гт 4=/ N N N Т Ν ΝΗ ι XV О ^СА ха X -X. Ла N N 7^ 4'-(5-хлор-4-(5-фенил-1 Н-пиразол- ^н /0 3-иламино)пиримидин-2-иламино)· метиловый эфир 4'-(5-хлор-4- 5'-метокси-1Ч,2'-диметилбифенил-4- (5-метил-1Н-пиразол-3- карбоксамид иламино)пиримидин-2иламино)-5'-метокси-2'метилбифенил-4-карбоновой кислоты

- 38 017252

31 ι гАг' 1 1 1| н 67 Ύ ну ΗΝ. 4 У, Ν ΝΗ ι 1 II ° ^с|чА_и ХхХчХ ХхЧ* 4’-(5-хлор-4-(5-циклопропил-1 Н- х° пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 4'-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н- иламино)-5'-фтор-М,2’- пиразол-3- диметилбифенил-4-карбоксамид иламино)пиримидин-2иламино)-5'-изобутокси-М,2'диметилбифенил-4карбоксамид 32 . | |А| Ч 68 О⁴' . г-Аг Ах? гх^ Αχχχ ^{н н} А 4’-(4-((1К, 28)-2- 4’-(5-хлор-4-(1 -метил-1 Н-пиразол- карбамоилциклогексиламино) 3-иламино)пиримидин-2-ил амино)- -5-хлорпиримидин-2- 5'-метокси-М,2'-диметилбифенил-4- иламино)-5^,-фтор-Я_<2'- карбоксамид диметилбифенил-4карбоксамид 33 χχχ ^н Х/-/γγ ^{н н} о, этиловый эфир 3-(5-хлор-2-(5- 69 0,4 9 - -Άιη | аХ /А·· ^нτι ХУ ^Н Е 4-.(4.((18,28)-2- карбамоилциклогексиламино) (метилкарбамоил)бифенил-4- -5-хлорпиримидин-2- иламино)пиримидин-4-иламино)- диметилбифенил-4- 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты карбоксамид; и 34 ι πτΆ 70 1 н χνΧΧ ¹ ΗΝ.-... Н ^Н г У γΧ·' η₂ν ((4'-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- (1К.,28,ЗК,48)-3-(5-хлор-2-(5- иламино)-5'-фтор-2'-метилбифенил- фтор-2-метил-4'- 4-ил)метил)ацетамид (метилкарбамоил)бифенил-4иламино)пиримидин-4иламино)бицикло[2.2.1]гепт5-ен-2-карбоксамид

35 ХТЛ^Н ην-ν^Ύ^ν -αλΛΑί ^{н н} 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)нафталин-1-ил)-1Чметилбензамид 71 36 Тйг тАП XX н ^н 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил)-Ыметилбензамид

9. Соединение формулы (4) или его фармацевтически приемлемые соли;

где К? обозначает галоген, С1-С₆алкил или галогензамещенный С1-С₆алкил;

К³ обозначает Н или СО(К⁷), где К⁷ обозначает С1-С₆алкил;

К⁴ обозначает Н;

К⁵, К¹² и К¹³ независимо обозначают С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или К⁵, К¹² и К¹³ независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОК⁸, О(СК2)_р-ОК⁸, -ЬКК(К⁸), -Ь-КК(СК2)рОК⁸, -Ь-КК-Ь-С(О)К⁹, -Ь-Υ, -Ь-С(О)О0-1-(СК₂)_ч-К⁸, -Ь-С(О)-ККК⁸, -Ь-С(О)-ЦК(СК2)р-ККК⁸, -Ь-С(О)КК(СК2)рОК⁸, -Ь-С(О)-(СК2)_Ч-КК-С(О)-К⁹, -Ь-С(О)КК(СК2)р8К⁸, -Е-С(О)\К(СК;)р. 8(О)1-2К⁹, -Ь-8(О)2К⁹, -1,-8(О);\1Ш\ -Ь-8(О)2КК(СК2)рКК(К⁸), -[.ХОХМСК-еОШ где Ь обозначает (СК2)1-4 или связь;

К⁸, К⁹ и К¹¹ независимо обозначают (ί'Χχγ или С1-С₆алкил, С1-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидро

- 39 017252 ксигруппой, или Я⁸ и Я¹¹ независимо обозначают Н;

Я¹⁰ обозначает МЯ(Я⁸), МЯ(СЯ2)рМЯ(Я⁸), 1МЯ(СЯ2)_рОЯ⁸, МЯ(С1Я)С(О)1Я или Я⁹, каждый Я обозначает Н или С₁-С₆алкил;

Υ обозначает С₃-С₁₂карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил или 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Υ необязательно замещен 1-3 С₁-С₆алкилом;

Ζ обозначает СО или 8(О)_1-2;

т равно 2-4;

р равно 1-4 и

с.| равно 0-4.
10. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой (4 А) где один из Я^5а, Я^5Ь и Я^5с обозначает Н, а другие из указанных радикалов независимо обозначают С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или Я^5а, Я^5Ь и Я^5с независимо обозначают галоген, нитрогруппу, цианогруппу, ОЯ⁸, О(СЯ2)_р-ОЯ⁸, -Ь-МЯ(Я⁸), -Ь-МЯ(СЯ2)рОЯ⁸, -Ь^Я-Ь-С(О)Я⁹, -ΕΥ, -Ь-С(О)О0-1-(СЯ₂)_ч-Я⁸, -Ь-С(О)-МЯЯ⁸, -Ь-С(О)-МЯ-(СЯ2)р-МЯЯ⁸, -Ь-С(О)МЯ(СЯ2)_Г,ОЯ⁸, -Ь-С(О)-(СЯ2)Ч1МЯ-С(О)-Я⁹, -1 ,-С(О)МЯ(С1Я). 81Я, -Ь-С(О)МЯ(СЯ2)_р8(О)_1-2Я⁹, -Ь-8(О)2Я⁹, -Ь-8(О)2МЯЯ⁸, -Ь-8(О)2М1Я (СЯ2)РNЯ(Я⁸), -Ь-8(О)2МЯ(СЯ₂)_рОЯ⁸, где Ь обозначает (СЯ₂)_1-4 или связь;

Я⁸, Я⁹ и Я^п независимо обозначают (СЯ₂)_уУ или С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₂-С₆алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, аминогруппой или гидроксигруппой, или Я⁸ и Я¹¹ независимо обозначают Н;

каждый Я обозначает Н или С1-С6алкил;

Υ обозначает С₃-С₁₂карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀арил или 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Υ необязательно замещен 1-3 С₁-С₆алкилом;

р равно 1-4 и

с.| равно 0-4.
11. Соединение по п.9 или 10, где Я^5Ь обозначает Н и Я^5а и Я^5с независимо обозначают галоген, гидроксигруппу, С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, галогензамещенный С1-С6алкил, галогензамещенную С1С6алкоксигруппу, -Ь-С(О)-МЯЯ⁸ или -Ь-С(О)О0-1-(СЯ₂)_ч-Я⁸;

где Ь обозначает связь;

Я⁸ обозначает (ΕΡ₂)_ΊΥ;

каждое д равно 0 и

Υ обозначает 5-7-членное гетероциклическое кольцо.

12. Соединение по любому из пп.9-11, где указанное соединение выбирают из группы, включающей (циклопропиякарбамоил)фенилами но)пиримидин-2-иламино)-5'метокси-Н_?2’-диметилбифенил-4карбоксамид карбамоилфениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)5’-метокси-Т4-метил-2’-(4метилпиперазин-1карбонил)бифенил-4карбоксамид

- 40 017252

73 83 Яа с О=( ΗΝ—'(\ N Ао ΝΗ₂ Ν-\ /=( /=\ ΗΝ — 4·-(4-(2- ° карбамоилфениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)5'-метокси-М-метил-2'(морфолин-4карбонил)бифенил-4карбоксамид 74 ЗОгМе 84 А α^οιη Та Мо^{Н Н} ° н 2-(5-хлор-2-(5-метокси-2-метил-3'(метилсульфонил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)-А циклопропилбензамид О=( ΗΝ—(\ ^{ΝΗ! Ν} 4-(4-(2- ° карбамоилфениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)№-циклопентил-5-метоксиН4'-метилбифенил-2,4'дикарбоксамид 75 1 ΑΑ^ΝΗΜθ А^{н н} °^н 85 Яа Ч О=( ΗΝ—(\ N Ао ΝΗ₂ Ν-\ /=( /=Л ΗΝ— 4'-(5-хлор-4-(2- (циклопропилкарбамоил)фенилами но)пиримидин-2-иламино)-5'гидрокси-М,2'-диметилбифенил-4карбоксамид (8)-4-(4-(2- ° карбамоилфениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)5-метокси-М4'-метил-142(пирролидин-З-ил)бифенил2,4'-дикарбоксамид 76 ΐ гРг^4νη2 ААа 86 Яа «Я О=\ ΗΝ—(\ _ΖΝ Αθ νη₂ ν-\ /=( /=\ ^ΗΝ~ ^ΗΝΧζ4_?-4 4'-(5-хлор-4-(2- (циклопропилкарбамоил)фенилами но)пиримидин-2-иламино)-5'-фтор2'-метилбифенил-4-карбоксамид (К)-4-(4-(2- ° карбамоилфениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)5-метокси-М4'-метил-К2(пирролидин-З-ил)бифенил2,4'-дикарбоксамид

77 ХА -Η Η₂Ν—ΗΝ—(\ _Ζ/ ^Ν /=0 0 Ν-\ Г=( /=\ ΗΝ— ^ΗΝ рНцН_о —о 4-(4-(2-карбамоилфениламино)-5· хлорпиримидин-2-иламино)-5метокси-К2,К4’-диметилбифенил2,4’-дикарбоксамид 87 АГ λΌα О. АА н'А'у ^Н А 4'-(4-(2- карбамоилфениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)5’-метокси-М,2'диметилбифенил-4карбоксамид 78 Η₂νΑ ΗΝ—<\ .Ν Ао 88 Ϊ н ггаЧ 0 М /=< Г=\ ΗΝ- ⁰-.-.----.5+- ^ΗΑ+·\ .ΝΗ 0.Х.+ 4-(4-(2-карбамоилфениламино)-5- “А хлорпиримидин-2-иламино)-5- 4'-(5-хлор-4-(2-(2- метокси-М4’-метил-Н2-(пиперидин- (диметиламино) 4-ил)бифенил-2,4'-дикарбоксамид этилкарбамоил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-5'- фтор-К,2'-диметилбифенил-4карбоксамид 79 / 89 р _н ?> ζ N«2 Ν—( /=\ /=\ ΗΝ— Аи Я/ и Рут т⁰¹/Ν.Α/ ¹ о <γθ —о ^ην—νη,. 4-(4-(2-карбамоилфениламино)-5- 4'-(4-(2-(2- хлорпиримидин-2-иламино)-5- аминоэтилкарбамоил)фенила метокси-Ш’-метил-Ш-О - мино)-5-хлорпиримидин-2- метилпиперидин-4-ил)бифенил-2,4’- иламино)-5’-фтор-К,2'- дикарбоксамид диметилбифенил-4карбоксамид 80 /=\ 90 А ^н Ул _Ч\ “Ч Η₂νΑ ΗΝ-<\ N /=0 „ ГТЯ1 о „Ч А /=\ нм- н ίι ϊ ϊ Ϊ ^С1 —о _--ΝχΑ\Α о ΟγΑ метиловый эфир 4-(4-(2- ^ην-^οη карбамоилфениламино)-5- 4'-(5-хлор-4-(2-(2- хлорпиримидин-2-иламиио)-5- гидроксиэтилкарбамоил)фени метокси-4’- ламино)пиримидин-2-

- 41 017252

(метилкарбамоил)бифенил-2·· карбоновой кислоты иламино)-5'-фтор-И,2’диметилбифенил-4карбоксамид 81 г\ о Η₂Ν-^ ην-.Ν >0 0 Ν-\ /=< /=\ ΗΝ— —о 4-(4-(2-карбамоилфениламино)-5' хлорпиримидин-2-иламино)-5метокси-И4'-метил-Шморфолинобифенил-2,4'дикарбоксамид

13. Способ ингибирования рецептора инсулиноподобного фактора роста (ЮТ-1К) или киназы анапластической лимфомы ίη νϊΐΓΟ, который заключается во введении в систему клеток или ткани или в организм субъекта-млекопитающего терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемых солей.
14. Применение соединения по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения нейробластомы, солидной опухоли легких, саркомы, остеосаркомы, синовиальной саркомы или саркомы Юинга.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2