JP5089377B2 - 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤 - Google Patents
複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5089377B2 JP5089377B2 JP2007507227A JP2007507227A JP5089377B2 JP 5089377 B2 JP5089377 B2 JP 5089377B2 JP 2007507227 A JP2007507227 A JP 2007507227A JP 2007507227 A JP2007507227 A JP 2007507227A JP 5089377 B2 JP5089377 B2 JP 5089377B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- difluoromethylbenzimidazol
- triazine
- dimethylmorpholino
- morpholino
- morpholinopyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title claims description 26
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 8
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 title description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 4
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 title description 2
- -1 benzylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 174
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 45
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- XMFYMWXCIWIHAC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CCNCC1 XMFYMWXCIWIHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 29
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 29
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 27
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 24
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 21
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 10
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 10
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MGOSYGOVJLPLGX-OLZOCXBDSA-N 2-(difluoromethyl)-3-[4-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-5-amine Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC(N)=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 MGOSYGOVJLPLGX-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims description 9
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- PZOIYBFCTWHGRM-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 PZOIYBFCTWHGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PURNIHSRWGYONZ-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C(F)F)=NC2=C1 PURNIHSRWGYONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VGUZYUWJHVWNLB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)-6-ethoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound C12=CC(OCC)=CC=C2N=C(C(F)F)N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 VGUZYUWJHVWNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MQTNPNWSIRGVDX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-piperidin-1-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCCCC2)=NC=1N1CCOCC1 MQTNPNWSIRGVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- YKAXMQCMDULQHP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCNC(=O)CC1 YKAXMQCMDULQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLEIEOBSODBREI-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound OCC1CCCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 XLEIEOBSODBREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XHUQUQMQMBFBPX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 XHUQUQMQMBFBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UPLOSRJEEIWXGW-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 UPLOSRJEEIWXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HENAWEKUKGPUTD-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 HENAWEKUKGPUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEGLQCYQXRHREW-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOCC1 VEGLQCYQXRHREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYBWUZKLMWRYKH-UHFFFAOYSA-N 1-[4,6-bis(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-2-(difluoromethyl)benzimidazol-5-amine Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C1=CC(N2CC(C)OC(C)C2)=NC(N2C3=CC=C(N)C=C3N=C2C(F)F)=N1 PYBWUZKLMWRYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CFTQLFMYQDWTPI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 CFTQLFMYQDWTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RCRSCWOHENJQJL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RCRSCWOHENJQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OBYKZOANIJYNRE-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3-[4-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-5-amine Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC(N)=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 OBYKZOANIJYNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JEDLLKZKXSMSBV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 JEDLLKZKXSMSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JEGZWSARFPBOSR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-methylbenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(C)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 JEGZWSARFPBOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWZGLKXCVJIMDU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-2-one Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCNC(=O)C1 QWZGLKXCVJIMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGBPVMMFHBOWQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-piperazin-1-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCNCC2)=NC=1N1CCOCC1 OGBPVMMFHBOWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKGQXXTWGSIDDR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(difluoromethyl)-3-[4-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-5-amine Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC(N)=CC(Cl)=C3N=C2C(F)F)=N1 IKGQXXTWGSIDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIKMZLIWHHGXQS-UHFFFAOYSA-N [1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 QIKMZLIWHHGXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUHMAIJBIHYGOQ-GJZGRUSLSA-N (2s,3s)-4-[4-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]-2,3-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2)=N1 MUHMAIJBIHYGOQ-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 3
- WTTNZNXNTPUGTN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 WTTNZNXNTPUGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSSCZBAWWZHTHW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 SSSCZBAWWZHTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGXBDQRSJPVARM-MSOLQXFVSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC(C)=O)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 CGXBDQRSJPVARM-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 3
- QNBRSTBYCLDAIE-IRXDYDNUSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 QNBRSTBYCLDAIE-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- CGXBDQRSJPVARM-ROUUACIJSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC(C)=O)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 CGXBDQRSJPVARM-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- GTEMNJIBINFXKK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 GTEMNJIBINFXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AUBURIGTAKDCFP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 AUBURIGTAKDCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPOSAPCWBGLDLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 BPOSAPCWBGLDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZAMDSHFBCBWKO-CABCVRRESA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 SZAMDSHFBCBWKO-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 3
- IEQBPTSUGSWGKM-CVEARBPZSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 IEQBPTSUGSWGKM-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 3
- IEQBPTSUGSWGKM-HOTGVXAUSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 IEQBPTSUGSWGKM-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 3
- RMDDQMHZAGUAIW-IRXDYDNUSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC(C)=O)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RMDDQMHZAGUAIW-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- PGIBWZVGVLBUAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 PGIBWZVGVLBUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GEVHLGQSNSAVML-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 GEVHLGQSNSAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXERSVBVRXPBCB-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-5-ol Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC(O)=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 AXERSVBVRXPBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRSOIOVGDHRVKD-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound CC1(C)COCCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 YRSOIOVGDHRVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSQQCXRTSAGQLB-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1N=C(C(F)F)N2 SSQQCXRTSAGQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNVBTSSQJUEQRL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZNVBTSSQJUEQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVPHVFRPVYPKRQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCN(C=O)CC1 SVPHVFRPVYPKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JSYOATZRHMUSLX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-5-ol Chemical compound FC(F)C1=NC2=C(Cl)C(O)=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 JSYOATZRHMUSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPQCLJVVHUMLGF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 PPQCLJVVHUMLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KAQLRVBIQLPPOH-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 KAQLRVBIQLPPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ARXPTCGQCCBVFP-MSOLQXFVSA-N [4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ARXPTCGQCCBVFP-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 3
- FUDUGCQPHSNIAB-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 FUDUGCQPHSNIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LYMKQHWGHDWFRW-IRXDYDNUSA-N [4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LYMKQHWGHDWFRW-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZCCZFRNPUBGGOW-HOTGVXAUSA-N methyl 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZCCZFRNPUBGGOW-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 3
- IEGPXAPOZVBACW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 IEGPXAPOZVBACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFOJKKOIOFALLS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 AFOJKKOIOFALLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AIYMLIUQCSGGQK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 AIYMLIUQCSGGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQVHZUVTUWVROC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 OQVHZUVTUWVROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZHKYDXOOHHWWEW-CABCVRRESA-N methyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZHKYDXOOHHWWEW-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 3
- RRXSOCLHGHMVMI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 RRXSOCLHGHMVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GULAHRZBNBKRTG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 GULAHRZBNBKRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AJWNGVHCUBZZEC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCNC(=O)CC1 AJWNGVHCUBZZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIUPTNFKEXLGIP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZIUPTNFKEXLGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKENHXWPAZBTIL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 IKENHXWPAZBTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOOIXCMGIRYZIV-CVEARBPZSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 SOOIXCMGIRYZIV-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- NJFBGILUANDUTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 NJFBGILUANDUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRLALAFNDMCGPM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 RRLALAFNDMCGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMZBSUYAYSNQDM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 OMZBSUYAYSNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPSJFMHCYZWQQV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 FPSJFMHCYZWQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIWVTXWCMCKJEE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 QIWVTXWCMCKJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOSJNFEBFJWHN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 FBOSJNFEBFJWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMDDQMHZAGUAIW-SJORKVTESA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC(C)=O)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RMDDQMHZAGUAIW-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- SZAMDSHFBCBWKO-GJZGRUSLSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 SZAMDSHFBCBWKO-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 2
- LCWNJRUKTAQWHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LCWNJRUKTAQWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVHHQZLVMUOMTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 AVHHQZLVMUOMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZONKADGGKNWMG-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound OCC1CCCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 TZONKADGGKNWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEXVSXLSOCQSJM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOCC1 MEXVSXLSOCQSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNDLLBIIDRBACS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-2-one Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCNC(=O)C1 XNDLLBIIDRBACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICJIDIDWCLRKID-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCN(C=O)CC1 ICJIDIDWCLRKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRPZRXMDFJMNNL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)-5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C(C(F)F)N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 BRPZRXMDFJMNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWLKOIUIUJDMND-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(difluoromethyl)-3-[4-[methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-5-amine Chemical compound N=1C(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC(N)=CC(Cl)=C3N=C2C(F)F)=NC=1N(C)C1CCN(C)CC1 OWLKOIUIUJDMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHFUWIIHHUCPGF-UHFFFAOYSA-N [1-(4,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)benzimidazol-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOCC1 FHFUWIIHHUCPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYMKQHWGHDWFRW-SJORKVTESA-N [4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LYMKQHWGHDWFRW-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- PFUAJSJHXJSIAX-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(N)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 PFUAJSJHXJSIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLRKSUMVISCRFE-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl-[1-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-2-yl]methanone Chemical compound OCC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCNCC1C(=O)C1=CC=CO1 GLRKSUMVISCRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- AWTITMZNFCALFG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 AWTITMZNFCALFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMSWKLLKYUMCCM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 NMSWKLLKYUMCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSGLTBMKHVFOBN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 HSGLTBMKHVFOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AFJDVBJROMUBMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 AFJDVBJROMUBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QNBRSTBYCLDAIE-SJORKVTESA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 QNBRSTBYCLDAIE-SJORKVTESA-N 0.000 claims 2
- OYRUTSQBQMKIAO-IRXDYDNUSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 OYRUTSQBQMKIAO-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims 2
- LTUMQGCPMYOBHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LTUMQGCPMYOBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CKUOBUVAUVUEBG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 CKUOBUVAUVUEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UDADWRZMMCKEHD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 UDADWRZMMCKEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UMGRNIUOEYBQPR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 UMGRNIUOEYBQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RZIOMEZQCJRKFH-CVEARBPZSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RZIOMEZQCJRKFH-CVEARBPZSA-N 0.000 claims 2
- RZIOMEZQCJRKFH-HOTGVXAUSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RZIOMEZQCJRKFH-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims 2
- WWAXGAQBAKLIOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 WWAXGAQBAKLIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZRAYSDUVOKECNC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 ZRAYSDUVOKECNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HBKKOEZYIFITOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 HBKKOEZYIFITOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CVGUDQXKHNVTES-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 CVGUDQXKHNVTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DMRWFMNXMGXRCN-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1h-benzimidazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=C(C(F)F)N2 DMRWFMNXMGXRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AOUTYLGNBZERMH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=CC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 AOUTYLGNBZERMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BLZQXENYAJWPPR-MSOLQXFVSA-N 3-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 BLZQXENYAJWPPR-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims 2
- COYWQPBIKFDUFT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(N)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCN(CCCO)CC1 COYWQPBIKFDUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAVVFYJCXGLLOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=NC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 QAVVFYJCXGLLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JRPLIHDJTMBHMU-SJORKVTESA-N 3-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 JRPLIHDJTMBHMU-SJORKVTESA-N 0.000 claims 2
- JRPLIHDJTMBHMU-IRXDYDNUSA-N 3-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 JRPLIHDJTMBHMU-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims 2
- OAANHOLMJCZMFP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 OAANHOLMJCZMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DQTTYRXGLOLFEG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(N)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 DQTTYRXGLOLFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYYLMWXXEPEUQD-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 VYYLMWXXEPEUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZFENYVLFYRJUSS-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZFENYVLFYRJUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KQAPBKZZOQWPCJ-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl-[1-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]methanone Chemical compound OCC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCNCC1C(=O)C1=CC=CO1 KQAPBKZZOQWPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WGPPZLXUYDOJCP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 WGPPZLXUYDOJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZHKYDXOOHHWWEW-GJZGRUSLSA-N methyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZHKYDXOOHHWWEW-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims 2
- OJKSLJCEXZYRJE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 OJKSLJCEXZYRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IONKDTVJULDEBM-YUMQZZPRSA-N (2S,3S)-2,3-dimethyl-4-(1,3,5-triazin-2-yl)morpholine Chemical compound C[C@@H]1OCCN([C@H]1C)C1=NC=NC=N1 IONKDTVJULDEBM-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- NIJRPDWUKRQNTA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC=CC=N1 NIJRPDWUKRQNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBONLCLKHVAMRN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 VBONLCLKHVAMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYRUTSQBQMKIAO-SJORKVTESA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 OYRUTSQBQMKIAO-SJORKVTESA-N 0.000 claims 1
- SOOIXCMGIRYZIV-HOTGVXAUSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 SOOIXCMGIRYZIV-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims 1
- LYLJQQHYSPKCBA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LYLJQQHYSPKCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIPRUZDXLJVRGR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 PIPRUZDXLJVRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYWVMJUIQLAJRW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 QYWVMJUIQLAJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FQZYXHKYRYVGOG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 FQZYXHKYRYVGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBNRQXWNJFDGPP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 IBNRQXWNJFDGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFHZGERQSZDIKC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 NFHZGERQSZDIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEEMYBJRZLDERW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 LEEMYBJRZLDERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAJLTMBBAVVMQO-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=NC2=C1 IAJLTMBBAVVMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLZQXENYAJWPPR-ROUUACIJSA-N 3-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 BLZQXENYAJWPPR-ROUUACIJSA-N 0.000 claims 1
- YWAZIZTVORRRGA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 YWAZIZTVORRRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOVGEKNMTBVMCG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 BOVGEKNMTBVMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WAARKCBZHKFGJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(N)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCN(CCCO)CC1 WAARKCBZHKFGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LTJNVKGEQOAUFC-IUCAKERBSA-N C[C@@H]1OCCN([C@H]1C)C1=NC=CC=N1 Chemical compound C[C@@H]1OCCN([C@H]1C)C1=NC=CC=N1 LTJNVKGEQOAUFC-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 1
- ARXPTCGQCCBVFP-ROUUACIJSA-N [4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ARXPTCGQCCBVFP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims 1
- ZCCZFRNPUBGGOW-CVEARBPZSA-N methyl 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZCCZFRNPUBGGOW-CVEARBPZSA-N 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 42
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 26
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 26
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 9
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 9
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 9
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 8
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 6
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 6
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 6
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 4
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 4
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 4
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 4
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 4
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- IQNXDHXSUFTQSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[[2-(difluoromethyl)-1h-benzimidazol-4-yl]oxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC2=C1N=C(C(F)F)N2 IQNXDHXSUFTQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- PJHMKDHFFNQTEA-CABCVRRESA-N (2s,3r)-4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-2,3-dimethylmorpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCO[C@@H](C)[C@H]1C PJHMKDHFFNQTEA-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- HLLHYDMTIBJJRS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperidin-4-ol Chemical compound FC(C1=NC2=C(N1C1=NC(=NC(=N1)N1CCC(CC1)O)N1CCOCC1)C=CC=C2)F HLLHYDMTIBJJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KASAHJUWFYCPSE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 KASAHJUWFYCPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRYSHDDWCVYSPV-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-4-amine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(N)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 LRYSHDDWCVYSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFRUFWRKGZIARP-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-4-ol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 WFRUFWRKGZIARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVINCSKSPOENJS-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)benzimidazol-4-ol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOCC1 AVINCSKSPOENJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKFWCUEXVBHJW-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 FJKFWCUEXVBHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WURYBQOOPXPQBM-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2N=C(C(F)F)N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 WURYBQOOPXPQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKPMQIBZFPVUMW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 VKPMQIBZFPVUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- TZVYUJVJFOSDAY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-ethoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylmorpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OCC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOC(C)(C)C1 TZVYUJVJFOSDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHNXOSXOGIFEBC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylmorpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOC(C)(C)C1 IHNXOSXOGIFEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAEMYFFMEAIBNS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)-5-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC(OC)=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 ZAEMYFFMEAIBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRQHORGXFBDJLP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-2,6-dione Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CC(=O)NC(=O)C1 XRQHORGXFBDJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJQZNMCGFMDKGJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-6-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 AJQZNMCGFMDKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKPMUXZKWRYAJJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(4-chloro-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-2-(difluoromethyl)benzimidazol-5-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC(Cl)=C2N=C(C(F)F)N1C(N=1)=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 HKPMUXZKWRYAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 2
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 2
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- KGTHGFMLGOGSDL-PHIMTYICSA-N (2r,6s)-4-[6-chloro-2-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]pyrimidin-4-yl]-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(Cl)=CC=1N1C[C@H](C)O[C@H](C)C1 KGTHGFMLGOGSDL-PHIMTYICSA-N 0.000 description 1
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical compound C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXOHNCXXITEJT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical group C1=NC=NC=N1.C1=NC=NC=N1 SMXOHNCXXITEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJOZCNCTOHTCEU-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)-2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazole Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 SJOZCNCTOHTCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAMFGXUKNYZOD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 SQAMFGXUKNYZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFJQPPVUAVQUBN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 NFJQPPVUAVQUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJFOAZABLLTPER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 UJFOAZABLLTPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- BVVMNSNLWMCMOP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1(C)CNCCO1 BVVMNSNLWMCMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCGIKDERISBDO-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-4-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC(C(F)F)=N2 UOCGIKDERISBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTSZVHSPOQROU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(difluoromethyl)-3h-benzimidazol-5-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C2NC(C(F)F)=NC2=C1 XFTSZVHSPOQROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DHGAITUBWWYJAU-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-chloropyrimidin-4-yl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(Cl)=CC=1N1CCCC1CO DHGAITUBWWYJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEGRRQGCBKFPMQ-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2C(CCC2)CO)=CC=1N1CCOCC1 IEGRRQGCBKFPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phosphoric acid Chemical compound CC#N.OP(O)(O)=O FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009390 immune abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 201000000349 mediastinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000018280 neoplasm of mediastinum Diseases 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWLESFUKMVAHB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[1-(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)-2-(difluoromethyl)benzimidazol-4-yl]oxy-dimethylsilane Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=CC=2N1C1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 MWWLESFUKMVAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
このように、現在、多くの免疫抑制剤が臨床現場にて前述の疾患の治療剤として用いられているが、十分な治療効果が得られず、しかも期待されない副作用が発現するなど、改善すべき問題点が多いのが現状である。
ここで、「疾患に関与する様々な細胞」とは免疫細胞、すなわちT細胞、B細胞、単球、マクロファージ、NK細胞、NKT細胞、樹状細胞、好中球、好塩基球、好酸球、肥満細胞などに限定したものでなく、免疫細胞から放出された液性因子、あるいは免疫細胞上の細胞膜受容体により機能亢進した血小板、血管内皮細胞、滑膜細胞、破骨細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、気管上皮細胞などの細胞を含むものとする。また、液性因子が自己抗体の場合、標的となる抗原が存在する細胞も含まれる。
T. Munster et.al. Clin. Exp. Rheumatol., 17(Suppl.18): S29-S36(1999)
S. Yaguchi et al., 96th Annual Meeting of the AACR, Anaheim, CA, USA. April 16-20, 2005, #1691. R. Wetzker and C. Rommel, Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1915-1922 A. C. Donahue and D. A. Fruman, J Immunol. 2003, 170, 5851-5860 S. G. Ward et al., Eur J Immunol. 1995, 25, 526-532 P. Workmann, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 393-396 S. Uddin et. al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004320, 932-938. H. Zhang et al., Arthritis Rheum 2001, 44, 1555-1567 T. Miyashita et al., Biochem Biophys Res Commun 2003, 312, 397-404
[式中、Xは窒素原子又はCH;R1、R2は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、シアノ基;R3は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基;R4、R5は水素原子、C1-C6アルキル基;R6はモルホリノ(1〜2個のC1-C6アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシC1-C6アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(1〜2個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、C1-C6アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(1〜2個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、1,4-ジアゼパノ(1〜2個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤が提供される。
)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(3,5-ジオキソピペラジン-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジンである。
一般式(I)
ここで、一実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれかがヒドロキシル基であり、他の実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれかがヒドロキシル基、R3がジフルオロメチルである。更なる実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれも水素で、R3がジフルオロメチルである。更に、式(I)において、R6が4-アセチルピペラジンである。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患;乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患;閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患;関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患;悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍;敗血症、劇症肝炎などが挙げられる。
ここで、一実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれかがヒドロキシル基であり、他の実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれかがヒドロキシル基、R3がジフルオロメチルである。更なる実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれも水素で、R3がジフルオロメチルである。更に、式(I)において、R6が4-アセチルピペラジンである。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患;乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患;閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患;関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患;悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍;敗血症、劇症肝炎などが挙げられる。
ここで、一実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれかがヒドロキシル基であり、他の実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれかがヒドロキシル基、R3がジフルオロメチルである。更なる実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれも水素で、R3がジフルオロメチルである。更に、式(I)において、R6が4-アセチルピペラジンである。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患;乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患;閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患;関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患;悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍;敗血症、劇症肝炎などが挙げられる。
更に他の実施態様では、一般式(I)
ここで、一実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれかがヒドロキシル基であり、他の実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれかがヒドロキシル基、R3がジフルオロメチルである。更なる実施態様では、式(I)において、R1,R2のいずれも水素で、R3がジフルオロメチルである。更に、式(I)において、R6が4-アセチルピペラジンである。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患;乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患;閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患;関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患;悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍;敗血症、劇症肝炎などが挙げられる。
本発明の更に他の実施態様、実施形態、特徴も、以下の詳細な説明に照せば当業者には明らかであろう。
上記複素環式化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体およびそれらの混合物(ラセミ体)が存在するが、それらはいずれも本発明の化合物に含むものとする。
(化合物1)
-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン(化合物35)
特許文献3、4および5の実施例の方法を用いて製造した、一般式(I)で示される複素環式化合物の幾つかの例をここに示す。
2-(2-メチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
(化合物1)
融点:218-20℃(分解)
NMR(CDC13)δ: 3.03 (3 H, s), 3.7-3.9(16H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.1-8.3(1H, m)
MS m/z:381(M+)
2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物2)
融点:147-150℃
NMR(CDCl 3 )δ:1.1-1.5(6H, m), 2.7-3.0(1H, m), 3.4-3.6(1H, m), 3.7-4.0(8H, m), 4.1-4.3(1H, m), 4.4-4.7(2H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.98(1H, s).
・ 4,6-ジモルホリノ-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン(化合物3)
・ 融点:208-210℃(分解)
NMR(CDC13)δ: 3.7-3.9(16H, m), 4.59(1H, t, J=6Hz), 5.15(2H, d, J=7Hz),7.2-7.4(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.3-8.4(1H, m)
MS m/z:397(M+)
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物4)
融点:211-214℃
NMR(CDCl 3 )δ:3.79(8H, t, J=4Hz), 3.88(8H, t, J=4Hz), 7.3-7.4(2H, m), 7.56(1H, t, J=53Hz), 7.88(1H, d, J=7Hz), 8.32(1H, d, J=7Hz).
MS m/z: 417(M+)
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン(化合物5)
融点:237-239℃
NMR(CDC13)δ:3.59(8H, t, J=5Hz), 3.84(8H, t, J=5Hz), 5.46(1H, s), 6.65(2H, brs), 7.06(1H, t, J=7Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.37(1H, d, J=7Hz), 8.1(1H, d, 7Hz)
MS m/z:381(M+)
・2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物6)
融点:298-300℃(分解)
NMR(CDC13)δ: 3.7-3.9(16H, m), 6.74(2H, brs), 7.05(1H, t, J=7Hz), 7.20(1H, t, J=7Hz), 7.39(1H, d, J=7Hz), 8.20(1H, d, 7Hz)
MS m/z:382(M+)
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-ピペリジノ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物7)
融点:190-192℃
NMR(CDC13)δ:1.5-1.8(6H, m), 3.7-3.9(12H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.61(1H, t, J=54Hz), 7.90(1H, d, J=8Hz), 8.34(1H, d, 8Hz)
MS m/z:415(M+)
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物8)
融点:220-222℃(分解)
NMR(CDCl 3 )δ:1.22(3H, d, J=9Hz), 1.26(3H, d, J=9Hz), 3.1-3.4(1H, m), 3.5-4.1(11H, m), 4.3-4.5(1H, m), 4.5-4.7(1H, m), 6.77(1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.49(1H, t, J=54Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz), 7.64(1H, d, J=2Hz).
MS m/z: 460(M+)
・2-(2-ジフルオロメチル-6-エトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4, 6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物9)
融点:222-224℃
NMR(CDC13)δ:1.46(3H, t, J=7Hz), 3.7-3.9(16H, m), 4.08(2H,q,J=7Hz),7.00(1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.52(1H, t, J=54Hz), 7.74(1H, d, J=9Hz), 7.89(1H, d, J=3Hz).
MS m/z:461(M+)
・2-(2-ジフルオロメチル-4-メチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物10)
融点:259-260℃
NMR(CDC13)δ:2.72(3H, s), 3.7-3.9(16H, m), 7.1-7.5(2H, m), 7.56(1H, t, J=54Hz), 8.15(1H, d, 8Hz)
MS m/z:431(M+)
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン(化合物11)
融点:265-267℃
1H NMR (CDCl 3 )δ:3.7-3.9(16 H, m), 3.86 (3 H , s), 7.02 (1 H , dd, J = 3, 9 Hz,), 7.52 (1 H, t, J = 53 Hz,), 7.75 (1 H , d, J = 9 Hz,),7.91 (1 H , d, J = 3Hz,),.
MS m/z 447 (M+).
・2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物12)
融点:272-274℃
NMR(CDC13)δ:3.7-3.9(16H, m), 7.26-7.29(2H, m), 7.54(1H, t, J=54Hz), 8.20(1H, d, 8Hz)
MS m/z:433(M+)
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物13)
融点:226-227℃(分解)
NMR(CDCl 3 )δ:1.28(6H, s), 3.6-3.8(14H, m), 6.7-6.8(1H, m), 7.2-7.7(3H, m).
MS m/z: 460(M+)
2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物14)
融点:214-216℃(分解)
NMR(CDCl 3 )δ:3.7-3.9(16H, m), 4.48(2H, brs), 6.63(1H, d, J=8Hz), 7.21(1H, t, J=8Hz), 7.55(1H, t, J=54Hz), 7.64(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 432(M+)
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4、6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物15)
融点:>250℃
NMR(DMSO-d6)δ:3.70-3.90(16H,m), 6.76(1H,d,J=8Hz), 7.73(1H,t, J=8Hz) , 7.70(1H,t,J=54Hz), 7.74(1H,d,8Hz),10.24 (1H,brs)
MS m/z:433
2-(2-ジフルオロメチル-6-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4、6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物16)
融点:>250℃
NMR(DMSO-d6)δ:3.70-3.90(16H,m), 6.86(1H,d,J=8Hz), 7.61(1H,d,J=8Hz), 7.70(1H,t,J=54Hz), 7.73(1H,s) ,9.81 (1H,brs)
MS m/z:433
・2-(5-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジ(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン(化合物17)
融点:157-160℃
NMR(CDC13)δ:1.30(6H, d, J=9Hz), 2.6-2.8(4H, m), 3.6-4.2(8H, m), 5.45(1H, s), 6.7-6.8(1H, m), 7.5-7.7(2H, m), 7.42(1H, t, J=53Hz)
MS m/z:487(M+)
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4、6-ジモルホリノ-ピリミジン(化合物18)
融点:>250℃
NMR(DMSO-d6)δ:3.60-3.80(16H,m), 5.98(1H,s), 6.72(1H,d,J=8Hz), 7.22(1H,t,J=8Hz), 7.62(1H, d,J=8Hz) ,7.65(1H,t,J=54Hz), 10.17 (1H,brs)
MS m/z:432
2−(6−アミノ−4−クロロ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル)−4−(2,2−ジメチルモルホリノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン(化合物19)
(1)アセトン(50ml)に6−アミノ−4−クロロ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール500mg(2.3mmol〉を溶解し、−15℃にて2,4−ジクロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン542mg(2.3mmol)を加え、さらに炭酸カリウム500mgを加えた。徐々に室温まで昇温した後、室温で5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:4)にて精製し、2−(6−アミノ−4−クロロ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル)−4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン272mg(収率28%)を得た。
(2)得られた2−(6−アミノ−4−クロロ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル)−4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン150mg(0.36mmol)をDMF(6ml)に溶解し、−15℃にて2,2−ジメチルモルホリン塩酸塩150mg(1.0mmol)を加え、さらに炭酸カリウム500mgを加えた。室温で1晩攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、標記化合物を無色結晶として130mg(収率73%)得た。
融点:238℃(分解)
NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,s),3.68(2H,s),3.7−3.9(12H,m),6.82(1H,d,J=2.3Hz),7.42(1H,dt,J=9.6Hz,J=53Hz),7.50(1H,d,J=2.3Hz)
MS m/z:494(M+)
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物20)
融点:245℃(分解)
NMR(CDCl 3 )δ:1.9-2.1(4H, m), 3.5-4.0(12H, m), 4.7-4.8(1H, m), 5.1-5.3(1H, m), 6.89(1H, d, J=9Hz), 7.30(1H, t, J=9Hz), 7.50(1H, brs), 7.55(1H, t, J=54Hz), 7.83(1H, d, J=9Hz).
MS m/z: 447(M+)
・2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物21)
融点:185-187℃
NMR(CDC13)δ:1.29(6H, s), 3.48(2H, s), 3.59-3.64(6H, m), 3.81-3.87(6H, m), 5.47(1H, s), 6.86(1H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.49(1H, t, J=53Hz), 7.72(1H, d, 8Hz)
MS m/z:460(M+)
・2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物22)
融点:204-206℃
NMR(CDC13)δ:1.48(6H, s), 3.50(2H, s), 3.6-3.8(6H, m), 3.8-4.0(6H, m), 5.76(1H, s), 6.68(1H, d, J=7Hz), 7.29(1H, d, J=7Hz), 7.49(1H, t, J=54Hz), 7.66(1H, d, 7Hz)
MS m/z:460(M+)
2-(2-ジフルオロメチル-5-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物23)
融点:206-207℃
NMR((CD 3 ) 2 CO)δ:1.17 (6H, d, J=6Hz), 2.5-2.8(4H, m), 3.6-4.4(10H, m), 5.95(1H, s), 6.77(1H, d, J=8Hz), 7.23(1H, t, J=8Hz), 7.66(1H, t, J=53Hz), 7.75(1H, d, J=8Hz), 8.9(1H, s)
MS m/z 460 (M+)
2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物24)
(1)DMF(100ml)に2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール9.03g(45.6mmol)を溶解し、60%NaH 1.82g(45.6mmol)を加え、30分間攪拌した。その反応溶液を、氷冷下2,4,6-トリクロロピリミジン15.7g(92.1mmol)をDMF(100ml)に溶解した溶液に加え、氷浴中30分間さらに室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ取し、ヘキサン、エーテルで十分洗浄した後風乾し、2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジン12.3g(収率78%)を得た。
(2)得られた2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジン12.3g(35.7mmol)をDMF(150ml)に溶解し、室温にてcis-2,6-ジメチルモルホリン6.63ml(53.7mmol)を加え、さらに炭酸カリウム7.35gを加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサン、エーテルで十分洗浄した後風乾し、4-クロロ-2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン14.4g(収率95%)を得た。
(3)得られた4-クロロ-2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン14.4g(34mmol)にモルホリン275ml(3.15mol)を加え、室温で30分間さらに80℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、反応液に水を加え析出した結晶をろ取し、ヘキサン、エーテル、酢酸エチルで十分洗浄した後風乾し、2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン13.7g(収率86%)を得た。
融点:180-181℃
NMR(CDC13)δ:1.28(6H, d, J=6Hz), 2.6-2.7(2H, m), 3.6-3.7(6H, m), 3.80-3.86(4H, m), 4.04(3H, s), 4.10-4.14(2H, m), 5.49(1H, s), 6.78(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, d, J=8Hz), 7.41(1H, t, J=52Hz), 7.77(1H, d, J=8Hz)
MS m/z:474(M+)
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1,3,5-トリアジン(化合物25)
融点:235-37°C.
1H NMR (CDCl3) d : 2.7-2.8 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.8-4.2 (12H, m), 5.97 (1H, brs), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.52 (1 H, t, J = 54Hz), 7.8-8.0 (1 H, m) 8.2-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 444 (M+).
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物26)
融点:219-21°C.
1H NMR (CDCl3) d : 3.4-3.5 (2H, m), 3.7-4.1 (16H, m), 7.3-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 50Hz), 7.8-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 431 (M+).
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物27)
融点:174-77°C.
1H NMR (CDCl3) d : 2.6-2.7 (8H, m), 3.6-3.9 (12H, m), 3.91 (1H, br) 7.3-7.5 (2 H, m), 7.58 (1 H, t, J = 54Hz), 7.9-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 460 (M+).
特許文献4参照
2−(2−ジフルオロメチル−4−ヒドロキシベンズイミダゾール−1−イル)−4−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン
(1)DMF(10ml)に4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール1.49g(5.0mmol)を溶解し、室温にて2,4,6−トリクロロピリミジン0.91g(5.0mmol)を加え、さらに炭酸カリウム0.55gを加え、5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製し、2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル)−4,6−ジクロロピリミジン1.12g(収率50%)を得た。
(2)得られた2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル)−4,6−ジクロロピリミジン386mg(0.87mmol)をDMF(6ml)に溶解し、室温にて2−ピロリジンメタノール0.13ml(1.3mmol)を加え、さらに炭酸カリウム179mgを加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル)−4−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−6−クロロピリミジン291mg(収率64%)を得た。
(3)得られた2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル)−4−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−6−クロロピリミジン281mg(0.54mmol)にモルホリン4.4g(50mmol)を加え、室温で9時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3)にて精製し、2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル)−4−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン216mg(収率72%)を得た。
2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル)−4−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン213mg(0.38mmol)を無水THF(7ml)に溶解し、室温にてテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド0.4ml(1M THF溶液)を加え、30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:4)にて精製し、標記化合物を無色結晶として101mg(収率60%)得た。
融点:195-198℃
NMR(CDCl 3 )δ:2.0-2.1(4H, m), 3.4-4.0(12H, m), 4.0-4.1(1H, m), 4.3-4.4(1H, m), 5.36(1H, s), 6.85(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, t, J=8Hz), 7.58(1H, brs), 7.58(1H, t, J=54Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 446(M+)
特許文献4を参照して製造した。
2-(5,6-ジメチル-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
融点:217-220°C.
1H NMR (CDCl3) d : 2.39 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.7-3.9 (16H, m), 7.53 (1 H, t, J = 54Hz), 7.62 (1H, s) 8.12 (1H, s).
MS m/z 445 (M+).
2-(6-アミノ-4-クロロ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
融点:256℃(分解)
NMR(CD 3 OD-CDCl 3 (1:1))δ:1.9-2.2(4H, m), 3.68(2H, s), 3.5-4.0(11H, m), 4.39(1H, brs), 6.84(1H, d, J=2.1Hz), 7.58(1H, t, J=53Hz), 7.64(1H, d, J=2.1Hz).
MS m/z: 480(M+)
2-(4-クロロ-2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
融点:>250℃
NMR(CDCl 3 )δ:3.7-3.9(16H, m), 5.63(1H, s), 7.15(1H, d, J=9Hz), 7.51(1H, t, J=53Hz), 8.14(1H, d, J=9Hz).
MS m/z: 467(M+)
4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物28)の合成
6-クロロ-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(3.66g,10mmol)、1-アセチルピペラジン(1.40g,11mmol)、炭酸カリウム(1.38g, 10mmol)、DMF(30ml)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにて精製し、目的物である4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5トリアジン(4.08g, 9.0mmol)を収率90%で、無色結晶として得た。
もちろん、このようなピペラジン基を有するトリアジンあるいはピリミジン誘導体2は次のようにしても合成できる。
例えば
6-クロロ-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(3.66g,10mmol)、ピペラジン(3.45g,40mmol)、アセトン50mlの混合物を室温で16時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、析出した結晶をロ取し、メタノールで洗浄し、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6- (ピペラジン-1-イル) -1,3,5トリアジン(3.87g, 9.3mmol)を収率93%で、無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) d :3.8-4.1 (16H, m), 7.3-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 54Hz), 7.9-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 416 (M+).
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6- (ピペラジン-1-イル) -1,3,5トリアジン(417mg, 1.0mmol)、THF10mlの混合物に、アセチルクロライド(0.14ml, 2.0mmol)を滴下した。反応混合物を室温で22時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにて精製し、目的物である4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5トリアジン(354mg, 7.7mmol)を収率77%で、無色結晶として得た。
融点:223°C.
1H NMR (CDCl3) d :2.18 (3 H, s), 3.6-4.0 (16H, m), 7.3-7.5 (2 H, m), 7.55 (1 H, t, J = 53.5 Hz), 7.9-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 458 (M+).
以下は製造例34と同様にして製造した。
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
融点:228-30°C.
1H NMR (CDCl3) d : 3.8-4.1 (16H, m), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.54 (1 H, t, J = 54Hz), 7.8-8.0 (1 H, m), 8.17 (1H, s), 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 444 (M+).
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン
融点:255-57°C.
1H NMR (CDCl3) d : 3.5-3.9 (14H, m), 6.48 (1H, brs), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 54Hz), 7.8-7.9(1 H, m) 8.2-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 430(M+).
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(3,5-ジオキソピペラジン-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
融点:230-32°C.
1H NMR (CDCl3) d : 3.5-3.9 (12H, m), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 55Hz), 7.9-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 444 (M+).
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-ベンジルカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物29)
融点:178-181℃
1H NMR (CDCl 3 ) d : 3.81 (2 H , s), 3.5-3.9(16 H, m), 7.2-7.5(7 H, m), 7.52 (1 H, t, J = 54 Hz,), 7.89 (1 H , d, J = 8 Hz,),8.30 (1 H , d, J = 8 Hz,).
MS m/z 534 (M+).
4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物30)
融点:79-81℃
NMR(CDCl 3 )δ:2.19(3H,s),2.60(2H,s), 3.70-4.00(16H,m), 7.30-7.50(2H,m), 7.57(1H,t,J=54Hz), 7.90(1H, d,J=8Hz), 8.33(1H,d,J=8Hz)
MS m/z:472
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物31)
融点:220-222℃
NMR(CDCl 3 )δ:3.80-4.00(16H,m), 6.53(1H,d,J=2Hz), 7.01(1H,d,J=2Hz), 7.30-7.60(4H,m), 7.80(1H,d,J=8Hz) , 8.34(1H,d,J=8Hz)
MS m/z:510
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物32)
融点:203-205℃
NMR(CDCl 3 )δ:2.90(6H,s),3.30-3.40(4H,m),3.80-4.00(12H,m), 7.30-7.40(2H,m), 7.56(1H,t,J=54Hz), 7.89(1H,d,8Hz),8.34 (1H,d,8Hz)
MS m/z:487
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物33)
融点:72-75℃
NMR(CDCl 3 )δ: 3.46(3H,s), 3.60-4.00(16H,s), 4.17(2H,s)7.30-7.50(2H,m), 7.55(1H,t,J=54Hz), 7.90(1H, d,J=8Hz), 8.34(1H,d,J=8Hz)
MS m/z:488
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物34)
NMR(CDCl 3 )δ:1.17(2H, m),2.60-2.70(4H,m), 3.50-4.00(16H,m), 4.70(1H,brs)7.30-7.50(2H,m), 7.56(1H,t,J=54Hz), 7.90(1H, d,J=8Hz), 8.33(1H,d,J=8Hz)
MS m/z:474
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン(化合物35)
融点:198-202℃
NMR(CDCl 3 )δ:1.20(3H, t,J=7Hz),2.42(2H,q,J=7Hz), 3.50-4.00(16H,m), 7.30-7.50(2H,m), 7.56(1H,t,J=54Hz), 7.90(1H, d,J=8Hz), 8.33(1H,d,J=8Hz)
MS m/z:472
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン
融点:255-260℃
NMR(CDCl 3 )δ: 3.59(4H,brs), 3.76(3H,s),3.70-3.95(12H,s), 7.30-7.50(2H,m), 7.55(1H,t,J=54Hz), 7.90(1H, d,J=8Hz), 8.34(1H,d,J=8Hz)
MS m/z:474
製造例44)
2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物36)
融点:166-168℃
NMR(CDCl 3 )δ:1.30(6H, s), 3.49(2H, s), 3.4-3.9(12H, m), 4.05(3H, s), 5.47(1H, s), 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.41(1H, t, J=54Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 474(M+)
2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物37)
融点:176-178℃
NMR(CDCl 3 )δ:1.20(3H, d, J=5Hz), 1.22(3H, d, J=5Hz), 3.6-3.7(1H, m), 3.6-4.1(13H, m), 4.05(3H, s), 5.47(1H, s), 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.42(1H, t, J=53Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 474(M+)
2-(2-ジフルオロメチル-4-エトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物38)
融点:114-116℃
NMR(CDCl 3 )δ:1.56(3H, t, J=7Hz), 3.49(2H, s), 3.5-3.9(12H, m), 4.32(2H, q, J=7Hz), 5.47(1H, s), 6.78(1H, d, J=8Hz), 7.30(1H, t, J=8Hz), 7.41(1H, t, J=53Hz), 7.76(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 488(M+)
次に、一般式(I)で示される複素環式化合物の薬理効果および毒性を確める試験方法とその結果を以下に示す。なお、被験物質の化合物番号は、上記複素環式化合物名に付された化合物番号に対応する。
マウス脾臓細胞の増殖抑制アッセイ
C57BL/6N系雌性マウス(8週齢、日本チャールス・リバー社より購入)から調製した脾臓細胞をRPMI1640培地(10%牛胎仔血清、10 mMHEPES、1 mMピルビン酸、4.5 g/Lグルコース、100 units/mL ペニシリン、0.1mg/mLストレプトマイシンを含む)に懸濁し(2×106cells/mL)、96ウェルプレートに1ウェルあたり0.225mLの容量で播種した。各ウェルに段階的に希釈した被験物質を添加し、次にコンカナバリンA(ConA、3μg/mL)、リポ多糖(LPS、100μg/mL)、あるいは抗マウスIgM抗体(100 μg/mL)を添加した。そして、二酸化炭素5%、温度37℃の条件で3日間培養した。次に、アラマーブルー溶液を150μLあたり50μL添加し、1日間培養した後、励起波長530nmにおける590nmの蛍光強度をCytoflour4000(アプライドバイオシステムズ社製)を用いて測定した。その結果、表1に示すように、s-トリアジン類縁体はCon A、LPS、あるいは抗IgM抗体によるマウス脾臓細胞の増殖を抑制することが判明した。
ヒト末梢血単核球増殖抑制試験
健常人から採取した血液4mLをモノポリ分離溶液3mLの上にのせ、遠心後、単核球(PBMC)画分を採取した。PBMCを生理食塩水で洗浄したのち、RPMI1640培地(10%牛胎仔血清、10 mMHEPES、1 mMピルビン酸、4.5 g/Lグルコースを含む)に懸濁した(1×105cells/mL)。次に、懸濁液に抗CD28抗体(1μg/mL)を添加した後、抗ヒトCD3T細胞活性化プレート(BDバイオサイエンス)に1ウェルあたり0.135mLの容量で播種した。そして、各ウェルに段階的に希釈した被験物質を添加し、二酸化炭素5%、温度37℃の条件で培養した。3日後、アラマーブルー溶液を1ウェルあたり50μL添加し、1日間培養した後、励起波長530nmにおける590nmの蛍光強度をCytoflour4000(アプライドバイオシステムズ社製)を用いて測定した。その結果、表2に示すように、s-トリアジン類縁体は抗CD3抗体および抗CD28抗体によるヒトT細胞の増殖を抑制することが判明した。
ヒト末梢血単核球活性化抑制試験
試験例2の方法に従い、ヒト末梢血からPBMCを分離し、RPMI1640培地(10%牛胎仔血清、10mMHEPES、1 mMピルビン酸、4.5 g/Lグルコースを含む)に懸濁し(2×106cells/mL)、96ウェルプレートに1ウェルあたり0.225mLの容量で播種した。各ウェルに被験物質を添加し、次に抗CD3抗体(2μg/mL)抗CD28抗体(1μg/mL)を添加した。そして、二酸化炭素5%、温度37℃の条件で6時間培養した後、活性化マーカーであるCD40LおよびCD69発現をフロサイトメトリーで測定した。その結果、CD40Lは抗CD3抗体、および抗CD28抗体で刺激すると14.4%のCD4陽性細胞に発現したが、被験物質を予め処理すると、CD40Lを発現している細胞の割合は減少した(化合物4:4.9%、化合物20:3.7%、化合物24:3.6%)。同様に、CD69はCD4陽性細胞の28.8%およびCD4陰性細胞の50.9%に発現したが、予め化合物4、化合物20、化合物24で処理するとCD69を発現しているCD4陽性細胞の割合(化合物4:18.8%、化合物20:10.1%、化合物24:17.7%)およびCD4陰性細胞の割合(化合物4:17.7%、化合物20:10.5%、化合物24:22.4%)は減少した。このように、s-トリアジン類縁体はリンパ球の活性化を抑制することが明らかとなった(図1)。
アジュバント誘発関節炎の抑制作用
Lewis系雄性ラット(7週齢、日本チャールス・リバー社より購入)の尾根部にフロイントの不完全アジュバントで懸濁したMycobacterium butyricumを皮内投与し、アジュバント関節炎を誘起した。そして、アジュバント関節炎を誘起して10日目から0.5%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)に懸濁した被験物質を連日経口投与した。また、関節炎発症後からラット後肢の体積を、足蹠浮腫容積測定装置(TK105,フィジオテック社製)を用いて測定した。その結果、被験物質は図2の通り、当該モデル試験の、14日目以降において対照群に対して統計学的(分散分析、Dunnett検定)に有意(P<0.05)な効果が確認された。
コラーゲン誘発関節炎の抑制作用
DBA1系雄性マウス(7週齢、日本チャールス・リバー社より購入)の尾根部にフロイントの完全アジュバントで懸濁したウシII型コラーゲンを実験1日目、および21日目に皮内投与した。そして、50%マウスが関節炎を発症した28日目から0.5%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)に懸濁した被験物質を連日経口投与した。なお、薬効は関節炎をスコア化することで評価した。すなわち、1本の肢につき、症状無し:0、1本の関節の発赤、腫脹:1、2箇所以上の発赤、腫脹:2、肢全体の腫脹、腫脹:3、肢全体の最大の発赤、腫脹:4として、関節炎の程度を評価した。その結果、化合物4は用量依存的にコラーゲン誘発関節炎の進行を抑制することが明らかとなった。50、100mg/kgの投与群では30日目以降において対照群に対して統計学的(Dunnett検定)に有意(P<0.05)な効果が確認された。しかし、50mg/kg投与群では40日目から症状が増悪化し、44日目以降対照群に対する有意差は見られなくなった(図3)。
ウサギ滑膜細胞分裂抑制試験
HAM培地(10%牛胎仔血清、25mM HEPES、および0.1 mg/mLカナマイシンを含む)に懸濁したウサギ滑膜細胞HIG-82(4×104 cells/mL)を96ウェルプレートに1ウェルあたり0.135mLの容量で播種した。そして、各ウェルに段階的に希釈した被験物質を15μL添加し、二酸化炭素5%、温度37℃の条件で培養した。次に、播種当日および培養3日目にアラマーブルー溶液を1ウェルあたり50μL添加し、1日間培養した後、励起波長530nmにおける590nmの蛍光強度をCytoflour4000(アプライドバイオシステムズ社製)を用いて測定した。表3に示すように、s-トリアジン類縁体はウサギ滑膜細胞分裂を抑制することが判明した。
アロリンパ球混合反応
Stimulator cell としてC57BL/6N系雌性マウス(8〜10週齢、日本チャールス・リバー社より購入)から調製した脾臓細胞、また、Responder cellとしてをBALB/c系雌性マウス(8〜10週齢、日本チャールス・リバー社より購入)から調製した末梢リンパ節単核球を用いた。 それぞれの細胞は、RPMI1640培地(10%牛胎仔血清、100 units/mL ペニシリン、0.1mg/mLストレプトマイシンを含む)に懸濁した(2×106cells/mL)。そして、マイトマイシンC処理(50mg/mL、30分)を行ったStimulator cell(50μL)をresponder cell(100μL)に加えた。次に、各ウェルに段階的に希釈した被験物質を添加し、二酸化炭素5%、温度37℃の条件で86時間培養した。最後にBrdU cell proliferationキット(カリビオケム)で細胞増殖を調べた。その結果表4に示すように、s-トリアジン類縁体はアロリンパ球混合反応を抑制することがわかった。
血液腫瘍細胞増殖抑制作用
RPMI1640培地(10%牛胎仔血清、10mMHEPES、1mMピルビン酸、4.5g/Lグルコース、100units/mL ペニシリン、0.1mg/mLストレプトマイシンを含む)に懸濁したDaudi細胞(5×105cells/mL)、Jurkat細胞(5×105cells/mL)、THP-1細胞(5×105cells/mL)、U937細胞(5×105cells/mL)、HL60細胞(5×105cells/mL)を96ウェルプレートに1ウェルあたり0.135mLの容量で播種した。各ウェルに段階的に希釈した被験物質を15μL/wellを添加し、二酸化炭素5%、温度37℃の条件で3日間培養した。次に、アラマーブルー溶液を50μL添加し、1日間培養した後、励起波長530nmにおける590nmの蛍光強度をCytoflour4000(アプライドバイオシステムズ社製)を用いて測定した。その結果、表5に示すように、s-トリアジン類縁体は血液腫瘍細胞の増殖を抑制することが判明した。
ヒトBリンパ腫移植モデルに対する治療作用
RPMI1640培地(10%牛胎仔血清、10mMHEPES、1mMピルビン酸、4.5g/Lグルコース、100 units/mL ペニシリン、0.1mg/mLストレプトマイシンを含む)で培養したDaudi細胞(1×107細胞)を8週齢のNOD/SCIDマウスの胸部に移植した。腫瘍が増殖し、体積が800mm3程度になった移植後20日目から化合物8(400mg/kg)を経口投与した。その結果、化合物4は図4の通り、当該モデルにおいて、腫瘍体積の増加を抑制した。
劇症肝炎モデル
雄BALB/c系雄性マウス(7週齢、日本チャールス・リバー社より購入)を実験に用いた。5%HPCに懸濁した被験物質を経口投与した後、Galactosamine(800mg/kg)およびLPS(110μg/kg)を腹腔内投与した。そして、投与後72時間における生存率を求めた。その結果、表6に示すように被験化合物はGalactosamineおよびLPSによる致死作用を改善した。
単回経口投与毒性試験
SD系雄性ラット(6週齢、体重162〜188g)を用いて代表的な複素環式化合物の単回経口投与を行った結果、化合物8では1200mg/kgでも死亡例は認められず、化合物14ではLD50が600〜900mg/kgであった。
Ames試験
Salmonella typhimurium TA98、TA100、TA1535、TA1537およびEscherichia coli WP2uvrAの5株を使用し、被験物質(化合物8、化合物10、化合物12および化合物14)の突然変異誘起性につき、プレインキュベーション法により試験を行った。その結果、5000μg/平板(最大用量)においてもS-9による代謝活性化の有無にかかわらず、いずれの試験菌の復帰変異コロニー数も増加させなかったことから、突然変異誘起性は陰性であった。従って、s-トリアジン類縁体は、ラットアジュバント関節炎試験、マウスコラーゲン関節炎試験、ヒトBリンパ腫移植モデル、劇症肝炎抑制試験、単回経口投与毒性試験などのin vivo試験に加え、より安全性の高い化合物であることが判明した。
血中濃度測定試験
6週齢のBDF1系雄性マウスを用いて薬物動態試験を行った。被検化合物は、薬物重量の2.5倍量のヒドロキシプロピルセルロース(低分子量)[HPC(L)]と共にジクロロメタンに溶解した後に減圧乾固し、薬物濃度として20mg/mLとなるように蒸留水に懸濁した。16時間絶食したマウスに200mg/kgの投与量で被検化合物を強制経口投与した。投与後1時間後に、それぞれ2匹のマウスの眼窩より採血して血清を得た。得られた血清100μLに内部標準物質および蒸留水1mlを加えてジエチルエーテルで抽出し、溶媒を減圧留去した後に溶離液で溶解してHPLC測定試料とした。HPLCは逆相系カラムを用い、溶離液はアセトニトリル-リン酸緩衝液(pH2.5)系を用いた。標準品から得られた回帰直線(Y=aX+b)を用いて、試料血清中の薬物濃度を算出した。その結果を下記表7に示す。
In Vitro抗固形腫瘍試験
MEM培地(10%牛胎仔血清、25mM HEPES及び0.1mg/mlカナマイシンを含む)で二酸化炭素5%、温度37℃の条件下で継代維持したMCF-7ヒト乳癌細胞を試験に用いた。対数増殖期にあるMCF-7細胞をトリプシン/EDTA処理により単浮遊細胞とし、MEM培地(10%ウシ胎仔血清、25mM HEPES、0.1mg/mlカナマイシン添加)で、1ml当たり4×104個の細胞懸濁液を調整した。被験化合物はDMSOに溶解した後、RPMI1640培地(10%牛胎仔血清、25mM HEPES、0.1mg/mlカナマイシンを含む)にて希釈し、濃度を2.0×10-9〜2.0×10-4Mに調整した。
96ウェルプレートに1ウェルあたり細胞懸濁液0.1mlを入れ、24時間培養して細胞をマイクロプレートに接着させた後、被験化合物0.1mlを添加し、二酸化炭素5%、温度37℃で72時間培養した。種々の試料濃度での増殖阻害度から50%増殖阻害濃度(GI50μM)を算出し、その結果を下記表8に示す。
なお、他のMCF-7以外の細胞を使用する場合は、MEM培地に10%牛胎仔血清を加える代わりに下記の培地を使用することとし、また下記単細胞浮遊液を調整した。
PC-3前立腺癌細胞: F12K培地に10%牛胎仔血清、2×104個の単細胞浮遊液
A549肺癌細胞:DMEM培地に10%牛胎仔血清、1.5×104個の単細胞浮遊液
WiDr結腸癌細胞:MEM培地に10%牛胎仔血清、 3×104個の単細胞浮遊液
B16F10メラノーマ細胞:RPMI1640培地に10%牛胎仔血清、1×104個の単細胞浮遊液
Claims (11)
- 一般式(I):
- R1,R2のいずれかがヒドロキシル基である、請求項1に記載の免疫抑制剤。
- R1,R2のいずれかがヒドロキシル基、R3がジフルオロメチルである、請求項1又は2に記載の免疫抑制剤。
- R1,R2のいずれも水素で、R3がジフルオロメチルである、請求項1に記載の免疫抑制剤。
- R6が4-アセチルピペラジンである、請求項1から4の何れか一項に記載の免疫抑制剤。
- 複素環式化合物が、2-(2-メチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(3,5-ジオキソピペラジン-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-ピペリジノ-1,3,5-トリアジン、2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-6-エトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-メチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(3-オキソピペラジン-1-イル) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-4-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,6-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン、又は2-(5-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジ(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(6-アミノ-4-クロロ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(6-アミノ-4-クロロ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-[メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(4-クロロ-2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(5,6-ジメチル-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-[(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、4-[(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(3,5-ジオキソピペラジン-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジンからなる群から選択される、請求項1に記載の免疫抑制剤。
- 複素環式化合物が、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジンからなる群から選択される、請求項1に記載の免疫抑制剤。
- 複素環式化合物が、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジンからなる群から選択される、請求項1に記載の免疫抑制剤。
- 対象疾患が、拒絶反応、移植片宿主病、炎症性腸疾患、炎症性もしくはアレルギー性皮膚疾患、炎症性もしくはアレルギー性呼吸器疾患、自己免疫疾患、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、敗血症、または劇症肝炎である、請求項1から8の何れか一項に記載の免疫抑制剤。
- 一般式(II):
- 複素環式化合物が、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-[(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、4-[(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(3,5-ジオキソピペラジン-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジンである、請求項10に記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007507227A JP5089377B2 (ja) | 2005-03-11 | 2006-03-13 | 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005069255 | 2005-03-11 | ||
JP2005069255 | 2005-03-11 | ||
JP2007507227A JP5089377B2 (ja) | 2005-03-11 | 2006-03-13 | 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤 |
PCT/JP2006/304937 WO2006095906A1 (ja) | 2005-03-11 | 2006-03-13 | 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2006095906A1 JPWO2006095906A1 (ja) | 2008-08-21 |
JP5089377B2 true JP5089377B2 (ja) | 2012-12-05 |
Family
ID=36953490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007507227A Active JP5089377B2 (ja) | 2005-03-11 | 2006-03-13 | 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7750001B2 (ja) |
EP (1) | EP1864665B1 (ja) |
JP (1) | JP5089377B2 (ja) |
KR (1) | KR101296884B1 (ja) |
CN (1) | CN101137382B (ja) |
AU (1) | AU2006221285B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0608291A2 (ja) |
CA (1) | CA2599879C (ja) |
CY (1) | CY1112886T1 (ja) |
DK (1) | DK1864665T3 (ja) |
ES (1) | ES2395196T3 (ja) |
HK (1) | HK1118016A1 (ja) |
PL (1) | PL1864665T3 (ja) |
PT (1) | PT1864665E (ja) |
RU (1) | RU2443441C2 (ja) |
SI (1) | SI1864665T1 (ja) |
TW (1) | TWI381841B (ja) |
WO (1) | WO2006095906A1 (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007128672A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Ciba Holding Inc. | Substituted hexahydro-1,4-diazepin-5-ones and compositions stabilized therewith |
CN101563339A (zh) * | 2006-09-14 | 2009-10-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为 p i 3 k和 m t o r抑制剂用于治疗增殖性疾病的 2 -苯并咪唑基 - 6 -吗啉代 - 4 - (氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂)嘧啶衍生物 |
US20090270390A1 (en) * | 2006-09-14 | 2009-10-29 | Astrazeneca | Pyrimidine derivatives |
US20090233926A1 (en) * | 2006-09-14 | 2009-09-17 | Astrazeneca | 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
WO2008032060A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
EP2218718A1 (en) * | 2007-11-22 | 2010-08-18 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | Amorphous form of heterocyclic compound, solid dispersion and medicinal preparation each comprising the same, and process for production of the same |
WO2009120094A2 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Auckland Uniservices Limited | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy |
GB2465405A (en) | 2008-11-10 | 2010-05-19 | Univ Basel | Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy |
RU2011137399A (ru) * | 2009-02-12 | 2013-03-20 | Астеллас Фарма Инк. | Гетероциклическое производное |
WO2010110686A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
CA2756067A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy |
UY32582A (es) | 2009-04-28 | 2010-11-30 | Amgen Inc | Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero |
WO2011005119A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
GB201007227D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Univ Basel | Piperazinotriazines |
JP5765342B2 (ja) | 2010-08-10 | 2015-08-19 | アステラス製薬株式会社 | へテロ環化合物 |
US9056852B2 (en) | 2011-03-28 | 2015-06-16 | Mei Pharma, Inc. | (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
CN102429911A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-05-02 | 天津医科大学 | Zstk474在制备治疗自身免性疾病药物方面的应用 |
RU2509770C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2014-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных |
WO2015047124A1 (ru) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных |
MA40933A (fr) | 2014-11-11 | 2017-09-19 | Piqur Therapeutics Ag | Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines |
EP3221307B1 (en) * | 2014-11-20 | 2019-07-24 | Council of Scientific & Industrial Research | Novel 1,3,5 -triazine based pi3k inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof |
CN105130960B (zh) * | 2015-07-31 | 2018-07-06 | 沈阳药科大学 | 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用 |
RU2637643C1 (ru) * | 2016-09-05 | 2017-12-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии" (НИИФКИ) | Иммунодепрессант |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
JPWO2018131659A1 (ja) * | 2017-01-11 | 2019-12-12 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 免疫療法剤 |
EP3630118A4 (en) | 2017-05-23 | 2021-03-31 | MEI Pharma, Inc. | POLYTHERAPY |
CN111212643A (zh) | 2017-08-14 | 2020-05-29 | 梅制药公司 | 联合疗法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999005138A1 (fr) * | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Composes heterocycliques et agent antitumoral contenant lesdits composes utilises comme ingredients actifs |
WO2000043385A1 (fr) * | 1999-01-25 | 2000-07-27 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Composes heterocycliques et agents antitumoraux les comprenant en tant que principe actif |
WO2001091699A2 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Advanced Research & Technology Institute | Compositions and methods for identifying agents which modulate pten function and pi-3 kinase pathways |
WO2002088112A1 (fr) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Compose heterocyclique et agent antitumoral contenant ce dernier en tant qu'ingredient actif |
WO2004037812A1 (ja) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2004A (en) * | 1841-03-12 | Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels | ||
CA1338012C (en) * | 1987-04-27 | 1996-01-30 | John Michael Mccall | Pharmaceutically active amines |
EP0629622B1 (en) | 1992-02-28 | 1998-11-11 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient |
IL110296A (en) * | 1993-07-16 | 1999-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DK0640599T3 (da) * | 1993-08-26 | 1998-09-28 | Ono Pharmaceutical Co | 4-Aminopyrimidin-derivater |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
TW312694B (ja) | 1994-09-26 | 1997-08-11 | Daiichi Seiyaku Co | |
JPH0948776A (ja) | 1994-09-26 | 1997-02-18 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリミジニルピラゾール誘導体 |
AU2002230098B2 (en) | 2001-01-30 | 2007-06-14 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds and cognitive enhancers comprising the same as effective components |
AU2003272972A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-05-04 | Kowa Co., Ltd. | Method of treatment for cancer |
EP1569653A1 (en) * | 2002-12-06 | 2005-09-07 | Warner-Lambert Company LLC | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
CN100532380C (zh) * | 2004-03-31 | 2009-08-26 | 全药工业株式会社 | 杂环化合物和以其作为有效成分的抗恶性肿瘤药 |
US20070244110A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-18 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer |
-
2006
- 2006-03-13 JP JP2007507227A patent/JP5089377B2/ja active Active
- 2006-03-13 WO PCT/JP2006/304937 patent/WO2006095906A1/ja active Application Filing
- 2006-03-13 AU AU2006221285A patent/AU2006221285B2/en not_active Ceased
- 2006-03-13 RU RU2007137651/04A patent/RU2443441C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-13 KR KR1020077023354A patent/KR101296884B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-03-13 PL PL06729002T patent/PL1864665T3/pl unknown
- 2006-03-13 BR BRPI0608291-2A patent/BRPI0608291A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-13 CA CA2599879A patent/CA2599879C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-13 EP EP06729002A patent/EP1864665B1/en not_active Not-in-force
- 2006-03-13 SI SI200631382T patent/SI1864665T1/sl unknown
- 2006-03-13 CN CN2006800078885A patent/CN101137382B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-13 PT PT06729002T patent/PT1864665E/pt unknown
- 2006-03-13 ES ES06729002T patent/ES2395196T3/es active Active
- 2006-03-13 DK DK06729002.3T patent/DK1864665T3/da active
- 2006-03-13 TW TW095108509A patent/TWI381841B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-30 US US11/847,593 patent/US7750001B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-18 HK HK08109143.9A patent/HK1118016A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-24 US US12/785,683 patent/US8338414B2/en active Active
-
2012
- 2012-06-27 CY CY20121100567T patent/CY1112886T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999005138A1 (fr) * | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Composes heterocycliques et agent antitumoral contenant lesdits composes utilises comme ingredients actifs |
WO2000043385A1 (fr) * | 1999-01-25 | 2000-07-27 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Composes heterocycliques et agents antitumoraux les comprenant en tant que principe actif |
WO2001091699A2 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Advanced Research & Technology Institute | Compositions and methods for identifying agents which modulate pten function and pi-3 kinase pathways |
WO2002088112A1 (fr) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Compose heterocyclique et agent antitumoral contenant ce dernier en tant qu'ingredient actif |
WO2004037812A1 (ja) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW200642689A (en) | 2006-12-16 |
RU2007137651A (ru) | 2009-04-20 |
US7750001B2 (en) | 2010-07-06 |
EP1864665B1 (en) | 2012-05-16 |
PT1864665E (pt) | 2012-06-27 |
AU2006221285A1 (en) | 2006-09-14 |
BRPI0608291A2 (pt) | 2009-12-22 |
AU2006221285B2 (en) | 2011-03-31 |
US20080113987A1 (en) | 2008-05-15 |
EP1864665A1 (en) | 2007-12-12 |
CY1112886T1 (el) | 2016-04-13 |
KR101296884B1 (ko) | 2013-08-14 |
CA2599879C (en) | 2013-07-02 |
CN101137382B (zh) | 2012-11-21 |
US20100267700A1 (en) | 2010-10-21 |
TWI381841B (zh) | 2013-01-11 |
PL1864665T3 (pl) | 2012-10-31 |
CA2599879A1 (en) | 2006-09-14 |
JPWO2006095906A1 (ja) | 2008-08-21 |
KR20070113285A (ko) | 2007-11-28 |
WO2006095906A1 (ja) | 2006-09-14 |
DK1864665T3 (da) | 2012-07-23 |
HK1118016A1 (en) | 2009-01-30 |
SI1864665T1 (sl) | 2012-09-28 |
EP1864665A4 (en) | 2008-06-11 |
RU2443441C2 (ru) | 2012-02-27 |
CN101137382A (zh) | 2008-03-05 |
ES2395196T3 (es) | 2013-02-11 |
US8338414B2 (en) | 2012-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5089377B2 (ja) | 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤 | |
US20200323852A1 (en) | Compounds And Compositions As Protein Kinase Inhibitors | |
AU2005227954B2 (en) | Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent comprising the same as effective component | |
EP3215155A1 (en) | Inhibitors of tryptophan-2,3-dioxygenase or indoleamine-2,3-dioxygenase | |
CA2863517C (en) | Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors | |
KR20150093687A (ko) | Alk 키나아제 억제제 | |
EA029017B1 (ru) | ДВОЙНЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3-КИНАЗ δ И γ | |
US20230150949A1 (en) | Novel barbituric acid derivatives, their preparation and use thereof as leukocyte transmigration inhibitors and for treating inflammatory diseases, autoimmune diseases and cancer | |
EA030962B1 (ru) | Замещенные пиримидиновые соединения и их применение в качестве syk ингибиторов | |
CN117881669A (zh) | 稠环杂芳基化合物及其用途 | |
AU2010319382A1 (en) | Kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081027 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100413 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120423 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120704 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120814 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120911 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150921 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5089377 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |