RU2443441C2 - Иммунодепрессант и противоопухолевое средство, содержащее гетероциклическое соединение в качестве активного ингредиента - Google Patents
Иммунодепрессант и противоопухолевое средство, содержащее гетероциклическое соединение в качестве активного ингредиента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2443441C2 RU2443441C2 RU2007137651/04A RU2007137651A RU2443441C2 RU 2443441 C2 RU2443441 C2 RU 2443441C2 RU 2007137651/04 A RU2007137651/04 A RU 2007137651/04A RU 2007137651 A RU2007137651 A RU 2007137651A RU 2443441 C2 RU2443441 C2 RU 2443441C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- difluoromethylbenzimidazol
- triazine
- morpholino
- dimethylmorpholino
- piperazin
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 9
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- -1 furoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 47
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 32
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 28
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 27
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 26
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 20
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 16
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 15
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 13
- PZOIYBFCTWHGRM-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 PZOIYBFCTWHGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 10
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 10
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 10
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims description 9
- CFTQLFMYQDWTPI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 CFTQLFMYQDWTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- MGOSYGOVJLPLGX-OLZOCXBDSA-N 2-(difluoromethyl)-3-[4-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-5-amine Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC(N)=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 MGOSYGOVJLPLGX-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims description 7
- VGUZYUWJHVWNLB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)-6-ethoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound C12=CC(OCC)=CC=C2N=C(C(F)F)N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 VGUZYUWJHVWNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- YKAXMQCMDULQHP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCNC(=O)CC1 YKAXMQCMDULQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LCWNJRUKTAQWHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LCWNJRUKTAQWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RCRSCWOHENJQJL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RCRSCWOHENJQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XHUQUQMQMBFBPX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 XHUQUQMQMBFBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLEIEOBSODBREI-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound OCC1CCCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 XLEIEOBSODBREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZNVBTSSQJUEQRL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZNVBTSSQJUEQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FOHQKKSRBMZMAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 FOHQKKSRBMZMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QWZGLKXCVJIMDU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-2-one Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCNC(=O)C1 QWZGLKXCVJIMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XRQHORGXFBDJLP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-2,6-dione Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CC(=O)NC(=O)C1 XRQHORGXFBDJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UPLOSRJEEIWXGW-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 UPLOSRJEEIWXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YRSOIOVGDHRVKD-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound CC1(C)COCCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 YRSOIOVGDHRVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 4
- HENAWEKUKGPUTD-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 HENAWEKUKGPUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 4
- OJKSLJCEXZYRJE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 OJKSLJCEXZYRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUHMAIJBIHYGOQ-GJZGRUSLSA-N (2s,3s)-4-[4-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]-2,3-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2)=N1 MUHMAIJBIHYGOQ-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 3
- VEGLQCYQXRHREW-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOCC1 VEGLQCYQXRHREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYBWUZKLMWRYKH-UHFFFAOYSA-N 1-[4,6-bis(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-2-(difluoromethyl)benzimidazol-5-amine Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C1=CC(N2CC(C)OC(C)C2)=NC(N2C3=CC=C(N)C=C3N=C2C(F)F)=N1 PYBWUZKLMWRYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GTEMNJIBINFXKK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 GTEMNJIBINFXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KASAHJUWFYCPSE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 KASAHJUWFYCPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXERSVBVRXPBCB-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-5-ol Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC(O)=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 AXERSVBVRXPBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OBYKZOANIJYNRE-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3-[4-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-5-amine Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC(N)=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 OBYKZOANIJYNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VKPMQIBZFPVUMW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 VKPMQIBZFPVUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEDLLKZKXSMSBV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 JEDLLKZKXSMSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEGZWSARFPBOSR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-methylbenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(C)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 JEGZWSARFPBOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVPHVFRPVYPKRQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCN(C=O)CC1 SVPHVFRPVYPKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGBPVMMFHBOWQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-piperazin-1-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCNCC2)=NC=1N1CCOCC1 OGBPVMMFHBOWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IKGQXXTWGSIDDR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(difluoromethyl)-3-[4-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-5-amine Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC(N)=CC(Cl)=C3N=C2C(F)F)=N1 IKGQXXTWGSIDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIKMZLIWHHGXQS-UHFFFAOYSA-N [1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 QIKMZLIWHHGXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZCSZUNXDTWWAD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 AZCSZUNXDTWWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTTNZNXNTPUGTN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 WTTNZNXNTPUGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBONLCLKHVAMRN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 VBONLCLKHVAMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSSCZBAWWZHTHW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 SSSCZBAWWZHTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSGLTBMKHVFOBN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 HSGLTBMKHVFOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIUPTNFKEXLGIP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZIUPTNFKEXLGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFJDVBJROMUBMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 AFJDVBJROMUBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKENHXWPAZBTIL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 IKENHXWPAZBTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYRUTSQBQMKIAO-SJORKVTESA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 OYRUTSQBQMKIAO-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- SOOIXCMGIRYZIV-CVEARBPZSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 SOOIXCMGIRYZIV-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- QNBRSTBYCLDAIE-SJORKVTESA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 QNBRSTBYCLDAIE-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- CGXBDQRSJPVARM-MSOLQXFVSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC(C)=O)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 CGXBDQRSJPVARM-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 2
- OYRUTSQBQMKIAO-IRXDYDNUSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 OYRUTSQBQMKIAO-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- SOOIXCMGIRYZIV-HOTGVXAUSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 SOOIXCMGIRYZIV-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- QNBRSTBYCLDAIE-IRXDYDNUSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 QNBRSTBYCLDAIE-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- CGXBDQRSJPVARM-ROUUACIJSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC(C)=O)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 CGXBDQRSJPVARM-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- LTUMQGCPMYOBHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LTUMQGCPMYOBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYLJQQHYSPKCBA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LYLJQQHYSPKCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKUOBUVAUVUEBG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 CKUOBUVAUVUEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJFBGILUANDUTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 NJFBGILUANDUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIPRUZDXLJVRGR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 PIPRUZDXLJVRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYWVMJUIQLAJRW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 QYWVMJUIQLAJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDADWRZMMCKEHD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 UDADWRZMMCKEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUBURIGTAKDCFP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 AUBURIGTAKDCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRLALAFNDMCGPM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 RRLALAFNDMCGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFJQPPVUAVQUBN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 NFJQPPVUAVQUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMGRNIUOEYBQPR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 UMGRNIUOEYBQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMZBSUYAYSNQDM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 OMZBSUYAYSNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPSJFMHCYZWQQV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 FPSJFMHCYZWQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQZYXHKYRYVGOG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 FQZYXHKYRYVGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBNRQXWNJFDGPP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 IBNRQXWNJFDGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOSJNFEBFJWHN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 FBOSJNFEBFJWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPOSAPCWBGLDLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 BPOSAPCWBGLDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZIOMEZQCJRKFH-CVEARBPZSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RZIOMEZQCJRKFH-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- SZAMDSHFBCBWKO-CABCVRRESA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 SZAMDSHFBCBWKO-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- IEQBPTSUGSWGKM-CVEARBPZSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 IEQBPTSUGSWGKM-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- RMDDQMHZAGUAIW-SJORKVTESA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC(C)=O)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RMDDQMHZAGUAIW-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- RZIOMEZQCJRKFH-HOTGVXAUSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RZIOMEZQCJRKFH-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- IEQBPTSUGSWGKM-HOTGVXAUSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 IEQBPTSUGSWGKM-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- RMDDQMHZAGUAIW-IRXDYDNUSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC(C)=O)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RMDDQMHZAGUAIW-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- WWAXGAQBAKLIOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 WWAXGAQBAKLIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVHHQZLVMUOMTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 AVHHQZLVMUOMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGIBWZVGVLBUAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 PGIBWZVGVLBUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRAYSDUVOKECNC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 ZRAYSDUVOKECNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFHZGERQSZDIKC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 NFHZGERQSZDIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJFOAZABLLTPER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 UJFOAZABLLTPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEEMYBJRZLDERW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 LEEMYBJRZLDERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GEVHLGQSNSAVML-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 GEVHLGQSNSAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZONKADGGKNWMG-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound OCC1CCCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 TZONKADGGKNWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBKKOEZYIFITOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 HBKKOEZYIFITOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVGUDQXKHNVTES-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 CVGUDQXKHNVTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOUTYLGNBZERMH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=CC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 AOUTYLGNBZERMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLZQXENYAJWPPR-MSOLQXFVSA-N 3-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 BLZQXENYAJWPPR-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 2
- YWAZIZTVORRRGA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 YWAZIZTVORRRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOVGEKNMTBVMCG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 BOVGEKNMTBVMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COYWQPBIKFDUFT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(N)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCN(CCCO)CC1 COYWQPBIKFDUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAVVFYJCXGLLOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=NC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 QAVVFYJCXGLLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRPLIHDJTMBHMU-SJORKVTESA-N 3-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 JRPLIHDJTMBHMU-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- JRPLIHDJTMBHMU-IRXDYDNUSA-N 3-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 JRPLIHDJTMBHMU-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- OAANHOLMJCZMFP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 OAANHOLMJCZMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAARKCBZHKFGJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(N)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCN(CCCO)CC1 WAARKCBZHKFGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWEBSOWMKYSTDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 IWEBSOWMKYSTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRNDZGICFUTSKB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RRNDZGICFUTSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBZFBIYCGNRFMK-SJORKVTESA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RBZFBIYCGNRFMK-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- RBZFBIYCGNRFMK-IRXDYDNUSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RBZFBIYCGNRFMK-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- LCCXTTFRXUBPDW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LCCXTTFRXUBPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COIZPPZBBCUFGW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 COIZPPZBBCUFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAWDLCHXGHEFAL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 CAWDLCHXGHEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSOWRWVJWTVNJP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 DSOWRWVJWTVNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRPZRXMDFJMNNL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)-5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C(C(F)F)N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 BRPZRXMDFJMNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLVDRSFEFNPJMC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 NLVDRSFEFNPJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQYUEZFCQXNPFJ-CVEARBPZSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RQYUEZFCQXNPFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- RQYUEZFCQXNPFJ-HOTGVXAUSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 RQYUEZFCQXNPFJ-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- WOPVBECXRZRGEE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 WOPVBECXRZRGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQEUUGKSCSOHQB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 ZQEUUGKSCSOHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSYOATZRHMUSLX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-5-ol Chemical compound FC(F)C1=NC2=C(Cl)C(O)=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 JSYOATZRHMUSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPQCLJVVHUMLGF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 PPQCLJVVHUMLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAQLRVBIQLPPOH-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 KAQLRVBIQLPPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARXPTCGQCCBVFP-MSOLQXFVSA-N [4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ARXPTCGQCCBVFP-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 2
- ARXPTCGQCCBVFP-ROUUACIJSA-N [4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ARXPTCGQCCBVFP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- FUDUGCQPHSNIAB-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 FUDUGCQPHSNIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQTTYRXGLOLFEG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(N)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 DQTTYRXGLOLFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYYLMWXXEPEUQD-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 VYYLMWXXEPEUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFENYVLFYRJUSS-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C1COC(C)(C)CN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZFENYVLFYRJUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYMKQHWGHDWFRW-SJORKVTESA-N [4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LYMKQHWGHDWFRW-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- LYMKQHWGHDWFRW-IRXDYDNUSA-N [4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 LYMKQHWGHDWFRW-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- PFUAJSJHXJSIAX-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(N)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 PFUAJSJHXJSIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISTWSNZGZQLNBY-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl-[4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound OCC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 ISTWSNZGZQLNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWMAZKCPWRNNQN-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl-[4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound OCC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 DWMAZKCPWRNNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- AWTITMZNFCALFG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 AWTITMZNFCALFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMSWKLLKYUMCCM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 NMSWKLLKYUMCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCCZFRNPUBGGOW-CVEARBPZSA-N methyl 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZCCZFRNPUBGGOW-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- ZCCZFRNPUBGGOW-HOTGVXAUSA-N methyl 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZCCZFRNPUBGGOW-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- IEGPXAPOZVBACW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 IEGPXAPOZVBACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGPPZLXUYDOJCP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 WGPPZLXUYDOJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFOJKKOIOFALLS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 AFOJKKOIOFALLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AIYMLIUQCSGGQK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-hydroxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 AIYMLIUQCSGGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQVHZUVTUWVROC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2CC(C)(C)OCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 OQVHZUVTUWVROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHKYDXOOHHWWEW-CABCVRRESA-N methyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3r)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2[C@@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZHKYDXOOHHWWEW-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- ZHKYDXOOHHWWEW-GJZGRUSLSA-N methyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2[C@H]([C@H](C)OCC2)C)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 ZHKYDXOOHHWWEW-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 2
- RRXSOCLHGHMVMI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2CO)=N1 RRXSOCLHGHMVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GULAHRZBNBKRTG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(N)=C3N=C2C(F)F)=N1 GULAHRZBNBKRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJWNGVHCUBZZEC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCNC(=O)CC1 AJWNGVHCUBZZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MEXVSXLSOCQSJM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOCC1 MEXVSXLSOCQSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VFKRWPOUWLGESW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CC(C)OC(C)C1 VFKRWPOUWLGESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNDLLBIIDRBACS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-2-one Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCNC(=O)C1 XNDLLBIIDRBACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICJIDIDWCLRKID-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCN(C=O)CC1 ICJIDIDWCLRKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RULSHFLNIUFUPB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCNCC2)=CC=1N1CCOCC1 RULSHFLNIUFUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHFUWIIHHUCPGF-UHFFFAOYSA-N [1-(4,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)benzimidazol-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOCC1 FHFUWIIHHUCPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 52
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 25
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 25
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 24
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 18
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 13
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 13
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 11
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 11
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 10
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 10
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 9
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 7
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 7
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 7
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 7
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 6
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 6
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 6
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 6
- MQTNPNWSIRGVDX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-piperidin-1-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCCCC2)=NC=1N1CCOCC1 MQTNPNWSIRGVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 6
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 6
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 6
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 6
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 6
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 6
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 6
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 5
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 4
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 4
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 4
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 4
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 4
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 3
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 3
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFKRWPOUWLGESW-GASCZTMLSA-N (2r,6s)-4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1C[C@H](C)O[C@H](C)C1 VFKRWPOUWLGESW-GASCZTMLSA-N 0.000 description 2
- KGTHGFMLGOGSDL-PHIMTYICSA-N (2r,6s)-4-[6-chloro-2-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]pyrimidin-4-yl]-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(Cl)=CC=1N1C[C@H](C)O[C@H](C)C1 KGTHGFMLGOGSDL-PHIMTYICSA-N 0.000 description 2
- PJHMKDHFFNQTEA-CABCVRRESA-N (2s,3r)-4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-2,3-dimethylmorpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCO[C@@H](C)[C@H]1C PJHMKDHFFNQTEA-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- SJOZCNCTOHTCEU-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)-2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazole Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 SJOZCNCTOHTCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRYSHDDWCVYSPV-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-4-amine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(N)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 LRYSHDDWCVYSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFRUFWRKGZIARP-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-4-ol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 WFRUFWRKGZIARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVINCSKSPOENJS-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)benzimidazol-4-ol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOCC1 AVINCSKSPOENJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKFWCUEXVBHJW-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-1-[4-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]benzimidazol-4-ol Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC(O)=C3N=C2C(F)F)=N1 FJKFWCUEXVBHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WURYBQOOPXPQBM-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)benzimidazol-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2N=C(C(F)F)N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 WURYBQOOPXPQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UQAMDAUJTXFNAD-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)morpholine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(N2CCOCC2)=N1 UQAMDAUJTXFNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZVYUJVJFOSDAY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-ethoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylmorpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OCC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOC(C)(C)C1 TZVYUJVJFOSDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHNXOSXOGIFEBC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylmorpholine Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCOC(C)(C)C1 IHNXOSXOGIFEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAEMYFFMEAIBNS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)-5-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC(OC)=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 ZAEMYFFMEAIBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJQZNMCGFMDKGJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-6-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 AJQZNMCGFMDKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKPMUXZKWRYAJJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(4-chloro-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-2-(difluoromethyl)benzimidazol-5-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC(Cl)=C2N=C(C(F)F)N1C(N=1)=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 HKPMUXZKWRYAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- IEGRRQGCBKFPMQ-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2C(CCC2)CO)=CC=1N1CCOCC1 IEGRRQGCBKFPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029565 malignant colon neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MWWLESFUKMVAHB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[1-(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)-2-(difluoromethyl)benzimidazol-4-yl]oxy-dimethylsilane Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=CC=2N1C1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 MWWLESFUKMVAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAMFGXUKNYZOD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 SQAMFGXUKNYZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZAMDSHFBCBWKO-GJZGRUSLSA-N 1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=NC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 SZAMDSHFBCBWKO-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 1
- BVVMNSNLWMCMOP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1(C)CNCCO1 BVVMNSNLWMCMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)CNCCO1 UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCGIKDERISBDO-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-4-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC(C(F)F)=N2 UOCGIKDERISBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLZQXENYAJWPPR-ROUUACIJSA-N 3-[4-[2-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-[(2s,3s)-2,3-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C[C@H]1[C@H](C)OCCN1C1=CC(N2CCN(CCCO)CC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 BLZQXENYAJWPPR-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- XFTSZVHSPOQROU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(difluoromethyl)-3h-benzimidazol-5-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C2NC(C(F)F)=NC2=C1 XFTSZVHSPOQROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(*)C1(C)NCC1 Chemical compound CC(*)C1(C)NCC1 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- UBXIJOJXUFYNRG-RJKBCLGNSA-N PIP[3'](17:0/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)) Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1C(O)C(O)C(O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C1O UBXIJOJXUFYNRG-RJKBCLGNSA-N 0.000 description 1
- WSLBJQQQZZTFBA-MLUQOLBVSA-N PIP[4'](17:0/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)) Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1C(O)C(O)C(OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1O WSLBJQQQZZTFBA-MLUQOLBVSA-N 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- XSHSHCSURLTWSV-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[6-amino-4-chloro-2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C12=CC(N)=CC(Cl)=C2N=C(C(F)F)N1C(N=1)=NC(N2C(CCC2)CO)=NC=1N1CCOCC1 XSHSHCSURLTWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phosphoric acid Chemical compound CC#N.OP(O)(O)=O FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000000349 mediastinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQNXDHXSUFTQSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[[2-(difluoromethyl)-1h-benzimidazol-4-yl]oxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC2=C1N=C(C(F)F)N2 IQNXDHXSUFTQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к иммунодепрессанту на основе гетероциклического соединения формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет атом азота или CH; оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, C1-С6 алкокси или C1-С6 алкил; R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, метил или гидроксиметил; R4 или R5 представляют атом водорода или C1-С6 алкил; R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя C1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси C1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним атомом кислорода, гидроксилом, формилом или C1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, C1-С6 гидроксиалкила, C1-С6 алкоксикарбонила, C1-С6 оксоалкила, фуроила, бензоила, метоксибензоила, бензилкарбонила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, морфолинокарбонила и метоксиацетила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним атомом кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, C1-С6 оксоалкила). Также изобретение относится к гетероциклическому соединению общей формулы (II) и к противоопухолевому средству на основе соединения формулы (II). Технический результат: получены новый иммунодепрессант на основе соединения формулы (I) и соединения формулы (II), которые могут быть применимы в качестве противоопухолевых средств. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 табл. 4 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым иммунодепрессантам и конкретнее к иммунодепрессантам, содержащим гетероциклические соединения определенной структуры в качестве активных ингредиентов. Также настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям среди указанных выше гетероциклических соединений и дополнительно относится к применению таких новых соединений в качестве противоопухолевых средств.
Уровень техники
В основном в качестве нарушений, при которых можно применять иммунодепрессанты, можно упомянуть ряд аутоиммунных заболеваний, таких как отторжение органов или тканей после трансплантации, синдром трансплантат против хозяина после трансплантации костного мозга, воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона, воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит, воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких или астма, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродерму, синдром Шегрена и тому подобное. Кроме того, иммуносупрессоры, такие как циклофосфамид или метотрексат, применяются для лечения злокачественных заболеваний крови, таких как множественная миелома, злокачественная лимфома, лейкемия и тому подобное. Кроме того, иммунодепрессанты также можно использовать в комбинации с антибиотиками в случае лечения нарушений, для которых характерна повышенная функция иммунной системы, ассоциированная с инфекцией, такой как сепсис (непатентный документ 1).
Таким образом, в настоящее время ряд иммунодепрессантов используется в качестве терапевтических средств в клинической практике для лечения указанных выше заболеваний. Однако в настоящее время существует точка зрения, что по-прежнему остается много проблем, предназначенных для решения, за счет отсутствия достаточного терапевтического эффекта и непредполагаемого проявления побочных эффектов.
Известно, что различные клетки, такие как Т-, В-лимфоциты, и факторы принимают участие в индукции иммунного ответа. Поскольку циклоспорин и такролимус, которые в настоящее время применяются при трансплантации органов или тому подобное, в своем действии ограничиваются Т-клетками, то имеется потребность в иммунодепрессантах, которые служат в качестве средств с более широким механизмом действия в отношении иммунной системы, с меньшим проявлением побочных эффектов в клинических применениях и одновременным воздействием на различные клетки, принимающие участие в развитии нарушений.
В данном случае «различные клетки, принимающие участие в развитии нарушений», не ограничиваются иммунными клетками, т.е. Т-клетками, В-клетками, моноцитами, макрофагами, природными клетками-киллерами, природными Т-клетками-киллерами, дендритными клетками, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, тучными клетками или тому подобное. К ним следует причислить клетки, на функцию которых оказывают влияние гуморальные факторы, высвобождаемые иммунными клетками, или мембранные рецепторы иммунных клеток. Примеры таких клеток включают, но не ограничиваются тромбоцитами, эндотелиальными клетками сосудов, синовиоцитами, остеокластами, остеобластами, хондроцитами, эпителиальными клетками трахеи или тому подобное. Кроме того, в случае когда гуморальные факторы являются аутоантителами, то также включаются клетки, экспрессирующие антигены-мишени.
В отношении производных s-триазина [1,3,5-триазина] и производных пиримидина, замещенных бензимидазольным кольцом, то заявители настоящего изобретения исследовали их цитостатическую активность в отношении солидных опухолей и синтезировали большое количество таких соединений, а также изучили связь между противоопухолевой активностью и химической структурой (смотри патентные документы 1, 2, 3, 4 и 5).
В частности, было установлено, что производные s-триазина и производные пиримидина, содержащие определенный заместитель в положении 2 бензимидазольного кольца, обладают повышенной цитостатической активностью в отношении солидных опухолей (смотри патентные документы 3, 4 и 5). В данных патентных документах описаны способы получения таких производных, но они не ограничиваются ими, и можно проводить различные реакции, такие как алкилирование, алкилкарбонилирование или тому подобное, в отношении конечных продуктов для применения полученных соединений в качестве конечных продуктов.
Непатентный документ 1: T. Munster et al., Clin. Exp. Rheumatol., 17 (Suppl. 18): S29-S36 (1999);
Патентный документ 1: проспект WO 99/05138
Патентный документ 2: проспект WO 00/43385
Патентный документ 3: проспект WO 02/088112
Патентный документ 4: проспект WO 2004/037812
Патентный документ 5: проспект WO 2005/095389
Проблемы для решения изобретением
Заявители настоящего изобретения показали, что указанные выше соединения специфически ингибируют активность фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K) (непатентный документ 2). PI3K представляют собой ферменты, которые фосфорилируют фосфатидилинозит (PI) на клеточных мембранах, которые относятся к трем подсемействам с учетом их структуры и специфичности субстрата. Среди них соединения по настоящему изобретению специфически ингибируют PI3K группы I. Ферменты PI3K группы I фосфорилируют PI, фосфатидилинозит 4-фосфат, и фосфатидилинозит 4,5-бифосфат с образованием соответственно фосфатидилинозит 3-фосфата, фосфатидилинозит 3,4-фосфата и фосфатидилинозит 3,4,5-трифосфата. Так, продуцированный фосфатидилинозит 3,4,5-трифосфат служит в качестве внутриклеточного второго медиатора. Ферменты PI3K группы I экспрессируются в различных клетках и проявляют участие в широком спектре функций, таких как пролиферация клеток, выживаемость клеток, транспорт глюкозы, регуляция цитоскелета и тому подобное. У «нокаутных» животных по гену PI3K затрудняется развитие В-клеток, Т-клеток или тому подобное и передача сигналов. Кроме того, также затрудняется дегрануляция тучных клеток и миграция лейкоцитов (непатентный документ 3).
Известно, что пролиферация В-клеток, индуцированная липополисахаридами (LPS) или анти-IgM-антителами, подавляется вортманнином или LY294002, ингибиторами PI3K (непатентный документ 4). Кроме того, вортманнин подавляет пролиферацию Т-клеток, индуцированную анти-CD3-антителами и анти-CD28-антителами (непатентный документ 5).
Для злокачественных заболеваний крови характерно спонтанное усиление деления клеток и подавление апоптоза иммунных клеток. Однако сообщалось о нарушениях путей, в которых принимает участие PI3K, таких как уменьшение белков PTEN, которые дефосфорилируют фосфатидилинозит-3,4,5-трифосфат, и усиление фосфорилирования Akt (непатентный документ 6). Кроме того, было показано, что ингибирование PI3K может привести к подавлению деления клеток и индукции апоптоза различных злокачественных клеток крови (например, непатентный документ 7).
Ревматоидный артрит представляет заболевание, для которого характерны нарушения иммунной системы и гипертрофия синовиальных тканей. Известно, что гипертрофия синовиальных тканей возникает в результате пролиферации и подавления апоптоза синовиоцитов. У пациентов с ревматоидным артритом в воспаленных синовиальных тканях концентрация фосфорилированного Akt возрастает за счет активации PI3K (непатентный документ 8). Кроме того, было установлено, что пролиферация и подавление апоптоза синовиоцитов приходили в норму при ингибировании PI3K в опытах in vitro (непатентный документ 9).
Однако вортманнин и LY294002 не были внедрены в клиническую практику за счет их токсичности. Кроме того, несмотря на то, что было получено много кандидатов с потенциальным терапевтическим действием в отношении широкого ряда заболеваний, таких как воспаления, злокачественные опухоли и другие, которые обладали преимуществом ингибирования PI3K, ни один из них не был внедрен для клинического применения. Таким образом, существует потребность в иммунодепрессантах, которые нормализуют гиперфункцию PI3K в различных клетках, принимающих участие в развитии нарушений иммунной системы, без проявления какой-либо токсичности для живых субъектов.
Непатентный документ 2: S. Yaguchi et al., 96th Annual Meeting of the AACR, Anaheim CA, USA. April 16-20, 2005, #1691.
Непатентный документ 3: R. Wetzker and C. Rommel, Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1915-1922.
Непатентный документ 4: A.C. Donahue and D.A. Fruman, J. Immunol., 2003, 170, 5851-5860.
Непатентный документ 5: S.G. Ward et al., Eur. J. Immunol., 1995, 25, 526-532.
Непатентный документ 6: P. Workmann, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 393-396.
Непатентный документ 7: S. Uddin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 320, 932-938.
Непатентный документ 8: H. Zhang et al., Arthritis Rheum. 2001, 44, 1555-1567.
Непатентный документ 9: T. Miyashita et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 312, 397-404.
Способы решения проблем
В свете описанного выше заявители настоящего изобретения провели обширные исследования, касающиеся гетероциклических соединений, раскрытых в патентных документах 1, 2, 3, 4 и 5, предположив, что некоторые из них могут быть пригодными для лечения заболеваний, для которых применяются иммунодепрессанты, таких как аутоиммунные заболевания, трансплантация органов, аллергические заболевания, злокачественные заболевания крови, сепсис или тому подобное. В результате они установили, что гетероциклические соединения следующей общей формулы (I) являются эффективными, и тем самым осуществили настоящее изобретение.
Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к иммунодепрессанту, содержащему в качестве активного ингредиента гетероциклическое соединение общей формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления относится к иммунодепрессанту, в котором в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. Другой вариант осуществления относится к иммунодепрессанту, в котором в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. Дополнительный вариант осуществления относится к иммунодепрессанту, в котором в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. Дополнительный вариант осуществления относится к иммунодепрессанту, в котором в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Как указано выше, нарушения, предназначенные для лечения, представляют отторжение и синдром трансплантат против хозяина, воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия, острая лейкемия или миелоидная лейкемия; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
Здесь один вариант осуществления относится к ингибитору PI3K, в котором в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. Другой вариант осуществления относится к ингибитору PI3K, в котором в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. Дополнительный вариант осуществления относится к ингибитору PI3K, в котором в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. Дополнительный вариант осуществления относится к ингибитору PI3K, в котором в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Как указано выше, нарушения, предназначенные для лечения, представляют отторжение и синдром трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия или острая лейкемия; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
Среди гетероциклических соединений формулы (I), которые применяют в качестве иммунодепрессантов по настоящему изобретению, некоторые соединения являются новыми по их структуре. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению общей формулы (II):
в которой n равно 0-2;
Х представляет атом азота или СН;
Y представляет -(СН2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R7 представляет атом водорода, С1-С6 алкил, формил, С1-С6 гидроксиалкил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 оксоалкил, ароматический карбонил, бензилкарбонил или замещенный карбамоил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Например, соединения формулы (II) могут представлять следующее:
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-aцетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-aцетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-aцетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин; и
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин.
Кроме того, заявители настоящего изобретения установили новые применения новых соединений указанной выше формулы (II) в качестве противоопухолевых средств. Таким образом, дополнительный вариант осуществления относится к противоопухолевому средству, содержащему соединение формулы (II) в качестве активного ингредиента. Интересующие нарушения могут включать, но не ограничиваются этим, злокачественную опухоль легких, злокачественную опухоль простаты, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль ободочной кишки, злокачественную опухоль желудка, злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль печени, злокачественную опухоль пищевода, опухоль мозга, злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль матки, злокачественную меланому, злокачественную опухоль почек, злокачественные опухоли головы и шеи, рак кожи, злокачественную опухоль мочевого пузыря, остеогенную саркому, злокачественную опухоль желчных путей, злокачественную опухоль вульвы, злокачественное образование семенников, злокачественную опухоль полового члена, злокачественную опухоль ободочной и прямой кишки, злокачественную опухоль средостения, злокачественную опухоль уротелия, хориокарциному, саркому мягких тканей, злокачественную опухоль щитовидной железы, злокачественную опухоль паращитовидной железы, злокачественную феохромоцитому, эмбриональную опухоль и тому подобное.
Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим вариантам осуществления. Настоящее изобретение относится к способу иммунодепрессии, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества гетероциклического соединения общей формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемой соли.
Здесь в одном варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. В другом варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Кроме того, в качестве нарушений, предназначенных для лечения, можно упомянуть отторжение и синдром трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия, острая лейкемия или тому подобное; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
Еще один вариант осуществления относится к способу лечения опухолей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества гетероциклического соединения общей формулы (II):
в которой n равно 0-2;
Х представляет атом азота или СН;
Y представляет -(СН2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R7 представляет атом водорода, С1-С6 алкил, формил, С1-С6 гидроксиалкил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 оксоалкил, ароматический карбонил, бензилкарбонил или замещенный карбамоил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции иммунодепрессанта, содержащей терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения общей формулы (II):
в которой n равно 0-2;
Х представляет атом азота или СН;
Y представляет -(СН2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R7 представляет атом водорода, С1-С6 алкил, формил, С1-С6 гидроксиалкил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 оксоалкил, ароматический карбонил, бензилкарбонил или замещенный карбамоил; или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к композиции, в частности фармацевтической композиции, и более предпочтительно противоопухолевой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения общей формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим различным вариантам осуществления. Настоящее изобретение относится к способу ингибирования PI3K, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества гетероциклического соединения общей формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемой соли.
Здесь в одном варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. В другом варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Кроме того, в качестве нарушений, предназначенных для лечения, можно упомянуть отторжение и синдром трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия, острая лейкемия или тому подобное; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ингибирующей PI3K композиции, содержащей терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения общей формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила); или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель. В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретение относится к композиции, в частности, фармацевтической композиции, и более предпочтительно ингибирующей PI3K композиции, содержащей терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения общей формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению гетероциклического соединения формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата для лечения иммунных заболеваний или в качестве иммунодепрессанта.
Здесь в одном варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. В другом варианте осуществления в формуле(I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Кроме того, в качестве нарушений, предназначенных для лечения, можно упомянуть отторжение и синдром трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия, острая лейкемия или тому подобное; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению гетероциклического соединения общей формулы (II):
в которой n равно 0-2;
Х представляет атом азота или СН;
Y представляет -(СН2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R7 представляет атом водорода, С1-С6 алкил, формил, С1-С6 гидроксиалкил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 оксоалкил, ароматический карбонил, бензилкарбонил или замещенный карбамоил;
или его фармацевтически приемлемой соли в производстве композиции для лечения опухолей.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению гетероциклического соединения формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата для ингибирования PI3K или в качестве ингибитора PI3K.
Здесь в одном варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. В другом варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Кроме того, в качестве нарушений, предназначенных для лечения, можно упомянуть отторжение и синдром трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена или тому подобное; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия, острая лейкемия или тому подобное; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
Еще одни варианты осуществления, способы и признаки настоящего изобретения станут очевидными специалистам в данной области в свете представленного ниже подробного описания изобретения.
Эффект изобретения
Средства по изобретению являются эффективными для профилактики или лечения нарушений, возникающих в результате гиперфункции PI3K, таких как аутоиммунные заболевания, трансплантация органов, аллергические или воспалительные заболевания, злокачественные заболевания крови, сепсис и лечение опухолей.
Краткое пояснение фигур
Фиг.1 представляет диаграммы, показывающие воздействие тестируемых соединений на положительную регуляцию экспрессии CD69 и экспрессии CD40L в человеческих мононуклеарных клетках периферической крови, индуцированную анти-CD3-антителами и анти-CD28-антителами.
Фиг.2 представляет график сравнения данных по животным обработанной тестируемым препаратом группы и контрольной группы в отношении изменения объема лапы задней конечности после начала развития индуцированного адъювантом артрита.
Фиг.3 представляет график сравнения данных по животным обработанной тестируемым препаратом группы и контрольной группы в отношении изменения выраженности артрита в баллах после начала развития индуцированного коллагеном артрита.
Фиг.4 представляет график сравнения данных по животным обработанной тестируемым препаратом группы и контрольной группы на модели ксенотрансплантации человеческой В-лимфомы.
Описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения
Гетероциклическое соединение для применения в настоящем изобретении представляет таковое общей формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемая соль.
В приведенной выше формуле «С1-С6», без какого-либо ограничения, означает группу, содержащую 1-6 атомов углерода. «С1-С6 алкил» включает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. «С1-С6 алкокси» включает алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, вторичный бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси и тому подобное. «Гидрокси С1-С6 алкил» означает такие группы, содержащие гидроксил, связанный с любым из атомов углерода группы, определенной выше как «С1-С6 алкил»
В тех случаях, когда указанное выше гетероциклическое соединение имеет асимметричный атом углерода в его структуре, то существуют изомеры в результате наличия асимметричного атома углерода и их смеси (рацемические соединения), и любые такие соединения предназначены для включения в соединения по настоящему изобретению.
Кроме того, гетероциклические соединения, которые используются в качестве активных ингредиентов по настоящему изобретению, могут находиться в виде аддитивной соли кислоты, такой как фармацевтически приемлемая соль. Соответствующие аддитивные соли кислоты включают соли неорганической кислоты, такие как гидрохлориды, сульфаты, гидробромиды, нитраты, фосфаты или тому подобное, и соли органической кислоты, такие как ацетаты, оксалаты, пропионаты, гликоляты, лактаты, пируваты, малонаты, сукцинаты, малеаты, фумараты, малаты, тартраты, цитраты, бензоаты, циннаматы, метансульфонаты, бензолсульфонаты, салицилаты или тому подобное.
Соединения, которые можно использовать в качестве активных ингредиентов по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, следующие гетероциклические соединения:
2-(2-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 1)
2-(бензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 2)
4,6-диморфолино-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 3)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 4)
2-(2-аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидин (соединение 5)
2-(2-аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 6)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-пиперидино-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 7)
2-(6-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 8)
2-(2-дифторметил-6-этоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 9)
2-(2-дифторметил-4-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 10)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(2,6-диметилморфолино)пиримидин (соединение 11)
2-(2-дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 12)
2-(6-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 13)
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 14)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 15)
2-(2-дифторметил-6-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 16)
2-(5-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-ди(2,6-диметилморфолино)пиримидин (соединение 17)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидин (соединение 18)
2-(6-амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 19)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 20)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 21)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(3,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 22)
2-(2-дифторметил-5-метоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 23)
2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 24)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 25)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-гидроксипиперизин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 26)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 27)
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 28)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-бензилкарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 29)
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 30)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 31)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 32)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 33)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 34)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 35)
2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 36)
2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 37)
2-(2-дифторметил-4-этоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 38).
Как будет показано в примерах, представленных ниже, средства по настоящему изобретению подавляют активацию Т-клеток и В-клеток, индуцированную Con A, LPS, анти-IgM-антителами, анти-CD3-антителами + анти-CD28-антителами, тем самым проявляя ингибирующее в отношении PI3K действие на иммунные клетки. Таким образом, препараты по настоящему изобретению можно использовать при лечении и профилактике нарушений иммунной системы, возникающих в результате гиперфункции PI3K.
В качестве нарушений иммунной системы, возникающих за счет гиперфункции PI3K, можно упомянуть аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма, синдром Шегрена или тому подобное; нарушения функции органов, связанные с аутоиммунными заболеваниями, такие как увеит, гломерулонефрит, тиреоидит, панкреатит, деструкция костей или тому подобное; отторжение после трансплантации тканей, синдром трансплантат против хозяина после трансплантации костного мозга; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аллергический конъюнктивит или ринит; злокачественные заболевания крови, развивающиеся из иммунных клеток, такие как В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, миелоидная лейкемия или тому подобное; сепсис, развившийся в результате инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями или коронавирусом, тяжелый острый респираторный синдром, скоротечный гепатит или тому подобное.
Несмотря на то, что настоящее изобретение можно применять по отношению к млекопитающим, таким как люди, собаки, кошки, кролики, хомяки, крысы, мыши и тому подобное, ниже будут особо пояснены схемы, композиции и лекарственные формы для применения у людей.
Препараты по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально и можно использовать таблетки, покрытые оболочкой таблетки, порошки, гранулы, капсулы, микрокапсулы, сиропы или тому подобное в качестве лекарственной формы для приема внутрь, в то время как глазные капли, ингаляционные препараты, инъекционные формы (включая лиофилизованные формы для инъекций, которые растворяют перед применением), суппозитории, припарки или тому подобное можно использовать в качестве лекарственной формы для парентерального введения. Формуляцию данных лекарственных форм можно проводить с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей, связующих веществ, скользящих веществ, разрыхлителей, суспендирующих веществ, эмульгаторов, консервантов, стабилизаторов и диспергирующих веществ, таких как лактоза, сахароза, крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, каолин, карбонат кальция, тальк, стеарат магния, дистиллированная вода или физиологический раствор.
При использовании в лекарственных формах для приема внутрь дозы активного ингредиента будут различаться в зависимости от симптомов заболевания, возраста, массы или тому подобное у пациента, а суточную дозу, составляющую 10-500 мг, можно вводить 2-3 порциями взрослому человеку массой 60 кг. Кроме того, дозы могут также различаться в зависимости от симптомов заболевания у пациента в случае глазных растворов, препаратов для ингаляции в легкие или носовую полость и препаратов для инъекции в воспаленную полость суставов, а суточную дозу, составляющую 1-100 мкг, можно вводить 2-3 порциями взрослому человеку.
Примеры
Примеры получения
Некоторые примеры гетероциклических соединений общей формулы (I) получали, следуя способам, представленным в примерах патентных документов 3, 4 и 5, и описанным ниже.
Синтез определяли заранее при обращении к патентным документам 1-3.
Пример получения 1
2-(2-Метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 1)
Точка плавления: 218-220°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 3,03(3H, с), 3,7-3,9(16H, м), 7,2-7,4(2H, м), 7,7-7,8(1H, м), 8,1-8,3(1H, м).
МС m/z: 381 (М+)
Пример получения 2
2-(Бензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 2)
Точка плавления: 147-150°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,1-1,5(6H, м), 2,7-3,0(1H, м), 3,4-3,6(1H, м), 3,7-4,0(8H, м), 4,1-4,3(1H, м), 4,4-4,7(2H, м), 7,3-7,4(2H, м), 7,7-7,9(1H, м) 8,3-8,4(1H, м), 8,98(1H, с).
Пример получения 3
4,6-Диморфолино-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 3)
Точка плавления: 208-210°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 4,59(1H, т, J=6Гц), 5,15(2H, д, J=7Гц), 7,2-7,4(2H, м), 7,7-7,8(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 397 (М+)
Пример получения 4
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 4)
Точка плавления: 211-214°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,79(8H, т, J=4Гц), 3,88(8H, т, J=4Гц), 7,3-7,4(2H, м), 7,56(1H, т, J=53Гц), 7,88(1H, д, J=7Гц), 8,32(1H, д, J=7Гц).
МС m/z: 417 (М+)
Пример получения 5
2-(2-Аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидин (соединение 5)
Точка плавления: 237-239°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,59(8H, т, J=5Гц), 3,84(8H, т, J=5Гц), 5,46(1H, с), 6,65(2H, ушир.с), 7,06(1H, т, J=7Гц), 7,18(1H, т, J=7Гц), 7,37(1H, д, J=7Гц), 8,1(1H, д, 7Гц).
МС m/z: 318 (М+)
Пример получения 6
2-(2-Аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 6)
Точка плавления: 298-300°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 6,74(2H, ушир.с), 7,05(1H, т, J=7Гц), 7,20(1H, т, J=7Гц), 7,39(1H, д, J=7Гц), 8,20(1H, д, 7Гц).
МС m/z: 382 (М+)
Пример получения 7
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-пиперидино-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 7)
Точка плавления: 190-192°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,5-1,8(6H, м), 3,7-3,9(12H, м), 7,3-7,5(2H, м), 7,61(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,34(1H, д, 8Гц).
МС m/z: 415 (М+)
Пример получения 8
2-(6-Амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 8)
Точка плавления: 220-222°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 1,22(3H, д, J=9Гц), 1,26(3H, д, J=9Гц), 3,1-3,4(1H, м), 3,5-4,1(11H, м), 4,3-4,5(1H, м), 4,5-4,7(1H, м), 6,77(1H, дд, J=2Гц, J=9Гц), 7,49(1H, т, J=54Гц), 7,62(1H, д, J=9Гц), 7,64(1H, д, J=2Гц).
МС m/z: 460 (М+)
Пример получения 9
2-(2-Дифторметил-6-этоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 9)
Точка плавления: 222-224°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,46(3H, т, J=7Гц), 3,7-3,9(16H, м), 4,08(2H, кв., J=7ГЦ), 7,00(1H, дд, J=9Гц, 3Гц), 7,52(1H, т, J=54Гц), 7,74(1H, д, J=9Гц), 7,89(1H, д, J=3Гц).
МС m/z: 461 (М+)
Пример получения 10
2-(2-Дифторметил-4-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 10)
Точка плавления: 259-260°С
ЯМР(CDCL3)δ: 2,72(3H, с), 3,7-3,9(16H, м), 7,1-7,5(2H, м), 7,56(1H, т, J=54Гц), 8,15(1H, д, 8Гц).
МС m/z: 431 (М+)
Пример получения 11
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(2,6-диметилморфолино)пиримидин (соединение 11)
Точка плавления: 265-267°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 3,86(3H, с), 7,02(1H, дд, J=3, 9Гц), 7,52(1H, т, J=53Гц), 7,75(1H, д, J=9Гц), 7,91(1H, д, J=3Гц).
МС m/z: 447 (М+)
Пример получения 12
2-(2-Дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 12)
Точка плавления: 272-274°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 7,26-7,29(2H, м), 7,54(1H, т, J=54Гц), 8,20(1H, д, 8Гц).
МС m/z: 433 (М+)
Пример получения 13
2-(6-Амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 13)
Точка плавления: 226-227°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 1,28(6H, с), 3,6-3,8(14H, м), 6,7-6,8(1H, м), 7,2-7,7(3H, м).
МС m/z: 460 (М+)
Пример получения 14
2-(4-Амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 14)
Точка плавления: 214-216°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 4,48(2H, ушир.с), 6,63(1H, д, J=8Гц), 7,21(1H, т, J=8Гц), 7,55(1H, т, J=54Гц), 7,64(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 432 (М+)
Пример получения 15
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 15)
Точка плавления: > 250°С
ЯМР(ДМСО-d6)δ: 3,70-3,90(16H, м), 6,76(1H, д, J=8Гц), 7,73(1H, т, J=8Гц), 7,70(1H, т, J=54Гц), 7,74(1H, д, J=8Гц), 10,24(1H, ушир.с).
МС m/z: 433 (М+)
Пример получения 16
2-(2-Дифторметил-6-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 16)
Точка плавления: > 250°С
ЯМР(ДМСО-d6)δ: 3,70-3,90(16H, м), 6,86(1H, д, J=8Гц), 7,61(1H, д, J=8Гц), 7,70(1H, т, J=54Гц), 7,73(1H, с), 9,81(1H, ушир.с).
МС m/z: 433 (М+)
Пример получения 17
2-(5-Амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-ди(2,6-диметилморфолино)пиримидин (соединение 17)
Точка плавления: 157-160°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,30(6H, д, J=9Гц), 2,6-2,8(4H, м), 3,6-4,2(8H, м), 5,45(1H, с), 6,7-6,8(1H, м), 7,5-7,7(2H, м), 7,42(1H, т, J=53Гц).
МС m/z: 487 (М+)
Пример получения 18
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидин (соединение 18)
Точка плавления: > 250°С
ЯМР(ДМСО-d6)δ: 3,60-3,80(16H, м), 5,98(1H, с), 6,72(1H, д, J=8Гц), 7,22(1H, т, J=8Гц), 7,62(1H, д, J=8Гц), 7,65(1H, т, J=54Гц), 10,17(1H, ушир.с).
МС m/z: 432 (М+)
Пример получения 19
2-(6-Амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 19)
1) 6-Амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол (500 мг, 2,3 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл), добавляли 2,4-дихлор-6-морфолино-1,3,5-триазин (542 мг, 2,3 ммоль) при -15°С и затем добавляли карбонат калия (500 мг). После постепенного повышения температуры до комнатной смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этилацетат = 1:4) с получением 2-(6-амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазина (272 мг, выход 28%).
2) Полученный таким образом 2-(6-амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин (150 мг, 0,36 ммоль) растворяли в ДМФА (6 мл), добавляли 2,2-диметилморфолин гидрохлорид (150 мг, 1,0 ммоль) при -15°С и затем добавляли карбонат калия (500 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к реакционной смеси добавляли воду, затем смесь экстрагировали несколько раз этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этил ацетат = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, выход 73%).
Точка плавления: 238°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 1,27(6H, с), 3,68(2H, с), 3,7-3,9(12H, м), 6,82(1H, д, J=2,3Гц), 7,42(1H, дт, J=9,6Гц, J=53Гц), 7,50(1H, д, J=2,3Гц).
МС m/z: 494 (М+)
Пример получения 20
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 20)
Точка плавления: 245°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 1,9-2,1(4H, м), 3,5-4,0(12H, м), 4,7-4,8(1H, м), 5,1-5,3(1H, м), 6,89(1H, д, J=9Гц), 7,30(1H, т, J=9Гц), 7,50(1H, ушир.с), 7,55(1H, т, J=54Гц), 7,83(1H, д, J=9Гц).
МС m/z: 447 (М+)
Пример получения 21
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 21)
Точка плавления: 185-187°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,29(6H, с), 3,48(2H, с), 3,59-3,64(6H, м), 3,81-3,87(6H, м), 5,47(1H, с), 6,86(1H, м), 7,26-7,32(1H, м), 7,49(1H, т, J=53Гц), 7,72(1H, д, 8Гц).
МС m/z: 460 (М+)
Пример получения 22
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(3,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 22)
Точка плавления: 204-206°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,48(6H, с), 3,50(2H, с), 3,6-3,8(6H, м), 3,8-4,0(6H, м), 5,76(1H, с), 6,68(1H, д, J=7Гц), 7,29(1H, д, J=7Гц), 7,49(1H, т, J=54Гц), 7,66(1H, д, 7Гц).
МС m/z: 460 (М+)
Пример получения 23
2-(2-Дифторметил-5-метоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 23)
Точка плавления: 206-207°С
ЯМР((CD3)2CO)δ: 1,17(6H, д, J=6Гц), 2,5-2,8(4H, м), 3,6-4,4(10H, м), 5,95(1H, с), 6,77(1H, д, J=8Гц), 7,23(1H, т, J=8Гц), 7,66(1H, т, J=53Гц), 7,75(1H, д, J=8Гц), 8,9(1H, с).
МС m/z: 447 (М+)
Пример получения 24
2-(2-Дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,6-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 24)
1) 2-Дифторметил-4-метоксибензимидазол (9,03 г, 45,6 ммоль) растворяли в ДМФА (100 мл), добавляли 60% суспензию NaH (1,82 г, 45,6 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляли к раствору, полученному растворением 2,4,6-трихлорпиримидина (15,7 г, 92,1 ммоль) в ДМФА (100 мл), при охлаждении на льду и перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, выпавшие кристаллы отфильтровывали и хорошо промывали гексаном и диэтиловым эфиром, затем высушивали на воздухе с получением 2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4,6-дихлорпиримидина (12,3 г, выход 78%).
2) Полученный таким образом 2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4,6-дихлорпиримидин (12,3 г, 35,7 ммоль) растворяли в ДМФА (150 мл), добавляли цис-2,6-диметилморфолин (6,63 мл, 53,7 ммоль) при комнатной температуре и затем добавляли карбонат калия (7,35 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли воду, затем ее экстрагировали несколько раз этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток промывали достаточным количеством гексана и затем последовательно диэтиловым эфиром, и затем высушивали на воздухе с получением 4-хлор-2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидина (14,4 г, выход 95%).
3) Морфолин (275 мл, 13,5 моль) добавляли к полученному таким образом 4-хлор-2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидину (14,4 г, 34 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 80°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду, выпавшие кристаллы отфильтровывали и последовательно промывали гексаном, диэтиловым эфиром и этилацетатом, затем высушивали на воздухе с получением 2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,6-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина (13,7 г, выход 86%).
Точка плавления: 180-181°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,28(6H, д, J=6Гц), 2,6-2,7(2H, м), 3,6-3,7(6H, м), 3,80-3,86(4H, м), 4,04(3H, с), 4,10-4,14(2H, м), 5,49(1H, с), 6,78(1H, д, J=8Гц), 7,32(1H, д, J=8Гц), 7,41(1H, т, J=52Гц), 7,77(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 474 (М+)
Пример получения 25
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 25)
Точка плавления: 235-237°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 2,7-2,8(2H, м), 3,4-3,5(2H, м), 3,8-4,2(12H, м), 5,97(1H, ушир.с), 7,2-7,5(2H, м), 7,52(1H, т, J=54Гц), 7,8-8,0(1H, м), 8,2-8,4(1H, м).
МС m/z: 444 (М+)
Пример получения 26
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-гидроксипиперизин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 26)
Точка плавления: 219-221°С
1H ЯМР(CDCl3) δ: 3,4-3,5(2H, м), 3,7-4,1(16H, м), 7,3-7,5(2H, м), 7,59(1H, т, J=50 Гц), 7,8-8,0(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 431 (М+)
Пример получения 27
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 27)
Точка плавления: 174-177°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 2,6-2,7(8H, м), 3,6-3,9(12H, м), 3,91(1H, ушир.), 7,3-7,5(2H, м), 7,58(1H, т, J=54Гц), 7,9-8,0(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 460 (М+)
Смотри патентный документ 4.
Пример получения 28
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]-6-морфолинопиримидин
1) 4-трет-Бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол (1,49 г, 5,0 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли 2,4,6-трихлорпиримидин (0,91 г, 5,0 ммоль) при комнатной температуре, затем добавляли карбонат калия (0,55 г) и смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этилацетат = 8:1) с получением 2-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-дихлорпиримидина (1,12 г, выход 50%).
2) Полученный таким образом 2-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-дихлорпиримидин (386 мг, 0,87 ммоль) растворяли в ДМФА (6 мл), добавляли 2-пирролидинметанол (0,13 мл, 1,3 ммоль) при комнатной температуре и затем добавляли карбонат калия (179 мг). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли воду, несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этилацетат = 1:1) с получением 2-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин)-6-хлорпиримидина (291 мг, выход 64%).
3) Морфолин (4,4 г, 50 ммоль) добавляли к полученному таким образом 2-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин)-6-хлорпиримидину (281 мг, 0,54 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли воду, несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этилацетат = 2:3) с получением 2-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолинопиримидина (216 мг, выход 72%).
2-(4-трет-Бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолинопиримидин (213 мг, 0,38 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (7 мл), добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (0,4 мл) (1М раствор в ТГФ) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду, несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этилацетат = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (101 мг, выход 60%).
Точка плавления: 195-198°С
ЯМР(CDCl3)δ: 2,0-2,1(4H, м), 3,4-4,0(12H, м), 4,0-4,1(1H, м), 4,3-4,4(1H, м), 5,36(1H, с), 6,85(1H, д, J=8Гц), 7,28(1H, т, J=8Гц), 7,58(1H, ушир.с), 7,58(1H, т, J=54Гц), 7,73(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 446 (М+)
Пример получения 29
2-(5,6-Диметил-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: 217-220°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 2,39(3H, с), 2,40(3H, с), 3,7-3,9(16H, м), 7,53(1H, т, J=54Гц), 7,62(1H, с), 8,12(1H, с).
МС m/z: 445 (М+)
Пример получения 30
2-(6-Амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: 256°С (с разложением)
ЯМР(CD3OD-CDCl3(1:1))δ: 1,9-2,2(4H, м), 3,68(2H, с), 3,5-4,0(11H, м), 4,39(1H, ушир.с), 6,84(1H, д, J=2,1Гц), 7,58(1H, т, J=53Гц), 7,64(1H, д, J=2,1Гц).
МС m/z: 480 (М+)
Пример получения 31
2-(4-Хлор-2-дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: >250°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 5,63(1H, с), 7,15(1H, д, J=9Гц), 7,51(1H, т, J=53Гц), 8,14(1H, д, J=9Гц).
МС m/z: 467 (М+)
Пример получения 32
Синтез 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина (соединение 28)
Смесь 6-хлор-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина (3,66 г, 10 ммоль), 1-ацетилпиперазина (1,40 г, 11 ммоль), карбоната калия (1,38 г, 10 ммоль) и ДМФА (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина (4,08 г, 9,0 ммоль) с выходом 90% в виде бесцветных кристаллов.
Конечно, производные триазина или пиримидина, содержащие такие пиперазиновые группы, можно также синтезировать, следуя следующим схемам.
Например, смесь 6-хлор-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина (3,66 г, 10 ммоль), пиперазина (3,45 г, 40 ммоль) и ацетона (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали метанолом с получением 2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина (3,87 г, 9,3 ммоль) с выходом 93% в виде бесцветных кристаллов.
1H ЯМР(CDCl3)δ: 3,8-4,1(16H, м), 7,3-7,5(2H, м), 7,59(1H, т, J=54Гц), 7,9-8,0(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 416 (М+).
Ацетилхлорид (0,14 мл, 2,0 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина (417 мг, 1,0 ммоль) и ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением желаемого соединения 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина (354 мг, 7,7 ммоль) с выходом 77% в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 223°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 2,18(3H, с), 3,6-4,0(16H, м), 7,3-7,5(2H, м), 7,55(1H, т, J=53,5Гц), 7,9-8,0(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 458 (М+)
Последующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере получения 34.
Пример получения 33
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: 228-230°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 3,8-4,1(16H, м), 7,2-7,5(2H, м), 7,54(1H, т, J=54Гц), 7,8-8,0(1H, м), 8,17(1H, с), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 444 (М+)
Пример получения 34
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин
Точка плавления: 255-257°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 3,5-3,9(14H, м), 6,48(1H, ушир.с), 7,2-7,5(2H, м), 7,59(1H, т, J=54Гц), 7,8-7,9(1H, м), 8,2-8,4(1H, м).
МС m/z: 430 (М+)
Пример получения 35
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: 230-232°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 3,5-3,9(12H, м), 7,2-7,5(2H, м), 7,59(1H, т, J=55Гц), 7,9-8,0(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 444 (М+)
Пример получения 36
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-бензилкарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 29)
Точка плавления: 178-181°С
1H ЯМР(CDCL3)δ: 3,81(2H, с), 3,5-3,9(16H, м), 7,2-7,5(7H, м), 7,52(1H, т, J=54Гц), 7,89(1H, д, J=8Гц), 8,30(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 534 (М+)
Пример получения 37
4-(4-Ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 30)
Точка плавления: 79-81°С
ЯМР(CDCl3)δ: 2,19(3H, с), 2,60(2H, с), 3,70-4,00(16H, м), 7,30-7,50(2H, м), 7,57(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,33(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 472 (М+)
Пример получения 38
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 31)
Точка плавления: 220-222°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,80-4,00(16H, м), 6,53(1H, д, J=2Гц), 7,01(1H, д, J=2Гц), 7,30-7,60(4H, м), 7,80(1H, д, J=8Гц), 8,34(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 510 (М+)
Пример получения 39
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 32)
Точка плавления: 203-205°С
ЯМР(CDCl3)δ: 2,90(6H, с), 3,30-340(4H, м), 3,80-4,00(12H, м), 7,30-7,40(2H, м), 7,56(1H, т, J=54Гц), 7,89(1H, д, 8Гц), 8,34(1H, д, 8Гц).
МС m/z: 487 (М+)
Пример получения 40
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 33)
Точка плавления: 72-75°С
ЯМР(CDCL3)δ: 3,46(3H, с), 3,60-4,00(16H, с), 4,17(2H, с), 7,30-7,50(2H, м), 7,55(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,34(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 488 (М+)
Пример получения 41
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 34)
ЯМР(CDCl3)δ: 1,17(2H, м), 2,60-2,70(4H, м), 4,70(1H, ушир.с), 3,50-4,00(16H, м), 7,30-7,50(2H, м), 7,56(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,33(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 474 (М+)
Пример получения 42
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 35)
Точка плавления: 198-202°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,20(3H, т, J=7Гц), 2,42(2H, кв., J=7Гц), 3,50-4,00(16H, м), 7,30-7,50(2H, м), 7,56(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,33(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 472 (М+)
Пример получения 43
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: 255-260°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,59(4H, ушир.с), 3,76(3H, с), 3,70-3,95(12H, с), 7,30-7,50(2H, м), 7,55(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,34(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 474 (М+)
Последующие соединения получали таким же способом, как описан в примере получения 24.
Пример получения 44
2-(2-Дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 36)
Точка плавления: 166-168°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,30(6H, с), 3,49(2H, с), 3,4-3,9(12H, м), 4,05(3H, с), 5,47(1H, с), 6,79(1H, д, J=8Гц), 7,32(1H, т, J=8Гц), 7,41(1H, т, J=54Гц), 7,78(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 474 (М+)
Пример получения 45
2-(2-Дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 37)
Точка плавления: 176-178°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,20(3H, д, J=5Гц), 1,22(3H, д, J=5Гц), 3,6-3,7(1H, м), 3,6-4,1(13H, м), 4,05(3H, с), 5,47(1H, с), 6,79(1H, д, J=8Гц), 7,32(1H, т, J=8Гц), 7,42(1H, т, J=53Гц), 7,78(1Н, д, J=8Гц).
МС m/z: 474 (М+)
Пример получения 46
2-(2-Дифторметил-4-этоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 38)
Точка плавления: 114-116°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,31(6H, с), 1,56(3H, т, J=7Гц), 3,49(2H, с), 3,5-3,9(12H, м), 4,32(2H, кв., J=7Гц), 5,47(1H, с), 6,78(1H, д, J=8Гц), 7,30(1H, т, J=8Гц), 7,41(1H, т, J=53Гц), 7,76(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 488 (М+)
Тесты определения эффективности препаратов
Ниже будут представлены протоколы исследования фармакологических эффектов и токсичности гетероциклических соединений общей формулы (I) и их результаты. В данном случае номер соединения для каждого из тестируемых соединений соответствует номеру соединения, данному для каждого из приведенных выше гетероциклических соединений.
Опытный пример 1
Тест ингибирования пролиферации с мышиными клетками селезенки
Клетки селезенки (2·106 клеток/мл), полученные от мышей самок C57BL/6N (в возрасте 8 недель, полученных из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.), суспендировали в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 1 мМ пировиноградной кислоты, 4,5 г/л глюкозы, 100 Е/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина) и высевали в лунки 96-луночного планшета из расчета 0,225 мл на лунку. Тестируемые соединения в серийных разведениях вносили в соответствующие лунки и затем добавляли конканавалин А (Con A, 3 мкг/мл), липополисахарид (LPS, 100 мкг/мл) или антимышиные IgM-антитела (100 мкг/мл). Затем смеси инкубировали в атмосфере 5% диоксида углерода при температуре 37°С в течение 3 суток. Затем вносили раствор Alamar синего из расчета 50 мкл на 150 мкл и после культивирования в течение 1 суток определяли интенсивность флуоресценции при 590 нм при волне возбуждения 530 нм на приборе Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). В результате, как представлено в таблице 1, было установлено, что аналоги s-триазина ингибируют пролиферацию мышиных клеток селезенки, индуцированную Con A, LPS или анти-IgM-антителами.
Таблица 1 | |||
Тестируемые соединения | Ингибирование ответной реак-ции на Con A | Ингибирование ответной реак-ции на LPS | Ингибирование ответной реак-ции на анти-IgM-антитела |
Соединение 1 | + | + | Не делали |
Соединение 2 | + | + | + |
Соединение 3 | + | + | Не делали |
Соединение 4 | ++ | ++ | ++ |
Соединение 5 | + | + | + |
Соединение 6 | + | + | + |
Соединение 7 | + | + | + |
Соединение 8 | ++ | + | ++ |
Соединение 9 | ++ | ++ | ++ |
Соединение 10 | + | ± | + |
Соединение 12 | ++ | ++ | ++ |
Соединение 13 | ++ | ++ | ++ |
Соединение 17 | + | ± | + |
Соединение 19 | ++ | ++ | Не делали |
Соединение 20 | +++ | +++ | +++ |
Соединение 21 | +++ | +++ | +++ |
Соединение 22 | +++ | +++ | +++ |
Соединение 24 | + | + | + |
Соединение 25 | ++ | + | Не делали |
Соединение 26 | +++ | ++ | Не делали |
Соединение 27 | +++ | + | Не делали |
Соединение 28 | +++ | ++ | Не делали |
Критерии оценки: ± 10 мкМ < IC50 ≤ 100 мкМ + 0,1 мкМ < IC50 ≤ 10 мкМ ++ 0,001 мкМ < IC50 ≤ 0,1 мкМ +++ IC50 ≤ 0,001 мкМ |
Опытный пример 2
Тест ингибирования пролиферации с человеческими мононуклеарными клетками периферической крови
4 мл крови, отобранной у здоровых субъектов, помещали в 3 мл разделяющей среды MonoPoly и после центрифугирования отделяли фракцию мононуклеарных клеток (РВМС). После промывания физиологическим раствором РВМС (1·105 клеток/мл) суспендировали в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 1 мМ пировиноградной кислоты и 4,5 г/л глюкозы). Затем после добавления к клеточной суспензии анти-CD28-антител (1 мкг/мл) их высевали на планшеты для активации Т-клеток под действием античеловеческих антител против CD3 (BD Bioscience) из расчета 0,135 мл на лунку. Тестируемые соединения в серийных разведениях вносили в соответствующие лунки и инкубировали в атмосфере 5% диоксида углерода при температуре 37°С. Через 3 суток вносили раствор Alamar синего из расчета 50 мкл на лунку и после инкубирования в течение 1 суток определяли интенсивность флуоресценции при 590 нм при волне возбуждения 530 нм на приборе Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). В результате, как показано в таблице 2, было установлено, что аналоги s-триазина ингибируют рост человеческих Т-клеток, индуцированный анти-CD3-антителами и анти-CD28-антителами.
Таблица 2 | |
Тестируемые соединения | IC50 (мкМ) |
Соединение 1 | 1,780 |
Соединение 3 | 1,130 |
Соединение 4 | 0,312 |
Соединение 6 | 2,08 |
Соединение 10 | 0,825 |
Соединение 11 | >10 |
Соединение 14 | 0,0923 |
Соединение 15 | 0,00291 |
Соединение 16 | 0,0123 |
Соединение 20 | 0,00815 |
Соединение 23 | 0,0192 |
Соединение 24 | 0,471 |
Опытный пример 3
Тест ингибирования активации с человеческими мононуклеарными клетками периферической крови
С использованием методики, описанной в примере 2, РВМС (2·105 клеток/мл) выделяли из периферической крови человека, суспендировали в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 1 мМ пировиноградной кислоты и 4,5 г/л глюкозы) и высевали в лунки 96-луночного планшета из расчета 0,225 мл на лунку. Тестируемые соединения вносили в соответствующие лунки и затем добавляли анти-CD3-антитела (2 мкг/мл) и анти-CD28-антитела (1 мкг/мл). Затем после инкубации в атмосфере 5% диоксида углерода при температуре 37°С в течение 6 ч определяли экспрессию CD40L и CD69, маркеров активации, проточной цитометрией. В результате, в том случае когда клетки стимулировали обоими анти-CD3-антителами и анти-CD28-антителами, то CD40L экспрессировался на 14,4% РВМС, которые были также позитивными на CD4. Однако относительное количество клеток, экспрессирующих CD40L, уменьшалось при обработке клеток тестируемыми соединениями (при обработке соединением 4: на 4,9%; соединением 20: на 3,7%; соединением 24: на 3,6%). Несмотря на то, что CD69 экспрессировался на 28,8% (CD4-позитивных) и 50,9% (CD4-негативных) РВМС, относительное количество CD4-позитивных клеток (соединение 4: 18,8%; соединение 20: 10,1%; соединение 24: 17,7%) и CD4-негативных клеток (соединение 4: 17,7%; соединение 20: 10,5%; соединение 24: 22,4%), экспрессирующих CD69, снижалось при обработке клеток тестируемыми соединениями. Таким образом, аналоги s-триазина подавляют активацию лимфоцитов (фиг.1).
Опытный пример 4
Подавляющее действие в отношении индуцированного адъювантом артрита
Лиофилизированные Mycobacterium butyricum, суспендированные в неполном адъюванте Фрейнда, вводили внутрикожно в основание хвоста крысам самцам Левис (в возрасте 7 недель, полученным из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.) для воспроизведения индуцированного адъювантом артрита. Затем через 10 суток после стимуляции развития индуцированного адъювантом артрита тестируемые соединения, суспендированные в 0,5% растворе гидроксипропилцеллюлозы (НРС), вводили перорально несколько дней подряд. Кроме того, после начала развития артрита измеряли объем задней лапы с использованием устройства для определения объема отека задней лапы (TK105, Physio-Tech). В результате, как показано на фиг.2, наблюдали статистически достоверный эффект тестируемых соединений (вариационный анализ, тест Даннетта Р < 0,05) по сравнению с контрольной группой через 14 суток на настоящей модели исследований.
Опытный пример 5
Подавляющее действие в отношении индуцированного коллагеном артрита
Бычий коллаген типа II, суспендированный в полном адъюванте Фрейнда, вводили внутрикожно в основание хвоста мышам самцам DBA1 (в возрасте 7 недель, полученным из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.) на 1 и 21 сутки. Затем, начиная с 28 суток, когда у 50% мышей развился артрит, вводили тестируемые соединения, суспендированные в 0,5% растворе гидроксипропилцеллюлозы (НРС), перорально несколько дней подряд. В данном случае эффективность оценивали в баллах по выраженности артрита. В частности, для каждой лапы оценивали степень развития артрита по шкале: отсутствие симптомов: 0; покраснение или отечность одного сустава: 1; покраснение или отечность двух или более суставов: 2; покраснение или отечность целой лапы: 3; и максимальное покраснение или отечность целой лапы: 4. В результате было установлено, что соединение 4 подавляло прогрессирование индуцированного коллагеном артрита в зависимости от дозы. Для группы мышей, получавших указанное выше соединение в дозах 50 и 100 мг/кг, на 30 сутки была установлена статистически достоверная эффективность (тест Даннетта Р < 0,05). Однако в группе с введением указанного выше соединения в дозе 50 мг/кг состояние суставов у мышей ухудшилось на 40 сутки, и на 44 сутки отсутствовало статистически значимое различие по сравнению с контрольной группой (фиг.3).
Опытный пример 6
Тест ингибирования пролиферации с кроличьими синовиоцитами
Кроличьи синовиоциты HIG-82, суспендированные в среде НАМ (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 25 мМ HEPES и 0,1 мг/мл канамицина), (титр 4·104 клеток/мл) высевали в лунки 96-луночного планшета из расчета 0,135 мл на лунку. Затем 15 мкл каждого серийного разведения тестируемых соединений вносили в соответствующие лунки и инкубировали в атмосфере 5% диоксида углерода при температуре 37°С. Вносили раствор Alamar синего из расчета 50 мкл на лунку на 0 и 3 сутки и инкубировали в течение 1 суток и затем определяли интенсивность флуоресценции при 590 нм при волне возбуждения 530 нм на приборе Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). Как показано в таблице 3, было установлено, что аналоги s-триазина ингибируют клеточное деление кроличьих синовиоцитов.
Таблица 3 | |
Тестируемые соединения | IC50 (мкМ) |
Соединение 1 | 4,85 |
Соединение 3 | 1,78 |
Соединение 4 | 0,953 |
Соединение 6 | 6,35 |
Соединение 10 | 6,51 |
Соединение 11 | >10 |
Соединение 14 | 0,484 |
Соединение 15 | 0,0856 |
Соединение 16 | 0,163 |
Соединение 20 | 0,122 |
Соединение 23 | 0,121 |
Соединение 24 | 0,441 |
Соединение 25 | 0,990 |
Соединение 26 | 2,38 |
Соединение 27 | 1,56 |
Соединение 28 | 1,11 |
Опытный пример 7
Реакция аллогенных смешанных лимфоцитов
Клетки селезенки, полученные от мышей самок C57BL/6N (в возрасте 8-10 недель, полученных из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.), и мононуклеарные клетки периферических лимфатических узлов, полученные от мышей самок C57BL/6N (в возрасте 8-10 недель, полученных из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.), использовали соответственно в качестве стимулирующих клеток и отвечающих клеток. Соответствующие клетки суспендировали в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 Е/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина) (при титре 2·106 клеток/мл). Затем стимулирующие клетки (50 мкл), обработанные митомицином С (50 мкг/мл, в течение 30 мин), добавляли к отвечающим клеткам (100 мкл). Затем тестируемые соединения в серийных разведениях вносили в соответствующие лунки и инкубировали в атмосфере 5% диоксида углерода при 37°С в течение 86 ч. Наконец, пролиферацию клеток оценивали с использованием набора для оценки клеточной пролиферации BrdU (Calbiochem). В результате, как показано в таблице 4, было установлено, что аналоги s-триазина подавляют реакцию аллогенных смешанных лимфоцитов.
Таблица 4 | |
Тестируемые соединения |
IC50 (мкМ) |
Соединение 1 | 0,670 |
Соединение 3 | 0,600 |
Соединение 4 | 0,218 |
Соединение 6 | 3,63 |
Соединение 10 | 0,344 |
Соединение 11 | 1,43 |
Соединение 14 | 0,227 |
Соединение 15 | 0,0421 |
Соединение 16 | 0,46 |
Соединение 20 | 0,136 |
Соединение 23 | 0,258 |
Соединение 24 | 0,286 |
Опытный пример 8
Ингибирующая активность в отношении пролиферации злокачественных клеток крови
Клетки Daudi (5·105 клеток/мл), клетки Jurkat (5·105 клеток/мл), клетки ТНР-1 (5·105 клеток/мл), клетки U 937 (5·105 клеток/мл) и клетки HL60 (5·105 клеток/мл), суспендированные в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 1 мМ пировиноградной кислоты, 4,5 г/л глюкозы, 100 Е/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина), высевали в 96-луночные планшеты из расчета 0,135 мл на лунку. Тестируемые соединения в серийных разведениях вносили в соответствующие лунки из расчета 15 мкл/лунку и инкубировали в атмосфере 5% диоксида углерода при 37°С в течение 3 суток. Затем вносили раствор Amalar синего из расчета 50 мкл и после инкубации в течение 1 суток определяли интенсивность флуоресценции при 590 нм при волне возбуждения 530 нм на приборе Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). В результате, как показано в таблице 5, было установлено, что аналоги s-триазина ингибируют пролиферацию злокачественных клеток крови.
Таблица 5 | |||||
IC50 (мкМ) | |||||
Тестируемые соединения | Daudi | Jurkat | HL60 | THP-1 | U937 |
Соединение 1 | 0,827 | 5,02 | >10 | 0,535 | >10 |
Соединение 3 | 0,379 | 3,27 | 3,16 | 0,135 | 4,14 |
Соединение 4 | 0,105 | 1,95 | 1,12 | 0,511 | 3,24 |
Соединение 6 | 0,803 | 6,62 | >10 | 5,54 | >10 |
Соединение 10 | 0,16 | >10 | 1,79 | 0,794 | >10 |
Соединение 11 | 2,75 | >10 | >10 | >10 | >10 |
Соединение 14 | 0,0655 | 1,34 | 0,396 | 0,286 | 1,11 |
Соединение 15 | 0,00492 | 0,116 | 0,0358 | 0,0454 | 0,217 |
Соединение 16 | 0,0103 | 0,357 | 0,0672 | 0,112 | 0,604 |
Соединение 19 | 0,0212 | 1,6 | Не делали | 0,12 | Не делали |
Соединение 20 | 0,00823 | 0,196 | 0,0745 | 0,044 | 0,252 |
Соединение 23 | 0,0132 | 0,229 | 0,139 | 0,0686 | 0,3454 |
Соединение 24 | 0,397 | 1,45 | 0,823 | 0,859 | 2,79 |
Соединение 25 | 0,19 | 1,59 | Не делали | 0,379 | Не делали |
Соединение 26 | 0,426 | 3,12 | Не делали | 0,865 | Не делали |
Соединение 27 | 0,324 | 3,60 | Не делали | 0,73 | Не делали |
Соединение 28 | 0,235 | 1,80 | Не делали | 0,496 | Не делали |
Опытный пример 9
Терапевтическая активность на модели ксенотрансплантата человеческой В-лимфомы
Клетки Daudi (1·107 клеток/мл), культивированные в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 1 мМ пировиноградной кислоты, 4,5 г/л глюкозы, 100 Е/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина), имплантировали подкожно в грудную клетку 8-недельных мышей NOD/SCID. На 20 сутки, когда опухоли вырастали до объема примерно 800 мм3, вводили перорально соединение 4 (в дозе 400 мг/кг). В результате, как показано на фиг.4, подавлялось увеличение объема опухолей на данной модели.
Опытный пример 10
Модель скоротечного гепатита
В опыте использовали мышей BALB/c (в возрасте 7 недель, полученных из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.). После перорального введения тестируемых соединений, суспендированных в 5% НРС, вводили внутрибрюшинно галактозамин (в дозе 800 мг/кг) и LPS (в дозе 110 мг/кг). Затем через 72 ч определяли выживаемость. В результате, как показано в таблице 6, тестируемые соединения повышали выживаемость животных после воздействия галактозамина и LPS.
Таблица 6 | ||
Тестируемые соединения | Выживаемость через 72 часа | |
50 мг/кг | 100 мг/кг | |
Соединение 4 | 60% | 83% |
Соединение 6 | - | 40% |
Соединение 15 | 17% | 0% |
Соединение 18 | 50% | 80% |
Соединение 20 | 17% | 72% |
Соединение 24 | 33% | 67% |
Опытный пример 11
Токсикологические исследования после однократного перорального введения
Оценивали токсичность типичных гетероциклических соединений после введения однократной дозы в желудок на крысах самцах SD (в возрасте 6 недель с массой тела 162-188 г), и в результате при введении соединения 4 гибель животных отсутствовала даже при использовании дозы 1200 мг/кг, и для соединения 24 значение LD50 находилось в пределах 600-900 мг/кг.
Опытный пример 12
Тест Эймса
С использованием 5 штаммов Salmonella typhimurium ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 и Escherichia coli WP2uvrA тестируемые соединения (соединение 4, соединение 19, соединение 22 и соединение 24) оценивали на их мутагенную активность в тесте с предварительной инкубацией. В результате с или без метаболической активации в результате обработки S-9, даже в концентрации 5000 мкг/чашку (максимальная тестированная доза) не наблюдали увеличения числа колоний в результате обратной мутации на любом из тестированных штаммов, таким образом мутагенез не проявлялся. Следовательно, в дополнение к тестам, проведенным в условиях in vivo, таким как модель индуцированного адъювантом артрита на крысах, модель индуцированного коллагеном артрита на мышах и токсикологические исследования при однократном введении, было установлено, что аналоги s-триазина являются безопасными соединениями.
Средства по изобретению подавляют ответную реакцию Т-клеток и В-клеток, индуцированную Con A, LPS, анти-IgM-антителами, анти-CD3-антителами + анти-CD28-антителами, проявляя тем самым ингибирующее действие в отношении PI3K на иммунных клетках. В частности, препараты по настоящему изобретению можно использовать при лечении и профилактике нарушений иммунной системы, возникающих за счет гиперфункции PI3K. В качестве нарушений иммунной системы, возникающих за счет гиперфункции PI3K, можно упомянуть аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма, синдром Шегрена или тому подобное; нарушения функции органов, связанные с аутоиммунными заболеваниями, такие как увеит, гломерулонефрит, тиреоидит, панкреатит, деструкция костей или тому подобное; отторжение после трансплантации тканей, синдром трансплантат против хозяина после трансплантации костного мозга; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аллергический конъюнктивит или ринит; злокачественные заболевания крови, развивающиеся из иммунных клеток, такие как В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, миелоидная лейкемия или тому подобное; сепсис, развившийся в результате инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями или коронавирусом, тяжелый острый респираторный синдром, скоротечный гепатит или тому подобное.
Опытный пример 13
Опыт по определению концентрации в крови
Проводили фармакокинетическое исследование с использованием мышей самцов BDF1 в возрасте 6 недель. Тестируемые соединения смешивали с гидроксипропилцеллюлозой (форма с низкой молекулярной массой) [HPC(L)] в 2,5-кратном соотношении к массе препарата и растворяли в дихлорметане. Растворители выпаривали досуха. Для введения остаток суспендировали в дистиллированной воде с получением концентрации препарата, равной 20 мг/мл. Тестируемые соединения вводили мышам принудительно и перорально в дозе 200 мг/кг после 16-часового периода голодания. Через 1 ч после введения из ретробульбарного сплетения отбирали пробы крови у двух мышей с получением сыворотки. К 100 мкл полученной таким образом сыворотки добавляли раствор внутренних стандартов и 1 мл дистиллированной воды и затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Растворитель выпаривали в вакууме, и остаток растворяли в элюенте с получением проб для количественного определения ВЭЖХ. ВЭЖХ проводили с использованием обратнофазовой колонки и в качестве элюента использовали смесь ацетонитрил-фосфатный буфер (рН 2,5). При использовании кривых регрессии (Y = aX+b), полученных со стандартами, рассчитывали концентрацию препаратов в пробах сыворотки крови. Эти результаты приведены в таблице 7 ниже.
Таблица 7 | |
Тестируемые соединения | Концентрация в сыворотке крови (мкг/мл) |
Соединение 28 | 16,13 |
Соединение 36 | 7,17 |
Соединение 37 | 4,76 |
Соединение 38 | 5,91 |
Как следует из приведенных выше результатов опыта, соединения по настоящему изобретению, содержащие ацильную группу в положении 4 пиперазинового цикла, быстро достигают высоких концентраций в крови через 1 ч после введения по сравнению с известными контрольными соединениями 2, 3 и 9.
Опытный пример 14
Ингибирующая активность в отношении пролиферации клеток солидных опухолей
Используемые в данном опыте клетки MCF-7 получали из злокачественной опухоли молочной железы человека и культивировали, как это принято, в условиях при 37°С и 5% СО2 в среде МЕМ с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ HEPES и 0,1 мг/мл канамицина. Клетки MCF-7 в логарифмической фазе роста обрабатывали смесью трипсин/ЭДТА с получением суспензии отдельных клеток с доведением титра до 4,0·104 клеток/мл в среде МЕМ (с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ HEPES и 0,1 мг/мл канамицина). Тестируемые соединения растворяли в ДМСО и разводили средой RPMI 1640 (с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ HEPES и 0,1 мг/мл канамицина) до концентрации в пределах от 2,0·10-4 до 2,0·10-9 М.
Клеточную суспензию разливали в 96-луночные микропланшеты из расчета 0,1 мл на лунку и культивировали в течение 24 ч для обеспечения прикрепления клеток к микропланшету. Затем вносили 0,1 мл раствора образца и культивировали при 37°С в течение 72 ч в 5% СО2.
Концентрации, ингибирующие на 50% рост (GI50 мкМ), определяли по результатам ингибирования роста клеток при различных концентрациях образца. Результаты приведены в таблице 8.
При использовании других клеток, чем MCF-7, вместо добавления 10% фетальной телячьей сыворотки, как это указано выше, использовали следующие среды и следующие суспензии отдельных клеток.
Клетки злокачественной опухоли простаты РС-3: 10% фетальной бычьей сыворотки в среде F12K, суспензия отдельных клеток с титром 2·104 клеток.
Клетки злокачественной опухоли легких А549: 10% фетальной бычьей сыворотки в среде DMEM, суспензия отдельных клеток с титром 1,5·104 клеток.
Клетки злокачественной опухоли ободочной кишки WiDr: 10% фетальной бычьей сыворотки в среде МЕМ, суспензия отдельных клеток с титром 3·104 клеток.
Клетки меланомы B16F10: 10% фетальной бычьей сыворотки в среде RPMI, суспензия отдельных клеток с титром 1·104 клеток.
Таблица 8 | |||||
GI50 (мкМ) | |||||
РС-3 | В16F10 | WiDr | A549 | MCF-7 | |
Соединение 25 | 0,27 | 3,21 | 0,92 | 0,99 | 0,98 |
Соединение 27 | 0,31 | 4,63 | 1,32 | 1,12 | 1,14 |
Соединение 28 | 0,27 | 2,66 | 1,27 | 0,83 | 1,21 |
Соединение 29 | 0,32 | 3,93 | 2,58 | 1,32 | 0,70 |
Соединение 30 | 0,77 | 3,32 | 3,74 | 1,52 | 0,41 |
Соединение 31 | 0,32 | 1,51 | 1,43 | 0,65 | 0,05 |
Соединение 32 | 0,38 | 2,14 | 1,33 | 0,83 | <0,04 |
Соединение 33 | 0,51 | 2,91 | 1,46 | 1,05 | <0,04 |
Соединение 34 | 0,55 | 2,91 | 2,07 | 1,38 | 0,14 |
Соединение 35 | 0,73 | 2,84 | 2,10 | 1,22 | 0,10 |
Промышленная применимость
Средства по настоящему изобретению можно применять для профилактики или лечения нарушений иммунной системы, в развитии которых принимает участие PI3K, таких как аутоиммунные заболевания, трансплантация органов, аллергические или воспалительные заболевания, злокачественные заболевания крови, сепсис или тому подобное. Кроме того, их можно использовать для лечения солидных опухолей. Более того, их можно использовать в качестве ингибиторов PI3K для лечения различных нарушений.
Claims (12)
1. Иммунодепрессант, содержащий в качестве активного ингредиента гетероциклическое соединение формулы (I):
в которой
X представляет атом азота или CH;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, C1-С6 алкокси или С1-С6 алкил;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или C1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя C1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси C1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним атомом кислорода, гидроксилом, формилом или C1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, C1-С6 гидроксиалкила, C1-С6 алкоксикарбонила, C1-С6 оксоалкила, фуроила, бензоила, метоксибензоила, бензилкарбонила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, морфолинокарбонила и метоксиацетила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним атомом кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 оксоалкила);
или его фармацевтически приемлемая соль.
в которой
X представляет атом азота или CH;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, C1-С6 алкокси или С1-С6 алкил;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или C1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя C1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси C1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним атомом кислорода, гидроксилом, формилом или C1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, C1-С6 гидроксиалкила, C1-С6 алкоксикарбонила, C1-С6 оксоалкила, фуроила, бензоила, метоксибензоила, бензилкарбонила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, морфолинокарбонила и метоксиацетила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним атомом кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 оксоалкила);
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Иммунодепрессант по п.1, в котором один из R1 или R2 является гидроксилом.
3. Иммунодепрессант по п.1 или 2, в котором один из R1 или R2 является гидроксилом и R3 представляет дифторметил.
4. Иммунодепрессант по п.1, в котором оба R1 или R2 являются атомами водорода и R3 представляет дифторметил.
5. Иммунодепрессант по п.1 или 2, в котором R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
6. Иммунодепрессант по п.1, где указанное гетероциклическое соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-(2-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(бензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-пиперидин-1,3,5-триазина;
2-(6-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-6-этоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(6-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(3,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидина;
2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,6-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина;
2-(5-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-ди(2,6-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(6-амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-хлор-2-дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(5,6-диметил-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1 -ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина и
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина.
2-(2-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(бензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-пиперидин-1,3,5-триазина;
2-(6-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-6-этоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(6-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(3,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидина;
2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,6-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина;
2-(5-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-ди(2,6-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(6-амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-хлор-2-дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(5,6-диметил-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1 -ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина и
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина.
7. Иммунодепрессант по п.1, где гетероциклическое соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина и
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(3,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина.
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина и
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(3,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина.
8. Иммунодепрессант по п.1, где гетероциклическое соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина и
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина.
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина и
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина.
9. Иммунодепрессант по п.1, где интересующее нарушение представляет отторжение или синдром трансплантат против хозяина; воспалительное заболевание кишечника, такое как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительное или аллергическое заболевание кожи, такое как псориаз или атопический дерматит; воспалительное или аллергическое респираторное заболевания, такое как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественную лимфому, множественную миелому, лейкемию; сепсис, скоротечный гепатит или тому подобное.
10. Гетероциклическое соединение общей формулы (II):
в которой
n равно 0-2;
X представляет атом азота или CH;
Y представляет -(CH2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил или аминогруппу;
R3 представляет дифторметил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или C1-C6 алкил;
R7 представляет атом водорода, формил, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкоксикарбонил, C1-C6, оксоалкил, бензилкарбонил или N,N-диметилкарбамоил, при условии, что когда n=0 и n1=1, то исключаются атом водорода и C1-C6 алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
в которой
n равно 0-2;
X представляет атом азота или CH;
Y представляет -(CH2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил или аминогруппу;
R3 представляет дифторметил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или C1-C6 алкил;
R7 представляет атом водорода, формил, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкоксикарбонил, C1-C6, оксоалкил, бензилкарбонил или N,N-диметилкарбамоил, при условии, что когда n=0 и n1=1, то исключаются атом водорода и C1-C6 алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Соединение по п.10, где гетероциклическое соединение представляет:
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-бензилкарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин.
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-бензилкарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин.
12. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по п.10 или 11.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005-069255 | 2005-03-11 | ||
JP2005069255 | 2005-03-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007137651A RU2007137651A (ru) | 2009-04-20 |
RU2443441C2 true RU2443441C2 (ru) | 2012-02-27 |
Family
ID=36953490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007137651/04A RU2443441C2 (ru) | 2005-03-11 | 2006-03-13 | Иммунодепрессант и противоопухолевое средство, содержащее гетероциклическое соединение в качестве активного ингредиента |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7750001B2 (ru) |
EP (1) | EP1864665B1 (ru) |
JP (1) | JP5089377B2 (ru) |
KR (1) | KR101296884B1 (ru) |
CN (1) | CN101137382B (ru) |
AU (1) | AU2006221285B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0608291A2 (ru) |
CA (1) | CA2599879C (ru) |
CY (1) | CY1112886T1 (ru) |
DK (1) | DK1864665T3 (ru) |
ES (1) | ES2395196T3 (ru) |
HK (1) | HK1118016A1 (ru) |
PL (1) | PL1864665T3 (ru) |
PT (1) | PT1864665E (ru) |
RU (1) | RU2443441C2 (ru) |
SI (1) | SI1864665T1 (ru) |
TW (1) | TWI381841B (ru) |
WO (1) | WO2006095906A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2509770C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2014-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных |
RU2712091C2 (ru) * | 2014-11-11 | 2020-01-24 | Пикур Терапьютикс Аг | Дифторметиламинопиридины и дифторметиламинопиримидины |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007128672A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Ciba Holding Inc. | Substituted hexahydro-1,4-diazepin-5-ones and compositions stabilized therewith |
CN101563339A (zh) * | 2006-09-14 | 2009-10-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为 p i 3 k和 m t o r抑制剂用于治疗增殖性疾病的 2 -苯并咪唑基 - 6 -吗啉代 - 4 - (氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂)嘧啶衍生物 |
US20090270390A1 (en) * | 2006-09-14 | 2009-10-29 | Astrazeneca | Pyrimidine derivatives |
US20090233926A1 (en) * | 2006-09-14 | 2009-09-17 | Astrazeneca | 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
WO2008032060A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
EP2218718A1 (en) * | 2007-11-22 | 2010-08-18 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | Amorphous form of heterocyclic compound, solid dispersion and medicinal preparation each comprising the same, and process for production of the same |
WO2009120094A2 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Auckland Uniservices Limited | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy |
GB2465405A (en) | 2008-11-10 | 2010-05-19 | Univ Basel | Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy |
RU2011137399A (ru) * | 2009-02-12 | 2013-03-20 | Астеллас Фарма Инк. | Гетероциклическое производное |
WO2010110686A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
CA2756067A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy |
UY32582A (es) | 2009-04-28 | 2010-11-30 | Amgen Inc | Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero |
WO2011005119A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
GB201007227D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Univ Basel | Piperazinotriazines |
JP5765342B2 (ja) | 2010-08-10 | 2015-08-19 | アステラス製薬株式会社 | へテロ環化合物 |
US9056852B2 (en) | 2011-03-28 | 2015-06-16 | Mei Pharma, Inc. | (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
CN102429911A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-05-02 | 天津医科大学 | Zstk474在制备治疗自身免性疾病药物方面的应用 |
WO2015047124A1 (ru) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных |
EP3221307B1 (en) * | 2014-11-20 | 2019-07-24 | Council of Scientific & Industrial Research | Novel 1,3,5 -triazine based pi3k inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof |
CN105130960B (zh) * | 2015-07-31 | 2018-07-06 | 沈阳药科大学 | 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用 |
RU2637643C1 (ru) * | 2016-09-05 | 2017-12-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии" (НИИФКИ) | Иммунодепрессант |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
JPWO2018131659A1 (ja) * | 2017-01-11 | 2019-12-12 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 免疫療法剤 |
EP3630118A4 (en) | 2017-05-23 | 2021-03-31 | MEI Pharma, Inc. | POLYTHERAPY |
CN111212643A (zh) | 2017-08-14 | 2020-05-29 | 梅制药公司 | 联合疗法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0640599A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-03-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-Aminopyrimidine derivatives |
RU2140918C1 (ru) * | 1993-06-16 | 1999-11-10 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Три-замещенные имидазолы, обладающие терапевтическими свойствами, способ получения, фармацевтическая композиция, способ лечения |
EP1020462A1 (en) * | 1997-07-24 | 2000-07-19 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient |
EP1389617A1 (en) * | 2001-04-27 | 2004-02-18 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active ingredient |
CA2503451A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds and antitumor agent comprising the same as effective component |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2004A (en) * | 1841-03-12 | Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels | ||
CA1338012C (en) * | 1987-04-27 | 1996-01-30 | John Michael Mccall | Pharmaceutically active amines |
EP0629622B1 (en) | 1992-02-28 | 1998-11-11 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
TW312694B (ru) | 1994-09-26 | 1997-08-11 | Daiichi Seiyaku Co | |
JPH0948776A (ja) | 1994-09-26 | 1997-02-18 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリミジニルピラゾール誘導体 |
JP4709388B2 (ja) * | 1999-01-25 | 2011-06-22 | 全薬工業株式会社 | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
AU2001265137B2 (en) * | 2000-05-30 | 2007-06-14 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compositions and methods for identifying agents which modulate PTEN function and PI-3 kinase pathways |
AU2002230098B2 (en) | 2001-01-30 | 2007-06-14 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds and cognitive enhancers comprising the same as effective components |
AU2003272972A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-05-04 | Kowa Co., Ltd. | Method of treatment for cancer |
EP1569653A1 (en) * | 2002-12-06 | 2005-09-07 | Warner-Lambert Company LLC | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
CN100532380C (zh) * | 2004-03-31 | 2009-08-26 | 全药工业株式会社 | 杂环化合物和以其作为有效成分的抗恶性肿瘤药 |
US20070244110A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-18 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer |
-
2006
- 2006-03-13 JP JP2007507227A patent/JP5089377B2/ja active Active
- 2006-03-13 WO PCT/JP2006/304937 patent/WO2006095906A1/ja active Application Filing
- 2006-03-13 AU AU2006221285A patent/AU2006221285B2/en not_active Ceased
- 2006-03-13 RU RU2007137651/04A patent/RU2443441C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-13 KR KR1020077023354A patent/KR101296884B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-03-13 PL PL06729002T patent/PL1864665T3/pl unknown
- 2006-03-13 BR BRPI0608291-2A patent/BRPI0608291A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-13 CA CA2599879A patent/CA2599879C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-13 EP EP06729002A patent/EP1864665B1/en not_active Not-in-force
- 2006-03-13 SI SI200631382T patent/SI1864665T1/sl unknown
- 2006-03-13 CN CN2006800078885A patent/CN101137382B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-13 PT PT06729002T patent/PT1864665E/pt unknown
- 2006-03-13 ES ES06729002T patent/ES2395196T3/es active Active
- 2006-03-13 DK DK06729002.3T patent/DK1864665T3/da active
- 2006-03-13 TW TW095108509A patent/TWI381841B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-30 US US11/847,593 patent/US7750001B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-18 HK HK08109143.9A patent/HK1118016A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-24 US US12/785,683 patent/US8338414B2/en active Active
-
2012
- 2012-06-27 CY CY20121100567T patent/CY1112886T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2140918C1 (ru) * | 1993-06-16 | 1999-11-10 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Три-замещенные имидазолы, обладающие терапевтическими свойствами, способ получения, фармацевтическая композиция, способ лечения |
EP0640599A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-03-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-Aminopyrimidine derivatives |
EP1020462A1 (en) * | 1997-07-24 | 2000-07-19 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient |
EP1389617A1 (en) * | 2001-04-27 | 2004-02-18 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active ingredient |
CA2503451A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds and antitumor agent comprising the same as effective component |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Энциклопедия лекарств. РЛС-Пациент online. РЛС-Пациент 2001 (r) - глава 2.11 "Средства, влияющие на иммунную систему" - доступно в Интернете http://www.rlsnet.ru/book-RlsPatient2001.htm?PartId=91. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2509770C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2014-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных |
RU2712091C2 (ru) * | 2014-11-11 | 2020-01-24 | Пикур Терапьютикс Аг | Дифторметиламинопиридины и дифторметиламинопиримидины |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW200642689A (en) | 2006-12-16 |
RU2007137651A (ru) | 2009-04-20 |
US7750001B2 (en) | 2010-07-06 |
EP1864665B1 (en) | 2012-05-16 |
PT1864665E (pt) | 2012-06-27 |
AU2006221285A1 (en) | 2006-09-14 |
BRPI0608291A2 (pt) | 2009-12-22 |
AU2006221285B2 (en) | 2011-03-31 |
US20080113987A1 (en) | 2008-05-15 |
EP1864665A1 (en) | 2007-12-12 |
CY1112886T1 (el) | 2016-04-13 |
JP5089377B2 (ja) | 2012-12-05 |
KR101296884B1 (ko) | 2013-08-14 |
CA2599879C (en) | 2013-07-02 |
CN101137382B (zh) | 2012-11-21 |
US20100267700A1 (en) | 2010-10-21 |
TWI381841B (zh) | 2013-01-11 |
PL1864665T3 (pl) | 2012-10-31 |
CA2599879A1 (en) | 2006-09-14 |
JPWO2006095906A1 (ja) | 2008-08-21 |
KR20070113285A (ko) | 2007-11-28 |
WO2006095906A1 (ja) | 2006-09-14 |
DK1864665T3 (da) | 2012-07-23 |
HK1118016A1 (en) | 2009-01-30 |
SI1864665T1 (sl) | 2012-09-28 |
EP1864665A4 (en) | 2008-06-11 |
CN101137382A (zh) | 2008-03-05 |
ES2395196T3 (es) | 2013-02-11 |
US8338414B2 (en) | 2012-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2443441C2 (ru) | Иммунодепрессант и противоопухолевое средство, содержащее гетероциклическое соединение в качестве активного ингредиента | |
BR112021002327A2 (pt) | derivados de 6-(4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-3-(2,3-diclorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona e compostos relacionados como inibidores de ptpn11(shp2) para o tratamento do câncer | |
CA3177200A1 (en) | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use | |
MX2010010619A (es) | Moduladores de quimioquina. | |
TWI669300B (zh) | 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途 | |
EA013525B1 (ru) | Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение | |
WO2017071516A1 (zh) | 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
EA029017B1 (ru) | ДВОЙНЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3-КИНАЗ δ И γ | |
WO2017025493A1 (en) | Quinoline ezh2 inhibitors | |
JP6930060B2 (ja) | 新規なジヒドロピラノピリミジノン誘導体およびその用途{Novel dihydropyranopyrimidinone derivatives、and use thereof} | |
US20230110478A1 (en) | 2,6-diamino-3,4-dihydropyrimidin-4-one derivatives and use thereof in therapy | |
CN111116572A (zh) | 噁二唑衍生物及其制备方法和用途 | |
US20230348456A1 (en) | Quinazolinones, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same | |
WO2024124000A1 (en) | Treatment of myeloproliferative diseases and disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain | |
WO2023109540A1 (zh) | 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途 | |
WO2024003259A1 (en) | Tead inhibitors | |
EA045195B1 (ru) | Конденсированные пирролины, которые действуют как ингибиторы убиквитин-специфической протеазы 30 (usp30) | |
US20240294550A1 (en) | 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane compounds or salt thereof, and preparation method and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180314 |