CN101137382A - 含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂 - Google Patents

含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101137382A
CN101137382A CNA2006800078885A CN200680007888A CN101137382A CN 101137382 A CN101137382 A CN 101137382A CN A2006800078885 A CNA2006800078885 A CN A2006800078885A CN 200680007888 A CN200680007888 A CN 200680007888A CN 101137382 A CN101137382 A CN 101137382A
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperazine
benzo imidazoles
difluoromethyl
morpholino
triazines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800078885A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101137382B (zh
Inventor
春田和彦
矢口信一
松野俊行
土田良雄
渡边哲夫
吉冈君友
油井龙五
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zenyadku Kogyo K K
Zenyaku Kogyo KK
Original Assignee
Zenyadku Kogyo K K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zenyadku Kogyo K K filed Critical Zenyadku Kogyo K K
Publication of CN101137382A publication Critical patent/CN101137382A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101137382B publication Critical patent/CN101137382B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

新的免疫抑制剂，更具体地是含有通式(I)所示的杂环化合物(其中X或其它变量如说明书中所定义)或其药物可接受的盐作为活性成分的免疫抑制剂；通式(II)所示的新杂环化合物(其中X或其它变量如说明书中所定义)或其药物可接受的盐；以及所述化合物或盐作为抗肿瘤剂的用途。

Description

含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂
技术领域
本发明涉及新的免疫抑制剂，并且更具体地涉及含有特定结构的杂环化合物作为有效成分的免疫抑制剂。本发明还涉及上述杂环化合物中的新化合物，以及这些新化合物作为抗肿瘤剂的应用。
背景技术
一般而言，可使用免疫抑制剂的病症包括许多自身免疫性疾病，例如器官或组织移植后的排斥反应、骨髓移植后的移植物抗宿主病、诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病、诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病、诸如慢性阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征等。另外，诸如环磷酰胺或甲氨蝶呤等免疫抑制剂还用于治疗血液瘤，例如多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、白血病等。此外，在治疗具有与诸如脓毒症等感染有关的增强的免疫功能特征的病症的情况中，还可以使免疫抑制剂与抗生素联合应用(非专利文献1)。
因此，在临床实践中，许多免疫抑制剂目前被用作上述病症的治疗剂。然而，按照现在的情况，由于不能获得足够的治疗效果并会发生意料不到的副作用，还存在很多待改进的问题。
已知诸如T淋巴细胞、B淋巴细胞的多种细胞和因子参与免疫应答的诱导。由于目前用于器官移植等中的环孢菌素和他克莫司(tacrolimus)对T细胞的作用有限，因此需要免疫抑制剂，其用作对更广泛的免疫机理起作用，在临床应用中具有更少的副作用，并且同时对参与所述病症的多种细胞起作用的药剂。
在这里，“参与所述病症的多种细胞”不限于免疫细胞，即T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等。它们应该包括其功能受从免疫细胞或免疫细胞上的膜受体释放的体液因子影响的细胞。这些细胞的实例包括，但不限于，血小板、血管内皮细胞、滑膜细胞、破骨细胞、成骨细胞、软骨细胞、气管上皮细胞等。另外，在体液因子是自身抗体的情况下，还包括表达靶抗原的细胞。
关于苯并咪唑环取代的均三嗪[1，3，5-三嗪]衍生物和嘧啶衍生物，本发明人研究了其对实体瘤的抑制细胞活性，并进行了大量的这类化合物的合成，且确认了抗肿瘤活性和化学结构之间的关系(参见专利文献1、2、3、4和5)。
特别地，发现在苯并咪唑环的2位具有特定取代基的均三嗪衍生物和嘧啶衍生物对实体瘤显示出增强的抑制细胞活性(参见专利文献3、4和5)。在这些专利文献中描述了产生这些衍生物的方法，但不限于这些方法，并且在终产物中可以引入烷基化、烷基羰基化等多种反应以使产物作为最终化合物。
非专利文献1：T.Munster et.al.Clin.Exp.Rheumatol.，17(Suppl.18)：S29-S36(1999)；
专利文献1：WO99/05138小册子
专利文献2：WO00/43385小册子
专利文献3：WO02/088112小册子
专利文献4：WO2004/037812小册子
专利文献5：WO2005/095389小册子
本发明要解决的问题
本发明人证明了上述化合物特别抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性(非专利文献2)。PI3K是使细胞膜上的磷脂酰肌醇(PI)磷酸化的酶，根据其结构和底物特异性分为三个亚科。在这些亚科中，本发明的化合物特别抑制I类PI3K。I类PI3K使PI、磷脂酰肌醇4-磷酸和磷脂酰肌醇4，5-双磷酸磷酸化，分别生成磷脂酰肌醇3-磷酸、磷脂酰肌醇3，4-双磷酸和磷脂酰肌醇3，4，5-三磷盐。由此生成的磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸用作细胞内第二信使。I类PI3K在多种细胞中表达，并显示广谱功能，如细胞增殖、细胞存活、葡萄糖转运、细胞骨架调节等等。在PI3K基因敲除动物中，B细胞、T细胞等细胞的发育及信号转导受阻。此外，肥大细胞的脱粒和白细胞的迁移也受阻(非专利文献3)。
已知由脂多糖(LPS)或抗IgM抗体引起的B细胞增殖被渥曼青霉素或LY294002、PI3K抑制剂抑制(非专利文献4)。此外，渥曼青霉素抑制由抗CD3抗体和抗CD28抗体诱导的T细胞增殖(非专利文献5)。
血液瘤的特征是自发增强细胞分裂以及抑制免疫细胞凋亡。然而，已报导了PI3K级联反应的异常，例如使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸脱磷酸的PTEN蛋白质减少和Akt磷酸化的增强(非专利文献6)。此外，已经证明PI3K的抑制可以导致细胞分裂的抑制并诱导多种血液瘤凋亡(如非专利文献7)。
类风湿性关节炎是具有免疫异常及滑膜组织肥大特征的病症。已知滑膜组织肥大是由滑膜细胞的增殖及其细胞凋亡的抑制造成的。在患有类风湿性关节炎患者的发炎的滑膜组织中，由于PI3K的活化造成磷酸化的Akt的水平增加(非专利文献8)。此外，体外研究表明通过抑制PI3K使滑膜细胞的增殖及其细胞凋亡的抑制正常化(非专利文献9)。
然而，由于其毒性，渥曼青霉素和LY294002没有被投入临床应用。此外，尽管开发了大量的对诸如炎症、癌症等等广泛病症具有治疗潜力的候选物以利用PI3K的抑制特性，还没有一种被投入临床应用。因此，亟需使参与免疫系统病症的多种细胞中的PI3K机能亢进正常化而对有生命的个体不表现出任何毒性的免疫抑制剂。
非专利文献2：S.Yaguchi et al.，96th Annual Meeting of the AACR，Anaheim，CA，USA.April16-20，2005，#1691
非专利文献3：R.Wetzker and C.Rommel，Current PharmaceuticalDesign，2004，10，1915-1922
非专利文献4：A.C.Donahue and D.A.Fruman，J.Immunol.2003，170，5851-5860
非专利文献5：S.G.Ward et al.，Eur J Immunol.1995，25，526-532
非专利文献6：P.Workmann，Biochem.Soc.Trans.2004，32，393-396
非专利文献7：S.Uddin et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，320，932-938
非专利文献8：H.Zhang et al.，Arthritis Rheum2001，44，1555-1567
非专利文献9：T.Miyashita et al.，Biochem Biophys Res Commun2003，312，397-404
解决问题的方法
考虑到前述的问题，本发明人对专利文献1、2、3、4和5中公开的杂环化合物进行了广泛研究，预测其中的某些可能对使用免疫抑制剂的病症有用，该病症例如自身免疫性疾病、器官移植、变应性疾病、血液瘤、脓毒症等等。结果，本发明人发现如下通式(I)所示的杂环化合物有效，使本发明得以完成。
因此，本发明的一个方面是提供了含有如通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐作为有效成分的免疫抑制剂：
通式(I)
Figure A20068000788800261
其中，
X代表氮原子或CH；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R6代表吗啉代(被一个或两个C1-C6烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C1-C6烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C1-C6烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4--二氮杂???基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。
在这里，一个实施方案提供了通式(I)中R1或R2中任一个为羟基基团的免疫抑制剂。另一个实施方案提供了通式(I)中R1或R2中任一个为羟基基团，且R3为二氟甲基的免疫抑制剂。另一个实施方案提供了通式(I)中R1和R2均为氢，且R3为二氟甲基的免疫抑制剂。另一个实施方案提供了通式(I)中R6为4-乙酰基哌嗪的免疫抑制剂。
如前所述，待治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主疾病、诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病、诸如牛皮癣或异位性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾患或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或斯耶格伦综合征的自体免疫疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病、急性白血病或髓细胞白血病的血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等。
在这里，一个实施方案提供了通式(I)中R1或R2中任一个为羟基基团的PI3K抑制剂。另一个实施方案提供了通式(I)中R1或R2中任一个为羟基基团，且R3为二氟甲基的PI3K抑制剂。另一个实施方案提供了通式(I)中R1和R2均为氢，且R3为二氟甲基的PI3K抑制剂。另外提供了通式(I)中R6为4-乙酰基哌嗪的免疫抑制剂。
如前所述，要治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主病、诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病、诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征的自身免疫性疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病或急性白血病的血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等等。
根据本发明，在被用于所述免疫抑制剂中的通式(I)杂环化合物中，某些化合物的结构是新颖的。因此另一方面，本发明提供了通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：
Figure A20068000788800281
其中，
n代表0-2；
X代表氮原子或CH；
Y代表-(CH2)n1-，其中n1为1-2；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R7代表氢原子、C1-C6烷基基团、甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基或取代的氨基甲酰基。
在这里，在上述通式(II)中R7可以代表氢原子或C1-C6烷基基团；R6可以代表氢原子或C1-C6烷基基团。实例包括：
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基1-6-吗啉代嘧啶；
4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺--2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基???-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂???-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；以及
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪。
此外，本发明人已经发现了上述通式(II)所示的新化合物作为抗肿瘤剂的新用途。因此，另一个实施方案涉及含有通式(II)化合物作为有效成分的抗癌药剂。所关注的病症可以包括，但不限于，肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、脑肿瘤、卵巢癌、子宫癌、恶性黑素瘤、肾癌、头颈癌、皮肤癌、膀胱癌、骨原性肉瘤、胆道癌、外阴癌、睾丸肿瘤、阴茎癌、结肠直肠癌、纵隔肿瘤、膀胱上皮癌、绒毛膜癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、恶性嗜铬细胞瘤、胚细胞瘤等等。
此外，本发明涉及如下多种实施方案。本发明涉及免疫抑制方法，其包括对哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：
Figure A20068000788800361
其中，
X代表氮原子或CH；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R6代表吗啉代(被一个或两个C1-C6烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C1-C6烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C1-C6烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。
在这里，在一个实施方案中，通式(I)中R1或R2中任一个为羟基基团。在另一个实施方案中，通式(I)中R1或R2中任一个为羟基基团，且R3为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R1和R2均为氢，且R3为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R6为4-乙酰基哌嗪。
此外，待治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主病、诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病、诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病、急性白血病等血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等等。
另一个实施方案涉及治疗肿瘤的方法，其包括对患者给予治疗有效量的通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：
Figure A20068000788800381
其中，
n代表0-2；
X代表氮原子或CH；
Y代表-(CH2)n1-，其中n1为1-2；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R7代表氢原子、C1-C6烷基基团、甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基或取代的氨基甲酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及免疫抑制组合物，其含有治疗有效量的通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体：
Figure A20068000788800382
其中，
n代表0-2；
X代表氮原子或CH；
Y代表-(CH2)n1-，其中n1为1-2；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R7代表氢原子、C1-C6烷基基团、甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基或取代的氨基甲酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及组合物，特别是药物组合物且更优选为抗肿瘤组合物，其含有治疗有效量的通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体。
此外，本发明涉及如下多种实施方案。本发明涉及PI3K抑制方法，其包括对哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：
Figure A20068000788800391
其中，
X代表氮原子或CH；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R6代表吗啉代(被一个或两个C1-C6烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C1-C6烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C1-C6烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。
在这里，在一个实施方案中，通式(I)中R1或R2中任一个为羟基基团。在另一个实施方案中，通式(I)中R1或R2中任一个为羟基基团，且R3为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R1和R2均为氢，且R3为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R6为4-乙酰基哌嗪。
此外，待治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病、急性白血病等血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等等。
在另一实施方案中，本发明涉及PI3K抑制性组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体：
Figure A20068000788800401
其中，
X代表氮原子或CH；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R6代表吗啉代(被一个或两个C1-C6烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C1-C6烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C1-C6烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子取代任选，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。
在另一实施方案中，本发明涉及一种组合物，特别是药物组合物且更优选为PI3K抑制性组合物，其含有治疗有效量的通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体。
此外，本发明涉及通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗免疫性疾病的药物中的用途，或作为免疫抑制剂的用途：
Figure A20068000788800411
其中，
X代表氮原子或CH；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R6代表吗啉代(被一个或两个C1-C6烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C1-C6烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C1-C6烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。
在这里，在一个实施方案中，通式(I)中R1或R2中任一个为羟基基团。在另一个实施方案中，通式(I)中R1或R2中任一个为羟基基团，且R3为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R1和R2均为氢，且R3为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R6为4-乙酰基哌嗪。
另外，待治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病、急性白血病等血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等等。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的组合物中的用途：
Figure A20068000788800421
其中，
n代表0-2；
X代表氮原子或CH；
Y代表-(CH2)n1-，其中n1为1-2；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R7代表氢原子、C1-C6烷基基团、甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基或取代的氨基甲酰基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐在制备用于抑制PI3K的药物的用途或作为PI3K抑制剂的用途：
Figure A20068000788800431
其中，
X代表氮原子或CH；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R6代表吗啉代(被一个或两个C1-C6烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C1-C6烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C1-C6烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂???基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。
在这里，在一个实施方案中，通式(I)中R1或R2任一个为羟基基团。在另一个实施方案中，通式(I)中R1或R2任一个为羟基基团，且R3为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R1和R2均为氢，且R3为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R6为4-乙酰基哌嗪。
另外，待治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病、急性白血病等血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等等。
在其它实施方案中，根据如下的详细描述，本发明的模式和特征对于本领域所属技术人员来说是显而易见的。
本发明的效果
本发明的药剂对于预防或治疗归因于PI3K机能亢进的病症以及肿瘤的治疗有效，所述病症例如自身免疫性疾病、器官移植、变应性病症或炎症性病症、血液瘤、脓毒症。
附图的简要说明
[图1]图表显示了受试物质对人外周血单核细胞上由抗人CD3抗体和抗人CD28抗体诱导的CD69表达和CD40L表达的上调的作用。
[图2]曲线图显示关节炎发作之后，受试物质处理组和对照组之间在大鼠后爪体积变化方面的对比。
[图3]曲线图显示关节炎发作之后，受试物质处理组和对照组之间在关节炎评分变化方面的对比。
[图4]曲线图显示受试物质处理组和对照组之间在人B淋巴瘤异种移植物模型方面的对比。
本发明的最佳实施方式
用于本发明的杂环化合物是通式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，
其中，
X代表氮原子或CH；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R6代表吗啉代(被一个或两个C1-C6烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C1-C6烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C1-C6烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。
在上述通式中，“C1-C6”没有任何限制地表示具有1至6个碳原子的基团。“C1-C6烷基”包括直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。“C1-C6烷氧基”包括具有直链或支链的烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基等等。“羟基C1-C6烷基”表示具有与上述“C1-C6烷基”所定义的基团中的任意碳原子键合的羟基的基团。
当上述杂环化合物的结构中具有不对称碳原子时，存在来自该不对称碳原子的异构体及其混合物(外消旋化合物)，并且这些化合物中的任一化合物均包括在本发明的化合物中。
另外，作为本发明的有效成分使用的所述杂环化合物可以以酸加合盐的形式作为药物可接受的盐。合适的酸加合盐包括无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐等等以及所述有机酸盐例如醋酸盐、草酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等等。
可用作本发明的有效成分的化合物包括，但不限于如下杂环化合物：
2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物1)
2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物2)
4，6-二吗啉代-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物3)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物4)
2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物5)
2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物6)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-哌啶子基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物7)
2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物8)
2-(2-二氟甲基-6-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物9)
2-(2-二氟甲基-4-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物10)
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶(化合物11)
2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物12)
2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物13)
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物14)
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物15)
2-(2-二氟甲基-6-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物16)
2-(5-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二(2，6-二甲基-吗啉代)嘧啶(化合物17)
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物18)
2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基-吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物19)
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物20)
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物21)
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物22)
2-(2-二氟甲基-5-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物23)
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基-吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物24)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂???-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物25)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物26)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物27)
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物28)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-苄基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物29)
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物30)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物31)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物32)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物33)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物34)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物35)
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物36)
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基-吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物37)
2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物38)
如在下文所述的实施例中所证实的，本发明的药剂抑制由Con A、LPS、抗IgM抗体、抗CD3抗体+抗CD28抗体诱导的T细胞和B细胞的活化，因此对免疫细胞表现出PI3K抑制行为。因此，本发明的药物可用于治疗和预防归因于PI3K机能亢进的免疫系统病症。
归因于PI3K机能亢进的免疫系统病症可以是：诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如葡萄膜炎、肾小球肾炎、甲状腺炎、胰腺炎、骨破坏等与自身免疫性疾病有关的器官功能紊乱；组织移植后的排斥反应、骨髓移植后的移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如慢性阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；过敏性结膜炎或鼻炎；诸如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、髓性白血病等源于免疫细胞的血液瘤；革兰氏阴性菌或冠状病毒感染触发的脓毒症、严重急性呼吸综合征、暴发性肝炎等等。
尽管本发明的药剂可应用于哺乳动物，如人、狗、猫、兔、仓鼠、大鼠、小鼠等等，下面将特别解释应用于人的给药方案、制剂及剂量。
本发明的药剂可以通过口服或肠胃外给药，以及片剂、包衣片剂、粉末状药物、颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂、浆剂等可用作口服给药的剂型，而滴眼剂、吸入剂、可注射形式(包括应用时溶解的用于注射的冻干剂)、栓剂、泥敷剂等可用作肠胃外给药的剂型。使用诸如乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、结晶纤维素、高岭土、碳酸钙、滑石粉、硬脂酸镁、蒸馏水或盐水等药物可接受的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助悬剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂及分散剂可以影响这些剂型的配制。
当以口服剂型应用时，有效成分的剂量根据患者的症状、年龄、体重等而不同，但对于体重60kg的成人，可将10-500mg的日剂量以2-3份形式给药。另外，在眼用溶液、吸入至肺或鼻腔和注射至发炎的关节腔的情况下，剂量也根据患者的症状而不同，但对于成人，可将1-100μg的日剂量以2-3份给药。
实施例
制备实施例
根据专利文献3、4和5的实施例中公开的方法制备通式(I)所示的杂环化合物的某些实例，并将其描述如下。
参考专利文献1-3进行合成。
制备实施例1
2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物1)
熔点：218-20℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：3.03(3H，s)，3.7-3.9(16H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)
MS m/z：381(M+)
制备实施例2
2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物2)
熔点：147-150℃
NMR(CDCl3)δ：1.1-1.5(6H，m)，2.7-3.0(1H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.7-4.0(8H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.4-4.7(2H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.98(1H，s)
制备实施例3
4，6-二吗啉代-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物3)
熔点：208-210℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：3.7-3.9(16H，m)，4.59(1H，t，J＝6Hz)，5.15(2H，d，J＝7Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)
MS m/z：397(M+)
制备实施例4
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物4)
熔点：211-214℃
NMR(CDCl3)δ：3.79(8H，t，J＝4Hz)，3.88(8H，t，J＝4Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.56(1H，t，J＝53Hz)，7.88(1H，d，J＝7Hz)，8.32(1H，d，J＝7Hz)
MS m/z：417(M+)
制备实施例5
2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物5)
熔点：237-239℃
NMR(CDCl3)δ：3.59(8H，t，J＝5Hz)，3.84(8H，t，J＝5Hz)，5.46(1H，s)，6.65(2H，brs)，7.06(1H，t，J＝7Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.37(1H，d，J＝7Hz)，8.1(1H，d，7Hz)
MS m/z：381(M+)
制备实施例6
2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物6)
熔点：298-300℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：3.7-3.9(16H，m)，6.74(2H，brs)，7.05(1H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，t，J＝7Hz)，7.39(1H，d，J＝7Hz)，8.20(1H，d，7Hz)
MS m/z：382(M+)
制备实施例7
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-哌啶子基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物7)
熔点：190-192℃
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(6H，m)，3.7-3.9(12II，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.61(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，d，8Hz)
MS m/z：415(M+)
制备实施例8
2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物8)
熔点：220-222℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝9Hz)，1.26(3H，d，J＝9Hz)，3.1-3.4(1H，m)，3.5-4.1(11H，m)，4.3-4.5(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，7.49(1H，t，J＝54Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，7.64(1H，d，J＝2Hz)
MS m/z：460(M+)
制备实施例9
2-(2-二氟甲基-6-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物9)
熔点：222-224℃
NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7Hz)，3.7-3.9(16H，m)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，7.00(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.52(1H，t，J＝54Hz)，7.74(1H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，d，J＝3Hz)
MS m/z：461(M+)
制备实施例10
2-(2-二氟甲基-4-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物10)
熔点：259-260℃
NMR(CDCl3)δ：2.72(3H，s)，3.7-3.9(16H，m)，7.1-7.5(2H，m)，7.56(1H，t，J＝54Hz)，8.15(1H，d，8Hz)
MS m/z：431(M+)
制备实施例11
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶(化合物11)
熔点：265-267℃
1H NMR(CDCl3)δ3.7-3.9(16H，m)，3.86(3H，s)，7.02(1H，dd，J＝3，9Hz，)，7.52(1H，t，J＝53Hz，)，7.75(1H，d，J＝9Hz，)，7.91(1H，d，J＝3Hz，)
MS m/z：447(M+)
制备实施例12
2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物12)
熔点：272-274℃
NMR(CDCl3)δ：3.7-3.9(16H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.54(1H，t，J＝54Hz)，8.20(1H，d，8Hz)
MS m/z：433(M+)
实施例13
2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物13)
熔点：226-227℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，s)，3.6-3.8(14H，m)，6.7-6.8(1H，m)，7.2-7.7(3H，m)
MS m/z：460(M+)
实施例14
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物14)
熔点：214-216℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：3.7-3.9(16H，m)，4.48(2H，brs)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，t，J＝8Hz)，7.55(1H，t，J＝54Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：432(M+)
制备实施例15
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物15)
熔点：>250℃
NMR(DMSO-d6)δ：3.70-3.90(16H，m)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，t，J＝8Hz)，7.70(1H，t，J＝54Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，10.24(1H，brs)
MS m/z：433
制备实施例16
2-(2-二氟甲基-6-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物16)
熔点：>250℃
NMR(DMSO-d6)δ：3.70-3.90(16H，m)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，t，J＝54Hz)，7.73(1H，s)，9.81(1H，brs)
MS m/z：433
制备实施例17
2-(5-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二(2，6-二甲基吗啉代)-嘧啶(化合物17)
熔点：157-160℃
NMR(CDCl3)δ：1.30(6H，d，J＝9Hz)，2.6-2.8(4H，m)，3.6-4.2(8H，m)，5.45(1H，s)，6.7-6.8(1H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.42(1H，t，J＝53Hz)
MS m/z：487(M+)
制备实施例18
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物18)
熔点：>250℃
NMR(DMSO-d6)δ：3.60-3.80(16H，m)，5.98(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，t，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，t，J＝54Hz)，10.17(1H，brs)
MS m/z：432
制备实施例19
2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物19)
(1)将6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑(500mg，2.3mmol)溶于丙酮(50ml)中，在-15℃下加入2，4-二氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(542mg，2.3mmol)，然后进一步加入碳酸钾(500mg)。在逐渐升高温度至室温后，使混合物室温搅拌5小时。真空蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷：乙酸乙酯＝1∶4)，得到2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(272mg，收率28％)。
(2)将所得到的2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(150mg，0.36mmol)溶于DMF(6ml)中，在-15℃下向其加入2，2-二甲基吗啉盐酸盐(150mg，1.0mmol)，然后进一步加入碳酸钾(500mg)。室温搅拌过夜后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷：乙酸乙酯＝1∶2)，得到无色结晶状标题化合物(130mg，收率73％)。
熔点：238℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.27(6H，s)，3.68(2H，s)，3.7-3.9(12H，m)，6.82(1H，d，J＝2.3Hz)，7.42(1H，dt，J＝9.6Hz，J＝53Hz)，7.50(1H，d，J＝2.3Hz)
MS m/z：494(M+)
制备实施例20
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物20)
熔点：245℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.9-2.1(4H，m)，3.5-4.0(12H，m)，4.7-4.8(1H，m)，5.1-5.3(1H，m)，6.89(1H，d，J＝9Hz)，7.30(1H，t，J＝9Hz)，7.50(1H，brs)，7.55(1H，t，J＝54Hz)，7.83(1H，d，J＝9Hz)
MS m/z：447(M+)
制备实施例21
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物21)
熔点：185-187℃
NMR(CDCl3)δ：1.29(6H，s)，3.48(2H，s)，3.59-3.64(6H，m)，3.81-3.87(6H，m)，5.47(1H，s)，6.86(1H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.49(1H，t，J＝53Hz)，7.72(1H，d，8Hz)
MS m/z：460(M+)
制备实施例22
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物22)
熔点：204-206℃
NMR(CDCl3)δ：1.48(6H，s)，3.50(2H，s)，3.6-3.8(6H，m)，3.8-4.0(6H，m)，5.76(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7Hz)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，7.49(1H，t，J＝54Hz)，7.66(1H，d，7Hz)
MS m/z：460(M+)
制备实施例23
2-(2-二氟甲基-5-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物23)
熔点：206-207℃
NMR((CD3)2CO)δ：1.17(6H，d，J＝6Hz)，2.5-2.8(4H，m)，3.6-4.4(10H，m)，5.95(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，t，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝53Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，8.9(1H，s)
MS m/z：447(M+)
制备实施例24
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物24)
(1)将2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑(9.03g，45.6mmol)溶于DMF(100ml)中，加入60％NaH(1.82g，45.6mmol)并搅拌30分钟。在冰冷却下，将该反应混合物加入到2，4，6-三氯嘧啶(15.7g，92.1mmol)溶于DMF(100ml)而形成的溶液中，在冰浴上搅拌30分钟，然后进一步室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水，过滤出沉淀的晶体，用己烷和乙醚充分洗涤，然后风干得到2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶(12.3g，收率78％)。
(2)将所得到的2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶(12.3g，35.7mmol)溶于DMF(150ml)中，室温下加入顺-2，6-二甲基吗啉(6.63ml，53.7mmol)，然后进一步加入碳酸钾(7.35g)。室温搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在真空蒸发溶剂后，残余物用己烷然后依次用醚充分洗涤，然后风干得到4-氯-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，6-二甲基-吗啉代)嘧啶(14.4g，收率95％)。
(3)向所得到的4-氯-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶(14.4g，34mmol)中加入吗啉(275ml，3.15mol)，并室温搅拌30分钟，然后在80℃下进一步搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，过滤出沉淀的晶体，然后依次用己烷、醚和乙酸乙酯充分洗涤，并风干得到2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基-吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(13.7g，收率86％)。
熔点：180-181℃
NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝6Hz)，2.6-2.7(2H，m)，3.6-3.7(6H，m)，3.80-3.86(4H，m)，4.04(3H，s)，4.10-4.14(2H，m)，5.49(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，t，J＝52Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：474(M+)
制备实施例25
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂???-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物25)
熔点：235-37℃
1H NMR(CDCl3)δ：2.7-2.8(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.8-4.2(12H，m)，5.97(1H，brs)，7.2-7.5(2H，m)，7.52(1H，t，J＝54Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)
MS m/z：444(M+)
制备实施例26
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物26)
熔点：219-21℃
1H NMR(CDCl3)δ：3.4-3.5(2H，m)，3.7-4.1(16H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.59(1H，t，J＝50Hz)，7.8-8.0(1H，m)8.3-8.4(1H，m)
MS m/z：431(M+)
制备实施例27
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物27)
熔点：174-77℃
1II NMR(CDCl3)δ：2.6-2.7(8H，m)，3.6-3.9(12H，m)，3.91(1H，br)，7.3-7.5(2H，m)，7.58(1H，t，J＝54Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)
MS m/z：460(M+)
参见专利文献4。
制备实施例28
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶(947)
(1)将4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2--二氟甲基苯并咪唑(1.49g，5.0mmol)溶于DMF(10ml)中，室温下加入2，4，6-三氯嘧啶(0.91g，5.0mmol)，然后进一步加入碳酸钾(0.55g)，将混合物搅拌5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷：乙酸乙酯＝8∶1)，得到2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶(1.12g，收率50％)。
(2)将所得到的2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶(386mg，0.87mmol)溶于DMF(6ml)中，室温下加入2-吡咯烷甲醇(0.13ml，1.3mmol)，然后进一步加入碳酸钾(179mg)。室温搅拌混合物30分钟后，向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷：乙酸乙酯＝1∶1)，得到2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟基-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯嘧啶(291mg，收率64％)。
(3)向所得到的2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-6-氯嘧啶(281mg，0.54mmol)中加入吗啉(4.4g，50mmol)，且将混合物室温搅拌9小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷：乙酸乙酯＝2∶3)，得到2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟基-甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶(216mg，收率72％)。
将2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶(213mg，0.38mmol)溶于无水THF(7ml)中，室温下加入四-正丁基氟化铵(0.4ml)(1M THF溶液)，并将混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷：乙酸乙酯＝1∶4)，得到无色结晶状标题化合物(101mg，收率60％)。
熔点：195-198℃
NMR(CDCl3)δ：2.0-2.1(4H，m)，3.4-4.0(12H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，5.36(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，brs)，7.58(1H，t，J＝54Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：446(M+)
参考专利文献4实现所述制备。
制备实施例29
2-(5，6-二甲基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(ZSTK705)
熔点：217-220℃
1H NMR(CDCl3)δ：2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，3.7-3.9(16H，m)，7.53(1H，t，J＝54Hz)，7.62(1H，s)，8.12(1H，s)
MS m/z：445(M+)
制备实施例30
2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(STK922)
熔点：256℃(分解)
NMR(CD3OD-CDCl3(1∶1))δ：1.9-2.2(4H，m)，3.68(2H，s)，3.5-4.0(11H，m)，4.39(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝2.1Hz)，7.58(1H，t，J＝53Hz)，7.64(1H，d，J＝2.1Hz)
MS m/z：480(M+)
制备实施例31
2-(4-氯-2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(STK894)
熔点：>250℃
NMR(CDCl3)δ：3.7-3.9(16H，m)，5.63(1H，s)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.51(1H，t，J＝53Hz)，8.14(1H，d，J＝9Hz)
MS m/z：467(M+)
制备实施例32
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物28)的合成
将6-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪(3.66g，10mmol)、1-乙酰基哌嗪(1.40g，11mmol)、碳酸钾(1.38g，10mmol)与DMF(30ml)的混合物室温搅拌16小时。将该反应混合物倾入水中，并用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，且残余物用硅胶柱纯化，得到无色结晶状4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(4.08g，9.0mmol)，收率90％。
自然地，带有这种哌嗪基团的三嗪或嘧啶衍生物也可以按照下述方案来合成。
例如，将6-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪(3.66g，10mmol)、哌嗪(3.45g，40mmol)与丙酮(50ml)的混合物室温搅拌16小时。将该反应混合物倾入水中，将沉淀的晶体过滤，并用甲醇洗涤，得到无色结晶状2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(3.87g，9.3mmol)，收率93％。
1H NMR(CDCl3)δ：3.8-4.1(16H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.59(1H，t，J＝54Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)
MS m/z：416(M+)
向2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(417mg，1.0mmol)和THF(10ml)的混合物中滴加乙酰氯(0.14ml，2.0mmol)。将该反应混合物室温搅拌22小时。将反应混合物倾入水中，并用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物用硅胶柱纯化，得到无色结晶状目标化合物4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(354mg，7.7mmol)，收率77％。
熔点：223℃
1H NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，3.6-4.0(16H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.55(1H，t，J＝53.5Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)
MS m/z：458(M+)
以类似于制备实施例34的方式制备下列化合物。
制备实施例33
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪
熔点：228-30℃
1H NMR(CDCl3)δ：3.8-4.1(16H，m)，7.2-7.5(2H，m)，7.54(1H，t，J＝54Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.17(1H，s)，8.3-8.4(1H，m)
MS m/z：444(M+)
制备实施例34
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪
熔点：255-57℃
1H NMR(CDCl3)δ：3.5-3.9(14H，m)，6.48(1H，brs)，7.2-7.5(2H，m)，7.59(1H，t，J＝54Hz)，7.8-7.9(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)
MS m/z：430(M+)
制备实施例35
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪
熔点：230-32℃
1H NMR(CDCl3)δ：3.5-3.9(12H，m)，7.2-7.5(2H，m)，7.59(1H，t，J＝55Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)
MS m/z：444(M+)
制备实施例36
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-苄基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物29)
(STK1515)
熔点：178-181℃
1H NMR(CDCl3)δ：3.81(2H，s)，3.5-3.9(16H，m)，7.2-7.5(7H，m)，7.52(1H，t，J＝54Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：534(M+)
制备实施例37
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物30)(STK01529)
熔点：79-81℃
NMR(CDCl3-d1)δ：2.19(3H，s)，2.60(2H，s)，3.70-4.00(16H，m)，7.30-7.50(2H，m)，7.57(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：472
制备实施例38
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物31)(STK01531)
熔点：220-222℃
NMR(CDCl3-d1)δ：3.80-4.00(16H，m)，6.53(1H，d，J＝2Hz)，7.01(1H，d，J＝2Hz)，7.30-7.60(4H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：510
制备实施例39
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物32)(STK01539)
熔点：203-205℃
NMR(CDCl3-d1)δ：2.90(6H，s)，3.30-3.40(4H，m)，3.80-4.00(12H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.56(1H，t，J＝54Hz)，7.89(1H，d，8Hz)，8.34(1H，d，8Hz)
MS m/z：487
制备实施例40
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物33)(STK01540)
熔点：72-75℃
NMR(CDCl3-d1)δ：3.46(3H，s)，3.60-4.00(16H，s)，4.17(2H，s)7.30-7.50(2H，m)，7.55(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：488
制备实施例41
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物34)(STK01541)
NMR(CDCl3-d1)δ：1.17(2H，m)，2.60-2.70(4H，m)，4.70(1H，brs)，3.50-4.00(16H，m)，7.30-7.50(2H，m)，7.56(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J-8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：474
制备实施例42
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物35)(STK01542)
熔点：198-202℃
NMR(CDCl3-d1)δ：1.20(3H，t，J＝7Hz)，2.42(2H，q，J＝7Hz)，3.50-4.00(16H，m)，7.30-7.50(2H，m)，7.56(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：472
制备实施例43
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(STK01553)
熔点：255-260℃
NMR(CDCl3-d1)δ：3.59(4H，brs)，3.76(3H，s)，3.70-3.95(12H，s)，7.30-7.50(2H，m)，7.55(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：474
以类似于制备实施例24的方式制备下述化合物。
制备实施例44
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物36)
熔点：166-168℃
NMR(CDCl3)δ：1.30(6H，s)，3.49(2H，s)，3.4-3.9(12H，m)，4.05(3H，s)，5.47(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.41(1H，t，J＝54Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：474(M+)
制备实施例45
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物37)
熔点：176-178℃
NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝5Hz)，1.22(3H，d，J＝5Hz)，3.6-3.7(1H，m)，3.6-4.1(13H，m)，4.05(3H，s)，5.47(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1II，t，J＝53Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：474(M+)
制备实施例46
2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物38)
熔点：114-116℃
NMR(CDCl3)δ：1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，s)，3.5-3.9(12H，m)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，5.47(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，t，J＝8Hz)，7.41(1H，t，J＝53Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)
MS m/z：488(M+)
药物有效性测定
下面，将在下文中描述用于通式(I)所示的杂环化合物的药效和毒性的分析方案及其结果。在这里，每种受试物质的化合物编号与上述每种杂环化合物指定的化合物编号相对应。
测定实施例1
对有丝分裂原应答的抑制活性
将从C57BL/6N雌性小鼠(8周龄，购自Charles River LaboratoriesJapan Inc.)中制备的脾细胞(2×106细胞/mL)悬浮于RPMI1640培养基(含有10％胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸、4.5g/L葡萄糖、100单位/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素)中，并以0.225mL每孔接种于96孔板的孔中。向孔中分别加入受试物质的系列稀释液，然后加入伴刀豆球蛋白A(Con A，3μg/mL)、脂多糖(LPS，100μg/mL)或抗小鼠IgM抗体(100μg/mL)。然后，在5％二氧化碳和37℃的温度的条件下孵育3天。然后，以50μL每150μL加入Alamar Blue溶液，在培养1天后，采用530nm的激发波长由Cytoflour4000(Applied Biosystems)测定590nm处的荧光强度。结果显示于表1中，显示均三嗪类似物抑制由Con A、LPS或抗IgM抗体诱导的小鼠脾细胞的增殖。
[表1]
受试化合物 Con A应答的抑制 LPS应答的抑制 抗IgM抗体应答的抑制
化合物1 + + nd
化合物2 + + +
化合物3 + + nd
化合物4 ++ ++ ++
化合物5 + + +
化合物6 + + +
化合物7 + + +
化合物8 ++ + ++
化合物9 ++ ++ ++
化合物10 + ± +
化合物12 ++ ++ ++
化合物13 ++ ++ ++
化合物17 + ± +
化合物19 ++ ++ nd
化合物20 +++ +++ +++
化合物21 +++ +++ +++
化合物22 +++ +++ +++
化合物24 + + +
化合物25 ++ + nd
化合物26 +++ ++ nd
化合物27 +++ + nd
化合物28 +++ ++ nd
评价标准：  ±：10μM<IC50≤100μM
                +：0.1μM<IC50≤10μM
                ++：0.001μM<IC50≤0.1μM
                +++：IC50≤0.001μM
                nd：未测试
测定实施例2
人外周血单核细胞的增殖抑制测定
将收集自健康个体的4mL血液置于3mL的MonoPoly分离培养基上，离心分离后，收集单核细胞(PBMC)部分。用盐水洗涤后，将PBMC(1×105细胞/mL)悬浮于RPMI1640培养基(含有10％胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸和4.5g/L葡萄糖)中。然后，在向该悬浮液中加入抗CD28抗体(1μg/mL)后，将其以0.135mL每孔的容量接种在抗人CD3T细胞活化平皿(BD Bioscience)上。然后，向孔中分别加入受试物质的系列稀释液，并在5％的二氧化碳和37℃温度的条件下孵育。3天后，以50μL每孔加入Alamar Blue溶液，并在孵育1天后，采用530nm的激发波长由Cytoflour4000(Applied Biosystems)测定590nm处的荧光强度。结果显示于表2中，显示均三嗪类似物抑制由抗CD3抗体和抗CD28抗体诱导的人T细胞的生长。
[表2]
受试化合物 IC50(mM)
化合物1化合物3化合物4化合物6化合物10化合物11化合物14化合物15化合物16化合物20化合物23化合物24 1.7801.1300.3122.080.825>100.09230.002910.01230.008150.01920.471
测定实施例3
人外周血单核细胞的活化抑制测定
按照测定实施例2的方法，从人外周血中分离PBMC(2×106细胞/mL)，将其悬浮于RPMI1640培养基含有10％胎牛血清、10mMHEPES、1mM丙酮酸和4.5g/L葡萄糖)中，并以0.225mL每孔接种于96孔板的孔中。将受试物质分别加入到孔中，然后加入抗CD3抗体(2μg/mL)和抗CD28抗体(1μg/mL)。然后，在5％二氧化碳和37℃温度的条件下孵育6小时后，由流式细胞仪分析CD40L和CD69、活化标记的表达。结果是当细胞被抗CD3抗体和抗CD28抗体二者刺激，在14.4％的PBMC上CD40L被表达，其也是CD4阳性的。然而，当细胞用受试物质处理时，表达CD40L的细胞比例下降(ZSTK474：4.9％；913：3.7％，1213：3.6％)。尽管在28.8％(CD4-阳性)和50.9％(CD4-阴性)PBMC上CD69被表达，当该细胞用受试物质处理时，表达CD69的CD4-阳性细胞(ZSTK474：18.8％，913：10.1％，1213：17.7％)及CD4-阴性细胞(ZSTK474：17.7％，913：10.5％，1213：22.4％)的比例下降。因此，均三嗪类似物显示出抑制淋巴细胞的活化(图1)。
测定实施例4
佐剂诱导的关节炎抑制作用
将悬浮于弗氏不完全佐剂中的冻干的乳酪分支杆菌(Mycobacterium butyricum)皮下给药于Lewis雄性大鼠(7周龄，购自Charles River Laboratories Japan Inc.)的尾根部，以诱发佐剂诱导的关节炎。然后在佐剂诱导的关节炎诱发后10天，将悬浮于0.5％基丙基纤维素(HPC)中的受试物质连续数天口服给药。另外，在关节炎发作之后，用后爪水肿体积测量仪(TK105，Physio-Tech)测量后爪的体积。结果是对于受试物质，如图2所示，对于本模型研究，第14天后与对照组相比确认了统计学上的显著效果(方差分析，邓奈特检验P<0.05)。
测定实施例5
胶原诱导的关节炎抑制作用
将悬浮于弗氏不完全佐剂中的牛II型胶原在第1天和第21天时皮下给药于DBAl雄性小鼠(7周龄，购自Charles River LaboratoriesJapan Inc.)的尾根部。然后，从第28天起，当50％小鼠发展为关节炎时，将悬浮于0.5％羟丙基纤维素(HPC)中的受试物质连续数天口服给药。在这里，通过关节炎评分来评价有效性。具体地，对每一只爪，按照下述来评价关节炎程度：无症状：0；一个关节发红或肿胀：1；两个或更多关节发红或肿胀：2；整个爪发红或肿胀：3；以及整个爪最大限度发红或肿胀：4。结果显示，ZSTK474以剂量-依赖性方式抑制胶原诱导的关节炎的进展。对于以50或100mg/kg上述化合物给药的组，第30天后，观察到统计学上的显著效果(邓奈特检验P<0.05)。然而对于以50mg/kg上述化合物给药的组，第40天后情况恶化，并且第44天后与对照组相比没有观察到显著差异(图3)。
测定实施例6
家兔滑膜细胞增殖的抑制测定
将悬浮于HAM培养基(含有10％胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/mL卡那霉素)中的家兔滑膜细胞HIG-82(4×104细胞/mL)以0.135mL每孔接种于96孔板的孔中。然后向孔中分别加入15μL的每一受试物质的系列稀释液，并在5％二氧化碳和37℃温度的条件下孵育。在第0天和第3天时以50μL每孔加入Alamar Blue溶液，并孵育1天，然后采用530nm的激发波长由Cytoflour4000(Applied Biosystems)测定590nm处的荧光强度。如表3所示，证明均三嗪类似物抑制家兔滑膜细胞的细胞分裂。
[表3]
受试化合物 IC50(μM)
化合物1化合物3化合物4化合物6 4.851.780.9536.35
化合物10化合物11化合物14化合物15化合物16化合物20化合物23化合物24化合物25化合物26化合物27化合物28 6.51>100.4840.08560.1630.1220.1210.4410.9902.381.561.11
测定实施例7
同种异体混合淋巴细胞反应
将从C57BL/6N雌性小鼠(8-10周龄，购自Charles RiverLaboratories Japan Inc.)制备的脾细胞以及从BALB/c雌性小鼠(8-10周龄，购自Charles River Laboratories Japan Inc.)制备的外周淋巴结单核细胞分别用作刺激细胞和应答细胞。将所述细胞分别悬浮于RPMI1640培养基(含有10％胎牛血清、100单位/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素)中(2×106细胞/mL)。然后，将用丝裂霉素C(50mg/mL，30分钟)处理的刺激细胞(50μL)加入到应答细胞(100μL)中。然后向孔中分别加入受试物质的系列稀释液，并在5％二氧化碳和37℃温度的条件下孵育86小时。最后，用BrdU细胞增殖试剂盒(Calbiochem)检测细胞增殖。结果如表4所示，发现均三嗪类似物抑制同种异体混合淋巴细胞反应。
[表4]
受试化合物 IC50(μM)
化合物1 0.670
化合物3 0.600
化合物4 0.218
化合物6 3.63
化合物10 0.344
化合物11 1.43
化合物14 0.227
化合物15 0.0421
化合物16 0.46
化合物20 0.136
化合物23 0.258
化合物24 0.286
化合物25 0.990
测定实施例8
对血液瘤细胞的增殖抑制活性
将悬浮于RPMI1640培养基(含有10％胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸、4.5g/L葡萄糖、100单位/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素)中的Daudi细胞(5×105细胞/mL)、Jurkat细胞(5×105细胞/mL)、THP-1细胞(5×105细胞/mL)、U937细胞(5×105细胞/mL)以及HL60细胞(5×105细胞/mL)以0.135mL每孔的容量接种于96孔板的孔中。以15μL每孔向孔中分别加入受试物质的系列稀释液，并在5％二氧化碳和37℃温度的条件下孵育3天。然后加入50μL的Alamar Blue溶液，孵育1天后，采用530nm的激发波长下由Cytoflour4000(AppliedBiosystems)测定590nm处的荧光强度。如表5所示，结果显示均三嗪类似物抑制血液瘤细胞的增殖。
[表5]
受试化合物 Daudi Jurkat HL60 THP-1 U937
化合物1 0.827 5.02 >10 0.535 >10
化合物3化合物4化合物6化合物10化合物11化合物14化合物15化合物16化合物19化合物20化合物23化合物24化合物25化合物26化合物27化合物28 0.3790.1050.8030.162.750.06550.004920.01030.02120.008230.01320.3970.190.4260.3240.235 3.271.956.62>10>101.340.1160.3571.60.1960.2291.451.593.123.601.80 3.161.12>101.79>100.3960.03580.0672Nd0.07450.1390.823NdNdNdNd 0.1350.5115.540.794>100.2860.04540.1120.120.0440.06860.8590.3790.8650.730.496 4.143.24>10>10>101.110.2170.604Nd0.2520.34542.79NdNdNdNd
Nd：未测试。
测定实施例9
对人B淋巴瘤异种移植物模型的治疗作用
将培养在RPMI1640培养基(含有10％胎牛血清、10mMHEPES、1mM丙酮酸、4.5g/L葡萄糖、100单位/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素)中的Daudi细胞(1×107细胞/mL)皮下植入到8周龄的NOD/SCID小鼠胸腔中。第20天后，当肿瘤已经生长至约800mm3的体积时，将化合物8(400mg/kg)口服给药。结果如图4所示，在本模型中肿瘤体积的增加被抑制。
测定实施例10
暴发性肝炎模型
将BALB/c雄性小鼠(7周龄，购自Charles River Laboratories JapanInc.)用于本实验中。将悬浮在5％HPC中的受试物质口服给药之后，将半乳糖胺(800mg/kg)和LPS(110μg/kg)腹膜腔内给药。然后，得到给药后72小时的存活率。结果如表6所示，受试物质改善了由半乳糖胺和LPS引起的致死作用。
[表6]
受试化合物 72小时后的存活率
50mg/kg 100mg/kg
化合物4 60％ 83％
化合物6 40％
化合物15 17％ 0％
化合物18 50％ 80％
化合物20 17％ 72％
化合物24 33％ 67％
测定实施例11
单次口服给药的毒性试验
用SD雄性大鼠(6周龄，体重162-188g)考察了典型杂环化合物单次口服剂量毒性，结果是对于化合物8，甚至在1200mg/kg也没有观察到死亡的实例，并且对于化合物14，LD50为600-900mg/kg。
测定实施例12
Ames试验
使用5株鼠伤寒沙门氏菌TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠埃杆菌WP2uvrA，按照预孵育方法测试受试物质(化合物8、化合物10、化合物12和化合物14)的诱变作用。结果是，不管有没有由于S-9引起的代谢活化，甚至在5000μg/平皿(最大剂量)中，也没有在任何测试菌株中观察到回复突变的菌落数目的增加，所以诱变作用是阴性的。因此，除了体内试验之外，如大鼠佐剂诱导的关节炎测定、小鼠胶原诱导的关节炎测定、人B型淋巴瘤异种移植物模型、暴发性肝炎抑制测定以及单次口服给药的毒性试验，发现均三嗪类似物是更安全的化合物。
本发明的药剂抑制由Con A、LPS、抗IgM抗体、抗CD3抗体+抗CD28抗体诱导的对T细胞和B细胞的应答，因此显示出对免疫细胞PI3K抑制作用。具体地，本发明的药物可用于治疗和预防归因于PI3K机能亢进的免疫系统病症。归因于PI3K机能亢进的免疫系统病症可以是：诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如葡萄膜炎、肾小球性肾炎、甲状腺炎、胰腺炎、骨破坏等与自身免疫性疾病有关的器官功能紊乱；组织移植后的排斥反应、骨髓移植后的移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如慢性阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；过敏性结膜炎或鼻炎；诸如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、髓性白血病等源于免疫细胞的血液瘤；革兰氏阴性菌或冠状病毒感染触发的脓毒症、严重急性呼吸系统综合征、暴发性肝炎等等。
测定实施例13
测量血液水平的试验
用6周龄的BDF1雄性小鼠实施了药物动力学研究。将受试物质与2.5倍药物重量的羟丙基纤维素(低分子量形式)[HPC(L)]混合，并溶于二氯甲烷中。将溶剂蒸发至干。为了制备给药形式，将残余物悬浮在蒸馏水中以制备为20mg/mL的药物水平。将受试化合物以200mg/kg的剂量对已饿了16小时的小鼠强迫口服给药。给药后1小时，从两只小鼠的眼眶中采集血液以得到血清。向所得到的100μL血清中加入内标溶液和1ml的蒸馏水，然后用二乙醚提取。真空蒸发溶剂，将残余物溶于洗脱液中以制备用于HPLC测定的样品。用反相型柱进行HPLC，并用乙腈-磷酸盐缓冲液(pH2.5)作为流动相。采用得自标准的回归曲线(Y＝aX+b)，计算样品血清中的药物水平。结果如下表7所示。
[表7]
受试化合物 血清水平(μg/mL)
化合物28化合物36化合物37化合物38 16.137.174.765.91
如上述测试结果所示，与已知的对照化合物2、3和9相比，本发明的在哌嗪环的4位具有酰基基团的化合物在给药后1小时迅速显示高血液水平。
测定实施例14
对实体瘤细胞的增殖抑制活性
本试验所用的MCF-7细胞是从人乳腺癌中建立的，并在37℃和5％CO2的条件下，在补加有10％胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素的MEM培养基中进行常规培养。将处于对数生长期的MCF-7细胞用胰岛素/EDTA处理以制备单细胞悬浮液，该单细胞悬浮液在MEM培养基(补加有10％胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素)中被调整至4.0×104细胞/ml。将受试化合物溶于DMSO中并用RPMI1640培养基(补加有10％胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素)稀释到2.0×10-4至2.0×10-9M的浓度。
将该细胞悬浮液以0.1ml每孔注入96孔微量培养板中，并培养24小时，以便使该细胞附着在微板上。然后加入0.1ml的样品溶液，并在37℃和5％CO2下培养72小时。
从不同的样品浓度时的生长抑制来计算50％生长抑制浓度(GI50μM)。结果如表8所示。
在前述中，当使用MCF-7以外的细胞时，使用下列培养基代替加入10％胎牛血清，并制备如下单细胞悬浮液。
PC-3前列腺癌细胞：F12K培养基中的10％胎牛血清，2×104细胞的单细胞悬浮液；
A549肺癌细胞：DMEM培养基中的10％胎牛血清，1.5×104细胞的单细胞悬浮液；
WiDr结肠癌细胞：MEM培养基中的10％胎牛血清，3×104细胞的单细胞悬浮液；
B16F10黑素瘤细胞RPMI1640培养基中10％的胎牛血清，1×104细胞的单细胞悬浮液。
[表8]
GI50(μM)
PC-3 B16F10 WiDr A549 MCF-7
化合物25 0.27 3.21 0.92 0.99 0.98
化合物27 0.31 4.63 1.32 1.12 1.14
化合物28 0.27 2.66 1.27 0.83 1.21
化合物29 0.32 3.93 2.58 1.32 0.70
化合物30 0.77 3.32 3.74 1.52 0.41
化合物31 0.32 1.51 1.43 0.65 0.05
化合物32 0.38 2.14 1.33 0.83 <0.04
化合物33 0.51 2.91 1.46 1.05 <0.04
化合物34 0.55 2.91 2.07 1.38 0.14
化合物35 0.73 2.84 2.10 1.22 0.10
工业适用性
本发明的药剂可用于预防或治疗涉及PI3K的免疫系统病症，例如自身免疫性疾病、器官移植、过敏性或炎症性疾病、血液瘤、脓毒症等。此外，它们可用于治疗实体瘤。另外，它们可以用作用于治疗多种病症的PI3K抑制剂。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
根据PCT条约第19条第1款对申请文件的修改及其对说明书和附图的影响解释如下。
修改权利要求6和11以改正化合物中的错误省略“)”和印刷错误。从被修改部分以外的其它说明书部分可以看出，修改在说明书公开的主题范围内。
另外，在权利要求10中加入限制条件“前提是当n＝0及n1＝1时，将氢原子或C1-C6烷基基团排除在外”。上述修改也在说明书公开的主题范围内。
1.含有通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐作为有效成分的免疫抑制剂：
Figure A20068000788800831
其中，
X代表氮原子或CH；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R6代表吗啉代(被一个或两个C1-C6烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C1-C6烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C1-C6烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。
2.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中R1或R2中任一个为羟基基团。
3.根据权利要求1或2所述的免疫抑制剂，其中R1或R2中任一个为羟基基团，且R3为二氟甲基。
4.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中R1和R2均为氢，且R3为二氟甲基。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的免疫抑制剂，其中R6为4-乙酰基哌嗪。
6.(修改的)根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中所述杂环化合物选自：
2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂???-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-哌啶子基-1，3，5-三嗪；
2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-6-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-4-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；
2-(5-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氯-2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(5，6-二甲基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂???-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；以及
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪。
7.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中所述杂环化合物选自：
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；以及
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶。
8.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中所述杂环化合物选自：
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；以及
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的免疫抑制剂，其中所关注的病症为排斥反应或移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征的自身免疫性疾病；恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病；脓毒症、暴发性肝炎等等。
10.(修改的)通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：
其中，
n代表0-2；
X代表氮原子或CH；
Y代表-(CH2)n1-，其中n1为1-2；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R7代表氢原子、C1-C6烷基基团、甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基或取代的氨基甲酰基，前提是当n＝0及n1＝1时，将氢原子或C1-C6烷基基团排除在外。
11.(修改的)根据权利要求10所述的化合物，其中所述杂环化合物是：
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2--二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺--2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂???-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪。
12.含有权利要求10或11所述化合物作为有效成分的抗肿瘤剂。

Claims (12)

1.含有通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐作为有效成分的免疫抑制剂：
Figure A2006800078880002C1
其中，
X代表氮原子或CH；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R6代表吗啉代(被一个或两个C1-C6烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C1-C6烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C1-C6烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。
2.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中R1或R2中任一个为羟基基团。
3.根据权利要求1或2所述的免疫抑制剂，其中R1或R2中任一个为羟基基团，且R3为二氟甲基。
4.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中R1和R2均为氢，且R3为二氟甲基。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的免疫抑制剂，其中R6为4-乙酰基哌嗪。
6.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中所述杂环化合物选自：
2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-哌啶子基-1，3，5-三嗪；
2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-6-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-4-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；或
2-(5-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氯-2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(5，6-二甲基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；以及
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪。
7.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中所述杂环化合物选自：
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；以及
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶。
8.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中所述杂环化合物选自：
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；以及
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的免疫抑制剂，其中所关注的病症为排斥反应或移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征的自身免疫性疾病；恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病；脓毒症、暴发性肝炎等等。
10.通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：
Figure A2006800078880013C1
其中，
n代表0-2；
X代表氮原子或CH；
Y代表-(CH2)n1-，其中n1为1-2；
R1和R2中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基基团或氰基基团；
R3代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C1-C6烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；
R4和R5代表氢原子或C1-C6烷基基团；
R7代表氢原子、C1-C6烷基基团、甲酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基或取代的氨基甲酰基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述杂环化合物是：
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂-1-基)-1，3，5-三嗪；
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；以及
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪。
12.含有权利要求10或11所述化合物作为有效成分的抗肿瘤剂。
CN2006800078885A 2005-03-11 2006-03-13 含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂 Expired - Fee Related CN101137382B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005069255 2005-03-11
JP069255/2005 2005-03-11
PCT/JP2006/304937 WO2006095906A1 (ja) 2005-03-11 2006-03-13 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101137382A true CN101137382A (zh) 2008-03-05
CN101137382B CN101137382B (zh) 2012-11-21

Family

ID=36953490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800078885A Expired - Fee Related CN101137382B (zh) 2005-03-11 2006-03-13 含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7750001B2 (zh)
EP (1) EP1864665B1 (zh)
JP (1) JP5089377B2 (zh)
KR (1) KR101296884B1 (zh)
CN (1) CN101137382B (zh)
AU (1) AU2006221285B2 (zh)
BR (1) BRPI0608291A2 (zh)
CA (1) CA2599879C (zh)
CY (1) CY1112886T1 (zh)
DK (1) DK1864665T3 (zh)
ES (1) ES2395196T3 (zh)
HK (1) HK1118016A1 (zh)
PL (1) PL1864665T3 (zh)
PT (1) PT1864665E (zh)
RU (1) RU2443441C2 (zh)
SI (1) SI1864665T1 (zh)
TW (1) TWI381841B (zh)
WO (1) WO2006095906A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102209714A (zh) * 2008-11-10 2011-10-05 巴塞尔大学 三嗪、嘧啶和吡啶类似物和它们作为治疗剂和诊断探针的应用
CN102317282A (zh) * 2009-02-12 2012-01-11 安斯泰来制药有限公司 杂环衍生物
CN102429911A (zh) * 2011-12-08 2012-05-02 天津医科大学 Zstk474在制备治疗自身免性疾病药物方面的应用
CN102448958A (zh) * 2009-03-27 2012-05-09 帕斯维医疗公司 嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途
CN103002899A (zh) * 2010-04-30 2013-03-27 巴塞尔大学 作为pi3k抑制剂用于治疗抗增殖障碍的哌嗪子基三嗪化合物
CN105130960A (zh) * 2015-07-31 2015-12-09 沈阳药科大学 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用
CN107428730A (zh) * 2014-11-20 2017-12-01 科学与工业研究会 作为抗癌试剂的新型1,3,5‑三嗪基pi3k抑制剂及其制备方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007128672A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Ciba Holding Inc. Substituted hexahydro-1,4-diazepin-5-ones and compositions stabilized therewith
US20090270390A1 (en) * 2006-09-14 2009-10-29 Astrazeneca Pyrimidine derivatives
WO2008032060A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
JP2010503648A (ja) * 2006-09-14 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療のためのｐｉ３ｋ及びｍｔｏｒ阻害剤としての２−ベンゾイミダゾリル−６−モルホリノ−４−（アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はアゼピン）ピリミジン誘導体
WO2008032072A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 2-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
PT2409975E (pt) * 2007-11-22 2015-07-27 Zenyaku Kogyo Kk Dispersões sólidas compreendendo um corpo amorfo composto por um composto antitumoral heterocíclico
JP2011515462A (ja) * 2008-03-27 2011-05-19 アウククランド ウニセルビセス リミテッド 置換されたピリミジン、及びトリアジン、並びに癌療法におけるこれらの使用
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
EP2451802A1 (en) 2009-07-07 2012-05-16 Pathway Therapeutics, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
JP5765342B2 (ja) * 2010-08-10 2015-08-19 アステラス製薬株式会社 へテロ環化合物
WO2012135160A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Pathway Therapeutics Inc. (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
RU2509770C2 (ru) * 2012-06-22 2014-03-20 Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных
WO2015047124A1 (ru) * 2013-09-26 2015-04-02 Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных
MA40933A (fr) * 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
RU2637643C1 (ru) * 2016-09-05 2017-12-05 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии" (НИИФКИ) Иммунодепрессант
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018131659A1 (ja) * 2017-01-11 2018-07-19 国立研究開発法人国立がん研究センター 免疫療法剤
MX2019013862A (es) 2017-05-23 2020-01-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
CA3072476A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Mei Pharma, Inc. Combination therapy

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
WO1993017009A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69408750T2 (de) * 1993-08-26 1998-07-23 Ono Pharmaceutical Co 4-Aminopyrimidin Derivate
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
TW312694B (zh) 1994-09-26 1997-08-11 Daiichi Seiyaku Co
JPH0948776A (ja) 1994-09-26 1997-02-18 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリミジニルピラゾール誘導体
EP1020462B1 (en) * 1997-07-24 2004-02-11 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
JP4709388B2 (ja) * 1999-01-25 2011-06-22 全薬工業株式会社 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
EP1289472A4 (en) * 2000-05-30 2004-09-08 Advanced Res & Tech Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR IDENTIFYING MODULATORS OF PTEN FUNCTION AND PI-3 KINASE MECHANISMS
DE60205338T2 (de) 2001-01-30 2006-06-01 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindungen und mittel, die die hirnfunktion verbessern und als wirkstoff diese verbindungen enthalten
DE60217322T2 (de) * 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält
AU2003272972A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Kowa Co., Ltd. Method of treatment for cancer
JP4493503B2 (ja) * 2002-10-25 2010-06-30 全薬工業株式会社 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
JP2006510661A (ja) * 2002-12-06 2006-03-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｐｉ３ｋの阻害剤としてのベンズオキサジン−３−オン類及びその誘導体
DK1741714T3 (da) * 2004-03-31 2013-04-15 Zenyaku Kogyo Kk Heterocyklisk forbindelse og middel mod ondartet turmor, der indeholder denne som aktiv ingrediens
US20070244110A1 (en) 2006-04-14 2007-10-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102209714A (zh) * 2008-11-10 2011-10-05 巴塞尔大学 三嗪、嘧啶和吡啶类似物和它们作为治疗剂和诊断探针的应用
CN102209714B (zh) * 2008-11-10 2015-03-25 巴塞尔大学 三嗪、嘧啶和吡啶类似物和它们作为治疗剂和诊断探针的应用
CN102317282A (zh) * 2009-02-12 2012-01-11 安斯泰来制药有限公司 杂环衍生物
CN102448958A (zh) * 2009-03-27 2012-05-09 帕斯维医疗公司 嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途
US9108980B2 (en) 2009-03-27 2015-08-18 Vetdc, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
CN102448958B (zh) * 2009-03-27 2015-10-21 维特Dc公司 嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途
CN103002899A (zh) * 2010-04-30 2013-03-27 巴塞尔大学 作为pi3k抑制剂用于治疗抗增殖障碍的哌嗪子基三嗪化合物
CN102429911A (zh) * 2011-12-08 2012-05-02 天津医科大学 Zstk474在制备治疗自身免性疾病药物方面的应用
CN107428730A (zh) * 2014-11-20 2017-12-01 科学与工业研究会 作为抗癌试剂的新型1,3,5‑三嗪基pi3k抑制剂及其制备方法
CN107428730B (zh) * 2014-11-20 2020-10-16 科学与工业研究会 作为抗癌试剂的1,3,5-三嗪基pi3k抑制剂及其制备方法
CN105130960A (zh) * 2015-07-31 2015-12-09 沈阳药科大学 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用
CN105130960B (zh) * 2015-07-31 2018-07-06 沈阳药科大学 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR101296884B1 (ko) 2013-08-14
US20100267700A1 (en) 2010-10-21
CA2599879C (en) 2013-07-02
US20080113987A1 (en) 2008-05-15
US8338414B2 (en) 2012-12-25
KR20070113285A (ko) 2007-11-28
BRPI0608291A2 (pt) 2009-12-22
TW200642689A (en) 2006-12-16
CY1112886T1 (el) 2016-04-13
EP1864665A1 (en) 2007-12-12
ES2395196T3 (es) 2013-02-11
PL1864665T3 (pl) 2012-10-31
JP5089377B2 (ja) 2012-12-05
JPWO2006095906A1 (ja) 2008-08-21
HK1118016A1 (en) 2009-01-30
EP1864665B1 (en) 2012-05-16
WO2006095906A1 (ja) 2006-09-14
AU2006221285A1 (en) 2006-09-14
CA2599879A1 (en) 2006-09-14
RU2443441C2 (ru) 2012-02-27
RU2007137651A (ru) 2009-04-20
SI1864665T1 (sl) 2012-09-28
TWI381841B (zh) 2013-01-11
DK1864665T3 (da) 2012-07-23
US7750001B2 (en) 2010-07-06
AU2006221285B2 (en) 2011-03-31
PT1864665E (pt) 2012-06-27
CN101137382B (zh) 2012-11-21
EP1864665A4 (en) 2008-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101137382B (zh) 含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂
TWI361187B (en) Organic compounds
KR102156398B1 (ko) Ａｌｋ 키나아제 억제제
EA017252B1 (ru) Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ
CN101687857A (zh) 嘧啶基哒嗪酮衍生物
CN101239972A (zh) 作为细胞因子抑制剂的杂环n-芳基甲酰胺
CN106220623A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
CN103087066A (zh) 卤代芳基取代的氨基嘌呤、其组合物及其治疗方法
EA020730B1 (ru) Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы
CA2767064C (fr) Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
KR20140027160A (ko) 치환된 디아미노카르복스아미드 및 디아미노카르보니트릴 피리미딘, 그의 조성물, 및 그를 사용하는 치료 방법
JP2020023554A (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
CA2985859A1 (en) Tbk/ikk.epsilon. inhibitor compounds and uses thereof
EA029017B1 (ru) ДВОЙНЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3-КИНАЗ δ И γ
CN101142215A (zh) 卤代芳基取代的氨基嘌呤、其组合物及其治疗方法
WO2018197997A1 (en) Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
CN101056632B (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
EP3615027A1 (en) Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
EP3676256B1 (en) Novel barbituric acid derivatives, their preparation and use thereof as leukocyte transmigration inhibitors and for treating inflammatory diseases, autoimmune diseases and cancer
CN103619835B (zh) 新型嘧啶衍生物
CN101296924A (zh) 作为p38激酶抑制剂的吡唑异喹啉脲衍生物
CN103910714A (zh) 氟代环丁烷基咪唑类化合物
FR2969608A1 (fr) Nouveaux derives de (5-halo-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
FR2969609A1 (fr) Nouveaux derives de 6-oxo-dihydro-pyrimidine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
FR2969607A1 (fr) Nouveaux derives de thiopyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1118016

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1118016

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121121

Termination date: 20180313