CN101056632B - 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍，特别是与Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKC、Raf、ROCK-II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkB和TrkC激酶异常激活有关的疾病或障碍的方法。

Description

用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

相关申请的交叉参考

本申请要求2004年11月9日提交的美国临时专利申请60/626,785和2005年8月19日提交的美国临时专利申请60/709,648的优先权。这些在先申请中公开的所有内容引入本文作为参考并用于所有目的。

发明背景

发明领域

本发明提供一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍，特别是与Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC激酶异常激活有关的疾病或障碍的方法。

背景

蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种各样的细胞过程和保持对细胞功能的控制中起重要的作用。这些激酶的部分非限定性例子包括：受体酪氨酸激酶如得自血小板的生长因子受体激酶(PDGF-R)；神经生长因子受体Trk-A、Trk-B和Trk-C；和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非-受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、BTK、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶如Aurora、c-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)和SAPK2α和SAPK2β。已经在许多疾病中观察到了异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及由不合适的免疫和神经系统激活所导致的疾病。

本发明的新化合物可以抑制一种或多种蛋白激酶活性，因此预期可用于治疗激酶相性关疾病。

发明概述

一方面，本发明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体及异构体混合物和这些化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：

其中：

U、V和W独立地选自CR₅和N；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

Q选自NR₅和CR₅；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

L₁选自-NR₅C(O)-、-NR₅C(O)NR₅-、-C(O)NR₅-和-NR₅-；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

L₂选自键、-O-、-NR₅C(O)-、-NR₅C(O)NR₅-、-C(O)NR₅-和-NR₅-；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

n选自0和1；

m选自0、1、2、3和4；

R₁选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；其中R₁的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基-C_0-4烷基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基的一至三个基团取代；其中任何烷基基团的亚甲基可任选被氧替换；

其中R₁的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基任选被独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基和羟基取代的C_1-6烷基的一至三个基团取代；

R₂选自卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基-C_0-4烷基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基；其中R₂的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基和卤素取代的C_1-6烷氧基的一至三个基团取代；

R₃选自氢和C_1-6烷基；且

R₄选自氢、-XR₆、-XNR₅XR₆、-XOXR₆和-XNR₅XNR₅R₆；其中各X独立地选自键、C_1-4亚烷基和C_2-4亚链烯基其中X的任何亚烷基或亚链烯基可任选地用羟基取代；R₅选自氢和C_1-6烷基；R₆选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；其中R₆的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地用1至3个独立地选自C_1-6烷基、羟基、氰基、-NR₅S(O)_0-2R₅、-S(O)_0-2NR₅R₅、-NR₅S(O)_0-2NR₅R₅、-C(O)NR₅XNR₅R₅、-C(O)NR₅XOR₅、-C(O)NR₅R₅、-C(O)NR₅XR₇和-XC(O)OR₅的基团取代；其中各X独立地选自键、C_1-4亚烷基和C_2-4亚链烯基其中X的任何亚烷基或亚链烯基可任选地用羟基取代；其中各R₅独立地选自氢和C_1-6烷基；且R₇选自C_5-10杂芳基-C_0-4烷基和C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基；其中R₇的任何杂芳基或杂环烷基任选地用选自C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基和-C(O)OR₅的基团取代。

在第二方面，本发明提供包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一的异构体及异构体混合物；或其可药用盐，和一种或多种合适的赋形剂混合的药物组合物。

在第三方面，本发明提供治疗动物疾病的方法，其中抑制激酶活性，特别是抑制Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和/或TrkC(NTRK3)活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，该方法包括给予动物治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一的异构体及异构体混合物或其可药用盐。

在第四方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中在所述疾病中，激酶活性，特别是Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和/或TrkC(NTRK3)活性对该疾病的病理和/或症状起作用。

在第五方面，本发明提供制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体及异构体混合物和可药用盐的方法。

发明详述

定义

作为基团或其它基团，例如卤素取代的烷基和烷氧基的结构元素的“烷基”可以是直链或支链的。C_1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。

“芳基”是指含有6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳香环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指由芳基衍生的二价基团。

“杂芳基”如上述芳基所定义，并且其中有一个或多个环原子为杂原子。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。

“环烷基”是指含有指定环原子数的饱和或部分饱和的单环、稠合的双环或桥接的多环。例如，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的C_3-10环烷基。

“杂环烷基”是指本申请中所定义的环烷基，条件是所述的一个或多个环碳由选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-的部分所代替，其中R为氢、C_1-4烷基或氮保护基。例如，本申请中用于描述本发明化合物的包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等的C_3-8杂环烷基。

“卤素”优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。

“BCR-Abl突变型”是指野生型的序列中的一个或多个氨基酸发生改变。到目前为止已报道了22多种突变型，最常见的为G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。

″NTKR1″是对应于TrkA蛋白质的基因名称；″NTKR2″是对应于TrkB蛋白质的基因名称；″NTKR3″是对应于TrkC蛋白质的基因名称。

“治疗”是指减轻或缓和疾病和/或其并发症的方法。

优选实施方案的说明

本发明提供治疗与激酶有关的疾病，特别是与Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC(NTRK3)激酶有关的疾病的化合物、组合物和方法。例如，与BCR-Abl有关的白血病和其它增殖性障碍可通过抑制野生型和突变型BCR-Abl进行治疗。

在一个实施方案中，涉及式I的化合物：

W是CH；

L₁选自-NR₅C(O)-、-C(O)NR₅-和C_5-10杂芳基；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

L₂选自键、-O-、-NR₅C(O)-、-NR₅C(O)NR₅-，-C(O)NR₅-和-NR₅-；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

n选自0和1；

m选自0、1、2和3；

R₁选自C_6-10芳基和C_5-10杂芳基；其中任何芳基或杂芳基任选被独立地选自卤素、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基的一至三个基团取代；其中任何烷基基团的亚甲基可任选被氧替换；

其中R₁的任何杂芳基或杂环烷基取代基任选被独立地选自C_1-6烷基和羟基取代的C_1-6烷基的一至三个基团取代；

R₂选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基和任选地被1至3个C_1-6烷基基团取代的C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基；

R₃选自氢和C_1-6烷基；且

R₄选自氢、-XR₆、-XNR₅XR₆、-XOXR₆和-XNR₅XNR₅R₆；其中各X独立地选自键和C_1-4亚烷基；其中X的任何亚烷基可任选地用羟基取代；R₆选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；其中R₆的任何杂芳基、杂环烷基或环烷基可任选地用1至3个独立地选自羟基、C_1-6烷基、氰基、-C(O)NR₅R₅、-C(O)NR₅XNR₅R₅、-XNR₅XNR₅R₅、-C(O)R₇、-C(O)NR₅XOR₅、-S(O)_0-2NR₅R₅、-C(O)NR₅XR₇和-XC(O)OR₅的基团取代；其中各X独立地选自键和C_1-4亚烷基；其中X的任何亚烷基可任选地用羟基取代；其中各R₅独立地选自氢和C_1-6烷基；且R₇是任选地用选自用二甲基氨基、嘧啶基、吡嗪基、二乙基氨基-乙基、氨基和甲基取代的C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基。

在另一个实施方案中，L₁选自-NHC(O)-、-C(O)NH-和[1，2，4]噁二唑；L₂选自键、-O-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)NH-和-NH-；n选自0和1；且m选自0、1和2。

在另一个实施方案中，R₁选自苯基、吲哚基和吡唑基；其中任何苯基、吲哚基或吡唑基任选地被一至三个独立地选自卤素、甲基、三氟甲基、叔丁基、吗啉代、哌嗪基、哌嗪基-氧、哌嗪基-甲基、哌啶基、哌啶基-氧和咪唑基的基团取代；其中R₁的任何杂芳基或杂环烷基取代基可任选地被1至3个独立地选自甲基、乙基、羟基和羟基-乙基的基团取代。

在另一个实施方案中，R₂选自甲基、甲氧基、三氟甲基和任选被甲基取代的咪唑基。

在另一个实施方案中，R₄选自氢、-XR₆、-XNR₅XR₆、-XOXR₆和-XNR₅XNR₅R₆；其中各X独立地选自键和C_1-4亚烷基；其中X的任何亚烷基可任选地用羟基取代；R₆为吡咯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯基、噻唑基、吡啶基和环戊基；其中各R₆可任选地被1至3个独立地选自甲基、乙基、羟基、氰基、-C(O)NR₅R₅、-C(O)NR₅XNR₅R₅、-XNR₅XNR₅R₅、-C(O)R₇、-C(O)NR₅XOR₅、-S(O)_0-2NR₅R₅、-C(O)NR₅XR₇和-XC(O)OR₅的基团取代；其中各X独立地选自键和C_1-4亚烷基；其中X的任何亚烷基可任选地用羟基取代；其中各R₅独立地选自氢、甲基和乙基；且R₇选自哌嗪基、吡咯烷基和吗啉代；其中各R₇任选地被选自二甲基氨基、嘧啶基、吡嗪基、二乙基氨基-乙基、氨基和甲基的基团取代。

本发明优选的化合物详述在下面的实例和表1中。

更优选的化合物选自：3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；6-(3-氨基-苯基氨基)-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-{2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-基}-丙酸；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；N-[3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；3-(2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-基)-丙酸；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[2-氧代-3-(1H-[吡咯-2-基亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-{2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-基}-丙酸；5-{6-[3-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-脲基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-苯甲酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；3-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；3-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；3-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-酰胺；3-[3，5-二甲基-4-(2-[吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；5-[6-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；5-[7-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[7-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-(3-氨基-苯基氨基)-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-[5-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[5-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[5-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[5-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[6-氧代-5-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-吗啉-4-基-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(3-呋喃-3-基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(1H-吲哚-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；4-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[(4-甲基氨磺酰-苯基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺；N-[3-(3-{4-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(3-{2-氧代-3-[(4-氨磺酰-苯基)-亚肼基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；3-甲基-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基-(3-甲基氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；N-(3-{3-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基-(3-甲基氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸乙氧基-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；N-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吡咯-2-基亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；3-甲基-N-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-苯甲酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吡咯-2-基亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基氨基]-苯甲酰胺；4-三氟甲基-1H-吲哚-6-甲酸{3-甲氧基-5-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-酰胺；N-[3-(3-苄基氧亚氨基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基氧]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；和3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-6-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮。

药理和用途

本发明化合物能够调节激酶活性，所以可以用于治疗其中由于激酶的原因而产生的病理和/或症状的疾病或障碍。本文所述的化合物和组合物以及采用的方法所抑制的激酶的实例包括但不限于Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC(NTRK3)激酶。

Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与细胞周期的调节、细胞对基因毒应激的应答和在细胞环境中通过整联蛋白信号转导传递信息。总的来说，Abl蛋白质似乎是作为细胞组件起复合的作用，其整合来自各种胞外和胞内的信号并影响细胞周期和细胞凋亡的结果。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物如嵌合融合(癌基因蛋白)BCR-Abl(具有失调的酪氨酸激酶活性)或v-Abl。BCR-Abl是95％慢性骨髓性白血病(CML)和10％急性淋巴细胞白血病的致病关键。STI-571(Gleevec)是致癌性BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂并用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)。然而，CML发病危险期的一些患者由于BCR-Abl激酶的突变而对STI-571耐受。目前已报道了超过22种突变，最常见的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。

本发明化合物抑制abl激酶，特别是v-abl激酶。本发明化合物也抑制野生型BCR-Abl激酶和突变的BCR-Abl激酶并因此适于治疗Bcr-abl-阳性癌症和肿瘤疾病，如白血病(特别是慢性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病，尤其是发现它们是以细胞凋亡为作用机制的)，并且还显示出对白血病干细胞亚组的影响，而且也可能用于取出所述细胞(例如，骨髓取出)后体外纯化这些细胞并在清除癌细胞后再将细胞植入(例如，再植入纯化的骨髓细胞)。

PDGF(得自血小板的生长因子)是非常常见的生长因子，它在正常生长和病理性细胞增殖中都起到重要作用，如在癌症和血管平滑肌细胞疾病，例如，在动脉粥样硬化和血栓症中所见到的那样。本发明化合物可抑制PDGF受体(PDGFR)活性并因此适用于治疗肿瘤性疾病，如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤和结肠、乳腺和卵巢肿瘤。

本发明化合物不仅可用作肿瘤抑制剂(例如在小细胞肺癌中)，而且可用作治疗非恶性增殖性障碍，如动脉粥样硬化、血栓症、牛皮癣、硬皮病和纤维化，以及保护干细胞(例如对抗化疗药如5-氟尿嘧啶的血液毒性作用)和治疗哮喘的药物。本发明化合物尤其可用于治疗对抑制PDGF受体激酶有反应的疾病。

本发明化合物显示可有效地用于治疗因移植，例如同种移植导致的疾病，特别是组织排斥反应，例如闭塞性细支气管炎(OB)，即同种肺移植物的慢性排斥反应。与没有患OB的患者相比，那些患有OB的患者经常显示支气管肺泡灌洗液中PDGF浓度升高。

本发明化合物对与血管平滑肌细胞迁移和增殖有关的疾病(其中PDGF和PDGF-R也经常起作用)如再狭窄和动脉粥样硬化也有效。这些作用及其对体内和体外血管平滑肌细胞增殖和迁移作用的结果可通过施用本发明化合物来证明，并且也可以通过研究其对体内机械性损伤后血管内膜增厚的作用来证明。

神经营养受体的trk家族(trkA或“NTRK1”、trkB或“NTRK2”、trkC或“NTKR3”)可控制肿瘤细胞的生长和存活，以及分化、迁移和转移。

NTRK2(TrkB)蛋白可以在下列细胞中表达：在小肠和结肠的神经内分泌型细胞中、在胰腺的α细胞中、在淋巴结和脾脏的单核细胞和巨噬细胞中以及表皮颗粒层中。TrkB蛋白的表达与Wilms肿瘤和成神经细胞瘤的不良发展有关。而且，TkrB可以在癌性前列腺细胞中表达，但在正常细胞中不会表达。

NTRK3(TrkC)及其关系密切的家族成员NTRK1(TrkA)和NTRK2(TrkB)与癌症的发生和发展有关，这可能是通过上调受体、它们的配体(神经生长因子，脑源性神经营养因子，神经营养素)或两者(Rubin andSegal，2003，Nakagawara，2001)来实现。在胰和前列腺瘤，wilm氏肿瘤和神经母细胞瘤中均发现了NTRK2和/或其配体BDNF的高表达。除此之外，高表达NTRK3是黑色素瘤特别是在其脑转移时的标志。很多情况下，高表达Trk伴随着强烈的肿瘤行为，较差的预后和转移。

NTRK2是失巢凋亡一个有效的抑制剂，失巢凋亡定义为由于细胞与其基质失去粘附能力而引发的凋亡。通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路，NTRK2能提高未转化上皮细胞在三维培养条件下的存活率，并能诱导这些细胞在无免疫应答小鼠中的肿瘤形成和转移。

在多种癌症类型中，NTRK2和NTRK3两个都被发现参与了基因异常，即点突变和染色体重排。通过激酶组学方法鉴定酪氨酸激酶的点突变时，在细胞系和取自结肠直肠癌患者的原代细胞中均发现NTRK2和NTRK3的突变(Manning等人，2002，Bardelli等人，2003)。尽管在文中没有进一步验证各种突变，Trk家族成员参与调节肿瘤转移提示该现象与结肠直肠癌有功能上的联系。

除此之外，在多种不同类型的肿瘤中发现NTRK1和NTRK2两个都参与了染色体易位。NTRK1和一系列不同的融合配偶体参与基因重排是一类乳头甲状腺癌(PTC)的标志(Tallini，2002)。此外，分泌型乳腺癌、胎儿纤维肉瘤和先天中胚层肾瘤和染色体重排t(12；15)有关，染色体重排的结果是产生了ETV6-NTRK3融合基因，该融合基因具有组成型激酶活性，并能转化多种细胞系包括成纤维细胞、造血细胞和乳房上皮细胞(Euhus等人，2002，Tognon等人，2002，Knezevich等人，1998b，Knezevich等人，1998a)。

trk受体下游信号通路涉及通过Shc激活的MAPK级联、激活的Ras、ERK-1和ERK-2基因、以及PLC-gammal转导通路(Sugimoto等人，2001)。

Tec族激酶、Bmx、非受体类蛋白酪氨酸激酶控制哺乳动物上皮癌细胞的增殖。

血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)的活性与受干扰的离子通道活性有关，特别是钠离子通道和/或钾离子通道，本发明的化合物可用于治疗高血压。

据认为某些异常增殖病症与raf表达有关，所以认为应该对raf表达的抑制有响应。Raf蛋白的异常的高水平表达也与转化及异常的细胞增殖有关。这些异常增殖病症也被认为会对raf表达的抑制有响应。例如，据认为所有肺癌细胞系中的60％表现出异常高水平的c-raf mRNA和蛋白，因此相信c-raf蛋白的表达在异常细胞增殖中起到一定的作用。异常增殖病症的另外的实例为过度增殖性障碍，例如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管生成、银屑病；动脉粥样硬化和血管中平滑肌细胞增殖，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。Raf参与其中的细胞信号通路也与以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎症障碍有关，例如，如组织移植排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。

人类核糖体S6蛋白激酶家族由至少8位成员(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSKI、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)组成。核糖体蛋白S6蛋白激酶具有许多重要的功能，其中一个重要的作用就是在蛋白生物合成过程中调节mRNA转译(Eu r.J.Biochem 2000年11月；267(21)：6321-30，ExpCell Res.Nov.25，1999；253(1):100-9，Mol Cell Endocrinol.1999年5月25日；151(1-2):65-77)。S6核糖体蛋白通过p70S6的磷酸化作用也参与了细胞游动性(Immunol.Cell Biol.2000年8月；78(4):447-51)和细胞生长(Prog.Nucleic acid Res.Mol.Biol.，2000；65:101-27)的调节，因此，它在肿瘤转移、免疫应答和组织修复以及其它疾病中是重要的。

Flt3为III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。Flt3(fms-样酪氨酸激酶)也称作FLk-2(胎儿肝激酶2)。已记载在成年人和儿童白血病中Flt3基因的表达异常，包括急性髓性白血病(AML)、具有三系脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。已经在约35％的患有急性粒细胞白血病(AML)的患者中观察到Flt3受体活化突变，并与不良预后相关。最常见的突变包括近膜结构域内的框内复制，还有5-10％的患者在835位天冬酰胺上具有点突变。这些突变均与FIt3的酪氨酸激酶活性的组成型活化相关，且在没有配体存在下产生增殖和存活力信号。已经显示，表达突变型受体的患者的治愈机会减少。因此，存在过度活化的(突变的)Flt3激酶活性在人白血病和骨髓增生异常综合征中作用的累积证据。

本发明化合物还可抑制涉及干细胞因子(SCF，也称作c-kit配体或青灰因子)的细胞过程，如抑制SCF受体(kit)自磷酸化和SCF-刺激的MAPK激酶(促细胞分裂剂-激活的蛋白激酶)活化。MO7e细胞是人幼巨核细胞性白血病细胞系，它依赖SCF来增殖。本发明化合物可抑制SCF受体的自磷酸化。

Aurora-2是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它和人类癌症有关，例如结肠癌，乳腺癌和其他实体瘤。人们认为该激酶参与了调节细胞周期的蛋白磷酸化。具体地，Aurora-2在有丝分裂时在控制染色体正确分离过程中发挥了重要作用。细胞周期的错误调节会导致细胞增殖和其他异常。在人类结肠癌组织中，已经发现aurora-2蛋白质过度表达。

丝氨酸/苏氨酸激酶中Aurora家族[Aurora-A(“1”)、B(“2”)和C(“3”)]对细胞增殖必不可少。这些蛋白质负责染色体分离、有丝分裂纺锤体功能和胞质分裂，与肿瘤发生也有关系。在大量肿瘤细胞系中都发现了Aurora家族成员表达水平升高。Aurora激酶在很多人类肿瘤中过度表达，报道认为这和哺乳动物肿瘤的染色体不稳定有关。例如，在结肠直肠癌、胃癌、人膀胱癌和卵巢癌中涉及aurora A激酶的异常活性，且在肾癌、宫颈癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、胰和前列腺瘤细胞系中也都发现了Aurora-A的高表达。Aurora-B也高表达于多种人类肿瘤细胞系中，例如白血病细胞和结肠直肠癌。Aurora-C通常仅表达于生殖细胞，也过度表达于高百分比的原代结肠直肠癌细胞和多种包括宫颈腺癌和乳腺癌细胞肿瘤细胞系。基于Aurora激酶的已知功能，抑制其活性会破坏有丝分裂从而导致细胞周期停滞。所以在体内Aurora抑制剂可减缓肿瘤生长并诱导其消退。

Chk1和Chk2的失活能消除由于DNA损伤诱导的G2/M期停滞，使限制点缺陷的细胞对DNA损伤事件引发的细胞杀伤更为敏感。由于癌细胞比正常细胞对于G2/M限制点的消除更为敏感，因此抑制Chk1、Chk2或者二者均抑制的化合物能够消除G2/M限制点从而能够提高由于DNA损伤事件引发的癌细胞的杀伤。

人们相信，多种疾病状态和病症能通过调整Mammalian Sterile 20-like激酶、“Mst1”和“Mst2”或其组合的活性来介导以治疗或预防以下包括的疾病：骨质疏松症，骨质减少，佩吉特病，血管再狭窄，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，血管发生，动脉粥样硬化，炎症和肿瘤生长。

PKA或cAMP依赖蛋白激酶、PKB或Akt、PKC这些激酶，在负责肿瘤发生的信号转导通路中均发挥了关键作用。能够抑制这些激酶活性的化合物能用于治疗以异常细胞增殖为特征的疾病，例如癌症。

Rho激酶(Rock-II)参与了血管收缩、血小板凝集、支气管平滑肌收缩、血管平滑肌增殖、内皮增殖、应力纤维形成、心脏肥大、Na/H交换输送系统激活、援引激活、高眼压症、勃起障碍、早产、视网膜病变、炎症、免疫疾病、AIDS、受精卵的受精和植入、骨质疏松症、脑功能紊乱、消化道细菌感染等。

Axl是与许多疾病状态如白血病和包括胃癌的其他多种癌症有关的受体酪氨酸激酶。

Bruton酪氨酸激酶(Btk)对于B淋巴细胞发育相当重要。非受体类酪氨酸激酶Btk家族成员包括Btk/Atk、Itk/Emt/Tsk、Bmx/Etk和Tec。Btk家族激酶在各种细胞过程中发挥中枢但是不同的调节作用。他们参与胞间刺激引起的信号转导，导致细胞生长，分化和凋亡。该族激酶的异常活性与免疫缺陷疾病和多种癌症有关。

成纤维细胞生长因子受体3对骨的生长具有反向调节作用并抑制软骨细胞的增殖。在成纤维细胞生长因子受体3中的不同突变造成了致死性发育不良，且一个突变TDII FGFR3具有组成型酪氨酸激酶活性，其激活转录因子Stat1、导致了细胞循环抑制剂的表达、生长停止和异常的骨发育(Su等人，Nature，1997，386,288-292)。FGFR3还经常在多骨髓瘤型癌症中表达。

Lin等((1997)J.Clin.Invest.100，8:2072-2078)和P.Lin(1998)PNAS95，8829-8834，已经表明：在腺病毒感染期间或对乳房肿瘤和黑素瘤异种移植物模型的Tie-2(Tek)细胞外域注射期间，肿瘤生长和血管形成受到抑制，并且肺转移降低。Tie2抑制剂可以在新血管形成不当时使用(即，在糖尿病性视网膜病、慢性炎症、银屑病、卡波西肉瘤、黄斑退变导致的慢性新血管形成、类风湿性关节炎、婴儿血管瘤和癌症中)。

激酶c-Src传输许多受体的致瘤信号。例如，在肿瘤中EGFR或HER2/neu的过度表达导致了c-src的组成活化，c-sre为恶性细胞所特有，在正常细胞中不存在。另一方面，缺乏c-src表达的小鼠呈现骨硬化病的表型，表明在破骨细胞功能中c-src的关键性参与以及在有关障碍中的可能参与。

如上文所述，本发明还提供一种在需要进行治疗的个体中预防或治疗上文所述的任何疾病或病症方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的(参见“施用和药物组合物”，下文)式I化合物或其可药用盐。对于任何上述用途，所需剂量会根据施用方式、被治疗的特定病症和所需的效果来进行调整。

施用和药物组合物

通常，可通过本领域已知的任何常规和适宜的方式、单独或与一种或多种治疗剂一起施用治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量可随着疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的药效和其它因素而改变。通常，以每日每公斤体重大约0.03-2.5mg的剂量系统给药可获得满意的结果。大的哺乳动物，例如人的每日推荐剂量在大约0.5mg-100mg的范围内，通常以例如每日最多4次的分剂量施用或以缓释剂型施用。适宜的口服施用单位剂型包含大约1-50mg活性组分。

本发明化合物可以通过任何常规施用途径以药物组合物的形式施用，特别是肠道施用，例如，以片剂或胶囊剂的形式口服施用，或非肠道施用，例如，以可注射的溶液或悬浮液的形式施用，局部施用，例如，以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式施用，或以鼻腔施用制剂或栓剂的形式施用。含有游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方法，通过混合、制粒或包衣方法制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，它含有活性组分和a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂来说还可以含有c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可以含有d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是等渗水溶液或悬浮液，并且栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。适宜的透皮用制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮吸收装置是一种含有背衬膜、含有所述化合物并任选地含有载体和使所述化合物在较长的一段时间内以受控和预定速度释放到宿主皮肤的控速屏障的贮药库、以及确保所述透皮吸收装置牢固地与皮肤接触的部件的绷带形式。也可以使用基质透皮制剂。合适的局部用，例如皮肤和眼睛用制剂优选为本领域公知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶剂。所述制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

本发明化合物可以与一种或多种治疗剂一起以治疗有效量进行施用(药物组合产品)。例如，可以与其它免疫调节或抗炎物质产生协同作用。例如当与下列物质组合使用时：环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、吗替麦考酚酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制剂抗体，特别是白细胞受体的单克隆抗体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体，或其它免疫调节化合物，如CTLA41g。当本发明化合物与其它治疗剂一同施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据一起使用的药物类型、所使用的特定药物、被治疗的病症等情况来进行调整。

本发明也提供了一种药物组合产品，例如药盒，其包含a)游离形式或可药用盐形式的第一种活性剂，它是本文所公开的本发明化合物，和b)至少一种共用的活性剂。该药盒可包含用于施用的使用说明。

本文使用的术语“共施用”或“联合施用”等意指包括将所选择的治疗剂给予同一患者，并且旨在包括活性剂不以相同途径或相同时间施用的治疗方案。

本文所使用的术语“药物组合产品”是指由一种以上活性组分混合或组合所形成的产品并且包括活性成分的固定组合和不固定组合。术语“固定组合”是指活性组分例如式I化合物和共治疗剂以单一实体或剂型同时给予患者。术语“不固定组合”是指活性组分例如式I化合物和共治疗剂各自作为实体同时、一起或没有具体时间限制地依次给予患者，其中所述施用可在患者身体中提供治疗有效水平的两种化合物。后者也用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或三种以上的活性组分。

制备本发明化合物的方法

本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所描述的反应中，可能有必要保护在终产物中需要的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不必要地参与反应。可按照标准实践使用常规的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有机化学中的保护基”，John Wiley和Sons，1999，第3版。

其中R₄为2-乙烯基-1H-吡咯基衍生物的式I化合物可以通过下列的反应方案I所示的方法进行制备：

反应方案I

其中L₁、L₂、m、n、R₁、R₂和R₃如本发明概述中的式I所定义。吡咯基可进一步根据在本发明概述中R₄的定义被取代-在反应方案I中没有显示。通过将式2的化合物与式3的化合物在存在适宜的碱(例如哌啶或类似物)和适宜的溶剂(例如乙醇或类似物)存在的条件下进行反应可制备式I的化合物。该反应在约50至约120℃的温度范围内进行，需约10小时完成反应。

可在下面的实施例中找到式I化合物合成的详细实例。

制备本发明化合物的其它方法

本发明化合物的可药用酸加成盐可通过将游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应制备。

或者，盐形式的本发明化合物可利用起始材料或中间体的盐制备。

游离酸或游离碱形式的本发明化合物可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备，例如酸加成盐形式的本发明化合物可通过用适宜的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理转化为相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可通过用适宜的酸(例如，盐酸等)处理转化为相应的游离酸。

非氧化形式的本发明化合物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中，在0-80℃下，用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理由本发明化合物的N-氧化物制备。

本发明化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法(例如，详情见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985页)制备。例如，适宜的前药可通过将非衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。

本发明化合物的被保护衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。用于产生保护基及其脱除的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“有机化学中的保护基”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。

在本发明化合物的制备过程中，可方便地制备或形成本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可通过在水/有机溶剂混合物中重结晶，利用有机溶剂如二噁英、四氢呋喃或甲醇方便地制备。

本发明化合物单独的立体异构体可通过将化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体并回收光学纯对映异构体来制备。尽管对映异构体的拆分可利用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物来进行，但可解离的复合物(例如，非对映异构体盐晶体)是优选的。非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可以很容易地利用这些差异进行分离。非对映异构体可以通过色谱法分离，或者优选通过建立在溶解度不同基础上的分离/拆分技术进行分离。然后通过任何不会导致消旋化的实用方法回收光学纯的对映异构体和拆分剂。用于通过外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samue1H.Wilen，“对映异构体、外消旋体和拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。

总之，式I化合物可通过下述方法制备，该方法包括：

(a)反应方案I中的那些方法；和

(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；

(c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；

(d)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用N-氧化物；

(e)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；

(f)任选地将异构体混合物拆分为本发明化合物的个别的异构体；

(g)任选地将非衍生化的本发明化合物转化为可药用前药衍生物；和

(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生形式。

当本文中未对起始材料的制备进行具体描述时，则所述化合物是已知的或者可通过本领域已知的类似方法或如下文实施例所述进行制备。

本领域技术人员可以理解上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，并可类似地使用其他公知的方法。

实施例

通过说明本发明式I化合物制备的下列实施例来进一步举例说明本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。

实施例1

3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺

(4-氟-3-硝基-苯基)-(3-硝基-苯基)-胺(1)的合成

将3-硝基苯基硼酸(4.2g，25mmol)、干燥的分子筛(5g)、醋酸铜(1.95g，12.5mmol)和干燥的二氯甲烷(150mL)装入一圆底烧瓶中。加入三乙胺(8.7mL，62.5mmol)后加入4-氟-3-硝基苯胺(2.27g，12.5mmol)。将获得的混合物在室温搅拌3天。将混合物用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，然后用柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:3)纯化得到所需的产物：¹HNMR(400MHz，DMSO)δ9.12(s，1H)，7.82(m，1H)，7.79-7.37(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.56-7.49(m，4H)；LC-MS:278.3(MH⁺)。

2-[2-硝基-4-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-丙二酸二甲酯(2)的合成

向60％NaH混于矿物油(300mg，7.41mmol)再混悬于DMSO(2.5ml)的混悬液中加入丙二酸二甲酯(851μL，7.41mmol)。将混合物加热至60℃10分钟然后在加入(4-氟-3-硝基-苯基)-(3-硝基-苯基)-胺(686mg，2.47mmol)之前冷却至环境温度。将所得的混合物加热至60℃3小时，并用饱和NH₄Cl水溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取混合物，盐水洗涤，MgSO₄干燥，并浓缩。将粗产物用柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，梯度)纯化后得到所需的产物：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.94(s，1H)，7.88(d，1H)，7.70(d，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)；7.32-7.28(m，1H)，5.27(s，1H)，3.83(s，6H)；LC-MS:390.3(MH⁺)。

2-硝基-4-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(3)的合成

向在醋酸(2.5mL)中的2-[2-硝基-4-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-丙二酸二甲酯(800mg，2.05mmol)的混悬液中加入6N HCl(2.6mL，15.6mmol)。将混合物加热至110℃过夜(大约15小时)。将所有溶剂蒸发至干。粗产物不经进一步的纯化而用于下一步反应：LC-MS：318.3(MH⁺)，340.3(MNa⁺)。

6-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4)的合成

向溶于醋酸(5mL)的2-硝基-4-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(317mg，1mmol)溶液中加入10％Pd/C(48mg)。将混合物置于Parr摇床(60psi)过夜。过滤掉催化剂，将溶剂蒸发至干。粗产物用柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝9:1)纯化后得到所需产物：¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ.6.90(s，1H)，6.92(t，1H)，6.65-6.60(m，2H)，6.45(s，1H)，6.4(d，1H)；6.23(d，1H)，3.37(s，2H)；LC-MS:240.4(MH⁺)。

3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(5)的合成

向溶于DMF(1.5mL)中的6-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(36mg，0.15mmol)和3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸(53mg，0.195mmol)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(78μL，0.45mmol)，随后加入HATU(63mg，0.165mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用10％Na₂S₂O₃水溶液和盐水洗涤。分离有机层，用MgSO₄干燥，浓缩。粗产物不经进一步纯化用于下一步反应：LC-MS：492.1(MH⁺)。3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(6)的合成

向在EtOH(5mL)中的3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(100mg粗品，0.2mmol)混悬液中加入吡咯-2-甲醛(23mg，0.24mmol)和哌啶(40μL，0.4mmol)。将混合物加热至80℃2小时。蒸发所有溶剂至干。粗产物用制备型LC/MS纯化后得到所需产物(以TFA盐形式存在)：¹H NMR(400MHz，DMSO)δ.10.78(s，1H)，10.52(s，1H)，9.58(s，1H)，8.57(s，1H)，8.43(s，3H)；8.16(s，1H)，7.69(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，6.89-6.85(m，1H)，6.77(dd，1H)，6.73-6.70(m，1H)，6.67(d，1H)，6.32-6.29(m，1H)，2.35(s，3H)；LC-MS:569.3(MH⁺)。

实施例2

N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺

向溶解于2:1比例的CH₂Cl₂-1，4-二氧杂环己烷混合物(30ml)的6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.15g，1.0mmol)的溶液中加入三乙胺(0.30g，3.0mmol)和苯甲酰氯(0.14g，1.0mmol)。在室温搅拌2小时，然后加入饱和NH₄Cl水溶液。收集沉淀，用水洗涤后得到N-[2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺粗产物。将2滴哌啶加入溶于乙醇(2mL)的该苯甲酰胺(20mg，0.079mmol)和1H-吡咯-2-甲醛(7.6mg，0.079mmol)的溶液。80℃搅拌4小时然后冷却至室温。真空过滤收集沉淀，用少量冷乙醇洗涤，通过HPLC(C₁₈柱，用含0.05％TFA的CH₃CN-H₂O洗脱)纯化得到橙色固体的所需化合物：¹H NMR(DMSo-d₆)δ6.34(s，1H)，6.80(s，1H)，7.33(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(t，2H，J＝7.8Hz)，7.57(s，1H)，7.59(s，1H)，7.61(s，1H)，7.64(s，1H)，7.96(d，2H，J＝7.8Hz)，10.29(s，1H)，10.94(s，1H)，13.23(s，1H)；LC-MS：330.1(MH⁺)。

实施例3

5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯 -3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺

向溶于8mL乙醇的N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯甲酰胺(80mg，0.32mmol)和5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(53mg，0.32mmol)溶液中加入4滴哌啶。在80℃搅拌20小时然后冷却至室温。真空过滤收集沉淀，用少量冷的乙醇洗涤，得到5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸粗产物。然后将该甲酸(20mg，0.050mmol)溶解于1ml的DMF。往该反应中还加入N，N-二乙基乙二胺(17mg，0.15mmol)、N，N-二异丙基乙胺(19mg，0.15mmol)和HATU(23mg，0.061mmol)。搅拌2小时并浓缩。通过HPLC纯化后得到所需的化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.24(t，6H，J＝7.2Hz)，2.43(s，3H)，2.47(s，3H)，3.20-3.24(m，6H)，3.57(q，2H，J＝5.4Hz)，7.38(d，1H，J＝6.6Hz)，7.53(t，2H，J＝7.2Hz)，7.56(s，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.73-7.77(m，2H)，7.96(d，2H，J＝7.8Hz)，9.32(s，1H)，10.27(s，1H)，10.97(s，1H)，13.60(s，1H)；LC-MS:500.2(MH⁺)。

实施例4

3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-基亚甲基-)-2，3-二氢-1H- 吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺

1-(3-硝基-苯基)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-脲(7)的合成

向溶于10mlTHF的6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.15g，1.0mmol)和三乙胺(0.30g，3.0mmol)的溶液中加入1-异氰酸基-3-硝基-苯(0.16g，1.0mmol)。在室温搅拌反应1小时，真空过滤收集沉淀，用乙醇洗涤后得到淡黄色固体的所需化合物。LC-MS：313.1(MH⁺)。

1-(3-氨基-苯基)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-脲(8)的合成

将1-(3-硝基-苯基)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-脲(0.23g，0.74mmol)溶解于DMF-MeOH的混合物中。向该溶液中加入Pd/C(10％，湿，0.10g)。将反应置于氢气球下，并在室温搅拌20小时。去除催化剂，蒸发溶剂得到1-(3-氨基-苯基)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-脲。LC-MS：283.1(MH⁺)。

3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-脲基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(9)的合成

将1-(3-氨基-苯基)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-脲(75mg，0.27mmol)溶解于5ml DMF中。向该溶液加入3-(4-甲基-咪唑-1基)-5-三氟甲基-苯甲酸(73mg，0.27mmol)、N，N-二异丙基乙胺(105mg，0.81mmol)和HATU(0.10g，0.26mmol)。搅拌24小时然后浓缩。HPLC纯化后获得3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-脲基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺。LC-MS：535.2(MH⁺)。

3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(10)的合成

在2滴哌啶存在的情况下，将上述获得的苯甲酰胺(25mg，0.047mmol)和溶于2ml乙醇的1H-吡咯-3-甲酸(48mg，0.29mmol)于80℃反应12小时。浓缩，并通过HPLC纯化得到所需的化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)2.20(s，3H)，6.32(q，1H，J＝2.4Hz)，6.76(s，1H)，6.88(dd，1H，J₁＝9.0Hz，J₂＝2.4Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28-7.31(m，2H)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，1H，J＝9.0Hz)，7.57(s，1H)，7.72(s，1H)，8.05(s，1H)，8.18(s，1H)，8.24(s，1H)，8.41(s，1H)，8.46(s，1H)，8.75(s，1H)，8.77(s，1H)，10.49(s，1H)，10.87(s，1H)，13.21(s，1H)；LC-MS:612.1(MH⁺)。

实施例5

2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基- 苯基)-酰胺

向溶于1ml DMF的2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(0.20g，1.1mmol)溶液中加入N-(3-氨基-苯基)-苯甲酰胺(0.26g，1.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.44g，3.4mmol)和HATU(0.47g，1.24mmol)。将反应搅拌20小时并浓缩。残留物用HPLC(C₁₈柱，用含0.05％TFA的CH₃CN-H₂O洗脱)纯化得到米色固体的2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺。在2滴哌啶存在的情况下，将该酰胺(15mg，0.04mmol)和1H-吡咯-2-甲醛(6.0mg，0.06mmol)在2ml乙醇中在80℃加热20小时。浓缩混合物，在HPLC纯化后得到所需的化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.41(s，1H)，6.93(s，1H)，7.31(t，1H，J＝7.8Hz)，7.44(s，1H)，7.48-7.51(m，3H)，7.54(t，2H，J＝7.2Hz)，7.59(d，1H，J＝6.6Hz)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(s，1H)，7.98(d，2H，J＝7.2Hz)，8.33(s，1H)，10.27(s，1H)，10.31(s，1H)，11.13(s，1H)，13.38(s，1H)；LC-MS:449.1(MH⁺)。

实施例6

6-(3-氨基-苯基氨基)-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

将混悬于1ml乙二醇二甲醚中的6-溴-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(10mg，0.035mmol)、1，3-苯二胺(4.5mg，0.042mmol)、Pd₂(dba)₃(1.6mg，0.0017mmol)、联苯-2-基-二-叔丁基-膦(phosphane)(2.1mg，0.007mmol)和K₃PO₄(37mg，0.17mmol)混悬液在一个密闭容器中在85℃加热20小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和NH₄Cl溶液洗涤，干燥，真空除去溶剂。HPLC(C₁₈柱，用含0.05％TFA的CH₃CN-H₂O洗脱)纯化残留物得到红色固体的所需化合物：¹HNMR(DMSO-d₆)δ5.21(bs，2H)，6.14(d，1H，J＝7.2Hz)，6.27-6.32(m，2H)，6.37-6.40(m，1H)，6.61(s，1H)，6.65(d，1H，J＝8.0Hz)，6.68-6.70(m，1H)，6.90(t，1H，J＝7.2Hz)，7.22-7.26(m，1H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(s，1H)，8.02(s，1H)，10.69(s，1H)，13.14(s，1H)；LC-MS：317.2(MH⁺)。

实施例7

4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺

(3-氟-2-硝基-苯基)-(3-硝基-苯基)-胺(11)的合成

在0℃条件下，向溶于8ml DMF的3-硝基-苯胺(1.82g，0.013mol)溶液加入NaH(60％，分散于矿物油中，0.53g，0.013mol)。在该温度搅拌反应15分钟。然后，缓慢加入溶于2ml DMF的1，3-二氟-2-硝基-苯(0.70g，4.4mmol)溶液。另外搅拌30分钟后，将其倒入饱和NH₄Cl水溶液。形成的沉淀通过真空过滤收集。沉淀用快速柱色谱法(硅胶，通过己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化得到所需的化合物：¹H NMR(CDCl₃)δ6.77(dd，1H，J₁＝10Hz，J₂＝10.6Hz)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.41(m，1H)，7.49-7.59(m，2H)，7.99(dt，1H，J₁＝8.0Hz，J₂＝2.0Hz)，8.09(t，1H，J＝2.0Hz)，8.35(bs，1H)；LC-MS：278.0(MH⁺)。

2-[2-硝基-3-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-丙二酸二甲酯(12)的合成

向混悬于30ml DMSO的NaH(60％，分散于矿物油中，0.26g，11mmol)混悬液中缓慢加入丙二酸二甲酯(1.43g，11mmol)。在室温搅拌反应1小时，在此之后，加入溶解于5mlDMSO的(3-氟-2-硝基-苯基)-(3-硝基-苯基)-胺(1.0g，3.6mmol)溶液。将反应于80℃搅拌20小时，然后将其倒入NH₄Cl饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并有机层，用水，盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。在用快速柱色谱法(硅胶，通过己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化残留物后得到所需的化合物：LC-MS：390.0(MH⁺)。

[2-硝基-3-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(13)的合成

将2-[2-硝基-3-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-丙二酸二甲酯(1.26g，3.24mmol)在100ml 6N盐酸中于110℃加热10小时。然后冷却至室温，真空过滤收集形成的沉淀，得到所需的化合物：LC-MS：318.0(MH⁺)。

[2-硝基-3-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(14)的合成

在0.5ml浓硫酸存在的情况下，将[2-硝基-3-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(0.79g，2.5mmol)在50ml EtOH中回流2小时。然后浓缩并向残余物加入饱和NaHCO₃溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x30ml)。合并有机层并用Na₂SO₄干燥，浓缩后，得到所需的化合物：¹HNMR(CDCl₃)δ1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，3.92(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.2Hz)，6.89(d，1H，J＝6.0Hz)，7.34-7.41(m，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.92(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(s，1H)，8.17(s，1H)；LC-MS：346.0(MH⁺)。

[2-氨基-3-(3-氨基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(15)的合成

向溶于50ml乙醇的[2-硝基-3-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(0.62g，1.8mmol)溶液中加入Pd/C(10％，湿，0.50g)。将它置于氢气球下并搅拌20小时。过滤掉催化剂，除去溶剂得到所需的化合物：LC-MS:286.1(MH⁺)。

7-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(16)的合成

将[2-氨基-3-(3-氨基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(0.50g，1.7mmol)在1N盐酸中回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，并用饱和Na₂CO₃碱化。然后将混合物用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，用含0.5％NH₃的乙酸乙酯-甲醇洗脱)纯化残留物后得到所需的化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.93(s，2H)，6.06(d，1H，J＝6.8Hz)，6.14(d，1H，J＝8.0Hz)，6.21(s，1H)，6.78(d，1H，J＝7.2Hz)，6.85(t，2H，J＝8.0Hz)，6.97(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz)，9.96(s，1H)；LC-MS：240.1(MH⁺)。

4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(17)的合成

向溶于2ml DMF的7-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.33mmol)溶液中加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(113mg，0.37mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)和HATU(0.14g，0.37mmol)。将反应搅拌12小时并浓缩。通过HPLC纯化残留物得到所需的化合物：LC-MS:456.2(MH⁺)。

4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺(18)的合成

在2滴哌啶存在的条件下，将4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-N-{3-[2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺(23mg，0.05mmol)溶液和1H-吡咯-2-甲醛(5mg，0.05mmol)在2ml乙醇中加热12小时。然后浓缩，并通过HPLC纯化得到所需的化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.40-2.48(m，2H)，2.79(s，3H)，2.96-3.08(m，4H)，3.36-3.46(m，2H)，3.75(s，2H)，6.37(s，1H)，6.71(d，1H，J＝7.8Hz)，6.85(s，1H)，6.97(t，1H，J＝7.8Hz)，7.11(d，1H，J＝7.2Hz)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.30(t，1H，J＝7.8Hz)，7.36(s，1H)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.53(s，1H)，7.75(s，1H)，7.93(d，2H，J＝7.8Hz)，10.13(s，1H)，10.60(s，1H)，13.36(s，1H)；LC-MS：533.2(MH⁺)。

实施例8

4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺

2-(5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(19)的合成

向在20ml DMF中的丙二酸二甲酯(6.24g，46.7mmol)和碳酸钾(6.51g，47.2mmol)的混合物中加入2，4-二氟硝基苯(5.00g，30.8mmol)。将反应在室温搅拌1小时后升温至60℃。在搅拌1小时后，冷却至室温，并加入100ml1N盐酸。用乙酸乙酯萃取混合物(80mlx2)。合并有机层，干燥并浓缩。在快速柱色谱法(硅胶，用己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化后得到所需的化合物：¹H NMR(CDCl₃)δ3.82(s，6H)，5.40(s，1H)，7.18-7.26(m，2H)，8.16(dd，1H，J₁＝4.8Hz，J₂＝8.8Hz)；LC-MS：272.1(MH⁺)。

2-[2-硝基-5-{3-硝基-苯基氨基}-苯基]丙二酸二甲酯(20)的合成

向溶于40ml DMSO的3-硝基-苯胺(2.08g，15.1mmol)溶液中加入NaH(60％，分散于矿物油中，0.60g，15mol)。在该温度搅拌反应30分钟。之后缓慢加入溶于10ml DMSO的2-(5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(1.36g，5.02mmol)溶液。在80℃搅拌反应24小时，然后将其倒入150ml饱和NH₄Cl溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取(100mlx3)。滤掉不溶物。合并有机层，干燥并浓缩。用快速柱色谱法(硅胶，通过己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化后得到所需的酯：LC-MS：390.1(MH⁺)。

[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(21)的合成

将在20ml 6N盐酸中的2-[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-丙二酸二甲酯(0.68g，1.7mmol)溶液于110℃加热10小时。然后冷却至室温，并将混合物用乙酸乙酯萃取(100mlx3)。合并有机层，干燥，浓缩得到[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸粗产物：LC-MS：318.0(MH⁺)。

[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(22)的合成

在0.2ml浓硫酸存在的条件下，将在20ml EtOH中的[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(0.49g，1.5mmol)在浓缩之前回流3小时。向残留物中加入饱和NaHCO₃。将混合物用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并有机层并用Na₂SO₄干燥得到[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯：LC-MS：346.0(MH⁺)。

[2-氨基-5-(3-氨基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(23)的合成

向在10ml甲醇中的[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(0.36g，1.0mmol)溶液中加入Pd/C(10％，湿，0.1g)。将反应置于氢气球下，并搅拌20小时。过滤除去催化剂，去除溶剂后得到所需的化合物。LC-MS:286.1(MH⁺)。

5-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(24)的合成

将上述获得的胺在1N盐酸中回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，并用饱和Na₂CO₃碱化。然后将混合物用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，用含0.5％NH₃的乙酸乙酯-甲醇洗脱)纯化残留物后得到所需的化合物。通过HPLC(C₁₈柱，用含0.05％TFA的CH₃CN-H₂O洗脱)纯化一个分析样品：¹HNMR(DMSO-d₆)δ3.44(s，2H)，6.41(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(s，1H)，6.64(d，1H，J＝8.0Hz)，6.75(d，1H，J＝8.0Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99(s，1H)，7.10(t，2H，J＝8.0Hz)，7.99(bs，1H)，10.3(s，1H)；LC-MS：240.1(MH⁺)。

4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(25)的合成

向溶于2ml DMF的5-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(20mg，0.083mmol)溶液中加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(31mg，0.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(54mg，0.42mmol)、EDCI(32mg，0.17mmol)和HOBt(11mg，0.083mmol)。搅拌反应12小时并浓缩。通过HPLC纯化残留物得到所需化合物：LC-MS：456.2(MH⁺)。

4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺(26)的合成

向溶于2ml乙醇的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(23mg，0.05mmol)溶液中加入1H-吡咯-2-甲醛(16mg，0.17mmol)和2滴哌啶。将反应回流12小时，然后浓缩。HPLC纯化后得到所需化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.44-2.52(m，2H)，2.79(s，3H)，2.98-3.10(m，2H)，3.18-3.22(m，2H)，3.38-3.42(m，2H)，3.77(s，2H)，6.32-6.36(m，1H)，6.61-6.69(m，1H)，6.81-6.82(m，2H)，6.92(dd，1H，J₁＝8.8Hz，J₂＝1.6Hz)，7.12-71.8，(m，2H)，7.34(s，1H)，7.46(dd，2H，J₁＝4.8Hz，J₂＝1.6Hz)，7.48(s，2H)，7.69(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.0Hz)，8.01(s，1H)，10.09(s，1H)，10.78(s，1H)，13.39(s，1H)；LC-MS:533.2(MH⁺)。

实施例9

4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺

4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(27)的合成

向溶于5mL DMF的6-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(120mg，0.50mmol，按照实施例1所述方法制备)和4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸盐酸盐(213mg，0.60mmol)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(437μL，2.5mmol)，然后加入HATU(191mg，0.50mmol)。在环境温度下将混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用10％Na₂S₂O₃水溶液和盐水洗涤。分离有机层，用MgSO₄干燥并浓缩。粗产物用柱色谱法(CH₂Cl₂/CH₃OH＝9:1)纯化得到所需化合物。LC-MS：538.2(MH⁺)。

4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(28)的合成

向4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(200mg，0.372mmol)在乙醇(10mL)的混悬液中加入吡咯-2-甲醛(42mg，0.446mmol)和哌啶(74μL，0.74mmol)。将混合物在80℃加热2小时。蒸发所有溶剂至干。粗产物在EtOH中重结晶得到136mg所需化合物：¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.74(s，1H)，10.34(s，1H)，8.37(s，1H)，8.18-8.24(m，2H)，7.92(d，1H)；7.67(s，1H)，7.46-7.50(t，2H)，7.24-7.28(m，3H)，6.84(d，1H)，6.76(s，1H)，6.72(m，1H)，6.67(d，1H)，6.29-6.31(m，1H)，3.69(s，2H)，3.30(s，2H)，2.30-2.48(m，8H)，1.00(t，3H)；LC-MS：615.3(MH⁺)。

实施例10

3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-6-基氧基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺

2-(4-溴-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(29)的合成

向混悬于16mL DMSO的NaH(60％，分散于矿物油中，972mg，24.3mol)混悬液中加入丙二酸二甲酯(2.78mL，24.3mmol)。将混合物于60℃加热10分钟然后在加入4-溴-1-氟-2-硝基-苯(1.0mL，8.1mmol)之前冷却至室温。然后在60℃加热所得混合物3小时，然后用饱和NH₄Cl水溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。不经进一步纯化而使用粗产物。

(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(30)的合成

向混悬于10mL乙酸的2-(4-溴-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(粗产物，8.1mmol)混悬液中加入10mL 6N HCl。将混合物于110℃加热过夜(约15小时)。将反应混合物蒸发至干。粗产物不经进一步纯化即用于下一步反应。将粗产物在40mL乙醇中的溶液加入浓硫酸(3滴)，并将获得的反应混合物加热回流过夜。减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法纯化。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.25(s，1H)，7.72-7.7(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，4.23-4.13(q，2H)，3.97(s，2H)，1.29-1.23(t，3H)。

[2-硝基-4-(3-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯(31)的合成

向一个密封管装入溶于1，4-二氧杂环己烷的3-硝基苯酚(83mg，0.6mmol)、(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(180mg，0.63mmol)、碘化铜(12mg，0.06mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(23mg，0.2mmol)、Cs₂CO₃(400mg，1.2mmol)。将获得的混合物于120℃搅拌24小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，浓缩，并通过快速柱色谱(DCM/己烷＝9:1)纯化得到130mg的所需产物(收率为62％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00-7.97(m，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，4.14-4.09(m，2H)，3.94(s，2H)，1.23-1.18(m，3H)。LC/MS:347.2(MH⁺)。

6-(3-氨基-苯氧基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(32)的合成

向溶于5mL乙酸的[2-硝基-4-(3-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯(496mg，1.4mmol)溶液中添加48mg10％Pd/C。将混合物在氢气(球)下搅拌过夜。过滤去除催化剂，将溶剂蒸发至干。将粗产物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝9:1)纯化得到120mg的所需产物(收率为50％)。LC/MS：242.2(MH⁺)。

3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(33)的合成

向溶于10mL DMF的6-(3-氨基-苯氧基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(200mg，0.83mmol)和3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸盐酸盐(291mg，0.89mmol)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(164μL，1mmol)，然后加入HATU(380mg，1mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，并用10％aq Na₂S₂O₃溶液和盐水洗涤。分离有机相，用MgSO₄干燥并浓缩。粗产物(310mg)不经进一步纯化即用于下一步反应。LC/MS：511.2(MH⁺)。

3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(34)的合成

向混悬于20mL EtOH的3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(306mg，粗产物，0.6mmol)的混悬液中加入吡咯-2-甲醛(69mg，0.72mmol)和哌啶(120μL，1.2mmol)。将混合物于80℃加热2小时。将所有溶剂蒸发至干。粗产物经制备型LC/MS纯化后得到200mg以TFA盐形式存在的所需产物。随后将TFA盐转化成HCl盐。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，10.38(s，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.59-7.57(m，2H)，7.52-7.51(m，1H)，7.41-7.33(m，3H)，6.82-6.81(m，2H)，6.71(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.36-6.34(m，1H)，3.33-3.30(m，4H)，2.48-2.44(m，4H)，2.28(s，3H)。LC/MS：588.2(MH⁺)。

通过重复上述实施例的方法，利用适宜的起始材料，得到下表1中所示的式I化合物。

表1

活性测定

测定了与母本32D细胞相比本发明化合物选择性抑制表达BCR-Abl的32D细胞(32D-p210)的细胞增殖的能力。测试选择性抑制这些BCR-Abl转化的细胞增殖的化合物对于表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞的抗增殖活性。

还测定了本发明化合物与母本Ba/F3细胞相比选择性抑制表达ETV6-NTRK3(Ba/F3EN)的Ba/F3细胞的细胞增殖的能力。对于在Ba/F3细胞的表达或者Trk族成员特别是NTRK1和NTRK2的Tel融合的抗增殖活性，试验了选择性抑制这些ETV6-NTRK3转换细胞增殖的化合物。

除此之外，测定了化合物抑制Abl、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC激酶的能力。

细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制(高通量方法)

所使用的鼠细胞系是用BCR-Abl cDNA转化的32D造血祖细胞系(32D-p210)。这些细胞保持在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酸200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未转化的32D细胞保持在类似条件下并加有15％WEHI条件培养基作为IL3源。

将50μl32D或32D-p210细胞悬浮液以每孔5000个细胞的密度涂覆到Greiner 384孔微孔板(黑色)中。在每个孔中加入50nL的试验化合物(1mM，在DMSO储备溶液中)(STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO₂下将细胞培养72小时。在各孔中加入10μl 60％的Alamar Blue溶液(Tek诊断剂)并将细胞再培养24小时。使用Acquest^TM系统(Molecular Devices)测定荧光密度(530nm处激发，580nm处发射)。

细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制

将32D-p210细胞以每孔15000个细胞的密度涂覆到96孔TC板中。向各孔中加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(C_max为40μM)(STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃、5％CO₂下培养48小时后，向各孔中加入15μL的MTT(Promega)并将细胞再培养5小时。通过分光光度法测定570nm处的光密度并通过量效曲线确定50％抑制作用所需的化合物的浓度，即IC₅₀值。

对细胞周期分布的影响

将32D和32D-p210细胞以每孔2.5x10⁶个细胞并存在于5mL培养基中的形式加入到6孔TC板中并以1或10μM的浓度加入试验化合物(STI571作为对照)。然后，在37℃、5％CO₂下培养细胞24或48小时。用PBS洗涤2ml细胞悬浮液，在70％EtOH中固定1小时并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙锭(Propidium iodideCf＝10μg/ml)并在FACScalibur^TM系统(BD Biosciences)上通过流式细胞仪测定荧光强度。本发明试验化合物表明对32D-p210细胞具有细胞凋亡作用但不诱导32D母本细胞凋亡。

对细胞BCR-Abl自磷酸化的影响

使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体用捕获Elisa测定BCR-Abl的自磷酸化作用。将32D-p210细胞以每孔2x10⁵个细胞并存在于50μL培养基中的形式加入96孔TC板中。每孔加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(C_max为10μM，STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO₂下培养细胞90分钟。然后，细胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)处理1小时。将50μL细胞溶解产物加到96孔光学板中，该板事先用抗-abl特异性抗体涂覆并封闭。在4℃下培养该板4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加50μL碱性磷酸酶结合的抗-磷酸酪氨酸抗体并将该板在4℃下培养过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL发光底物并用Acquest^TM系统(Molecular Devices)定量测定发光情况。所测试的本发明化合物以剂量依赖性方式抑制表达BCR-Abl的细胞的增殖并抑制细胞BCR-Abl的自磷酸化。

对表达突变型BCR-Abl的细胞增殖的影响

测试本发明化合物对表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的抗增殖作用，这些细胞对STI571耐受或对其敏感性降低。以10、3.3、1.1和0.37μM的浓度如上所述(培养基中不含IL3)测试这些化合物对表达突变型-BCR-Abl的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用。由如上所述获得的量效曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的IC₅₀值。

FLT3和PDGFRβ

使用下列的方法进行本发明化合物对FLT3和PDGFRβ细胞活性的影响的研究。对于FLT3和PDGFRβ，分别使用Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Tel-PDGFRβ。

测试本发明化合物抑制转变的Ba/F3-FLT3-ITD或Ba/F3-Tel-PDGFRβ细胞增殖(取决于FLT3或PDGFRβ细胞激酶的活性)的能力。Ba/F3-FLT3-ITD或Ba/F3-Tel-PDGFRβ在悬浮液中培养至多达800,000细胞/mL，采用补充有10％胎牛血清的RPMI1640作为培养介质。将50μL介质中的细胞以每孔5000个细胞的密度分散于384-孔板中。本发明化合物于二甲基亚砜(DMSO)中溶解和稀释。制备12个1:3系列的DMSO稀释液以产生浓度梯度的范围在10mM到0.05μM。将细胞加到50nL的稀释化合物中，在细胞培养器中培养48小时。将

(TREK DiagnosticSystems)(可用于监测由增殖细胞产生的减少的情况)加入细胞，终浓度达到10％。在37℃的细胞培养器中再培养4小时后，在Analyst GT(MolecularDevices Corp.)上定量测定自减少的

的荧光信号(于530nm激发，于580nm发射)。通过每一化合物于12个浓度的抑制百分比的线性回归分析计算IC₅₀值。

细胞的ETV6-NTRK3依赖性增殖的抑制(高通量方法)

所用的鼠细胞系是用ETV6-NTRK3 cDNA(Ba/F3EN)转换的Ba/F3定向造血干细胞。将这些细胞维持在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未转换的Ba/F3细胞被类似地维持，加入作为IL3来源的10％WEHI条件介质。

在Greiner 384孔微板(黑)中以2000细胞每孔的密度接种50μl的Ba/F3或Ba/F3 EN细胞混悬液。在每一个孔中加入50nl的受试化合物(1mM在DMSO储备溶液中)。在37℃、5％CO₂下将细胞培养72小时。在每个孔中加入10μl的60％Alamar蓝溶液(Tek diagnostics)，并将细胞另外培养24小时。使用Acquest^TM system(Molecular Devices)对荧光强度进行定量(激发530nm，发射580nm)。

细胞的ETV6-NTRK3依赖性增殖的抑制

将包含在90μL介质中的Ba/F3EN细胞以10,000细胞每孔接种于96孔TC板中。将10μL三倍系列稀释的受试化合物(C_max为10μM)加入到每一个孔中(包括STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO₂下将细胞培养72小时后，每一个孔中加入15μL的MTT(Promega)，并将细胞另外培养5小时。使用分光光度法对570nm处的光密度进行测定，且从剂量反应曲线确定IC₅₀值，即50％抑制时所需的化合物浓度。

例如，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3- 二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例1)对于TrkB和TrkC的IC₅₀值分别为8.2nM和16.7nM。而N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3--二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物56)，对于TrkB和TrkC的IC₅₀值分别为29.8nM和33.8nM。

对细胞增殖的影响

试验了本发明化合物对表达ETV6-NTRK3或ETV6-NTRK1、ETV6-NTRK2、Bcr-Abl、FLT3、FGFR3、NPM-Alk、FIG-Ros和Rorl的Ba/F3细胞的抗增殖作用。如上所述在384孔板中用3倍系列稀释的这些化合物试验对不同的细胞系和对未转换的细胞的抗增殖作用(介质不含IL3)。如上所述从获得的剂量反应曲线中确定不同细胞系化合物的IC₅₀值。

Upstate Kinase Profiler^TM-放射-酶学过滤器结合测定法

评价本发明化合物抑制各种激酶(激酶的部分非限定性例子包括：Abl、Aurora、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC)的能力。按照该通用方法以10μM的最终浓度一式两份地测试化合物。需要注意的是激酶缓冲液组合物和底物随“Upstate Kinase Profiler^TM”中激酶的不同而进行变化。在置于冰上的eppendorf中混合激酶缓冲液(2.5μL，10倍浓度，需要时含有MnCl₂)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、存在于激酶缓冲液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)以及激酶缓冲液(50μM；5μl)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl₂、450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-³²P]-ATP(3000Ci/mmol))并在约30℃下将反应产物保温约10分钟。将反应混合物(20μl)点在2cmx2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电的肽底物)或Whatman No.1(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75％磷酸洗涤该方形纸4次，每次5分钟，然后用丙酮洗涤一次，洗涤5分钟。将该方形纸转移到闪烁管中，加入5ml闪烁混合液并用Beckman闪烁计数器测定掺入肽底物中的³²P(cpm)。计算每个反应的抑制百分数。

游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理特性，例如，如本申请体外试验所示。例如，式I化合物对下列激酶Abl、Bcr-Abl、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC的至少一种的IC₅₀优选在1x10^-10到1x10^-5M的范围内，优选小于150nM。例如，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例1)对于TrkB、Aurora-A、c-RAF和cSRC的IC₅₀分别为14nM、15nM、116nM和53nM。

在10μM浓度下，式I化合物对Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC激酶中的一种或多种的抑制百分数大于50％，优选大于约70％。

可以理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文中引证的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容均引入本文作为参考用于所有目的。

Claims (9)

1.式I化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体：

其中：

U、V和W独立地选自CH；

Q选自NR₅、NNR₅、NO和CR₅；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

L₁选自-NR₅C(O)-、-NR₅C(O)NR₅-、-C(O)NR₅-、-NR₅-和C₅-C₁₀杂芳基；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

L₂选自-O-、-NR₅C(O)-、-NR₅C(O)NR₅-、-C(O)NR₅-和-NR₅-；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

n选自0和1；

m选自0、1、2、3和4；

R₁选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；其中R₁的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C0-4烷基、C_3-12环烷基-C_0-4烷基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基的基团所取代；其中任何烷基基团的亚甲基可任选地被氧替换；

其中R₁的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基可任选地被一至三个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基和羟基取代的C_1-6烷基的基团所取代；

R₂选自卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基-C_0-4烷基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基；其中R₂的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基和卤素取代的C_1-6烷氧基的基团所取代；

R₃选自氢和C_1-6烷基；且

R₄选自氢、-XR₆、-XNR₅XR₆、-XOXR₆和-XNR₅XNR₅R₆；其中各X独立地选自键和C_1-4亚烷基；其中X的任何亚烷基可任选地被羟基取代；R₅选自氢和C_1-6烷基；R₆选自吡咯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯基、噻唑基、吡啶基和环戊基；其中R₆的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地被1至3个独立地选自C_1-6烷基、羟基、氰基、-NR₅S(O)_0-2R₅、-S(O)_0-2NR₅R₅、-NR₅S(O)_0-2NR₅R₅、-C(O)NR₅XNR₅R₅、-XNR₅XNR₅R₅、-C(O)R₇、-C(O)NR₅XOR₅、-C(O)NR₅R₅、-C(O)NR₅R₇、-C(O)NR₅XR₇和-XC(O)OR₅的基团所取代；其中各X独立地选自键和C_1-4亚烷基；其中X的任何亚烷基可任选地用羟基取代；其中各R₅独立地选自氢和C_1-6烷基；且R₇选自C_5-10杂芳基-C_0-4烷基和C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基；其中R₇的任何杂芳基或杂环烷基任选地被选自二乙基氨基-乙基、二甲基-氨基、氨基、C_1-6烷基、嘧啶基、吡嗪基、卤素取代的C_1-6烷基和-C(O)OR₅的基团取代。

2.权利要求1的化合物，其中：

L₁选自-NR₅C(O)-、-C(O)NR₅-和C_5-10杂芳基；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

L₂选自-O-、-NR₅C(O)-、-NR₅C(O)NR₅-、-C(O)NR₅-和-NR₅-；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

n选自0和1；

m选自0、1、2和3；

R₁选自C_6-10芳基和C_5-10杂芳基；其中任何的芳基或杂芳基任选地被一至三个独立地选自卤素、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基的基团所取代；其中任何烷基基团的亚甲基可任选地被氧替换；

其中R₁的任何杂芳基或杂环烷基取代基可任选地被一至三个独立地选自C_1-6烷基和羟基取代的C_1-6烷基的基团所取代；

R₂选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基和任选地被1至3个C_1-6烷基基团取代的C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基；

R₃选自氢和C_1-6烷基；且

R₄选自氢、-XR₆、-XNR₅XR₆、-XOXR₆和-XNR₅XNR₅R₆；其中各X独立地选自键和C_1-4亚烷基；其中X的任何亚烷基可任选地被羟基取代；R₆选自吡咯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯基、噻唑基、吡啶基和环戊基；其中R₆的任何杂芳基、杂环烷基或环烷基任选地被1至3个独立地选自羟基、C_1-6烷基、氰基、-C(O)NR₅R₅、-C(O)NR₅XNR₅R₅、-XNR₅XNR₅R₅、-C(O)R₇、-C(O)NR₅XOR₅、-S(O)_0-2NR₅R₅、-C(O)NR₅XR₇和-XC(O)OR₅的基团所取代；其中各X独立地选自键和C_1-4亚烷基；其中X的任何亚烷基可任选地被羟基取代；其中各R₅独立地选自氢和C_1-6烷基；且R₇是任选地用选自用二甲基氨基、嘧啶基、吡嗪基、二乙基氨基-乙基、氨基和甲基的基团取代的C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基。

3.权利要求2的化合物，其中：

L₁选自-NHC(O)-、-C(O)NH-和[1，2，4]噁二唑；

L₂选自-O-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)NH-和-NH-；n选自0和1；且

m选自0、1和2。

4.权利要求3的化合物，其中R₁选自苯基、吲哚基和吡唑基；其中任何苯基、吲哚基或吡唑基任选地被一至三个独立地选自卤素、甲基、三氟甲基、叔丁基、吗啉代、哌嗪基、哌嗪基-氧、哌嗪基-甲基、哌啶基、哌啶基-氧和咪唑基的基团取代；其中R₁的任何杂芳基或杂环烷基取代基可任选地被1至3个独立地选自甲基、乙基、羟基和羟基-乙基的基团取代。

5.权利要求4的化合物，其中R₂选自甲基、甲氧基、三氟甲基和任选地被被甲基取代的咪唑基。

6.权利要求5的化合物，其中R₄选自氢、-XR₆、-XNR₅XR₆、-XOXR₆和-XNR₅XNR₅R₆；其中各X独立地选自键和C_1-4亚烷基；其中X的任何亚烷基可任选地用羟基取代；R₆为吡咯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯基、噻唑基、吡啶基和环戊基；其中各R₆可任选地被1至3个独立地选自甲基、乙基、羟基、氰基、-C(O)NR₅R₅、-C(O)NR₅XNR₅R₅、-XNR₅XNR₅R₅、-C(O)R₇、-C(O)NR₅XOR₅、-S(O)_0-2NR₅R₅、-C(O)NR₅XR₇和-XC(O)OR₅的基团取代；其中各X独立地选自键和C_1-4亚烷基；其中X的任何亚烷基可任选地被羟基取代；其中各R₅独立地选自氢、甲基和乙基；且R₇选自哌嗪基、吡咯烷基和吗啉代；其中各R₇任选地被选自二甲基氨基、嘧啶基、吡嗪基、二乙基氨基-乙基、氨基和甲基的基团所取代。

7.权利要求1的化合物，选自：3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；6-(3-氨基-苯基氨基)-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-{2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-基}-丙酸；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；N-[3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；3-(2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-基)-丙酸；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[2-氧代-3-(1H-[吡咯-2-基亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-{2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-基}-丙酸；5-{6-[3-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-脲基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-苯甲酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；3-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；3-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；3-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-酰胺；3-[3，5-二甲基-4-(2-[吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；5-[6-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；5-[7-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[7-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-(3-氨基-苯基氨基)-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-[5-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[5-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[5-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[5-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[6-氧代-5-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-吗啉-4-基-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(3-呋喃-3-基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(1H-吲哚-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；4-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[(4-甲基氨磺酰-苯基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺；N-[3-(3-{4-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(3-{2-氧代-3-[(4-氨磺酰-苯基)-亚肼基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；3-甲基-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基-(3-甲基氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；N-(3-{3-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基-(3-甲基氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸乙氧基-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；N-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吡咯-2-基亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；3-甲基-N-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-苯甲酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吡咯-2-基亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基氨基]-苯甲酰胺；4-三氟甲基-1H-吲哚-6-甲酸{3-甲氧基-5-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-酰胺；N-[3-(3-苄基氧亚氨基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基氧]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；和3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-6-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮。

8.药物组合物，其包含与可药用赋形剂组合的治疗有效量的权利要求1的化合物。

9.权利要求1的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkB和/或TrkC的激酶活性对该疾病的病理和/或症状起作用。