CN101106990B - 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类新的化合物、含有这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍，特别是与Ab1、Bcr-Ab1、FGFR3、PDGFRβ和b-Raf激酶异常激活有关的疾病或障碍的方法。

Description

用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年1月25日提交的美国临时专利申请60/647,606的优先权。该在先申请中公开的所有内容引入本文作为参考并用于所有目的。
发明背景
发明领域
本发明提供一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍，特别是与Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFRβ、Flt3、b-Raf激酶异常激活有关的疾病或障碍的方法。
背景
蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种各样的细胞过程和保持对细胞功能的控制中起重要的作用。这些激酶的部分非限定性例子包括：受体酪氨酸激酶如得自血小板的生长因子受体激酶(PDGF-R)和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非-受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl；以及丝氨酸/苏氨酸激酶如b-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)和SAPK2α和SAPK2β。已经在许多疾病状态中观察到了异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及由不合适的免疫和神经系统激活所导致的疾病。
本发明的新化合物可以抑制一种或多种蛋白激酶活性，因此预期可用于治疗激酶相关性疾病。
发明概述
一方面，本发明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体和异构体混合物和这些化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：
其中：
n选自0、1、2、3和4；
R1选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、
C3-12环烷基-C0-4烷基、C3-8杂环烷基-C0-4烷基和-XNR7R8；其中R1的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素取代的C1-6烷硫基、-XNR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7R9、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基的基团取代；其中R1上的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基的基团取代；其中R1的任意烷基可有被O替换的亚甲基；
其中每个X独立地选自键和C1-6亚烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-6烷基；其中R7和R8的任何亚甲基可用O替换；其中R9选自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢和C1-6烷基；
R4选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和卤素取代的C1-6烷硫基；
R15选自-NR5Y(O)R6和-Y(O)NR5R6；其中
Y选自C、S、S(O)、P和P(O)；
R5选自氢和C1-6烷基；且
R6选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中所述的R6的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素取代的C1-6烷硫基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基、C3-8杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基的基团取代；其中R6上的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基任选地进一步被1至3个独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基的基团取代。
在第二方面，本发明提供包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一的异构体和异构体混合物；或其可药用盐，和一种或多种合适的赋形剂混合的药物组合物。
在第三方面，本发明提供治疗动物疾病的方法，其中抑制激酶活性，特别是抑制Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFRβ、Flt3和b-Raf活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一的异构体和异构体混合物或其可药用盐。
在第四方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中在所述疾病中，激酶活性，特别是Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFRβ、Flt3和b-Raf活性对该疾病的病理和/或症状起作用。
在第五方面，本发明提供制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体和异构体混合物和可药用盐的方法。
发明详述
定义
作为基团或其它基团例如卤素取代的烷基和烷氧基的结构元素的“烷基”可以是直链或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指含有6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳香环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指由芳基衍生的二价基团。
“杂芳基”如上述芳基所定义，并且其中有一个或多个环原子为杂原子。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”是指含有指定环原子数的饱和或部分饱和的单环、稠合的双环或桥接的多环。例如，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的C3-10环烷基。
“杂环烷基”是指本申请中所定义的环烷基，条件是所述的一个或多个环碳由选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分所代替，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，本申请中用于描述本发明化合物的包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等的C3-8杂环烷基。
“卤素”优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。
“激酶名单”是包括如下激酶的列表：Abl(人)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1α1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/细胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKBα、cSrc、PKCα、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3β、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKKβ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/细胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/细胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/细胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、MRCKβ、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-1Bα、EphA1、PDGFRβ、EphA2、Pim-1、EphA5、PKBβ、EphB2、PKCβI、EphB4、PKCδ、FGFR1、PKCη、FGFR2、PKCθ、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1β、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKα、RIPK2、IRR、ROCK-II(人)、JNK2α2、Rse、JNK3、Rsk1(h)、PI3Kγ、PI3Kδ和PI3-Kβ。根据该激酶名单(野生型和/或其突变体)筛选出本发明化合物，其抑制至少一种所述名单成员的活性。
“BCR-Abl突变体形式”表示野生型序列的单一或多个氨基酸改变。BCR-ABL的突变通过破坏蛋白质与抑制剂(例如Gleevec等)之间的关键接触点而发挥作用，更经常地通过诱导从无活性状态向活性状态、也就是BCR-ABL与Gleevec不能结合的构型的转变而发挥作用。根据临床样品的分析，被发现与抗性表型有关的突变的总数已经随时间的推移缓慢但不可抗拒地增加。突变似乎聚集在四个主要的区域。一组突变(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括构成ATP的磷酸-结合袢(也称为P-袢)的氨基酸。第二组(V289A、F311L、T315I、F317L)可在Gleevec结合位点处发现，经由氢键或范德华力直接与抑制剂相互作用。第三组突变(M351T、E355G)聚集在催化结构域附近。第四组突变(H396R/P)位于活化袢中，它的构型是控制激酶活化/失活的分子开关。在CML和ALL患者中检测到的与Gleevec有关的BCR-ABL点突变包括：M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(amino acid positions，indicated by the single letter code，are those for the GenBank sequence，accession number AAB60394，andcorrespond to ABL type 1a；Martinelli等人，Haematologica/TheHematology Journal，2005年4月；90-4)。除非本发明另有规定，Bcr-Abl表示酶的野生型和突变体形式。
“治疗”是指减轻或缓和疾病和/或其并发症的方法。
优选实施方案的说明
本发明提供治疗与激酶有关的疾病，特别是与Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFRβ、Flt3和b-Raf激酶有关的疾病的化合物、组合物和方法。例如，与BCR-Abl有关的白血病和其它增殖性障碍可通过抑制野生型和突变型BCR-Abl进行治疗。
在一个实施方案中，涉及式I的化合物：
在一个实施方案中，式I的化合物是式Ia化合物：
其中：
m选自0与1；
R1选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基、C3-8杂环烷基-C0-4烷基和-XNR7R8；其中R1的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、-XNR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7R9、C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基的基团取代；其中R1上的任意杂芳基或杂环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基的基团取代；且其中R1的任何烷基可具有被O替换的亚甲基；
其中每个X独立地选自价键和C1-6亚烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-6烷基；其中R7和R8的任何亚甲基可用O替换；其中R9是C3-12环烷基-C0-4烷基；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢和C1-6烷基；
R4选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
L选自-NR5C(O)-和-C(O)NR5-；
R5选自氢和C1-6烷基；且
R10是卤素取代的C1-6烷基；且
R11选自氢、卤素、C5-10杂芳基和C3-8杂环烷基；其中R10的杂芳基或杂环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自羟基和C1-6烷基的基团取代。
在另一个实施方案中，R1选自氢、甲基、异丙基、咪唑基-丙基、哌嗪基-丙基、吡啶基、二乙基-氨基-丙基、羟乙基、嘧啶基、吗啉代-丙基、苯基、环丙基、吗啉代-乙基、苄基和吗啉代；其中R1的任意吡啶基、咪唑基、哌嗪基或嘧啶基任选地被1至3个独立地选自甲基、甲基-氨基、二甲基-氨基-甲基、环丙基-氨基、羟基-乙基-氨基、二乙基-氨基-丙基-氨基、吡咯烷基-甲基、吗啉代、吗啉代-甲基、哌嗪基甲基和哌嗪基的基团取代；其中R1的任何吗啉代和哌嗪基取代基任选地进一步被选自甲基、羟基-乙基和乙基的基团取代；R2、R3和R5均是氢；且R4是甲基。
在另一个实施方案中，m选自0与1；R10是三氟甲基；且R11选自：卤素、吗啉代-甲基；任选地被甲基、乙基或羟乙基取代的哌嗪基；任选地被甲基或乙基取代的哌嗪基-甲基；任选地被甲基取代的咪唑基；吡咯烷基-甲氧基；和任选地被羟基取代的哌啶基。
本发明优选的化合物选自：
2-(3-二乙基氨基丙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-{6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(2-羟基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-苯基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(2-羟基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(6-环丙基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-[6-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(2-羟基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(2-羟基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-苄基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(6-环丙基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-[6-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(2-甲基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(6-环丙基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-[6-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-甲基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-氨基-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；2-甲基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-甲基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-甲基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸(5-{[1-叔丁基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-苯基)-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-甲基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸(5-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基}-2-甲基-苯基)-酰胺；2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[(5-叔丁基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[(5-叔丁基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸(5-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基}-2-甲基-苯基)-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-异丙基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；和2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺。
药理和用途
本发明化合物能够调节激酶活性，所以可以用于治疗其中由于激酶的原因而产生的病理和/或症状的疾病或障碍。本文所述的化合物和组合物以及采用的方法所抑制的激酶的实例包括但不限于Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFRβ、Flt3和b-Raf激酶。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与细胞周期的调节、细胞对基因毒应激的应答和在细胞环境中通过整联蛋白信号转导传递信息。总的来说，Abl蛋白质似乎是作为细胞组件起复合的作用，其整合来自各种胞外和胞内的信号并影响细胞周期和细胞凋亡的结果。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物如嵌合融合(癌基因蛋白)BCR-Abl(具有失调的酪氨酸激酶活性)或v-Abl。BCR-Abl是95％慢性骨髓性白血病(CML)和10％急性淋巴细胞白血病的致病关键。STI-571(Gleevec)是致癌性BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂并用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)。然而，CML发病危险期的一些患者由于BCR-Abl激酶的突变而对STI-571耐受。目前已报道了超过22种突变，最常见的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本发明化合物抑制abl激酶，特别是v-abl激酶。本发明化合物也抑制野生型BCR-Abl激酶和突变的BCR-Abl激酶并因此适于治疗Bcr-abl-阳性癌症和肿瘤疾病，如白血病(特别是慢性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病，尤其是发现它们是以细胞凋亡为作用机制的)，并且还显示出对白血病干细胞亚组的影响，而且也可能用于取出所述细胞(例如，骨髓取出)后体外纯化这些细胞并在清除癌细胞后再将细胞植入(例如，再植入纯化的骨髓细胞)。
PDGF(得自血小板的生长因子)是非常常见的生长因子，它在正常生长和病理性细胞增殖中都起到重要作用，如在癌症和血管平滑肌细胞疾病，例如，在动脉粥样硬化和血栓症中所见到的那样。本发明化合物可抑制PDGF受体(PDGFR)活性并因此适用于治疗肿瘤性疾病，如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤和结肠、乳腺和卵巢肿瘤。
本发明化合物不仅可用作肿瘤抑制剂(例如在小细胞肺癌中)，而且可用作治疗非恶性增殖性障碍，如动脉粥样硬化、血栓症、牛皮癣、硬皮病和纤维化，以及保护干细胞(例如对抗化疗药如5-氟尿嘧啶的血液毒性作用)和治疗哮喘的药物。本发明化合物尤其可用于治疗对抑制PDGF受体激酶有反应的疾病。
本发明化合物显示可有效地用于治疗因移植，例如同种移植导致的疾病，特别是组织排斥反应，例如闭塞性细支气管炎(OB)，即同种肺移植物的慢性排斥反应。与没有患OB的患者相比，那些患有OB的患者经常显示支气管肺泡灌洗液中PDGF浓度升高。
本发明化合物对与血管平滑肌细胞迁移和增殖有关的疾病(其中PDGF和PDGF-R也经常起作用)如再狭窄和动脉粥样硬化也有效。这些作用及其对体内和体外血管平滑肌细胞增殖和迁移作用的结果可通过施用本发明化合物来证明，并且也可以通过研究其对体内机械性损伤后血管内膜增厚的作用来证明。
据认为某些异常增殖病症与raf表达有关，所以认为应该对raf表达的抑制有响应。Raf蛋白的异常的高水平表达也与转化及异常的细胞增殖有关。这些异常增殖病症也被认为会对raf表达的抑制有响应。例如，据认为所有肺癌细胞系中的60％表现出异常高水平的c-raf mRNA和蛋白，因此相信c-raf蛋白的表达在异常细胞增殖中起到一定的作用。异常增殖病症的另外的实例为过度增殖性障碍，例如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管生成、银屑病；动脉粥样硬化和血管中平滑肌细胞增殖，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。Raf参与其中的细胞信号通路也与以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎症障碍有关，例如，如组织移植排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。
Flt3为III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。Flt3(fms-样酪氨酸激酶)也称作FLk-2(胎儿肝激酶2)。已记载在成年人和儿童白血病中Flt3基因的表达异常，包括急性髓性白血病(AML)、具有三系脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。已经在约35％的患有急性粒细胞白血病(AML)的患者中观察到Flt3受体活化突变，并与不良预后相关。最常见的突变包括近膜结构域内的框内复制，还有5-10％的患者在835位天冬酰胺上具有点突变。这些突变均与FIt3的酪氨酸激酶活性的组成型活化相关，且在没有配体存在下产生增殖和存活力信号。已经显示，表达突变型受体的患者的治愈机会减少。因此，存在过度活化的(突变的)Flt3激酶活性在人白血病和骨髓增生异常综合征中作用的累积证据。这激励申请人寻求新的Flt3受体抑制剂作为可能的治疗方法，用于当前药物治疗几乎无用、以前曾经使用当前药物治疗失败和/或干细胞移植治疗的患者。
白血病通常是由后天(非遗传)的血液与免疫系统的骨髓、淋巴结、脾或其他器官中的幼稚造血细胞DNA的基因损伤导致的。这些效应是：细胞成熟中加速生长与阻断；导致称作“白血病母细胞”的细胞积聚，使正常血液细胞不能发挥其功能；不能制造正常骨髓细胞，导致红细胞、血小板与正常白细胞不足(红细胞不足即贫血)。正常情况下母细胞是由骨髓产生的，通常发育成成熟血细胞，占所有骨髓细胞的约1％。在白血病中，母细胞不能正常成熟并在骨髓中蓄积聚。在急性髓细胞样白血病(AML)中，这些称作原粒细胞而在急性淋巴细胞白血病(ALL)它们被称作淋巴母细胞。另外一种白血病是混合性白血病(MLL)。
术语“具有三系脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)”涉及白血病的非常见形式，特征是造血功能不全伴随急性白血病，对诱导化疗响应弱，且有纯粹的骨髓增生异常综合征的复发倾向。
术语“骨髓增生异常综合征(MDS)”涉及一组骨髓停止正常功能的血液病，导致健康血细胞数量缺乏。与白血病相比，一种类型的血细胞大量制备，某些时候所有类型的血细胞在MDS中均受影响。美国每年至少发生10000新病例。高至三分之一诊断为MDS的患者继续发展为急性髓细胞性白血病。为此原因该疾病有些时候被称为白血病前期。MDS有时也称作脊髓发育不良或少母细胞白血病。当大量的母细胞仍然在骨髓中时MDS亦被称作隐袭性白血病。
像白血病一样，骨髓增生异常综合征是由于骨髓中单个细胞的DNA基因损伤引起的。MDS患者中染色体存在确切的异常。这些异常称作易位，发生在当染色体部分断裂且与不同的染色体的断裂部分相接。相同的缺陷常常发现于急性髓细胞样白血病中。但是，MDS与白血病有差异，因为患者血细胞全部是异常的，且全部是由相同损伤的干细胞衍变而来。在白血病患者中，骨髓既包含病态血细胞，也包含健康血细胞。
AML与晚期骨髓增生异常综合征当前用高剂量的细胞毒化疗药如阿糖胞苷与柔红霉素治疗。这种类型的治疗诱导约70％的患者血液学症状有缓解。但是，多于一半的症状缓解的患者，尽管长时间施用了化疗药，仍将在晚些时候复发。几乎所有最初症状未缓解或缓解之后后期复发的患者将最终由于白血病而死亡。骨髓移植可治疗愈达50-60％的遭受这些经历的患者，但所有AML或MDS患者中仅约三分之一适合接受移植。迫切需要治疗使用标准治疗方法治疗不能有效缓解、后期复发的和不能接受干细胞移植的患者的新的有效药物。再者，有效的新药能为标准治疗增加合理的期待，其可改善所有患者诱导化疗的效果。
FGFR3是由4个不同基因编码的结构相关酪氨酸激酶受体家族的一部分。FGFR3基因不同结构域的特异性点突变导致受体的组成性激活，且伴随常染色体显性骨骼疾病、多发性骨髓瘤与大比例的膀胱癌与子宫颈癌(Cappellen等人，Nature，vol.23)。位于小鼠FGFR3基因的激活突变和小鼠激活FGFR3向生长板软骨的靶向导致侏儒症。与我们的概念相似，小鼠FGFR3的靶向破裂导致长骨与椎骨的过度生长。另外，20-25％的多发性骨髓瘤细胞包含t(4；14)(p16.3；q32.3)染色体易位，在位于50-100kb着丝粒处向FGFR3.的4p16断点易位。在多发性骨髓瘤的稀有病例中，已经发现前面在骨骼障碍中见到的FGFR3激活突变，且总是伴随着这种染色体易位。最近，FGFR3体细胞错义突变(R248C，S249C，G372C，and K652E)已在大比例膀胱癌细胞和一些子宫颈癌细胞中得到鉴定，且这些事实上与引起致死性骨发育不全(在新生儿期致死性的一种侏儒症形式)的胚激活突变是相同的。发明的化合物因比当前治疗更有效，对多发性骨髓瘤可有治疗作用，对可避免改变生活的胆囊切除术的胆囊癌患者和对想在未来保留生育能力的子宫颈癌患者均有治疗用处。
如上文所述，本发明还提供一种在需要进行治疗的个体中预防或治疗上文所述的任何疾病或病症方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的(参见“施用和药物组合物”，下文)式I化合物或其可药用盐。对于任何上述用途，所需剂量会根据施用方式、被治疗的特定病症和所需的效果来进行调整。
施用和药物组合物
通常，可通过本领域已知的任何常规和适宜的方式、单独或与一种或多种治疗剂一起施用治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量可随着疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的药效和其它因素而改变。通常，以每日每公斤体重大约0.03-2.5mg的剂量系统给药可获得满意的结果。大的哺乳动物，例如人的每日推荐剂量在大约0.5mg-100mg的范围内，通常以例如每日最多4次的分剂量施用或以缓释剂型施用。适宜的口服施用单位剂型包含大约1-50mg活性组分。
本发明化合物可以通过任何常规施用途径以药物组合物的形式施用，特别是肠道施用，例如，以片剂或胶囊剂的形式口服施用，或非肠道施用，例如，以可注射的溶液或悬浮液的形式施用，局部施用，例如，以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式施用，或以鼻腔施用制剂或栓剂的形式施用。含有游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方法，通过混合、制粒或包衣方法制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，它含有活性组分和a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂来说还可以含有c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可以含有d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是等渗水溶液或悬浮液，并且栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。适宜的透皮用制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮吸收装置是一种含有背衬膜、含有所述化合物并任选地含有载体和使所述化合物在较长的一段时间内以受控和预定速度释放到宿主皮肤的控速屏障的贮药库、以及确保装置与皮肤接触的部件。也可以使用基质透皮制剂。合适的局部用，例如皮肤和眼睛用制剂优选为本领域公知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶剂。所述制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以与一种或多种治疗剂一起以治疗有效量进行施用(药物组合产品)。例如，可以与其它免疫调节或抗炎物质产生协同作用，例如当与下列物质组合使用时：环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、吗替麦考酚酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制剂抗体，特别是白细胞受体的单克隆抗体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体，或其它免疫调节化合物，如CTLA41g。当本发明化合物与其它治疗剂一同施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据一起使用的药物类型、所使用的特定药物、被治疗的病症等情况来进行调整。
本发明也提供了一种药物组合产品，例如药盒，其包含a)游离形式或可药用盐形式的第一种活性剂，它是本文所公开的本发明化合物，和b)至少一种共用的活性剂。该药盒可包含用于施用的使用说明。
本文使用的术语“共施用”或“联合施用”等意指包括将所选择的治疗剂给予同一患者，并且旨在包括活性剂不以相同途径或相同时间施用的治疗方案。
本文所使用的术语“药物组合产品”是指由一种以上活性组分混合或组合所形成的产品并且包括活性成分的固定组合和不固定组合。术语“固定组合”是指活性组分例如式I化合物和共治疗剂以单一实体或剂型同时给予患者。术语“不固定组合”是指活性组分例如式I化合物和共治疗剂各自作为实体同时、一起或没有具体时间限制地依次给予患者，其中所述施用可在患者身体中提供治疗有效水平的两种化合物。后者也用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或三种以上的活性组分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所描述的反应中，可能有必要保护在终产物中需要的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不必要地参与反应。可按照标准实践使用常规的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有机化学中的保护基”，John Wiley和Sons，1991。
式I化合物可以按以下反应方案I制备：
反应方案I
Figure G200680003275420070730D000181
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本发明概述中所定义。式I化合物可通过将式2化合物与式3化合物在适当溶剂(例如，1，3-二甲基-2-咪唑酮或类似溶剂)存在下反应而制备。反应在约50o℃至约120o℃温度范围下进行，需12h完成反应。
可在下面的实施例中找到式I化合物合成的详细实例。
制备本发明化合物的其它方法
本发明化合物的可药用酸加成盐可通过将游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应制备。
或者，盐形式的本发明化合物可利用起始材料或中间体的盐制备。
游离酸或游离碱形式的本发明化合物可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备，例如酸加成盐形式的本发明化合物可通过用适宜的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理转化为相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可通过用适宜的酸(例如，盐酸等)处理转化为相应的游离酸。
非氧化形式的本发明化合物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中，在0-80℃下，用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理由本发明化合物的N-氧化物制备。
本发明化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法(例如，详情见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985页)制备。例如，适宜的前药可通过将非衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的被保护衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。用于产生保护基及其脱除的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“有机化学中的保护基”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。
在本发明化合物的制备过程中，可方便地制备或形成本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可通过在水/有机溶剂混合物中重结晶，利用有机溶剂如二噁英、四氢呋喃或甲醇方便地制备。
本发明化合物单独的立体异构体可通过将化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体并回收光学纯对映异构体来制备。尽管对映异构体的拆分可利用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物来进行，但可解离的复合物(例如，非对映异构体盐晶体)是优选的。非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可以很容易地利用这些差异进行分离。非对映异构体可以通过色谱法分离，或者优选通过建立在溶解度不同基础上的分离/拆分技术进行分离。然后通过任何不会导致消旋化的实用方法回收光学纯的对映异构体和拆分剂。用于通过外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samue1H.Wilen，“对映异构体、外消旋体和拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可通过下述方法制备，该方法包括：
(a)反应方案I中的那些方法；和
(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；
(d)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用N-氧化物；
(e)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；
(f)任选地将异构体混合物拆分为本发明化合物的个别的异构体；
(g)任选地将非衍生化的本发明化合物转化为可药用前药衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生形式。
当本文中未对起始材料的制备进行具体描述时，则所述化合物是已知的或者可通过本领域已知的类似方法或如下文实施例所述进行制备。
本领域技术人员可以理解上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，并可类似地使用其他公知的方法。
实施例
通过说明本发明式I化合物制备的下列实施例来进一步举例说明本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
2-(3-二乙基氨基丙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯基]-酰胺
于0℃在4-甲基-3-硝基苯胺(1.00g，6.57mmol)和三乙胺(1.10mL，7.89mmol)的搅拌溶液中加入3-三氟甲基苯甲酰氯(4.90g，31.0mmol)，然后将反应混和液在室温下搅拌1小时。将反应混和物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用MgSO4干燥，减压浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解在甲醇中，加入10％Pd/C，在氢气下室温搅拌反应12小时。将反应混合物用Celite板过滤，并将滤液减压浓缩，得到深灰色固体的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
向搅拌着的溶有N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(250mg，0.85mmol)、2-溴噻唑-5-甲酸(177mg，0.85mmol)和二异丙基乙胺(0.59mL，3.4mmol)的DMF溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲六氟磷酸盐(355mg，0.93mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混和物用乙酸乙酯稀释，并用10％硫代硫酸钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩。将粗产物溶用制备型HPLC纯化，得到褐色固体的2-溴噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰胺基)-苯基]-酰胺。
将2-溴噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰基-氨基)-苯基]-酰胺(25mg，52mol)溶解在3-(二乙基氨基)-丙胺中，并在80℃下搅拌4小时。将粗产物于用1mL二甲亚砜稀释，并用制备型HPLC化纯，得到2-(3-二乙基氨基丙基氨基)-噻唑-5-甲酸-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺的三氟乙酸盐：1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，9.43(br，1H)，8.35(t，1H)，8.29(s，1H)，8.26(d，1H)，7.96(d，1H)，7.94(s，1H)，7.80(d，1H)，7.58(d，1H)，7.25(d，1H)，3.35(q，2H)，2.89(m，6H)，2.19(s，3H)，1.93(m，2H)，1.20(t，6H)；MS m/z 534.4(M+1)。
实施例2
2-{6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺
于0℃向2-氨基噻唑-5甲酸甲酯(4.90g，31.0mmol)和NaH(在矿物油中的60％分散体，1.36g，34.1mmol)的DMF溶液中加入4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(5.05g，31.0mmol)的DMF溶液，在室温下将该混合物搅拌2小时。将反应混和物用乙酸乙酯稀释，并用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗产物用甲醇重结晶，得到白色固体的2-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-亚氨基)-噻唑-5-甲酸甲酯。
向搅拌着的2-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸甲酯(3.97g，14.0mmol)的甲醇溶液不断搅拌中加入4N氢氧化钠(15mL)，并在60o℃下搅拌该混合物12小时。将反应混合物用1N盐酸中和，并将获得的沉淀过滤，用甲醇洗涤，得到白色固体的2-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-亚氨基)-噻唑-5-甲酸。
向溶有2-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸(230mg，0.85mmol)、N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(250mg，0.85mmol)和二异丙基乙基胺(0.59mL，3.4mmol)的DMF溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(355mg，0.93mmol)，将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混和物用乙酸乙酯稀释，并用10％硫代硫酸钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗产物用制备型HPLC纯化，得到白色固体的2-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺。
向搅拌着的2-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺(25mg，46mol)的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(0.2mL)溶液中加入过量的2-哌嗪-1-基-乙醇(100mg)的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(0.2mL)溶液，并将反应混合物在60℃下搅拌4小时。将粗产物用1mLDMSO稀释，并用制备型HPLC纯化，得到2-{6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺的三氟乙酸盐：1H NMR 400MHz(MeOH-d4)δ8.26(s，1H)，8.20(d，1H)，8.15(s，1H)，7.90(d，1H)，7.83(s，1H)，7.74(t，1H)，7.55(d，1H)，7.31(d，1H)，6.20(br，1H)，3.93(dd，2H)，3.50(br，8H)，3.35(dd，2H)，2.53(s，3H)，2.31(s，3H)；MS m/z 641.5(M+1)。
实施例3
2-(2-羟基-乙氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺
Figure G200680003275420070730D000231
向搅拌着的4-甲基-3-硝基苯胺(259mg，1.7mmol)、3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸(514mg，1.7mmol)和二异丙基乙基胺((1.19mL，6.8mmol)的DMF溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(710mg，1.9mmol)，在室温下将混合物搅拌12小时。反应混和物用乙酸乙酯稀释，并用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解在甲醇中，并往溶液中加入10％Pd/C，在氢气下室温搅拌反应混合物12小时。将反应混合物用Celite板过滤，减压浓缩滤液，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺。
向搅拌着的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺(345mg，0.85mmol)、2-溴噻唑-5-甲酸(177mg，0.85mmol)和二异丙基乙基胺(0.59mL，3.4mmol)的DMF溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(355mg，0.93mmol)，在室温下搅拌混合物12小时。将反应混和物用乙酸乙酯稀释，并用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化，得到褐色固体的{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-酰胺。
将2-溴噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-酰胺(25mg，42mol)溶解在乙醇胺中，并在80℃下搅拌4小时。将粗产物用1mL的DMSO稀释，并用制备型HPLC纯化，得到2-(2-羟基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺的三氟乙酸盐：1H NMR 400MHz(MeOH-d4)δ7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.71(s，1H)，7.51(d，1H)，7.46(s，1H)，7.24(d，1H)，4.50(br，2H)，3.72(m，2H)，3.68(br，2H)，3.45(m，2H)，3.22(br，6H)，2.23(s，3H)，1.38(t，3H)；MS m/z 577.5(M+1)。
通过重复上述实施例的方法，利用适宜的起始材料，得到下表1中所示的式I化合物。
表1
Figure G200680003275420070730D000251
Figure G200680003275420070730D000261
Figure G200680003275420070730D000271
Figure G200680003275420070730D000291
Figure G200680003275420070730D000301
Figure G200680003275420070730D000311
Figure G200680003275420070730D000321
Figure G200680003275420070730D000331
Figure G200680003275420070730D000341
Figure G200680003275420070730D000351
Figure G200680003275420070730D000361
Figure G200680003275420070730D000371
Figure G200680003275420070730D000381
Figure G200680003275420070730D000391
Figure G200680003275420070730D000401
Figure G200680003275420070730D000421
Figure G200680003275420070730D000431
Figure G200680003275420070730D000441
Figure G200680003275420070730D000461
Figure G200680003275420070730D000481
Figure G200680003275420070730D000491
活性测定
测定本发明的化合物相对于亲代BaF3细胞而言选择性地抑制表达BCR-Abl(Ba/F3-p210)的Ba/F3细胞增殖的能力。用在Gleevec耐受患者(G250E、E255V、T315I、F317L与M351T突变)中发现的表达Bcr-abl野生型或突变体的Ba/F3细胞，检验化合物选择性地抑制这些BCR-Abl转化细胞增殖的情况。
另外，测定化合物以测量其抑制Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFR、Flt3与b-Raf激酶的能力。
细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制(高通量方法)
所使用的鼠细胞系是用BCR-Abl cDNA转化的Ba/F3鼠pro-B细胞系(Ba/F3-p210)。这些细胞保持在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酸200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未转化的Ba/F3细胞保持在类似条件下并加有鼠重组IL3。
细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制
将Ba/F3-p210细胞以每孔15000个细胞的密度涂覆到96孔TC板中。向各孔中加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为10μM)(STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃、5％CO2下培养48小时后，向各孔中加入15μL的MTT(Promega)并将细胞再培养5小时。通过分光光度法测定570nm处的光密度并通过量效曲线确定50％抑制作用所需的化合物的浓度，即IC50值。
对细胞周期分布的影响
将Ba/F3和Ba/F3-p210细胞以每孔2.5×106个细胞并存在于5mL培养基中的形式加入到6孔TC板中并以1或10μM的浓度加入试验化合物(STI571作为对照)。然后，在37℃、5％CO2下培养细胞24或48小时。用PBS洗涤2ml细胞悬浮液，在70％EtOH中固定1小时并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙锭(Propidium iodideCf＝10μg/ml)并在FACScaliburTM系统(BD Biosciences)上通过流式细胞仪测定荧光强度。本发明试验化合物表明对Ba/F3-p210细胞具有细胞凋亡作用但不诱导Ba/F3母本细胞凋亡。
对细胞BCR-Abl自磷酸化的影响
使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体用捕获Elisa测定BCR-Abl的自磷酸化作用。将Ba/F3-p210细胞以每孔2×105个细胞并存在于50μL培养基中的形式加入96孔TC板中。每孔加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为10μM，STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下培养细胞90分钟。然后，细胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)处理1小时。将50μL细胞溶解产物加到96孔光学板中，该板事先用抗-abl特异性抗体涂覆并封闭。在4℃下培养该板4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μL碱性磷酸酶结合的抗-磷酸酪氨酸抗体并将该板在4℃下培养过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL发光底物并用AcquestTM系统(Molecular Devices)定量测定发光情况。所测试的本发明化合物以剂量依赖性方式抑制表达BCR-Abl的细胞的增殖并抑制细胞BCR-Abl的自磷酸化。
对表达突变型BCR-Abl的细胞增殖的影响
测试本发明化合物对表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的抗增殖作用，这些细胞对STI571耐受或对其敏感性降低。如上所述测试这些化合物对表达突变型-BCR-Abl的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用。由如上所述获得的量效曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的IC50值。
FGFR3(酶测定法)
利用纯化FGFR3(Upstate)进行激酶活性测定，最终体积为10μL，其中含有0.25μg/mL酶的激酶缓冲溶液(30mM Tris-HCl pH7.5，15mMMgCl2，4.5mM MnCl2，15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)和底物(5μg/mL生物素-poly-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)。制备两种溶液：将5μL第一种溶液(含有在激酶缓冲液中的FGFR3酶)首先分配在384-格式
Figure G200680003275420070730D000511
(Perkin-Elmer)中，然后加入50nL化合物的DMSO溶液，然后向每孔加入5μL第二种溶液，其中含有在激酶缓冲液中的底物(poly-EY)和ATP。将反应物于室温温育1小时，加入10μL HTRF检测混合物终止反应，所述混合物含有30mM Tris-HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL穴状化合物缀合的抗-磷酸酪氨酸抗体(CIS-US，Inc.)。于室温温育1小时以允许链霉抗生物素-生物素相互作用后，在Analyst GT(Molecular DevicesCorp.)上读取定时荧光信号。通过对每种化合物在12种浓度(从50μM按1∶3稀释至0.28nM)下的抑制百分比进行线性回归分析，计算得IC50值。在本测定法中，本发明化合物的IC50范围为10nM至2μM。
FGFR3(细胞测定法)
测试本发明化合物抑制转化Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖的能力，这种增殖依赖于FGFR3细胞激酶活性。将Ba/F3-TEL-FGFR3在用作培养基的补充有10％胎牛血清的RPMI 1640中培养至800,000细胞/mL混悬液。将50μL细胞培养基混悬液分配在384-孔格式平板中，密度为5000细胞/孔。将本发明化合物溶解和稀释在二甲基亚砜(DMSO)中。在DMSO中进行十二点1∶3系列稀释，所得浓度梯度通常从10mM至0.05μM。向细胞加入50nL稀释化合物，在细胞培养温育器中温育48小时。向细胞加入最终浓度为10％的(TREK Diagnostic Systems)，其可用于监测由增殖细胞所产生的还原性环境。在37℃细胞培养温育器中温育另外4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上对来自被还原的的荧光信号(激发波长530nm，发射波长580nm)进行定量。通过对每种化合物在12种浓度下的抑制百分比进行线性回归分析，计算得IC50值。
FLT3和PDGFRβ(细胞分析)
采用上述FGFR3细胞活性的同样方法，但分别采用Ba/F3-TEL-FGFR3、Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Tel-PDGFRβ，分析本发明化合物对FLT3和PDGFRβ的细胞活性。
b-Raf-酶分析
测试本发明化合物抑制bB-RAF活性的能力。在黑色壁和透明底的384孔MaxiSorp板(NUNC)中进行测定。在DPBS中稀释底物IκBα(1∶750)并在各孔中加入15μL。在4℃下将板培养过夜并在EMBLA板洗涤器上用TBST(25mM Tris，pH8.0，150mM NaCl和0.05％吐温-20)洗涤3次。在室温下，将板用Superblock(15μL/孔)封闭3小时，用TBST洗涤3次并适当干燥(pat-dried)。将含有20μM ATP(10μL)的测定缓冲液加到各孔中，然后加入100nL或500nL化合物。将B-RAF在测定缓冲液中稀释(1μL稀释至25μl)中并将10μl稀释的B-RAF加到各孔中(0.4μg/孔)。在室温下将该板培养2.5小时。通过用TBST洗涤该板6次来终止激酶反应。在Superblock中稀释Phosph-IκBα(Ser32/36)抗体(1∶10,000)并将15μL加到各孔中。将板在4℃下培养过夜并用TBST洗涤6次。在Superblock中稀释AP-结合的山羊-抗-小鼠IgG(1∶1,500)并将15μL加到各孔中。在室温下培养该板1小时并用TBST洗涤6次。在各孔中加入15μL Attophos AP底物并在室温下培养15分钟。在Acquest或Analyst GT上采用荧光强度程序读板(于530nm激发，于580nm发射)。
b-Raf-细胞分析
在A375细胞中测试本发明化合物抑制MEK磷酸化的能力。A375细胞系(ATCC)衍生自人黑素瘤患者，它在B-Raf基因上具有V599E突变。由于B-Raf突变使得磷酸化的MEK的水平上升。在没有血清的介质中，于37℃将亚融合到融合的A375细胞与化合物一起培养2小时。然后用冷PBS洗涤细胞一次，用含有1％TritonX100的细胞溶解缓冲液裂解细胞。离心后，上层液用SDS-PAGE处理，然后转移到硝基纤维素膜上。将膜用抗-磷酸-MEK抗体(ser217/221)(细胞信号)进行蛋白质印迹。通过磷酸-MEK在硝基纤维素膜上的带的密度监测磷酸化MEK的量。
Upstate KinaseProfilerTM-放射酶滤膜结合分析
评价本发明的化合物抑制激酶名单中单个成员的能力。按这类方案以终浓度为10μM对化合物进行测试，一式两份。注意，激酶缓冲组合物和底物对于“Upstate KinaseProfilerTM”名单中所包括的不同激酶是不同的。在冰上，将激酶缓冲液(2.5μl，10×，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、在激酶缓冲液中的特异性或聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.1mg/ml)以和激酶缓冲液(50μM；5μl)在eppendorf管中混合。加入Mg/ATP混合液(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2，450(或225)μMATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))，反应物在30℃孵育约10分钟。将反应混合物在2cm×2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电荷的肽底物)或Whatman 1号(用于聚(Glu4-Tyr)肽底物)的正方形纸上点样。用于分析的正方形纸用0.75％磷酸洗涤4次，每次5分钟，并用丙酮冲洗一次(5分钟)。将正方形纸移入闪烁小瓶中，加入5ml闪烁合剂，用Beckman闪烁计数器对掺入肽底物的32P(cpm)进行定量。计算每个反应的抑制百分率。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理学特性，例如，如本申请所述的体外试验所示。例如，式I化合物对下列激酶(Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFRβ、b-Raf和Flt3)的至少一种优选显示范围为1×10-10到1×10-5M，优选小于150nM的IC50。例如：
(i)2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺(实施例8)对于野生型、G250E、E255V、T315I、F317L和M351T Bcr-abl的IC50分别为5nM、2.29μM、12nM、1.27μM、5nM和5nM；
(ii)2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺(实施例29)对于野生型和T315I Bcr-Abl的IC50分别为8nM和570nM；
(iii)2-(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺(实施例28)对PDGFRβ的IC50为5nM；和
(iv)2-[6-(2-甲基-乙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺(化合物5)对Flt-3的IC50为41nM。
式I化合物，抑制下列激酶中的一个或多个：Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFRβ、b-Raf与Flt-3，在浓度为10μM下，优选地显示抑制百分数大于50％，优选地大于约70％。
可以理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文中引证的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容均引入本文作为参考用于所有目的。

Claims (4)

1.式Ia化合物：
其中：
m选自0和1；
R1选自氢、甲基、异丙基、咪唑基-丙基、哌嗪基-丙基、吡啶基、二乙基-氨基-丙基、羟乙基、嘧啶基、吗啉代-丙基、苯基、环丙基、吗啉代-乙基、苄基和吗啉代；其中R1的任意吡啶基、咪唑基、哌嗪基或嘧啶基任选地被1至3个独立地选自甲基、甲基-氨基、二甲基-氨基-甲基、环丙基-氨基、羟基-乙基-氨基、二乙基-氨基-丙基-氨基、吡咯烷基-甲基、吗啉代、吗啉代-甲基、哌嗪基甲基和哌嗪基的基团取代；其中R1的任何吗啉代和哌嗪基取代基任选地进一步被选自甲基、羟基-乙基和乙基的基团取代；
R2为氢；
R3为氢；
R4为甲基；
L选自-NR5C(O)-和-C(O)NR5-；
R5为氢；且
R10是三氟甲基；且
R11选自卤素；吗啉代-甲基；任选地被甲基、乙基或羟乙基取代的哌嗪基；任选地被甲基或乙基取代的哌嗪基-甲基；任选地被甲基取代的咪唑基；吡咯烷基-甲氧基；和任选地被羟基取代的哌啶基。
2.权利要求1的化合物，其选自：2-(3-二乙基氨基丙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-{6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(2-羟基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-苯基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(2-羟基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(6-环丙基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-[6-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(2-羟基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(2-羟基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-苄基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(6-环丙基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-[6-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(2-甲基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(6-环丙基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-[6-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-甲基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-氨基-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；2-甲基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-甲基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-甲基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸(5-{[1-叔丁基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-苯基)-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-甲基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸(5-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基}-2-甲基-苯基)-酰胺；2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[(5-叔丁基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[(5-叔丁基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸(5-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基}-2-甲基-苯基)-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-异丙基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲酸{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；2-环丙基氨基-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；2-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；和2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-噻唑-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺。
3.药物组合物，其包含与可药用赋形剂组合的治疗有效量的如权利要求1的化合物。
4.权利要求1的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFRβ和b-Raf的激酶活性对该疾病的病理和/或症状起作用。
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