EA045195B1 - Конденсированные пирролины, которые действуют как ингибиторы убиквитин-специфической протеазы 30 (usp30) - Google Patents
Конденсированные пирролины, которые действуют как ингибиторы убиквитин-специфической протеазы 30 (usp30) Download PDFInfo
- Publication number
- EA045195B1 EA045195B1 EA202190960 EA045195B1 EA 045195 B1 EA045195 B1 EA 045195B1 EA 202190960 EA202190960 EA 202190960 EA 045195 B1 EA045195 B1 EA 045195B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkylene
- alkyl
- cyano
- haloalkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 101000748132 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30 Proteins 0.000 title claims description 50
- 102100040052 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30 Human genes 0.000 title claims description 50
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 150000003236 pyrrolines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 378
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 264
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 262
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 206
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 205
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 190
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 189
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 172
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 154
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 106
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 80
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- -1 R-(3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-1 -yl)-5-(2-phenoxyphenyl)-1 H-pyrazole-3-carboxamide 2,2,2trifluoroacetate Chemical compound 0.000 claims description 45
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 28
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910021481 rutherfordium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 20
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 13
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 claims description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 8
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 claims description 6
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 claims description 6
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000006587 (C5-C10) heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMGJYGFLNBBVLG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[[5-(2-phenoxyphenyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NN1COCC[Si](C)(C)C)C(=O)NC12CN(CC2C1)C(=O)OC(C)(C)C YMGJYGFLNBBVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- IAUODNLJNWKWLX-NYHFZMIOSA-N N-[(1R,5S)-3-cyano-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]-3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C(#N)N1C[C@]2(C[C@H]2C1)NC(=O)C1=NNC(=C1)C1=C(C=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 IAUODNLJNWKWLX-NYHFZMIOSA-N 0.000 claims 3
- HLIFVNIHHULIPW-UHFFFAOYSA-N N-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C12(CNCC2C1)NC(=O)C1=NNC(=C1)C1=C(C=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 HLIFVNIHHULIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IAUODNLJNWKWLX-UHFFFAOYSA-N N-(3-cyano-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C(#N)N1CC2(CC2C1)NC(=O)C1=NNC(=C1)C1=C(C=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 IAUODNLJNWKWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAUODNLJNWKWLX-IVZQSRNASA-N N-[(1S,5R)-3-cyano-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]-3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C(#N)N1C[C@@]2(C[C@@H]2C1)NC(=O)C1=NNC(=C1)C1=C(C=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 IAUODNLJNWKWLX-IVZQSRNASA-N 0.000 claims 1
- HDLPMUGYVFCSRD-NRFANRHFSA-N N-[(7R)-5-cyano-5-azaspiro[2.4]heptan-7-yl]-3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC12CN(C[C@@H]2NC(=O)C3=CC(=NN3)C4=CC=CC=C4OC5=CC=CC=C5)C#N HDLPMUGYVFCSRD-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 31
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 102000018390 Ubiquitin-Specific Proteases Human genes 0.000 description 10
- 108010066496 Ubiquitin-Specific Proteases Proteins 0.000 description 10
- 230000021125 mitochondrion degradation Effects 0.000 description 10
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 10
- UNDIVEBIRBSKEO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound BrC1=CC(=NN1COCC[Si](C)(C)C)C(=O)OC UNDIVEBIRBSKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BYIVPLIMDGBXSH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenoxyphenyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NN1COCC[Si](C)(C)C)C(=O)O BYIVPLIMDGBXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- BNRNWWNZPFFTCU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-phenoxyphenyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NN1COCC[Si](C)(C)C)C(=O)OC BNRNWWNZPFFTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- PMTCGWBSBBSCSF-SJORKVTESA-N (1S,5R)-2-[3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carbonyl]-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-6-carbonitrile Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NN1)C(=O)N1[C@@H]2CN([C@H](CC1)C2)C#N PMTCGWBSBBSCSF-SJORKVTESA-N 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000605835 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038376 Serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial Human genes 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 6
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 6
- PMTCGWBSBBSCSF-DLBZAZTESA-N (1R,5S)-2-[3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carbonyl]-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-6-carbonitrile Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NN1)C(=O)N1[C@H]2CN([C@@H](CC1)C2)C#N PMTCGWBSBBSCSF-DLBZAZTESA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001477 Deubiquitinating Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108010093668 Deubiquitinating Enzymes Proteins 0.000 description 4
- ANIBXUWKPUVNAP-WAIKUNEKSA-N N-[(1S,5R)-3-cyano-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-1-yl]-3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C(#N)N1C[C@@]2(CC[C@@H]2C1)NC(=O)C1=NNC(=C1)C1=C(C=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 ANIBXUWKPUVNAP-WAIKUNEKSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- AVOWPOFIQZSVGV-UHFFFAOYSA-N (2-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AVOWPOFIQZSVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUVWCPQAZCXDFC-UHFFFAOYSA-N 2,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-yl-[3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]methanone 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NN1)C(=O)N1C2CNC(CC1)C2 DUVWCPQAZCXDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMTCGWBSBBSCSF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carbonyl]-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-6-carbonitrile Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NN1)C(=O)N1C2CN(C(CC1)C2)C#N PMTCGWBSBBSCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- RLDJSZKPUPTTNO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(Br)NN=1 RLDJSZKPUPTTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- OIUAINVBDGVFBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[[5-(2-phenoxyphenyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]-3-azabicyclo[3.2.0]heptane-3-carboxylate Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NN1COCC[Si](C)(C)C)C(=O)NC12CN(CC2CC1)C(=O)OC(C)(C)C OIUAINVBDGVFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CS1 QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- ZRJKSYMNKANUMW-UHFFFAOYSA-N N-(3-azabicyclo[3.2.0]heptan-1-yl)-3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NN1)C(=O)NC12CNCC2CC1 ZRJKSYMNKANUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- RUCHJAPNKZSFBY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-(2-phenoxyphenyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazole-3-carbonyl]-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-6-carboxylate Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NN1COCC[Si](C)(C)C)C(=O)N1C2CN(C(CC1)C2)C(=O)OC(C)(C)C RUCHJAPNKZSFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100190541 Caenorhabditis elegans pink-1 gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000798951 Homo sapiens Mitochondrial import receptor subunit TOM20 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101100048240 Homo sapiens USP30 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100034007 Mitochondrial import receptor subunit TOM20 homolog Human genes 0.000 description 1
- ANIBXUWKPUVNAP-HJPURHCSSA-N N-[(1R,5S)-3-cyano-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-1-yl]-3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C(#N)N1C[C@]2(CC[C@H]2C1)NC(=O)C1=NNC(=C1)C1=C(C=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 ANIBXUWKPUVNAP-HJPURHCSSA-N 0.000 description 1
- MSGYIZNBRRVRQP-INIZCTEOSA-N N-[(7S)-5-cyano-2-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-7-yl]-3-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](CN(C12COC2)C#N)NC(=O)C3=CC(=NN3)C4=CC=CC=C4OC5=CC=CC=C5 MSGYIZNBRRVRQP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000027829 mitochondrial depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMAGKWXRRTWCJ-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound C1=CN=C2OC(=O)C=NC2=C1 HAMAGKWXRRTWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGHDJBBUKJALE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CC21N RYGHDJBBUKJALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZURJTVFRKRXMA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CCC21N FZURJTVFRKRXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/741945, поданной 5 октября 2018, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники
Настоящее описание относится к ингибированию убиквитин-специфической протеазы 30 (USP30), включая новые соединения и способы ингибирования USP30. Соединения и родственные способы полезны в области медицины, включая разработку новых способов лечения (например, для лечения состояний, связанных с терапевтическим ингибированием USP30, таких как болезнь Паркинсона (БП)).
Уровень техники
Система убиквитинирования представляет собой строго регулируемый процесс, который влияет на широкий спектр клеточной активности и физиологических процессов. Убиквитинирование представляет собой обратимый процесс, которому способствует группа белков, известных как деубиквитинирующие ферменты (DUB), которые деконъюгируют убиквитин (Ub) из субстрата. DUB кодируются примерно 100 генами человека и делятся на шесть семейств, самым большим из которых является убиквитинспецифические протеазы (USP), насчитывающие более 50 членов.
Убиквитинирование регулирует митохондриальную динамику и биогенез, влияя на количество и функцию этих органелл. Митохондрии выполняют множество функций для поддержания здоровья клеток млекопитающих, включая выработку АТФ. По мере старения митохондрий они повреждаются, теряют свои метаболические функции и начинают выделять про-апоптотические белки. Митохондрии саморегулируют свое качество через механизм митофагии, который заключается в избирательном удалении поврежденных митохондрий из клетки. Считается, что убиквитинирование митохондриальных белков вносит вклад в митохондриальную динамику в клетках млекопитающих, возможно, за счет пометки этих белков для инактивации. Убиквитин-специфическая протеаза 30 (USP30) встроена во внешнюю мембрану митохондрий, где она участвует в поддержании митохондриальной морфологии. Считается, что сверхэкспрессия USP30 может привести к снижению митофагии.
Инактивирующие мутации в PINK1 и Паркине могут ухудшать митофагию и приводить к накоплению поврежденных митохондрий и нейрональной токсичности, что вовлечено в болезнь Паркинсона. USP30 противодействует лигазной активности Паркина и является отрицательным регулятором митофагии. Ожидается, что ингибирование USP30 будет способствовать митофагии и восстанавливать здоровье митохондрий.
Сущность изобретения
В описании представлены соединения, применяемые для ингибирования USP30, включая соединения, ингибирующие USP30, как определено в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, в описании представлено соединение формулы (I)
или их фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:
(i) Ra и Rb образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (ii) Ra и Re образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С2 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (iii) Ra и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (iv) R и Rc образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (v) Rb и Re образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-С3αлкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (vi) Rb и Rg образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где
- 1 045195 указанная С1-С4алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-Сз алкилом или С1-Сз галоалкилом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-Сз алкила и С1-Сз галоалкила; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (viii) Rc и Rd вместе образуют =O; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (ix) Rc и Re образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Ci-C3 алкила и Ci-C3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, Ci-C3 алкилом или Ci-C3 галоалкилом; или (х) Rc и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-Сз алкила и С1-Сз галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-Сз алкилом или С1-Сз галоалкилом; или (xi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-Сз алкила и С1-Сз галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xii) Re и Rf вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xiii) Re и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-Сз алкила и С1-Сз галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-Сз алкилом или С1-Сз галоалкилом; или (xiv) Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-Сз алкила и С1-Сз галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xv) Rg и Rh вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый независимо является водородом, галогеном, Ci-C3 алкилом или Ci-C3 галоалкилом; и
Ar1 является фениленом или 5-6-членным гетероариленом, где указанный фенилен или гетероарилен замещен m R1 группами; и
Ar является фениленом или 5-10-членным гетероариленом, где указанный фенилен или гетероарилен замещен n R2 группами;
L является -O-, -S-, -NR3-, -C(R4)2-, -S(O)2- или —S(O)—;
M является C1-C6 алкилом, C1-C6 галоалкилом, 3-6-членным циклоалкилом, фенилом или 5-6членный гетероарилом, где указанный циклоалкил, фенил или гетероарил замещен р R5 группами;
каждый случай R1, R2 и R5 независимо является галогеном, циано, NO2, оксо, гидроксилом, -R6, -OR6, С1-Сй алкилом, C1-C6 галоалкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, -С1-С6 алкилен-R6, C1-C6 алкокси, C1-C6 галоалкокси, -С0-Сз алкилен-NR6R7, -С0-Сз алкилен-NR7R8, -С0-Сз алкилен-С(О)NR6R7, -С0-Сз алкиленC(O)NR7R8, -Сo-Сзалкилен-NR7C(O)R6, -С0-С3 алкилен-NR7C(О)R8, -Co-Cзαлкилен-NR7S(O)2R6, -С0-С3 алкилен-C(O)R6, -С0-Сз алкилен-C(O)R7, -С0-Сз алкилен-SR6, -С0-Сз алкилен-S(О)R6, -С0-Сз алкиленS(O)2R6, -С0-Сз алкилен-S(O)2R7, -С0-Сз алкилен-S(O)2NR6R7, -С0-Сз алкилен-S(O)2NR7R8, -С0-Сз алкиленNR7C(O)NR8R9, -С0-С3 алкилен-NR7S(O)2NR8R9, -С0-С3 алкилен-С(О)OR7, -С0-С3 алкилен-C(O)OR6, -СоСз алкилен-OC(O)R7, -С0-Сз алкилен-OC(O)R6, -С0-Сз алкилен-NR7C(O)OR8 или -С0-Сз алкиленNR7S(O)2R8;
R3 является Н, С1-Сб алкилом или С1-Сб галоалкилом;
каждый R4 независимо является Н, C1—C6 алкилом или C1—C6 галоалкилом, или две R4 группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил;
каждый R6 независимо является 5-10-членным гетероарилом, 4-10-членным гетероциклоалкилом, 610-членным арилом или 3-8-членным циклоалкилом, где указанный гетероарил, гетероциклоалкил, арил или циклоалкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 алкокси, Ci-C6 галоалкокси, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 6-10-членного арила, 3-8-членного циклоалкила, -NR10C(O)NR11R12, -NR10R11, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, -S(O)2R10, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -S(O)2NR10R11, -NR1oS(O)2R0 -OR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -OC(O)NR10R11, -OC(O)OR10, -OS(O)2NR10R11, -C(O)NR10C(O)NR11R12, -C(O)C(O)R10,
- 2 045195
-C(O)NR10C(O)R11, -C(O)NR10C(O)OR11, -C(O)S(O)2R10, -C(O)C(O)NR10R11, -C(O)C(O)OR10, -C(O)S(O)2NR10R“, -C(O)NR10S(O)2R11, -C1-C6 алкилен-R10, -CrQ алкuлен-NR10C(O)NR11R12, -CrC6 алкuлен-NR10R11, -C1-C6 алкилен-C(O)R10, -C1-C6 αлкилен-NR10C(O)R11, -C1-C6 алкилен-NR10C(O)OR11, -C1C6 алкилен-S(O)2R10, -C1-C6 αлкилен-C(O)NR10R1, -C1-C6 алкилен-C(O)OR10, -C1-C6 алкилен-S(O)2NR10R11, -C1-C6 алкилен-NR10S(O)2R11, -C1-C6 алкенилен-R10, -C1-C6 алкенилен-NR10C(O)NR11R12, -C1-C6 алкенилен-NR10R11, -C1-C6 αлкенилен-C(O)R10, -C1-C6 алкенилен-NR10C(O)R11, -C1-C6 αлкенилен-NR10C(O)OR11, -C1-C6 алкенилен-S(O)2R10, -C1-C6 алкенилен-C(О)NR10R11, -C1-C6 алкенuлен-C(O)OR10, -C1-C6 алкениленS(O)2NR10R11 и - C,-C6 алкенилен-NR10S(O)2R11;
каждый R7, R8 и R9 независимо является водородом или C1-C6 алкилом; каждый R10, R11 и R12 независимо является водородом, CpC6 алкилом, 5-10-членным гетероарилом, 4-10-членным гетероциклоалкилом, 6-10-членным арилом или 3-8-членным циклоалкилом;
m равно 0-4;
n равно 0-4 и р равно 0-4.
В некоторых вариантах осуществления, описание представляет соединение формулы (I-C):
I-C или их фармацевтически приемлемая соль, где R2, R5, n, p, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I), по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления соединением, ингибирующим USP30, является соединение, выбранное из группы, состоящей из
где R2, R5, n и р такие, как определены в отношении формулы (I) в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемая соль, имеющие значение IC50 примерно <1 мкМ (и, предпочтительно, <0,5 мкМ или <0,1 мкМ) и >0,001 мкМ по данным анализа Убиквитин-Родамин 110, описанного в примере 1. В некоторых вариантах осуществления, представлены соединения формулы (I-C), где R2 и R5 оба являются водородом.
В некоторых вариантах осуществления, Соединением, ингибирующим USP30, является соединение химической формулы где R2, R5, n и р такие, как определены в
отношении формулы (I) в настоящем документе, или их
- 3 045195 фармацевтически приемлемая соль, имеющие значение IC50 примерно <1 мкМ (и, предпочтительно, <0,5 мкМ или <0,1 мкМ) и >0,001 мкМ по данным анализа Убиквитин-Родамин 110, описанного в примере 1.
В некоторых вариантах осуществления, соединением является любое соединение, выбранное из соединений, перечисленных в табл. 1 в настоящем документе.
Подробное описание
Настоящее описание относится к соединениям формулы (I), как определено в настоящем документе, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, включающим их, и медицинским применениям, включающим их. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) представляют собой Соединение, ингибирующее соединение USP30. В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы (I) полезны, например, в качестве аналитических инструментов и/или контрольных соединений в биологических анализах (например, соединения по любому из следующих аспектов и вариантов осуществления, которые не являются соединениями, ингибирующими USP30).
Соединения, ингибирующие USP30, полезны в развитии новых терапий для болезни Паркинсона (БП) и в способах лечения заболеваний или состояний через ингибирование USP30 (таких как БП). Паркин (Е3 убиквитин лигаза) и PINK1 (киназа) являются ключевыми регуляторами митофагии. В здоровых митохондриях, локализация PINK1 на внешней мембране митохондрии (MOM) и воздействие цитозоля ограничено быстрым импортом во внутреннюю мембрану митохондрии (MIM). После локализации на MIM, PINK1 обрабатывается несколькими протеазами, такими как пресенелин-ассоциированная ромбоидоподобная протеаза (PARL), с получением усеченной версии PINK1, которая затем разлагается протеасомой (Meissner et al., Autophagy. 2015, 11(9), 1484-1498). При митохондриальной деполяризации или дисфункции, PINK1 аккумулируется в MOM, привлекая и активируя Паркин через PINK 1-зависимое фосфорилирование обоих, убиквитина и Паркина. Следовательно, активированный Паркин убиквитинирует белки MOM, такие как ТОММ20, запуская митофагию (Pickrell et al., Neuron. 2015, 85(2), 257-273). USP30 включен в MOM, где его каталитический DUB домен оринетирован в направлении цитозоля, и было показано, что он антагонизирует Паркин-опосредованное убиквитинирование общих субстратов, с последующим противостоянием Паркин-опосредованной митофагии. Генетическое выключение USP30 дает повышенное убиквитинирование нескольких субстратов Паркина с последующей повышенной митофагией. В моделях-организмах, обеднение USP30 способно спасти дефекты митофагии, вызванные патогенными мутациями Паркина, а также восстановить морфологию и функцию митохондрии и уровни дофамина. (Nakamura, et al., Mol Biol Cell. 2008, 19(5), 1903-1911; Bingol, et al., Nature 2014, 510(7505):370-5). Поэтому ингибирование USP30 соединением, описанным в настоящем документе, может представлять новую парадигму лечения БП через стимулирование митохондриального обновления.
Определения
Используемый в настоящем документе термин алкил означает замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена, включая алкильные группы с прямой цепью и алкильные группы с разветвленной цепью и которая имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы. В некоторых вариантах осуществления, алкил с прямой или разветвленной цепью содержит примерно 1-20 атомов углерода в основной цепи (например, С1-С20 для прямой цепи, С2-С20 для разветвленной цепи) и, альтернативно, примерно 1-10. В некоторых вариантах осуществления, алкил имеет примерно 1-8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алкил имеет примерно 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил имеет примерно 1-5 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алкил имеет примерно 1-4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алкил имеет примерно 1-3 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алкил имеет примерно 1-2 атомов углерода.
Используемый в настоящем документе термин алкилен относится к двухвалентной алкильной группе. Типовые алкилены включают -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)СН3)- и т.д. В некоторых вариантах осуществления, алкиленовой цепью является полиметиленовая группа, т.е., (СН2)п-, где n равно положительному целому числу, предпочтительно, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенной алкиленовой цепью является полиметиленовая группа, в которой один или несколько атомов водорода метилена замещены заместителем.
Используемый в настоящем документе термин алкенил относится к алкильной группе, как определено в настоящем документе, имеющей одну или несколько двойных связей.
Используемый в настоящем документе термин алкенилен относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенной алкениленовой цепью является полиметиленовая группа, содержащая, по меньшей мере, одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода замещены заместителем.
Используемый в настоящем документе термин алкинил относится к алкильной группе, как определено в настоящем документе, имеющей одну или несколько тройных связей.
Термин арил относится к кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов кольца, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин арил может использоваться взаимо
- 4 045195 заменяемо с термином арильное кольцо. В некоторых вариантах осуществления настоящего раскрытия арил относится к ароматической кольцевой системе, и типовые группы включают фенил, бифенил, нафтил, антрацил и подобные, которые могут иметь один или несколько заместителей. В объем термина арил, как он используется в настоящем документе, также включена группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими не ароматическими кольцами, такая как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и подобные.
Термин арилен относится к двухвалентной арильной группе (например, фенилену).
Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к циклической алкильной группе (например, моноциклической алкильной группе или бициклической алкильной группе). В некоторых вариантах осуществления циклоалкил относится к моноциклической С3-С8 циклоалкильной группе. В некоторых вариантах осуществления, циклоалкил относится к моноциклической С3-С6 циклоалкильной группе.
Термины галоген или гало означают F, Cl, Br или I.
Термин гетероарил относится к группам, имеющим 5-10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6 или 9 кольцевых атомов; имеющим 6, 10 или 14 π электронов, совместно используемых в циклическом массиве; и имеющие, помимо углерода, от одного до пяти гетероатомов, где термин гетероатом относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизованную форму основного азота, типовые гетероарильные группы включают тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термин гетероарил, используемый в настоящем документе, также включает группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Типовые группы включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-Ь]1,4-оксазин-3(4Н)-он. Термин гетероарил может использоваться взаимозаменяемо с терминами гетероарильное кольцо, гетероарильная группа или гетероароматический, любые из которых включают кольца, которые необязательно замещены.
Термин гетероарилен относится к двухвалентной гетероарильной группе.
Используемый в настоящем документе термин гетероциклоалкил относится к стабильным 3-7членным моноциклическим или 7-10-членным бициклическим циклическим группам, которые являются насыщенными и имеют, помимо атомов углерода, один или несколько, предпочтительно, от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, включая любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизованную форму основного азота. Например, в насыщенном кольце, содержащем 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле). Гетероциклоалкильное кольцо может быть присоединено к своей боковой группе у любого гетероатома или атома углерода, который дает стабильную структуру, и любой из атомов кольца может быть необязательно замещен. Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термин гетероциклоалкил также включает группы, в которых гетероциклоалкильное кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, ЗН-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклоалкильном кольце.
В настоящем документе, Соединение, ингибирующее USP30 относится к соединению, имеющему IC50 примерно 1 микромоль или менее (т.е., значение IC50 <1 мкМ и >0,001 мкМ) в анализе УбиквитинРодамин 110 для USP30, как описано в примере 1 в настоящем документе. Например, USP30 ингибитором может быть соединение формулы (I), имеющее значение IC50 <0,5 мкМ и >0,001 мкМ при тестировании в Биохимическом анализе из примера 1. В некоторых вариантах осуществления USP30 ингибитором является соединение формулы (I), имеющее значение IC50 <0,1 мкМ и >0,001 мкМ при тестировании в Биохимическом анализе из примера 1.
Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям таких соединений, которые подходят для использования в фармацевтических контекстах, т.е. солям, которые, в рамках здравого медицинского заключения, подходят для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, и соразмерны с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, у S. M. Berge, et al. подробно описаны фармацев
- 5 045195 тически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).
Если не указано иное, все химические структуры и химические названия, указанные в настоящем документе без стереохимических характеристик, должны пониматься как включающие все стереоизомерные (например, энантиомерные или диастереомерные) формы соединения, определенного структурой или названием, а также все геометрические и конформационные изомерные формы соединения; например, R и S конфигурации для каждого стереоцентра. Если не указано иное, следует понимать, что такие структуры и названия включают стереохимически чистую форму соединения и любую смесь энантиомеров, диастереомеров, или геометрических (или конформационных) изомеров. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по настоящему описанию входят в объем настоящего описания.
Если не указано иное, следует понимать, что все химические структуры и химические названия, представленные в настоящем документе со стереохимическими характеристиками (т.е. пунктирные и клиновидные связи в химических структурах; (R)- и (S)- обозначения в химических названиях) относятся к соединению, имеющему относительную стереохимию (но не обязательно абсолютную стереохимию), указанную стереохимическими характеристиками. Если не указано иное, следует понимать, что такие структуры и названия включают энантиомерно чистую форму соединения, имеющую относительную стереохимию, указанную стереохимическими характеристиками, или любую смесь энантиомеров. В некоторых вариантах осуществления энантиомеры присутствуют в рацемической смеси. В других вариантах осуществления энантиомер, имеющий абсолютную стереохимию, предполагаемую стереохимическими характеристиками, присутствует по существу в энантиомерно чистой форме. В других вариантах осуществления, энантиомер, имеющий абсолютную стереохимию, противоположную стереохимии, предполагаемой стереохимическими характеристиками, присутствует по существу в энантиомерно чистой форме.
Если не указано иное, все химические структуры и химические названия, изображенные в настоящем документе со стереохимическими характеристиками (т.е. пунктирные и клиновидные связи в химических структурах; (R)- и (S)- обозначения в химических названиях) и абсолютная характеристика (abs) следует понимать как относящееся к соединению, имеющему абсолютную стереохимию, указанную стереохимическими характеристиками. Если не указано иное, следует понимать, что такие структуры и названия включают соединение в энантиомерно чистой форме или в смеси с его энантиомером. В некоторых вариантах осуществления энантиомеры присутствуют в рацемической смеси. В других вариантах осуществления энантиомер, имеющий абсолютную стереохимию, указанную стереохимическими характеристиками, присутствует по существу в энантиомерно чистой форме.
Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают соединения, которые различаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, включая замену водорода на дейтерий или тритий или замену углерода на 13С- или 14С-обогащенны углерод, включены в объем настоящего описания.
Следует понимать, что во всем настоящем описании, если не указано иное, ссылка на соединение формулы (I) также предназначена для включения формул I-1,I-2,I-3,I-4,I-A, I-A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-B, I-B-I, I-B-2, I-B-3, I-B-4, I-C, I-C-1, I-C-2, I-C-3, I-C-4, I-C-а, I-C-b, I-С-с, I-C-d, I-C-e, I-C-f, I-D, I-Е, I-E-l, I-E-2, I-E-3, I-E-4, I-F-1,I-F-2,I-G-1,I-G-2,I-H-1,I-H-2,1-J-1, I-J-2, I-K-1,1-K-2, I-L-1,I-L-2, I-M, I-M-1, IM-2,1-M-3 и I-M-4 и соединений таких формул, описанных в настоящем документе.
Соединения по описанию
В одном аспекте, описание относится к соединению формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, где Ar1, Ar2, M, L, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) выше.
В некоторых вариантах осуществления, в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (1-1):
1-1 где Ar1, Ar2, M, L, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I), по-отдельности и в комбинации, и где Rj, Rk, Rm и Rn каждый независимо является водородом, галогеном, C1-G3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
- 6 045195
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-2):
I-2 где Ar1, Ar2, M, L, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I) по-отдельности и в комбинации, и где Rj и Rk каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-3):
I-3 где Ar1, Ar2, M, L, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I), по-отдельности и в комбинации, и где RJ Rk, Rm, Rn, Ro и Rp каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или Ci-C3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-4):
I-4 где Ar1, Ar2, M, L, Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I), по-отдельности и в комбинации, и где Rq и Rr каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
В другом аспекте описание относится к соединению формулы (I-A):
I-A или его фармацевтически приемлемой соли, где
X1 является С или N;
X2 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность;
X3 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность;
X4 является С или N;
X5 является связью, СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность;
X6 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность;
Y 1 является С или N;
Y 2 является С или N;
Y 3 является СН, CR2, О, S, N, NH или NR2, насколько позволяет валентность;
Y 4 является связью,Н С, CR2, О, S, N, NH или NR2, насколько позволяет валентность;
Y 5 является СН, CR2, О, S, N, NH или NR2, насколько позволяет валентность;
Y 6 является СН, CR2, О, S, N, NH или NR2, насколько позволяет валентность,
- 7 045195 при условии, что кольцо, содержащее X1, X2, X3, X4, X5 и X6, является ароматическим, и что кольцо, содержащее Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6, является ароматическим;
и где L, M, R1, R2, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I), по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-A-1):
I-A-1 где М, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-A), по-отдельности и в комбинации, и где Rj, Rk, Rm и Rn каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления, в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-A-2):
I-A-2 где М, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-A), по-отдельности и в комбинации, и где Rj и Rk каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-A-3):
I-A-3 где М, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-A), по-отдельности и в комбинации, и где Rj, Rk, Rm, Rn, Ro и Rp каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-Сз галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления, в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-A-4):
I-A-4 где М, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh все являются такими, как
- 8 045195 определены для формулы (I-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-A), по-отдельности и в комбинации, и где Rq и Rr каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В другом аспекте описание относится к соединению формулы (I-B):
или его фармацевтически приемлемой соли, где
Y 3 является СН, CR2 или N;
Y 4 является СН, CR2 или N;
Y 5 является СН, CR2 или N;
Y 6 является СН, CR2 или N и где X1, X2, X3, X4, X6, L, M, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-A), поотдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-B-1):
I-B-1 где М, L, X1, X2, X3, X4, X6, Y3, Y4, Y5, Y6, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-B) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (IB), по-отдельности и в комбинации, и где Rj, Rk, Rm и Rn каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-B-2):
I-B-2 где М, L, X1, X2, X3, X4, X6, Y3, Y4, Y5, Y6, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-B) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (IB), по-отдельности и в комбинации, и где Rj и Rk каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-B-3):
I-B-3 где М, L, X1, X2, X3, X4, X6, Y3, Y4, Y5, Y6, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-B) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (IB), по-отдельности и в комбинации, и где Rj, Rk, Rm, Rn, Ro и Rp каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-B-4):
- 9 045195
I-B-4 где М, L, X1, X2, X3, X4, X6, Y3, Y4, Y5, Y6, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-B) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (IB), по-отдельности и в комбинации, и где Rq и Rr каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
В другом аспекте описание относится к соединению формулы (I-C):
I-C или его фармацевтически приемлемой соли, где R2, R5, n, p, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I), по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-C-1):
I-C-1 где R2, R5, n, p, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-C) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-C) по-отдельности и в комбинации, и где Rj, Rk, Rm и Rn каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-C-2):
I-C-2 где R2, R5, n, p, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-C) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-C) по-отдельности и в комбинации, и где Rj и Rk каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-C-3):
I-C-3 где R2, R5, n, p, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-C) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-C) по-отдельности и в комбинации, и
- 10 045195 где Rj, Rk, Rm, Rn, Ro и Rp каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-C-4):
I-C-4 где R2, R5, n, p, Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-C) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-C) по-отдельности и в комби нации, и где Rq и Rr каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-C), или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение имеет формулу (I-С-а):
(R6)/
I-С-а где R2, R5, n и р все являются такими, как определены для формулы (I-C) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-C), по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-C), или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение имеет формулу (I-C-b):
I-C-b где R2, R5, n и р все являются такими, как определены для формулы (I-C) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-C) по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-C), или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение имеет формулу (I-С-с):
I-С-с где R2, R5, n и р все являются такими, как определены для формулы (I-C) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-C), по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-C) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение имеет формулу (I-C-d):
I-C-d где R2, R5, n и р все являются такими, как определены для формулы (I-C) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-C) по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-C) или его
- 11 045195 фармацевтически приемлемой соли, где соединение имеет формулу (I-С-е):
I-С-е где R2, R5, n и р все являются такими, как определены для формулы (I-C) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-C) по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-C) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение имеет формулу (I-C-f):
I-C-f где R2, R5, n и р все являются такими, как определены для формулы (I-C) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-C) по-отдельности и в комбинации.
В другом аспекте, описание относится к соединению формулы (I-D):
I-D или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I) по-отдельности и в комбинации.
В другом аспекте, описание относится к соединению формулы (I-Е):
I-Е или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg все являются такими, как определены для формулы (I) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I), по-отдельности и в комбинации. В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-E-1):
I-E-1.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-E-1) имеет абсолютную стереохимию первого элюируемого изомера при разделении рацемической смеси соединения формулы (I-E-1) по методике, описанной в примере 3, Стадия 6. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-E-1) имеет абсолютную стереохимию второго элюируемого изомера при разделении рацемической смеси соединения формулы (I-E-1) по методике, описанной в примере 3, Стадия 6.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-E-1) является:
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-E-1) является
- 12 045195
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-E-2):
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-E-2) имеет абсолютную стереохимию первого элюируемого изомера при разделении рацемической смеси соединения формулы (I-E-2) по методике, описанной в примере 4, Стадия 6. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-E-2) имеет абсолютную стереохимию второго элюируемого изомера при разделении рацемической смеси соединения формулы (I-E-2) по методике, описанной в примере 4, Стадия 6.
В некоторых вариантах осуществления соединением формулы (I-E-2) является
В некоторых вариантах осуществления, соединением формулы (I-E-2) является
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-E-3)
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I-E-3) имеет абсолютную стереохимию первого элюируемого изомера при разделении рацемической смеси соединения формулы (I-E-3) по методике, описанной в примере 2, Стадия 7. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I-E-3) имеет абсолютную стереохимию второго элюируемого изомера при разделении рацемической смеси соединения формулы (I-E-3) по методике, описанной в примере 2, Стадия 7.
В некоторых вариантах осуществления соединением формулы (I-E-3) является
В некоторых вариантах осуществления соединением формулы (I-E-3) является
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-E-4)
I-E-4.
- 13 045195
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-E-4) имеет абсолютную стереохимию первого элюируемого изомера при разделении рацемической смеси соединения формулы (I-E-4) по методике, описанной в примере 2, Стадия 7. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-E-4) имеет абсолютную стереохимию второго элюируемого изомера при разделении рацемической смеси соединения формулы (I-E-4) по методике, описанной в примере 2, Стадия 7.
В некоторых вариантах осуществления соединением формулы (I-E-4) является ОаФ· О HN—N
В некоторых вариантах осуществления соединением формулы (I-E-4) является
,О HN—N и
В другом аспекте описание относится к соединению формулы (I-F-1) или (I-F-2)
I-F-l I-F-2 или его фармацевтически приемлемой соли, где X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, L и М все являются такими, как определены для формулы (Ι-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (Ι-A), по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Ι-F-l) и (I-F-2) присутствуют в рацемической смеси. В других вариантах осуществления соединение формулы (Ι-F-l) или (I-F-2) присутствует в по существу энантиомерно чистой форме. Соединения формулы (Ι-F-l) и (I-F-2) могут быть отделены друг от друга хиральной ВЭЖХ, такой как методика, описанная в примере 2, Стадия 7 или примере 3, Стадия 6.
В другом аспекте описание относится к соединению формулы (I-G-1) или (I-G-2)
I-G-l I-G-2 или его фармацевтически приемлемой соли, где X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, L и М все являются такими, как определены для формулы (Ι-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (Ι-A) по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Ι-G-l) и (I-G-2) присутствуют в рацемической смеси. В других вариантах осуществления соединение формулы (Ι-G-l) или (I-G-2) присутствует в по существу энантиомерно чистой форме. Соединения формулы (Ι-G-l) и (I-G-2) могут быть отделены друг от друга хиральной ВЭЖХ, такой как методика, описанная в примере 2, Стадия 7 или примере 4, Стадия 6.
В другом аспекте описание относится к соединению формулы (I-H-1) или (I-H-2) о
I-H-1 I-H-2 или его фармацевтически приемлемой соли, где X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, L и М все являются такими, как определены для формулы (Ι-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (Ι-A), по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I-H-1) и (I-H-2) присутствуют в рацемической смеси. В других вариантах осуществления соединение формулы (I-H-1) или (I-H-2) присутствует в по существу энантиомерно чистой форме. Соединения формулы (I-H-1) и (I-H-2) могут быть отде
- 14045195 лены друг от друга хиральной ВЭЖХ, такой как методика, описанная в примере 2, Стадия 7. В другом аспекте описание относится к соединению формулы (I-J-1) или (I-J-2)
I-J-l I-J-2 или его фармацевтически приемлемой соли, где X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, L и М все являются такими, как определены для формулы (I-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-A), по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы (I-J-1) и (I-J-2) присутствуют в рацемической смеси. В других вариантах осуществления, соединение формулы (I-J-1) или (I-J-2) присутствует в по существу энантиомерно чистой форме. Соединения формулы (I-J-1) и (I-J-2) могут быть отделены друг от друга хиральной ВЭЖХ, такой как методика, описанная в примере 2, Стадия 7.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-K-1) или (I-K-2)
где М, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 все являются такими, как определены для формулы (I-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-A), поотдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-L-1) или (I-L-2)
где М, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 все являются такими, как определены для формулы (I-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-A), поотдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-М):
I-М где М, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I) и (I-A) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I) и (I-A), по-отдельности и в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-M-1)
I-M-1 где М, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-М) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-М), по
- 15 045195 отдельности и в комбинации, и где Rj, Rk, Rm и Rn каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, формулы (I-M-2)
I-M-2 где M, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-М) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-М) поотдельности и в комбинации, и где Rj и Rk каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-M-3)
I-M-3 где M, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-М) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-М) поотдельности и в комбинации, и где Rj, Rk, Rm, Rn, Ro и Rp каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-M-4)
I-M-4 где М, L, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh все являются такими, как определены для формулы (I-М) выше и описаны в классах и подклассах в настоящем документе для формулы (I-М) поотдельности и в комбинации, и где Rq и Rr каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления, описание относится к соединению формулы (I), (I-1), (I-2), (I-3) или (I-4), или его фармацевтически приемлемой соли, где Ar1 независимо является фениленом или 5-6-членным гетероариленом, где указанный фенилен или гетероарилен замещен m R1 группами. В некоторых вариантах осуществления Ar1 является фениленом, замещенным m R1 группами. В некоторых вариантах осуществления Ar1 является фениленом, замещенным 1-2 R1 группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкила и С1-С6 гидроксиалкила. В некоторых вариантах осуществления Ar1 является фениленом. В некоторых вариантах осуществления Ar1 является 5-6-членным гетероариленом, замещенным m R1 группами. В некоторых вариантах осуществления Ar1 является 5-6-членным гетероариленом, замещенным 1-2 R1 группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкила и С1-С6 гидроксиалкила. В некоторых вариантах осуществления Ar1 является 5-членным гетероариленом, замещенным m R1 группами. В некоторых вариантах осуществления Ar1 является пиразолом. В некоторых вариантах осуществления Ar1 является тиазолом. В некоторых вариантах осуществления Ar1 является 6-членным гетероариленом, замещенным m R1 группами.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-1), (I-2),
- 16 045195 (I-3), (I-4), (I-М), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4), или его фармацевтически приемлемой соли, где Ar2 независимо является фениленом или 5-10-членным гетероариленом, где указанный фенилен или гетероарилен замещен n R2 группами. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является фениленом или 5-6членным гетероариленом, где указанный фенилен или гетероарилен замещен n R2 группами. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является фениленом, замещенным n R2 группами. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является фениленом, замещенным 1-2 R2 группами, выбранными из группы, состоящей из гало, циано, гидроксила, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкила и С1-С6 гидроксиалкила. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является фениленом. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является 5-10-членным гетероариленом, замещенным n R2 группами. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является 5-6-членным гетероариленом, замещенным n R2 группами. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является 5-6-членным гетероариленом, замещенным 1-2 R2 группами, выбранными из группы, состоящей из гало, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкила и С1-С6 гидроксиалкила. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является 5-членным гетероариленом, замещенным n R2 группами. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является 6-членным гетероариленом, замещенным n R2 группами. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является пиридином. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является 7-членным гетероариленом, замещенным n R2 группами. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является 8-членным гетероариленом, замещенным n R2 группами. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является 9-членным гетероариленом, замещенным n R2 группами. В некоторых вариантах осуществления, Ar2 является 10-членным гетероариленом, замещенным n R2 группами.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4), или его фармацевтически приемлемой соли, где L является -О-, -S-, -NR3-, -C(R4)2-, -S(O)2или -S(O)-. В некоторых вариантах осуществления, L является -О-, -S- или -NH-. В некоторых вариантах осуществления, L является -О-. В некоторых вариантах осуществления, L является -S-. В некоторых вариантах осуществления, L является-NR3-. В некоторых вариантах осуществления, L является -NH-. В некоторых вариантах осуществления, L является -C(R4)2-. В некоторых вариантах осуществления, L является -СН2-. В некоторых вариантах осуществления, L является -S(O)2-. В некоторых вариантах осуществления, L является -S(O)-.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-I), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-l), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4), или его фармацевтически приемлемой соли, где М является C1-C6 алкилом, C1-C6 галоалкилом, 3-6-членным циклоалкилом, фенилом или 5-6-членным гетероарилом, где указанный циклоалкил, фенил или гетероарил замещен р R5 группами. В некоторых вариантах осуществления М является 3-6членным циклоалкилом, фенилом или 5-6-членным гетероарилом, где указанный циклоалкил, фенил или гетероарил замещен р R5 группами. В некоторых вариантах осуществления, М является C1-C6 алкилом. В некоторых вариантах осуществления, М является C1-C6 галоалкилом. В некоторых вариантах осуществления, М является 3-6-членным циклоалкилом, замещенным р R5 группами. В некоторых вариантах осуществления, М является 3-6-членным циклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления, М является 3-6-членным циклоалкилом, замещенным 1-2 R5 группами, выбранными из группы, состоящей из гало, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила и C1-C6 гидроксиалкила. В некоторых вариантах осуществления М является фенилом, замещенным р R группами. В некоторых вариантах осуществления, М является фенилом. В некоторых вариантах осуществления, М является фенилом, замещенным 1-2 R5 группами, выбранными из группы, состоящей из гало, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила, C1-C6 алкокси и C1-C6 гидроксиалкила. В некоторых вариантах осуществления М является фенилом, замещенным фтором. В некоторых вариантах осуществления М является 5-6-членным гетероарилом, замещенным р R5 группами. В некоторых вариантах осуществления М является 5-6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления М является 5-6-членным гетероарилом, замещенным 1-2 R5 группами, выбранными из группы, состоящей из гало, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галоалкила и C1-C6 гидроксиалкила.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-I), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-C), (I-C-1), (I-C-2), (I-C-3), (I-C-4), (I-C-a), (I-C-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-C-e), (I-C-f), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый случай R1, R2 и R5 независимо является гало, циано, NO2, оксо, гидроксилом, -R6, -OR6, C1-C6 алкилом, C1-C6 галоалкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, -C1-C6 алкиленR6, C1-C6 алкокси, C1-C6 галоалкокси, -С0-С3 алкилен-NR6R7, -С0-С3 алкилен-NR7R8, -С0-С3 алкиленC(O)NR6R7, -С0-С3 алкилен-С(О)NR7R8, -С0-С3 алкилен-NR7C(O)R6, -С0-С3 алкилен-NR7C(О)R8, -С0-С3 алкилен-NR7S(O)2R6, -С0-С3 алкилен-C(O)R6, -С0-С3 алкилен-C(O)R7, -С0-С3 алкилен-SR6, -С0-С3 алкиленS(O)R6, -С0-С3 алкилен-S(O)2R6, -С0-С3 алкилен-S(O)2R7, -С0-С3 алкилен-S(O)2NR6R7, -С0-С3 алкилен- 17 045195
S(O)2NR7R8, -С0-С3 алкилен-NR7C(O)NR8R9, -С0-С3 алкилен-NR7S(O)2NR8R9, -С0-С3 алкилен-C(O)OR7, -С0-С3 алкилен-C(O)OR6, -С0-С3 алкилен-ОС(О)R7, -С0-С3 алкилен-Oc(o)R6, -С0-С3 алкилен-NR7C(О)OR8 или -С0-С3алкилен-NR7S(O)2R8. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R1 независимо является гало, циано, гидроксилом, С1-Сб алкилом, С1-Сб алкокси, С1-Сб галоалкилом и С1-Сб гидроксиалкилом. В некоторых вариантах осуществления каждый случай R1 независимо является галогеном (например, фтором, хлором, бромом или йодом). В некоторых вариантах осуществления каждый случай R1 является фтором. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R1 является циано. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R является гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R1 является С1-С6 алкилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R1 является С1-С6 алкокси. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R1 является С1С6 галоалкилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R1 является С1-С6 гидроксиалкилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R2 независимо является гало, циано, гидроксилом, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкилом и С1-С6 гидроксиалкилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R2 независимо является галогеном (например, фтором, хлором, бромом или йодом). В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R2 является фтором. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R2 является циано. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R2 является гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R2 является С1-С6 алкилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R2 является С1-С6 алкокси. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R2 является С1-С6 галоалкилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R2 является С1-С6 гидроксиалкилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый случаи R5 независимо является гало, циано, гидроксилом, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, Ci-Сб галоалкилом и Γ1-Γ6 гидроксиалкилом. В некоторых вариантах осуществления каждый случай R5 независимо является галогеном (например, фтором, хлором, бромом или йодом). В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R5 является фтором. В некоторых вариантах осуществления каждый случай R5 является циано. В некоторых вариантах осуществления каждый случай R5 является гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления каждый случай R5 является С1-Сб алкилом. В некоторых вариантах осуществления каждый случай R5 является С1-Сб алкокси. В некоторых вариантах осуществления, каждый случай R5 является С1-Сб галоалкилом. В некоторых вариантах осуществления каждый случай R5 является С1-Сб гидроксиалкилом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4), или его фармацевтически приемлемой соли, где R3 является Н, С1-Сб алкилом или С1-Сб галоалкилом. В некоторых вариантах осуществления R3 является Н. В некоторых вариантах осуществления, R3 является С1-Сб алкилом. В некоторых вариантах осуществления R3 является С1-Сб галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-I), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4), или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R4 независимо является Н, С1-Сб алкилом или С1-Сб галоалкилом или две R4 группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 является Н. В некоторых вариантах осуществления две R4 группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления две R4 группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероциклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-I), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-С), ЩС-1), (I-C-2), (I-C-3), (I-C-4), (I-С-а), (I-С-Ь), (I-С-с), (I-C-d), (I-С-е), (I-C-f), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R6 является 5-10-членным гетероарилом, 4-10-членным гетероциклоалкилом, 6-10-членным арилом или 3-8-членным циклоалкилом, где указанный гетероарил, гетероциклоалкил, арил или циклоалкил необязательно замещен 1 -5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, С1-Сб алкилом, С1-Сб галоалкилом, С1-Сб гидроксиалкилом, С1-Сб алкокси, С1-Сб галоалкокси, С1-Сб алкенилом, С2-С6 алкинилом, 5-10-членным гетероарилом, 4-10-членным гетероциклоалкилом, 6-10-членным арилом, 3-8-членным циклоалкилом, NR10C(O)NR11R12, -NR10R11, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -S(O)2R10, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -S(O)2NR10R11, -NR10S(O)2R11, -OR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -OC(O)NR10R11, -OC(O)OR10, -OS(O)2NR10R11, -C(O)NR10C(O)NR11R12, -C(O)C(O)R10, -C(O)NR10C(O)R11, -C(O)NR10C(O)OR11, -C(O)S(O)2R10, -C(O)C(O)NR10R11, -C(O)C(O)OR10, -C(O)S(O)2NR10R11, -C(O)NR10S(O)2R11, -С1-Сб алкилен-R10, -С1-Сб алкилен-NR10C(O)NR11R12, -С1-Сб алкилен-NR10R11, -С1-Сб алкилен-C(0)R10, -С1-Сб алкилен-NR10C(O)R11, -С1-Сб алкилен-NR10C(O)OR11, -C1-C6алкилен-S(O)2R10, -С1-Сб алкилен-C(O)NR10R11, -С1-Сб алкилен-C(O)OR10, -С1-Сб алкилен-S(O)2NR10R11, -С1-Сб алкилен-NR10S(O)2R11, -С1-Сб алкенилен- 18 045195
R10, -C1-С6алкенилен-NR10C(O)NR11R12, -C1-C6алкенилен-NR10R11, -Ci-Cg алкенилен-С(O)R10, -Ci-Cg алкенилен-NR10C(O)R11, -C1-C6алкенилен-NR10C(O)OR11, -C1-C6алкенилен-S(O)2R10, -^-^алкениленC(O)NR10R11, -C1-C6алкенилен-C(O)OR10, -C1-C6алкенилен-S(O)2NR10R11 и -C1-С6алкенилен-NR10S(O)2R11. В некоторых вариантах осуществления каждый R6 независимо является необязательно замещенным 5-10членным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый R6 независимо является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый R6 независимо является необязательно замещенным 6-10-членным арилом. В некоторых вариантах осуществления каждый R6 независимо является необязательно замещенным 3-8-членным циклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-C), (I-C-1), (I-C2), (I-C-3), (I-C-4), (I-C-a), (I-C-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-С-е), (I-C-f), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (IH-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R7, R8 и R9 независимо является водородом или C1-C6 алкилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый R7, R8 и R9 независимо является водородом.
В некоторых вариантах осуществления, описание относится к соединению формулы (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-C), (I-C-1), (I-C2), (I-C-3), (I-C-4), (I-C-a), (I-C-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-С-е), (I-C-f), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (IH-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R10, R11 и R12 независимо является водородом, C1-C6 алкилом, 5-10-членным гетероарилом, 4-10-членным гетероциклоалкилом, 6-10-членным арилом или 3-8членным циклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления, каждый R10, R11 и R12 независимо является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-1), (I-2), (I-3) или (I-4), или его фармацевтически приемлемой соли, где m равно 0-4 (т.е., m равно 0, 1, 2, 3 или 4). В некоторых вариантах осуществления, m равно 0. В некоторых вариантах осуществления, m равно 1. В некоторых вариантах осуществления, m равно 2. В некоторых вариантах осуществления, m равно 3. В некоторых вариантах осуществления, m равно 4. В некоторых вариантах осуществления, m равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления, m равно 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-C), (I-C-1), (I-C-2), (I-C-3), (I-C-4), (I-C-a), (I-C-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-C-e), (I-C-f), (I-M), (I-M1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 0-4 (т.е., n равно 0, 1, 2, 3 или 4). В некоторых вариантах осуществления, n равно 0. В некоторых вариантах осуществления, n равно 1. В некоторых вариантах осуществления, n равно 2. В некоторых вариантах осуществления, n равно 3. В некоторых вариантах осуществления, n равно 4. В некоторых вариантах осуществления, n равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления, n равно 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4),(I-C), (I-C-1), (I-C-2), (I-C-3), (I-C-4), (I-C-a), (I-C-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-C-е), (I-C-f), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где р равно 0-4 (т.е., р равно 0, 1, 2, 3 или 4). В некоторых вариантах осуществления, р равно 0. В некоторых вариантах осуществления, р равно 1. В некоторых вариантах осуществления, р равно 2. В некоторых вариантах осуществления, р равно 3. В некоторых вариантах осуществления, р равно 4. В некоторых вариантах осуществления, р равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления, р равно 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления, n и р оба являются 0. В некоторых вариантах осуществления, m и n оба являются 0. В некоторых вариантах осуществления, m и n оба являются 0. В некоторых вариантах осуществления, m, n и р являются 0. В некоторых вариантах осуществления, m и n являются 0 и р равно 1.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra и Rb образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Ra и Rb образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Ra и Rb образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Ra и Rb образуют С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rc, Rd, Re, Rf, Rg и R каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Ra и R образуют С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Ra и Rb образуют С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra и Re образуют C1-C2 алки
- 19 045195 леновую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С2 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-Сз алкила и Ci-Сз галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Ra и Re образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Ra и Re образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Ra и Re образуют С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления, описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Ra и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Ra и Rg образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Ra и Rg образуют С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Ra и Rg образуют С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rb и Rc образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Rc образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Rc образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Rc образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Rc образуют С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Rc образуют С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Rb и Rc образуют С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rb и Re образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Re образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Re образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Re образуют С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Rb и Re образуют С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rb и Rg образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Rg образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Rg образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Rg образуют С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Rg образуют С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rb и Rg образуют С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rc и Rd вместе с атомом, к
- 20 045195 которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 36-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, €1-€3 алкила и €1-€3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 6-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, где 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо содержит О, S или NH; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют оксетановое кольцо; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Rc и Rd вместе образуют =O. В некоторых вариантах осуществления Rc и Rd вместе образуют =O; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rc и Re образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Re образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Re образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Re образуют С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Re образуют С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Rc и Re образуют С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rc и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rg образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rc и Rg образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Rc и Rg образуют С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rfи Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Rc и Rg образуют С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 36-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, со
- 21 045195 стоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 6-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, где 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо содержит О, S или NH; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют оксетановое кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе образуют =O. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rf вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Re и Rg образуют C1-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rg образуют C1-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rg образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Re и Rg образуют C2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Re и Rg образуют С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I),(I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 36-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил; и Ra, R , Rc, R , Re и R каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 6-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, где 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо содержит О, S или NH; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых
- 22 045195 вариантах осуществления, Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют оксетановое кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом. В некоторых вариантах осуществления, Rg и Rh вместе образуют =O. В некоторых вариантах осуществления Rg и Rh вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:
(ii) Ra и Re образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С2 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, О1-С3 алкила и О1-С3 галоалкила; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, О1-С3 алкилом или О1-С3 галоалкилом; или (iv) Rb и Rc образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-Сз алкила и С1-Сз галоалкила; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, О1-С3 алкилом или О1-С3 галоалкилом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, О1-С3 алкила и О1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, О1-С3 алкилом или О1-С3 галоалкилом; или (viii) Rc и Rd вместе образуют =O; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, О1-С3 алкилом или О1-С3 галоалкилом; или (ix) Rc и Re образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, О1-С3 алкила и О1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, О1-С3 алкилом или О1-С3 галоалкилом; или (х) Rc и Rg образуют О1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная О1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, О1-С3 алкила и О1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, О1-С3 алкилом или О1-С3 галоалкилом; или (xi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, О1-С3 алкила и О1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, О1-С3 алкилом или О1-С3 галоалкилом; или (xiii) Re и Rg образуют О1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная О1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, О1-С3 алкила и О1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, О1-С3 алкилом или О1-С3 галоалкилом; или (xv) Rg и Rh вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый независимо является водородом, галогеном, О1-С3 алкилом или О1-С3 галоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:
(ii) Ra и Re образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (iv) Rb и Rc образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (viii) Rc и Rd вместе образуют =O; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (ix) Rc и Re образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (х) Rc и Rg образуют О1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом; или (xi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом; или (xiii) Re и Rg образуют О1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и
- 23 045195
Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый независимо является водородом; или (xv) Rg и Rh вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:
(ii) Ra и Re образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (iv) Rb и Rc образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rd, Re, R f, Rg и Rh каждый является водородом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (viii) Rc и Rd вместе образуют =O; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (ix) Rc и Re образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (х) Rc и Rg образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом; или (xi) Re и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-членным гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом; или (xiii) Re и Rg образуют C2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый независимо является водородом; или (xv) Rg и Rh вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:
(ii) Ra и Re образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Rf и Rg каждый является водородом; или (iv) Rb и Rc образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Re, Rd, Rf и Rg каждый является водородом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf и Rg каждый является водородом; или (х) Rc и Rg образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re и Rf каждый является водородом; или (xi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-членный гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd и Rg каждый является водородом; или (xiii) Re и Rg образуют С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rc, Rd и Rf каждый независимо является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е) или (I-М) или его фармацевтически приемлемой соли, где выбирают из
является
В некоторых вариантах осуществления, является
В некоторых вариантах осуществления является некоторых вариантах осуществления
В некоторых вариантах осуществления является
- 24 045195
В некоторых вариантах осуществления
является
В некоторых вариантах осуществления
является
В некоторых вариантах осуществления
В некоторых вариантах осуществления является
В некоторых вариантах осуществления
В некоторых вариантах осуществления
является
В некоторых вариантах осуществления
является
некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-М), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 является С или N. В некоторых вариантах осуществления X1 является С. В некоторых вариантах осуществления, X1 является N.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-М), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X2 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность. В некоторых вариантах осуществления X2 является СН. В некоторых вариантах осуществления, X2 является CR1. В некоторых вариантах осуществления, X2 является О. В некоторых вариантах осуществления X2 является S. В некоторых вариантах осуществления X2 является N. В некоторых вариантах осуществления X2 является NH. В некоторых вариантах осуществления, X2 является NR1.
В некоторых вариантах осуществления, описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-М), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X3 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность. В некоторых вариантах осуществления, X3 является СН. В некоторых вариантах осуществления, X3 является CR1. В некоторых вариантах осуществления, X3 является О. В некоторых вариантах осуществления, X3 является S. В некоторых вариантах осуществления, X3 является N. В некоторых вариантах осуществления, X3 является NH. В некоторых вариантах осуществления, X3 является NR .
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-М), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X4 является С или N. В некоторых вариантах осуществления X4 является С. В некоторых вариантах осуществления, X является N.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X5 является связью, СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность. В некоторых вариантах осуществления X5 является связью. В некоторых вариантах осуществления X5 является СН. В некоторых вариантах осуществления X5 является CR1. В некоторых вариантах осуществления X5 является О. В некоторых вариантах осуществления X5 является S. В некоторых вариантах осуществления X5 является N. В некоторых вариантах осуществления X5 является NH. В некоторых вариантах осуществления, X5 является NR1.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1),
- 25 045195 (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-М), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X6 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность. В некоторых вариантах осуществления, X6 является СН. В некоторых вариантах осуществления, X6 является CR1. В некоторых вариантах осуществления, X6 является О. В некоторых вариантах осуществления, X6 является S. В некоторых вариантах осуществления, X6 является N. В некоторых вариантах осуществления, X6 является NH. В некоторых вариантах осуществления, X6 является NR1.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 является С; X2 является N; X3 является NH; X4 является С; X5 является связью; и X6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A),(I-A-1), (IA-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 является С; X2 является N; X3 является СН; X4 является С; X5 является связью; и X6 является S.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A),(I-A-1), (IA-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 является С; X2 является СН; X3 является СН; X4 является С; X5 является СН; и X6 является С.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y1 является С или N. В некоторых вариантах осуществления Y1 является С. В некоторых вариантах осуществления Y1 является N.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y2 является С или N. В некоторых вариантах осуществления, Y2 является С. В некоторых вариантах осуществления, Y2 является N.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y3 является СН, CR2, О, S, N, NH или NR2, насколько позволяет валентность. В некоторых вариантах осуществления, Y3 является СН. В некоторых вариантах осуществления, Y3 является CR2. В некоторых вариантах осуществления, Y3 является О. В некоторых вариантах осуществления Y3 является S. В некоторых вариантах осуществления, Y3 является N. В некоторых вариантах осуществления Y3 является NH. В некоторых вариантах осуществления Y3 является NR2.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y4 является связью, СН, CR2, О, S, N, NH или NR2, насколько позволяет валентность. В некоторых вариантах осуществления Y4 является связью. В некоторых вариантах осуществления Y4 является СН. В некоторых вариантах осуществления, Y4 является CR2. В некоторых вариантах осуществления Y4 является О. В некоторых вариантах осуществления, Y4 является S. В некоторых вариантах осуществления Y4 является N. В некоторых вариантах осуществления, Y4 является NH. В некоторых вариантах осуществления Y4 является NR2.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y5 является СН, CR2, О, S, N, NH или NR2, насколько позволяет валентность. В некоторых вариантах осуществления Y5 является СН. В некоторых вариантах осуществления Y5 является CR2. В некоторых вариантах осуществления Y5 является О. В некоторых вариантах осуществления Y5 является S. В некоторых вариантах осуществления Y является N. В некоторых вариантах осуществления Y5 является NH. В некоторых вариантах осуществления Y5 является NR2.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y6 является СН, CR2, О, S, N, NH или NR2, насколько позволяет валентность. В некоторых вариантах осуществления Y6 является СН. В некоторых вариантах осуществления Y6 является CR2. В некоторых вариантах осуществления Y6 является О. В некоторых вариантах осуществления Y является S. В некоторых вариантах осуществления Y6 является N. В некоторых вариантах осуществления Y6 является NH. В некоторых вариантах осуществления, Y6 является NR2.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A),(I-A-1), (IA-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1)
- 26 045195 или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y1 является С; Y2 является С; Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является СН; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A),(I-A-1), (IA-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y1 является С; Y2 является С; Y3 является CR2; Y4 является СН; Y5 является СН; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A),(I-A-1), (IA-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y1 является С; Y2 является С; Y3 является СН; Y4 является CR2; Y5 является СН; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A),(I-A-1), (IA-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y1 является С; Y2 является С; Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является CR2; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A),(I-A-1), (IA-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y1 является С; Y2 является С; Y3 является N; Y4 является СН; Y5 является СН; и Y6 является CR2. В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y1 является С; Y2 является С; Y3 является N; Y4 является СН; Y5 является СН; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A),(I-A-1), (IA-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y1 является С; Y2 является С; Y3 является СН; Y4 является N; Y5 является СН; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A),(I-A-1), (IA-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y1 является С; Y2 является С; Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является N; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A),(I-A-1), (IA-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) или (I-L-2) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y1 является С; Y2 является С; Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является СН; и Y6 является N.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-C-1), (I-C-2), (I-C-3), (I-C-4), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) или (I-M-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq и Rr, если присутствуют, каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом. В некоторых вариантах осуществления Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq и Rr, если присутствуют, каждый является водородом.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B), (I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 является С; X2 является N; X3 является NH; X4 является С; и X6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B),(I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 является С; X2 является N; X3 является СН; X4 является С; и X6 является S.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B), (I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является СН и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B), (I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y3 является CR2; Y4 является СН; Y5 является СН; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B), (I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y3 является СН; Y4 является CR2; Y5 является СН; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B), (I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является CR2; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B), (I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является СН; и Y6 является CR2.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B), (I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y3 является N; Y4 является СН; Y5 является СН; и Y6 является СН.
- 27 045195
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B), (I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y3 является СН; Y4 является N; Y5 является СН; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B), (I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является N; и Y6 является СН.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению формулы (I-B), (I-B-1), (IB-2), (I-B-3) или (I-B-4) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является СН; и Y6 является N.
В некоторых вариантах осуществления описание относится к соединению, представленному в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, то есть Соединению, ингибирующему USP30, имеющему значение IC50 <1 мкМ и >0,001 мкМ по данным анализа Убиквитин-Родамин 110, описанного в примере 1.
В другом аспекте, описание относится к соединению, выбранному из табл. 1, или его фармацевтически приемлемой соли. Каждую пару соединений, перечисленных в табл. 1 (т.е., соединения 1-а и 1-b, соединения 2-а и 2-b, и т.д.) получают в виде рацемической смеси и затем разделяют хиральной ВЭЖХ по методике, описанной в примере 2, Стадия 7, или подобным способом, с получением отдельных соединений в по существу энантиомерно чистой форме. Для каждой пары соединений первое соединение (т.е., соединения 1-а, 2-а, и т.д.) является первым элюируемым изомером, и второе соединение (т.е., соединения 1-b, 2-b, и т.д.) является вторым элюируемым изомером. Стереохимические характеристики отражают относительную стереохимию каждого соединения. Абсолютная стереохимия каждого соединения была задана произвольно. В некоторых вариантах осуществления соединение, выбранное из табл. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, присутствует в рацемической смеси. В некоторых вариантах осуществления соединение, выбранное из табл. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, присутствует в по существу энантиомерно чистой форме.
Таблица 1. Соединения по описанию
| Номер соединения | Структура соединения и химическое наименование |
| 1-а | HN-N О уу О н (18,5К)-2-(5-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,6диазабицикло[3.2.1 ]октан-6-карбонитрил |
| 1-Ь | hn-n ,о УМ ό (1К,58)-2-(5-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,6- диазабицикло[3.2.1 ]октан-6-карбонитрил |
| 2-а | ΗΝ'Ν р ό М-((18,48,78)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 2-Ь | ΗΝ'Ν. П MX о М-((1К,4К,7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 28 045195
| З-а | N / HN-Nhn ό N-((1S, 5К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 3-b | ,—N hn-n ό Н-((1К,58)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 4-а | N H // /4N hN-N n-Д λ At/Ч H Il l ° ό (18,48)-5-(5-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил |
| 4-b | н / m-«IV CC1 (1К,4К)-5-(5-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил |
- 29 045195
| 5-a | ό (8)-М-(5-циано-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3-карбоксамид |
| 5-b | ό (К)-М-(5-циано-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3-карбоксамид |
| 6-a | ύ ' М-((1К,58)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 6-b | | ό М-((18,5К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 7-a | 3 н ό М-((18,28,4К)-7-циано-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 30 045195
| 7-b | H HN'N hn-Z ''n\ ° ” ό Н-((1КДК,48)-7-циано-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 8-a | hn-n hn^A 0^4 0 М-[(1К,4К,58)-2-циано-2-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил]-5-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 8-b | ΗΝ'^ΗΝη-φ ΐί^Ί^ 0 |Ι J ν ό М-((18,48,5К)-2-циано-2-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)-5-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 9-a | ην-ν ΗΝ-^/γ--/ ό (8)-М-(5-циано-2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-5-(2-феноксифенил)- 1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 9-b | hn-ν ΗΝπ./γ^/ СГ1 ч ό (К)-Ь[-(5-циано-2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-5-(2-феноксифенил)1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 31 045195
М-((18,4К,58)-2-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-4-ил)-3-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
М-((1КД8,5К)-2-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-4-ил)-3-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Ή
М-((ЗаК,6а8)-2-цианогексагидроциклопента[с]пиррол-За(1Н)-ил)-5-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-((За8,6аК)-2-цианогексагидроциклопента[с]пиррол-За(1Н)-ил)-5-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В другом аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из табл. 2, или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в рацемической смеси с его энантиомером. В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в по существу энантиомерно чистой форме.
В другом аспекте изобретение относится к энантиомеру соединения, выбранному из табл. 2, или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в рацемической смеси. В некоторых вариантах осуществления энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в по существу энантиомерно чистой форме.
- 32 045195
Таблица 2. Соединения по описанию
| Номер соединения | Структура соединения и химическое наименование |
| 10 | о ό (8)-М-(1-циано-4-оксопирролидин-3-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3-карбоксамид |
| 11 | ην-ν ΗΝ— Cv ° °r ό М-(1-циано-2-оксопирролидин-3-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-3карбоксамид |
| 12 | n'nh RAXj Ст1 Λ ^^0 N ό М-((18,48,58)-2-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-4-ил)-3-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид |
| 13 | Ν-ΝΗ 4N ό М-((1К,48,5К)-2-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-4-ил)-3-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид |
| 14 | Ol ° % ό М-((18,4К,58)-2-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-4-ил)-3-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид |
- 33 045195
| 15 | ОТ ° О ό М-((1К,4К,5К)-2-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-4-ил)-3-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид |
| 16 | % ΗΝ-Ν ] ° X ό М-((48,88)-6-циано-1-окса-6-азаспиро[3.4]октан-8-ил)-5-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 17 | О \£abs HN-N ΗΝη./η Pl ° а ά М-((4К,88)-6-циано-1-окса-6-азаспиро[3.4]октан-8-ил)-5-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 18 | Γχ» X ά М-((48,8К)-6-циано-1-окса-6-азаспиро[3.4]октан-8-ил)-5-(2феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 19 | О0 ь abs ό М-((4К,8К)-6-циано-1-окса-6-азаспиро[3.4]октан-8-ил)-5-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 34 045195
| 20 | abs AN НИ-Ч ΗΝ-ύ—Ζ,·Η °х; ό М-((ЗаК,6а8)-2-цианогексагидроциклопента[с]пиррол-За(1Н)-ил)-5-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 21 | /Гн Ch 0 о М-((За8,6аК)-2-цианогексагидроциклопента[с]пиррол-За(1Н)-ил)-5-(2- феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 22 | А /° N ηνΝΜ abs\_N ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2Э]гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 23 | /Гт ° /° Ν ηνΥι ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-(4- фторфенокси)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 35 045195
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-(фенилтио)фенил)1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-((4фторфенил)тио)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2(фениламино)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-((4фторфенил)амино)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
- 36 045195
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4-феноксипиридин·
-ил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4-(4фторфенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
К-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4(фенилтио)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Н-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4-((4фторфенил)тио)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
- 37 045195
| 32 | ..-.9 Hhk 00 0У^ Ν hnA<4 аЬ5\0 ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4(фениламино)пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-3 - карбоксамид |
| 33 | ό ^V-NH N0J /° HN-Ч λ N hnN/> ^Vn 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4-((4- фторфенил)амино)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 34 | Q # J /° Hhk 00 Zy. N HN-b/ 3 ab5VN 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3-феноксипиридин- 4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 35 | 0 0 J ,O ΗΝ..00/V. N HNib/0 absVN 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3-(4фторфенокси)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 38 045195
| 36 | u /° HN^ U~\ /U-. N hnNZP absVN 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3(фенилтио)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 37 | Ji 0 ΗΝ·../ \ PV. N HNibZ ] ^U. 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3-((4фторфенил)тио)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 38 | Q N-^-NH p J HN, abs\-N 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3- (фениламино)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 39 | J Ν ηνΝΖ η ^νΝ 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3-((4фторфенил)амино)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 39 045195
| 40 | ς> absVN^ % М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2- феноксифенил)тиазол-2-карбоксамид |
| 41 | 0 н, absV М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-(4- фторфенокси)фенил)тиазол-2-карбоксамид |
| 42 | А Сг Ν ΗΝ/γΊ abs\^N ч Ν М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2- (фенилтио)фенил)тиазол-2-карбоксамид |
| 43 | А (Vs s о N HNiV] absV-N Al М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-((4фторфенил)тио)фенил)тиазол-2-карбоксамид |
- 40 045195
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2(фениламино)фенил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-((4фторфенил)амино)фенил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2Ц]гептан-1-ил)-5-(4-феноксипиридин·
3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4-(4фторфенокси)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
- 41 045195
И-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4· (фенилтио)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4-((4фторфенил )тио)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
К-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4· (фениламино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(4-((4· фторфенил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
- 42 045195
| 52 | 9 S=SU. 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3-феноксипиридин- 4-ил)тиазол-2-карбоксамид |
| 53 | J (/ j ГнК N hnV^ 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3-(4фторфенокси)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид |
| 54 | „9 N hnV । abs\-N Xl М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3(фенилтио)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид |
| 55 | J N М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3-((4фторфенил)тио)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид |
- 43 045195
И-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3(фениламино)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((Ш)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(3-((4фторфенил)амино)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-2'-фенокси-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2Д]гептан-1-ил)-2'-(4-фторфенокси)[ 1, Г-бифенил]-4-карбоксамид
- 44 045195
| 60 | 3 нгЮч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-2'-(фенилтио)-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид |
| 61 | 3 ’h6\-N ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-2'-((4-фторфенил)тио)- [ 1, Г-бифенил]-4-карбоксамид |
| 62 | Q NH HNib< j Ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-2'-(фениламино)-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид |
| 63 | 3 NH ЧОчХ hnN/1 ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-2'-((4фторфенил)амино)-[1,Г-бифенил]-4-карбоксамид |
- 45 045195
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(4-(4фторфенокси)пиридин-3-ил)бензамид
Н-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(4(фенилтио)пиридин-3-ил)бензамид
Н-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(4-((4фторфенил)тио)пиридин-3-ил)бензамид
- 46 045195
| 68 | 9 NH N-/ HN-V J М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(4- (фениламино)пиридин-3-ил)бензамид |
| 69 | b NH 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(4-((4- фторфенил)амино)пиридин-3-ил)бензамид |
| 70 | =b‘VN 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(3-феноксипиридин- 4-ил)бензамид |
| 71 | HN<>< J 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(3-(4фторфенокси)пиридин-4-ил)бензамид |
- 47 045195
| 72 | q s ί'λΚΜ /Р * ΗΝ'Χ / ΑΧ ч И-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(3(фенилтио)пиридин-4-ил)бензамид |
| 73 | О-ОнХ — hnXZ 7 ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(3-((4фторфенил)тио)пиридин-4-ил)бензамид |
| 74 | Q NH Ч-охк HN'X 7 absVN^ И-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(3(фениламино)пиридин-4-ил)бензамид |
| 75 | 6 NH ' ' ΗνΥ<7 4N М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-4-(3-((4- фторфенил)амино)пиридин-4-ил)бензамид |
- 48 045195
| 76 | A q° /° ΗΝ.,/Λ N HN-Y J ab5V0 4 N М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 77 | J /° ΗΝ..0-0 N HN-Y 1 ab=\-N 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-(4- фторфенокси)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 78 | p ΗΝ..0-Χ Ν HN-Y ] % М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-(фенилтио)фенил)- 1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 79 | A Ofs /° ΗΝΊ? \ N HN«Y J % М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-((4- фторфенил)тио)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 49 045195
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2(фениламино)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-((4фторфенил)амино)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(4-феноксипиридин·
-ил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(4-(4фторфенокси)пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-3 - карбоксамид
- 50 045195
| 84 | Or \ r>N ΗΙΨ V ] а1=См 4 К-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(4(фенилтио)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 85 | ό rys Ν 1 У\ /° HN-.Z λ N ΗΝ-γη ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(4-((4фторфенил)тио)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 86 | нС.Ул ГтΝ ΗΝ'Ύ j at,s\-N 4 К-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(4- (фениламино)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 87 | 0 /CV-NH 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(4-((4фторфенил)амино)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 51 045195
| 88 | A1 (/ J N ηνύ ] % М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(3-феноксипиридин- 4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 89 | Wk.V'i 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(3-(4фторфенокси)пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-3 - карбоксамид |
| 90 | Ν ΗΝ-Υ 7 abs\—Ν 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(3(фенилтио)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 91 | 6 Ν ηνν< η % М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(3-((4фторфенил)тио)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 52 045195
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(3(фениламино)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(3-((4фторфенил)амино)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2феноксифенил )тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-(4· фторфенокси)фенил)тиазол-2-карбоксамид
- 53 045195
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2(фенилтио)фенил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-((4фторфенил)тио)фенил)тиазол-2-карбоксамид л
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2(фениламино)фенил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-((4фторфенил)амино)фенил)тиазол-2-карбоксамид
- 54 045195
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛЭ]гексан-1-ил)-5-(4-феноксипиридин3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛ.0]гексан-1-ил)-5-(4-(4фторфенокси)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛ.0]гексан-1-ил)-5-(4(фенилтио)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛ.0]гексан-1-ил)-5-(4-((4фторфенил)тио)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
- 55 045195
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(4(фениламино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗД.0]гексан-1-ил)-5-(4-((4фторфенил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗДЦ]гексан-1-ил)-5-(3-феноксипиридин4-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гeκcaн-l-ил)-5-(3-(4 φτopφeнoκcи)πиpидин-4-ил)τиaзoл-2-κapбoκcaмид
- 56 045195
| 108 | О N'4-s // / О ЬНМ N нкМ А М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(3(фенилтио)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид |
| 109 | А Ν ΗΝι.γΑ ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(3-((4фторфенил)тио)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид |
| ПО | ч? ж М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(3- (фениламино)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид |
| 111 | А ab3\-N^ Ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(3-((4- фторфенил)амино)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид |
- 57 045195
| 112 | 3 HNnY] аЬ8\Ж 4 М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛ.0]гексан-1-ил)-2'-фенокси-[1,Г- бифенил]-4-карбоксамид |
| 113 | 5 HNnY] ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛ.0]гексан-1-ил)-2'-(4-фторфенокси)[ 1, Г-бифенил]-4-карбоксамид |
| 114 | 3 HNY 7 abs\-N ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛВ]гексан-1-ил)-2'-(фенилтио)-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид |
| 115 | F о Ч-О-ч0^ 7 HNi'Yl absU.N^ % М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3 Л В]гексан-1-ил)-2Д (4-фторфенил )тио)[ 1, Г-бифенил]-4-карбоксамид |
-58045195
| 116 | Q NH и-гуч ' Hhb¥[ absV М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛ.0]гексан-1-ил)-2'-(фениламино)-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид |
| 117 | ь ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛ.0]гексан-1-ил)-2'-((4фторфенил)амино)-[1,Г-бифенил]-4-карбоксамид |
| 118 | 3 Н№>¥ ( М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛЦ]гексан-1-ил)-4-(4-феноксипиридин- 3-ил)бензамид |
| 119 | 3 / \ /==4 О N-T 3 // \ ΗΝι.Υ 7 a^V.Nv ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[ЗЛ.0]гексан-1-ил)-4-(4-(4фторфенокси)пиридин-3-ил)бензамид |
- 59 045195
| 120 | 3 Н№>¥ 1 absVN Ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-(4(фенилтио)пиридин-3-ил)бензамид |
| 121 | ь /\/=\ /0 HNiV ] absV-N ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-(4-((4фторфенил)тио)пиридин-3-ил)бензамид |
| 122 | Q NH ChTW H<?N ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-(4- (фениламино)пиридин-3-ил)бензамид |
| 123 | ь NH /=\ О ΗΝ'.γ 1 absVN Ч N М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-(4-((4- фторфенил)амино)пиридин-3-ил)бензамид |
- 60 045195
| 124 | Q 0 HN<>¥ 7 8=sUK\ N-((l К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1 -ил)-4-(3-феноксипиридин4-ил)бензамид |
| 125 | з ΗΝι>γ 1 abs\-N ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-(3-(4- фторфенокси)пиридин-4-ил)бензамид |
| 126 | 3 Η№<·Υ Ί abs\Z ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-(3(фенилтио)пиридин-4-ил)бензамид |
| 127 | 3 N7 ζθ ΗΝ·Υ ] V N М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-(3-((4- фторфенил)тио)пиридин-4-ил)бензамид |
- 61 045195
| 128 | о NH absVhl ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-(3- (фениламино)пиридин-4-ил)бензамид |
| 129 | ь NH ΗΝοχ ] аЬЧ—Ν Ч М-((1К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-(3-((4- фторфенил)амино)пиридин-4-ил)бензамид |
| 130 | .-V9 о- HN„ У-У М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2Д]гептан-7-ил)-5-(2-феноксифенил)- 1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 131 | ч Ск0 ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2-(4- фторфенокси)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 62 045195
| 132 | A O^s ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2Д]гептан-7-ил)-5-(2-(фенилтио)фенил)1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 133 | 0 If Т3 А М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2-((4фторфенил)тио)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 134 | ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2(фениламино)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 135 | „0 г \ А ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2-((4фторфенил)амино)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 63 045195
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4-феноксипиридин·
-ил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4-(4фторфенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4(фенилтио)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4-((4фторфенил)тио)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
- 64 045195
| 140 | У3 ч К-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4(фениламино)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 141 | 0 ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4-((4фторфенил)амино)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 142 | гу° ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3-феноксипиридин4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 143 | 0 ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3-(4фторфенокси)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 65 045195
| 144 | /\уо ην'ν ' М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3- (фенилтио)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 145 | 0 ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3-((4фторфенил)тио)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 146 | Р ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3(фениламино)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
| 147 | 0 А Vм ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3-((4фторфенил)амино)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид |
- 66 045195
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2феноксифенил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2-(4фторфенокси)фенил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2(фенилтио)фенил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2-((4фторфенил)тио)фенил)тиазол-2-карбоксамид
- 67 045195
И-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2· (фениламино)фенил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2-((4фторфенил)амино)фенил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4-феноксипиридин3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4-(4фторфенокси)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
- 68 045195
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4(фенилтио)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4-((4фторфенил )тио)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4(фениламино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид й
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(4-((4фторфенил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
- 69 045195
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3-феноксипиридин4-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3-(4фторфенокси)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3· (фенилтио)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3-((4фторфенил)тио)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
- 70 045195
| 164 | p N ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3(фениламино)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид |
| 165 | А л1 y-NH 'N^e ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(3-((4фторфенил)амино)пиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид |
| 166 | 9 0 ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2'-фенокси-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид |
| 167 | ь о М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2'-(4-фторфенокси)- [ 1, Г-бифенил]-4-карбоксамид |
- 71 045195
| 168 | 3 ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2Л]гептан-7-ил)-2'-(фенилтио)-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид |
| 169 | 9 S ο%· М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2Л]гептан-7-ил)-2'-((4-фторфенил)тио)[ 1, Г-бифенил]-4-карбоксамид |
| 170 | ΝΗ ч М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2Л]гептан-7-ил)-2'-(фениламино)-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид |
| 171 | ην·^ М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2Л]гептан-7-ил)-2'-((4фторфенил)амино)-[1,Г-бифенил]-4-карбоксамид |
-72045195
| 172 | Q О HN^ N М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(4-феноксипиридин- 3-ил)бензамид |
| 173 | о <ί X М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(4-(4- фторфенокси)пиридин-3-ил)бензамид |
| 174 | ч Ν ° ην'Θ V Ν М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(4- (фенилтио)пиридин-3-ил)бензамид |
| 175 | М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(4-((4фторфенил)тио)пиридин-3-ил)бензамид |
- 73 045195
И-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(4· (фениламино)пиридин-3-ил)бензамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(4-((4фторфенил)амино)пиридин-3-ил)бензамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(3-феноксипиридин4-ил)бензамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(3-(4фторфенокси)пиридин-4-ил)бензамид
- 74 045195
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(3(фенилтио)пиридин-4-ил)бензамид
И-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(3-((4фторфенил)тио)пиридин-4-ил)бензамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(3(фениламино)пиридин-4-ил)бензамид
М-((7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-4-(3-((4фторфенил)амино)пиридин-4-ил)бензамид
В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, представлено в несолевой форме. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, представлено в виде фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее описание относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, полученным способом, включающим: получение соединения настоящего описания в виде смеси стереоизомеров; разделение стереоизомеров хиральной ВЭЖХ в соответствии с методикой, описанной в примере 2, Стадия 7; выделение одного или нескольких стереоизомеров, которые являются соеди нениями, ингибирующими USP30, имеющими значение IC50 <1 мкМ по данным анализа УбиквитинРодамин 110, описанного в примере 1; и, необязательно, обработка выделенного стереоизомера кислотой или основанием с получением его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления соединение является 1 элюируемым изомером. В некоторых вариантах осуществления соединение является 2 элюируемым изомером. В некоторых вариантах осуществления, соединение является 3 элюируемым изомером. В некоторых вариантах осуществления соединение является 4 элюируемым изомером. В некоторых вариантах осуществления соединение является 5, 6, 7 или 8 элюируемым изомером.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой солью является Соединение, ингибирующее USP30, имеющее значение IC50 <1 мкМ по данным анализа Убиквитин-Родамин 110, описанного в примере 1. В некоторых вариантах осуществ ления значение IC50 составляет <0,1 мкМ.
Фармацевтические композиции и способы введения
Описание также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, представленных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений или их фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для использования в способе лечения нейродегенеративного расстройства, такого как бо
- 75 045195 лезнь Паркинсона.
Соединения и фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, можно вводить с помощью любого способа введения терапевтических агентов в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут быть представлены в стандартной дозированной форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут быть представлены в пероральной дозированной форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть представлены в твердой пероральной дозированной форме, такой как таблетка, капсула, порошок или облатка.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть приготовлены обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия. Например, пероральные дозированные формы (например, таблетки) могут быть приготовлены путем сухого смешивания или сухого гранулирования. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут содержать от примерно 0,1 до примерно 99%, от примерно 5 до примерно 90% или от примерно 1 до примерно 20% соединения или фармацевтически приемлемой соли по массе или объему. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, могут включать один или несколько фармацевтических эксципиентов, таких как наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, глиданты, антиадгезивы, антистатики, поверхностно-активные вещества или стабилизирующие добавки. Подходящие твердые носители известны в данной области техники, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Для некоторых лекарственных средств, присутствие таких добавок способствует стабильности и диспергируемости агента в растворе. Подходящие, но не ограничивающие примеры стабилизирующих добавок включают аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, карбоновые кислоты и их соли и полилизин. В некоторых вариантах осуществления, стабилизирующими добавками являются аравийская камедь, желатин и метилцеллюлоза. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут содержать соединение или фармацевтически приемлемую соль в по существу чистой форме, например, по меньшей мере, на 60% чистой, более предпочтительно по меньшей мере на 75% чистой, предпочтительно по меньшей мере на 85% чистой и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 98% чистой (мас./мас).
Соединения и фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, обычно вводят в терапевтически эффективном количестве (например, количестве, имеющем подходящий благоприятный терапевтический индекс). Количество и частота введения будут регулироваться в соответствии с заключением лечащего врача с учетом таких факторов, как возраст, пол, состояние и масса тела пациента, а также тяжесть медицинского состояния, подлежащего лечению; способ введения; функция почек или печени пациента; и конкретное используемое соединение или фармацевтически приемлемая соль. Врач или ветеринар с обычной квалификацией в данной области техники может легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для профилактики, противодействия или остановки развития состояния. Для удобства общая суточная доза может быть разделена и вводиться порциями в течение дня по мере необходимости.
Применение соединений, описанных в настоящем документе
В настоящем описании также представлены варианты использования соединения формулы (I). Соединения формулы (I) полезны в медицине. Например, соединения и композиции, описанные в настоящем документе, являются ингибиторами USP30. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, такое ингибирование USP30 может обеспечить лечение симптомов и/или основных причин заболеваний или состояний, связанных с активностью USP30. В некоторых вариантах осуществления ингибиторы USP30 можно использовать для лечения нейродегенеративных и неврологических заболеваний или состояний, таких как болезнь Паркинсона.
В настоящем документе представлены способы лечения заболевания или расстройства, связанного с убиквитин-специфической протеазой (например, USP30), включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, представленных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, заболеванием или расстройством, связанным с убиквитин-специфической протеазой (например, USP30), является нейродегенеративное заболевание или расстройство (например, болезнь Паркинсона).
В настоящем описании также представлены способы ингибирования убиквитин-специфической протеазы (например, USP30) у пациента, нуждающегося в этом, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, представленных в настоящем документе.
В настоящем описании также представлены способы лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства (например, болезни Паркинсона) у пациента, нуждающегося в этом, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, представленных
- 76 045195 в настоящем документе.
В настоящем описании также предлагаются соединения для использования в способе ингибирования убиквитин-специфической протеазы (например, USP30) у пациента, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления настоящее описание представляет соединения для применения в способе лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства (например, болезни Паркинсона) у пациента, нуждающегося в этом.
Синтез соединений, описанных в настоящем документе
Соединения и фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, могут быть получены способами, известными в области органического синтеза, которые частично изложены следующими схемами синтеза. В схемах, описанных ниже, хорошо понятно, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используют там, где это необходимо, в соответствии с общими принципами химии. Защитными группами манипулируют согласно стандартным методам органического синтеза (Т. W. Greene и P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition, Wiley, New York 1999). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с применением способов, которые очевидны специалистам в данной области техники.
В общем, соединения формулы (I) могут быть синтезированы способами, представленными на схеме 1, с помощью конкретных методик, обсуждаемых в примерах 2-4, и/или способами, известными специалистам в данной области техники. Исходные материалы для синтеза, описанного на схеме 1, коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Схема 1. Синтез Соединения формулы I
О)
(i ) катализатор перекрестного сочетания (например, XPhos-Pd), основание (например, K3PO4), растворитель (например, диоксан, Н2О) (X является уходящей группой, например, Br; R является алкильной группой, например, Me); (ii) Основание (например, LiOH), растворитель (например, ТГФ, Н2О); (iii) агент сочетания амида (например, ГАТУ), основание (например, ДИЭА), растворитель (например, ДМФА) (Р является защитной группой, например, Boc); (iv) условия снятия защиты (например, кислота, например, CF3COOH), растворитель (например, CH2Cl2); (v) агент цианирования (например, BrCN), основание (например, NaHCO3).
Типовые варианты осуществления
Следующие пронумерованные варианты осуществления, хотя и являются неограничивающими, являются типовыми для определенных аспектов описания:
1. Соединение формулы (I)
I или его фармацевтически приемлемой соли, где
Ar1 является фениленом или 5-6-членным гетероариленом, где указанный фенилен или гетероарилен замещен m R1 группами;
Ar2 является фениленом или 5-6-членным гетероариленом, где указанный фенилен или гетероарилен замещен n R2 группами;
L является -О-, -S-, -NR3-, -C(R4)2-, -S(O)2- или -S(O)-;
М является 3-6-членным циклоалкилом, фенилом или 5-6-членным гетероарилом, где указанный циклоалкил, фенил или гетероарил замещен р R5 группами;
каждый случай R1, R2 и R5 независимо является галогеном, циано, NO2, оксо, гидроксилом, -R6, OR6, С1-С6 алкилом, С1-С6 галоалкилом, С1-С6 гидроксиалкилом, -С1-С6 алкилен-R6, C1-C6 алкокси, С1-С6 галоалкокси, -С0-С3 алкилен-NR6R7, -С0-С3 алкилен-NR7R8, -С0-С3 алкилен-C(O)NR6R7, -С0-С3 алкиленC(O)NR7R8, -С0-С3 алкилен-NR7C(О)R6, -С0-С3 αлкилен-NR7C(O)R8, -С0-С3 алкилен-NR7S(O)2R6, -С0-С3
- 77 045195 алкилен-C(O)R6, -Со-С3 алкилен-C(O)R7, -Со-С3 алкилен-SR6, -Со-С3 алкилен-S(O)R6, -Со-Сз алкиленS(O)2R6, -Со-С3 алкилен-S(O)2R7, -Со-С3 алкилен-S(O)2NR6R7, -Со-С3 алкилен-S(O)2NR7R8, -Со-С3 алкиленNR7C(O)NR8R9, -Со-С3 алкилен-NR7S(О)2NR8R9, -Со-С3 алкилен-C(O)OR7, -Со-С3 алкилен-C(O)OR6, -СоС3 алкилен-OC(O)R7, -Со-С3 алкилен-OC(O)R6, -Со-С3 алкилен-NR7C(O)OR8 или -Со-С3 алкиленNR7S(O)2R8;
R3 является Н, С1-С6 алкилом или С1-С6 галоалкилом;
каждый R4 независимо является Н, С1-С6 алкилом, С1-С6 галоалкилом или две R4 группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил;
каждый R6 независимо является 5-10-членным гетероарилом, 4-10-членным гетероциклоалкилом, 610-членным арилом или 3-8-членным циклоалкилом, где указанный гетероарил, гетероциклоалкил, арил или циклоалкил необязательно замещен 1 -5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, С1-С6 алкила, С1-С6 галоалкила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкокси, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 6-10-членного арила, 3-8-членного циклоалкила, -NR10C(O)NR11R12, -NR10R11, -C(O)R10, NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -S(O)2R10, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -S(O)2NR10R11, -NR10S(O)2R11, -OR10, OC(O)R10,
-OS(O)2R10, -OC(O)NR10R11, -OC(O)OR10, -OS(O)2NR10R11, -C(O)R10, -C(O)NR10C(O)NR11R12, -C(O)NR10R11, -C(O)C(O)R10, -C(O)NR10C(O)R11, -C(O)NR10C(O)OR11, -C(O)S(O)2R10, -C(O)C(O)NR10R11, -C(O)C(O)OR10, -C(O)S(O)2NR10R11, -C(O)NR10S(O)2R11, -Ci-C алкилен-R10, -СрС алкилен-
NR10C(O)NR11R12, -С1-С6 алкилен-NR10R11, -Ci-C алкилен-C(O)R10, -С1-С алкилен-NR10C(О)R11, -С1-С алкилен-NR10C(O)OR11, -Ci-C алкилен-S(O)2R10, -Ci-C алкилен-C(O)NR10R11, -С1-С алкилен-C(O)OR10, С1-Сб алкилен-S(O)2NR10R11, -С1-С6 алкилен-NR10S(O)2R11, -С1-С6 алкенилен-R10, -С1-С6 алкениленNR10C(O)NR11R12, -С1-С6 алкенилен-NR10R11, -С1-С aлкенилен-C(O)R10, -Ci-C алкенилен-NR10C(O)R11, С1-Сб алкенилен-NR10C(O)OR11, -С1-С6 алкенилен-S(O)2R10, -С1-С6 алкенилен-C(O)NR10R11, -С1-С6 алкенилен-C(O)OR10, -C1-C6алкенилен-S(O)2NR10R11 и -С1-С6 алкенилен-NR10S(O)2R11;
каждый R7, R8 и R9 независимо является водородом или С1-С6 алкилом;
каждый R10, R11 и R12 независимо является водородом, С1-С6 алкилом, 5-10-членным гетероарилом, 4-10-членным гетероциклоалкилом, 6-10-членным арилом или 3-8-членным циклоалкилом;
m равно 0-4;
n равно 0-4;
р равно 0-4;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:
(i) Ra и Rb образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (ii) Ra и Re образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С2 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (iii) Ra и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (iv) Rb и Rc образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (v) Rb и Re образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (vi) Rb и Rg образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rc, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (viii) Rc и Rd вместе образуют =O; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом,
- 78 045195 галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (ix) Rc и Re образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (х) Rc и Rg образуют С1-Сз алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xii) Re и Rf вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd1, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xiii) Re и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xiv) Rg и Rh вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xv) Rg и Rh вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
2. Соединение по варианту осуществления 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rc и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
3. Соединение по варианту осуществления 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rb и Rc образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
4. Соединение по варианту осуществления 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
5. Соединение по варианту осуществления 1, где соединение имеет формулу (I-A)
I-A или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X1 является С или N;
X2 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1;
X3 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1;
X4 является С или N;
X5 является связью, СН, CR1, О, S, N, NH или NR1;
X6 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1;
Y 1 является С или N;
Y 2 является С или N;
Y 3 является СН, CR2, О, S, N, NH или NR2;
Y 4 является связью, СН, CR2, О, S, N, NH или NR2;
Y 5 является СН, CR2, О, S, N, NH или NR2;
- 79 045195
Y 6 является СН, CR2, О, S, N, NH или NR2;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:
(ii) Ra и Re образуют C1-C2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С2 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, €1-€3 алкила и С1-Сз галоалкила; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом; или (iv) Rb и Rc образуют C1-C4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом; или (viii) Rc и Rd вместе образуют =O; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом; или (ix) Rc и Re образуют C1-C4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом; или (х) Rc и Rg образуют C1-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом; или (xi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом; или (xiii) Re и Rg образуют C1-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом; или (xv) Rg и Rh вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
6. Соединение по варианту осуществления 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rc и Rg образуют C1-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
7. Соединение по варианту осуществления 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rb и Rc образуют C1-C4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
8. Соединение по варианту осуществления 5, или его фармацевтически приемлемой соли, где Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
9. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-8, или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 является C; X2 является N; X3 является NH; X4 является C; X5 является связью и X6 является СН.
10. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-9, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y1 является C; Y2 является C; Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является СН и Y6 является СН.
11. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-10, или его фармацевтически приемлемая соль, где L является О.
12. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-11, или его фармацевтически приемлемая соль, где М является фенилом, замещенным р R5 группами.
13. Соединение по варианту осуществления 1, где соединение имеет формулу (I-B)
- 80 045195
I-B или его фармацевтически приемлемая соль, где
X1 является С или N;
X2 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1;
X3 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1;
X4 является С или N;
X6 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1;
Y3 является СН, CR2 или N;
Y4 является СН, CR2 или N;
Y5 является СН, CR2 или N;
Y6 является СН, CR2 или N;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:
(ii) Ra и Re образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С2 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (iv) Rb и Rc образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (viii) Rc и Rd вместе образуют =O; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (ix) Rc и Re образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (х) Rc и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xiii) Re и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1-С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом; или (xv) Rg и Rh вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
14. Соединение по варианту осуществления 13, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rc и Rg образуют C|-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1С3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, Ci-C3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
15. Соединение по варианту осуществления 13, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rb и Rc образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная С1С4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1С3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
16. Соединение по варианту осуществления 13, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероцикло-
- 81 045195 алкил, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3 алкила и C1-C3 галоалкила; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
17. Соединение по любому из вариантов осуществления 13-16, или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 является C; X2 является N; X3 является NH; X4 является C и X6 является СН.
18. Соединение по любому из вариантов осуществления 13-17, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y1 является C; Y2 является C; Y3 является СН; Y4 является СН; Y5 является СН и Y6 является СН.
19. Соединение по любому из вариантов осуществления 13-18, или его фармацевтически приемлемая соль, где L является О.
20. Соединение по любому из вариантов осуществления 13-19, или его фармацевтически приемлемая соль, где М является фенилом, замещенным р R5 группами.
21. Соединение по варианту осуществления 1, где соединение имеет формулу (I-C)
(R5)P
I-C или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:
(ii) Ra и Re образуют CrC2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (iv) Rb и Rc образуют C1-C4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (vin) Rc и Rd вместе образуют =O; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (ix) Rc и Re образуют C1-C4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (х) Rc и Rg образуют C1-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом; или (xi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом; или (xiii) Re и Rg образуют C1-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый независимо является водородом, или (xv) Rg и Rh вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом.
22. Соединение по варианту осуществления 21, или его фармацевтически приемлемая соль, где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:
(ii ) Ra и Re образуют C1-C2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (iv) Rb и Rc образуют C1-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (viii) Rc и Rd вместе образуют =O; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (ix) Rc и Re образуют C1 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом; или (х) Rc и Rg образуют Ci-C2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом; или (xi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-членный гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом; или (xiii) Re и Rg образуют C2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый независимо является водородом, или (xv) Rg и Rh вместе образуют =O; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf каждый является водородом.
23. Соединение по варианту осуществления 22, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rc и Rg образуют C1-C2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом.
24. Соединение по варианту осуществления 22, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rb и Rc образуют C1-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
- 82 045195
25. Соединение по варианту осуществления 22, или его фармацевтически приемлемая соль, где Rc и
Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил или 4-членный геи a r>b De T>f 1)-.,1)3-.,..--,.,::.,,,,,,..,,,,,,,,.-,,4,,,.,,,., тероциклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
26. Соединение по любому из вариантов осуществления 21-25, или его фармацевтически приемлемая соль, где n и р являются 0.
27. Соединение по варианту осуществления 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из табл. 1.
28. Соединение по варианту осуществления 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из табл. 2.
29. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-28, или его фармацевтически приемлемая соль, которое является Соединением, ингибирующим USP30, имеющим значение IC50 <1 мкМ по данным анализа Убиквитин-Родамин 110, описанного в примере 1.
30. Соединение по варианту осуществления 29, или его фармацевтически приемлемая соль, где значение IC50 составляет <0,1 мкМ.
31. Соединение формулы (I-C) или его фармацевтически приемлемая соль, которое является Соединением, ингибирующим USP30, имеющим значение IC50 <1 мкМ и >0,001 мкМ по данным анализа Убиквитин-Родамин 110, описанного в примере 1, где:
каждый случай R2 и R5 независимо является галогеном, циано, гидроксилом, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкоксилом, С1-С6 галоалкилом и С1-С6 гидроксиалкилом;
n равно 0-4;
р равно 0-4;
Rh является водородом;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg определены следующим образом:
(ii) Ra и Re образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Rf и Rg каждый является водородом; или (iv) Rb и Rc образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Re, Rd, Rf и Rg каждый является водородом; или (vii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил; и Ra, Rb, Re, Rf и Rg каждый является водородом; или (х) Rc и Rg образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re и Rf каждый является водородом; или (xi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-членный гетероциклоалкил; и Ra, Rb, Rc, Rd и Rg каждый является водородом; или (xiii) Re и Rg образуют С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rc, Rd и Rf каждый независимо является водородом.
32. Соединение по варианту осуществления 31, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет следующую формулу:
(RB
33. Соединение по варианту осуществления 31, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет следующую формулу:
(FB₽
34. Соединение по варианту осуществления 31, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет следующую формулу:
- 83 045195
35. Соединение по варианту осуществления 31, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет следующую формулу:
36. Соединение по любому из вариантов осуществления 31-35, или его фармацевтически приемлемая соль, где n и р равны 0.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-36, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
38. Способ ингибирования убиквитин-специфической протеазы у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-36, или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по варианту осуществления 37.
39. Способ по варианту осуществления 38, где убиквитин-специфической протеазой является USP30.
40. Способ лечения нейродегенеративного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-36, или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по варианту осуществления 37.
41. Способ по варианту осуществления 40, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона.
42. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-36, или его фармацевтически приемлемая соль, для использования в способе ингибирования убиквитин-специфической протеазы у пациента, нуждающегося в этом.
43. Соединение или фармацевтически приемлемая соль для использования по варианту осуществления 42, где убиквитин-специфической протеазой является USP30.
44. Соединение по любому из варрантов осуществления 1-36 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения нейродегенеративного расстройства у пациента, нуждающегося в этом.
45. Соединение или фармацевтически приемлемая соль для использования по варианту осуществления 44, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона.
46. Соединение, ингибирующее USP30, формулы
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый случай R2 и R5 независимо является галогеном, циано, гидроксилом, Ο1-Ο6 алкилом, C1-C6 алкоксилом, C1-C6 галоалкилом или C1-C6 гидроксиалкилом;
n равно 0-4;
р равно 0-4.
47. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-36 или 44-46, имеющее значение IC50 <0,5 мкМ и >0,001 мкМ по данным анализа Убиквитин-Родамин 110, описанного в примере 1
48. Соединение по варианту осуществления 47, имеющее значение IC50 <0,1 мкМ и >0,001 мкМ по данным анализа Убиквитин-Родамин 110, описанного в примере 1.
49. Соединение, ингибирующее USP30, описанное и представленное в настоящем документе.
50. Соединение, ингибирующее USP30, по варианту осуществления 49, имеющее значение IC50 <1 мкМ и >0,001 мкМ по данным анализа Убиквитин-Родамин 110, описанного в примере 1.
Примеры
Общие способы
Все использованные растворители были коммерчески доступны и использовались без дополнительной очистки. Реакции обычно проводят с использованием безводных растворителей в инертной атмосфере азота.
- 84 045195
Протонный ЯМР спектр записывают с применением спектрометра Bruker Plus 400 NMR. Дейтерированный растворитель (ДМСО-d6) обычно содержит 0,03-0,05% об./об. тетраметилсилана, который применяют в качестве эталонного сигнала (установленного при δ 0,00 для 1Н).
ЖХМС анализ проводят на SHIMADZU LCMS, состоящем из UFLC 20-AD и LCMS 2020 MS датчика. Применяемой колонкой является Shim-pack XR-ODS, 2,2 мкМ, 3,0x50 мм. В инструменте применяют условия обращенной фазы (ацетонитрил/вода, содержащий 0,05% аммиака).
Аббревиатуры
Если не указано иное или если контекст диктует иное, следует понимать, что следующие аббревиатуры имеют следующие значения:
| δ | химический сдвиг |
| АЦН | Ацетонитрил |
| ДИЭА | Ν,Ν-Диизопропилэтиламин |
| ДМФА | Ν,Ν-Диметилформамид |
| ДХМ | Дихлорметан или метиленхлорид |
| ч | час |
| ‘НЯМР | протонный ядерный магнитный резонанс |
| ГАТУ | Гексафторфосфат 2-(ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)- |
| ВЭЖХ | 1,1,3,3-тетраметилизоурония высокоэффективная жидкостная хроматография |
| Гц | Герц |
| ЖХМС | жидкостная хроматография/масс спектрометрия |
| мин | минуты |
| мс | масс спектрометрия |
| м.д. | части на миллион |
| ВУ | время удержания |
| SEMC1 | 2-хлорметил 2-(триметилсилил)этиловый эфир |
| ТФК | Трифторуксусная кислота |
| ТГФ | Т етрагидрофуран |
| XPhos-Pd | Хлор(2-д ициклогексилфосфино-2 ',46 '-триизопропил-1, Г- |
| XPhos-Pd-G3 | бифенил)[2-(2 '-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П) Метансульфонат (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил- 1,1 '-бифенил)[2-(2 '-амино-1,1 '-бифенил)]палладия(П) |
Пример 1. Анализ Убиквитин-Родамин 110 для активности USP30
Анализ проводят в конечном объеме 9 мкл в буфере для анализа, содержащем 20 мМ Tris-HCl (рН 8,0, (1М Tris-HCl, рН 8,0 раствор; Corning 46-031-СМ)), 1 мМ GSH (восстановленный L-глутатион, Sigma-Aldrich, G4251-100G), 0,03% BGG (0,22 мкМ фильтрованный, Sigma, G7516-25G) и 0,01% Triton Х-100 (Sigma, T9284-10L). Нанолитровые количества 10-точечного, 3-кратного серийного разведения в ДМСО предварительно диспергируют в 1536 аналитических планшетах (Corning, #3724BC) для конечной тестируемой концентрации 25 мкМ до 1,3 нМ, от верхней до наименьшей дозы, соответственно. Время концентрации и инкубации оптимизируют для максимального отношения сигнал-фон, при этом сохраняя исходные условия скорости при фиксированной концентрации субстрата. Конечная концентрация USP30 (рекомбинантного USP30 человека, Boston Biochem, кат. № Е-582) в анализе составляет 0,2 нМ. Конечная концентрация субстрата (Ub-Rh110; Убиквитин-Родамин 110, UbiQ-126) составляет 25 нМ с [Ub-Rh110] < <Km. 3 мкл 2х USP30 добавляют в планшеты для анализа (предварительно маркированные соединением), предварительно инкубируют в течение 30 мин и затем обрабатывают 3 мкл 2х Ub-Rh110. Планшеты инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре до добавления 3 мкл останавливающего раствора (конечная концентрация 10 мМ лимонной кислоты (Sigma, 251275-500G)). Флуоресценцию считывают на ридере флуоресценции Envision (возбуждение при 485 нм и испускание при 535 нм; Perkin Elmer) или на PheraSTAR (возбуждение при 485 нм и испускание при 535 нм; BMG Labtech).
Для всех форматов анализа, данные показывают как долю ингибирования по сравнению с контрольными лунками на основе следующего уравнения: % инг=1 - ((FLU -AveLow)/(AveHigh - AveLow)), где FLU=измеренная флуоресценция, AveLow=средняя флуоресценция ферментного контроля (n=16) и AveHigh= средняя флуоресценция ДМСО контроля (n=16). Значения IC50 определяют по подгонкой кривой стандартного четырехпараметрического логистического алгоритма подгонки, включенного в программный пакет Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Данные подбираются с применением алгоритма Levenburg Marquardt.
- 85 045195
Рассчитанные значения IC50 соединений, описанных в настоящем документе, показаны в табл. 3, где А означает IC50 <0,1 мкМ, В означает IC50 0,I-1,0 мкМ и С означает IC50 >1,0 мкМ. Соединения в анализе USP30 считались активными, если IC50 составляет <1 мкМ.
Таблица 3. Значения IC50 соединений в анализе Убиквитин-Родамин 110
Пример 2. Получение (1S,5R)-2-(5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбонитрила (I-а) и (1R,5S)-2-(5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил)-2,6диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбонитрила (I-b)
Соединение 1-а Соединение 1 Ь
Соединения 1-а и 1-b получают следующим путем:
- 86 045195
Стадия 1. Метил 5-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат
2-Хлорметил 2-(триметилсилил)этиловый эфир (12,3 мл, 69,5 ммоль) добавляют к смеси метил 5бром-1Н-пиразол-3-карбоксилата (5,00 г, 23,2 ммоль) и K2CO3 (18,0 г, 130 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°С на бане лед/вода. Полученный раствор перемешивают в течение 14 ч при 25°С. Реакцию гасят добавлением воды (100 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируя 15:1 петролейным эфиром/этилацетатом) с получением метил 5-бром-1-[[2(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла (6,20 г, 79%). ЖХМС (ЭР, m/z) 335, 337 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбо ксилат
Раствор метил 5-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилата (6,20 г, 18,4 ммоль), (2-феноксифенил)бороновой кислоты (4,96 г, 23,2 ммоль), XPhos-Pd (2,90 г, 3,68 ммоль) и K3PO4 (11,7 г, 55,2 ммоль) в диоксане (120 мл) и Н2О (24 мл) перемешивают в течение 15 ч при 100°С на масляной бане. После охлаждения до 25°С, твердые вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют водой (50 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (колонка: XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкМ, 30x150 мм; Подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 ммоль/л NH4HCO3) и В: АЦН (5% В до 72% за 20 мин); Датчик: УФ:220 и 254 нм) с получением метил 5-(2-феноксифенил)-1-[[2(триметилсuлил)этокCи]метил]-1H-пuразол-3-карбоксuлата в виде желтого твердого вещества (3,20 г, 41%). ЖХМС (ЭР, m/z) 425 [М+Н]+.
Стадия 3. 5-(2-Феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразол-3-kарбоновая кислота
Раствор метил 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(трuметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразол-3-карбоксилата (1,40 г, 3,30 ммоль) и LiOH (0.810 г, 33.8 ммоль) в ТГФ (60 мл) и Н2О (15 мл) перемешивают в течение 4 ч при 50°С. Смесь охлаждают до 25°С и концентрируют под вакуумом. Значение рН остатка доводят до 5-6 добавлением 3 N хлористоводородной кислоты. Твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в печи с получением 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества (1,05 г, 78%). ЖХМС (ЭР, m/z) 411 [М+Н]+.
Стадия 4. трет-Бутил 2-[5-(2-феноксuфенил)-1-[[2-(триметuлсuлил)этоkси]метил]-1H-пuразол-3карбонил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат
Раствор 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-nиразол-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,366 ммоль), ГАТУ (210 мг, 0,541 ммоль), трет-бутил 2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6карбоксилата (75,0 мг, 0,346 ммоль) и ДИЭА (0,2 мл, 1,40 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают в течение 3 ч при 25°С. Реакцию гасят добавлением воды (10 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя 1/1 петролейным эфиром/этилацетатом) с получением трет-бутил 2-[5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3карбонил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилата в виде белого твердого вещества (100 мг, 45%).
- 87 045195
ЖХМС (ЭР, m/z): 605 [M+H]+.
Стадия 5. 2-[5-(2-Феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан 2,2,2трифторацетат
Раствор трет-бутил 2-[5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразол-3карбонил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилата (100 мг, 0,157 ммоль) и ТФК (1 мл) в ДХМ (2 мл) перемешивают в течение 2 ч при 25°С. Полученную смесь концентрируют под вакуумом с получением 2-[5-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]октана 2,2,2-трифторацетата в виде бесцветного масла (110 мг, неочищенный). ЖХМС (ЭР, m/z): 375 [М+Н]+.
Стадия 6. 2-[5-(2-Феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбонитрил
Бромистый циан (17,8 мг, 0,170 ммоль) добавляют к 0°С смеси 2-[5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол3-карбонил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]октана 2,2,2-трифторацетата (80,0 мг, 0,170 ммоль) и NaHCO3 (82,0 мг, 0,957 ммоль) в ДМФА (2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при 25°С. Реакцию гасят добавлением воды (10 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкМ, 19x150 мм; Подвижная фаза А: вода (содержащая 10 ммоль/л NH4HCO3) и В: CH3CN (30% - 55% за 8 мин); Скорость потока: 25 мл/мин; Датчик: 220 нм) с получением 2-[5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбонитрила в виде белого твердого вещества (40,0 мг, 59%). ЖХМС (ЭР, m/z): 400 [М+Н]+.
Стадия 7. (1S,5R)-2-(5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6карбонитрил и (1R,5S)-2-(5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6карбонитрил
2-[5-(2-Феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбонитрил (40,0 мг, 0,100 ммоль) разделяют хиральной-ВЭЖХ (Колонка: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2x25 см, 5u мкм; Подвижная фаза А: н-гексан и В: EtOH (выдерживают 50% в течение 15 мин); Скорость потока: 20 мл/мин; Датчик: 254/220 нм; ВУ1: 8,911 мин и ВУ2: 11,119 мин). Первый элюированный изомер (ВУ1=8,911 мин) собирают и концентрируют под вакуумом, затем лиофилизируют с получением соединения, для которого абсолютную стереохимию произвольно задают как (1S,5R)-2-(5-(2-феноксифенил)1H-пиразол-3-карбонил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбонитрил (1-a) в виде белого твердого вещества (13,8 мг, 35%). ЖХМС (ЭР, m/z): 400 [М+Н]+;
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.): 13,63 (шс, 1H), 7,86-7,85 (м, 1H), 7,44-7,29 (м, 4Н), 7,13-6,90 (м, 5Н), 5,49-5,18 (м, 1H), 4,65-4,31 (м, 1H), 4,18-4,17 (м, 1H), 3,65-3,46 (м, 3Н), 3,08-3,03 (м, 1H), 1,861,72 (м, 4Н). Второй элюированный изомер (ВУ2= 11,119 мин) собирают и концентрируют под вакуумом, затем лиофилизируют с получением соединения, для которого абсолютную стереохимию произвольно задают как (1R,5S)-2-(5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6карбонитрил (1-b) в виде белого твердого вещества (14,8 мг, 37%). ЖХМС (ЭР, m/z): 400 [М+Н]+;
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.): 13,63 (шс, 1H), 7,88-7,85 (м, 1H), 7,44-7,29 (м, 4Н), 7,14-6,90 (м, 5Н), 5,48-5,17 (м, 1H), 4,65-4,31 (м, 1H), 4,18-4,17 (м, 1H), 3,65-3,48 (м, 3Н), 3,08-3,03 (м, 1H), 1,861,72 (м, 4Н).
Соединения, представленные в табл. 4, получают способами, аналогичными получению соединений 1-а и 1-b. Каждую пару соединений, перечисленных в табл. 4 (т.е., соединений 2-а и 2-b, соединений 3-а и 3-b и т.д.) получают в виде рацемической смеси и затем разделяют хиральной ВЭЖХ по методике, описанной в примере 2, Стадия 7, с получением отдельных соединений в по существу энантиомерно чистой форме. Первый и второй элюированный энантиомер каждой пары энантиомеров идентифицирован в табл. 4. Абсолютную химию каждого энантиомера задают произвольно.
- 88 045195
Таблица 4. Дополнительные соединения, полученные аналогичными способами
| № соед. | Структура | Наименовани е ГОРАС | МС (ИЭР, m/z) [М+Н]+ | ‘Н-ЯМР δ (м.д.) |
| 2-а | HN-N о ОС Л 6 первый элюированный изомер | Ν((lS,4S,7S)-2циано-2азабицикло[2 .2.1]гептан-7ил)-5-(2феноксифени л)-1Нпиразол-3карбоксамид | 400 | 1НЯМР (ДМСО-й6,400 МГц) δ (м.д.): 13,7-13,6 (м, Ш), 8,42-8,15 (м, 1Н), 8,047,85 (м, 1Н), 7,42-7,29 (м, 4Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 7,026,95 (м, 4Н), 4,06-4,04 (м, Ш), 3,84-3,82 (м, 1Н), 3,523,49 (м, 1Н), 3,10-3,06 (м, Ш), 2,67-2,62 (м, 1Н), 1,971,88 (м, 1Н), 1,84-1,71 (м, 2Н), 1,54-1,48 (м, 1Н). |
| 2-Ь | ΗΝ-Ν О XX ό второй элюированный изомер | N((1R,4R,7R)2-циано-2азабицикло[2 .2.1]гептан-7ил)-5-(2феноксифени л)-1Нпиразол-3карбоксамид | 400 | ’Н ЯМР (ДМСО-йб, 400 МГц) δ (м.д.): 13,8-13,6 (м, Ш), 8,57-8,15 (м, 1Н), 8,027,86 (м, 1Н), 7,40-7,22 (м, 4Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 7,016,97 (м, 4Н), 4,06-4,04 (м, Ш), 3,83-3,81 (м, 1Н), 3,533,50 (м, 1Н), 3,09-3,06 (м, Ш), 2,71-2,60 (м, 1Н), 1,971,88 (м, 1Н), 1,84-1,71 (м, 2Н), 1,54-1,48 (м, 1Н). |
| ν н // Λν ην-ν ν-Υ AU ч н | (lS,4S)-5-(5(2феноксифени | ^ЯМР (ДМСО-йб, 400 МГц) δ (м.д.): 13,7 (шс, 1Н), 7,91-7,89 (м, 1Н), 7,44- | ||
| 4-а | О' 0 л | л)-1Нпиразол-3- | 386 | 7,37 (м, ЗН), 7,32-7,29 (м, Ш), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,03- |
| карбонил)- | 6,99 (м, 4Н), 5,50-5,40 (м, | |||
| первый элюированный | 2,5- | 0,5Н), 4,87-4,86 (м, 0,5Н), | ||
| изомер | диазабицикл | 4,46-4,43 (м, 1Н), 4,06-3,88 |
- 89 045195
| 0 [2.2.1]гептан- 2карбонитрил | (м, 1Н), 3,65-3,51 (м, 2Н), 3,36-3,34 (м, 1Н), 1,99-1,85 (м, 2Н). | |||
| 4-b | N И // „-4 ^'O ό второй элюированный изомер | (lR,4R)-5-(5(2феноксифени л)-1Нпиразол-3карбонил)2,5диазабицикл о [2.2.1]гептан2карбонитрил | 386 | ‘Н ЯМР (ДМСО-йб, 400 МГц) δ (м.д.): 13,7 (шс, 1Н), 7,91-7,89 (м, 1Н), 7,447,37 (м, ЗН), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,036,99 (м, 4Н), 5,50-5,40 (м, 0,5Н), 4,87-4,86 (м, 0,5Н), 4,46-4,43 (м, 1Н), 3,99-3,88 (м, 1Н), 3,65-3,51 (м, 2Н), 3,44-3,34 (м, 1Н), 1,99-1,81 (м, 2Н). |
| 5-a | hn-n HNh./^N ό первый элюированный изомер | (S)-N-(5- циано-5азаспиро[2.4] гептан-7-ил)- 5-(2- феноксифени л)-1Н- пиразол-3карбоксамид | 400 | Ή ЯМР (ДМСО-й6,400 МГц) δ (м.д.): 13,6 (шс, 1Н), 8,41-8,38 (м, 1Н), 7,927,85 (м, 1Н), 7,41-7,29 (м, 4Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,026,91 (м, 4Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 3,82-3,78 (м, 1Н), 3,683,65 (м, 1Н), 3,52-3,44 (м, 1Н), 3,25-3,24 (м, 1Н), 0,800,59 (м, 4Н). |
| 5-b | ην-ν ην-Ζν χ ό | (R)-N-(5- циано-5азаспиро[2.4] гептан-7-ил)- 5-(2- | 400 | Ή ЯМР (ДМСО-Й6,400 МГц) δ (м.д.): 13,6 (шс, 1Н), 8,41-8,38 (м, 1Н), 7,927,85 (м, 1Н), 7,41-7,29 (м, 4Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,02- |
- 90 045195
| второй элюированный изомер | феноксифени л)-1Нпиразол-3карбоксамид | 6,91 (м, 4Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 3,82-3,78 (м, 1Н), 3,683,65 (м, 1Н), 3,48-3,40 (м, 1Н), 3,26-3,24 (м, 1Н), 0,800,59 (м, 4Н). | ||
| 7-a | Η ΗΝ-^ΗΝτ 5 н ό первый элюированный изомер | Ν((1S,2S,4R)7-циано-7азабицикло [2.2.1]гептан2-ил)-5-(2феноксифени л)-1Нпиразол-3карбоксамид | 400 | ‘Н ЯМР (ДМСО-Й6,400 МГц) δ (м.д.): 13,7-13,6 (м, 1Н), 8,62-8,51 (м, 1Н), 8,057,87 (м, 1Н), 7,45-7,25 (м, 4Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 7,046,95 (м, 4Н), 4,27-4,13 (м, ЗН), 2,22-2,08 (м, 1Н), 1,831,65 (м, 4Н). |
| 7-b | Η ην-ν ΗΝ-Ζ 'ν\ 0 ό второй элюированный изомер | N((1R,2R,4S)7-циано-7азабицикло [2.2.1]гептан2-ил)-5-(2феноксифени л)-1Нпиразол-3карбоксамид | 400 | ’Н ЯМР (ДМСО-й6,400 МГц) δ (м.д.): 13,7-13,6 (м, 1Н), 8,62-8,51 (м, 1Н), 8,037,86 (м, 1Н), 7,47-7,25 (м, 4Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 7,016,95 (м, 4Н), 4,30-4,15 (м, ЗН), 2,22-2,10 (м, 1Н), 1,881,62 (м, 4Н). |
| 8-a | ^ o ό первый элюированный | N((1R,4R,5S)2-циано-2азабицикло [2.1.1]гексан5-ил)-5-(2- | 386 | Ή ЯМР (ДМСО-й6,400 МГц) δ (м.д.): 13,7 (шс, 1Н), 7,94-7,88 (м, 2Н), 7,417,28 (м, 4Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,03-6,92 (м, 4Н), 4,204,19 (м, 1Н), 3,83-3,82 (м, |
- 91 045195
| изомер | феноксифени л)-1Нпиразол-3карбоксамид | 1Н), 3,45-3,43 (м, 1Н), 2,942,92 (м, 1Н), 1,78-1,76 (м, 1Н), 1,32-1,29 (м, 1Н). | ||
| 8-b | ην'Ύ0ν f/Z a ό второй элюированный изомер | Ν((1S,4S,5R)2-циано-2азабицикло [2.1.1]гексан5-ил)-5-(2феноксифени л)-1Нпиразол-3карбоксамид | 386 | ‘Н ЯМР (ДМСО-йб, 400 МГц) δ (м.д.): 13,6 (шс, 1Н), 7,94-7,88 (м, 2Н), 7,417,29 (м, 4Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 4Н), 4,204,19 (м, 1Н), 3,83-3,82 (м, 1Н), 3,45-3,43 (м, 1Н), 2,942,92 (м, 1Н), 1,78-1,76 (м, 1Н), 1,32-1,29 (м, 1Н). |
| 9-a | ην-ν ην-/4 CC 0 4 ό первый элюированный изомер | N-[(7S)-5циано-2окса-5азаспиро[3.4] октан-7-ил]5-(2феноксифени л)-1Нпиразол-3карбоксамид | 416 | ’Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (м.д.): 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,39-7,35 (м, ЗН), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 7,03-6,97 (м, ЗН), 4,97-4,93 (м, 2Н), 4,74-4,70 (м, 2Н), 4,55-4,50 (м, 1Н), 3,86-3,81 (м, 1Н), 3,54-3,50 (м, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,53-2,48 (м, 1Н). |
| 9-b | г~о ΗΝ-Ν HNn./yJ Οζ ° 4ν ό второй элюированный изомер | N-[(7R)-5- циано-2окса-5азаспиро[3.4] октан-7-ил]- 5-(2феноксифени | 416 | ХНЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (м.д.): 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,39-7,35 (м, ЗН), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 7,03-6,97 (м, ЗН), 4,97-4,90 (м, 2Н), 4,74-4,70 (м, 2Н), 4,55-4,51 (м, 1Н), 3,86-3,82 |
- 92 045195
| л)-1Нпиразол-3карбоксамид | (м, 1Н), 3,54-3,50 (м, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,53-2,48 (м, 1Н). | |||
| 13-a | ό | Ν((1S,4R,5S)2-циано-2азабицикло [3.1.0]гексан4-ил)-3-(2феноксифени л)-1Нпиразол-5карбоксамид | 386 | ^ЯМРСДМСО-бб, 400 МГц) δ (м.д.): 13,75-13,61 (м, 1Н), 8,55-8,20 (м, 1Н), 8,05-7,87 (м, 1Н), 7,45-7,30 (м, 4Н), 7,16-7,14 (м, 1Н), 7,03-6,97 (м, ЗН), 6,95-6,85 (м, 1Н), 4,80-4,77 (м, 1Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 3,51-3,49 (м, 1Н), 3,12-3,08 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,40-1,20 (м, 1Н), 0,75-0,60 (м, 1Н). |
| 13-b | ° % N ό | N((1R,4S,5R)2-циано-2азабицикло [3.1.0]гексан4-ил)-3-(2феноксифени л)-1Нпиразол-5карбоксамид | ||
| 20-a | hn-n . Η—Z н и ό | N-((3aR,6aS)2- цианогексаги дроциклопен та [с]пирролЗа(1Н)-ил)-5(2- | 414 | Ή ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц) δ (м.д.): 13,70-13,58 (м, 1Н), 8,55-8,21 (м, 1Н), 8,03-7,86 (м, 1Н), 7,45-7,13 (м, 5Н), 7,04-6,92 (м, ЗН), 3,70-3,66 (м, 2Н), 3,54-3,49 (м, 1Н), 3,16-3,14 (м, 1Н), |
| феноксифени л)-1Нпиразол-3карбоксамид | 1,78-1,74 (м, 1Н), 2,93-2,81 (м, 1Н), 2,09-1,90 (м, ЗН), 1,71-1,63 (м, 2Н), 1,41-1,37 (м, 1Н). | |||
| 20-b | HN'V-/N7 \H о >r CQ j/ 0 | N-((3aS,6aR)2- цианогексаги дроциклопен та [с]пирролЗа(1Н)-ил)-5(2феноксифени л)-1Нпиразол-3карбоксамид | 414 | Ή ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц) δ (м.д.): 13,62 (шс, 1Н), 8,33 (шс, 1Н), 7,947,93 (м, 1Н), 7,42-7,30 (м, ЗН), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,167,14 (м, 1Н), 7,12 (шс, 1Н), 7,08-6,98 (м, ЗН), 3,70-3,64 (м, 2Н), 3,52-3,50 (м, 1Н), 3,16-3,13 (м, 1Н), 2,91-2,89 (м, 1Н), 2,05-1,89 (м, ЗН), 1,73-1,63 (м, 2Н), 1,41-1,37 (м, 1Н). |
-93 045195
Пример 3. Получение R-((1R,5S)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Hпиразол-3-карбоксамида (6-а) и N-((1S,5R)-3-циано-3-азабицикло[3.2.01гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамида(б-Ь)
Соединение 6-а Соединение 6-Ь
Соединения 6-а и 6-b получают следующим путем:
Соединение 6-Ь (второй элюированный изомер)
Стадия 1. Метил 5-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат
2-(Триметилсилил)этоксиметил хлорид (12,2 мл, 68,8 ммоль) добавляют по каплям к 0°С раствору метил 5-бром-1H-пиразол-3-карбоксилата (5,00 г, 24,5 ммоль) и карбоната калия (18,0 г, 130 ммоль) в ДМФА (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 14 ч при 25°С. Реакцию гасят водой (20 мл) при 0°С. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2x100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируя 15:1 петролейным эфиром/этилацетатом) с получением метил 5-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилата (6,20 г, 76%) в виде желтого масла. ЖХМС (ЭР, m/z): 335, 337 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3карбоксилат
Раствор метил 5-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилата (6,20 г, 18,5 ммоль), (2-феноксифенил)бороновой кислоты (4,96 г, 23,2 ммоль), XPhos-Pd-G3 (3,12 г, 36,9 ммоль) и трехосновного фосфата калия (25,4 мг, 37,1 ммоль) в диоксане (120 мл) и воде (24 мл) перемешивают в течение 15 ч при 100°С на масляной бане. Смесь охлаждают до 25°С. Полученную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют водой (30 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (Колонка: XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкМ, 30x150 мм; Подвижная фаза, А: вода (содержащая 0,05% кислого аммония) и В: ацетонитрил (5% В до 72% за 20 мин); Датчик: УФ 220 и 254 нм) с получением метил 5-(2-феноксифенил)-1-[[2(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (3,20 г, 41%). ЖХМС (ЭР, m/z): 425 [М+Н]+.
Стадия 3. 5-(2-Феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоновая ки слота
Раствор метил 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилата (1,40 г, 3,30 ммоль) и гидроксида лития (810 мг, 34,0 ммоль) в ТГФ (60,0 мл), воде (15,0 мл) и метаноле (30,0 мл) перемешивают в течение 4 ч при 50°С. Смесь охлаждают до 25°С и концентрируют под вакуумом. Значение рН остатка доводят до 3-4 добавлением 3 N водного раствора хлористоводородной кислоты. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2x100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируя 2:1 петролейным эфиром/этилацетатом) с получением 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества (1,00 г, 74%). ЖХМС (ЭР, m/z): 411 [М+Н]+.
- 94 045195
Стадия 4. трет-Бутил 1-(5-(2-феноксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3карбоксамидо)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-карбоксилат
Раствор 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (300 мг, 0,723 ммоль), трет-бутил 1-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-карбоксилата (154 мг, 0,723 ммоль), ГАТУ (275 мг, 0,723 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (0,239 мл, 1,45 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают в течение 40 мин при 25°С. Реакцию гасят водой (5 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2x30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируя 4:1 петролейным эфиром/этилацетатом) с получением третбутил 1-(5-(2-феноксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-карбоксилата в виде беловатого твердого вещества (350 мг, 80%). ЖХМС (ЭР, m/z): 605 [М+Н]+.
Стадия 5. R-(3-Азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид 2,2,2-трифторацетат
Раствор трет-бутил 1 -(5-(2-феноксифенил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 H-пиразол-3 карбоксамидо)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-карбоксилата (350 мг, 0,579 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) и дихлорметане (3 мл) перемешивают в течение 30 мин при 25 °С. Полученную смесь концентрируют под вакуумом с получением N-(3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Hпиразол-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата в виде коричневого масла (360 мг, неочищенный). ЖХМС (ЭР, m/z): 375 [М+Н]+.
Стадия 6. R-((1R,5S)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3карбоксамид (6-а) и N-((1S,5R)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Hпиразол-3-карбоксамид (6-b)
Бромистый циан (72,8 мг, 0,687 ммоль) добавляют по каплям к 0°С раствору N-(3азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата (350 мг, 0,763 ммоль) и бикарбоната натрия (785 мг, 9,25 ммоль) в ДМФА (2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 25°С. Твердые вещества отфильтровывают. Фильтрат непосредственно очищают препВЭЖХ (Колонка: XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкМ, 30x150 мм; Подвижная фаза, А: вода (содержащая 0,05% кислого аммония) и В: ацетонитрил (35% В до 65% за 7 мин); Датчик: УФ 220 и 254 нм) с получением N-(3 -циано-3 -азабицикло [3.2.0]гептан-1 -ил)-5-(2-феноксифенил)-1 И-пиразол-3 -карбоксамида в виде белого твердого вещества (70,0 мг). Этот продукт разделяют хиральной-ВЭЖХ (Колонка: Chiralpak IG, 2*25 см, 5 мкМ; Подвижная фаза, А: МТБЭ и В: EtOH (выдерживают 15% в течение 24 мин); Скорость потока: 20 мл/мин; Датчик: 220/254 нм). Первый элюированный изомер собирают и абсолютную химию каждого энантиомера задают произвольно как (1R,5S): N-((1R,5S)-3-циано-3азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (ВУ1=10,9 мин) в виде белого твердого вещества (6-а, 28,5 мг, 10%). ЖХМС (ЭР, m/z): 400 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.):13,68-13,62 (м, 1H), 8,92-8,61 (м, 1H), 8,03-7,86 (м, 1H), 7,427,23 (м, 4Н), 7,21-7,12 (м, 1H), 7,03-6,89 (м, 4Н), 3,73-3,70 (м, 1H), 3,68-3,56 (м, 1H), 3,39-3,31 (м, 2Н), 3,08-3,05 (м, 1H), 2,34-2,31 (м, 1H), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,61-1,58 (м, 1H). Второй элюированный изомер собирают и абсолютную химию каждого энантиомера задают произвольно как (1S,5R): R-((1S,5R)-3циано-3 -азабицикло [3.2.0]гептан-1 -ил)-5 -(2-феноксифенил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид (ВУ2= 12,7 мин) в виде белого твердого вещества (6-b, 20,6 мг, 8%). ЖХМС (ЭР, m/z): 400 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.):13,68-13,62 (м, 1H), 8,92-8,61 (м, 1H), 8,03-7,86 (м, 1H), 7,427,29 (м, 4Н), 7,21-7,12 (м, 1H), 7,04-6,89 (м, 4Н), 3,73-3,70 (м, 1H), 3,68-3,54 (м, 1H), 3,39-3,31 (м, 2Н), 3,08-3,05 (м, 1H), 2,34-2,31 (м, 1H), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,61-1,58 (м, 1H). Альтернативно, абсолютная стереохимия первого и второго элюированных изомеров может быть произвольно задана как (1S,5R) и (1R,5S), соответственно.
Пример 4. Получение R-((1S,5R)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Hпиразол-3 -карбоксамида (3-а) и N-((1R,5S)-3 -циано-3 -азабицикло [3.1.01 гексан-1 -ил)-5 -(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамида(3-b)
Соединение 3-а Соединение з-ь
Соединения 3-а и 3-b получают следующим путем:
- 95 045195
Стадия 1. Метил 5-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат
2-(Триметилсилил)этоксиметил хлорид (12,2 мл, 68,8 ммоль) добавляют по каплям к 0°С раствору метил 5-бром-1H-пиразол-3-карбоксилата (5,00 г, 24,5 ммоль) и карбоната калия (18,0 г, 130 ммоль) в ДМФА (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 14 ч при 25°С. Реакцию гасят водой (20 мл) при 0°С. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2x100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируя 15:1 петролейным эфиром/этилацетатом) с получением метил 5-бром-1-[[2(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилата (6,20 г, 76%) в виде желтого масла. ЖХМС (ЭР, m/z): 335, 337 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразол-3карбоксилат
Раствор метил 5-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразол-3-карбоксилата (6,20 г, 18,5 ммоль), (2-феноксифенил)бороновой кислоты (4,96 г, 23,2 ммоль), XPhos-Pd-G3 (3,12 г, 36,9 ммоль) и трехосновного фосфата калия (25,4 мг, 37,1 ммоль) в диоксане (120 мл) и воде (24 мл) перемешивают в течение 15 ч при 100°С на масляной бане. Смесь охлаждают до 25°С. Полученную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют водой (30 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (Колонка: XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкМ, 30x150 мм; Подвижная фаза, А: вода (содержащая 0,05% кислого аммония) и В: ацетонитрил (5% В до 72% за 20 мин); Датчик: УФ 220 и 254 нм) с получением метил 5-(2-феноксифенил)-1-[[2(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (3,20 г, 41%). ЖХМС (ЭР, m/z): 425 [М+Н]+.
Стадия 3. 5-(2-Феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразол-3-карбоновая ки слота
Раствор метил 5 -(2-феноксифенил)-1 - [ [2-(триметилсилил)этокси] метил] -1 И-пиразол-3 -карбоксилата (1,40 г, 3,30 ммоль) и гидроксида лития (810 мг, 34,0 ммоль) в ТГФ (60,0 мл), воде (15,0 мл) и метаноле (30,0 мл) перемешивают в течение 4 ч при 50°С. Смесь охлаждают до 25°С и концентрируют под вакуумом. Значение рН остатка доводят до 3-4 добавлением 3 N водного раствора хлористоводородной кислоты. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2x100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируя 2:1 петролейным эфиром/этилацетатом) с получением 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества (1,00 г, 74%). ЖХМС (ЭР, m/z): 411 [М+Н]+.
Стадия 4. трет-Бутил 1-(5-(2-феноксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-3карбоксамидо)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
Раствор 5-(2-феноксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (300 мг, 0,723 ммоль), трет-бутил 1-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (145 мг, 0,723 ммоль), ГАТУ (278 мг, 0,723 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (0,242 мл, 1,47 ммоль) в ДМФА (3
-
Claims (47)
- мл) перемешивают в течение 30 мин при 25°С. Реакцию гасят водой (10 мл) при 25 °С. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2x30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируя 4:1 петролейным эфиром/этилацетатом) с получением трет-бутил 1-(5-(2-феноксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата в виде беловатого твердого вещества (280 мг, 67%). ЖХМС (ЭР, m/z): 591 [М+Н]+.Стадия 5. R-(3-Азабицикло[3.1.0]гексан-1 -ил)-5-(2-феноксифенил)-1 H-пиразол-3-карбоксамид 2,2,2трифторацетатРаствор трет-бутил 1-(5-(2-феноксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-3карбоксамидо)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (280 мг, 0,475 ммоль) в трифторуксусной кислоты (1 мл) и дихлорметане (3 мл) перемешивают в течение 2 ч при 25°С. Полученную смесь концентрируют под вакуумом с получением N-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Hпиразол-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата в виде желтого масла (285 мг, неочищенный). ЖХМС (ЭР, m/z): 361 [М+Н]+.Стадия 6. R-(( 1S,5R)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1 -ил)-5-(2-феноксифенил)-1 H-пиразол-3карбоксамид (3-а) и N-((1R,5S)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Hпиразол-3-карбоксамид (3-b)Бромистый циан (58,5 мг, 0,552 ммоль) добавляют по каплям к 0°С раствору N-(3азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата (280 мг, 0,613 ммоль) и бикарбоната натрия (653 мг, 7,69 ммоль) в ДМФА (2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 25°С. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят водой (10 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкМ, 30x150 мм; Подвижная фаза, А: вода (содержащая 0,05% кислого аммония) и В: ацетонитрил (28% В до 48% за 7 мин); Датчик: УФ 220 и 254 нм) с получением N-(3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3карбоксамид в виде белого твердого вещества (60,0 мг). Этот продукт разделяют хиральной-ВЭЖХ (Колонка: Chiralpak IG, 2*25 см, 5 мкМ; Подвижная фаза, А: МТБЭ и В: EtOH (выдерживают 30% в течение 10,5 мин); Скорость потока: 13 мл/мин; Датчик: 220/254 нм). Первый элюированный изомер собирают и абсолютную химию каждого энантиомера задают произвольно как (1S,5R): N-((1S,5R)-3-циано-3азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (ВУ1=6,45 мин) в виде розового твердого вещества (3-а, 30,3 мг, 14%). ЖХМС (ЭР, m/z): 386 [М+Н]+.1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.): 13,72-13,64 (м, 1H), 9,08-8,70 (м, 1H), 8,05-7,85 (м, 1H), 7,447,29 (м, 4Н), 7,20-7,12 (м, 1H), 7,04-6,87 (м, 4Н), 3,69-3,66 (м, 1H), 3,57-3,48 (м, 3Н), 1,78-1,74 (м, 1H), 1,17-1,14 (м, 1H), 0,87-0,82 (м, 1H). Второй элюированный изомер собирают и абсолютную химию каждого энантиомера задают произвольно как (1R,5S); N-((1R,5S)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)5-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (ВУ2=8,97 мин) (3-b, 29,9 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР, m/z): 386 [М+Н]+, 1Н ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц) δ (м.д.): 13,72-13,64 (м, 1H), 9,08-8,70 (м, 1H), 8,05-7,85 (м, 1H), 7,447,29 (м, 4Н), 7,22-7,12 (м, 1H), 7,04-6,87 (м, 4Н), 3,69-3,66 (м, 1H), 3,57-3,51 (м, 3Н), 1,78-1,74 (м, 1H), 1,17-1,14 (м, 1H), 0,87-0,82 (м, 1H).Альтернативно, абсолютная стереохимия первого и второго элюированных изомеров может быть произвольно задана как (1R,5S) и (1S,5R) соответственно.Многие модификации и вариации вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, могут быть выполнены, не выходя за объем, что очевидно для специалистов в данной области техники. Конкретные варианты осуществления, описанные в настоящем документе, предлагаются только в качестве примера.формула изобретения1. Соединение формулы (I)I или его фармацевтически приемлемая соль, гдеRa, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh определены следующим образом:(i) Ra и Re образуют C1-C2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C2 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из- 97 045195 галогена, Ci-C3 алкила и Ci-C3 галоалкила; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или C1-G3 галоалкилом; или (ii) Rb и Rc образуют G1-G4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, Ci-G3 алкилом или Ci-G3 галоалкилом; или (iii) Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Ci-C3 алкила и С1-С3 галоалкила; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, Ci-G3 алкилом или Ci-G3 галоалкилом; или (iv) Rc и Re образуют C1-C4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C4 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-G3 алкила и C1-G3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-G3 галоалкилом; или (v) Rc и Rg образуют Ci-C3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-G3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-G3 алкила и C1-G3 галоалкила; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-G3 алкилом или C1-G3 галоалкилом; или (vi) Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанный 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-G3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом; или (vii) Re и Rg образуют Ci-G3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, где указанная C1-C3 алкиленовая группа замещена 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и Ci-G3 галоалкила; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый независимо является водородом, галогеном, Ci-G3 алкилом или Ci-G3 галоалкилом; иAr1 является фениленом или 5-6-членным гетероариленом, содержащим 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанный фенилен или гетероарилен замещен m R1 группами; иAr2 является фениленом или 5-10-членным гетероариленом, содержащим 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанный фенилен или гетероарилен замещен n R2 группами;L является -О-, -S-, -NR3-, -C(R4)2-, -S(O)2- или -S(O)-;М является 3-6-членным циклоалкилом, фенилом или 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанный циклоалкил, фенил или гетероарил замещен p R5 группами;каждый случай R1, R2 и R5 независимо является галогеном, циано, NO2, оксо, гидроксилом, -R6, -OR6, C1-C6 алкилом, C1-C6 галоалкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, -C1-C6 алкилен-R6, C1-C6 алкокси, C1-C6 галоалкокси, -G0-G3 алкилен-NR6R7, -G0-G3 алкилен-NR7R8, -G0-G3 алкилен-C(O)NR6R7, -G0-G3 алкиленC(O)NR7R8, -G0-G3 алкилен-NR7C(О)R6, -G0-G3 алкилен-NR7C(О)R8, -G0-G3 алкилен-NR7S(О)R6, -G0-G3 алкилен-C(O)R6, -G0-G3 алкилен-C(O)R7, -G0-G3 алкилен-SR6, -G0-G3 алкилен-S(O)R6, -G0-G3 алкиленS(O)2R6, -G0-G3 алкилен-S(О)2R7, -G0-G3 алкилен-S(О)2NR6R7, -G0-G3 алкилен-S(О)2NR7R8, -G0-G3 алкиленNR7C(O)NR8R9, -G0-G3 алкилен-NR7S(О)2NR8R9, -G0-G3 алкилен-C(O)OR7, -G0-G3 алкилен-C(O)OR6, -G0-G3 алкилен-OC(O)R7, -G0-G3 алкилен-OC(O)R6, -G0-G3 алкилен-NR7C(O)OR8 или -G0-G3 алкиленNR7S(O)2R8;R3 является Н, C1-C6 алкилом или C1-C6 галоалкилом;каждый R4 независимо является Н, C1-G6 алкилом или C1-G6 галоалкилом или две R4 группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;каждый R6 является 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-10-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 6-10-членным арилом или 3-8-членным циклоалкилом, где указанный гетероарил, гетероциклоалкил, арил или циклоалкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галоалкокси, G2-G6 алкенила, G2-G6 алкинила, 5-10членного гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 6-10-членного арила, 3-8-членного циклоалкила, -NR10C(O)NR11R12, -NR10R11, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -S(O)2R10, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -S(O)2NR10R11, -NR10S(O)2R11, -OR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -OC(O)NR10R11, -OC(O)OR10, -OS(O)2NR10R11, C(O)NR10C(O)NR11R12,- 98 045195-C(O)C(O)R10, -C(O)NR10C(O)Rn, -C(O)NR10C(O)OR11, -C(O)S(O)2R10, -C(O)C(O)NR10R11, -C(O)C(O)OR10, -C(O)S(O)2NR10R11, -C(O)NR10S(O)2R11, -C1-C6 алкилен-R10, -C1-C6 алкилен-NR10C(O)NR11R12, -C1-C6 алкилен-Ж1^11, -C1-C6 алкилен-С(О)R10, -C1-C6 алкилен-NR10C(O)R11, -C1-C6 алкилен-NR10C(O)OR11, -C1-C6 алкилен-S(O)2R10, -C1-C6 алкилен-C(O)NR10R11, -C1-C6 алкилен-С(О)OR10, -CpC алкилен-S(O)2NR10R11, -C1-C6 алкилен-NR10S(О)2R11, -C1-C6 алкенилен-R10, -C1-C6 алкенилен-NR10C(O)NR11R12, -C1-C6 алкениленNR10R11, -C1-C6 алкенилен-C(O)R10, -C1-C6 алкенилен-NR10C(O)R11, -C1-C6 алкенилен-NR10C(O)OR11, -C1C6 алкенилен-S(O)2R10, -C1-C6 алкенилен-C(O)NR10R11, -C1-C6 алкенилен-С(О)OR10, -C1-C6 алкениленS(O)2NR10R11 и -C1-C6алкенилен-NR10S(O)2R11;каждый R7, R8 и R9 независимо является водородом или C1-C6 алкилом;каждый R10, R11 и R12 независимо является водородом, C1-C6 алкилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-10-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 6-10членным арилом или 3-8-членным циклоалкилом;m равно 0-4;n равно 0-4 и р равно 0-4.
- 2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (I-B)I-B или его фармацевтически приемлемая соль, гдеX1 является С или N;X2 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность;X3 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность;X4 является С или N;X6 является СН, CR1, О, S, N, NH или NR1, насколько позволяет валентность;Y 3 является СН, CR2 или N;Y 4 является СН, CR2 или N;Y 5 является СН, CR2 или N иY 6 является СН, CR2 или N.
- 3. Соединение по п.1 или 2, где соединение имеет формулу (I-C)I-C или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по любому из п.1-3, где соединение имеет формулу (I-Е)I-Е или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Rb и Rc образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены, и Ra, Rd, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
- 6. Соединение по любому из пп.1-4, где соединение имеет формулу (I-1):I-1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R\ Rk, Rm и Rn каждый независимо является водоро- 99 045195 дом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
- 7. Соединение по п.2, где соединение имеет формулу (I-B-1)I-B-1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rj, Rk, Rm и Rn каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
- 8. Соединение по п.6 или 7, где соединение имеет формулу (I-C-1)I-C-1 или его фармацевтически приемлемая соль.
- 9. Соединение по любому из пп.6-8, где Ra, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm и Rn каждый является водородом.
- 10. Соединение по любому из пп.1-4, где соединение имеет формулу (I-2)или его фармацевтически приемлемая соль, где Rj и Rk каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
- 11. Соединение по п.2, где соединение имеет формулу (I-B-2)I-B-2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rj и Rk каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
- 12. Соединение по п.10 или 11, где соединение имеет формулу (I-C-2)I-C-2 или его фармацевтически приемлемая соль.
- 13. Соединение по любому из пп.10-12, где Ra, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj и Rk каждый является водородом.
- 14. Соединение по любому из пп.1-4, где соединение имеет формулу (I-3)или его фармацевтически приемлемая соль, где Rj, Rk, Rm, Rn, Ro и Rp каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
- 15. Соединение по п.2, где соединение имеет формулу (I-B-3)- 100 045195I-B-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rj, Rk, Rm, Rn, Ro и Rp каждый независимо является водородом, галогеном, С1-С3 алкилом или С1-С3 галоалкилом.
- 16. Соединение по п.14 или 15, где соединение имеет формулу (I-C-3)I-C-3 или его фармацевтически приемлемая соль.
- 17. Соединение по любому из пп.14-16, где Ra, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro и Rp каждый является водородом.
- 18. Соединение по любому из пп.1-4, где Rc и Re образуют С1-С4 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
- 19. Соединение по любому из пп.1-4, где соединение имеет формулу (I-4)I-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rq и Rr каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
- 20. Соединение по п.2, где соединение имеет формулу (I-B-4)I-B-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rq и Rr каждый независимо является водородом, галогеном, C1-C3 алкилом или C1-C3 галоалкилом.
- 21. Соединение по п.19 или 20, где соединение имеет формулу (I-C-4)I-C-4 или его фармацевтически приемлемая соль.
- 22. Соединение по любому из пп.19-21, где Ra, Rb, Rd, Rf, Rg, Rh, Rq и Rr каждый является водородом.
- 23. Соединение по любому из пп.1-4, где Ra и Re образуют С1-С2 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Rb, Rc, Rd, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
- 24. Соединение по любому из пп.1-4, где Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и Ra, Rb, Re, Rf, Rg и Rh каждый является водородом.
- 25. Соединение по любому из пп.1-4, где Rc и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rd, Re, Rf и Rh каждый является водородом.
- 26. Соединение по любому из пп.1-4, где Re и Rf вместе с атомом, к которому они присоединены,- 101 045195 образуют 3-6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rg и Rh каждый является водородом.
- 27. Соединение по любому из пп.1-4, где Re и Rg образуют С1-С3 алкиленовую группу между атомами, к которым они присоединены; и Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rh каждый является водородом.
- 28. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Ar1 является 5-6-членным гетероариленом, содержащим 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
- 29. Соединение по п.28, где Ar1 является 5-членным гетероариленом, содержащим 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
- 30. Соединение по любому из пп.1-27, где Ar1 является фениленом.
- 31. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Ar2 является 5-10-членным гетероариленом, содержащим 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
- 32. Соединение по любому из пп.1-30, где Ar2 является фениленом.
- 33. Соединение по любому из пп.1-30, где Ar1 является фениленом или 5-6-членным гетероариленом, содержащим 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
- 34. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где L является -О-, -S- или -NH-.
- 35. Соединение по п.34, где L является -О-.
- 36. Соединение по любому из пп.1-35, где М является фенилом, замещенным р R5 группами.
- 37. Соединение по п.36, где М является фенилом.
- 38. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый случай R1, R2 и R5 независимо выбирают из галогена, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, С1-С6 галоалкила и C1-C6 гидро ксиалкила.
- 39. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 0.
- 40. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n равно 0.
- 41. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где р равно 0 или 1.
- 42. Соединение по п.41, где р равно 0.
- 43. Соединение по любому из предшествующих пунктов, гдевыбирают из
- 44. Соединение, выбранное из- 102 0451951-a hn-n о к (18,5К)-2-(5-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,6- диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбонитрил1-b HN'N о ό % (1К,58)-2-(5-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,6- диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбонитрил2-a ΗΝ'Ν о ό N-((l 8,48,78)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-5-(2-феноксифенил)-1 Нпиразол-3 -карбоксамид2-b ΗΝ'Ν о 00 ό N-(( 1 К,4К,7К)-2-циано-2-азабицикло[2.2.1 ] гептан-7-ил)-5 -(2-феноксифенил)-1Н- пиразол-3 -карбоксамид3-a hn-n HN,,./\ Η ό N-((1S, 5К)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид- 103 0451953-b / N ό N-((1R, 58)-3-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Н- пиразол-3 -карбоксамид4-a ы н // XN HN'N /N \ η Ol ° ό (18,48)-5-(5-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил4-b H / ΗΝ- ίφ Οζ ° ό (1 R,4R)-5 -(5 -(2-феноксифенил)-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-2,5 - диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил5-a о/ ~ ό (8)-М-(5-циано-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)-5-(2-феноксифенил)-1 Н-пиразол-3карбоксамид5-b ΗΝ'Ν ην-/^ν ό (R)-N-(5-циано-5-азаспиро[2.4] ге птан-7-ил)-5-(2-феноксифенил)-1 Н-пиразол-3 карбоксамид- 104 0451956-a hn-n nJZ1-h 5 । ill ό ' Х-((1К,58)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Н- пиразол-3 -карбоксамид6-b ΗΝ-Ν Й,П„Н 5 ι ill ό Х-((18,5К)-3-циано-3-азабицикло[3.2.0]гептан-1-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид7-a н hn-n ό Х-((18,28,4К)-7-циано-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид7-b н 3 ό Х-((1К,2К,48)-7-циано-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид8-a ΗΝ-Ν ΗΝ^/3^ Су 0 ч ό Х-[(1К,4К,58)-2-циано-2-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил]-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид- 105 0451958-Ь '° Н J N ό Н-((18,48,5К)-2-циано-2-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид9-а /-о ΗΝ'Ν Οι 0 ό (8)-Н-(5-циано-2-оха-5-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид9-Ь ΗΝ'Ν ΗΝη/7^ Ol 0 4n ό (К)-Н-(5-циано-2-оха-5-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-5-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид13-а Ν'™ ЧАО xn ό К-((18,4К,58)-2-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-4-ил)-3-(2-феноксифенил)-1Нпиразол-5 -карбоксамид13-Ь Ν'™ Οι^ ч ^о Ν ό К-((1К,48,5К)-2-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-4-ил)-3-(2-феноксифенил)-1Н- пиразол-5 -карбоксамид20-а ην'ΝΗνΌ/.|Η ίί ό Н-((ЗаК,6а8)-2-цианогексагидроциклопента[с]пиррол-За(1Н)-ил)-5-(2феноксифенил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид20-Ь ην-ν нм 4—Ди ссО л ό Н-((За8,6аК)-2-цианогексагидроциклопента[с]пиролл-За(1Н)-ил)-5-(2феноксифенил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
- 45. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-44, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, для ингибирования USP30 у пациента.
- 46. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-44, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения нейродегенеративного расстройства.
- 47. Фармацевтическая композиция по п.46, где нейродегенеративным расстройством является болезнь Паркинсона.Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2- 106-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/741,945 | 2018-10-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045195B1 true EA045195B1 (ru) | 2023-10-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3860989B1 (en) | Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors | |
| ES2856751T3 (es) | Moduladores de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística y métodos de uso | |
| CA2974853C (en) | 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives | |
| CA3194343A1 (en) | Tricyclic heterobifunctional compounds for degradation of targeted proteins | |
| CA2878852A1 (en) | Imidazotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors | |
| EA028175B1 (ru) | Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания | |
| AU2012206555A1 (en) | Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders | |
| EA013525B1 (ru) | Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение | |
| KR20180033524A (ko) | Bace1 저해제로서의 2-아미노-3-플루오로-3-(플루오로메틸)-6-메틸-6-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘 | |
| EP3697781B1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
| EA027533B1 (ru) | Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps | |
| CA3128946A1 (en) | 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors | |
| EA028035B1 (ru) | Производные пиразолопирролидин-4-она и их применение при лечении заболевания | |
| JPWO2004043936A1 (ja) | Ｐｌｋ阻害剤 | |
| EP4129996A1 (en) | Novel aminopyrimidine egfr inhibitor | |
| TW201120042A (en) | N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes | |
| WO2021060453A1 (ja) | 架橋型光学活性２級アミン誘導体 | |
| TWI758325B (zh) | 7-經取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺及其用途 | |
| EP3484867B1 (en) | Inhibitors of tryptophan 2,3-dioxygenase | |
| CA2975372C (en) | Preventive and/or therapeutic agent of immune disease | |
| CA3144420A1 (en) | Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof | |
| EA045195B1 (ru) | Конденсированные пирролины, которые действуют как ингибиторы убиквитин-специфической протеазы 30 (usp30) | |
| JP2018087173A (ja) | 悪性脳腫瘍治療薬 | |
| WO2023185073A1 (zh) | Parp7抑制剂及其用途 | |
| WO2024003259A1 (en) | Tead inhibitors |